WO1998020877A1 - Disulfides de thiamine, et medicaments contenant ces substances en tant qu'ingredients actifs - Google Patents

Disulfides de thiamine, et medicaments contenant ces substances en tant qu'ingredients actifs Download PDF

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Shozo Shoji
Kuniomi Tachibana
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/42—One nitrogen atom
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to thiamine disulfides having an anti-HIV effect and useful for the prevention and treatment of Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).
  • AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome
  • AIDS is a disease caused by HIV (Human Immunodeficiency Virus) infection, and the number of patients has been increasing rapidly since its discovery in the United States in 1983.c.
  • Azidothymidine (AZT), didanosine (DDI) and the like are known.
  • AZT has a remarkable life-prolonging effect, it has problems such as headaches, gastrointestinal disorders, and bone marrow suppression as side effects.
  • Many of these anti-HIV drugs which have been studied in the past, are based on the mechanism of action that inhibits DNA synthesis during the replication process of HIV and suppresses the growth of HIV. At the same time as the suppression, the DNA synthesis of normal cells was also suppressed, the number of normal cells decreased, and the patient became more and more serious.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound which is excellent in safety and anti-HIV action and is useful as an AIDS therapeutic agent.
  • the present inventors have screened the anti-HIV activity of various compounds by a recently developed anti-HIV drug screening method by suppressing Tat (transactivator), and have found that they have been widely used as vitamin derivatives.
  • the present inventors have found that a novel compound obtained by converting a thiamin disulfide into a myristoyl compound exhibits an anti-HIV effect by an action mechanism not present in existing anti-HIV drugs, and is useful for the prevention and treatment of AIDS.
  • the present invention provides the following formula (1):
  • the present invention also provides an anti-HIV agent, an AIDS preventive / therapeutic agent and a composition thereof, comprising thiamin disulfide dimyristate (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides the use of thiamine disulfidedimyristate (1) or a salt thereof for producing an anti-HIV agent and an AIDS prophylactic / therapeutic agent. Furthermore, the present invention provides a method for treating diseases caused by HIV infection and AIDS, which comprises administering to a patient an effective amount of thiamine disulfide dimyristate (1) or a salt thereof.
  • FIG. 1 is a diagram showing a nuclear magnetic resonance spectrum of thiamin disulfide jimiriste. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • an acid addition salt particularly an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid, acetic acid, butyric acid, and succinic acid And the like are preferred.
  • the compound (1) of the present invention may exist as a solvate such as a hydrate, or may form a complex with other components.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, by reacting myristic acid or a reactive derivative thereof with thiamine disulfide according to the following reaction formula.
  • Examples of reactive derivatives of myristic acid used in the reaction include acid chlorides, acid halides such as acid ⁇ -mid, and acid anhydrides.
  • a condensing agent such as zinclohexyl carpoimide.
  • the reaction is preferably carried out in a basic solvent such as pyridine or in a solvent such as chloroform and benzene in the presence of a base such as pyridine and ⁇ , ⁇ -dimethylaniline.
  • a basic solvent such as pyridine
  • a solvent such as chloroform and benzene
  • the reaction temperature is usually room temperature, and the reaction time is about 1 to 0 hours.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof has excellent anti-HIV activity against HIV persistently infected cells, and is useful as an AIDS therapeutic agent.
  • the anti-HIV agent and AIDS prophylactic and therapeutic agent of the present invention may be prepared by adding a compound, a binder, a lubricant, a disintegrating agent, a coating agent, an emulsifier, a suspending agent, if necessary, to the compound (1) or a salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable carriers such as solvents, stabilizers, absorption aids, ointment bases, etc. are appropriately added, or ribosomes are formed, and oral administration, injection, rectal administration, etc. are performed according to the usual methods. And obtained as a formulation.
  • the dose varies depending on the administration route, age of the patient, symptoms, etc., but it is usually preferably 1 to 100 mg as the compound (1) or a salt thereof per day for an adult. Administer separately.
  • anti-HIV agent and the AIDS preventive and therapeutic agent of the present invention can be used in combination with other anti-HIV agents represented by adithymidine and ditanosine, and these other anti-HIV agents can be used in the present agent. Can also be blended.
  • Test example 1 Exponentially growing HIV- persistent infection cells (2 X 1 0 5 cells / ⁇ , 1 0 the drug of each concentration was added, 9 6 hours culturing, 2 4 hours viable cell number and the number of dead cells Trypan Blue per The cytotoxicity of the drug to the cells was determined by the staining method, and the virus infectivity titer (TCID 5 ./) in the 6-hour culture was cultured for 72 hours using the giant cell formation of MT-4 cells as an index. The control group was cultured in a drug-free medium The anti-HIV activity (% inhibition) was determined by the following formula: Drug treatment group TC ID 711.
  • the compound (1) of the present invention showed remarkable anti-HIV activity against the HIV continuous production cell CEMZLAV-1 at 50 to 125 ⁇ M, and its inhibitory effect was It was almost 100%.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof has an excellent anti-HIV effect on HIV- persistently infected cells, and is useful as an agent for preventing and treating AIDS.

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Description

明 細 書 チアミ ンジスルフィ ド類及びこれを有効成分とする医薬 技術分野
本発明は、 抗 H I V作用を有し、 後天性免疫不全症候群 （A I DS : Acquired Immune Deficiency Syndrome) の予防及び治療に有用なチアミ ンジスルフィ ド類 に関する。 背景技術
A I DSは、 H I V (Human Immunodeficiency Virus) 感染を原因とする疾患 であり、 その患者数は 1 983年に米国で発見されて以来、 急速に増加している c かかる A I D Sの治療には抗 H I V剤であるアジドチミジン （AZT) 、 ジダノ シン （DD I ) 等が知られている。
しかしながら、 AZTは著明な延命効果が認められているものの副作用として 頭痛や胃腸障害、 骨髄抑制作用等が発生するという問題がある。 また、 これら従 来研究が進められてきた抗 H I V剤の多くは、 H I Vの複製過程における DNA 合成を阻害して H I Vの増殖を抑制するという作用機序に基づく ものであつたた め、 H I Vの抑制と同時に正常細胞の DNA合成も抑制してしまい、 正常細胞が 減少し、 患者は益々重篤な状況に陥るという問題があった。
従って、 本発明は、 安全性及び抗 H I V作用に優れ A I DS治療剤として有用 な新規化合物を提供することを目的とする。
発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは最近開発した T a t ( トランスァクチべ一 ター） 抑制による抗 H I V剤のスクリーニング法により、 種々の化合物の抗 H I V作用をスクリーニングしてきたところ、 ビタミ ン 誘導体として広く使用さ れているチアミ ンジスルフィ ドをミ リストイル化した新規化合物が、 既存の抗 H I V剤にない作用機序で抗 H I V作用を発揮し、 A I DSの予防及び治療に有用 であることを見出し、 本発明を完成した。 すなわち本発明は、 下記式 （ 1 ) ：
Figure imgf000004_0001
で表されるチアミ ンジスルフィ ドジミ リステート又はその塩を提供するものであ る o
また本発明はチアミ ンジスルフィ ドジミ リステート （ 1 ) 又はその塩を有効成 分とする抗 H I V剤及び A I D S予防治療剤及びその組成物を提供するものであ る o
さらに本発明は抗 H I V剤及び A I D S予防治療剤を製造するためのチアミ ン ジスルフィ ドジミ リステート （ 1 ) 又はその塩の使用を提供するものである。 さらにまた、 本発明はチアミ ンジスルフィ ドジミ リステ一ト （ 1 ) 又はその塩 の有効量を患者に投与することを特徴とする H I V感染により生じる疾患及び A I D Sの治療方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 チアミ ンジスルフィ ドジミ リステ' の核磁気共鳴スぺク トルを示す 図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物 （ 1 ) の塩としては、 薬学的に許容される塩であれば特に制限さ れないが、 酸付加塩、 特に塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸塩、 酢酸、 酪酸、 コハク 酸等の有機酸塩等が好ましい。 また、 本発明化合物 （ 1 ) は、 水和物などの溶媒 和物として存在してもよく他の成分と錯体を形成していてもよい。 本発明化合物 （ 1 ) は、 例えば次の反応式に従い、 ミ リスチン酸又はその反応 性誘導体にチアミ ンジスルフィ ドを反応させることにより製造することができる
Figure imgf000005_0001
反応に用いられるミ リスチン酸の反応性誘導体としては、 酸クロリ ド、 酸ブ σ ミ ド等の酸ハラィ ド、 酸無水物等が挙げられる。 また、 ミ リスチン酸を直接反応 させる場合には、 ジンクロへキシルカルポジイ ミ ド等の縮合剤を用いるのが好ま しい。
反応は、 ピリジン等の塩基性溶媒中で又はクロ口ホルム、 ベンゼン等の溶媒中、 ピリジン、 Ν， Ν—ジメチルァニリ ン等の塩基の存在下で行うのが好ましい。 反 応温度は、 通常室温でよく、 反応時間は 1〜 0時間程度で良い。
本発明化合物 （ 1 ) 又はその塩は、 H I Vの持続感染細胞に対して優れた抗 H I V活性を有し、 A I D S治療剤として有用である。
本発明の抗 H I V剤、 A I D S予防及び治療剤は、 上記化合物 （ 1 ) 又はその 塩に、 必要に応じて陚形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 被覆剤、 乳化剤、 懸濁剤、 溶剤、 安定化剤、 吸収助剤、 軟膏基剤等の薬学的に許容される担体を適宜添加す るか、 又はリボソーム化等を行い、 常法に従って経口投与用、 注射用、 直腸投与 用等の剤型として製剤化することにより得られる。
経口投与用の製剤としては、 顆粒剤、 錠剤、 糖衣錠、 カプセル剤、 ソフ トカブ セル剤、 丸剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤等が、 注射投与用の製剤としては、 静脈内注 射、 筋肉内注射、 皮下注射、 点滴注射用等が、 直腸内投与用の製剤としては、 坐 斉 (J、 カプセル等が好ましい。
投与量は、 投与経路、 患者の年齢、 症状等によって異なるが、 通常成人 1 日当 たり上記化合物 （ 1 ) 又はその塩として 1 〜 1 0 0 O mgが好ましく、 これを 1回 あるいは数回に分けて投与する。
また、 本発明の抗 H I V剤、 A I D S予防及び治療剤は、 アジトチミジン、 ジ タノシンに代表される他の抗 H I V剤と併用することもできるし、 これらの他の 抗 H I V剤を本発明薬剤中に配合することもできる。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
実施例 1
乾燥ピリ ジン 4 にチアミ ンジスルフイ ド 4 . 0 6 gを溶解し、 ミ リスチン 酸クロリ ド 3 . 9 1 gを加え、 3 . 5時間室温下で攪拌した。
反応終了後、 反応混合物を氷水に分散して生じた白色結晶を濾取した。 得られ た結晶をクロ口ホルムに溶解し、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し た。 クロ口ホルム一メタノ一ル混液 （クロロホルム ： メタノ一ル二 9 : 1 ) で溶 出し、 淡黄色オイルとしてチアミ ンジスルフィ ドジミ リステートを 3 . 3 4 g (収率 4 0 . 7 % ) 得た。
IR(neat ) v cm" 1 ： 3344. 3200. 2932, 2860, 1898, 1740, 1 668, 1596. 1558,
1518
画： 図 1 に示す。
試験例 1 (抗 H I V活性） 対数増殖期の H I V—持続感染細胞 （ 2 X 1 05 cells/^, 1 0 に各濃度 の薬剤を加え、 9 6時間培養し、 2 4時間毎に生細胞数及び死細胞数をトリパン ブルー染色法で求め、 薬剤の細胞に対する細胞毒性を調べた。 9 6時間培養液中 のウィルス感染価 （TC I D5。/ ) を MT - 4細胞の巨細胞形成を指標として、 7 2時間培養して求めた。 対照群は薬剤を含まない培地で培養した。 抗 H I V活 性 （阻害％) は次式により求めた。 薬剤処置群 TC I D 711.
抗 H I V活性 （阻害％) X 1 0 0
対照群 TC I D m.
この結果、 表 1 に示すように、 本発明化合物 （ 1 ) は 5 0〜 1 2 5 〃Mで H I V持続産生細胞 C EMZL AV - 1に対し頭著な抗 H I V活性を示し、 その 阻害効果はほぼ 1 0 0 %であった。
Figure imgf000007_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物 （ 1 ) 又はその塩は、 H I V -持続感染細胞に対して優れた抗 H I V効果を有し、 A I DSの予防及び治療剤として有用である。

Claims

次式 （ 1 ) ：
請
Figure imgf000008_0001
函
で表されるチアミ ンジスルフィ ドジミ リステー ト又はその塩。
2 . 請求項 1記載のチアミ ンジスルフィ ドジミ リステ一ト又はその塩を有効成分 とする抗 H I V剤。
3 . 請求項 1記載のチアミ ンジスルフィ ドジミ リステー ト又はその塩を有効成分 とする後天性免疫不全症候群予防治療剤。
4 . 請求項 1記載のチアミ ンジスルフィ ドジミ リステ一ト又はその塩及び薬学的 に許容される担体を含有する抗 H I V剤組成物。
5 . 請求項 1記載のチアミ ンジスルフィ ドジミ リステート又はその塩及び薬学的 に許容される担体を含有する後天性免疫不全症候群予防治療剤組成物。
6 . 抗 H I V剤を製造するための請求項 1記載のチアミ ンジスルフィ ドジミ リス テート又はその塩の使用。
7 . 後天性免疫不全症候群予防治療剤を製造するための請求項 1記載のチアミ ン ジスルフィ ドジミ リステー ト又はその塩の使用。
8 . 請求項 1記載のチアミ ンジスルフィ ドジミ リステート又はその塩の有効量を 患者に投与することを特徴とする H I V感染により生じる疾患の治療方法。
9 . 請求項 1記載のチアミ ンジスルフィ ドジミ リステート又はその塩の有効量を 患者に投与することを特徴とする後天性免疫不全症候群の治療方法。
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