WO1998011087A1 - Procede pour preparer des composes de 1,3-dioxolane-4-methanol - Google Patents

Procede pour preparer des composes de 1,3-dioxolane-4-methanol Download PDF

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WO1998011087A1
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dioxolane
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methanol
metal salt
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Kazumasa Hinoue
Yoshiro Furukawa
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Daiso Co., Ltd.
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    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 1,3-dioxolane-4-methanol compound useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • 1,3-Dioxolan-14-methanol compounds are used as intermediates in the synthesis of pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc.
  • the following methods are known for their production. Namely, (a) a method of reacting glycerin with an acetonide reagent (Synth. Commun., 22, 2653 (1992)), and (a) a method of synthesis from mannitol (Biochem. Prep., 2, 3 1 (1952)), a method of synthesizing from (no,) ascorbic acid (J. Am. Chem. SoC., 102, 6304 (1980)), (2) from serine Synthesis method (Japanese Patent Publication No. 6-62492), (e) Optical resolution method using enzyme (J. Chem.
  • the method of reacting glycerin with the acetonide reagent in (ii) is a method in which the mixture is formed as an acetalized mixture of hydroxyl groups at the 1- and 2-positions and at the 1- and 3-positions, and it is extremely difficult to separate both. Difficult.
  • the method of (manner) synthesis from mannitol uses a stoichiometric amount of lead tetraacetate or sodium periodate when cleaving 1,2-diol, which is problematic in terms of cost. Get it When trying to do so, only S-isomer can be synthesized because only D-mannitol exists in nature.
  • one of the isomers has high optical purity but the other has low optical purity, and in some cases, the optical activity obtained from the racemic alcohol.
  • Column chromatography must be performed to separate and purify alcohol and optically active esters, which is not suitable for mass synthesis.
  • both of the above methods have long reaction steps and are not practical, more efficient methods for synthesizing 1,3-dioxolan-14-methanol compounds are required.
  • the present inventors have conducted various studies to solve the above problems, and as a result, have found a new method for obtaining the above-mentioned compound of interest using 3-halogeno-1,2-propanediol as a raw material. Completed the invention.
  • the present invention provides the following:
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group, and R 1 and R 2 are carbon atoms together with adjacent carbon atoms. It may form a cycloalkyl group of the formulas 3 to 6.
  • X means the same as described above.
  • R represents an acyl group, an aralkyl group or an aryl group.
  • an optically active 1,3-dioxolan-14-methanol compound can be produced by using an optically active 3-halogeno 1,2-propanediol as a raw material.
  • the reaction process of the present invention is illustrated as follows.
  • 3-halogeno 1,2-propanediol 3-chloro-1,2-propanediol or 3-bromo-1,2-propanediol is preferably used.
  • acetalizing agent examples include ketone-based reagents such as acetone, getyl ketone, benzophenone, and cyclohexanone; aldehyde-based reagents such as formaldehyde, acetaldehyde, and benzaldehyde; 2,2-dimethoxypropane; and 2,2-dimethoxypentane And an enol ether type reagent of a ketone such as 2-methoxypropene.
  • ketone-based reagents such as acetone, getyl ketone, benzophenone, and cyclohexanone
  • aldehyde-based reagents such as formaldehyde, acetaldehyde, and benzaldehyde
  • 2,2-dimethoxypropane 2,2-dimethoxypentane
  • an enol ether type reagent of a ketone such as 2-methoxypropene.
  • the acid catalyst examples include organic acids such as p-toluenesulfonic acid, pyridinum p-toluenesulfonate, and camphorsulfonic acid; mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and Lewis acids such as boron trifluoride. ?, preferably p-toluenesulfonic acid, Pirijiniumu ⁇ - toluenesulfonate, organic acid or tri Lewis acid fluoride boron arsenide, such as camphor sulfonic acid.
  • the amount of the acid catalyst is 0.05 to 0 with respect to 3-halogeno 1,2-propanediol. One equivalent.
  • solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and dichloroethane, and acetone.
  • the reaction temperature ranges from 0 to the reflux temperature of the solvent.
  • the solvent to be used examples include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; tetrahydrofuran; 1,4-dioxane; Ether solvents such as dimethoxyethane, diglyme, triglyme, and diethylene glycol monomethyl ether; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile; dichloroethane; 1,2-dichloroethane And the like, a halogen-based solvent, an aqueous medium, a mixed solvent thereof and the like.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide
  • ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate
  • carboxylic acid metal salt or alkali earth metal salt to be used examples include aliphatic carboxylic acid salts having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, unsubstituted or alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and nitro.
  • An aromatic carboxylate substituted with a group, a cyano group, a halogen group, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is used.
  • the preferred carboxylate is an alkali such as sodium benzoate, potassium benzoate, sodium acetate, potassium acetate, calcium benzoate, barium benzoate, etc. Acetates or benzoates of metals or alkaline earth metals.
  • the amount of the metal or alkaline earth metal carbonate used is 1 to 3 moles, preferably 1 to 2 moles, per mole of 4-halogenomethyl 1,1,3-dioxolane. Excessive use does not affect the yield, but is economically disadvantageous.
  • the reaction temperature is from 0 to the reflux temperature of the solvent. If the temperature is too low, the reaction rate will be significantly reduced, which is not practical.
  • alcohols having an aralkyl group and an aryl group are preferred, and benzyl alcohol and aryl alcohol are particularly desirable.
  • the amount of alcohol used is 1 to 4 equivalents based on 4-halogenomethyl-1,3-dioxolane.
  • Bases for converting alcohols into alkaline or alkaline earth metal salts include alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate, or alkaline earth metal carbonates, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.
  • Hydroxidizing power Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and sodium hydroxide, sodium hydride, lithium hydride, calcium hydride and other alkali metal or alkaline earth metal hydrides
  • Preferred bases are hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium hydride, lithium hydride, and hydrogen.
  • the solvent used include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide, and ether-based solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, getyl ether and 1,2-dimethoxyethane. And dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and other halogenated solvents, aqueous media, and mixed solvents thereof.
  • the raw material alcohol may be used in a large excess to double as a solvent.
  • the reaction accelerator is preferably an alkali metal bromide or iodide, and particularly preferably sodium bromide, potassium bromide, sodium iodide or potassium iodide.
  • the amount added is 0.05 to 1.1 equivalents to 4-halogenomethyl-1,3-dioxolane. If it is too small, the reaction rate will decrease, making it impractical.
  • Solvents used include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane, aqueous media, and mixed solvents thereof. And the like.
  • the base used is an alkali metal such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate or alkaline earth metal carbonate, or an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide. Hydroxides of metals or alkaline earth metals are exemplified.
  • the amount of the base is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, based on 4-siloxymethyl-1, 3-dioxolane.
  • the reaction temperature ranges from 0 to the reflux temperature of the solvent.
  • Catalytic reduction of the 4-alkoxymethyl-1,3-dioxolane of the formula (4) obtained in the above step (B-2) in a solvent under a hydrogen atmosphere gives 1,3-dioxolane-14-methanol. .
  • Examples of the solvent used include ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane, acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl.
  • Examples thereof include ketone solvents such as ketones, alcohol solvents such as methanol, ethanol, isoprono, phenol, and t-butanol, aqueous media, and mixed solvents thereof.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst used for this type of catalytic reduction reaction, but a metal-based catalyst such as palladium and platinum is preferable, and palladium is particularly preferable in terms of yield and economy. Further, palladium-carbon having a palladium content of about 5 to 10% by weight is excellent.
  • the amount of the catalyst is 4 one alcohol Kishimechiru one 1, from 0.5 to 5 0 wt 0/0 range with respect to 3-Jiokisoran are suitable.
  • the reaction is usually performed at room temperature and normal pressure.
  • 1,3-Dioxolane-14-methanol thus obtained can be obtained in a high purity and a high yield by a conventional purification method, for example, distillation under reduced pressure.
  • a conventional purification method for example, distillation under reduced pressure.
  • an optically active 3-halogeno 1,2-propanediol is used as the 3-halogeno 1,2-propanediol used as a raw material
  • an optically active 1,3-dioxolan 1-4-methanol compound can be produced. it can.
  • the 3- optical halogenated 1,2-propanediol having high optical purity (98% ee or more) for example, Japanese Patent Publication No. Hei 4-197398 and Japanese Patent Publication No. Hei 4-739999 by the present applicant.
  • an S-form 1,3-dioxolane-4-methanol compound can be obtained by using an R-form 3 -halogeno-1,2-propanediol.
  • R-form 3 -halogeno-1,2-propanediol The same applies to the synthesis of the R form.
  • 3-halogeno-1,2-propanediol with high optical purity is used, no remarkable racemization reaction occurs during the reaction, and it is possible to produce 1,3-dioxolan-14-methanol compound with high optical purity. it can.
  • Examples 1 to 5, 7 and 6 are examples in which the type of halogen atom is changed (Examples 1 to 5, 7: chlorine, Example 6: bromine).
  • Examples 1, 3, 5, 6 and 2, 4 are examples in which the type of carboxylate was changed (Examples 1, 3, 5, 6: sodium benzoate, Examples 2, 4: sodium acetate ).
  • Examples 3, 4, 5, and 7 are examples in which an optically active substance is used as the starting material 3-halogeno 1,2-propanediol.
  • Example 1 and Example 5 are examples relating to the presence or absence of a reaction accelerator.
  • Example 7 is an example in which a metal salt of alcohol is used.
  • sodium bromide 43.0 1
  • 4-chloromethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane 60.02 g, 0.39 mol
  • N-dimethylformamide 600 ml
  • sodium benzoate 60.24 g, 0.42 mol
  • the salt was filtered, N, N-dimethylformamide was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with toluene.
  • the optical purity was 97.5% e e).
  • a 1,3-dioxolane-4-methanol compound can be economically produced by a simple method without using expensive reagents. Racemic and optically active 1,3-dioxolane-14-methanol compounds can be arbitrarily obtained in high purity and high yield.

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Description

明 細 書
1， 3—ジォキソラン一 4—メタノール化合物の製造法 技術分野
本発明は医薬、 農薬等の合成中間体として有用な 1， 3—ジォキソラン— 4一メタノール化合物の製造法に関する。
背景技術
1， 3—ジォキソラン一 4—メタノール化合物は医薬、 農薬等の合成中間 体として用いられており、 その製法については次のような方法が知られてい る。 すなわち、 （ィ）グリセリンとァセトニド試薬を反応させる方法（ S y n t h. C ommu n., 22, 2653 (1992 )), (口）マンニトー ルから合成する方法（B i o c h em. P r e p., 2, 3 1 ( 1 952 ))、 ( ノ、）ァスコルビン酸から合成する方法（J . Am. C h em. S o c., 1 0 2, 6304 (1 980))、 （二）セリンから合成する方法（特公平 6— 624 92)、 （ホ）酵素を用いた光学分割法（ J . C h em.' S oに，
P e r k i n T r a n s. I 23, 3459 (1 994))などが挙げられ
^ ο
しかしながら、 これらの合成法は工業的に次のような問題点がある。 すな わち、 （ィ）のグリセリンとァセトニド試薬を反応させる方法は、 1位と 2 位、 および 1位と 3位の水酸基でァセタール化した混合物として生成し、 両 者を分離するのは非常に困難である。 （口）のマンニトールから合成する方法 は、 1， 2—ジオールを開裂する際、 四酢酸鉛もしくは過ヨウ素酸ナトリウ ムを化学量論量用いるため、 コスト的に問題があり、 また光学活性体を得よ うとする場合、 天然には D—マンニトールしか存在しないため S体しか合成 できない。 （ハ）の Lーァスコルビン酸、 D—イソァスコルビン酸から合成す る方法は、 マンニトールの場合と同じように四酢酸鉛もしくは過ヨウ素酸ナ トリウムを化学量論量用いるため、 コスト的に問題がある。 （二）のセリンか ら合成する方法は、 光学活性体を得ようとする場合、 マンニトールの場合と 同じように天然には片方の異性体（ L体）しか存在しないため R体しか合成で きず、 またカルボン酸を還元の際、 水素化アルミゥムリチウムなどの、 大量 合成では取り扱いにくい試薬を使用しなければならない。 （ホ）の酵素を用い た生化学的光学分割法は、 片方の異性体の光学純度は高いが、 もう一方は光 学純度が低く、 また、 場合によってはラセミ体アルコールから得られた光学 活性ァルコールと光学活性エステルを分離精製するためにカラムクロマトグ ラフィ一を行わなければならず、 大量合成に不向きである。 また、 上記のい ずれの方法も反応行程が長く実用的でないため、 より効率的な 1 , 3—ジォ キソラン一 4ーメタノ一ル化合物の合成法が求められている。
発明の開示
本発明者らは上記の問題点を解決するために種々検討した結果、 3—ハロ ゲノ一 1， 2—プロパンジオールを原料にして、 目的とする上記化合物を得 る新たな方法を見い出し、 本発明を完成した。
本発明は、 すなわち下記式
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を意味する。 )
で表される 3 —ハロゲノー 1， 2 —プロパンジ才一ルを、 酸触媒の存在下、 ァセタール化剤でァセタール化し、 下記式
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1および R 2は同一または異なって、 水素原子、 炭素数 1 〜 4のァ ルキル基またはフエ二ル基を意味し、 また R 1と R 2が隣接する炭素原子と 共に炭素数 3〜 6のシクロアルキル基を形成してもよい。 Xは前掲と同じも のを意味する。 ）
で表される 4一八口ゲノメチル一 1 , 3—ジォキソランを得、 これに下記式
R 0 H (3)
(式中、 Rはァシル基、 ァラルキル基またはァリル基を意味する。 ） で表されるカルボン酸またはアルコールのアル力リ金属塩もしくはアル力リ 土類金属塩を作用させて、 下記式
Figure imgf000005_0002
(式中、 R、 および R 2は前掲と同じものを意味する。 ）
で表される化合物を得、 ついで式（4 )中、 Rがァシル基の場合には、 塩基の 存在下、 加水分解し、 Rがアルキル基の場合には、 還元触媒の存在下、 水素 添加することを特徴とする下記式
Figure imgf000006_0001
(式中、 R iおよび R 2は前掲と同じものを意味する。 ）
で表される 1， 3—ジォキソラン一 4—メタノール化合物の製造法に関す る o
なお本発明においては原料に光学活性な 3—ハロゲノ一 1， 2—プロパン ジオールを使用することにより光学活性な 1， 3—ジォキソラン一 4ーメタ ノ一ル化合物を製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明の反応行程は下記のごとく図示される。
Figure imgf000006_0002
(1) (2)
Figure imgf000006_0003
(式中、 X、 R i、 R 2および Rは前掲と同じ。 ）
各工程について以下に詳述する。
(A)工程
上記式（ 1 )の 3—ハロゲノ一 1， 2 _プロパンジオールを、 酸触媒の存在 下、 ァセタール化剤と反応させると式（2)の 4—ハロゲノメチル一 1 , 3— ジォキソラン力 ?得られる。
3一ハロゲノー 1 , 2—プロパンジオールとしては、 好ましくは 3—クロ 口一 1， 2—プロパンジオールまたは 3—ブロモー 1， 2—プロパンジオール 力 ^用いられる。
ァセタール化剤としては、 アセトン、 ジェチルケトン、 ベンゾフエノン、 シクロへキサノン等のケトン系試薬、 ホルムアルデヒ ド、 ァセトアルデヒ ド、 ベンズアルデヒド等のアルデヒド系試薬、 2, 2—ジメ トキシプロパ ン、 2 , 2—ジメ トキシペンタンなどのケトンのジアルコキシァセタール系 試薬、 2—メ トキシプロペン等のケトンのェノールエーテル系試薬等が挙げ られる。
例えば、 式（2)において R1 = R2=Hの化合物を合成するにはホルムアル デヒ ドを、 Ri = R2=フエニルの化合物を合成するにはべンゾフエノンを、 Ri、 R2 が隣接する炭素と共に 6員環を形成する化合物を合成するにはシ クロへキサノンを、 また Ri=フエニル、 R2=Hの化合物を合成するにはべ ンズアルデヒ ドを用いればよい。 また式（5)で R1=R2=メチルである 1 , 3—ジォキソラン一 4一メタノールを合成するには、 ァセタール化剤として アセトン、 2， 2—ジメ トキシペンタン、 2—メ トキシプロペンを使用する こと力 特に好ましい。
酸触媒としては p—トルエンスルホン酸、 ピリジニゥム p— トルエンスル ホネート、 カンファースルホン酸等の有機酸、 塩酸、 硫酸、 リン酸等の鉱 酸、 もしくは三フッ化ほう素等のルイス酸が挙げられる力 ?、 好ましくはパラ トルエンスルホン酸、 ピリジニゥム ρ— トルエンスルホネート、 カンファー スルホン酸等の有機酸、 もしくは三フッ化ほう素等のルイス酸である。 酸触 媒の量は、 3—ハロゲノー 1 , 2—プロパンジオールに対して 0.05〜0. 1当量である。
溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキ サン等のエーテル系溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン等のハロゲン系 溶媒、 アセトン等が挙げれられる。
反応温度は 0でから溶媒の還流温度までである。
( B )工程
( B— 1 ) A工程で得られた式（2 )の 4—ハロゲノメチル一 1 , 3—ジォキ ソランを、 カルボン酸のアル力リ金属塩またはアル力リ土類金属塩と反応さ せると式（4 )の 4一ァシルォキシメチル一 1 , 3—ジォキソラン（式（3 )にお ける R =ァシル基）が得られる。
使用する溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシド等の非プロトン性極性溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル系 溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシエタ ン、 ジグライム、 トリグライム、 ジエチレングリコールモノメチルエーテル 等のエーテル系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケ トン等のケトン系溶媒、 ァセトニトリル等の二トリル系溶媒、 ジクロロエタ ン、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、 水媒体、 ならびにこれら の混合溶媒等が挙げられる。
使用するカルボン酸のアル力リ金属塩またはアル力リ土類金属の塩として は炭素数 1〜 4のアルキル基を有する脂肪族カルボン酸塩、 無置換又は炭素 数 1〜4のアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン基、 も しくは炭素数 1〜 4のアルコキシ基で置換された芳香族カルボン酸塩が使用される。 好ま しいカルボン酸塩は、 安息香酸ナトリウム、 安息香酸カリウム、 酢酸ナトリ ゥム、 酢酸カリウム、 安息香酸カルシウム、 安息香酸バリウム等のアルカリ 金属もしくはアル力リ土類金属の酢酸塩または安息香酸塩である。 アル力リ 金属もしくはアルカリ土類金属力ルボン酸塩の使用量は 4 ーハロゲノメチル 一 1 ， 3 —ジォキソラン 1モルに対して 1 〜 3モル、 好ましくは 1 〜 2モル である。 過剰に使用しても収率に影響はないが経済的に不利である。
反応温度は 0 から溶媒の還流温度までで、 温度が低すぎると反応速度が 有意に低下し実用的でない。
( B— 2 ) A工程で得られた式（2 )の 4 —ハロゲノメチル一 1 , 3 —ジォキ ソランをアルコールのアル力リもしくはアル力リ土類金属塩を反応させると 式（4 )の 4 —アルコォキシメチル一 1 ， 3—ジォキソラン（R = 7ラルキルま たはァリル基）が得られる。
使用するアルコールとしては、 ァラルキル基ゃァリル基を有するアルコ一 ルが挙げられる力?、 特にべンジルアルコール、 ァリルアルコ一ルが望まし い。 使用するアルコールの量は 4 —ハロゲノメチルー 1 ， 3 —ジォキソラン に対して 1 〜 4当量である。
アルコールをアル力リもしくはアル力リ土類金属塩にする際の塩基として は炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 カルシウム等のアルカリ金属もしく はアルカリ土類金属炭酸塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化力 ルシゥム、 水酸化バリゥム等のアルカリ金属もしくはアル力リ土類金属の水 酸化物、 水素化ナトリウム、 水素化リチウム、 水素化カルシウム等アルカリ 金属もしくはアル力リ土類金属水素化物の等が挙げられるが、 好ましい塩基 としては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バ リウム等のアルカリ金属もしくはアル力リ土類金属の水酸化物、 水素化ナト リウム、 水素化リチウム、 水素化カルシウム等のアルカリ金属もしくはアル 力リ土類金属水素化物である。 使用する溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシド等の非プロトン性溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシエタン等のェ一テル系溶媒、 ジクロ ロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、 水媒体、 ならびに これらの混合溶媒が挙げられる。 また原料アルコールを大過剰に用い溶媒と 兼用してもよい。
(B- 1 )、 .（B— 2)の反応はいずれも無触媒でも進行するが、 ヨウ化セシ ゥム、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム等のヨウ化物、 臭化セシウム、 臭 ィ匕カリウム、 臭化ナトリウム等の臭化物、 テトラプチルアンモニゥムクロリ ド、 トリメチルベンジルアンモニゥムブロミ ド等の 4級アンモニゥム相関移 動触媒、 1 8—クラウン一 6等のクラウンエーテルを添加すると反応が加速 され、 特に式（2)のハロゲン原子が塩素の場合には有効である。 反応促進剤 としてはアルカリ金属の臭化物、 ヨウ化物が好ましいが、 特に好ましくは、 臭化ナトリウム、 臭化カリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムであ る。 添加量は 4—ハロゲノメチルー 1, 3—ジォキソランに対して 0.05〜 1. 1当量であり、 あまり少なすぎると反応速度が低下し、 実用的ではな レ o
(c)工程
上記（B— 1)工程で得られた式（4)の 4ーァシルォキシメチル— 1， 3— ジォキソランを溶媒中、 塩基で加水分解すると目的とする式（5)の 1 , 3— ジォキソラン一 4—メタノール化合物が得られる。
使用する溶媒としてはメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノー ル等のアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1 , 2 ージメ トキシェタン等のェ一テル系溶媒、 水媒体、 ならびにこれらの混合溶 媒等が挙げられる。
また、 使用する塩基としては炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシ ゥム等のアルカリ金属もしくはアル力リ土類金属炭酸塩、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等のアルカリ金属 もしくはアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。 塩基の量は、 4ーァ シルォキシメチル一 1 , 3—ジォキソランに対して 1〜3当量、 好ましくは 1〜 1 . 5当量である。 反応温度は 0でから溶媒の還流温度までである。 上記（B— 2 )工程で得られた式（4 )の 4一アルコキシメチル— 1 , 3—ジ ォキソランを水素雰囲気下、 溶媒中で接触還元すると 1 , 3—ジォキソラン 一 4一メタノールが得られる。
使用する溶媒としては、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 テ トラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン等のェ一 テル系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン等の ケトン系溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロノ、'ノール、 t—ブタノー ル等のアルコール系溶媒、 水媒体、 ならびにこれらの混合溶媒が挙げられ る。
使用する触媒としてはこの種の接触還元反応に使用される触媒ならば特に 限定されないが、 パラジウム、 白金等の金属系触媒が好ましく、 収率および 経済性の点でパラジウムが特に好ましい。 さらにパラジウムの含量が 5〜 1 0重量％程度のパラジゥム—炭素が優れている。 触媒の使用量は 4一アルコ キシメチル一 1， 3—ジォキソランに対して 0 . 5〜 5 0重量0 /0の範囲が適当 である。 反応は通常室温、 常圧で行う。
このようにして得られた 1 , 3—ジォキソラン一 4—メタノールは通常の 精製法、 例えば減圧蒸留によって高純度、 高収率で得られる。 原料として用いる 3 —ハロゲノ一 1 , 2—プロパンジオールとして、 光学 活性な 3 ーハロゲノ一 1 ， 2—プロパンジォ一ルを用いる場合は光学活性な 1 ， 3—ジォキソラン一 4—メタノール化合物を製造することができる。 高 光学純度（9 8 % e e以上）の 3 —ハロゲノ一 1 , 2—プロパンジオールとし ては例えば本出願人による特公平 4一 7 3 9 9 8号公報および特公平 4— 7 3 9 9 9号公報に記載の方法により得ることができる。 本発明の方法によれ ば、 R体の 3 —ハロゲノ一 1 , 2—プロパンジオールを使用すれば S体の 1 , 3—ジォキソラン _ 4—メタノ一ル化合物が得られる。 R体の合成の場合も 同様である。 光学純度の高い 3—ハロゲノ― 1 ， 2—プロパンジォ—ルを用 いると反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、 高光学純度の 1 ， 3—ジォキ ソラン一 4 _メタノール化合物を製造することができる。
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施 例に限定されない。
実施例 1 〜 5、 7と実施例 6はハロゲン原子の種類を変えた場合の例であ る（実施例 1 〜 5、 7 ：塩素、 実施例 6 ：臭素）。 実施例 1 、 3、 5、 6と 2、 4はカルボン酸塩の種類を変えた場合の例である（実施例 1、 3、 5、 6 ：安息香酸ナトリウム、 実施例 2、 4 ：酢酸ナトリウム）。 実施例 3、 4、 5、 7は原料の 3—ハロゲノー 1， 2—プロパンジオールに光学活性体 を使用した場合の例である。 実施例 1と実施例 5は反応促進剤の有無に関す る例である。 実施例 7はアルコールの金属塩を用いた場合の例である。
実施例 1
3—クロ口一 1 , 2—プロパンジオール（ 1 0 4 . 4 9 g、 0 . 9 4 5 m o 1 )、 アセトン（ 1 5 0 0 m 1 (の混合物に p— トルエンスルホン酸（1 . 7 9 g ) を加え、 2 5 °Cで 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下でアセトンを留去 し、 この粗生成物を蒸留することにより 4一クロロメチル一 2， 2 _ジメチ ル一 1.3—ジォキソラン 1 28.0 1 g (収率 89%、 沸点 4 5で（ 5 mmH g))を得た。
続いてこの 4一クロロメチルー 2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン（ 60. 02 g, 0.3 9mo l )、 , N—ジメチルホルムアミ ド（6 00 m 1 ) の混合物に臭化ナトリウム（43.0 1 g、 0.42mo l )、 安息香酸ナトリ ゥム（60.24 g、 0.42mo 1 )を加えて 1 50°Cで 1 5時間撹拌した。 放冷後塩をろ過し、 N，N—ジメチルホルムアミ ドを減圧下留去して、 残渣 に水を加えてトルエンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮して、 4—ベンゾィルォキシメチル— 2, 2— ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン 83.69 g (収率 90%)の粗生成物を得 た。
この粗 4—ベンゾィルォキシメチル一 2 , 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキソ ラン（48.06 g， 0.203 mo 1 )と水（1 00m l )の混合物に炭酸ナト リウム（3 2.22 g， 0.304 mo 1 )を加えて、 1 00°Cで 8時間撹拌し た。 放冷後塩化メチレンで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後減圧漉縮した。 この粗生成物を蒸留することにより 2 ， 2—ジメチル 1， 3—ジォキソラン _ 4—メタノール 22.03 g (収率 8 2%、 沸点 72 （ 8 mmH g))を得た。
実施例 2
実施例 1で得られた 4一クロロメチルー 2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキ ソラン（5 1.60 g, 0. 343 mo 1 )、 N, N—ジメチルホルムアミ ド（4 00m l )の混合物に臭化ナトリウム（3 7.04 g, 0.36mo 1 )、 酢酸 ナトリウム（29.53 g, 0.36m 0 1 )を加えて 1 50 °Cで 1 5時間撹拌 した。 放冷後塩をろ過し、 N， N—ジメチルホルムアミ ドを減圧下留まし た。 残渣に水を加えてトルエンで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 この粗生成物を蒸留することによ り 4—ァセトキシメチル一 2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン 38.2 4 g (収率 64%、 沸点 8 1で（1 2mmH g))を得た。
続いて 4ーァセトキシメチルー 2 , 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキソラン（ 34. 1 8 g, 0. 1 96mo l )とメタノ一ル（200 m l )の混合物に炭酸 カリウム（40.63 g, 0.2 94 mo 1 )を加え、 2 5 で 8時間撹拌し た。 反応終了後、 塩をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し残渣に水を加えて塩化メ チレンで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後減圧濃縮した。 この粗生成物を蒸留することにより 2, 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン一 4一メタノール 2 3. 1 2 g (収率 89%、 沸点 72 °C ( 8mmH g))を得た。
実施例 3
(R)— 3—クロロー 1 , 2—プロパンジオール（50. 1 3 g, 0.4 5 mo し 光学純度 98.7%e e)、 アセトン（66 Omo 1 )の混合物にパラ トルエンスルホン酸（0.86 £)をカ11ぇ、 2 5でで 1 2時間攬拌した。 反応 終了後、 減圧下でアセトンを留去し、 この粗生成物を蒸留することにより（ R)— 4—クロロメチルー 2， 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキソラン 58. 1 1 g (収率 8 5%、 沸点 63 （2 5mmH g))を得た。
続いて（R)— 4—クロロメチルー 2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン (36.48 g, 0.24mo l )、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド（1 50m l )の混合物に臭化ナトリウム（24.70 g， 0.24mo l )、 安息香酸ナト リウム（34.58 g, 0.4 2 mo 1 )を加えて 1 50 Cで 1 5時間撹拌し た。 放冷後塩をろ過し、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ドを減圧下留去して、 残渣に水を加えてトルエンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、 （ R )— 4—ベンゾィルォキシメチル - 2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソランの粗生成物 4 9.34 g (収率 8 7%)を得た。
この粗（R)— 4—べンゾィルォキシメチルー 2， 2一ジメチルー 1 , 3—ジ ォキソラン（36.95 g, 0. 1 56mo 1 )と水（80 m 1 )の混合物に炭酸 ナトリウム（24.80 g， 0.234 m 0 1 )を加えて、 1 00でで 8時間撹 拌した。 放冷後塩化メチレンで抽出し、 抽出液を飽和食^ τΚで洗浄して、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 この粗生成物を蒸留することによ り（S)— 2， 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン一 4—メタノール 1 5.6 7 g (収率 76 %、 沸点 72°C(8mmH g)、 旋光度 ["]D 20+ 1 1. Γ (c
= 1 , Me OH), 光学純度 98.6 % e e)を得た。
実施例 4
実施例 3と同様にして得られた（R)— 4—クロロメチル一 2, 2—ジメチ ルー 1， 3—ジォキソラン（84. 76 g, 0. 563 m 0 1 ) N, N—ジメチ ルホルムアミ ド（800 m 1 )の混合物に臭化ナトリウム（57. 93 g, 0. 563 mo 1 )、 酢酸ナトリウム（46. 1 8 g, 0. 56 3 mo 1 )を加えて 1 50°Cで 1 5時間攬拌した。 放冷後塩をろ過し、 N， N—ジメチルホルム アミ ドを減圧下留去した。 残渣に水を加えてトルエンで抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 この粗生成 物を蒸留することにより（R)— 4—ァセトキシメチル一 2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン 60.8 1 g (収率 62%、 沸点 78t(l OmmHg)) を得た。
続いて、 （R)_4—ァセトキシメチル一 2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキ ソラン（56.32 g， 0.323 mo 1 )とメタノール（400 m l )の混合物 に炭酸力リウム（6 6. 96 g, 0.48 5 mo 1 )を加え、 1 5でで 8時間撹 拌した。 反応終了後、 塩をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し残渣に水を加えて塩 ィ匕メチレンで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後減圧濃縮した。 この粗生成物を蒸留することにより（S)— 2, 2ージ メチル一 1， 3—ジォキソラン一 4一メタノール 38.27 g (収率 87 %、 沸点 6 5°C(3mmH g)、 旋光度 [a]D2。+ 1 0.8 7° (c = 1， Me OH)
、 光学純度 9 7. 5 % e e )を得た。
実施例 5
実施例 3と同様にして得られた（R)— 4一クロロメチル一 2, 2—ジメチ ル一 1， 3—ジォキソラン（42.38 g， 0.282mo l )、 N，N—ジメチ ルホルムアミ ド（400m l )の混合物に安息香酸ナトリウム（40.64 g, 0.2 82 mo 1 )を加えて 1 50°Cで 3日間撹袢した。 放冷後塩をろ過し、 N, N—ジメチルホルムアミ ドを減圧下留去して、 残渣に水を加えて'トルェ ンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 減圧濃縮して、 （R)— 4—ベンゾィルォキシメチル一 2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン 58.63 g (収率 88 %)の粗生成物を得た。
この粗（R)— 4—ベンゾィル才キシメチルー 2， 2—ジメチル一 1 , 3—ジ ォキソラン（58.63 g, 0.248 mo 1 )と水（1 30m l )の混合物に炭 酸ナトリウム（3 9.43 g， 0.372 mo 1 )を加えて、 1 00°Cで 8時間 撹拌した。 放冷後塩化メチレンで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗诤して、 5
15 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧澳縮した。 この粗生成物を蒸留することに より（S)— 2， 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキソラン一 4一メタノール 2 1. 96 g (収率 6 7%、 沸点 65°C(3mmH g)、 旋光度 [a]D20+ 1 0.84 °
( c = 1， M e 0 H)、 光学純度： 97.3 % e e )を得た。
実施例 6
3—ブロモ一 1， 2—プロパンジオール（ 76.3 5 g, 0.4 93 m 0 1 ) 、 アセトン（720 m 1；)の混合物に p—トルエンスルホン酸（0.938 g) を加え、 2 5°Cで 1 0時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下でアセトンを留去. し、 この粗生成物を蒸留することにより 4一ブロモメチル一 2， 2—ジメチ ル一 1， 3—ジォキソラン 78.8 1 g (収率 82%、 沸点 6 7で（ 1 5 mmH g))を得た。
続いて 4ーブロモメチルー 2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン（ 58. 52 g, 0.3mo 1 )、 N， N—ジメチルホルムアミ ド（500 m l )の混合 物に安息香酸ナトリウム（50.44 g, 0.3 5mo 1 )を加えて 1 50°Cで 1 5時間撐拌した。 放冷後塩をろ過し、 N， N—ジメチルホルムアミ ドを減 圧下留去して、 残渣に水を加えてトルエンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、 4—ベンゾィルォキ シメチルー 2.2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン 64.5 g (収率 9 1 %) の粗生成物を得た。
この粗 4—ベンゾィルォキシメチル一 2， 2一ジメチルー 1 , 3—ジォキソ ラン（24.63 g, 0. 1 04mo l )と水（50m l )の混合物に炭酸ナトリ ゥム（ 1 6.53 g, 0. 1 56 mo 1 )を加えて、 1 00°Cで 8時間撹拌し た。 放冷後塩化メチレンで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 この粗生成物を蒸留することにより 2 , 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキソラン一 4—メタノール 1 0.86 g (収率 7 9%、 沸点 68 :(6mmH g))を得た。
実施例 7
60%水素化ナトリウム（5.88 g， 0. 1 55mo l )、 DMF(1 50 m 1 )の懸濁液に氷冷下べンジルアルコール（32.90 g, 0.3 5mo 1 ) を滴下した。 水素発生終了後、 臭化ナトリウム（9.6 7 g, 0.094 mo 1 )を加え、 実施例 3と同様にして得られた（R)— 4一クロロメチル一 2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン（ 1 1.747 g, 0.0 78 mo 1 ) の DMF( 1 5 m 1 )溶液を滴下し、 反応温度を 1 0°Cに上げて 1 5時間加 熱撹拌した。 反応終了後、 永浴で冷却し、 6%塩 溶液で中和した。 酢酸 ェチルを加えて抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗诤後無水硫酸マグネ シゥムで乾燥して減圧濃縮した。 この粗生成物を蒸留することにより（S)— 4—ベンジルォキシメチル一 2, 2 _ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン 9.6 2 7 g (収率 54%、 沸点 1 1 2で（ 0.3 mmH g ))を得た。
得られた（S)— 4—ベンジルォキシメチル一 2， 2—ジメチル一 1 , 3—ジ ォキソラン（9. 267 g, 4 1.69 mm 0 1 )のエタノール（2 50m l )溶 液に 1 0%パラジウム一炭素（2.63 g)を加え、 混合物を水素雰囲気下、 2 5°Cで 3時間撹拌した。 反応終了後、 混合物よりパラジウム一炭素をろ別 し、 溶媒を減圧濃縮した。 この粗生成物を蒸留することにより（S)— 2， 2 一ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン一 4—メタノール 4.68 g (収率 8 5%、 沸点 65 (3mmH g), 施光度 [α]。20+ 1 0.84 ° (c = 1，
Me OH), 光学純度 97. 5 % e e )を得た。 本発明によれば 1 , 3 —ジォキソラン一 4ーメタノ一ル化合物を簡便な方 法で、 高価な試薬を用いずに経済的に製造することができる。 またラセミ体 及び光学活性体の 1 , 3—ジォキソラン一 4—メタノール化合物を任意に、 高純度、 高収率で得ることができる。

Claims

請求の範囲
1 . 下記式
Figure imgf000020_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を意味する。 ）
で表される 3 —ハロゲノー 1 , 2 —プロパンジオールを、 酸触媒の存在下、 ァセタール化剤でァセタール化し、 下記式
Figure imgf000020_0002
(式中、 R 1および R 2は同一または異なって、 水素原子、 炭素数 1 〜 4のァ ルキル基またはフヱニル基を意味し、 また R 1と R 2が隣接する炭素原子と 共に炭素数 3 〜 6のシクロアルキル環を形成してもよい。 Xは前掲と同じも のを意味する。 ）
で表される 4ーハロゲノメチル一 1 , 3—ジォキソランを得、 これに下記式
R O H (3)
(式中、 Rはァシル基、 ァラルキル基またはァリル基を意味する。 ） で表されるカルボン酸またはアルコールのアル力リ金属塩またはアル力リ土 類金属塩を作用させ、 下記式
Figure imgf000020_0003
(式中、 R、 R 1および R 2は前掲と同じものを意味する。 ） で表される化合物を得、 ついで式（4 )中、 Rがァシル基の場合には、 塩基の 存在下、 加水分解し、 Rがァラルキル基またはァリル基の場合には、 還元触 媒の存在下、 水素添加することを特徴とする下記式
Figure imgf000021_0001
(式中、 R 1および R 2は前掲と同じものを意味する。 ）
で表される 1， 3—ジォキソラン一 4—メタノール化合物の製造法。
2 . 式（2 )で表されるハロゲノメチル一 1， 3—ジォキソランに、 カルボン 酸のアル力リ金属塩またはアル力リ土類金属塩を作用させ、 得られた式（3 ) の 4一ァシルォキシメチル _ 1， 3—ジォキソランを塩基で加水分解するこ とを特徴とする請求項 1記載の 1 , 3—ジォキソラン一 4ーメタノール化合 物の製造法。
3 . 式（2 )で表されるハロゲノメチル一 1， 3—ジォキソランに、 アルコ一 ルのアル力リ金属塩またはアル力リ土類金属塩を作用させ、 得られた式（3 ) の 4一アルコキシメチル— 1 , 3—ジォキソランを還元触媒の存在下、 水素 添加することを特徴とする請求項 1に記載の 1， 3—ジォキソラン一 4ーメ タノ—ル化合物の製造法。
4 . 式（1 )および式（2 )のハロゲン原子が塩素原子、 もしくは臭素原子であ る請求項 1〜 3のいずれかに記載の 1， 3—ジォキソラン一 4—メタノール 化合物の製造法。
5 . 酸触媒がパラトルエンスルホン酸、 ピリジニゥムパラトルエンスルホ ネート、 カンファースルホン酸、 または三フッ化ほう素である請求項 1〜4 のいずれかに記載の 1 , 3—ジォキソラン— 4—メタノ一ル化合物の製诰 法。
6 . ァセタール化剤が下記のケトン系試薬、 アルデヒド系試薬、 ケトンのジ アルコキシァセタール系試薬、 ケトンのエノ一ルエーテル系試薬から選ばれ る 1種の化合物である請求項 1〜 5のいずれかに記載の 1 , 3—ジォキソラ ン一 4ーメタノ一ル化合物の製造法。
ケトン系言式薬： アセトン、 ジェチルケトン、 ベンゾフエノン、 シクロへキサ ノン
アルデヒド系試薬：ホルムアルデヒ ド、 ァセトアルデヒ ド、 ベンズアルデヒ ケトンのジアルコキシァセタール系試薬： 2 , 2—ジメ トキシプロパン、 2， 2ージメ トキシペンタン
ケトンのエノールェ一テル系試薬： 2—メ トキシプロペン
7 . ァセタ一ル化剤がアセトン、 2， 2 —ジメ トキシプロパン、 2—メ トキ シプロペンから選ばれる 1種の化合物である請求項 6に記載の 1 . 3—ジォ キソラン一 4—メタノール化合物の製造法。
8 . カルボン酸のアル力リ金属塩またはアル力リ土類金属塩が酢酸または安 息香酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩である請求項 1、 2、 4 〜 7のいずれかに記載の 1 , 3 —ジォキソラン一 4ーメタノール化合物の製 造法。
9 . 式（3 )のアルコールのアル力リまたはアル力リ土類金属塩がベンジルァ ルコールまたはァリルアルコールのアル力リもしくはアル力リ土類金属塩で あることを特徴とする請求項 1、 3〜 7のいずれかに記載の 1， 3 —ジォキ ソラン一 4—メタノ一ル化合物の製造法。
1 0 . 4—ハロゲノメチル一 1 , 3 —ジォキソランにカルボン酸またはアル コールのアル力リ金属塩またはアル力リ土類金属塩を作用させる際、 反応促 進剤を添加することを特徴とする請求項 1〜 9のいずれかに記載の 1 , 3— ジォキソラン一 4一メタノール化合物の製造法。
1 1. 反応促進剤がアルカリ金属の臭化物、 ヨウ化物から選ばれる 1種の化 合物である請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の 1, 3—ジォキソラン一 4一 メタノール化合物の製造法。
1 2. アルカリ金属の臭化物、 ヨウ化物が臭化ナトリウム、 臭化カリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化力リウムから選ばれる 1種の化合物である請求項 1 1に記載の 1 , 3—ジォキソラン一 4—メタノール化合物の製造法。
1 3. 還元触媒がパラジウム系触媒である請求項 1、 3〜7、 9〜 1 2のい ずれかに記載の 1， 3—ジォキソラン一 4—メタノール化合物の製造法。
1 4. 式（1 )の 3—ハロゲノー 1， 2—プロパンジオールが光学活性体であ り、 製造される式（5)の 1 , 3—ジォキソラン 4—メタノール化合物が光学 活性体である請求項 1〜 1 3のいずれかに記載の 1 , 3—ジォキソラン一 4 一メタノール化合物の製造法。
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