JP2001500140A

JP2001500140A - 置換フェニルピリジンの製造

Info

Publication number: JP2001500140A
Application number: JP10513199A
Authority: JP
Inventors: ハムプレヒト，ゲールハルト; ゲブハルト，ヨーアヒム; イザク，ハインツ; ラック，ミヒャエル; ラインハイマー，ヨーアヒム; シェファー，ペーター
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 2001-01-09
Also published as: HUP9904096A2; US6169184B1; CN1230181A; WO1998011069A1; CN1112358C; CA2265475A1; KR20000036037A; DE19636995A1; TW448158B; AU4456497A; HUP9904096A3; EP0931068A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉで表される置換フェニルピリジンを製造する方法であって、式IIで表される置換ピリジンを、式IIIで表されるアリール化合物と反応させることを特徴とする置換フェニルピリジンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】置換フェニルピリジンの製造本発明は、式Ｉ：［但し、Ｒ¹が、水素、弗素、塩素又はハロアルキルを表し、Ｒ²が、弗素、塩素又はハロアルキルを表し、Ｒ³が、水素、ハロゲン又は反応条件で不活性な有機基を表し、Ｒ⁴が、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル又はハロアルコキシを表し、そしてＲ⁵が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルを表す。］で表される置換フェニルピリジンを製造するための新規な方法に関する。化合物Ｉは除草剤の中間体であるが、それ自体の性質から除草剤として使用することもできる（ＷＯ−Ａ９５／０２５８０）。フェニル置換ヘテロシクルを製造するための種々の合成経路が知られている。例えば、２−ブロモピリジンを、活性化亜鉛を用いて対応する２−ピリジル亜鉛ブロミドに転化し、その後パラジウム触媒反応で過剰のヨードベンゼンとカップリングし、中程度の収率で２−フェニルピリジンを形成することができる［THL 33 （1992）5373;J．Org．Chem．56（1991）1445］。この反応は、得るのが屡々困難であるブロモヘテロシクルが必要である；例えば、ＪＰ−Ａ８１／１１５７７６によれば、２−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンをわずか１０％の収率で得ている。さらに、沃素構成単位が芳香族成分として必要である。最後に、パラジウム触媒が高価であるため、骨の折れる回収工程が要求される。別の方法としては、フェニル硼酸(phenyl boronic acid)を芳香族又は複素環臭素化合物とカップリングさせる方法である（Synthesis 1995，1421;ＷＯ９５／２５８０）。この方法の不利な点は、有機金属前駆体から製造する必要がある芳香族硼酸(boronic acid)が低収率であり（Houben Weyl，Methoden der Org．C hemie,第IV版，第13/3a巻，636頁）、また高価なパラジウム触媒を使用することである。ハロゲンに加えて、スルホキシド及びスルホンが、別のヘテロシクル脱離基として知られている。ＪＰ−Ａ６１／２８０４７４によれば、２−スルホニルピリジンはアリールマグネシウム化合物とカップリングすることができるが、グリニャール部分でのさらなるハロゲン置換については触れていない。Heterocycles 2 4 (1986)，3337頁によれば、ピリジルスルホンでの更なるハロゲン置換はカップリング生成物の収率を低下させ、一方グリニャール試薬のドナー置換は収率を上げる。グリニャール試薬との非触媒カップリングにおける脱離基としてのピリジルスルホキシドは、通常ビピリジルを与えるだけである［Bull．Chem．Soc．Jpn．62 （1989）2338;THL 25（1984）2549］。２−キノリンスルホキシドの場合にのみ、カップリング生成物を全２０％の収率で単離することができる。本発明の目的は、式Ｉで表される置換フェニルピリジンを、容易に入手できる出発材料から高収率且つ高純度にて製造するための一般に適用できる方法を提供することにある。本発明者等は、上記目的が、式IIで表される置換ピリジンを、式IIIで表されるアリール化合物と、所望により遷移金属触媒の存在下に反応させることを特徴とする式Ｉで表される置換フェニルピリジンの製造方法により達成されることを見出した。式II及び式IIIの置換基は式Ｉと同義であり、更にｎは１又は２であり、そしてＹが、アルキル、アルケニル又はアルキニル（これらのそれぞれがハロゲン又はメトキシで置換されていても良い）を表すか、或いはシクロアルキル又はフェニルアルキルを表すか、又は無置換若しくは置換のフェニル又はナフチルを表し、Ｍがマンガン又は亜鉛を表し、そしてＺが、ハロゲンを表す。本発明の方法のための出発材料は、式IIのピリジン誘導体であり、これは例えば２−ハロピリジンを適当なチオレート(thiolate)と反応させ、次いで酸化することにより得ることができる。遷移金属触媒を用いて、或いは使用せずに、これらをグリニャール試薬又は式IIIの亜鉛化合物と反応させて、式Ｉのフェニルピリジンを得る。仮に式IIIのＲ¹が弗素の場合、化合物IIIは、例えば、−１０〜６０℃にて対応する置換ｏ−フルオロブロモベンゼンとマグネシウムからのグリニャール試薬の形成により得ることができる。出発材料II及びIIIを相互に反応させる場合のモル比は、フェニル誘導体IIIのピリジン化合物IIに対する比として、例えば０．９〜１．５の範囲、好ましくは１．０〜１．２の範囲である。溶剤中の出発材料の濃度は臨界的ではないが、例えば０．１〜５モル／Ｌ（リットル）、好ましくは０．５〜２モル／Ｌである。これらの反応用の溶剤として、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン又はクロロベンゼン）、及び電子供与性を有する溶剤、特に１個以上のエーテル酸素を有する溶剤（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシヘプタン、エチレングリコールジメチルエーテル、フラン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、４−メチル−１，３−ジオキサン、アニソール、ホルムアルデヒドジメチルアセダール、ホルムアルデヒドジエチルアセタール、アセトアルデヒドジメチルアセタール、アセトアルデヒドジエチルアセタール、そして更にトリエチルアミン、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド、１，２−ビス（ジメチルアミノ）エタン、Ｎ−エチルモルホリン、トリベンジルホスフィンオキシド、ジメチルスルフィド、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン、Ｎ−メチルピロリドン、又はジメチルアセトアミド）を挙げることができる。屡々、エーテルとアミン又はアミドの混合物を使用することが有利である。添加剤として、極性成分、例えば１〜３モル％のテトラヒドロフラン、トリエチルアミン又はＮ−エチルモルホリンをほとんど極性でない成分、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はナフタレンに混合することも有利な場合がある。転化は、触媒、例えば遷移金属の添加により促進することができる。好適な遷移金属触媒としては、鉄化合物、コバルト化合物、ニッケル化合物、ロジウム化合物、パラジウム化合物又は白金化合物を挙げることができ、特にニッケル（０）化合物、ニッケル(II)化合物、パラジウム（０）化合物及びパラジウム(II)化合物を挙げることができる。従って、塩化ニッケル、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、又は同じ錯体を使用することができる。唯一の必須要件は、パラジウムリガンドが反応条件下に基質により交換可能であることである。ホスフィンリガンド、例えばアリールアルキルホスフィン（特に、メチルジフェニルホスフィン又はイソプロピルジフェニルホスフィン）、トリアリールホスフィン（特に、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン又はトリキシリルホスフィン）そしてトリヘテロアリールホスフィン（例、トリフリルホスフィン）又は二量化ホスフィンが、特に好適である。オレフィンリガンド、例えば、特にジベンジリデンアセトン又はその塩、シクロオクタ−１，５−ジエン、又はアミン、例えばトリアルキルアミン（例、トリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、又はＮ−メチルモルホリン）又はピリジンが、同様に適当である。錯体を使用した場合、反応に直接使用することができる。この方法は、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル(II)ブロミド、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル(II)クロリド、［ｌ，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン］ニッケル(II)クロリド、［ｌ，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン］ニッケル(II)クロリド、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0 )、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジアセテート、ジベンジリデンアセトンパラジウム(0)錯体、テトラキスメチルジフェニルホスフィンパラジウム(0)又はビス（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）パラジウムジクロリドを用いて利用することができる。或いは、適当なリガンドを、ニッケル又はパラジウム塩に加え、系内で触媒活性錯体を形成することができる。この方法は、例えば上述の塩及びホスフィンリガンド（例、トリフリルホスフィン又はトリトリルホスフィン）のために有利である。更に、ニッケル錯体又はパラジウム錯体、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム又は１，５−シクロオクタジエンパラジウムジクロリドを、トリフリルホスフィン又はトリトリルホスフィン等のリガンドを添加することにより更に活性化することができる。通常、出発物質に対する触媒の使用量は、０．００１〜１２モル％、特に０．００１〜５モル％である。よりに大量に使用することはできるが、これは通常必要でない。反応は、大気圧下、又は過圧下で、また連続的或いはバッチ式で行うことができる。反応後の後処理は、それ自体公知の方法で行われる；例えば、反応混合物を水で抽出して塩を除去し、そして有機層を乾燥し、精製する（例えば、クロマトグラフィ又は蒸留により）。しかしながら、有機層を直接濃縮し、残渣を溶剤中で温浸することも可能である。本発明の方法は、両方の基質が１個を超えるハロゲン置換基を有する場合−文献では常に不利だと考えられている−でさえ、高い収率でカップリング生成物を与える。式II（ｎ＝１）の置換ピリジルスルホキシドを用いる場合、本発明の方法による主生成物は、フェニルピリジンＩであり、文献［Bull．Chem．Jpn．Soc ．62（1989）2338］から予想されるようなビピリジルカップリング生成物ではない。本発明の本質は、ピリジン成分のスルフィニル基又はスルホニル基の存在にある。この脱離基は、Ｒ¹〜Ｒ⁵が更に反応性置換基である場合には、例外的に高い選択性で特に円滑な転化を保証する。本発明の方法の好ましい態様は、Ｙがアルキル又はアリールである場合の式II で表されるピリジン誘導体と式IIIaのグリニャール試薬との反応である。有利な方法として、ピリジン化合物IIを、所望により触媒と共に、溶剤中にまず充填し、その後グリニャール成分IIIaを加える。しかしながら、グリニャール試薬も上記の溶剤の１種−有利にはグリニャール合成用溶剤−に最初に充填することができ、そしてその後ピリジン誘導体IIを、所望により触媒と共に加えることができる。本発明の特に好ましい態様においては、ピリジン誘導体IIは、それが丁度消費されるまで、たとえばＨＰＬＣの制御下、添加終了に向かって添加される。かくして、反応は、滴定条件で行われ、出発材料から最終生成物の単離は容易にされる。有利には、添加は−２０〜５０℃、特に１０〜３０℃の温度で行われる。反応時間は、とりわけ溶剤と置換基の選択に依存し、通常０．１〜１６時間、特に１０〜１４０℃、特に２０〜８０℃にて０．５〜６時間である。本発明の特に好ましい態様は、例えば式II’で表される２−アルキル−又は２ −アリール−スルホニル−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン又は式 II’で表される対応する２−アリールスルホキシドと、２−クロロ−４−フルオロアニソール−５−マグネシウムブロミドIIIa’とカップリングさせて２−（４ −クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを得ることである。有利には、反応を溶剤の存在下、−２０〜１４０℃、特に２０〜８０℃にて行い、そしてその際、本発明の方法の有利な態様では式IIa、IIb又はIIcで表されるピリジン誘導体を用いることである。触媒を用いない場合でさえ、最終生成物Ｉを高い収率で得られる。本発明の方法の更に好ましい態様では、式IIのアルキル−又はアリール−スルホニル−又は−スルフィニル−ピリジンを、式IIIbのアリール亜鉛ハロゲン化合物と反応させる。反応は、上記のように行われ、本発明の方法の有利な態様では、は式IIa’、I Ib’又はIIcで表されるピリジン誘導体を用いて、触媒を使用しない場合でさえ、極めて高い収率で最終生成物Ｉが得られる。化合物IIIbは、上記のアリール−グリニャール化合物IIIaから製造され、それはそれ自体公知の方法で臭化亜鉛又は塩化亜鉛と反応する。この反応は、グリニャール化合物の生成後直接、「１−ポット(one-pot)合成」として有利に行うことができる。その際の温度は−４０〜５０℃、特に１５〜３０℃である。その後、この混合物は直接カップリング（触媒化遷移金属であっても、なくても良い）に使用され、これにより全工程が１個の反応器で行うことができる。価格の点から、容易に得ることができる無置換誘導体が好ましい。Ｙの置換基は本発明の方法では臨界的でない。冒頭で述べた化合物の定義において、一般的な用語は下記の基を表すものとして使用される。脂肪族基は、例えばアルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニルである。アルキルは一般にＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、特にＣ₁ −Ｃ₄アルキルである。これはまたアルキルの組合せ、例えばアルコキシ又はハロアルコキシにも適用できる。これらの基は、更に反応条件下で不活性な基を有していても良い。シクロアルキルは、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである。これはまたアルケニルオキシ及びアルキニルオキシの組合せにも適用できる。アルケニルはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、アルキニルはＣ₂〜Ｃ₆アルキニルである。これらの基は更に反応条件下で不活性な基を有していても良い。アリールは一般にフェニル又はナフチル、或いは置換フェニル又は置換ナフチル、例えば１〜３個のハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例、メチル）、ハロメチル（例、トリフルオロメチル）及び／又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されたものである。フェニルアルキルは、ベンジル、１−又は２−フェニルエチルである。式Ｉのフェニルピリジンの目的とする使用に関して、これらの化合物はＲ³が下記の意味を有することが好ましい：水素、ハロゲン、脂肪族又は脂環式基、又はアリール、これらの有機基は、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶又はＮＲ⁶架橋（Ｒ⁶は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールを表す）を介してフェニルに結合していても良く、そして２個のアルキル基が結合又は酸素を介して連結して５員又は６員の環を形成していても良い。Ｒ³について、特に下記の基が好ましい：水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ又はアルキニルチオ；シクロアルキル；ＣＨ＝ＣＲ⁶Ｒ⁷；アルキルスルホニルオキシ；ハロアルキニルスルホニルオキシ；アリールスルホニルオキシ；ジアルキルアミノスルホニルオキシ；アルコキシスルホニル；ジアルキルアミノスルホニル；アリールオキシスルホニル又はアリールアルキルアミノスルホニル；アルコキシカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル；ＣＲ⁸（Ｕ−アルキル）（Ｖ−アルキル）；Ｕ− Ｐ−（Ｖ）−ＷＲ⁹ＸＲ¹⁰；アリール、アリールオキシ又はアリールチオ；アルキルアリールアミノ−、アルケニルアリールアミノ−またはアルキニルアリールアミノ−カルボニルオキシ；ジアルキルアミノ−、アルキルアルケニルアミノ− 、アルキルアルキニルアミノ−、ジアルケニルアミノ−又はジアルキニルアミノ −カルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシの場合、２個のアルキル基は結合（直結）又は酸素を介して５員又は６員環を形成し；アルキル−、アルケニル−又はアルキニル−カルボニルオキシ又は、アルコキシ−、アルケニルオキシ−又はアルキニルオキシ−カルボニルアルコキシ、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又はＮＲ¹¹ＯＲ¹⁰［但し、Ｒ⁶がハロゲン又はアルキルを表し、Ｒ⁷がホルミル、アルコキシカルボニル又はＰ（Ｖ）ＷＲ⁹ＸＲ¹⁰を表し、Ｒ⁸がハロゲン又はアルキルを表し、Ｒ⁹がアルキルを表し、Ｒ¹⁰がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールを表し、Ｒ¹¹がアルキル、アルケニル、アルキニル、ホルミル、アルカノイル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを表し、Ｕ及びＶがそれぞれ独立して酸素及び／又は硫黄を表し、そしてＷ及びＸがそれぞれ独立して酸素、硫黄及び／又はアルキルアミノを表す。］式Ｉにおける置換基Ｒ¹〜Ｒ¹¹について上述の意味は、個々の基の詳細な列挙についての共通の用語である。全ての炭化水素鎖、即ち全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル及びハロアルコキシ部分は、直鎖又は分岐であっても良い。式Ｉのフェニルピリジンの置換基は特に下記のものである：ハロゲン：弗素、塩素、臭素又は沃素、好ましくは弗素及び塩素；アルキル：例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキル、その例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１，１−ジメチルエチル；アルケニル：例えばＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、その例としてはエテニル、プロパ‐１‐エン‐１ ‐イル、プロパ‐２‐エン‐１‐イル、１−メチルエテニル、ｎ‐ブテン‐１‐ イル、ｎ‐ブテン‐２‐イル、ｎ‐ブテン‐３‐イル、１‐メチルプロパ‐１‐ エン‐１‐イル、２‐メチルプロパ‐１‐エン‐１‐イル、１‐メチルプロパ‐ ２‐エン‐１‐イル及び２‐メチルプロパ‐２‐エン‐１‐イル、ｎ‐ペンテン ‐１‐イル、ｎ‐ペンテン‐２‐イル、ｎ‐ペンテン‐３‐イル、ｎ‐ペンテン ‐４‐イル、１‐メチルブタ‐１‐エン‐１‐イル、２‐メチルブタ‐１‐エン ‐１‐イル、３‐メチルブタ‐１‐エン‐１‐イル、１‐メチルブタ‐２‐エン ‐１‐イル、２‐メチルブタ‐２‐エン‐１‐イル、３‐メチルブタ‐２‐エン ‐１‐イル、１‐メチルブタ‐３‐エン‐１‐イル、２‐メチルブタ‐３‐ エン‐１‐イル、３‐メチルブタ‐３‐エン‐１‐イル、１，１‐ジメチルプロパ‐２‐エン‐１‐イル、１，２‐ジメチルプロパ‐１‐エン‐１‐イル、１，２‐ジメチルプロパ‐２‐エン‐１‐イル、１‐エチルプロパ‐１‐エン‐２‐ イル、１‐エチルプロパ‐２‐エン‐１‐イル、ｎ‐ヘキサ‐１‐エン‐１‐イル、ｎ‐ヘキサ‐２‐エン‐１‐イル、ｎ‐ヘキサ‐３‐エン‐１‐イル、ｎ‐ ヘキサ‐４‐エン‐１‐イル、ｎ‐ヘキサ‐５‐エン‐１‐イル、１‐メチルペンタ‐１‐エン‐１‐イル、２‐メチルペンタ‐１‐エン‐１‐イル、３‐メチルペンタ‐１‐エン‐１‐イル、４‐メチルペンタ‐１‐エン‐１‐イル、１‐ メチルペンタ‐２‐エン‐１‐イル、２‐メチルペンタ‐２‐エン‐１‐イル、３‐メチルペンタ‐２‐エン‐１‐イル、４‐メチルペンタ‐２‐エン‐１‐イル、１‐メチルペンタ‐３‐エン‐１‐イル、２‐メチルペンタ‐３‐エン‐１ ‐イル、３‐メチルペンタ‐３‐エン‐１‐イル、４‐メチルペンタ‐３‐エン ‐１‐イル、１‐メチルペンタ‐４‐エン‐１‐イル、２‐メチルペンタ‐４‐ エン‐１‐イル、３‐メチルペンタ‐４‐エン‐１‐イル、４‐メチルペンタ‐ ４‐エン‐１‐イル、１，１‐ジメチルブタ‐２‐エン‐１‐イル、１，１‐ジメチルブタ‐３‐エン‐１‐イル、１，２‐ジメチルブタ‐１‐エン‐１‐イル、１，２‐ジメチルブタ‐２‐エン‐１‐イル、１，２‐ジメチルブタ‐３‐エン‐１‐イル、１，３‐ジメチルブタ‐１‐エン‐１‐イル、１，３‐ジメチルブタ‐２‐エン‐１‐イル、１，３‐ジメチルブタ‐３‐エン‐１‐イル、２，２‐ジメチルブタ‐３‐エン‐１‐イル、２，３‐ジメチルブタ‐１‐エン‐１ ‐イル、２，３‐ジメチルブタ‐２‐エン‐１‐イル、２，３‐ジメチルブタ‐ ３‐エン‐１‐イル、３，３‐ジメチルブタ‐１‐エン‐１‐イル、３，３‐ジメチルブタ‐２‐エン‐１‐イル、１‐エチルブタ‐１‐エン‐１‐イル、１‐ エチルブタ‐２‐エン‐１‐イル、１‐エチルブタ‐３‐エン‐１‐イル、２‐ エチルブタ‐１‐エン‐１‐イル、２‐エチルブタ‐２‐エン‐１‐イル、２‐ エチルブタ‐３‐エン‐１‐イル、１，１，２‐トリメチルプロパ‐２‐エン‐ １‐イル、１‐エチル‐１‐メチルプロパ‐２‐エン‐１‐イル、１‐エチル‐ ２‐メチルプロパ‐１‐エン‐１‐イル、及び１‐エチル‐２‐メチルプロパ‐ ２‐エン‐１‐イル、好ましくはエテニル及びプロパ‐ ２‐エン‐１‐イル；アルキニル：例えばＣ₂〜Ｃ₆アルキニル、その例としてエチニル、プロパ‐１‐イン‐１‐ イル、プロパ‐２‐イン‐３‐イル、ｎ‐ブタ‐１‐イン‐１‐イル、ｎ‐ブタ ‐１‐イン‐４‐イル、ｎ‐ブタ‐２‐イン‐１‐イル、ｎ‐ペンタ‐１‐イン ‐１‐イル、ｎ‐ペンタ‐１‐イン‐３‐イル、ｎ‐ペンタ‐１‐イン‐４‐イル、ｎ‐ペンタ‐１‐イン‐５‐イル、ｎ‐ペンタ‐２‐イン‐１‐イル、ｎ‐ ペンタ‐２‐イン‐４‐イル、ｎ‐ペンタ‐２‐イン‐５‐イル、３‐メチルブタ‐１‐イン‐１‐イル、３‐メチルブタ‐１‐イン‐３‐イル、３‐メチルブタ‐１‐イン‐４‐イル、ｎ‐ヘキサ‐１‐イン‐１‐イル、ｎ‐ヘキサ‐１‐ イン‐３‐イル、ｎ‐ヘキサ‐１‐イン‐４‐イル、ｎ‐ヘキサ‐１‐イン‐５ ‐イル、ｎ‐ヘキサ‐１‐イン‐６‐イル、ｎ‐ヘキサ‐２‐イン‐１‐イル、ｎ‐ヘキサ‐２‐イン‐４‐イル、ｎ‐ヘキサ‐２‐イン‐５‐イル、ｎ‐ヘキサ‐２‐イン‐６‐イル、ｎ‐ヘキサ‐３‐イン‐１‐イル、ｎ‐ヘキサ‐３‐ イン‐２‐イル、３‐メチルペンタ‐１‐イン‐１‐イル、３‐メチルペンタ‐ １‐イン‐３‐イル、３‐メチルペンタ‐１‐イン‐４‐イル、３‐メチルペンタ‐１‐イン‐５‐イル、４‐メチルペンタ‐１‐イン‐１‐イル、４‐メチルペンタ‐２‐イン‐４‐イル及び４‐メチルペンタ‐２‐イン‐５‐イル、好ましくはプロパ‐２‐イン‐１‐イル及び１‐メチルプロパ‐２‐イン‐１‐イル；ハロアルキル：例えばＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、フッ素、塩素及び／又は臭素で部分的に又は完全に置換され上記記載のアルキル、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１‐ フルオロエチル、２‐フルオロエチル、２，２‐ジフルオロエチル、２，２，２ ‐トリフルオロエチル、２‐クロロ‐２‐フルオロエチル、２‐クロロ‐２，２ ‐ジフルオロエチル、２，２‐ジクロロ‐２‐フロオロエチル、２，２，２‐トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２‐フルオロプロピル、３‐フルオロプロピル、２，２‐ジフルオロプロピル、２，３‐ジフルオロプロピル、２‐クロロプロピル、３‐クロロプロピル、２，３‐ジクロロプロピル、２‐ブロモプロピル、３‐ブロモプロピル、３，３，３‐トリフルオロプロピル、３，３，３‐トリクロロプロピル、２，２，３，３，３‐ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１‐（フルオロメチル）‐２‐フルオロエチル、１‐ （クロロメチル）‐２‐クロロエチル、１‐（ブロモメチル）‐２‐ブロモエチル、４‐フルオロブチル、４‐クロロブチル又は４‐ブロモブチル；アルコキシ：例えばＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、１‐メチルエトキシ、ｎ‐ブトキシ、１‐メチルプロポキシ、２‐メチルプロポキシ又は１，１−ジメチルエトキシ、ｎ‐ペントキシ、１‐メチルブトキシ、２‐メチルブトキシ、３‐メチルブトキシ、１，１‐ジメチルプロポキシ、１，２‐ジメチルプロポキシ、２，２‐ジメチルプロポキシ、１‐エチルプロポキシ、ｎ‐ヘキソキシ、１‐メチルペントキシ、２‐メチルペントキシ、３‐メチルペントキシ、４‐メチルペントキシ、１，１‐ジメチルブトキシ、１，２‐ジメチルブトキシ、１，３‐ジメチルブトキシ、２，２‐ジメチルブトキシ、２，３‐ジメチルブトキシ、３，３‐ジメチルブトキシ、１‐エチルブトキシ、２‐エチルブトキシ、１，１，２‐トリメチルプロポキシ、１，２，２‐トリメチルプロポキシ、１‐エチル‐１‐メチルプロポキシ又は１‐エチル‐２‐メチルプロポキシ；ハロアルコキシ：例えばＣ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素および／又は沃素で部分的に又は完全に置換されている上記に述べたアルコキシ基、その例としてはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ブロモジフルオロメトキシ、２‐フルオロエトキシ、２‐クロロエトキシ、２‐ブロモエトキシ、２‐ヨードエトキシ、２，２‐ジフルオロエトキシ、２，２，２‐トリフルオロエトキシ、２‐クロロ‐２‐フルオロエトキシ、２‐クロロ‐２，２‐ ジフルオロエトキシ、２，２‐ジクロロ‐２‐フルオロエトキシ、２，２，２‐ トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２‐フルオロプロポキシ、３‐フルオロプロポキシ、２‐クロロプロポキシ、３‐クロロプロポキシ、２− ブロモプロキシ、３−ブロモプロポキシ、２，２‐ジフルオロプロポキシ、２，３‐ジフルオロプロポキシ、２，３‐ジクロロプロポキシ、３，３，３‐トリフルオロプロポキシ、３，３，３‐トリクロロプロポキシ、２，２，３，３，３‐ ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１‐（フルオロメチル）‐２‐フルオロエトキシ、１‐（クロロメチル）‐２‐クロロエトキシ又は１ ‐（ブロモメチル）‐２‐ブロモエトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブトキシ、ノナフルオロブトキシ、２−クロロフルオロブトキシ、３ ‐クロロブトキン又は４‐クロロブトキシ；アルキルチオ：例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、その例としてメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ｎ−ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ又は１，１−ジメチルエチルチオ；アルキルスルフィニル：例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル、その例としてメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、１−メチルエチルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、１−メチルプロピルスルフィニル、２−メチルプロピルスルフィニル又は１，１−ジメチルエチルスルフィニル；アルキルスルホニル：例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、その例としてメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、１−メチルエチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、１−メチルプロピルスルホニル、２−メチルプロピルスルホニル又は１，１−ジメチルエチルスルホニル；アルケニルオキシ：例えばＣ₂〜Ｃ₆アルケニルオキシ、その例としてはエタ−１−エン−１−イルオキシ、プロパ‐１‐エン‐１‐イルオキシ、プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ、１−メチルエテニルオキシ、ｎ‐ブテン‐１‐イルオキシ、ｎ‐ブテン‐２ ‐イルオキシ、ｎ‐ブテン‐３‐イルオキシ、１‐メチルプロパ‐１‐エン‐１ ‐イルオキシ、２‐メチルプロパ‐１‐エン‐１‐イルオキシ、１‐メチルプロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ又は２‐メチルプロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ；アルキニルオキシ：例えばＣ₂〜Ｃ₆アルキニルオキシ、その例としてプロパ‐１‐イン‐１‐イルオキシ、プロパ‐２‐イン‐１‐イルオキシ、ｎ‐ブタ‐１‐イン‐１‐イルオキシ、ｎ‐ブタ‐１‐イン‐３‐イルオキシ、ｎ‐ブタ‐１‐イン‐４‐イルオキシ又はｎ‐ブタ‐２‐イン‐４‐イルオキシ；シクロアルキル：例えばＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、その例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；アルキルアミノ：例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、２−メチルプロピルアミノ及び１，１−ジメチルエチルアミノ、好ましくはメチルアミノ及びエチルアミノ；ジアルキルアミノ：例えばジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ（１−メチルエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ‐ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ（１−メチルプロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ（２−メチルプロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ（１，１−ジメチルエチル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ −メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ −エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチルアミノ）、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ −プロピルアミノ、Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ −（１−メチルプロピル）アミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ、Ｎ−（１−メチルプロピル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ及びＮ−（１，１−ジメチルエチル） −Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ、好ましくはジメチルアミノ及びジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロオクチルアミノ、１，２− 、１，３−又は１，３−オキサジノ。下記の実施例により本発明を記載する。１）２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−クロロ− ５−トリフルオロメチルピリジンの製造５．３ｇ（２２ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンを１１ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した溶液の１／５を０．６ｇ（２４．２ミリモル）のマグネシウムの削り屑(turnings)に加えた。反応に着手後、温度を２９〜３１℃に保持した。溶液の残りを１時間以内で滴下し、攪拌を３０℃で更に４０分間続けた。過剰のマグネシウムを溶液から分離し、ＴＨＦで洗浄した。０℃で、この溶液を、５．８ｇ（０．０２モル）の３ −クロロ−２−ｎ−プロピルスルホニル−５−トリフルオロメチルピリジン及び０．６５ｇ（１ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル(II)クロリドを２５ｍｌのＴＨＦに混合した混合液に、１０分以内で加えた。その後、混合物を２５℃で更に１４時間攪拌した。５０ｇの氷と１５０ｍｌの塩化アンモニウムの飽和溶液を混合物に加え、溶液を抽出し、有機層を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。乾燥、濃縮した後、有機層をシリカゲル上、塩化メチレンを用いてクロマトグラフィ分析し、８．２ｇの無色の結晶性物質を得た。この物質はＧＣ及びＮＭＲより表題化合物を３．７３ｇ（５４．９％）を含んでいた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ、ピリジン）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ、フェニル）２）IIaからの２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３ −クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造実施例１の方法で新たに調製した５．３ｇ（２２ミリモル）の４−クロロ−２ −フルオロ−５−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを１１ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、６．４ｇ（０．０２モル）の３−クロロ−２−フェニルスルホニル−５−トリフルオロメチルピリジン及び０．０６５ｇ（０．１ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル(II)クロリドを２５ｍｌのＴＨＦに混合した混合液に、０℃で５分以内に攪拌しながら加えた。更に２５℃で更に１時間攪拌し、別の０．０６５ｇ（０．１ミリモルの触媒を加え、混合物を２５℃で更に１４時間攪拌した。実施例ｌの方法で後処理した後、ＧＣ及びＮＭＲ分析より表題化合物を４．４ｇ（６４．７％）を含む７．９ｇの結晶性物質を得た。３）IIbからの２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３ −クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造実施例１の方法で新たに調製した２．６４ｇ（０．０１モル）の４−クロロ− ２−フルオロ−５−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを３０ｍｌのＴＨＦに溶解したグリニャール溶液を、２．５５ｇ（０．０１モル）の３−クロロ−２ −ｎ−プロピルスルフィニル−５−トリフルオロメチルピリジンを１０ｍｌのＴＨＦと混合した混合液に、−１５℃で５分以内に加え、混合物を−５℃まで暖めた。混合物に２５℃まで暖めた後、反応をＨＰＬＣを用いてモニタリングしながら、攪拌を２．５時間続けた。その後反応混合物を５０ｇの氷と１００ｍｌの塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、エーテルで抽出した。、抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、そして中性の酸化アルミニウムでろ過し、塩化メチレンで完全に溶出させた。濃縮後、ＧＣ及びＮＭＲ分析より表題化合物を１．９ｇ（５６％）を含む２．２ｇの粘チョウ油を得た。４）IIaからの２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３ −クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造２０℃にて、１３．８ｇ（５７．５ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロ−２ −フルオロ−５−メトキシベンゼンを２５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液５ｍｌを、１．４６ｇ（６０．４ミリモル）のマグネシウムに窒素雰囲気下に加えた。反応着手後、上記溶液の残りを、２８〜３０℃にて２０分以内で加えた。ＴＨＦですすいだ後、混合物を初めは冷却しながら３０〜２５℃で２時間攪拌した。このようにして得られたグリニャール溶液を、窒素雰囲気下、２０〜２５℃で１５分以内にて、１５．１ｇ（４７ミリモル）の３−クロロ−２−フェニルスルホニル −５−トリフルオロメチルピリジンを４５ｍｌのＴＨＦに混合した混合液に加えた。反応の進行は、ＨＰＬＣを用いてモニタリングし、２３〜２４℃で２．５時間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を塩化メチレンに採取し、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、１３０〜１３５℃／０．５ミリバールで蒸留した。ＧＣ分析より純粋な表題化合物を１３．７ｇを含む融点１００〜１０２℃の生成物１４．９ｇを得た。収率：ピリジンに対して８４．１％、アニソールに対して７０．１％。５）IIcからの２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３ −クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造２０〜２５℃にて、１３．９ｇ（４３．９ミリモル）の３−クロロ−２−フェニルスルフィニル−５−トリフルオロメチルピリジンを２５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、実施例１の方法で新たに調製した１．３ｇ（５２．９ミリモル）のマグネシウム及び１２．１ｇ（５０．４ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロ− ２−フルオロ−５−メトキシベンゼンのグリニャール溶液に、１５分以内に加えた。この混合物を２４℃で２時間攪拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、４Ｎ塩酸で酸性化し、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、及び水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルでろ過した。ＧＣ分析より表題化合物を１２．１ｇを含む融点８７〜９０℃の混合物１６．３ｇを得た。収率：ピリジンに対して８１％、アニソールに対して７０．４％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者イザク，ハインツドイツ国、Ｄ―67459、ベール―イゲルハイム、コルンブルーメンシュトラーセ、29 (72)発明者ラック，ミヒャエルドイツ国、Ｄ―69123、ハイデルベルク、ザントヴィンゲルト、67 (72)発明者ラインハイマー，ヨーアヒムドイツ国、Ｄ―67063、ルートヴィッヒスハーフェン、メルツィガー、シュトラーセ、24 (72)発明者シェファー，ペータードイツ国、Ｄ―67038、オタースハイム、レーマーシュトラーセ、１

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［但し、Ｒ¹が、水素、弗素、塩素又はハロアルキルを表し、Ｒ²が、弗素、塩素又はハロアルキルを表し、Ｒ³が、水素、ハロゲン又は反応条件で不活性な有機基を表し、Ｒ⁴が、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル又はハロアルコキシを表し、そしてＲ⁵が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル又はハロアルキルスルホニルを表す。］で表される置換フェニルピリジンを製造する方法であって、式II：［但し、Ｒ¹〜Ｒ⁵が、それぞれ上記と同義であり、ｎが１又は２を表し、そしてＹが、アルキル、アルケニル又はアルキニル（これらのそれぞれがハロゲン又はメトキシで置換されていても良い）を表すか、或いはシクロアルキル又はフェニルアルキルを表すか、又は無置換若しくは置換のフェニル又はナフチルを表す。］で表される置換ピリジンを、式III：［但し、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が、それぞれ上記と同義であり、Ｍがマンガン又は亜鉛を表し、そしてＺが、ハロゲンを表す。］で表されるアリール化合物と反応させることを特徴とする置換フェニルピリジンの製造方法。２．反応を遷移金属触媒の存在下に行う請求項１に記載の方法。３．式IIのＹが、ハロゲン又はメトキシで置換されていても良いアルキル、又は無置換若しくは置換のフェニルを表す請求項１又は２に記載の方法。４．式IIIのアリール化合物が、式IIIa：［但し、Ｒ¹が、水素、弗素、塩素又はハロアルキルを表し、Ｒ²が、弗素、塩素又はハロアルキルを表し、そしてＲ³が、水素、ハロゲン又は反応条件で不活性な有機基を表す。］で表されるグリニャール試薬である請求項１又は２に記載の方法。５．式IIIのアリール化合物が、式IIIb：［但し、Ｒ¹が、水素、弗素、塩素又はハロアルキルを表し、Ｒ²が、弗素、塩素又はハロアルキルを表し、そしてＲ³が、水素、ハロゲン又は反応条件で不活性な有機基を表す。］で表される亜鉛化合物である請求項１又は２に記載の方法。６．請求項４に記載の式IIIaのグリニャール試薬を、式IIa、IIb又はIIc：で表されるピリジン誘導体と反応させる請求項１又は２に記載の方法。７．請求項５に記載の式IIIaの亜鉛化合物を、請求項６に記載の式IIa、IIb又は IIcのピリジン誘導体と反応させる請求項１又は２に記載の方法。８．触媒として、ニッケル（０）化合物、ニッケル(II)化合物及び／又はパラジウム（０）化合物、及び更にパラジウム(II)化合物を使用する請求項１に記載の方法。９．触媒として、パラジウム（０）化合物及び／又はパラジウム(II)化合物を使用する請求項１に記載の方法。