CN1230181A - 取代的苯基吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备式Ⅰ的取代的苯基吡啶的方法,包括将式Ⅱ的取代的吡啶与式Ⅲ的芳基化合物反应。

Description

取代的苯基吡啶的制备方法
本发明涉及一种制备式Ⅰ的取代的苯基吡啶的新方法其中R1是氢、氟、氯或卤代烷基，R2是氟、氯或卤代烷基，R3是氢、卤素或在反应条件下呈惰性的有机基团，R4是烷基、卤代烷基、卤素、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或卤代烷氧基，和R5是氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。
式Ⅰ化合物是除草剂的中间体，但它们本身也可用作除草剂(WO-A 95/02580)。
已知有多种合成途径用于制备苯基取代的杂环。例如，可使用活化锌将2-溴吡啶转化为相应的2-吡啶基溴化锌，然后将其与过量的碘苯在钯催化的反应中偶联，得到中等收率的2-苯基吡啶[THL 33(1992)5373；有机化学杂志56(1991)1445]。
该反应需使用通常难以得到的溴代杂环；例如，JP-A 81/115776中，2-溴-3-氯-5-三氟甲基吡啶的获得收率仅为10％。此外，还需要在芳族成分侧边置入昂贵的碘单元。最后由于钯催化剂的高成本，需要使用繁杂的回收方法。
另一种方法是将苯基硼酸与芳族的或杂环的溴化合物偶联(合成(synthesis)1995,1421；WO 95/2580)。该方法的缺点是芳族硼酸的制备收率低(Houben Weyl，有机化学方法，第四版，13卷/3a,636页)，该方法须从有机金属前体制备并需使用昂贵的钯催化剂。
除卤素外，亚砜和砜也已知可作为杂环的离去基团。JP-A61/280474中，2-磺酰基吡啶可与芳基镁化合物偶联，但未提及格利雅结构部分有另外的卤素取代基。在杂环24(1986),3337页中，吡啶砜中另外的卤素取代基降低了偶联产物的收率，但格利雅试剂的供电子体取代基可使该收率提高。
在与格利雅试剂的未催化的偶联反应中，吡啶基亚砜作为离去基团通常仅得到联吡啶[日本化学协会公报62(1989)2338；THL 25(1984)2549]。仅在喹啉-2-亚砜的情况下，可分离出偶联产物，其收率为20％。
本发明的目的是提供一种普遍适用的、用简便易得的原料以高收率和高纯度制备式Ⅰ的取代的苯基吡啶的方法。
我们发现该目的可通过一种制备式Ⅰ的取代的苯基吡啶的方法实现，该方法包括将式Ⅱ的取代的吡啶与式Ⅲ的芳基化合物反应，必要时，该反应在过渡金属催化剂的存在下进行。
式Ⅱ和式Ⅲ中的取代基有如式Ⅰ中所给的定义；此外：n是1或2，Y是烷基、链烯基或炔基，它们各自可被卤素或甲氧基取代；或者是环烷基或苯基烷基；或者是取代或未取代的苯基或萘基，M是镁或锌，并且Z是卤素。
本发明方法的原料是式Ⅱ的吡啶衍生物，它们可例如通过2-卤代吡啶与适宜的硫醇盐(thiolates)反应，然后氧化获得。在有或没有过渡金属的催化作用下，将它们与式Ⅲ的格利雅试剂或锌化合物反应，得到式的苯基吡啶。
如果式Ⅲ中的R1是氟，式Ⅲ化合物例如可通过由相应取代的邻氟溴苯与镁在-10-60℃形成格利雅试剂获得。
在原料Ⅱ和Ⅲ彼此的反应中，苯基衍生物Ⅲ与吡啶化合物Ⅱ的摩尔比可在例如0.9-1.5，优选1.0-1.2的范围内。对溶剂中原料的浓度没有严格限制；例如可为0.1-5mol/L，优选0.5-2mol/L。
这些反应的适宜溶剂是烃，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲苯或氯苯，优选具有供电子性质的溶剂，尤其是带有一个或多个氧原子的溶剂，例如乙醚、异丙基醚、丁基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基庚烷、乙二醇二甲醚、呋喃、5,6-二氢-4H-吡喃、四氢呋喃、四氢吡喃、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、4-甲基-1,3-二氧六环、茴香醚、甲醛缩二甲醇、乙醛缩二甲醇、乙醛缩二乙醇，还有三乙胺、六甲基膦酰三胺、1,2-二(二甲氨基)乙烷、N-乙基吗啉、三苄基氧化膦、甲硫醚、二甲亚砜、二甲砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。通常，使用例如醚与胺或酰胺的混合溶剂也是有益的。将极性成分如1-3mol％四氢呋喃、三乙胺或N-乙基吗啉添加到非极性溶剂如苯、甲苯或萘中也是有益的。
加入催化剂如过渡金属可加速转化。适宜的过渡金属催化剂是例如铁化合物、钴化合物、镍化合物、铑化合物、钯化合物或铂化合物，尤其是镍(O)化合物、镍(Ⅱ)化合物、钯(O)化合物和钯(Ⅱ)化合物。因此，盐例如氯化镍、氯化钯、乙酸钯甚至配合物都可以使用。唯一的前提是，钯配位体在反应条件下可被反应物置换。特别适宜的是膦配位体，例如芳基烷基膦，尤其是甲基二苯基膦或异丙基二苯基膦，三芳基膦，尤其是三苯基膦、三甲苯基膦或三(二甲苯基)膦，以及三杂芳基膦，如三呋喃基膦，或者二聚膦。烯配位体，例如尤其是二亚苄基丙酮(dibenzylidendacetone)或其盐，环辛-1,5-二烯，或胺例如三烷基胺(如三乙胺、四甲基亚乙基二胺或N-甲基吗啉)或吡啶也是十分适宜的。
如果使用配合物，则可直接在反应中使用。该方法可使用例如二(三苯基膦)溴化镍(Ⅱ)、二(三苯基膦)氯化镍(Ⅱ)、[1,3-二(二苯基膦)丙烷]氯化镍(Ⅱ)、[1,2-二(二苯基膦)乙烷]氯化镍(Ⅱ)、四-三苯基膦钯(O)、二-三苯基膦二氯化钯、二(三苯基膦)二乙酸钯、二亚苄基丙酮钯(O)配合物、四甲基二苯基膦钯(O)或二(1,2-二苯基膦乙烷)二氯化钯。或者，可将适宜的配位体加到镍或钯盐中，这样可就地形成催化活性配合物。这种方法对于上述的盐和膦配位体如三呋喃基膦或三甲苯基膦是有益的。此外，镍配合物或钯配合物如三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯或1,5-环辛二烯-二氯化钯也可通过加入配位体如三呋喃基膦或三甲苯基膦而活化。
基于原料，通常使用0.001-12mol％，尤其是0.001-5mol％的催化剂。也可以使用较大量的催化剂，但通常无需使用。
反应可在大气压或高于大气压的压力下连续或分步进行。
反应后的处理按常规方式进行；例如反应混合物用水萃取，以除去盐，有机相经干燥并例如通过色谱或蒸馏纯化。但也可将有机相直接浓缩，在溶剂中进一步处理残余物。
本发明的方法可获得高收率的偶联产物，甚至是在两种反应物都带有不止一个卤素取代基时也是如此，后者的情况在现有技术中被认为是不利的。当使用式Ⅱ(n=1)的取代的吡啶基亚砜时，本发明方法的主要产物是苯基吡啶Ⅰ，而不是像文献[日本化学协会公报62(1989)2338]中预计的那样，得到联吡啶基偶联产物。
本发明方法能成功的主要原因是在吡啶成分上存在一个选用的亚磺酰基或磺酰基。该离去基团确保了平稳转化以及在R1-R5也是反应性取代基的情况下具有特别高度选择性。
本发明方法的优选实施方案是，将其中Y是烷基或芳基的式Ⅱ吡啶衍生物与式Ⅲa的格利雅试剂反应。
Figure A9719789300101
将式Ⅱ吡啶化合物，如果需要，与催化剂一起放置到溶剂中，然后加入格利雅试剂是有益的。但也可将格利雅试剂在开始时加到上述的一种溶剂中-有益的是在格利雅合成中使用的溶剂-然后加入吡啶衍生物Ⅱ，如果需要，还一起加入催化剂。在本发明方法的一种特定实施方案中，吡啶衍生物Ⅱ的加入至添加完毕可在例如HPLC控制下进行，直至它刚刚被消耗掉。如此，反应在滴定(Titration)条件下进行，便于终产物从原料中分离出来。在-20-50℃，尤其是10-30℃下添加是有益的。反应时间取决于尤其是溶剂的选用和取代基类型，在10-140℃、尤其是20-80℃下通常为0.1-16小时，尤其是0.5-6小时。
本发明方法的一种特别优选的实施方案是，将式Ⅱ’的2-烷基-或2-芳基磺酰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶或式Ⅱ’的2-芳基亚砜与2-氯-4-氟-茴香醚-5-溴化镁Ⅲa’偶联，得到2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶。
该反应在一种溶剂的存在下、在-20-140℃，优选在20-80℃下进行是有益的，在本发明方法的优选实施方案中，使用式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的吡啶衍生物，
Figure A9719789300112
Ⅱa:y=芳基，n=2Ⅱb:y=烷基，n=1Ⅱc:y=芳基，n=1
甚至在不使用催化剂的情况下也可以很高的收率获得终产物Ⅰ。
在本发明方法的另一种实施方案中，式Ⅱ的烷基-或芳基磺酰基-或-亚磺酰基吡啶与式Ⅲb的芳基卤化锌化合物反应。
Figure A9719789300113
该反应在上述条件下进行，其中在本发明方法的有利实施方案中，用式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的吡啶衍生物、甚至在不使用催化剂的情况下也可以很高的收率获得终产物Ⅰ。
化合物Ⅲb优选由上述的芳基-格利雅化合物Ⅲa制备，Ⅲa化合物以已知的方式与溴化锌或氯化锌反应。该反应可在格利雅化合物形成后直接以“一锅法”进行，反应温度为-40-50℃，尤其是15-30℃。该混合物可直接用于有或没有过渡金属催化的偶联，这样，整个反应步骤可在一个反应容器中进行。
出于成本的原因，简便易得的未取代衍生物是优选的。在本发明的方法中，对取代基Y没有严格限定。
在前述的化合物定义中，使用的通用术语表示如下基团：
脂族基团是例如烷基、环烷基、链烯基或炔基。
烷基通常指C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，尤其是C1-C4烷基。这也适用于烷基结合基团，如烷氧基或卤代烷基。该基团可带有另外的、在反应条件下惰性的取代基。
环烷基是C3-C6环烷基。
链烯基是C2-C6链烯基，炔基是C2-C6炔基。这也适用于结合基团，如链烯氧基或炔氧基。该基团可带有另外的、在反应条件下惰性的取代基。
芳基通常是苯基或萘基，或者是取代基的苯基或取代的萘基，例如被1-3个卤素、C1-C4烷基如甲基或卤代甲基像三氟甲基、和/或C1-C4烷氧基取代的基团。
苯烷基是苄基、1-或2-苯基乙基。
鉴于式Ⅰ的苯基吡啶的应用目的，其中R3具有如下含义的那些化合物是优选的：
氢、卤素、一个脂族或环脂族基团或芳基，其中提及的有机基团可通过CH2-、C(O)-、C(O)O-、O-、S-、C(O)NR6-或NR6-桥与苯环相连，并且其中R6是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，两个烷基基团通过一个键或氧原子相连，形成一个5或6元环。
R3尤其优选：
氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、
烷硫基、链烯硫基或炔硫基；环烷基；CH=CR6R7；烷基磺酰氧基；
卤代烷基磺酰氧基；芳基磺酰氧基；二烷基氨基磺酰氧基；烷氧
基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；芳氧基磺酰基或芳烷基氨基磺酰
基；烷氧羰基；二烷基氨基羰基；CR8(U-烷基)(V-烷基)；
U-P-(V)-WR9XR10；芳基、芳氧基或芳硫基；烷芳基氨基-、链烯基芳基
氨基-或炔基芳基氨基-羰氧基；二烷基氨基-、烷基链烯基氨基-、
烷基炔基氨基-、二链烯基氨基-或二炔基氨基-羰氧基，其中在二
烷基氨基羰氧基的情况下，两个烷基可通过一个键或氧原子相
连，形成一个5或6元环；烷基-、链烯基-、炔基羰氧基或烷氧
基-、链烯氧基-或炔氧基-羰基烷氧基，NR10R11或NR11OR10，其中
R6是卤素或烷基，
R7是甲酰基、烷氧羰基或P(V)WR9XR10，
R8是氢或烷基，
R9是烷基，
R10是烷基、链烯基、炔基或芳基，
R11是烷基、链烯基、炔基、甲酰基、链烷酰基、烷基磺酰基或芳
基磺酰基，
U,V各自独立地是氧和/或硫，并且
W,X各自独立地是氧、硫和/或烷氨基。
上述式Ⅰ中取代基R1- R11的含义都是代表详细列举的各个基团成员的集合名词。所有烃链，即所有烷基、链烯基、炔基、卤代烷基和卤代烷氧基部分均可以是直链或支链的。
式Ⅰ的苯基吡啶中的取代基具体地说是下列基团：-卤素
氟、氯、溴和碘，优选氟和氯；-烷基，例如C1-C6烷基，如
甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基；-链烯基，例如C2-C6链烯基，如
乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、1-甲基乙烯基、正丁烯-1-基、正丁烯-2-基、正丁烯-3-基、1-甲基丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、1-甲基丙-2-烯-1-基和2-甲基丙-2-烯-1-基、正戊烯-1-基、正戊烯-2-基、正戊烯-3-基、正戊烯-4-基、1-甲基丁-1-烯-1-基、2-甲基丁-1-烯-1-基、3-甲基丁-1-烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、1-甲基丁-3-烯-1-基、2-甲基丁-3-烯-1-基、3-甲基丁-3-烯-1-基、1,1-二甲基丙-2-烯-1-基、1,2-二甲基丙-1-烯-1-基、1,2-二甲基丙-2-烯-1-基、1-乙基丙-1-烯-2-基、1-乙基丙-2-烯-1-基、正己-1-烯-1-基、正己-2-烯-1-基、正己-3-烯-1-基、正己-4-烯-1-基、正己-5-烯-1-基、1-甲基戊-1-烯-1-基、2-甲基戊-1-烯-基1-、3-甲基戊-1-烯-1-基、4-甲基戊-1-烯-1-基、1-甲基戊-2-烯-1-基、2-甲基戊-2-烯-1-基、3-甲基戊-2-烯-1-基、4-甲基戊-2-烯-1-基、1-甲基戊-3-烯-1-基、2-甲基戊-3-烯-1-基、3-甲基戊-3-烯-1-基、4-甲基戊-3-烯-1-基、1-甲基戊-4-烯-1-基、2-甲基戊-4-烯-1-基、3-甲基戊-4-烯-1-基、4-甲基戊-4-烯-1-基、1,1-二甲基丁-2-烯-1-基、1,1-二甲基丁-3-烯-1-基、1,2-二甲基丁-1-烯-1-基、1,2-二甲基丁-2-烯-1-基、1,2-二甲基丁-3-烯-1-基、1,3-二甲基丁-1-烯-1-基、1,3-二甲基丁-2-烯-1-基、1,3-二甲基丁-3-烯-1-基、2,2-二甲基丁-3-烯-1-基、2,3-二甲基丁-1-烯-1-基、2,3-二甲基丁-2-烯-1-基、2,3-二甲基丁-3-烯-1-基、3,3-二甲基丁-1-烯-1-基、3,3-二甲基丁-2-烯-1-基、1-乙基丁-1-烯-1-基、1-乙基丁-2-烯-1-基、1-乙基丁-3-烯-1-基、2-乙基丁-1-烯-1-基、2-乙基丁-2-烯-1-基、2-乙基丁-3-烯-1-基、1,1,2-三甲基丙-2-烯-1-基、1-乙基-1-甲基丙-2-烯-1-基、1-乙基-2-甲基丙-1-烯-1-基和1-乙基-2-甲基丙-2-烯-1-基，优选乙烯基和丙-2-烯-1-基；-炔基，例如C2-C6炔基，如
乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-3-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-1-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基和4-甲基戊-2-炔-5-基，优选丙-2-炔-1-基和1-甲基丙-2-炔-1-基；-卤代烷基，例如C1-C6卤代烷基，如
部分或全部被氟、氯和/或溴取代的上述烷基，即例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基或4-溴丁基；-烷氧基，例如C1-C6烷氧基，例如
甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基；-卤代烷氧基，例如C1-C6卤代烷氧基，如
部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的上述烷氧基，即如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、一溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2,3-二氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基或1-(氯甲基)-2-氯乙氧基或1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁氧基、九氟丁氧基、2-氯氟丁氧基、3-氯丁氧基或4-氯丁氧基；-烷硫基，例如C1-C6烷硫基，如
甲硫基、乙硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基、正丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基；-烷基亚磺酰基，例如C1-C6烷基亚磺酰基，如
甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基、2-甲基丙基亚磺酰基或1,1-二甲基乙基亚磺酰基；-烷基磺酰基，例如C2-C6烷基磺酰基，如
甲磺酰基，乙磺酰基、正丙磺酰基、1-甲基乙磺酰基、正丁磺酰基、1-甲基丙磺酰基、2-甲基丙磺酰基或1，1-二甲基乙磺酰基；-链烯氧基，例如C2-C6链烯氧基，如
乙-1-烯-1-氧基、丙-1-烯-1-氧基、丙-2-烯-1-氧基、1-甲基乙烯氧基、正丁烯-1-氧基、正丁烯-2-氧基、正丁烯-3-氧基、1-甲基丙-1-烯-1-氧基、2-甲基丙-1-烯-1-氧基、1-甲基丙-2-烯-1-氧基或2-甲基丙-1-烯-1-氧基；-炔氧基，例如C2-C6炔氧基，例如
丙-1-炔-1-氧基、丙-2-炔-1-氧基、正丁-1-炔-1-氧基、正丁-1-炔-3-氧基、正丁-1-炔-4-氧基或正丁-2-炔-4-氧基；-环烷基，例如C3-C6环烷基，例如
环丙基、环丁基、环戊基或环己基；-烷氨基，例如C1-C6烷氨基，例如
甲氨基、乙氨基、正丙氨基、1-甲基乙氨基、正丁氨基、1-甲基丙氨基、2-甲基丙氨基和1,1-二甲基亚氨基，优选甲氨基和乙氨基；-二烷基氨基，例如二(C1-C6烷基)氨基，如
N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、N,N-二丙基氨基、N,N-二(1-甲基乙基)氨基、N,N-二丁基氨基、N,N-二(1-甲基丙基)氨基、N,N-(2-甲基丙基)氨基、N,N-二(1,1-二甲基乙基)氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-甲氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-甲氨基、N-乙基-N-丙氨基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-乙氨基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-丙氨基、N-丁基-N-丙氨基、N-(1-甲基丙基)-N-丙氨基、N-(2-甲基丙基)-N-丙氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-丙氨基、N-丁基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基丙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基和N-(1,1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基，优选二甲氨基和二乙氨基；环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基、1,2-、1,3-或1,4-噁嗪基。
下面的实施例说明本发明。1)2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备
将5.3g(22mmol)1-溴-4-氯-2-氟-5-甲氧基苯于11ml四氢呋喃(THF)中的溶液的五分之一加到0.6g(24.2mmol)镁屑中。反应开始后，使温度保持在29-31℃。用1小时滴加剩余的溶液并持续于30℃搅拌40分钟。从溶液中分离除去过量的镁，并用THF洗涤。于0℃，用10分钟将溶液加到5.8g(0.02mol)3-氯-2-正丙磺酰基-5-三氟甲基吡啶和0.65g(1mmol)二(三苯基膦)氯化镍(Ⅱ)在25ml THF的混合物中。然后将该混合物于25℃再搅拌14小时。将50g冰和150ml饱和氯化铵溶液加到该反应混合物中，萃取溶液，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤。干燥并浓缩后，有机相用二氯甲烷进行硅胶色谱，得到8.2g无色结晶，根据GC和NMR，其中含有3.73g(54.9％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3),δ=8.06(s,1H),8.6(s,1H，吡啶)，6.97(d,1H),7.25(d,1H，苯基)2)从Ⅱa制备2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶
于0℃，将采用实施例1的方法新鲜制备的5.3g(22mmol)4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基溴化镁于11ml THF溶液用5分钟，在搅拌下加到6.4g(0.02mol)3-氯-2-苯磺酰基-5-三氟甲基吡啶和0.065g(0.1mmol)二(三苯基膦)氯化镍(Ⅱ)在25ml THF中的混合物中。然后于25℃搅拌1小时，加入另外的0.065g(0.1mmol)催化剂，将混合物在25℃再搅拌14小时。按实施例1的方法进行后处理后，得到7.9g结晶，根据GC和NMR，其中含4.4g(64.9％)标题化合物。3)从Ⅱb制备2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟结晶吡啶
将采用实施例1的方法新鲜制备的2.64g(0.01mol)4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基溴化镁于30ml THF中的格利雅溶液于-15℃用5分钟、加到2.55g(0.01mol)3-氯-2-正丙基亚磺酰基-5-三氟甲基吡啶在10ml THF中的混合物中，使该混合物温热到-5℃。在该混合物温热到25℃后，继续搅拌2.5小时，同时用HPLC监测反应。然后将反应混合物用50g冰和100ml饱和氯化铵溶液处理，并用乙醚萃取。萃取液用饱和氯化铵溶液洗涤、干燥并滤过中性氧化铝，然后用二氯甲烷全部洗脱。浓缩后，得到2.2g粘稠的油，根据NMR和GC分析，其中含1.9g(56％)标题化合物。4)从Ⅱa制备2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶
于氮气氛和20℃下，将5ml 13.8g(57.5mmol)1-溴-4-氯-2-氟-5-甲氧基苯于25ml THF中的溶液加到1.46g(60.4mmol)镁中。反应开始后，于28-30℃用20分钟将剩余的上述溶液加入。用THF清洗后，将混合物在30-25℃搅拌2小时，开始时需冷却。将如此得到的格利雅溶液于20-25℃用15分钟在氮气氛下加到15.1g(47mmol)3-氯-2-苯磺酰基-5-三氟甲基吡啶在45ml THF中的混合物中。用HPLC监测反应进程，于23-24℃搅拌2.5小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物加到二氯甲烷中，用1N盐酸、1N氢氧化钠溶液和水洗涤。有机相减压浓缩并于130-135℃/0.5毫巴蒸馏。获得14.9g熔点为100-102℃的产物，根据GC分析，其中含1 3.7g的纯标题化合物。
收率：84.1％(基于吡啶)，70.1％(基于茴香醚)5)从Ⅱc制备2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶
于20-25℃，用15分钟将13.9g(43.9mmol)3-氯-2-苯基亚磺酰基-5-三氟甲基吡啶于25ml THF中的溶液加到1.3g(52.9mmol)镁和12.1g(50.4mmol)1-溴-4-氯-2-氟-5-甲氧基苯(采用实施例1的方法制备)的格利雅溶液中。该混合物于24℃搅拌2小时后，将反应溶液倾入冰水中，用4N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有机相用1N氢氧化钠溶液和水洗涤，干燥并滤过硅胶。获得熔点为87-90℃的16.3g混合物，经GC分析，其中含12.1g标题化合物。
收率：81％(基于吡啶)，70.4％(基于茴香醚)

Claims (9)

1．一种制备式Ⅰ的取代的苯基吡啶的方法其中R1是氢、氟、氯或卤代烷基，R2是氟、氯或卤代烷基，R3是氢、卤素或在反应条件下呈惰性的有机基团，R4是烷基、卤代烷基、卤素、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或卤代烷氧基，和R5是氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，该方法的特征在于，将式Ⅱ的取代吡啶
Figure A9719789300022
其中R4和R5定义如上，n是1或2，并且Y是烷基、链烯基或炔基，它们各自可被卤素或甲氧基取代；或者是环烷基或苯烷基；或者是未取代或取代的苯基或萘基，与式Ⅲ的芳基化合物反应其中R1、R2和R3定义如上，M是镁或锌，并且Z是卤素。
2．权利要求1的方法，其特征在于，反应在有过渡金属催化剂的存在下进行。
3．权利要求1或2的方法，其特征在于，式Ⅱ中的Y是烷基，所述烷基可被卤素或甲氧基取代；或者是未取代或取代的苯基。
4．权利要求1或2的方法，其特征在于，使式Ⅲa的格利雅试剂反应，其中R1是氢、氟、氯或卤代烷基，R2是氟、氯或卤代烷基，并且R3是氢、卤素或在反应条件下呈惰性的有机基团。
5．权利要求1或2的方法，其特征在于，使式Ⅲb的锌化合物反应，
Figure A9719789300042
其中R1是氢、氟、氯或卤代烷基，R2是氟、氯或卤代烷基，并且R3是氢、卤素或在反应条件下呈惰性的有机基团。
6．权利要求1或2的方法，其特征在于，权利要求4所述的式Ⅲa的格利雅试剂与式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的一种吡啶衍生物反应
Figure A9719789300043
Ⅱa:Y=芳基，n=2Ⅱb:Y=烷基，n=1Ⅱc:Y=芳基，n=1。
7．权利要求1或2的方法，其特征在于，使权利要求5所述的式Ⅲb的锌化合物与权利要求6所述的一种式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的吡啶衍生物反应。
8．权利要求1的方法，其特征在于，用镍(O)化合物、镍(Ⅱ)化合物和/或钯(O)化合物以及钯(Ⅱ)化合物作为催化剂。
9．权利要求1的方法，其特征在于，用钯(O)化合物和/或钯(Ⅱ)化合物作为催化剂。
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