WO1998011069A1

WO1998011069A1 - Verfahren zur herstellung substituierter phenylpyridine

Info

Publication number: WO1998011069A1
Application number: PCT/EP1997/004706
Authority: WO
Inventors: Gerhard Hamprecht; Joachim Gebhardt; Heinz Isak; Michael Rack; Joachim Rheinheimer; Peter Schäfer
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 1998-03-19
Also published as: AU4456497A; CN1230181A; DE19636995A1; KR20000036037A; HUP9904096A2; HUP9904096A3; CN1112358C; CA2265475A1; US6169184B1; TW448158B; JP2001500140A; EP0931068A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylpyridine der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man substituierte Pyridine der Formel (II) mit einer Arylverbindung der Formel (III) umsetzt.

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylpyridine

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylpyridinen der Formel I

worin

R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Halogenalkyl, R² Fluor, Chlor oder Halogenalkyl, R³ Wasserstoff, Halogen oder ein unter den Reaktionsbedingungen inerter organischer Rest R⁴ Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsul - fonyl oder Halogenalkoxy, R⁵ Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkylsul- fonyl oder Halogenalkylsulfonyl bedeuten.

Die Verbindungen I sind Vorprodukte für Pflanzenschutzmittel mit herbizider Wirkung, können aber auch selbst als Herbizide verwendet werden (WO-A 95/02580) .

Für die Darstellung von Phenyl-substituierten Heterocyclen sind verschiedene Synthesewege bekannt. Beispielsweise kann man 2-Brompyridin mit aktiviertem Zink in das entsprechende 2-Pyri- dyl-zinkbromid umwandeln und dieses dann mit überschüssigem Jod- benzol unter Palladiumkatalyse in mäßiger Ausbeute zu dem 2-Phe- nylpyridin kuppeln [THL 21 (1992) 5373; J. Org. Che . ü£ (1991) 1445] .

Die Reaktion benötigt zum einen häufig schlecht zugängliche Bro - heterocyclen, beispielsweise ist 2-Brom-3-chlor-5-trifluormethyl - pyridin nach JP-A 81/115776 in nur 10 % Ausbeute zugänglich. Zum anderen werden auf seiten der Aromatenkomponente teure Jodbausteine benötigt. Der hohe Preis des Palladiumkatalysators schließlich verlangt aufwendige Wiedergewinnungsoperationen. Eine andere Methode besteht in der Kupplung einer Phenylboron- säure mit einer aromatischen oder heterocyclischen Bromverbindung (Synthesis 1995, 1421; WO 95/2580) . Nachteilig sind hier die verlustreiche Darstellung aromatischer Boronsäuren (Houben Weyl , Methoden der Org. Chemie, IV. Auflage, Band 13/3a, S. 636), die aus metallorganischen Vorstufen hergestellt werden, sowie die Verwendung teurer Palladiumkatalysatoren.

Neben Halogenen sind als weitere Abgangsgruppen am Heterocyclus auch Sulfoxide und Sulfone bekannt. Nach JP-A 61/280,474 kann man 2-Sulfonylpyridine mit Arylmagnesiumverbindungen kuppeln, wobei eine zusätzliche Halogensubstitution im Grignardteil jedoch nicht erwähnt ist. In Heterocycles 2_i (1986), S. 3337 wird gelehrt, daß zusätzliche Halogensubstitution im Pyridylsulfon die Ausbeute an Kupplungsprodukt verringert, während eine Donorsubstitution der Grignardverbindung die Ausbeute erhöht.

Pyridylsulfoxide als Abgangsgruppen geben bei unkatalysierter Kupplung mit Grignardverbindungen üblicherweise nur Bipyridyle [Bull. Chem. Soc . Jpn. 62 (1989) 2338; THL 25_ (1984) 2549]. Nur im Falle des Chinolin-2-sulfoxids konnte das Kupplungsprodukt in 20 % Ausbeute überhaupt isoliert werden.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein allgemein an- wendbares Herstellverfahren für substituierte Phenylpyridine der Formel I aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in hoher Ausbeute und Reinheit bereitzustellen.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylpyridine der Formel I gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man substituierte Pyridine der Formel II mit einer Aryl - Verbindung der Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umsetzt.

II III

Die Substituenten der Formeln II und III haben die bei Formel I genannten Bedeutungen, zusätzlich bedeuten: n 1 oder 2 und

Y Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Methoxy; ferner Cycloalkyl oder Phenylal - kyl; sowie gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naph- thyl,

M Magnesium oder Zink und

Z Halogen.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht von Pyridinderivaten der Formel II aus, die beispielsweise aus 2-Halogen-pyridinen durch Umsetzung mit entsprechenden Thiolaten und anschließender Oxidation zugänglich sind. Sie werden mit Grignard- oder Zinkverbindungen der Formel III, gegebenenfalls übergangsmetallkatalysiert, zu Phenylpyridinen der Formel I umgesetzt.

Sofern in Formel III R¹ für Fluor steht, sind die Verbindungen III beispielsweise über die Grignardierung des entsprechend substituierten o-Fluorbrombenzols mit Magnesium bei Temperaturen von -10 bis 60°C zugänglich.

Die molaren Verhältnisse, in denen die Ausgangsverbindungen II und III miteinander umgesetzt werden, können beispielsweise in dem Bereich von 0,9 bis 1,5 liegen, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 für das Verhältnis von Phenylderivat III zu Pyridinverbindung II. Die Konzentration der Edukte im Lösungsmittel ist nicht kritisch, sie beträgt beispielsweise 0,1 bis 5 mol/1, bevorzugt 0,5 bis 2 mol/ 1.

Als Lösungsmittel kann man für diese Umsetzungen Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Toluol oder Chlorbenzol, bevorzugt Lösungsmittel mit Elektronendonorcharakter, insbesondere Lösungsmittel mit einem oder mehreren Ethersauer- stoffato en wie Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-butylether, Dimethoxyethan, Diethoxyheptan, Ethylen- glykoldimethylether, Furan, 5, 6-Dihydro-4H-pyran, Tetrahydrofu- ran, Tetrahydropyran, 1,3-, 1,4-Dioxan, 4-Methyl-l, 3-dioxan, Anisol, Dimethylformal, Diethylformal, Dimethylacetat, Diethyl- acetal, Diisopropylacetal, ferner Triethylamin, Phosphorsäure- tris-dimethylamid, 1, 2-Bis (dimethylamino) ethan, N-Ethylmorpholin, Tribenzylphosphinoxyd, Dimethylsulfid, Di ethylsulfoxid, Dirne- thylsulfon, Tetramethylylensulfon, N-Methylpyrrolidon oder Dirne - thylacetamid verwenden. Vorteilhaft ist oftmals die Verwendung von Mischungen z. B. von Ethern mit Aminen oder A iden. Vorteilhaft kann man die polare Komponente z. B. 1 bis 3 Mol Tetrahydro- furan, Triethylamin, N-Ethylmorpholin auch als Zusatz zu der weniger polaren Komponente wie Benzol, Toluol, Xylol oder Naphthalin zumischen.

Die Umsetzung kann durch Zugabe eines Katalysators, z. B. eines Übergangsmetalls beschleunigt werden. Als Übergangsmetallkatalysatoren sind Eisen-, Kobalt-, Nickel-, Rhodium-, Palladium- oder Platinverbindungen, besonders Nickel (0), Nickel (II) und Palladium (0)- sowie Palladium (II) -Verbindungen geeignet. So können Salze wie Nickelchlorid, Palladiumchlorid, Palladiumacetat oder auch Komplexe verwendet werden. Voraussetzung ist lediglich, daß die Liganden am Palladium unter den Reaktionsbedindungen vom Substrat verdrängt werden können. Besonders geeignet sind Phosphin- liganden wie z. B. Aryl-Alkylphosphine wie u. a. Methyldiphenyl- phosphin, Isopropyldiphenylphosphin, Triarylphosphine wie u. a. Triphenylphosphin, Tritolylphosphin, Trixylylphosphin, Triheta- rylphosphine wie Trifurylphosphin oder di ere Phosphine. Gut geeignet sind auch olefinische Liganden wie u. a. Dibenzylidenace- ton oder seine Salze, Cycloocta-1, 5-dien oder Amine wie Trialky- lamine (z. B. Triethylamin, Tetra ethylethylendiamin, N-Methyl- morpholin) oder Pyridin.

Man kann den verwendeten Komplex direkt bei der Reaktion einsetzen. So kann man z. B. mit Bis (triphenylphosphin) nik- kel (IΙ)bromid, Bis ( triphenylphosphin) nickel (II) Chlorid,

[1, 3-Bis (diphenylphosphin)propan] nickel (II) Chlorid, [1,2-Bis (di- phenylphosphin)ethan] nickel (II) Chlorid, Tetrakistriphenylphosp- hinpalladium (0) , Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid, Bistri- phenylphosphinpalladiumdiacetat, einem Dibenzylidenaceton-Palla- dium(0) -Komplex, Tetrakismethyldiphenylphosphinpalladiu (0) oder Bisd, 2-diphenylphosphinoethan)palladiumdichlorid verfahren. Man kann auch, ein Nickel- oder Palladiumsalz und zusätzlich einen geeigneten Liganden verwenden, die dann erst in situ den kataly- tisch aktiven Komplex bilden. Diese Vorgehensweise bietet sich z. B. bei den oben genannten Salzen und Phosphinliganden wie z. B. Trifurylphosphin oder Tritolylphosphin an. Auch können Nickeloder Palladiumkomplexe wie z. B. Tris (dibenzylidenaceton) dipalla- dium. Bis (dibenzylidenaceton) palladium oder 1, 5-Cyclooctadienpal - ladiumdichlorid durch die Zugabe von Liganden wie z. B. Trifuryl- phosphin oder Tritolylphosphin weiter aktiviert werden.

Üblicherweise werden 0,001 bis 12 mol-%, insbesondere 0,001 bis 5 mol-% des Katalysators, bezogen auf die Ausgangsstoffe, verwendet. Höhere Mengen sind möglich, aber in der Regel nicht erfor- derlich. Die Reaktion kann drucklos oder unter Druck, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.

Nach der Umsetzung arbeitet man in an sich üblicher Weise auf, z. B. extrahiert man das Umsetzungsgemisch mit Wasser zur Entfernung der Salze, trocknet und reinigt die organische Phase, z. B. durch Chromatographie oder Destillation. Man kann jedoch auch direkt die organische Phase einengen und den Rückstand in einem Lösungsmittel digerieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert, auch bei mehrfacher - in der Literatur stets als störend bezeichneter Halogensubstitution in beiden Substraten - das Kupplungsprodukt in hohen Ausbeuten. Im Falle substituierter Pyridylsulfoxide der Formel II (n = 1) werden im erfindungsgemäßen Verfahren keine Bipyridylkupplungs- produkte, wie es nach der Literatur [Bull. Chem. Soc. Jpn. £2 (1989) 2338] zu erwarten wäre, sondern Phenylpyridine I als Hauptprodukte isoliert.

Wesentlich für das Gelingen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Wahl eines Sulfinyl- oder Sulfonylrestes an der Pyridinkompo- nente. Diese Abgangsgruppe ermöglicht eine besonders glatte Umsetzung mit außergewöhlich hoher Selektivität, wenn R¹ bis R⁵ weitere reaktive Substituenten darstellen.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Umsetzung eines Pyridinderivates der Formel II, wobei Y für Alkyl oder Aryl steht, mit einer Grignardverbindung der Formel lila.

II lila

Zweckmäßig legt man die Pyridinverbindung II, gegebenenfalls mit Katalysator, in einem Lösungsmittel vor und gibt dann die Gri- gnardko ponente lila hinzu. Man kann jedoch auch die Grignardverbindung in einem der vorgenannten Lösungsmittel vorlegen - zweckmäßig aus der Grignardsynthese - und dann das Pyridinderivat II, gegebenenfalls zusammen mit Katalysator, zuführen. In einer besonderen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt man gegen Schluß der Zugabe, beispielsweise unter HPLC-Kontrolle, das Pyridinderivat II solange hinzu, bis es gerade wieder ver- braucht wird. Man arbeitet demgemäß wie unter den Bedingungen einer Titration und erleichtert sich so die Reinigung der Endprodukte von den Ausgangsmaterialien. Die Zugabe erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur von -20 bis 50°C, insbesondere bei 10 bis 30°C. Die Reaktionsdauer hängt u. a. von der Wahl des Lösungsmittels und den Substituenten ab und ist üblicherweise während 0,1 bis 16 Stunden, insbesondere nach 0,5 bis 6 Stunden bei 10 bis 140°C, insbesondere 20 bis 80°C abgeschlossen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Kupplung beispielsweise des 2-Alkyl- oder 2-Arylsulfonyl-3-chlor-5-trif luormethylpyridins der Formel II' oder der entsprechenden 2-Aryl-Sulfoxide der Formel II' mit 2-Chlor-4-fluor-anisol-5-magnesiumbromid lila' zu 2-(4-Chlor- 2-fluor-5-methoxyphenyl) -3-chlor-5-trifluormethylpyridin.

^{τ 1} ' lila' I'

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen -20 bis 140°C, vorzugsweise 20 bis 80°C, durchgeführt, wobei man in einer vorteilhaften Form des erfindungsgemäßen Verfahrens bei Verwendung der Pyridinderivate der Formeln Ha, Ilb oder Ilc Y = Aryl, n = 2 Y = Alkyl, n = 1

Y = Aryl, n = 1

bereits ohne Einsatz von Katalysatoren sehr hohe Ausbeuten an Endprodukten I erhält.

In einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Alkyl-, bzw. Arylsulfonyl- bzw. -sulfinylpyridine der Formel II mit einer Arylzinkhalogenverbindung der Formel Illb umsetzen.

II Illb

Die Umsetzungen werden auf die vorbeschriebene Weise durchgeführt, wobei man in einer vorteilhaften Form des erfindungs- ge äßen Verfahrens bei Einsatz der Pyridinderivate der Formeln Ila, Ilb oder Ilc bereits ohne Verwendung von Katalysatoren bereits sehr hohe Ausbeuten an Endprodukten I erhält.

Zur Herstellung der Verbindungen Illb geht man von den oben beschriebenen Arylgrignardverbindungen lila aus und setzt diese mit Zinkbromid oder Zinkchlorid in an sich bekannter Art und Weise um. Diese Reaktion läßt sich vorteilhaft als "EintopfSynthese" durchführen und direkt an die Bildung der Grignard-Verbindung anschließen, wobei die Temperatur zwischen -40 und 50° C, insbesondere zwischen 15 und 30° C liegen kann. Diese Mischung kann dann direkt für die gegebenenfalls übergangsmetallkatalysierten Kupplungen eingesetzt werden, so daß die gesamte Sequenz in einem Reaktionsgefäß ablaufen kann.

Aus Kostengründen wird man bevorzugt die leicht zugänglichen unsubstituierten Derivate einsetzen. Die Substituenten von Y sind für das Gelingen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht entschei- dend.

In den eingangs gegebenen Definitionen der Verbindungen werden allgemeine Ausdrücke verwendet, die für folgende Reste stehen:

Aliphatische Reste sind beispielsweise Alkyl-, Cycloalkyl-, Alke- nyl- oder Alkinylreste.

Alkyl steht generell für Cι-Cι₀-Alkyl, bevorzugt für Cι-C₆-Alkyl, insbesondere für Cι-C₄-Alkyl. Das gilt auch für Alkylkombinatio- nen, wie Alkoxy- oder Halogenalkylreste. Die Reste können weitere, unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten tragen.

Cycloalkyl steht für C₃- bis C₆-Cycloalkyl . Alkenyl steht für C₂-C₆~Alkenyl und Alkinyl für C₂-C₆-Alkinyl . Das gilt auch für Restekombinationen, wie Alkenyloxy oder Alkinyloxy. Die Reste können weitere, unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten tragen.

Aryl steht generell für Phenyl oder Naphthyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl, z. B. substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, Ci- bis C -Alkyl, wie Methyl, Halogenmethyl, wie Trif luormethyl und/oder Cι~ bis C₄-Alkoxygruppen.

Phenylalkyl steht für Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl,

Im Hinblick auf die bestimmungsgemäße Verwendung der Phenylpyridine der Formel I sind Verbindungen bevorzugt, in denen R³ die folgende Bedeutung hat:

Wasserstoff, Halogen, ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Rest oder ein Arylrest, wobei die genannten organischen Reste gegebenenfalls über CH₂-, C(0>-, C(0)0-, 0-, S-, C(0)NR⁶- oder NR⁶-Brücken an den Phenylring gebunden sein können, wobei R⁶ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl steht und zwei AI - kylreste über eine Bindung oder ein Sauerstoffatom zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft sein können.

Für R³ sind besonders bevorzugt:

Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkylthio, Alkenylthio oder Alkinyl thio; Cycloalkyl; CH=CR⁶R⁷ ; Alkylsulfonyloxy; Halogenalkylsulfony- loxy; Arylsulfonyloxy; Dialkylaminosulfonyloxy; Alkoxysul - fonyl; Dialkylaminosulfonyl; Aryloxysulfonyl oder Aryl-alkyl- amin sulfonyl; Alkoxycarbonyl; Dialkylaminocarbonyl; CR⁸ (U- Alkyl) (V-Alkyl) ; U-P- (V) -WR⁹XR¹⁰; Aryl, Aryloxy oder Arylthio; Alkylarylamino-, Alkenylarylamino- oder Alkinylarylamino-car- bonyloxy; Dialkyla ino-, Alkyl-alkenylamino, Alkyl-alkinyla - mino-, Dialkenyla ino- oder Dialkinylamino-carbonyloxy, wobei im Falle von Dialkylamino-carbonyloxy die beiden Alkylreste über eine Bindung oder ein Sauerstoffatom zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft sein können; Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-carbonyloxy oder Alkoxy-; Alkenyloxy- oder Alkinyl - oxy-carbonyl-alkoxy, NR¹⁰R^1:L oder NRÜOR¹⁰, wobei

R⁶ Halogen oder Alkyl,

R⁷ Formyl, Alkoxycarbonyl oder P(V)WR⁹XR¹⁰, R⁸ Wasserstoff oder Alkyl,

R⁹ Alkyl

R¹⁰ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl, R¹¹ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Formyl , Alkanoyl, Alkylsul- fonyl oder Arylsulfonyl, U, V unabhängig voneinander Sauerstoff und/oder Schwefel W, X unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel und/oder Alkylamino bedeuten.

Die vorstehend für die Substituenten R¹ bis R¹¹ in der Formel I genannten Bedeutungen stellen Sammelbegriffe für eine individuelle Aufzählung der einzelnen Gruppenmitglieder dar. Sämtliche Kohlenstof ketten, also alle Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Halogenalkyl- und Halogenalkoxyteile, können geradkettig oder verzweigt sein.

Für die Substituenten der Phenylpyridine der Formel I kommen ins - besondere folgende in Betracht:

Halogen

Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor und Chlor;

- Alkyl, z. B. Cι-C₆-Alkyl, wie

Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl , n-Butyl, 1-Methyl- propyl , 2-Methylpropyl und 1, 1-Dimethylethyl;

Alkenyl, z. B. C₂-C₆-Alkenyl , wie Ethenyl, Prop-1-en-l-yl, Prop-2-en-l-yl , 1-Methylethenyl, n- Buten-1-yl, n-Buten-2-yl, n-Buten-3-yl, 1-Methyl-prop- 1-en-l-yl, 2-Methyl-prop-l-en-l-yl, l-Methyl-prop-2-en-l-yl und 2-Methyl-prop-2-en-l-yl, n-Penten-1-yl, n-Penten-2-yl, n-Penten-3-yl, n-Penten-4-yl, 1-Methyl-but-l-en-l-yl, 2-Me- thyl-but-1-en-l-yl, 3-Methyl-but-l-en-l-yl, 1-Methyl-but- 2-en-l-yl, 2-Methyl-but-2-en-l-yl, 3-Methyl-but-2-en-l-yl, l-Methyl-but-3-en-l-yl, 2-Methyl-but-3-en-l-yl, 3-Methyl- but-3-en-l-yl, 1, l-Dimethyl-prop-2-en-l-yl, 1 , 2-Dimethyl- prop-1-en-l-yl, 1, 2-Dimethyl-prop-2-en-l-yl, 1-Ethylprop- l-en-2-yl, l-Ethyl-prop-2-en-l-yl, n-Hex-1-en-l-yl, n-Hex-

2-en-l-yl, n-Hex-3-en-l-yl, n-Hex-4-en-l-yl, n-Hex-5-en-l-yl , 1-Methyl-pent-l-en-l-yl, 2-Methylpent-l-en-l-yl, 3-Methyl- pent-1-en-l-yl, 4-Methyl-pent-l-en-l-yl, 1-Methyl-pent- 2-en-l-yl, 2-Methyl-pent-2-en-l-yl, 3-Methyl-pent-2-en-l-yl, 4-Methyl-pent-2-en-l-yl, l-Methyl-pent-3-en-l-yl, 2-Methyl- pent-3-en-l-yl, 3-Methyl-pent-3-en-l-yl, 4-Methyl-pent- 3-en-l-yl, l-Methyl-pent-4-en-l-yl, 2-Methyl-pent-4-en-l-yl, 3-Methyl-pent-4-en-l-yl, 4-Methyl-pent-4-en-l-yl, 1,1-Dime- thyl-but-2-en-l-yl, 1, l-Dimethyl-but-3-en-l-yl , 1, 2-Dimethyl- but-1-en-l-yl, 1, 2-Dimethyl-but-2-en-l-yl, 1, 2-Dimethyl-but- 3-en-l-yl, 1, 3-Dimethyl-but-l-en-l-yl , 1, 3-Dimethyl-but- 2-en-l-yl, 1, 3-Dimethyl-but-3-en-l-yl, 2, 2-Dimethyl-but- 3-en-l-yl, 2, 3-Dimethyl-but-l-en-l-yl , 2, 3-Dimethyl-but- 2-en-l-yl, 2, 3-Dimethyl-but-3-en-l-yl , 3, 3-Dimethyl-but- 1-en-l-yl, 3 , 3-Dimethyl-but-2-en-l-y^'l, 1-Ethyl-but-l-en-l-yl , l-Ethyl-but-2-en-l-yl, l-Ethyl-but-3-en-l-yl, 2-Ethyl-but- 1-en-l-yl, 2-Ethylbut-2-en-l-yl , 2-Ethyl-but-3-en-l-yl , 1,1, 2-Trimethylprop-2-en-l-yl, l-Ethyl-l-methyl-prop-2- en-l-yl, l-Ethyl-2-methyl-prop-l-en-l-yl und l-Ethyl-2-me- thylprop-2-en-l-yl, vorzugsweise Ethenyl und Prop-2-en-l-yl;

- Alkinyl, z. B. C₂-C₆-Alkinyl , wie

Ethinyl, Prop-1-in-l-yl, Prop-2-in-3-yl, n-But-1-in-l-yl, n- But-l-in-4-yl, n-But-2-in-l-yl, n-Pent-1-in-l-yl, n-Pent-1- in-3-yl, n-Pent-l-in-4-yl, n-Pent-l-in-5-yl, n-Pent-2- in-l-yl, n-Pent-2-in-4-yl , n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-l- in-l-yl, 3-Methyl-but-l-in-3-yl, 3-Methyl-but-l-in-4-yl , n- Hex-1-in-l-yl, n-Hex-l-in-3-yl, n-Hex-l-in-4-yl , n-Hex-1- in-5-yl, n-Hex-l-in-6-yl, n-Hex-2-in-l-yl , n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-l-yl, n-Hex- 3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-l-in-l-yl , 3-Methyl-pent-l-in-3-yl , 3-Methyl-pent-l-in-4-yl, 3-Methylpent-l-in-5-yl , 4-Methyl- pent-1-in-l-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl und 4-Methyl-pent- 2-in-5-yl, vorzugsweise Prop-2-in-l-yl, l-Methyl-prop-2- in-l-yl

- Halogenalkyl, z. B. Cx-Ce-Halogenalkyl, wie

Alkyl wie vorstehend genannt, das partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor und/ oder Brom substituiert ist, also z. B. , Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluromethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorflu- ormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl,

2, 2-Difluorethyl, 2, 2, 2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl , 2 , 2-Dichlor-2-fluorethyl , 2,2, 2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluor- propyl, 2, 2-Difluorpropyl, 2 , 3-Difluorpropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chloropropyl, 2, 3-Dichlorpropyl, 2-Brompropyl, 3-Brompro- pyl, 3, 3, 3-Trifluorpropyl, 3, 3, 3-Trichlorpropyl , 2, 2, 3, 3, 3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 1- (Fluormethyl) -2-fluorethyl, 1- (Chlormethyl) -2-chlorethyl, 1- (Brommethyl) -2-bromethyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl oder 4-Brombu- tyl;

Alkoxy, z. B. Ci-Ce-Alkoxy, wie

Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy, n-Butoxy, 1-Me- thylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy, n-Pen- toxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, 1,1-Di- methylpropoxy, 1, 2-Dimethylpropoxy, 2 , 2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy, n-Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1, 1-Dimethylbutoxy, 1,2-Di- methylbutoxy, 1, 3-Dimethylbutoxy, 2, 2-Dimethylbutoxy, 2,3-Di- methylbutoxy, 3 , 3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbu- toxy, 1, 1, 2-Trimethylpropoxy, 1, 2, 2-Trimethylpropoxy, 1-Ethyl-l-methylpropoxy oder l-Ethyl-2-methylpropoxy,

Halogenalkoxy, z. B. Cι-C₆-Halogenalkoxy, wie wie vorstehend genannt, das partiell oder vollständig durch

Fluor, Chlor, Brom und oder Jod substituiert ist, also z. B. Difluromethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, Bromdi - fluromethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 2-Jodethoxy, 2 , 2-Difluroethoxy, 2, 2, 2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2-fluorethoxy, 2-Chlor-2, 2-difluorethoxy, 2,2-Di- chlor-2-fluorethoxy, 2, 2, 2-Trichlorethoxy, Pentafluorethoxy, 2-Fluorpropoxy, 3-Fluorpropoxy, 2-Chlorpropoxy, 3-Chlorpro - poxy, 2-Brompropoxy, 3-Brompropoxy, 2 , 2-Difluropropoxy, 2 , 3-Difluropropoxy, 2 , 3-Dichlorpropoxy, 3 , 3, 3-Trifluorpro- poxy, 3, 3 , 3-Trichlorpropoxy, 2, 2, 3 , 3 , 3-Pentafluorpropoxy, Heptafluorpropoxy, 1- (Fluormethyl) -2-fluorethoxy, 1- (Chlor - methyl ) -2-chlorethoxy oder 1- (Brommethyl) -2-bromethoxy,

2, 2, 3, 3, 4 , 4 , 4-Heptafluorbutoxy, Nonafluorbutoxy, 2-Chlor- fluorbutoxy, 3-Chlorbutoxy, 4-Chlorbutoxy,

Alkylthio, z. B. Cι-C₆-Alkylthio, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, 1-Methyl-ethylthio, n-Butylthio, 1-Methyl-propylthio, 2-Methyl-propylthio oder 1, 1-Dimethyl-ethylthio,

Alkylsulfinyl, z. B. Ci-Cβ-Alkylsulfinyl , wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, 1-Methyl- ethylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, 1-Methyl-propylsulfinyl , 2-Methyl-propylsulfinyl oder 1, 1-Dimethyl-ethylsulfinyl,

Alkylsulfonyl, z. B. Ci-C_ö-Alkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, 1-Methyl- ethylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, 1-Methyl-propylsul onyl, 2-Methyl-propylsulfonyl oder 1, 1-Dimethyl-ethyl-sulfonyl

Alkenyloxy, z. B. C₂-C₆-Alkenyloxy, wie Eth-1-en-l-yloxy, Prop-1-en-l-yloxy, Prop-2-en-l-yloxy, 1-Methylethenyloxy, n-Buten-1-yloxy, n-Buten-2-yloxy, n- Buten-3-yloxy, 1-Methyl-prop-l-en-l-yloxy, 2-Methyl-prop- 1-en-l-yloxy, l-Methyl-prop-2-en-l-yloxy, 2-Methyl- prop-2-en-l-yloxy; Alkinyloxy, z . B . C -C6~Alkinyloxy, wie

Prop-1-in-l-yloxy, Prop-2-in-l-yloxy, n-But- 1-in-l-yloxy, n-

But-l-in-3-yloxy, n-But-l-in-4-yloxy, n-But-2-in-4-yloxy;

- Cycloalkyl, z. B. C₃-C₆-Cycloalkyl, wie

Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl;

Alkylamino, z. B. Cι-C₆-Alkylamino, wie

Methyla ino, Ethylamino, n-Propylamino, 1-Methylethylamino, n-Butylamino, 1-Methylpropylamino, 2-Methylpropylamino und 1, 1-Dimethylethylamino, vorzugsweise Methylamino und Ethylamino;

Di-alkylamino, z. B. Di- (Cι-C₆-alkyl ) amino, wie N, N-Dimethyl- amino, N,N-Diethylamino, N, -Dipropylamino, N, N-Di- (1-methyl- ethyl) amino, N,N-Dibutylamino, N, -Di- (1-methylpropyl) amino, N, N-Di- (2-methylpropyl ) mino, N,N-Di- (1 , 1-dimethyl-ethyl) amino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, N-Me- thyl-N- (1-methylethyl) mino, N-Butyl-N-methylamino, N-Methyl- N- (1-methylpropyl) amino, N-Methyl-N- (2-methylpropyl) mino, N- (1, 1-Dimethylethyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-propyl-amino, N-Ethyl-N- (1-methylethyl) amino, N-Butyl-N-ethylamino, N- Ethyl-N- (1-methyl-propyl) amino, N-Ethyl-N- (2-methyl-propyl) amino, N-Ethyl-N- (1, 1-dimethylethyl) amino, N- (1-Methylethyl) - N-propylamino, N-Butyl-N-propylamino, N- (1-Methylpropyl) -N- propylamino, N- (2-Methylpropyl) -N-propylamino, N-(1,1-Dime- thylethyl) -N-propylamino, N-Butyl-N- (1-methylethyl) amino, N- (1-Methylethyl) -N- (1-methylpropyl) amino, N- (1-Methylethyl) - N- (2-methyl-propyl) amino, N- (1, 1-Dimethylethyl) -N- (1-methyl- ethyl) amino, N-Butyl-N- (1-methylpropyl) amino, N-Butyl-N-

(2-methyl-propyl) amino, N-Butyl-N- (1, 1-dimethylethyl) amino, N- (1-Methylpropyl) -N- (2-methylpropyl) amino, N- (1 , 1-Dimetyhle- thyl) -N- (1-methylpropyl) amino und N- (1, 1-Dimethylethyl) -N- (2-methylpropyl) amino, vorzugsweise Dimethylamino und Diethy- lamino; Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cycloheptylamino, Cyclooctylamino, 1,2-, 1,3-, 1,4-Oxazino.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter verdeutli- chen.

1) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl) -3-chlor- 5-trifluor ethylpyridin

Ein Fünftel der Lösung von 5,3 g (22 mmol) l-Brom-4-chlor-

2-fluor-5-methoxybenzol in 11 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde zu 0,6 g (24,2 mmol) Magnesiumspänen gegeben. Nach Anspringen der Reaktion wurde die Temperatur bei 29 bis 31°C gehalten. Die Rest- lösung wurde innerhalb 1 h zugetropft und weiter 40 min bei 30°C nachgerührt. Die Lösung wurde von überschüssigem Magnesium abgetrennt, das mit THF gewaschen wurde. Bei 0°C wurde diese Lösung 5 innerhalb 10 min zu einer Mischung von 5,8 g (0,02 mol) 3-Chlor- 2-n-propylsulfonyl-5-trifluormethyl-pyridin und 0,65 g (1 mmol) Bis (triphenylphosphin) -nickel- (II) -chlorid in 25 ml THF gegeben. Anschließend wurde 14 h bei 25°C nachgerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 50 g Eis und 150 ml gesättigte Ammoniu chlorid-

10 Lösung gegeben, die Lösung extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen, Einengen und Chromatographieren mit Methylenchlorid über Kieselgel erhielt man 8,2 g einer farblosen, kristallinen Masse, die nach der GC- und NMR-Untersuchung 3,73 g (54,9 %) der Titel -

15 Verbindung enthielt.

!H-NMR (CDC1₃), δ = 8,06 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H, Pyridin) , 6,97 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H, Phenyl)

20 2) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl) -3-chlor- 5-trif luormethylpyridin aus Ha

Eine nach Beispiel 1 bereitete frische Lösung von 5,3 g (22 mmol) 4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl-magnesiumbromid in 11 ml THF

25 wurden innerhalb 5 min unter Rühren bei 0°C zu einer Mischung von 6,4g (0,02 mol) 3-Chlor-2-phenylsulfonyl-5-trifluormethylpyridin und 0,065 g (0,1 mmol) Bis (triphenylphosphin) nickel- (II) -chlorid in 25 ml THF gegeben. Anschließend wurde 1 h bei 25°C nachgerührt, nochmals 0,065 g (0,1 mmol) Katalysator zugegeben und 14 h bei

30 25°C nachgerührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhielt man 7,9 g einer kristallinen Masse, die nach der GC- und NMR-Analyse 4,4 g (64., 7 %) der Titelverbindung enthielt.

3) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl) -3-chlor- 35 5-trifluormethylpyridin aus Ilb

2,64 g (0,01 mol) einer nach Beispiel 1 bereiteten frischen Gri- gnardlösung von 4-Chlor-2-fluor-5-methoxy-phenylmagnesiumbromid in 30 ml THF wurden innerhalb 5min bei -15°C zu einer Mischung von 0 2,55 g (0,01 mol) 3-Chlor-2-n-propylsulfinyl-5-trifluormethylpyridin in 10 ml THF gegeben, wobei sich die Mischung auf -5°C erwärmte. Nach Erwärmen auf 25°C wurde unter HPLC-Kontrolle 2,5 h nachgerührt. Dann versetzte man das Reaktionsgemisch mit 50 g Eis und 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit 5 Ether. Der Extrakt wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet und über neutralem Aluminiumoxid filtriert und mit Methylenchlorid vollständig eluiert. Nach dem Einengen erhielt man 2,2 g eines zähen Öls, das nach dem NMR-Spektrum und der GC-Analyse 1,9 g (56 % d. Th.) der Titelverbindung enthielt.

4) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl) -3-chlor- 5-trif luormethylpyridin aus Ha

5 ml einer Lösung von 13,8 g (57,5 mmol) l-Brom-4-chlor-

2-f luor-5-methoxybenzol in 25 ml THF wurden bei 20°C zu 1,46 g

(60,4 mmol) Magnesium unter Stickstoff gegeben. Nach Beginn der Reaktion wurde bei 28 bis 30°C die restliche obige Lösung innerhalb 20 min zugeführt. Es wurde mit THF nachgespült und 2 h bei 30 bis 25°C, anfangs unter Kühlung, gerührt. Die so erhaltene Grignardlösung wurde innerhalb 15 min bei 20 bis 25°C unter Stickstoff zu einer Mischung von 15,1 g (47 mmol) 3-Chlor-2-phenyl- sulfonyl-5-trifluormethylpyridin in 45 ml THF gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde unter HPLC-Kontrolle verfolgt und die Reaktionsmischung nach 2,5 h Rühren bei 23 bis 24°C im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit In^' Salzsäure, In Natronlauge und mit Wasser extrahiert. Die organi - sehe Phase wurde im Vakuum eingeengt und bei 130 bis 135°C /

0,5 mbar destilliert. Man erhielt 14,9 g Produkt vom Fp. 100 bis 102°C, das nach GC-Analyse 13,7 g der reinen Titelverbindung enthielt.

Ausbeute: 84,1 % bezogen auf Pyridin, 70,1 % bezogen auf Anisol

5) Herstellung von 2- (4-Chlor-2-f luor-5-methoxyphenyl) -3-chlor- 5-trif luormethylpyridin aus Ilc

Eine Lösung von 13,9 g (43,9 mmol) 3-Chlor-2-phenylsulf inyl-5- trif luormethylpyridin in 25 ml THF wurde innerhalb 15 min bei 20 bis 25°C zu 30 ml einer nach Beispiel 1 bereiteten Grignardlösung aus 1,3 g (52,9 mmol) Magnesium und 12,1 g (50,4 mmol) l-Brom-4- chlor-2-f luor-5-methoxybenzol gegeben. Nach 2 h Rühren bei 24°C wurde die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, mit 4n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit In Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und über Kieselgel filtriert. Man erhielt 16,3 g eines Gemisches vom Fp. 87 bis 90°C, das nach GC-Analyse 12,1 g der Ti - telverbindung enthielt.

Ausbeute: 81 % bezogen auf Pyridin, 70,4 % bezogen auf Anisol

Claims

Patentansprüche

1 . Verf ahren zur Herstellung substituierter Phenylpyridine der Formel I

worin

R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Halogenalkyl, R² Fluor, Chlor oder Halogenalkyl, R³ Wasserstoff, Halogen oder ein unter den Reaktionsbedingungen inerter organischer Rest R⁴ Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Alkylsulfonyl, Halogenal- kylsulfonyl oder Halogenalkoxy, R⁵ Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkyl sulfonyl oder Halogenalkylsulfonyl ,

dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Pyridine der Formel II

in der

R⁴ und R→ die vorgenannte Bedeutung haben, n 1 oder 2 bedeutet und Y für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Methoxy; ferner Cycloalkyl oder Phenylalkyl; sowie gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, steht, mit einer Arylverbindung der Formel III

in der

R¹, R² und R³ die vorgenannte Bedeutung haben und M für Magnesium oder Zink steht und Z Halogen bedeutet,

umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Übergangsmetallkata]ysators er- folgt.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y in Formel II für für Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Methoxy; sowie gegebenenfalls substituier- tes Phenyl, steht.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Grignard-Verbindung der Formel lila,

worin

R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Halogenalkyl, R² Fluor, Chlor oder Halogenalkyl,

R³ Wasserstoff, Halogen oder ein unter den Reaktionsbedingungen inerter organischer Rest bedeutet, umsetzt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zink-Verbindung der Formel Illb,

worin

R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Halogenalkyl, R² Fluor, Chlor oder Halogenalkyl, R³ Wasserstoff, Halogen oder ein unter den Reaktionsbedingungen inerter organischer Rest bedeutet,

umsetzt.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Grignard-Verbindung der Formel lila gemäß Anspruch 4 mit einem Pyridinderivat der Formeln Ila, Ilb oder Ilc

Aryl, n = 2

Alkyl, n = 1

Aryl, n = 1

umsetzt ,

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zink-Verbindung der Formel Illb gemäß Anspruch 5 mit einem Pyridinderivat der Formeln Ila, Ilb oder Ilc gemäß Anspruch 6 umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysatoren Nickel (0)-, Nickel (II)- und/oder Palla- dium(0)- sowie Palladium (II) -Verbindungen verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysatoren Palladium (0) - und/oder Palladiu (II ) -Verbindungen verwendet.