WO1998027063A1

WO1998027063A1 - Derives d'aminopyrazole

Info

Publication number: WO1998027063A1
Application number: PCT/JP1997/004569
Authority: WO
Inventors: Takehiro Fukami; Takahiro Fukuroda; Akio Kanatani; Masaki Ihara
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1996-12-16
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 1998-06-25
Also published as: EP0945440B1; DE69729315T2; DE69729315D1; EP0945440A4; US6180653B1; AU7738198A; EP0945440A1; CA2274594C; CA2274594A1

Description

明細了ミノピラゾール誘導体

技術分野

本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の新規ピラゾール誘導体は、神経べプチド Y受容体拮抗物質として、各種の循環器系疾患、中枢神経系疾患、代謝系疾患等の処置剤として有用である。背景技術

神経ペプチド Y (以下 NPYと称す）は 36アミノ酸からなるペプチドであり、 1982年、立元等によりブタ脳より初めて単離された [ネィチヤ一 (Nature) , 296巻、 659頁 (1982年)]。 NPYは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するべプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。即ち、 NPYは中枢においては食欲促進物質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。 NPYの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている。また、感情の制御や中枢自律神経系の機能等にも関係している。更に、末梢では、 NPY は交換神経終末にノルェピネフリンと共存し、交換神経系の緊張性と関係している。 NPYの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルェピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている [ィンターナショナノレ ' ジャーナル 'ォブ 'ォへシティ— (International jounal of obesity )、 19巻、 517頁（ 1995年）；エンドクリノロジ一 (Endocrinology) . 133巻、 1753頁（1993年）；プリティシュ 'ジャーナル- ォブ'ファーマコロジー（Britsh Jounal of Pharmacology)、 95巻、 419 頁 (1988年)]。

NPYの機能は中枢又は末梢神経系に存在する NPY受容体と結合することにより発現される。したがって、 NPYの NPY受容体との結合を阻害すれば、 NPYの作用発現をlihすることができる。その結果、 NPYの NPY受容体結合に拮抗する物質は NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる [トレンド · イン . ファーマコロジカノレ'サイエンス (Trends in Pharmacological Sciences)、 15巻、 153頁（1994年）]。

本発明化合物と構造的に類似する化合物は、国際公開 W09614843号公報、特開平 3 - 93774号公報、特開平 2 - 300173号公報及び特開昭 51― 146465 号公報等に開示されている。しかしながら、これら文献には、本発明化合物については何ら具体的に開示も示唆もされておらず、また、 NPY拮抗作用についても全く記載されていない。発明の開示

本発明の目的は、 NPY拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある。

本発明者らは、一般式 [I]

[式中、 Ar¹はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ァシル基及びァリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を； nは 0、 1又は 2を； R¹及び R²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する] で表される化合物が NPY拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明化合物 [I] は、 NPY拮抗作用を有するため、 NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。

特に、本発明化合物 [I] は、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用である。

本発明は、一般式 [I] で表される化合物又はその塩並びにそれらの製造法及び用途に関する。

本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 7個の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、ィソペンチル基、ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3— メチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 1, 1, 2— トリメチルプロピル基、

1， 2， 2— トリメチルプロピル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基、 1ーェチル一 1—メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロプロピルメチル基、 1—シクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 1ーシクロプロピルプロピル基、 2—シクロプロピルプロピル基、 3—シクロプロピルプロピル基、シクロペンチルメチル基、 2—シクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基等が挙げられる。

'ヽ口低級 Ύルキル基とは、前記ハロゲン原子を有する前記低級ァルキル基を意味し、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 1—フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2, 2— トリフルォ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、 1—クロ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基等が挙げられる。

ァリ一ル基とは、フエニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味し、フェニル基、ナフチル基が好適である。

低級アルケニル基とは、炭素数 2ないし 7の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1—ブテニル基、 1一メチル—2—プロぺニル基、 1― メチルー 1 一プロぺニル基、 1—ェチル— 1ーェテニル基、 2—メチル—2— プロぺニル基、 2—メチル— 1 一プロぺニル基、 3—メチル—2—ブテニル基、

4—ペンテ二ル基等が挙げられる。

低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、即ち、炭素数 1ないし 7のアルコキシ基、又は炭素数 1ないし 3のアルキレンジォキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプ口ピルォキシ基、ブトキシ基、ィソブチルォキシ基、 tert—ブトキシ基、ぺンチルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへ丰シルォキシ基、シクロへプチルォキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、 1ーシクロプロピルェチルォキシ基、 2—シク口プロピルェチルォキシ基、 1—シクロプロピルプロピルォキシ基、 2—シク口プロピルプロピルォキシ基、 3—シクロプロピルプロピルォキシ基、シクロペンチルメチルォキシ基、 2—シク口ペンチルェチルォキシ基、シク口へキシルメチルォキシ基、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、トリメチレンジォキシ基等が挙げられる。

低級アルキルチオ基とは、前記低級アルキル基を有するアルキルチオ基、即ち、炭素数 1ないし 7のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基、イソブチルチオ基、 tert—プチルチオ基、ペンチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基、シク口へプチルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、 1ーシクロプロピルェチルチォ基、 2—シクロプロピルェチルチオ基、 1—シクロプロピルプロピルチオ基、 2—シクロプロピルプロピルチオ基、 3—シクロプロピルプロピルチオ基、シク口ペンチルメチルチオ基、 2—シク口ペンチルェチルチオ基、シク口へキシルメチルチオ基等が挙げられる。

低級アルキルアミノ基とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたァミノ基を意味し、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルァミノ基、ィソプロピルァミノ基、プチルァミノ基、 sec—プチルァミノ基、 tert— プチルァミノ基等が挙げられる。

ジ低級アルキルァミノ基とは、前記低級アルキル基によりジ置換されたァミノ基を意味し、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルァミノ基等が挙げられる。

ァシル基とは、低級アルカノィル基、低級アルケノィル基、低級アルキノィル基又はァロイル基を意味し、中でも低級アルカノィル基、ァロイル基等が好適である。

低級アルカノィル基とは、炭素数 1ないし 7のアルカノィル基を意味し、例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソノくレリル基、ビバロイル基等が挙げられる。

低級アルケノィル基とは、炭素数 3ないし 7のアルケノィル基を意味し、例えばァクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノィル基等が挙げられる。低級アルキノィル基とは、炭素数 3ないし 7のアルキノィル基を意味し、例えばプロピオロイル基等が挙げられる。

ァロイル基とは、炭素数 7ないし 11のァロイル基を意味し、例えばべンゾィル基、 1—ナフトイル基、 2—ナフトイル基等が挙げられる。

複素芳香環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、好ましくは 1ないし 3の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記ァリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チェニル基、ィミダゾリル基、ピラゾリル基、チァゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラ二ル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾィミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾィソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾィソチアゾリル基、ィンダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられる。

一般式 [I] で表される化合物の塩とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば塩基性複素環基又はアミノ置換基等の塩基性基に基づく酸付加塩の塩類等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォ口酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

処置剤とは各種疾患に対して治療及び Z又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。 '

前記一般式 [I] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式 [I] において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

Ar¹はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、ァシル基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ一ル基又は複素芳香環基を意味する。

ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァルキルァミノ基、ァシル基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基とは、無置換の前記ァリ—ル基若しくは前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリール基若しくは前記複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、ァシル基及びァリ一ル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基のハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子等が好適である。

該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 2—ブテニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基等、より好ましくはビニル基、 2—プロぺニル基等が好適である。

該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等が好適である。

該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、ェトキシ基、プ口ピルォキシ基、メチレンジォキシ基等、より好ましくはメトキシ基、メチレンジォキシ基等が好適である。

該置換基の低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、ェチルチォ基、プロピルチオ基等、より好ましくはメチルチオ基等が好適である。該置換基の低級アルキルァミノ基としては、例えばメチルァミノ基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキルァミノ基としては、例えばジメチルァミノ基等が好適である。

該置換基のァシル基としては、例えばホルミル基、ァセチル基、ベンゾィル基等、より好ましくはベンゾィル基等が好適である。

該置換基のァリール基としては、例えばフニル基等が好適である。該置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、ァシル基等が好適である。

Ar¹のァリール基としては、例えばフヱニル基、ナフチル基等が、複素芳香環基としては、例えばピリジル基、ベンゾォキサゾリル基等が好適である。

したがって、 Ar¹としては、例えばフエニル基、 1 一ナフチル基、 2—ナフチル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—ベンゾォキサゾリル基、 4 —イソプチルフェニル基、 3 —ベンゾィルフヱニル基、 2 —フルオロー 4 —ビフエ二リル基等が挙げられ、中でも 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 3—ベンゾィルフヱニル基等が好適である。

Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及びァリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味する。

ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァルキルァミノ基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基とは、無置換の前記ァリール基若しくは前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリール基若しくは前記複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及びァリール基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 2—ブテニル基、 3 —メチル—2—ブテニル基等、より好ましくはビニル基、 2—プロぺニル基等が好適である。

該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、ェトキシ基、プ口ピルォキシ基、メチレンジォキシ基等、より好ましくはメトキシ基、メチレンジォキシ基等が好適である。該置換基の低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、ェチルチォ基、プロピルチオ基等、より好ましくはメチルチオ基等が好適である。該置換基の低級アルキルァミノ基としては、例えばメチルァミノ基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァミノ基等が好適である。

該置換基のァリ—ル基としては、例えばフニニル基等が好適である。

該置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ジ低級アルキルァミノ基等が好適である。

Ar²のァリール基としては、例えばフヱニル基等が、複素芳香環基としては、例えばピリジル基等が好適である。

したがって、 Ar²としては、例えばフエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエニル基、 4—クロ口フエニル基、 3, 4—ジクロロフエ二ル基、 2—プロモフヱニル基、 3—プロモフヱニル基、 4—プロモフヱニル基、 5—クロ口一 3—ピリジル基、 5—ブロモ一 3—ピリジル基、 2—メチルフェニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチルフヱニル基、 3—ェチルフエニル基、 4—ェチルフエニル基、 4—プロピルフエニル基、 5—メチル—2—ピリジル基、 6—メチル一 3—ピリジル基、 6 —ェチル— 3—ピリジル基、 2—メチル— 4—ピリジル基、 2—ェチルー 4一ピリジル基、 2—プロピル一 4ーピリジル基、 2一プチルー 4—ピリジル基、 3—メチル一 4—ピリジル基、 3― ビニルフヱニル基、 4—ビニルフヱニル基、 4— (2—プロぺニル）フヱニル基、 5—ビニル— 3—ピリジル基、 3— トリフルォロメチルフエニル基、 4— トリフルォロメチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4—ェ卜キシフエニル基、 4—イソプロピルォキシフエニル基、 3， 4—ジメトキシフエ二ル基、 3， 4—メチレンジォキシフエニル基、 6—メトキシー 3—ピリジル基、 2—メトキシー 4一ピリジル基、 3—ジメチルァミノフヱニル基、 4 -ジメチルァミノフヱニル基、 4ーメトキシ一 3—ジメチルァミノフエニル基、 2—メチルチオフエニル基、 3—メチルチオフヱニル基、 4—メチルチオフヱニル基、 2—メチルチオ一 4一ピリジル基、 3—ビフエニリル基、 4—ビフエ二リル基等が挙げられ、中でも 4— ピリジル基、 2—メチル一 4一ピリジル基、 2—ェチル一4—ピリジル基、 2 - プロピル一 4—ピリジル基、 2—プチルー 4一ピリジル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエニル基、 3， 4ージクロ口フエニル基、 3—ブロモフエ二ル基、 4—ブロモフエニル基、 2—メチルフヱニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチルフエニル基、 4一ェチルフエニル基、 3—メチル—4—ピリジル基、 3—ェチルー 4—ピリジル基、 4—ビニルフヱニル基、 4一（2—プロぺニル）フエニル基、 3—メトキシフエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4ーェトキシフエ二ル基、 3， 4ージメトキシフエ二ル基、 3， 4—メチレンジォキシフエニル基、 3—メトキシー 4—ピリジル基、 4ーメチルチオフヱニル基、 3—メチルチオ— 4—ピリジル基等が好適である。

nは 0、 1又は 2を意味する。

nとしては、 0又は 1が好適である。

R¹及び R²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R¹及び R²の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

R¹及び R²としては、ともに水素原子が好適である。

本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジァステレォ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体及び互変異性体並びにそれらの混合物をも包含する。

なお、本明細書では、化合物の命名法上、不必要な混乱を避けるため、一般式 [I] で表される化合物におけるピラゾール環部分の位置番号を一貫して下記一般式 [Γ] のとおりとして、化合物の命名その他の説明を記載するものとする。

したがって、一般式 [I] で表される化合物の具体例としては、例えば、 5—フエニル一 3— (3—フヱニルプロピオニル）アミノビラゾール、

5— (4—クロロフヱニル）一 3— （3—フヱニルプロピオニル）アミノピラゾ一ル、

5 - (4—クロ口フエニル）一 3—フエニルァセチルアミノビラゾール、 3— (1， 3—ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィルァセチル）ァミノ一 5— （4—クロロフエニル）ピラゾール、

5— (4—クロロフヱニル）一 3— (2—ナフチルァセチル）アミノビラゾール、

5— (3, 4—ジメ卜キシフエニル）一 3— (2—ナフチルァセチル）アミノビラゾール、

5— （4—ジメチルァミノフエニル）一 3— （2—ナフチルァセチル）ァミノピラゾ一ル、

3— [3— （1， 3—べンゾォキサゾール— 2—ィル）プロピオニル] ァミノ— 5 - (4—クロロフヱニル）ピラゾール、

3 - (2—ナフチルァセチル）ァミノ一 5— （4—ピリジル）ピラゾ一ル、

5 - (4—メトキシフヱニル）一 3— [3 - (2—ナフチル）プロピオニル] ァミノピラゾール、 '

5 - (4ーメトキシフヱニル）一 3— [3 - (1—ナフチル）プロピオニル] 了ミノピラゾール、

5— (3—ジメチルァミノ一 4—メトキシフエ二ル）一 3— (2—ナフチルァセチル）ァミノピラゾール、

5 - (5—メチル一 2—ピリジル）一 3— (2—ナフチルァセチル）アミノビラゾ一ル、

5 - (6—メチル一 3—ピリジル）一 3— （2—ナフチルァセチル）アミノビラゾール、

5 - (4ーメトキシフエニル）一 3— [2—メチル一 2— （2—ナフチル）プロピオニル] ァミノピラゾール、

3 - [2 - (3—ベンゾィルフエニル）プロピオニル] ァミノ一 5— (3， 4— ジメトキシフエ二ル）ピラゾ一ル、

5 - (4—クロ口フエニル）一 3— (3—ピリジルァセチル）アミノビラゾール、

5 - (3， 4—ジメトキシフエ二ル）一 3— [2— （2—フルオロー 4ービフエ二リル）プロピオニル] アミノピラゾール、

5 - (4—クロ口フエニル）一 3— (4—ピリジルァセチル）アミノビラゾール、

5 - (3, 4—ジメトキシフヱニル）一 3— [2 - (4—イソプチルフヱニル）プ口ピオニル] アミノピラゾ一ル、

5— (6—メチルー 2—ピリジル）一 3— （2—ナフチルァセチル）アミノビラゾ一ル、

5— （4ーメトキシフヱニル）一 3— [2— （2—ナフチル）プロピオニル] 了ミノピラゾール、

5 - (5—ブロモ一 3—ピリジル）一 3— (2—ナフチルァセチル）アミノビラゾール、

3 - (2—ナフチルァセチル）アミノー 5— (5—ビニル一 3—ピリジル）ピラゾール、

5 - (5—ェチル一 3—ピリジル）一 3— (2—ナフチルァセチル）アミノビラゾール等が挙げられる。

次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。

本発明化合物 [I] は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明化合物 [I] の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。

製造法 1

一般式 [II]

[式中、 Ar²は前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [III] OH [ in ]

[式中、 Ar'、 n、 R¹及び R²は前記の意味を有する] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させることにより、一般式 [I] で表される化合物を製造することができる。

一般式 [Π] で表される化合物と一般式 [III] で表されるカルボン酸との反応は、通常、一般式 [Π] で表される化合物 1モルに対して、一般式 [III] で表されるカルボン酸を 0.5モルないし過剰モル、好ましくは 1モル〜 1.5モル用いて行われる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、テ卜ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。

また、上記反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましく、当該縮合剤としては、例えば N, N' ージシクロへキシルカルボジィミド、 N， N' —ジイソプ口ピルカルポジイミド、 1一（3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジイミド、 1一（3—ジメチルァミノプロピル）一3—ェチルカルボジィミド塩酸塩、ベンゾ卜リアゾールー 1―ィルォキシ一トリス一（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト、ベンゾ卜リァゾ一ルー 1—ィルォキシー卜リス一ピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフエート、ブロモトリス一（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト、ジフエニルりん酸アジド、 1， Γ 一カルボ二ルジィミダゾ一ル等を使用することができる。

当該縮合剤は、通常、一般式 [Π] で表される化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1モル〜 1.5モルを用いることができる。反応温度は、通常、 — 50 ：〜 100 °C、好ましくは— 20 °C〜50 °Cである。反応時間は、通常、 30分間〜 7日間、好ましくは 1時間〜 24時間である。一般式 [III] で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式 [Π] で表される化合物とを反応させることにより、一般式 [I] で表される化合物を製造することもできる。一般式 [III] で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。一般式 [III] のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、一般式 [III] のカルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チォニル、三塩化りん、五塩化りん、ォキシ塩化りん、三臭化りん、ォキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。一般式 [III] のカルボン酸の混合酸無水物は、一般式 [III] のカルボン酸を常法に従って、例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。

一般式 [III] のカルボン酸の活性エステルは、一般式 [III] のカルボン酸を常法に従って、例えば N, N'ージシクロへキシルカルボジィミド、 1一（3— ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド等の縮合剤の存在下、例えば N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシフタルイミド、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール等の N—ヒドロキシ化合物；4一二トロフエノール、 2， 4—ジニトロフエノール、 2， 4, 5— 卜リクロロフエノール、ペンタクロロフヱノール等のフヱノール化合物等と反応させることにより得ることができる。

一般式 [III] のカルボン酸の活性アミドは、一般式 [III] のカルボン酸を常法に従って、例えば 1, Γ 一カルボ二ルジィミダゾ一ル、 1， Γ 一カルボ二ノレビス（2—メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができ一般式 [II] で表される化合物と一般式 [III] で表されるカルボン酸の反応性誘導体との反応は、通常、一般式 [II] で表される化合物 1モルに対して、一般式 [III] で表されるカルボン酸の反応性誘導体を 0.5モルないし過剰モル、好ましくは 1モル〜 1.5モル用いて行われる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩ィ匕メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムァミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。

また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、より円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。

当該塩基としては、例えば卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルアミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナ卜リゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。

当該塩基は、通常、一般式 [II] で表される化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。

反応温度は、通常、 — 50 °C〜100 、好ましくは— 20 °C〜50 °Cである。反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 30分間〜 24時間である。一般式 [Π] で表される化合物と一般式 [III] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体との反応において、反応条件によっては、一般式 [IV] 又は一般式 [V]

[式中、 Ar Ar²、 n、 R¹及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物が副生成物として得られる場合がある。これらの化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下に加水分解処理することにより一般式 [I] で表される化合物に導くことができる。

製造法 2

一般式 [VI]

[式中、 Ar³は低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を； X¹はハロゲン原子又はトリフルォ口メタンスルホニルォキシ基を意味し、 Ar¹, n、 R¹及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [VII]

[式中、 R³は低級アルキル基、低級アルケニル基又はァリ一ル基を； R^aは低級アルキル基を意味する] で表される化合物とを、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより、一般式 [1— 1]

_ArL₍CH₂₎

[式中、 Ar¹. Ar³、 n、 R¹, R²及び R³は前記の意味を有する] で表される化合物を製造することができる。

一般式 [VI] で表される化合物と一般式 [VII] で表される化合物との反応は、通常、一般式 [VI] で表される化合物 1モルに対して、一般式 [VII] で表される化合物を 0.5モル〜 10モル、好ましくは 1モル〜 3モル用いて行われる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テ卜ラヒドロフラン、ジメチルホル厶ァミド、 N—メチルピロリドン等又はその混合溶媒等が好適である。

反応で用いるパラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフヱニルホスフインパラジウム、ビス卜リフヱニルホスフィンパラジゥムクロリド、酢酸パラジゥム、トリスジベンジリデンァセトンニパラジゥム等を使用することができる。

当該パラジウム触媒は、通常、一般式 [VI] で表される化合物 1モルに対して、 0.001モル〜 1モル、好ましくは 0.01モル〜 0.1モルを用いることができる。

更に、反応をより円滑に進行させるためトリフヱニルホスフィン、トリー

2—フリルホスフィン等のホスフィンリガンド、又は塩化リチウムを共存させることも可能である。

反応温度は、通常、室温〜 200 °C、好ましくは 60 °C〜150 °Cである。反応時間は、通常、 30分間〜 7日間、好ましくは 1時間〜 24時間である。製造法 3

一般式 [1 - 2]

[式中、 Ar⁴はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級ァルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル了ミノ基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ—ル基又は複素芳香環基を； R⁴は低級アルケニル基を意味し、 Ar n、 R¹及び R²は前記の意味を有する]で表される化合物を、触媒の存在下、接触水素添加することにより、一般式 [I一 3]

[ 1 - 3 ]

[式中、 R⁵は低級アルキル基を意味し、 Ar Ar⁴、 n、 R R²及び R⁴は前記の意味を有する] で表される化合物を製造することができる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノ一ル、ェタノ一ル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸等又はその混合溶媒等が好適である。

反応で用いる触媒としては、例えばパラジウム—炭素触媒等が好ましい。反応温度は、通常、室温である。

水素圧は、通常、 1気圧〜 50気圧、好ましくは 1気圧〜 5気圧である。反応時間は、通常、 30分間〜 7日間、好ましくは 1時間〜 24時間である。一般式 [1]、 [1 - 1] 又は [1— 3] の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィ一等を例示できる。

これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。本発明で使用する一般式 [Π] で表される化合物は、市販品を用いるか、文献記載の方法 [コンプリへンシブ ' ヘテロサイクリック ' ケミストリ一 (Comprehensive Heterocyclic Chemistry)、 5巻、 A.R.力卜リツキ一 (A. R.Katritzky)著、 Pergamon Press社（1984年）等参照] 若しくはそれに準ずる方法、以下の方法又は参考例に記載した方法等により製造することができる。

[ II ]

[式中、 X²はハロゲン原子を意味し、 Ar²及び R^aは前記の意味を有する] 本製造法によれば、一般式（1) で表される化合物とァセトニトリルを塩基の存在下に反応させ、一般式（3)で表される化合物とし、次いで該化合物（3) とヒドラジンを反応させることにより、一般式 [II] で表される化合物を製造することができる。

化合物（1) とァセトニ卜リルとの反応は、使用する塩基の種類により反応条件が種々異なる。

当該塩基として、例えば n—ブチルリチウム、リチウムジィソプロピルァミド等を用いる場合、通常、テトラヒドロフラン、ェチルェ一テル等の不活性溶媒中、反応が行われ、反応温度は、通常、一 78 °C〜室温であり、反応時間は、通常、 30分間〜 6時間である。

当該塩基として、例えば水素化ナトリウム等を用いる場合、通常、テトラヒドロフラン、ェチルエーテル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、反応が行われ、反応温度は、通常、室温〜 100 °Cであり、反応時間は、通常、 1 時間〜 6時間である。

化合物（3) とヒドラジンとの反応は、通常、例えばエタノール、プロパノール、イソアミルアルコール、酢酸、ベンゼン、トルエン、キンレン又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、化合物 (3) の 1モルに対して、ヒドラジンを 0.5モル〜 10モル、好ましくは 1モル〜 1.5モル用いて行われる。

反応温度は、通常、室温〜反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは 50 °C〜反応に用いる溶媒の沸点である。

反応時間は、通常、 30分間〜 7日間、好ましくは 1時間〜 48時間である。反応に用いるヒドラジンは無水物であっても、水和物であってもよい。また、一般式（3) で表される化合物は、一般式（1) で表される化合物に代えて一般式（2) で表される化合物を用い、これにシアン化物を作用させることにより製造することもできる。

なお、一般式 (1) 又は（2) で表される化合物は、市販品を用いるか、公知の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組合せることにより製造することができる。

本発明で使用する一般式 [ΙΠ]で表される化合物は、市販品を用いるか、公知の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組合せることにより製造することができる。

本発明で使用する一般式 [VI] で表される化合物は、所望の化合物に対応する原料を用い、上記一般式 [Π] の化合物の製造法及び製造法 1に準じる方法並びに公知の方法を必要に応じ適宜組合せることにより製造することができる。

本発明で使用する一般式 [VII] で表される化合物は、市販品を用いるか、公知の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組合せることにより製造することができる。

本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例において NPY拮抗活性を示すことにより証明される。

薬理試験例 1 (NPY結合阻害試験）

ヒ卜 NPY Y5受容体をコードする cDNA配列 [国際特許出願 W096/ 16542号明細書参照] を、発現べクター pcDNA3、 pRc/RSV (インビトロジヱン社製）及び pCI— neo (プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現べクタ一をカチオン性脂質法 [プロシ一デイング 'ォブ 'ザ ' ナショナノレ 'アカデミー 'ォブ 'サイエンス 'ォブ 'ザ 'ュナイテツド 'ステーッ 'ォフ " ·ァメリカ (Proceedings of the national academy of sciences of the united states of America)、 84巻、 7413頁（19'87年）参照] を用いて宿主細胞 COS— 7、 CH0及び LM (tk -) (アメリカン 'タイプ' カルチヤ一 ' コレクション）に卜ランスフヱクトし、 NPY Y5受容体発現細胞を得た。

NPY Y5受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 20， OOOcpmの [¹²⁵1] ぺプタイド YY (アマ一シャム社製）とともに、アツセィ緩衝液（10mM塩化マグネシウム、 ImM フヱニルメチルスルホニルフルオリド、 0.1 %バシトラシンを含む 25mM HEPES緩衝液、 pH7.4) 中で 25。C、 2時間ィンキュベ一ションした後、グラスフィルター GF/Cにて濾,過した。 0.3 % BSAを含む 50mM Tris緩衝液、 pH7.4にて洗浄後ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は 1 M ぺプタイド YY存在下で測定し、特異的ぺプタイド YY結合に対する被検化合物の 50 %阻害濃度（ IC₅₀値）を求めた [エンドクリノロジ一 (Endocrinology)、 131巻、 2090頁（1992年）参照]。その結果、実施例 6 の化合物の IC₅。値は 8.3nMであつた。

上記に示すとおり、本発明の化合物は NPY Y5受容体に対するぺプタイド YY (NPYと同族物質）の結合を強力に阻害した。

薬理試験例 2 (bPPにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験)

ペントバルビタール麻酔下（50mg/kg腹腔内単回投与）、雄性 SDラット (7― 8週令、 200一 300g) の右側脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（外径 0.8mm、内径 0.5mm、長さ 10mm) を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置は bregmaより後方 0.9mm、正中線より右に 1.2mm、脳表面より深さ 1.5mmとし、内針を挿入した際にその先端約 2mmがガイドカニューレの先端から出て、側脳室に達するようにした。約 1 週間の回復期間の後、ゥシパンクレアチックポリぺプタイド（bPP、 5 i / head/ 10 μ. 1) を側脳室内に投与した。被検化合物は bPPと混和して同時投与し、投与後 2時間の摂餌量を測定した。なお、 bPP及び被検ィ匕合物は 50 % プロピレングリコールに溶解して投与した。

本発明の化合物は同時に投与した bPP (NPYと同族物質）による摂食量の増加を有意に抑制した。

以上の結果、本発明化合物 [I] は NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤、特に例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用である。

一般式 [I] で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸ァノレミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビト一ル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルべ一ト、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキス卜リン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤 1.0〜； 100重量％、好ましくは 1.0〜60重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人 1日あたり、 0.1〜 lOOmgZkgを 1〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、 0.001〜10 mgZkgを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。発明を実施するための最良の形態

実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら限定されるものではない。

実施例 1 5—フエ二ルー 3— （3—フエニルプロピオニル）ァミノピラゾールの製造 3—ァミノ一 5—フエ二ルビラゾール（160mg) をピリジン（lmL) に溶かし、 3—フエニルプロピオニルク口リド（0.15mL) を加え、室温にて 14時間、 50 °Cにて 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（15mL) にて希釈し、水（15mL)、 10 %クェン酸（15mL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（15mL) 及び飽和食塩水 (15mL) にて洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をエタノールから結晶化し表題化合物（139m_g) を白色結晶（融点 168— 170 °C) として得た。

実施例 2

5— （4—クロロフヱニル）一 3— (3—フエニルプロピオニル）アミノビラゾールの製造

実施例 1における 3—アミノー 5—フエ二ルビラゾールを 3—ァミノ— 5— (4—クロ口フエニル）ビラゾールに替え、他は実施例 1と同様にして表題化合物を得た。

融点 188— 190 °C

実施例 3

5 - (4一クロ口フエニル）一 3—フエニルァセチルアミノビラゾ一ルの製遣

3—ァミノ一 5— （4ークロロフエニル）ピラゾ一ル（96.8mg) 及びフエ二ル酢酸（74.9mg) をピリジン（2.5mL) に溶かし、 1一（3—ジメチルアミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 (143.8mg)を加え室温にて 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（30mL) にて希釈し、 1N硫酸水素力リウム水溶液（15mL x 2) 及び飽和食塩水 (15mL) にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチル及びへキサンより結晶化し、表題化合物（107.8mg) を白色結晶（融点 222— 224 °C) として得た。

実施例 3で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例 3と同様にして、実施例 4〜23の化合物を得た。

実施例 4

3— （1, 3—べンゾォキサゾール一 2—ィルァセチル）アミノー 5— (4— クロロフヱニル）ピラゾール

融点 251― 254 °C

実施例 5

5 - (4ークロロフェニル） - 3——(2— _ナフチルァセチル）ァミノビラゾ- 融点 227 - 230。C

実施例 6

5 - (3， 4ージメ卜キシフニル） — _3— _(2—ナフチルァセチル）アミピラゾール

融点 202― 205 °C

実施例 7

5— （4 - ミノフヱニル）一—3— (2― ァノピラゾール

融点 218 - 221 °C

実施例 8

3— [3— （1， 3—ベンゾォキサゾールー 2—ィル）プロピオニル] ァミノ

5 (4—クロロフヱニル） _ビラゾール

融点 234― 236 °C

実施例 9

3 - (2—ナフチルァセチル）ァミノ一 5 (4一ピリジル）ピラゾ一ル融点 227 - 235 °C (塩酸塩）

実施例 10

5— （4—メトキシフエ二ル）一 3— [3 - (2—ナフチル）プロピオニル] ァミノピラゾール

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 2.68 - 2.73 (2Η, m)， 3.03— 3.09 (2H， m)， 3. 31 (3H， s)， 6.79 - 7.06 (4H， m), 7.40 - 8.11 (7H, m)， 10.39 (1H， brs), 12.60 (1H， brs)

実施例 11

5 - (4ーメトキシフヱニル）一 3— [3 - (1—ナフチル）プロピオニル] ァミノピラゾール融点 176 - 179 °C

実施例 12

5 - (3—ジメチルァミノ一 4—メトキシフヱニル）一 3— （2—ナフチルァセチル）アミノピラゾ一ル

融点 159— 161 °C

実施例 13

5― (5—メチル一 2—ピリジル） 3— (2—ナフチルァセチル）ァミノピラゾール

融点 238― 245 V

実施例 14

5一 (6—メチルー 3—ピリジル） 3— （2—ナフチルァセチル）ァミノピラゾール

融点 270 - 273 °C

実施例 15

5 - (4—メトキシフエニル）一 3— [2—メチル一 2— （2—ナフチル）プ口ピオニル] ァミノピラゾール

Ή一 NMR (CDC1₃) δ ： 1.77 (6H， s)， 3.83 (3H， s)， 6.73 (IH, s)， 6. 92 (2H, d， J = 8.4Hz) , 7.42 - 7.58 (5H, m) , 7.65 (1H， s)， 7.82— 7.90 (4H， m)

実施例 16

3— [2— (3—ベンゾィルフエニル）プロピオニル] ァミノ一 5— (3， 4一ジメトキシフヱニル）ピラゾール

Ή一匪 R (CDC1₃) δ ： 1.60 (3H， d， J = 7.1Hz), 3.75 - 3.83 (1H， m)， 3.85 (3H, s)， 3.89 (3H， s)， 6.86 - 6.90 (2H， m)， 7.19— 7.26 (2H， m)， 7.40 - 7.81 (8H， m)， 7.96 (IH, brs) , 9.16 (IH, brs)

実施例 17

5— （4—クロ口フエニル）一 3— (3—ピリジルァセチル）了ミノピラゾー融点 232一 234 °C

実施例 18 5— （3， 4—ジメトキシフヱニル）一 3— [2— （2—フルオロー 4ービフエ二リル）プロピオニル] アミノビラゾール

Ή一 MR (CDC1₃) δ： 1.64 (3H， d， J = 7.1Hz), 3.77 (1H， q, J = 7.1Hz), 3.90 (6H， s), 6.84 - 6.91 (2H, m)， 7.07 - 7.56 (10H， m)， 8.27 (IH, brs) 実施例 19

5 - (4ークロロフヱニル）一3— （4—ピリジルァセチル）アミノピラゾ一

Jl

融点 271― 273 °C

実施例 20

5— (3, 4—ジメトキシフエ二ル）一 3— [2— （4—ィソブチルフヱニル）プロピオニル] ァミノピラゾール

Ή一 NMR (CDC1₃) δ： 0.91 (6Η, d， J = 6.6Hz), 1.60 (3H, d, J = 7.2Hz)， 1.81— 1.90 (1H， m) , 2.46 (2H， d， J = 7.2Hz), 3.72 (IH, q, J = 7.2Hz), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H， s)， 6.74 (1H， s)， 6.89 (IH, d， J = 8.2Hz), 7.08— 7.26 (6H, m)， 7.91 (IH, brs)

実施例 21

5— (6—メチル一 2—ピリ'ジル）一 3— （2—ナフチルァセチル）ァミノピラゾール

融点 226 - 227 °C

実施例 22

5— (4—メトキシフエニル）一 3 [2— （2—ナフチル）プロピオニル] ァミノピラゾール

融点 225 - 227 °C

実施例 23

5 - (5—ブロモ一 3—一ピリジル） 3 - (2—ナフチルァセチル）アミピラゾール

融点 250一 252 °C

実施例 24

3— （2—ナフチルァセチル）アミ 5— (5—ビニルー 3—ピリジル）ピラゾールの製造 5 - (5—ブロモ一 3 —ピリジル）一 3— (2—ナフチルァセチル）ァミノピラゾール（509.8mg)、トリプチルビニルスズ（l.lmL)、卜リス（ジベンジリデンァセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（74.2mg)、トリ一 2—フリルホスフィン（133.3mg) 及び塩化リチウム（311.3mg) を N—メチルビロリドン（lOmL) に加熱溶解し、 80 °Cにてー晚攪拌した。放冷後、反応液を飽和フッ化カリゥム水溶液（lOOmL) —クロ口ホルム（lOOmL) 中に注ぎ、 30分間激しく攪拌した。混合物をセライ卜濾過し、濾液を分液した。水層はクロ口ホルム（50mL x 3) にて抽出し、有機層は合わせて無水硫酸マグネシゥムにて乾燥、活性炭処理を行った後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 5： 1→ク口口ホルム：メタノ一ル = 10： 1) にて精製した後、クロ口ホルムから結晶化することにより表題化合物（58.8mg) を白色結晶（融点 218— 220 °C) として得た。

実施例 25

5— （5—ェチルー 3—ピリジル）一 3— （2—ナフチルァセチル）ァミノピラゾールの製造

3— （2—ナフチルァセチル）ァミノ— 5— (5—ビニル一 3—ピリジル）ピラゾール（34.6mg) をテトラヒドロフラン（10mL) に溶解し、 10 %パラジゥム-炭素 (20.1mg) を加え、 4気圧水素雰囲気下に一晩震摄した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロ口ホルムから結晶化して表題化合物（32.0mg) を無色結晶（融点 222— 224 °C) として得た。

参考例

3—ァミノ一 5— (3， 4—ジメトキシフエ二ル）ピラゾールの製造

(1) 3， 4ージメトキシベンゾィルァセトニトリルの製造

乾燥ァセトニトリル（1.8mL)を n—プチルリチウム（2.5Mへキサン溶液、

13.8mL) の乾燥 THF (30mL) 溶液に— 78 °Cにて加え、同温度にて 1時間攪拌した。この混合物に 3， 4ージメトキ安息香酸メチル（6.42_g) の乾燥 THF (15mL) 溶液を加え、一 78 °Cにて 3時間、室温にて 1時間攪拌した。反応溶液に水（lOOmL) を加え、ェチルエーテル（lOOmL) にて抽出した。水層を 6N塩酸にて酸性にした後、酢酸ェチル（200mL x 3) にて抽出した。有機層は合わせて、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナ卜リゥムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、表題化合物（3.6g) を淡黄色結晶として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 3.95 (3Η, s)， 3.97 (3H， s), 4.03 (2H, s)， 6.92 (1H, d, J = 9.0Hz) , 7.49 (1H， d， J = 9.0Hz) , 7.51 (1H, s)

(2) 3—ァミノ一 5— （3， 4—ジメ卜キシフエニル）ピラゾールの製造

3, 4—ジメトキシベンゾィルァセトニ卜リル（3.6g)をエタノール（20m に溶力、し、氷冷下にヒドラジン一水和物（0.87mL) を加えた。この混合物を 7時間加熱還流し、放冷後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルから再結晶し、表題化合物（2.92g) を無色結晶（融点 124— 125 °C) として得た。上記反応で用いた 3， 4 -ジメトキ安息香酸メチルを、所望の化合物に対応する化合物に替え、他は上記と同様にして以下の化合物を得た。

3—ァミノ一 5— （4ージメチルァミノフエニル）ピラゾール

融点 215— 218 °C (分解) ；

3—ァミノ一 5— （3—ジメチルアミノ一 4ーメトキシフエ二ル）ピラゾール

融点 158— 160 °C ;

3—ァミノ一 5— （5—メチルー 2—ピリジル）ピラゾール

Ή - NMR (DMSO - d₆) δ ： 2.28 (3Η, s)， 4.67 (2H, brs), 5.87 (1H, brs), 7.60 (2H, brs), 8.35 (1H， s) ；

3—ァミノ一 5— (6—メチル一 3—ピリジル）ピラゾ一ル

Ή - NMR (CDCls) δ ： 2.55 (3Η, s) , 5.10 (3H， brs), 5.99 (1H, s),

7.13 (1H， d， J = 8.0Hz), 7.73 (1H， dd， J = 2.2Hz, 8.0Hz) , 8.73 (1H, d，

J = 2.2Hz)；

3—アミノー 5— （6—メチルー 2—ピリジル）ピラゾール

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 2.53 (3H， s)， 6.03 (1H， s), 7.04 (1H， d， J = 7.7Hz), 7.30 (1H， d， J = 7.7Hz) , 7.59 (1H, t， J = 7.7Hz) ；

3—ァミノ一 5— （5—プロモー 3—ピリジル）ピラゾール

Ή - NMR (DMSO - d₆) δ ： 5.05 (2H， brs), 5.87 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.55 (1H， d， J = 2.0Hz)， 8.88 (1H, s) 産業上の利用可能性

本発明の化合物は、 NPY拮抗作用を有するため、 NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。

Claims

(1) 一般式 [I]

ミヨ青 [ I ]

[式中、 Ar¹はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノの

基、ジ低級アルキルアミノ基、ァシル基及びァリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、了リ一ル基又は複素芳香環基を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル囲アミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及びァリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を； nは 0、 1又は 2を； R¹及び R²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する] で表される化合物又はその塩。

(2) Ar¹のァリ—ル基がフヱニル基又はナフチル基である請求項 1記載の化合物。

(3) Ar¹の複素芳香環基がピリジル基又はベンゾォキサゾリル基である請求項 1記載の化合物。

(4) Ar²のァリ—ル基がフエニル基である請求項 1記載の化合物。

(5) Ar²の複素芳香環基がピリジル基である請求項 1記載の化合物。

(6) nが 0又は 1である請求項 1記載の化合物。

(7) R¹及び R²が水素原子である請求項 1記載の化合物。

(8) 5—フヱニルー 3— (3—フヱニルプロピオニル）アミノビラゾール、 5— （4—クロ口フエニル）一 3— (3—フエニルプロピオニル）アミノピラゾ一ル、

5 - (4—クロ口フエニル）一 3—フエニルァセチルアミノビラゾール、 3— (1， 3—ベンゾォキサゾ一ル一 2—ィルァセチル）アミノー 5— (4—クロロフエニル）ピラゾール、

5— (4—クロ口フエニル）一 3— （2—ナフチルァセチル）アミノビラゾール、

5— （3, 4—ジメトキシフエ二ル）一 3— （2—ナフチルァセチル）アミノビラゾール、

5 - (4ージメチルァミノフエニル） — 3— (2—ナフチルァセチル）ァミノピラゾール、

3— [3— （1， 3—ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル）プロピオニル] アミノー 5 - (4ークロロフヱニル）ピラゾール、

3 - (2—ナフチルァセチル）アミノー 5— （4—ピリジル）ピラゾール、

5 - (4—メトキシフエニル）一 3— [3 - (2—ナフチル）プロピオニル] ァミノピラゾ一ル、

5 - (4—メトキシフヱニル）一 3— [3 - (1—ナフチル）プロピオニル] ァミノピラゾール、

5— (3—ジメチルアミノー 4—メトキシフヱニル）一 3 — （2—ナフチルァセチル）ァミノピラゾ一ル、

5— （5—メチル一 2—ピリジル）一 3— （2—ナフチルァセチル）アミノビラゾール、

5— (4—メトキシフエニル）一 3— [2—メチル一 2— (2—ナフチル）プロピオニル] ァミノピラゾール、

3 - [2 - (3—ベンゾィルフヱニル）プロピオニル] アミノー 5— （3， 4一ジメトキシフエニル）ピラゾール、

5— （4ークロロフヱニル）一 3— （3—ピリジルァセチル）アミノビラゾール、

5 - (3， 4—ジメトキシフエ二ル）一 3— [2 - (2—フルオロー 4—ビフエ二リル）プロピオニル] アミノピラゾ一ル、

5— (4—クロ口フエニル）一 3— （4—ピリジルァセチル）アミノビラゾーノレ、 5 - (3， 4—ジメトキシフヱニル）一 3— [2— (4—ィソブチルフヱニル）プ口ピオニル] ァミノピラゾ一ル、

5— （6—メチル一 2—ピリジル）一 3— （2—ナフチルァセチル）アミノビラゾ一ノレ、

5 - (4—メトキシフエニル）一 3— [2— （2—ナフチル）プロピオニル] 了ミノピラゾール、

5 - (5—ブロモー 3—ピリジル）一 3— (2—ナフチルァセチル）アミノビラゾール、

3— (2—ナフチルァセチル）アミノー 5— （5—ビニル一 3—ピリジル）ピラゾール又は

5 - (5—ェチル一 3 —ピリジル）一 3— (2—ナフチルァセチル）アミノビラゾールである請求項 1記載の化合物。

(9) 一般式 [II]

[式中、 Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及びァリ—ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味する] で表される化合物と、一般式 [ΠΙ]

[式中、 Ar¹はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ァシル基及びァリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ—ル基又は複素芳香環基を； nは 0、 1又は 2を； R¹及び R²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする、一般式 [I]

C I J

[式中、 Ar'、 Ar²、 n、 R¹及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩の製造法。

(10) 一般式 [I]

[式中、 Ar¹はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ァシル基及びァリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ一ル基又は複素芳香環基を； nは 0、 1又は 2を； R¹及び R²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する] で表される化合物又はその塩を有効成分とする神経べプチド Y受容体拮抗剤。

(11) 一般式 [I]

[ I ]

[式中、 Ar¹はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ァシル基及びァリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を； Ar²はノ、ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を； nは 0、 1又は 2を； R¹及び R²は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する] で表される化合物又はその塩を有効成分とする過食症、肥満症又は糖尿病の処置剤。