WO1998027978A1

WO1998027978A1 - Preparation dermatologique

Info

Publication number: WO1998027978A1
Application number: PCT/JP1997/004680
Authority: WO
Inventors: Yukie Imai; Nobushige Doisaki; Nobuyoshi Shimizu
Original assignee: Nippon Suisan Kaisha, Ltd.
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 1998-07-02
Also published as: JPH10182452A; DE69736678D1; EP0965340A1; JP4062639B2; US20010033847A1; TW360545B; EP0965340A4; EP0965340B1; DE69736678T2

Description

明細書皮膚外用剤技術分野

本発明は皮膚外用剤、特に副作用が少なく、経皮吸収性に優れた不飽和脂肪酸含有薬剤に関する。背景技術

従来より、乾癬ゃァ卜ピ一性皮膚炎などのアレルギー疾患の治療として、抗アレルギー剤ゃステロイド剤の投与、アレルゲンとの接触を避けるための食事療法などが行われている。これらの治療法の中ではステロィド剤投与が中心的な役割を果しているが、副作用が強いため常に薬効と副作用のバランスを考慮し、連続投与を避けながら治療が行われているのが現状である。一方、エイコサペンタエン酸ゃドコサへキサェン酸をはじめとするいくつかの不飽和脂肪酸にアレルギー疾患に対する治療効果が認められることから、これらの不飽和脂肪酸は副作用の少ない抗炎症剤として期待されている。この抗アレルギー作用は主としてァラキドン酸との拮抗によるプロスタグランジンやロイコトリェンの合成阻害作用によると考えられている。その一方で、ァラキドン酸が欠乏すると皮膚の乾燥、角質化といった症状が現れることも以前から知られている。この場合にはリノール酸やァラキドン酸の補給が有効だと考えられる。また、アトピー性皮膚炎患者では角質細胞間脂質であるセラミドを構成する脂肪酸の組成に異常が見られ、リノール酸の低下、ォレイン酸の上昇が認められている（臨皮 4 6， p 1 1 7 - 1 2 0 , 1 9 9 2 ) 。皮脂を構成する脂肪酸がセラミド構成脂肪酸と置き換わる可能性も指摘されている（ J . I n V e s t D e r m a t o l , 8 7， p 7 3 3 , 1 9 8 6 ) ことから、経皮的にリノール酸を供給することによるァ卜ピ一治療効果が期待できる。従来これらの脂肪酸を皮膚外用剤とする際には、グリセリド、脂肪酸またはその塩、低級アルキルエステル、あるいはリン脂質などといった形態を用いてきた。しかしこれらの誘導体は皮膚からの吸収性が低いため治療効果を発現しにくかった。またべたつきやすい、衣服などを汚染する、酸化して不快臭を発生しやすいなど使用感の上でも欠点があった, また、リン脂質の場合は精製が難しく、高純度品は入手しずらかった。発明の開示

これらの目的を達成するため本発明者は鋭意研究を行った結果、長鎖不飽和脂肪酸が中鎖脂肪酸と同一分子中に結合したトリダリセリドの形態をとる場合、皮膚からの吸収性に優れていることを発見した。また驚くべきことに、これらのトリグリセリドは酸化安定性も改善され、不快臭の発生も抑制されることを見いだした。そして実際に患部に塗布し、その吸収性、不快臭の発生の抑制を確認し、ならびに、従来から知られている長鎖不飽和脂肪酸の搔痒感の改善、炎症部位の縮小などのアレルギー疾患に対する治療効果の発現を再確認し、本発明を完成するに至つた。すなわち、本発明は中鎖脂肪酸残基と長鎖不飽和脂肪酸残基とが同一の分子内に結合した卜リグリセリドを有効成分として含有することを特徴とするの皮膚外用剤を要旨とするものである。本発明は、一般式（ 1 )

(式中、 R i、 R ₂、 R ₃のうち 1つまたは 2つは長鎖不飽和脂肪酸残基、残りは中鎖脂肪酸残基）で表される卜リグリセリドを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤である。本発明の皮膚外用剤の好ましい態様は、上記式中、 Rい R ₂、 R ₃のうち 1つが長鎖不飽和脂肪酸残基、残りが中鎖脂肪酸残基で表される卜リグリセリドを有効成分として含有するものである。その長鎖不飽和脂肪酸は、エイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸、ァラキドン酸、アルファ一リノレン酸、ガンマ一リノレン酸、リノ一ル酸およびジホモ一ガンマ一リノレン酸よりなる群より選ばれる。本発明の皮膚外用剤のさらに好ましい態様は、上記式中、がエイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、ァラキドン酸、アルファ一リノレン酸、ガンマ一リノレン酸、リノ一ル酸またはジホモ一ガンマ一リノレン酸の残基で表される卜リグリセリドを有効成分として含有するもの、あるいは上記式中、 R ₂がエイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸、ァラキドン酸、アルファ一リノレン酸、ガンマ一リノレン酸、リノール酸またはジホ乇一ガンマ一リノレン酸の残基で表される卜リグリセリドを有効成分として含有するものである。本 '

4 発明の皮膚外用剤の最も好ましい態様は、上記式中、 R iまたは R ₂が、エイコサペンタエン酸残基またはドコサへキサェン酸残基で表されるトリグリセリドをィ ί効成分として含有するものである。上記卜リグリセリドは、好ましくは 9 0 %以上の純度の、さらに好ましくは 9 5 %以上の純度の長鎖不飽和脂肪酸または/およびその誘導体を原料として作られたものである。発明を実施するための最良の形態

本発明において、中鎖脂肪酸は炭素数 6から 1 2の脂肪酸であり、たとえば力プリン酸（デカン酸）、カプリリン酸（ォクタン酸）、力プロイン酸（へキサン酸）が例示される。また、本発明における長鎖不飽和脂肪酸とは炭素数 1 8以上かつ不飽和結合が 2つ以上の脂肪酸であり、たとえばエイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸、アルファ一リノレン酸、ガンマ一リノレン酸、リノ一ル酸、ジホモ—ガンマ一リノレン酸が例示される。ただし本発明はこれらの例示によって何ら制限されるものではない。本発明の皮膚外用剤は、ヒ卜を含む哺乳動物の、乾癬ゃァ卜ピ—性皮膚炎などのアレルギー疾患に基づく各種疾患の処置、すなわちこのような疾患の治療、軽減（症状の改善）、維持（悪化防止）または予防を目的とする医薬品として使用することができる。このような疾患としては、乾癬ゃァトピ—性皮膚炎が例示されるが、本発明はァラキドン酸との拮抗によるプロスタグランジンやロイコ卜リェンの合成を阻害することによって生ずる、あるいはァラキドン酸が欠乏すると皮膚の乾燥、角質化といった症状を呈する全ての疾患を対象とすることができる。本発明における皮膚外用剤は、有効成分たる卜リグリセリドそのものを皮府外用剤として肌に塗ることもできるが、それ以外にも皮府表面に有効成分を直接投与できる剤型であればどのような形態でもよく、たとえば軟膏、乳剤、ゲル剤、パップ剤、テープ剤、ローション剤、貼付剤. スプレー剤などが挙げられる。

また本発明の皮膚外用剤には、必要に応じて外用剤基材、吸収促進剤- 抗酸化剤、乳化剤、保湿剤、防腐剤など製剤の分野で周知されている添加剤、および/または他の薬剤、例えば抗炎症剤、抗アレルギー剤などを加えることができる。上記の肌に塗る態様は、有効成分たる卜リグリセリドそのものに、白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどを加え、必要に応じ加温し、混練して得ることができる。パップ剤またはテ一プ剤は、有効成分たる卜リグリセリドそのものを、ロジン、ァクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と混練し、これを不織布などに展延して得ることができる。吸入剤は、例えば薬学的に許容される不活性ガス（窒素ガス、炭酸ガスなど）などの噴霧剤に、有効成分たる卜リグリセリドそのものを溶解または分散し、これを耐圧容器に充填して得ることができる。

本発明の皮膚外用剤に含まれる有効成分の含有量は特に制限されない ₍ また、投与量は、対象とする疾患、患者の年齢、体重、健康状態、および症状、薬剤の投与形態などに応じ適宜決定される。本発明で用いられるトリグリセリドは、既知の方法を用いることにより製造することができる。すなわち、アルカリ触媒を加えたランダムェステル交換、酵素を用いたエステル交換ないし酸分解、あるいはグリセリンと脂肪酸の縮合など、目的の化合物が得られればどのような方法でもとることができる。またトリグリセリドの精製においても油脂の分野で周知されている、脱酸、脱色などの方法を適用することができる。また本発明中の卜リグリセリドの原料となる長鎖不飽和脂肪酸または Zおよびその誘導体とは、脂肪酸またはそのエステル、グリセリド、塩, 酸塩化物、酸無水物など、長鎖不飽和脂肪酸残基を有するものを指す。また本発明において、卜リグリセリドに含まれる長鎖不飽和脂肪酸の原料としては、天然から得られた油脂あるいはその加水分解物をそのまま用いても良いし、尿素付加その他の方法によって不飽和脂肪酸を濃縮したもの、あるいはいったん低級アルキルエステルに変換して蒸留などの手段によって高度に精製したものなどが挙げられるが、これらの方法に限定されるものではない。本発明の皮膚外用剤の有効成分である卜リグリセリドは、後述の実施例に示すように毒性は全く認められなかった。これらの一部はすでに経腸栄養剤として使用されており、薬理活性を示す使用量において、ほとんどもしくは全く細胞毒性を示さない。以下に本発明の皮膚外用剤について具体的な実施例をもって説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限を受けるものではない。実施例 1

本発明に関わる皮膚外用剤の製造

精製魚油（ E P A 2 8 %含有）と中鎖脂肪酸卜リグリセリドを約 1 ： 2 (モル比）で混合し、アルカリ触媒にてランダムエステル交換した。得られた卜リグリセリドを常法にて精製し、抗酸化剤として 5— 卜コフエロール 0. 5 % (重量比）を添加した。

本発明に関わる皮膚外用剤の安定性を試験した。

上記油脂 20 gを 3 O m 1褐色瓶に取り、喑所にて 25 °Cで開放保存した。 0、 6、 1 0日目にチオシァネート法にて過酸化物価を測定した < 結果を表 1に示す。比較例 1

比較のための皮膚外用剤の製造

実施例 1の精製魚油、中鎖脂肪酸卜リグリセリドおよび抗酸化剤を、実施例 1と同様の比率で物理的に混合した。

比較のための皮膚外用剤の安定性を試験した。

実施例 1と同様に、上記油脂 20 gを 3 O m 1褐色瓶に取り、暗所にて 25。Cで開放保存した。 0、 6、 1 0日目にチオシァネ一卜法にて過酸化物価を測定した。

結果を表 1に示す。

過酸化物価

d a y s 0 6 1 0

実施例 1 0. 20 0.71 1. 2

比較例 1 0. 78 1 2.84 22.74 '

8 実施例 2

本発明に関わる皮膚外用剤の製造

1 , 3 —ジォク夕ノイン 1 . 0 g、エイコサペンタエン酸 1 . 1 κをジクロロメタン 1 0 m l に溶かし、ジメチルァミノピリジン 3 6 0 m g とジシクロへキシルカルポジイミド 0 . 6 gを加え、一 5 °Cで 3時間撹拌した。反応液を濾過し、母液より目的物を抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 1， 3 —ジォクタノィル一 2 —エイコサペンタエノィルグリセロールを得た。これに抗酸化剤として、 5— トコフエロール 0 . 5 % (重量比）を添加した。

本発明に関わる皮膚外用剤の使用感評価を行った。

グリセリン：エタノール：水 = 1 ： 2 ： 2 (容積比）混液 9 0 0〃 1 に、上記油脂 1 0 0 μ 1 の腕屈部に塗布 ·展伸し、 3分後の保湿感を評価した。

さらに塗布 1時間後に、塗布した部分の不快臭の強さを評価した。結果を表 2に示す。実施例 3

本発明に関わる皮膚外用剤の製造

実施例 2の「 1， 3 —ジォクタノイン」を「 1， 2 —ジォクタノイン」に置き換え、あとは同様の操作を行った。

上記皮膚外用剤についても、実施例 2と同一の使用感評価を行った。結果を表 2に示す。比較例 2

比較のための皮膚外用剤の製造

エイコサペンタエン酸ェチルとトリオクタノインを 1 ： 2 (モル比）で混合した。これに抗酸化剤として、トコフエロール 0 . 5 % (重量比）を添加した。

上記比較のための皮腐外川剤についても、実施例 2と同一の使用感評価を行つた。

結果を表 2に示す。比較例 3

比較のための皮膚外用剤の製造

エイコサペンタエン酸と卜リオクタノインを 1 ： 2 (モル比）で混合した。これに抗酸化剤として、 5— トコフヱロール 0 . 5 % (重量比）を添加した。

上記比較のための皮膚外用剤についても、実施例 2と同一の使用感評価を行った。

結果を表 2に示す。比較例 4

比較のための皮膚外用剤の製造

エイコサペンタエン酸ナトリウムと卜リオクタノインを 1 ： 2 (モル比）で混合し、懸濁液を得た。これに抗酸化剤として、 5— トコフエ口 —ル 0 . 5 % (重量比）を添加した。

結果を表 2に示す。 ¾ 2 保湿感かさかさしっとりベたつく油が残る実施例 1 0名 4名 1名 0名比較例 1 0 0 1 4 実施例 2 0 5 0 0 実施例 3 0 4 1 0 比較例 2 0 0 0 5 比較例 3 0 0 2 3 比較例 4 0 1 4 0 不快臭強い弱いわず力、無臭

八

実施例丄 0 0 1 4 比較例 1 0 1 3 1 実施例 2 0 0 0 5 実施例 3 0 0 1 4 比較例 2 0 2 3 0 比較例 3 0 1 4 0 比較例 4 0 0 5 0 実施例 4

実施例 1 ~ 3の皮膚外用剤および比較例 1 〜 3の比較のための皮膚外用剤について、 1週間の投与後、搔痒感ならびに炎症部の範囲を評価した。

ァ卜ピー患者 3名（成人男性 1名、成人女性 1名、幼児 1名）に対して毎日入浴後、患部に実施例 1から 3あるいは比較例 1から 3で製造した油脂それぞれ適量を塗布した。 1週間の投与後、搔痒感ならびに炎症部の範囲を評価した。なお投与期間中、従来から使用していた薬剤についても投与は継続した。また搔痒感を言葉で表現できない幼児 1名については、患部を搔く行為の有無にて評価した。

結果を表 3に示す。表 3 搔痒感炎症部

改善変化なし悪化縮小変化なし拡大実施例 1 3名 0名 0名 2名 1名 0名比較例 1 1 2 0 1 2 0 実施例 2 3 0 0 3 0 0 実施例 3 3 0 0 2 1 0 比較例 2 1 2 0 0 3 0 比較例 3 0 3 0 0 3 0 実施例 5

クリ一ムへの配合

表 4に示す配合でクリ—ムを製造した。

まず精製水にプロピレングリコールを加え、加熱して 7 0 °Cとし、水相部とした。一方、油性成分を混合し、加熱融解 ·撹拌して 7 0 °Cとし- 油相とした。水相に油相を加えて乳化した後、撹拌しながら冷却してクリ一ムを調製した。

得られたクリ一ムを喑所にて 2 5 °Cで開放保存し、不快臭の発生を官能的に評価した。

結果を下表 5に示す。表 4

比較例 4

クリ一ムへの配合

実施例 6の、「実施例 1の油脂」を「比較例 1の油脂」に置き換え、他は同様の配合と製法でクリームを調製した。

このクリームについても、実施例 6と同様に暗所にて 2 5。Cで開放保存し、不快臭の発生を官能的に評価した。

結果を下表 5に示す。表 5

クリーム保存試験 d a y s 0 1 3 7 実施例 6 〇〇〇〇比較例 4 〇〇〇 Δ

〇：不快臭なし △：わずかに不快臭あり：不快臭あり産業上の利用可能性

上記実施例に示したように、本発明の皮膚外用剤はきわめて酸化安定性が高く、経皮吸収性に優れ、不快臭の発生が抑制された上に、従来から知られている長鎖不飽和脂肪酸の搔痒感の改善、炎症部位の縮小などのアレルギー疾患に対する治療効果が同様に発現されることが確認された。したがって、本発明の皮膚外用剤は、例えばァトビ—性皮膚炎、乾癬などのアレルギー性疾患に対して優れた治療薬となることが期待される。

Claims

4

一般式（ 1 )

sin青

の

範

0

(式中、 R ₂、 R ₃のうち 1つまたは 2つは長鎖不飽和脂肪酸残基、残りは中鎖脂肪酸残基）で表される卜リグリセリドを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤。

2, 上記式中、 R i、 R ₂、 R 3のうち 1つが長鎖不飽和脂肪酸残基、残りが中鎖脂肪酸残基である請求項 1の皮膚外用剤。

3 . 該長鎖不飽和脂肪酸が、エイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸、ァラキドン酸、アルファ一リノレン酸、ガンマ一リノレン酸、リノ一ル酸およびジホモ一ガンマ一リノレン酸よりなる群より選ばれる請求項 1または 2の皮膚外用剤。

4 . 上記式中、が長鎖不飽和脂肪酸残基、残りが中鎖脂肪酸残基である請求項 2または 3の皮膚外用剤。

5 . 上記長鎖不飽和脂肪酸残基がエイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸、ァラキドン酸、アルファ一リノレン酸、ガンマ一リノレン酸、リノ一ル酸またはジホモ一ガンマ一リノレン酸の残基である請求項 4の皮膚外用剤。

6 . 上記長鎖不飽和脂肪酸残基がエイコサペンタエン酸残基またはドコザへキサェン酸残基である請求項 5の皮膚外用剤。

7 . 上記式中、 R ₂が長鎖不飽和脂肪酸残基、残りが中鎖脂肪酸残基である請求項 2の皮膚外用剤。

8 . 上記長鎖不飽和脂肪酸残基がエイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、ドコサペンタエン酸、ァラキドン酸、アルファ一リノレン酸、ガンマ一リノレン酸、リノ一ル酸またはジホモ一ガンマ一リノレン酸の残基である請求項 7の皮膚外用剤。

9 . 上記長鎖不飽和脂肪酸残基ががエイコサペンタエン酸残基またはドコサへキサェン酸残基である請求項 8の皮膚外用剤。

1 0 . 卜リグリセリドが、 9 0 %以上の純度の長鎖不飽和脂肪酸または //およびその誘導体を原料として作られたものである請求項 1ないし 9 のいずれかの皮膚外用剤。

1 1 . 卜リグリセリドが、 9 5 %以上の純度の長鎖不飽和脂肪酸またはおよびその誘導体を原料として作られたものである請求項 1ないし 9 のいずれかの皮膚外用剤。