WO1998001429A1 - Nouveaux derives de benzimidazole - Google Patents

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WO1998001429A1
WO1998001429A1 PCT/JP1997/002308 JP9702308W WO9801429A1 WO 1998001429 A1 WO1998001429 A1 WO 1998001429A1 JP 9702308 W JP9702308 W JP 9702308W WO 9801429 A1 WO9801429 A1 WO 9801429A1
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compound
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phenylethyl
acid
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PCT/JP1997/002308
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Kiyoshi Mizuguchi
Nobuo Ohzawa
Yasuhiro Nakai
Kazuyuki Matsuura
Shuhei Ohnishi
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Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzimidabul derivative, a method for producing the same, and a medicament containing at least one of the same as an active ingredient, particularly a disease exhibiting eosinophilia, prevention of bronchial asthma and allergic disease and Z or therapeutic agent.
  • eosinophils increase in blood or tissues, that is, the phenomenon of differentiation, induction, and infiltration is observed in many diseases.
  • eosinophilia is often observed, but it is not presumed to be directly involved in the pathogenesis, and eosinophils are involved in the pathogenesis of the disease as main immune cells It is clinically important to distinguish them from the diseases that you may be doing.
  • Diseases corresponding to the former include Addison's disease and sclerosing colitis.
  • the latter include parasite infections, hypereosinophilic syndrome (HES), eosinophilic pneumonia, eosinophilic gastroenteritis, and bronchial asthma.
  • HES hypereosinophilic syndrome
  • eosinophilic pneumonia eosinophilic gastroenteritis
  • bronchial asthma bronchial asthma.
  • Eosinophils are closely involved in the pathogenesis of bronchial asthma, and the pathological concept of eosinophilic bronchitis has recently been established.
  • the dynamics of eosinophils involved in these diseases have several similarities. 1) Acceleration of eosinophil production and differentiation by eosinophil growth lymphokines centering on interleukin 5 (IL-5), 2) Eosinophils Migration to involved organs by eosinophi lc emotactic activity-Gathering, 3) Activation of eosinophils and prolongation of life survival in the local area of the bed.
  • IL-5 interleukin 5
  • diseases showing eosinophilia include a number of diseases such as atopic dermatitis I and allergic rhinitis, although the degree of eosinophilia is different. (Shigenori Nakajima, Junichi Shinbara, Significance of Clinical Diagnosis of Eosinophils, "Eosinophils" Souhei Makino, Kou Ishikawa, pp. 165-173, International Medical Publishing, 1991).
  • compounds that control eosinophils ie, increase eosinophils in blood or tissues or suppress eosinophil activation, are diseases that exhibit eosinophilia, ie, parasite infection. It may be possible to apply to hypereosinophilic syndrome (HES), eosinophilic pneumonia, eosinophilic gastroenteritis, bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic forestitis, etc.
  • HES hypereosinophilic syndrome
  • eosinophilic pneumonia eosinophilic pneumonia
  • eosinophilic gastroenteritis bronchial asthma
  • atopic dermatitis allergic forestitis, etc.
  • steroids are administered symptomatically to treat diseases with increased eosinophils, and there is no eosinophil-targeted treatment method.
  • Steroids are often used in a variety of ways, such as reduced resistance to bacterial infection, hyperglycemia, diabetes, gastric ulcer, hyperkalemia, osteoporosis, obesity, etc. Strictly defined and extremely difficult to use.
  • Conventional antiasthmatic drugs are mainly based on histamine release inhibitory action, but it has been found that eosinophils are closely involved in this disease state. It is thought that the use of one target will enable the application to asthma that cannot be treated by conventional methods. Under these circumstances, it is highly safe and eosinophils A compound that can be controlled is considered to be an essential therapeutic method for various diseases involving eosinophilia, and is considered to be extremely useful, and its pharmaceutical application is strongly desired.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-109378 discloses an enzyme of both cyclooxygenase (CO) and lipoxygenase (LO). It is disclosed that compounds with inhibitory effects are effective in treating or reducing allergic or inflammatory conditions, but no pharmacological data is disclosed, so the potency of individual compounds and the mechanism of their action are not disclosed. Details are unknown.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-58488 discloses a compound that selectively inhibits 5-lipoxygenase, which is effective for rat adjuvant arthritis model, and which is useful for rat passive peritoneum.
  • drug development involves not only pharmacological tests but also safety tests, such as subacute toxicity tests (eg, 2-week drug resistance tests in rats), chronic toxicity tests, reproductive and developmental toxicity tests, mutagenicity tests. Shows good results in carcinogenicity tests, metabolic tests, etc. It is important to do.
  • Good pharmacokinetics such as hepatic cytochrome P450-related drug metabolism and no serologic or pathological abnormalities, that is, to provide a drug that is safe, effective in small amounts, and easy to handle This is very useful, but there is no disclosure in the prior art of a compound that suppresses the increase or activation of eosinophils to solve such a problem.
  • An object of the present invention is to control eosinophils, i.e., diseases that exhibit eosinophilia through an inhibitory effect on the increase or activation of eosinophils in blood or tissues, or an inhibitory effect on IgE antibody production.
  • eosinophils i.e., diseases that exhibit eosinophilia through an inhibitory effect on the increase or activation of eosinophils in blood or tissues, or an inhibitory effect on IgE antibody production.
  • Parasitic infection hypereosinophilic syndrome (HES), eosinophilic pneumonia (PIE syndrome), eosinophilic gastroenteritis, bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic inflammatory disease Or a compound or a salt thereof which is effective for various allergic diseases (hay fever, hay fever, allergic gastroenteritis, food allergy, drug allergy, etc.).
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing them, a medicament and a pharmaceutical composition containing them.
  • eosinophils may be involved in the pathogenesis of the disease
  • parasitic infections eosinophilia syndrome (HES)
  • eosinophilic pneumonia eosinophilic gastrointestinal tract.
  • Inflammation bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic inflammation, etc.
  • eosinophils increase in blood or tissues in various diseases including thyroidemia, and the increase and activation are closely related to the deterioration of the disease state. Therefore, a compound that suppresses the increase of eosinophils is considered to be extremely useful for the treatment of a disease in which eosinophils are closely related to the pathology.
  • the present inventors have searched for compounds that strongly suppress the increase of eosinophils for many years. As a result, they have found that a compound having a specific benzimidazole skeleton strongly suppresses the increase of eosinophils, has few side effects and is highly safe, and has completed the present invention.
  • a first aspect of the present invention is a compound represented by the following formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a cyano group, a hydroxymethyl group, a 2- (2-imidazolyl) ethenyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, or a group: one CH 2 COOR 6 or one CH (CH 2 Ph) C hR 6 ,
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, or a linear or branched alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom or an acetyl group
  • R 9 represents a hydrogen atom, an acetyl group, a phenylsulfonyl group, or a benvyl group which may be monosubstituted with a methoxy group. Or a salt thereof) or they are an active ingredient, ⁇ the formula (preferred substituents in the compounds represented by I), or show preferred correct combinations below the them, the present invention, Is not limited to these.
  • R 1 ′ is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a group: a phenyl group substituted by 1 or 2 with one COOR 3 , or a group: 1 CO ⁇ R 3 or 1 CONR 4 R 5 , and a group: 1 or 2 substituted with 1 C00R 3 Or a phenyl group or a group: more preferably 1 C ⁇ R 3 .
  • R 3 is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • A is preferably any of the groups: —CO—, —CH (OR 8 ) —, —CH 20 —.
  • W is preferably a group: —CH 2 —.
  • Q is preferably an unsubstituted phenyl group.
  • n is preferably 1 or 2, and more preferably 2.
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a straight chain having 1 to 4 carbon atoms. In particular, it is preferably an alkoxyl group of a branched chain,
  • R 1 is a hydrogen atom
  • W is a group: one CH 2 —
  • A is a group consisting of —C ⁇ one, —CH (OR) one, and —CH 20 —.
  • R 2 is —COOR 3 or a phenyl group substituted by 1 or 2 with —COOR 3
  • R ′ is a hydrogen atom
  • W is a group represented by the following: One CH 2 —
  • the combination of A and R 2 is a group: one C ⁇ or one CH (OR 8 ) one and a group: —COOR 3 , or a group: one CH 2 ⁇ one
  • a group:-a combination of a phenyl group substituted by 1 or 2 with C ⁇ R 3 is preferable.
  • a second aspect of the present invention is a compound represented by the following formula (I I I)
  • Y represents an acetyl group, a C00R 3 , a halogen atom, a formyl group, a cycloformyl group or a bromoformyl group
  • R ′ and R 3 are each a hydrogen atom or a straight-chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, or a linear or branched alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Q represents A hydroxyl group], which represents a fluorine group which may be substituted, and n represents 0 to 2) or a salt thereof.
  • a third aspect of the present invention is a drug, particularly a pharmaceutical composition, containing a compound represented by the formula (I) or a salt thereof, at least one of which is an active ingredient.
  • a fourth aspect of the present invention is a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease presenting with eosinophilia, which comprises a compound represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • a fifth aspect of the present invention is a prophylactic and / or therapeutic agent for bronchial asthma, comprising a compound represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • a sixth aspect of the present invention is a preventive and / or therapeutic agent for an allergic disease, comprising a compound represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • a disease j exhibiting eosinophilia is a disease in which eosinophils are considered to be involved in the pathology of the disease, ie, parasite infection, eosinophilia syndrome group.
  • HES hypereosinophi 1 ic syndrom
  • PIE syndrome eosinophilic pneumonia
  • gastroenteritis bronchial asthma
  • atopic dermatitis I allergic rhinitis, rash, irritable pneumonitis
  • lung Aspergillosis eosinophilic leukemia, etc.
  • FIG. 1 is a drawing describing a chemical formula representing the structure of the benzimidazole derivative produced in Reference Example 1 and Examples 1-11.
  • the compound of the present invention has the following formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. More specifically, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, an ⁇ -propyl group, an isopropyl group, an ⁇ -butyl group, an s-butyl group, an isobutyl group. Group, t-butyl group, etc.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group. More preferably, R 'represents a hydrogen atom.
  • R 2 is, Xia amino group, arsenate Dorokishimechiru group, 2 - (2 - i Mi Dazoriru) Eparu group, group: A C OOR 3 in 1 or 2-substituted phenyl group, or group: - C OOR 3 or single C ON
  • R 4 represents R 5 , wherein R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 4, R 5 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms or a group,: - CH 2 CO OR 6 or represents one CH (CH 2 Ph) COOR 6 , R 4, R 5 is When one of R and R 5 is a group: one CH 2 COOR 6 or one CH (CH 2 Ph) COOR 6 , the other one is a hydrogen atom, and R 6 Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, an isobutyl group.
  • An alkyl group having 1 or 2 carbon atoms means a methyl group or an ethyl group.
  • the group: i C00R s is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, an n-propoquincarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an s-butoxycarbonyl group, Butokishikaru Boniru group, a t one Butokishikarupo two Le group; group: _ C_ ⁇ 0 and 1 or 2 substitution has been Fuweniru group R 3, 2-carboxy-off We group, 3-carboxy-off We sulfonyl group 1,4-carboxyphenyl group, 2,3-dicarboxyphenyl group, 2.4-dicarboxyphenyl group, 2,5-dicarboxyphenyl group, 2,6-dicarboxyphenyl group, 3.4-di Carboxyphenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, 3-methoxycarbonyl group
  • R 2 is a group: A COOR 3 in 1 or 2 substituted Fuweniru group or a group: over COOR 3 or - a CONR 4 R 5, specifically, groups: one CO OR 3 1
  • 2-substituted phenyl group is 2-carboxyphenyl group, 3-carboxyphenyl group, 4-carboxyphenyl group, 2,3-dicarboxyphenyl group, 2,4-dicarboxyphenyl group, 2 , 5-Dicarboxyphenyl group, 2,6-Dicarboquinphenyl group, 3,4-Dicarboxyphenyl group, 2-Methoxycarbonylphenyl group, 3-Methoxycarbonylphenyl group, 4-Methoxycarbonylphenyl group Methoxycarbonylphenyl, 2,3-bis (methoxycarbonyl) phenyl, 2,4-bis (methoxycarbonyl) phenyl, 2,5-bis (methoxycarbonyl) phen
  • Phenyl group 2,5-bis (s-butoxycarbonyl) phenyl group, 2,6-bis (s-butoxycarbonyl) phenyl group, 3,4-bis (s-butoxycarbonyl) phenyl group, 2-isobutoxy Carbonylphenyl group, 3-isobutoxycarbonylphenyl group, 4-Isobutoxycarbonylphenyl, 2,3-bis (isobutoxycarbonyl) phenyl, 2,4-bis (isobutoxycarbonyl) phenyl, 2,5-bis (isobutoxycarbonyl) phenyl, 2,6 —Bis (isobutoxycarbonyl) phenyl, 3,4-bis (isobutoxycarbonyl) phenyl, 2-t-butoxycarbonylphenyl, 3-t-butoxycarbonylphenyl, 4-t-butoxycarbonyl Phenyl group, 2,3-bis (t-butoxycarbonyl) phenyl group
  • a group: one CONR 4 R 5 is a carbamoyl group, an N-methylcarbamoyl group, an N-ethylcarbamoyl group, an N, N-ethylmethylcarbamoyl group, an N, N-getylcarbamoyl group, an N, N— Dimethylcarbamoyl group, N- (methoxycarbonylmethyl) carbamoyl group, N— (ethoxycarbonylmethyl) -powered rubamoyl group, N— (propoxycarbonylmethyl) -powered rubamoyl group, N— (isopropoquinecarbonylmethyl) -powered rubamoyl group , N— (butoxycarbonylmethyl) carbamoyl group, N— (s—butoxy) Carbonyl-methyl) force Rubamoiru group, N- (cum-butoxy-carbonitrile Nirumechiru) force Rubamoiru group, N- (t-butoxycarbonyl methyl)
  • R 2 is a phenyl group substituted by 1 or 2 with a group: —C0 ⁇ R 3 , or a group: 1 COOR 3 , specifically, 1 or 2 substituted by a group: 1 COOR 3
  • Phenyl groups include 2-carboxyphenyl group, 3-carboxyphenyl group, 4-carboxyphenyl group, 2,3-dicarboquinphenyl group, 2,4-dicarboxyphenyl group, 2, 5 —Dicarboxyphenyl group, 2,6-dicarboxyphenyl group, 3,4-dicarboxyphenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, 3-methoxycarbonylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 2,3-bis (methoxycarbonyl) phenyl group, 2,4-bis (methoxycarbonyl) phenyl group, 2,5-bis (methoxycarbonyl) phenyl group, 2,6-bis (methoxy
  • A represents one C ⁇ , one CH (OH) ⁇ , —CH (OC ⁇ CH 3 ) —, or —CH 20 —.
  • W represents a group: —CH 2 — or a single bond.
  • W represents the group: —CH 2 —.
  • Q represents a phenyl group which may be monosubstituted with a hydroxyl group. More specifically, the phenyl group optionally monosubstituted with a hydroxyl group means an unsubstituted phenyl group, 2-hydroquinphenyl group, 3-hydroquinphenyl group, or 4-hydroxyphenyl group. .
  • Q represents an unsubstituted phenyl group or a 4-hydroxyphenyl group. More preferably, Q represents an unsubstituted phenyl group.
  • n represents 0 to 2.
  • n represents 1 or 2, more preferably 2.
  • one (CH 2 ) n-Q is, specifically, an unsubstituted phenyl group, a 2-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxydiphenyl group, a 4-hydroxyphenyl group, an unsubstituted benzyl group, —Hydroxybenzyl group, 3-hydroquinbenzyl group, 4-hydroxybenzyl group, unsubstituted phenylethyl group, 2- (2-hydroxyphenyl) ethyl group, 2- (3-hydroxyphenyl) ethyl group, 2— (4-hydroxyphenyl) represents an ethyl group.
  • one (CH 2 ) n—Q is an unsubstituted benzyl group, a 2-hydroxybenzyl group, a 3-hydroquinbenzyl group, a 4-hydroxybenzyl group, an unsubstituted phenylethyl group, (2-Hydroxyphenyl) ethyl group, 2- (3-hydroxyphenyl) ethyl group, and 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl group.
  • one (CH 2 ) n—Q represents an unsubstituted phenylethyl group, a 2- (2-hydroxyphenyl) ethyl group, Represents a (3-hydroxyphenyl) ethyl group or a 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl group, and an unsubstituted phenylethyl group is particularly preferable.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, or a linear or branched alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. More specifically, a halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom; a linear or branched alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms is a methoxy group, an ethoxy group; Group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group, isobutoxy group, t-butoxy group and the like.
  • R 7 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methoxy group, an ethoxy group, an n-butoxy group, an isopoxy group, an n-butoxy group, an s-butoxy group Represents an isobutoxy group and a t-butoxy group. More preferably, R 7 represents a hydrogen atom.
  • W- is one CO- CH 2 -, one CH (OH) -CH 2 one, -CH (OCOCH 3) -CH 2 one or a CH 2 0- CH 2 —.
  • Preferred combinations of one A—W— and R 2 are any one of the groups: —CO—CH 2 —, —CH (OH) —CH 2 — or one CH (0 C 0 CH 3 ) —CH 2 — Group and group: —C ⁇ 0R 3 , or —CH 20 —CH 2 — and group: A phenyl group combination substituted by 1 or 2 with —C00R 3 .
  • R 1 is a hydrogen atom
  • W is a group: a -CH 2 one, A gar C_ ⁇ -, -CH (OR) mono-, and from a CH 2 0- made be any one selected from the group
  • R 1 t is a hydrogen atom
  • W is a group: one CH 2 —
  • a combination of A and R 2 is a group: one CO— or one CH ( ⁇ R 8 ) — and a group : —C00R 3 or a group: —CH 20 — and a group: — It is preferably a combination of a phenyl group substituted by 1 or 2 with C00R 3 .
  • the protecting group in the compound of the formula (I) can be appropriately introduced in the course of the reaction, and the protecting group can be removed in the final step.
  • the protective group for a hydroxyl group or a carboxyl group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group and t-butyl group, aralkyl groups such as benzyl group and 412 trobenzyl group, and substituted silyl groups such as trinotylsilyl group.
  • protecting groups such as an acetyl group, a benzoyl group and other acyl groups, a benzenesulfonyl group, an arylsulfonyl group such as a tosyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydranylbiranyl group and the like can be mentioned.
  • the protecting group for the NH group on the benzoimidazole ring include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, a tosyl group, a mesyl group, a formyl group, a chloroacetyl group, and a butoxycarbonyl group.
  • the carbonyl group may be protected by 1,3-dioxolan, 1,3-dithiane or the like.
  • R 1 is a hydrogen atom in the formula (I) (the following formula (I) -e)
  • formula (I) -1g in the benzimidalaub part as shown below. May be present.
  • the abundance ratio of each isomer in the following equilibrium changes depending on the state of the compound, for example, a solid or a solution in an appropriate solvent.
  • A when A is a group: —CH (OR 3 ) —, one CH (NHR 9 ) CH 2 —, an asymmetric carbon exists and an optical isomer exists.
  • A is a group: —CH (OR 8 ) —, one CH (NHR 9 ) CH 2 , and at the same time, R 2 represents —CONR 4 R 5 , and one of R and R 5 is a group:
  • CH (CH 2 Ph) COOR 6 is the remaining one is a hydrogen atom, diastereomers are present.
  • the present invention also covers all such optically active or inactive stereoisomeric forms and equilibrium mixtures and any mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention can form salts with inorganic or organic acids.
  • these salts include salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, acetate, oxalate, citrate, tartrate, maleate, and alginic acid.
  • Salts, salts with organic acids such as p-toluenesulfonate and salicylate, and salts with acidic amino acids such as glutamate and aspartate.
  • the compound of the present invention can form a salt with an inorganic base or an organic base depending on the type of the substituent.
  • salts examples include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; salts with inorganic bases such as ammonium salts; and triethylamine salts. And salts with basic amino acids such as arginine salts, lysine salts, and histidine salts.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can form a solvate with a solvent such as water, ethanol, or glycerol. Such a solvate is also included in the present invention.
  • each substituent of formula (I) is defined as above, and in the other formulas, unless otherwise specified, wherein R ′ is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 Represents a linear or branched alkyl group; R 2 represents a cyano group, a hydroxymethyl group, a 2- (2-imidazolyl) ethenyl group, a group: a phenyl group substituted by 1 or 2 COOR 3 , or Group: COOR 3 or —CONR 4 represents R 5 , R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom , An alkyl group having 1 or 2 carbon atoms or a group: represents one CH 2 COOR 6 or —CH (CH 2 Ph)
  • R 6 represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, or a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 8 represents a hydrogen atom or a Asechiru group
  • R 9 is a hydrogen atom, Asechiru group, phenylpropyl sulfonyl group, or a location in main butoxy group, Is expressed also good Benzoiru group optionally
  • Y is Asechiru group
  • - C_ ⁇ _ ⁇ _R 3 represents a halogen atom, a formyl group, black hole formyl group or Buromohorumiru group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • the compound of the present invention can be produced by a general production method shown in the following reaction formula. The details will be described below.
  • A is a carbonyl group
  • W is a methylene group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is —COOR 3.
  • the Chemical Society of Japan “New Experimental Chemistry Course, Volume 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds” (Maruzen Co., Ltd.), The Chemical Society of Japan, “4th Edition Experimental Chemistry Course, Volume 22, Organic Synthesis IV” (Maruzen Co., Ltd.) Company) or by RC Larck (RC Larck), Comprehensive Organic Transformations (VCH, 1989). Can be synthesized.
  • the benzimidazole derivative represented by the formula (III) 1b obtained from the body is converted to an inorganic base such as carbon dioxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydride, sodium amide, or triethylamine or 1,8- Phase transfer catalysts such as crown ether compounds such as 18-crown-6 ether, if necessary, in the presence of an organic base such as diazabicyclo [5.4.0] — 7-ndecene, preferably in the presence of potassium carbonate , Magnesium chloride, sodium iodide or diphenyl urea, etc., and halogenated hydrocarbon solvents (for example, chloroform, dichloromethane, etc.), ether solvents (for example, ethyl ether, tetrahydrofuran (THF), etc.) or acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO),
  • the carbamate can also be prepared by reacting the compound (II) -b with a compound such as 2-imidazolidinethione, bromide chirmagnesium, and carbon dioxide gas in a solvent inert to the reaction such as DMF.
  • An acid derivative can be obtained.
  • the carboxylic acid derivative can be prepared by reacting a compound represented by the general formula (I) -b with an alkylating agent such as diazomethane, trimethylnyldiazomethane, dialkyl sulfate such as getyl sulfate, or alkyl halide such as methyl iodide.
  • a compound (ester derivative) in which 3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms can also be used.
  • halogenated hydrocarbon solvents e.g., chloroform, dichloromethane, etc.
  • aromatic hydrocarbon solvents e.g., toluene, etc.
  • ether solvents e.g., A solvent inert to the reaction such as ether or THF
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane
  • an inorganic base such as potassium carbonate
  • an organic base such as pyridine or triethylamine
  • the ester derivative can also be obtained by performing a dehydration-condensation reaction at a temperature at which the solvent is refluxed at 10 ° C., preferably at 0 ° C. to 30 ° C., using an organic base such as described above. Further, using a suitable alcohol such as methanol or ethanol under a catalyst such as a mineral acid such as sulfuric acid or a Lewis acid such as boron trifluoride etherate (BF 3 ⁇ Et 20), etc.
  • the ester derivative can also be synthesized at a temperature at which the solvent refluxes, preferably under heating and reflux conditions.
  • the ester thus obtained can be transesterified by the action of an appropriate alcohol in the presence of a catalyst such as the aforementioned mineral acid or Lewis acid, and the ester derivative can be converted to an alcoholic acid of an appropriate alcohol. And the desired ester can be obtained.
  • a catalyst such as the aforementioned mineral acid or Lewis acid
  • a halogenoformate eg, ethyl ethyl chloroformate
  • a carbonic diester eg, dimethyl ethyl carbonate
  • an ester of phosphonoformate eg, ethyl ethyl phosphonoformate
  • an alkoxycarbonyl group is introduced into the acetyl group to form R 3.
  • the compound (ester derivative) of formula (I) Ib which is a straight chain or branched chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms can be obtained.
  • These compounds (ester derivatives) are converted to an alcoholic solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) using an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or the like, preferably an aqueous sodium hydroxide solution.
  • ether solvents e.g. THF, etc.
  • Jiokisan used, - 78 e C to reflux of the solvent temperature, preferably 0 "formula by a method such as the hydrolysis at a temperature of the reflux of the solvent C
  • a compound (carboxylic acid derivative) which is an R 3 hydrogen atom in b can be obtained
  • the compound represented by formula (III) -b used in production method A can be obtained by the following production method It can be obtained by the method shown in A-1.
  • R 6 represents a straight-chain or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the compound represented by the formula (I) 1b can be synthesized.
  • the benzoimidazolyl carboxylate derivative represented by the formula (X) can be prepared by using an alcoholic solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) in the presence of a base such as sodium hydride and sodium alkoxide. ), Malonic diesters (eg, getyl malonate) using ether-based solvents (eg, Jethyl ether, THF, etc.) or polar solvents such as D'MS ⁇ , DMF, etc.
  • an alcoholic solvent eg, methanol, ethanol, etc.
  • a base such as sodium hydride and sodium alkoxide.
  • Malonic diesters eg, getyl malonate
  • ether-based solvents eg, Jethyl ether, THF, etc.
  • polar solvents such as D'MS ⁇ , DMF, etc.
  • acetic acid or acetic ester is converted to a metal reagent using a suitable metallating agent such as butyllithium, an ether solvent (eg, methyl ether, THF, etc.), an aromatic hydrocarbon solvent (eg, benzene, toluene, etc.) Or the ability to react with a compound represented by the formula (X) in a solvent inert to a reaction such as a polar solvent such as DMSO or DMF, a halogenoacetic acid derivative (for example, (Ethyl acetate, ethyl bromoacetate, ethyl acetate)
  • a suitable metallating agent such as butyllithium, an ether solvent (eg, methyl ether, THF, etc.), an aromatic hydrocarbon solvent (eg, benzene, toluene, etc.)
  • a polar solvent such as DMSO or DMF
  • a halogenoacetic acid derivative for example, (E
  • R 3 is a hydrogen atom or a linear or branched chain having 1 to 4 carbon atoms. Compounds that are alkyl in the chain can be synthesized. Further equations
  • an acid halide or an active amide obtained from a compound in which R 3 is a hydrogen atom in a halogenated hydrocarbon system using a base such as pyridine or triethylamine.
  • a solvent eg, form-form, dichloromethane, etc.
  • Meldrum's acid it leads to acyl-Meldrum's acid, solvolysis and decarboxylation using an appropriate alcohol, and the formula (I) —b
  • a compound (ester derivative) in which 3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms can also be used.
  • the acid halide or active amide is prepared in the presence of a magnesium salt of malonic acid monoester, a magnesium salt such as ethyl acetate acetate or a lithium salt of ethyl acetate and, if necessary, a base such as triethylamine.
  • a magnesium salt of malonic acid monoester such as ethyl acetate acetate or a lithium salt of ethyl acetate and, if necessary, a base such as triethylamine.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as an ether-based solvent (eg, gethyrate, THF, etc.), an aromatic hydrocarbon-based solvent (eg, benzene, toluene, etc.) or acetonitrile, and then, if necessary.
  • An ester derivative can be obtained by hydrolysis, decarboxylation by heating or deacetylation.
  • the acid halide or the active amide can be prepared by adding an ether solvent (eg, dimethyl ether, THF, etc.) or DMSO, DMF in the presence of a base such as sodium hydride, sodium alkoxide, or the like.
  • ether solvent eg, dimethyl ether, THF, etc.
  • DMSO dimethyl ether
  • DMF dimethyl ether
  • a base such as sodium hydride, sodium alkoxide, or the like.
  • Malonic acid diesters for example, geryl malonate
  • malonic acid monoesters for example, malonic acid monoester
  • the compound represented by the formula (I) -1b can be synthesized by reacting with ethyl acetate), hydrolyzing the ester as necessary to form a dicarboxylic acid monoester, and performing decarboxylation.
  • a halogenobenbuimida represented by the formula (XI 1) easily obtained from a 2,3-diaminohalogenobenzene derivative represented by the formula (XI) such as 2,3-diaminobromobenzene
  • the boule (X is a halogen atom) converts the compound (XI II) itself or, if necessary, the compound (XII) into an organometallic reagent such as a boron reagent or a tin reagent, and then converts the compound (XI) into ethyl propionate.
  • a transition metal complex such as a palladium complex such as palladium acetate and a nickel complex such as tetrakistriphenylphenylphosphine nickel (Ni (PPh 3 ),
  • the acetylene group is subjected to a hydration reaction using mercury oxide or the like, or a compound represented by the formula (XII).
  • Halogen-metal exchange reaction is carried out using an organolithium reagent such as butyllithium as an organometallic reagent, and the organometallic reagent is allowed to react with malonic acid chloride.
  • Compound (I) 1c can be obtained by using the conditions and reagents, that is, an ether solvent (eg, diethyl ether, THF, etc.), an aromatic hydrocarbon solvent (eg, benzene, toluene, etc.), or DMSO.
  • an ether solvent eg, diethyl ether, THF, etc.
  • an aromatic hydrocarbon solvent eg, benzene, toluene, etc.
  • DMSO a solvent inert to a reaction
  • acetic acid or acetate is converted to a metal reagent using a suitable metalating agent such as butyllithium, and then represented by the formula (XIII).
  • a suitable metalating agent such as butyllithium
  • the obtained compound represented by the formula (I) -c is a metal oxidizing agent such as chromium oxide, potassium permanganate, and manganese dioxide, and pyridinium chlorota.
  • the compound represented by the formula (I) -1b can also be prepared by an organic metal oxidizing agent such as lumet, pyridinium dichromate or Swern oxidation, etc.
  • the compounds represented by the formula ( ⁇ ) _b obtained by the production methods A, B, and D are sodium borohydride (Na BH 4 ), lithium aluminum hydride (L i A 1 H 4 ), borane (BH 3 ) or a metal hydride compound such as alan (A 1 H 3 ) or a reducing agent in which a part or all thereof is appropriately substituted, preferably sodium borohydride in methanol or ethanol;
  • the compound represented by the formula (1) -c can be obtained by carrying out the reaction at a temperature at which the solvent refluxes from ° C, preferably from 0 ° C to 30.
  • R 3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the compound represented by the formula (I) 1 c by hydrogenation by catalytic reduction using palladium carbon or the like. It can be a compound (ester derivative). The obtained ester derivative (I) -1c can be converted into a carboxylic acid derivative by hydrolysis according to the method described above. (Production method E)
  • Compounds (__c may have optical isomers, but each optically active isomer is described, for example, in “Asymmetric Synthesis and Optical Resolution” (edited by Otsuka and Mukaiyama, 1982, Chemical Enrichment Ij 97) , Doujinshi Kagaku) and “Highly Selective Reactions” (Nozaki, Mukaiyama, Noyori, eds., 1981, Chemistry Special Issue 91, Kagaku Doujinshi Publishing).
  • An example of the asymmetric reduction method is given, and an example of the optical resolution method is given in Production Method G. Manufacturing method F>
  • the optically active compound represented by the formula (I) -d is a 3-ketocarboxylic acid derivative represented by the formula (I) -b: Can be obtained by reacting with
  • the first method is lithium aluminum hydride (L i A l H 4) , sodium borohydride (NaBH 4), asymmetric part or all of the metal hydride reducing agent such as borane (BH 3)
  • An asymmetric reducing agent for example, BINAL-H, DIP—C
  • the compound represented by the formula (I) 1c obtained by the production method D or E can be optically resolved to obtain an optically active compound represented by the formula (I) 1d.
  • the formula (1) can also be obtained by using an appropriate optically active ram such as Chiralpak AD TM or Chiral Cell ⁇ D T "(both from Daicel Chemical Industries, Ltd.) and high performance liquid chromatography (HPLC).
  • an appropriate optically active ram such as Chiralpak AD TM or Chiral Cell ⁇ D T "(both from Daicel Chemical Industries, Ltd.) and high performance liquid chromatography (HPLC).
  • the compound represented by can be separated into the compound represented by the optically active formula ()) —d (Production method G) Used as a raw material in Production method A to Production method G 2,3-Diaminoacetophenone derivative, 2,3-Diaminobenzoic acid ester derivative, 2,3-Diaminohalogenobenzene derivative or 2,3-Diaminobenzaldehyde derivative, etc.
  • R 1 is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Y is an acetyl group
  • 1 CRR 3 R 3 is the same as defined above
  • R 1 in the formula (I) is a carbon atom.
  • Compounds which are linear or branched alkyl groups of the number 1 to 4 can be obtained.
  • the compound of the present invention can be produced by the production method shown in the following reaction formula.
  • the compound represented by the formula (I) can also be synthesized by the method described below. Manufacturing method H>
  • (X) -b (XV) The compound represented by the formula (X) —b is converted to a metal hydrogen such as lithium aluminum hydride (L i A 1 H 4 ), borane (BH 3 ), or arane (A 1 H 3 ).
  • a metal hydrogen such as lithium aluminum hydride (L i A 1 H 4 ), borane (BH 3 ), or arane (A 1 H 3 ).
  • an appropriately substituted reducing reagent preferably lithium hydride
  • an ether-based solvent eg, diethyl ether, THF, etc.
  • Benzyl halide mono- or di-substituted with a carboxyl group which may be protected in the presence of a base such as sodium hydride is added to a compound represented by the formula (XV) and an ether-based solvent (eg, getyl ether, THF In a solvent inert to a reaction such as, for example, -100 ° C to a temperature at which the solvent refluxes, preferably 12 (from TC to room temperature, A is a group: 1 CH 2 ⁇ 1 and 1 W Is a group represented by the formula: (I) 1 j in which 1 CH 2 — (m is 1 or 2 and m represents the number of substituents). Depending on the conditions, it is also possible to carry out operations such as hydrolysis, etc. (Production method H) ⁇ Production method J>
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) -b can be obtained by a method according to the production method D, and the compound represented by the formula (XV) can be obtained by using an oxidizing agent such as activated manganese dioxide or chromium trioxide. It can also be obtained by oxidizing in a solvent inert to the reaction, such as ether solvents (eg, getyl ether, THF, etc.), halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, etc.), ethyl acetate or acetone. be able to.
  • ether solvents eg, getyl ether, THF, etc.
  • halogenated hydrocarbon solvents eg, chloroform, dichloromethane, etc.
  • ethyl acetate or acetone be able to.
  • the compound of formula (b) can be prepared by reacting a compound represented by formula (b) in the presence of hydrogen cyanide or trimethylsilyl cyanide and a Lewis acid such as zinc (II) iodide or cerium chloride (eg, chloroform, dichloromethane). ) To give a cyanohydrin derivative, and by hydrolyzing with hydrochloric acid or the like, a compound represented by the formula (I) -k can be obtained. The obtained carboxylic acid derivative can be esterified according to the method described in Production Method A. (Production method J) ⁇ Production method ⁇ >
  • (Dn Formula (I) Formula (I) is obtained by reacting a compound represented by 1 m with ammonia, a primary amine or a secondary amine using water or an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) as a solvent. It is possible to obtain a compound represented by n. Also, a carboxylic acid of the formula (I) -m where R 3 is H is converted to an amine such as a primary amine, a secondary amine or an amino acid and a zinc chloride.
  • an alcohol solvent eg, methanol, ethanol, etc.
  • a compound represented by 1 m is converted to a halogenated hydrocarbon solvent (for example, dichloromethane).
  • Solvents inert to the reaction such as methane and chloroform, basic solvents such as pyridine or triethylamine, or thionyl chloride, phosphorus oxychloride, or the corresponding bromide in a mixed solvent of these.
  • the compound represented by the formula (I) -r may be prepared by adding an alcoholic solvent (eg, methanol, ethanol) in the presence of hydroquinamine or 0-benzylhydroxylamine and, if necessary, a base such as sodium hydroxide or triethylamine.
  • an alcoholic solvent eg, methanol, ethanol
  • hydroquinamine or 0-benzylhydroxylamine e.g., a base
  • a base such as sodium hydroxide or triethylamine.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as a basic solvent such as pyridine, or a mixed solvent thereof, to give an okinm derivative, and then, in the presence of a catalyst such as palladium carbon, an alcohol-based derivative.
  • the compound of formula (I) s can also be synthesized by alkylation, acylation, or sulfonylation, respectively, using an acylating reagent such as amide or a sulfonylating reagent such as tosyl chloride.
  • the compound represented by the formula (I) is converted to an imine in a solvent which is inactive to a reaction between an ammonium salt such as ammonium formic acid and an alcoholic solvent (for example, methanol and ethanol).
  • an ammonium salt such as ammonium formic acid and an alcoholic solvent (for example, methanol and ethanol).
  • an alcoholic solvent for example, methanol and ethanol.
  • the compound represented by the formula (I) is obtained by subjecting the compound (1) obtained by the above-mentioned production method L to the addition reaction of an amine or by adding and reducing hydroxylamine.
  • a compound represented by c is aldehyde (R CHO (R 1 ° represents 2-imidazolyl group)) in the presence of a base such as sodium hydroxide. And water or By reacting at 0 ° C to a temperature at which the solvent refluxes in a solvent inert to the reaction, such as an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, etc.), the compound represented by Formula (I) can be obtained. it can. (Production method N)
  • the compound represented by the formula (XVI) is converted into a halogeno form or a sulfonyloxy form according to the method described in Production Method L, and optionally in the presence of a base such as carbon dioxide, triethylamine or DBU.
  • a base such as carbon dioxide, triethylamine or DBU.
  • the reaction is carried out from room temperature to the reflux temperature of the solvent to form a double bond by elimination of hydrogen halide or sulfonic acid.
  • the compound represented by the formula (XV II) can be obtained by reacting in the presence of a catalyst such as butyltriethylammonium chloride in a solvent inert to a reaction such as a halogenated hydrocarbon solvent (for example, chloroform or dichloromethane).
  • a compound represented by the formula (I) 1 u can be obtained by hydrolysis.
  • the obtained compound is represented by the formula (I) -1q by hydrogenation in a solvent inert to an alcoholic solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) in the presence of a catalyst such as palladium carbon, etc.
  • Compounds can also be obtained.
  • Compound (I) -q can also be obtained by hydrogenating compound (I) -p described in Production method L. (Production method P) ⁇ Manufacturing method Q>
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the compound represented by the formula (I) 10 is a compound represented by the formula wherein R 1 is a hydrogen atom.
  • ether solvents e.g., methyl ether, THF, etc.
  • aromatic hydrocarbon solvents e.g., benzene, toluene, etc.
  • polar solvents such as acetone, DMSO, DMF, etc.
  • alkylating agent such as dimethyl sulfate or methyl iodide in an inert solvent in the presence of an inorganic base such as carbonated carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate or an organic base such as pyridine or triethylamine.
  • R 1 in the formula (I) is a straight-chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 in the formula (I) is a straight-chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • a compound represented by the formula (I) — ⁇ , which is a branched alkyl group, can be obtained.
  • R ′ represents H and there is an NH group on the benbumidabool ring
  • a reactive group such as a hydroxyl group, a carboxyl group or a carbonyl group as a substituent
  • Is used in each manufacturing method may be appropriately protected, and the protecting group may be removed at the final stage or at a necessary stage.
  • the method of introducing and removing such protecting groups may be appropriately determined depending on the type of the group to be protected or the type of protecting group. For example, John Wiley and Sons
  • protecting groups for hydroxyl group or carboxyl group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group and t-butyl group, aralkyl groups such as benzyl group and 4-nitrobenzyl group, and substituted silyl groups such as trimethylsilyl group.
  • protecting groups such as acetyl group, acetyl group and benzoyl group, etc., benzenesulfonyl group, and arylsulfonyl group such as tosyl group, methoxymethyl group and tetrahydrohydrolanyl group.
  • a method for protecting the carbonyl group there are methods such as 1,3-dioxolan and 1,3-dithiane.
  • mice Five BAL B / c male mice (body weight: about 25 g) were sensitized by intraperitoneal injection of 0.1 mL of saline containing 0.1 mg of Aspergillus niger extract per group. . 7 After that, the same procedure was performed again, and three days later, the rats were exsanguinated and sacrificed. Massaged. An abdominal incision was made and the peritoneal fluid was collected, 130 xg,
  • a cell suspension To the sediment after centrifugation for 10 minutes, 500 ml of fetal bovine serum containing 1% EDTA was added to prepare a cell suspension. A part of the cell suspension was smeared on a slide glass using a centrifugal smearing apparatus, and after diff-quick staining, total leukocytes and eosinophils were counted to determine the ratio of eosinophils in total leukocytes. The total leukocyte count of the cell suspension was measured using an automatic blood cell counter. The number of eosinophils in the cell suspension was calculated by multiplying the ratio of eosinophils in total leukocytes by the number of total leukocytes.
  • test compound administration group The test compound was suspended in 5% gum arabic water and orally administered once a day immediately after the first sensitization, a total of 10 times (test compound administration group). Sensitization and test compound 5% gum arabic water was orally administered to mice to which no substance was administered (untreated group) and mice to which only sensitization was performed and no test compound was administered (control group). Table 1 shows the dose of each test compound and the rate of inhibition of intraperitoneal eosinophilia determined by the following formula. Eosinophil increase inhibition rate (%) 2 ⁇ 1 1 (test compound administration group 1 untreated group) / (control group 1 untreated group) ⁇ X 100
  • Prednisolone Acetate 1 1 ⁇ , 17 h, 2 1 — Trihydroxypregna 1, 4 1 gen 1 3,20-dione 21 1-acetate BALB / c mice In addition, a marked inhibitory effect on eosinophilia in the abdominal cavity was observed.
  • the compounds of the present invention were examined for toxicity.
  • BAL BZc male mice (body weight about 25 g) were suspended in a 5% gum arabic water solution with the compounds of Examples Nos. 1, 2, 5, 7 and 10 of the present invention at 100 mg / Kg / day, Oral administration was performed for 7 days, and observation was performed for 3 days after the completion of administration. No deaths occurred, and no abnormalities were observed in body weight or general symptoms.
  • the compound of the present invention strongly suppresses intraperitoneal eosinophilia in an animal experimental model sensitized with a parasite extract. Further, the compound of the present invention has a selective IgE antibody production inhibitory action and is effective in an airway constriction reaction model of a sensitized animal. In addition, the compounds of the present invention exhibit good oral absorbability, have extremely low toxicity, and are excellent in safety.
  • the compound having a benzoimidazole skeleton according to the present invention may be a disease exhibiting eosinophilia, that is, parasite infection, hypereosinophilic syndrome (HES), eosinophilic pneumonia (PIE syndrome). ), Eosinophilic gastroenteritis, bronchial asthma, atopic dermatitis) inflammation, allergic inflammation, juniper, irritable pneumonitis, pulmonary aspergillosis, prevention of eosinophilic leukemia It is effective for these treatments including prevention of exacerbation of symptoms, improvement of symptoms, and treatment, and is particularly effective for prevention or treatment of various allergic diseases including bronchial asthma.
  • eosinophilia that is, parasite infection, hypereosinophilic syndrome (HES), eosinophilic pneumonia (PIE syndrome).
  • Eosinophilic gastroenteritis bronchial asthma, atopic dermatitis) inflammation, allergic inflammation, juniper,
  • the compounds of the present invention may also include diseases caused by IgE antibodies, that is, hay fever, vascular nerve edema, serous otitis media, hay fever, allergic gastroenteritis, food allergy, Also used for allergic diseases such as drug allergies Things are possible.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not only effective for suppressing the various symptoms of the above-mentioned diseases, but also used for prophylactic administration.
  • it is administered to a patient with a seasonal allergic disease (eg, hay fever).
  • a seasonal allergic disease eg, hay fever.
  • the symptoms can be practically free of symptoms or extremely mild.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is usually orally administered to humans and other animals as a drug, but is administered parenterally (for example, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal absorption). Or transmucosal absorption) can be administered.
  • the medicament of the present invention is administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention only needs to contain at least one or more D of the compound represented by the formula (I) of the present invention, and is prepared in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • excipients eg, lactose, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, caffeic acid
  • binders eg, microcrystalline cellulose, sugars (mannitol, sucrose), dextrin, hydroxypropyl cellulose) (HPC), hydroquinpropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), macrogol
  • lubricant eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc
  • coloring agent flavoring agent
  • disintegrant Eg, corn starch, carboquin methylcellulose
  • preservatives isotonic agents
  • stabilizers eg, sugar, sugar alcohols
  • dispersants eg, ascorbic acid, butylhydroxydisole (B HA)
  • antioxidants
  • Examples of the dosage form include capsules, pills, tablets, granules, fine granules, powders, suspensions, emulsions, internal liquids such as limonade, elixirs, syrups, and inhalants Preparations, sprays, aerosols, topical solutions such as coatings, ophthalmic solutions, patches, softening agents, lotions, liniments, cataplasms, suppositories, aqueous or non-aqueous injections And an emulsion or suspension injection, or a solid injection which is dissolved, emulsified or suspended at the time of use.
  • the dosage is determined to be an amount sufficient to treat the disease of interest, the dosage form of the therapeutic agent, the administration method, the number of administrations per item, the degree of symptoms, Increase or decrease as appropriate according to weight, age, etc.
  • the dosage for an adult is 0.1 to 500 mg / day, preferably 0.1 to 500 mg / day, more preferably 0.1 to 500 mg / day. 10 Omg.
  • the daily dose for an adult in the case of oral administration is 0.01 to 500 mg, preferably 0.1 to 30 Omg, and more preferably 0.1 to 10 Omg.
  • Administration can be divided into one or two to six times daily.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with conventional therapeutic agents.
  • Example 1 Example 1
  • NMR NMR was measured with JEOL JNM-EX270 (manufactured by JEOL Ltd.) or JEOL JNM-LA300 (manufactured by JEOL Ltd.), and TMS (tetramethylsilane) was internally measured. It was expressed as ⁇ (p pm) as a standard.
  • IR was measured using a HOR IBA FT-200 (manufactured by HORIBA, Ltd.) by the tablet method or liquid film method (shown as neat) using a bromide force rim, and was expressed in cm- 1 .
  • the melting point was measured using Mett 1er FP 80 or FP 90 (both manufactured by Metra Toledo).
  • the optical rotation was measured using JASCO DI P-1 000 (manufactured by JASCO Corporation), and indicated by the specific rotation [HI].
  • Ethyl 2,3-diaminobenzoate (25.3 g) was dissolved in anhydrous dichloromethane (21 OmL). After adding triethylamine (19.7 ml) under ice-water cooling and an argon atmosphere, a solution of 3-phenylpropionic chloride (21 mL) in anhydrous dichloromethane (38 mL) was added to the reaction solution for 1 hour. The mixture was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. After water (100 mL) was added and the layers were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crystals were suspended in ethyl acetate (60 OmL), and the mixture was made alkaline by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (30 OmL) under ice-water cooling, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers, water (100 mL x 2), saturated saline
  • Example 2 The same operation as in Example 1 described later was carried out using 4-acetyl-2-benzylbenzylazomidapool (19 g) obtained in Reference Example 4 to obtain a target compound as crystals (5.33 g).
  • the 2- (2-phenylethyl) benzimidazole-4 obtained in Reference Example 4 was added to ethyl ribonate (10 g), carbonated lithium (7.05 g) and p-methoxybenzyl chloride (7.99 g) with N. The mixture was stirred for 20 hours at room temperature in N, dimethylformamide (15 OmL). Water was added to the reaction solution, which was extracted with ether. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate), and the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound as an oil (10.1 g).
  • the residue was crystallized from ether to obtain an amide (10.8 g).
  • the obtained amide and p-toluenesulfonic acid monohydrate (7.7 g) were suspended in toluene (108 mL). After stirring at an external temperature of 100 ° C for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the crystals were crystallized from acetone and collected by filtration to obtain a toluenesulfonic acid salt of the target compound.
  • the obtained salt was suspended in ethyl acetate (50 OmL), and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 OmL) was added to make the mixture alkaline, and the layers were separated.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was crystallized from ether and collected by filtration to give the desired compound (5.9 g) o
  • N-N N-dimethyl-1-aminopyridine (0.24 g) was added anhydrous N, N-dimethylformamide (28 mL). Under ice-cooling, triethylamine (5.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice water (6 OmL) was added, and the pH was adjusted to 4 to 5 with 4N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals were dissolved in tetrahydrofuran, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Residue Crystallization from xan gave the target compound as crystals (3.4 g).
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a black mouth as an oil.
  • the obtained oil was dissolved in dichloromethane (8 mL), and cooled with ice water.
  • 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] —7-indene (0.17 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. Ice water was added to the reaction solution, which was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate). The desired fraction was concentrated to give the desired compound as an oil
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z-ethyl acetate).
  • the target fraction was concentrated, crystallized from hexane and ether, and collected by filtration to obtain the target compound as crystals (2.72 g).
  • the obtained crystals were separated by high performance liquid chromatography (Chiral Cell OD TM , Daicel Chemical Industries; eluent: hexane Z ethanol) (first fraction and second fraction).
  • the first fraction (0.80 g) was dissolved in methanol (8 OmL), and 2N sodium hydroxide (20 mL) was added little by little under ice-cooling.
  • the pH of the reaction solution was adjusted to 6 to 7 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, washed with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was reduced.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 2-benzylbenzylimidazole-3-succinic acid ⁇ -panic acid (1.3 g) obtained in Reference Example 5 to obtain the target compound as colorless crystals. Obtained (1.0 g).
  • Example 14 The same operation as in Example 6 was carried out using 3- (2-benzylbenzylimidabul-3-3-yl) -13-oxopropanoate ethyl ester (0.68 g) obtained in Example 14. The compound was obtained as colorless crystals (0.38 g).
  • Example 16 The same operation as in Example 6 was carried out using 3- (2-phenylbenzoimidazole-3-yl) -13-oxopropanoate ethyl ester (0.880 g) obtained in Example 16.
  • the target compound was obtained as colorless crystals (0.444 g).
  • Example 18 Using 3- (2- (2- (4-benzyloxyphenyl) ethyl) benzoymidabour-4-1yl) -13-oxopropanoate ethyl (0.75 g) obtained in Example 18 In the same manner as in Example 6, the desired compound was obtained as colorless crystals (0.50 g).
  • the pH was adjusted to 1 with 1N hydrochloric acid.
  • the mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z-ethyl acetate), and the target fraction was concentrated to give the target compound as colorless crystals (43 mg :).
  • Triethylamine (5.2 mL) and magnesium chloride (4.3 g) were added to a solution of cyanoacetic acid (1.6 g) in acetonitrile anhydride (3 OmL), and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 23 hours under an argon atmosphere.
  • a catalytic amount of N, N— was added to a suspension of 2- (2-phenylethyl) benzimidazole-1-4 rubonic acid (2.0 g) obtained in Reference Example 3 in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL).
  • Dimethylaminopyridine and 1,1-carbonyldiimidabour (1.34 g) were added, and the mixture was stirred under an argon atmosphere for 2.5 hours.
  • This reaction solution was added to the magnesium salt suspension of cyanoacetic acid prepared above under ice-water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice water (3 OmL) was added to the reaction mixture, and the mixture was adjusted to pH 1 with 4N hydrochloric acid at the same temperature. Then, the mixture was adjusted to pH 9 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate at the same temperature, and extracted with ethyl acetate. Yes The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate), and the target fraction was concentrated to give the target compound as colorless crystals.
  • Example 3 Suspension of 3- (2- (2-phenylethyl) benzoimidazoyl 4-yl) -13-oxopropionitrile (40 Omg) obtained in Example 5 in ethanol (4.8 mL) did. Under ice-cooling, sodium borohydride (26 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water (20 mL) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from ether and collected by filtration to give the target compound as crystals (297 mg).
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate).
  • the target fraction was concentrated, crystallized from ether, and collected by filtration to give the target compound as colorless crystals (17 Omg).
  • Example 35 The same operation as in Example 35 was carried out on 2-((2- (2-phenylethyl) benzoimidabour-4-yl) methoxymethyl) ethyl benzoate (350 m) obtained in Example 36, The target compound was obtained as crystals (28 Omg)
  • Example 4 3- (6-Hydroquinone 2- (2-fXnrethyl) benzomidabouryl-41-yl) -ethyl 3-oxopropanoate (800 mg) obtained in Example 2 was added to anhydrous tetrahydrofuran (1 6 mL). Under ice-water cooling, sodium borohydride (26 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ice water (1 OmL) was added to the reaction solution, and the pH was adjusted to 1 with 4N hydrochloric acid. After neutralization with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the mixture was extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline.
  • Example 4 3- (6-Hydroxy-2- (2-phenylethyl) benzoimidazoyl 4-yl) -13-oxopropanoate ethyl (50 Omg) obtained in Example 2 was added to anhydrous ethanol (1 O mL). Suspended. Under ice-cooling, sodium borohydride (81 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water (2 OmL) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Crystallization from ether gave the target compound as colorless crystals (424 img).
  • Example 44 The same operation as in Example 44 was carried out using 3- (2- (2-phenylethyl) benzimidazoyl-41-yl) ethyl 3- (3-oxopropanoate) obtained in Example 12 to obtain the desired compound.
  • the pH was adjusted to 7 to 8 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the compound was crystallized from hexane and collected by filtration to give the target compound as crystals (20 Omg :).
  • Reference Example 28 The same operation as in Example 12 was performed using 6-chloro-2- (2-phenylethyl) benzoimidazole-4-carboxylic acid (2.8 g) obtained in 8, to obtain the target compound as crystals. (2.37 g).
  • Example 4 3- (6-Chloro-2- (2-phenylethyl) benbu midazole-1-yl) -1-Hydroxycap
  • Example 4 The same operation as in Example 6 was performed using 3- (6-chloro-2- (2-phenylethyl) benzoimidabouryl 4-yl) -13-oxopropanoate ethyl ester (1.5 g) obtained in Example 7.
  • the target compound was obtained as crystals (62 Omg).
  • Example 5 Same as Example 6 using 3- (5-fluoro-2- (2-phenylethyl) benzoimidabouryl 4-yl) -1-3-year-old ⁇ -ethyl panate (1.2 g) obtained in Example 2. The desired compound was obtained as colorless crystals (0.50 g).
  • FIG. 1 shows the structural formulas of the compounds synthesized in Reference Examples and Examples. The number given to the structural formula is the number of the example in which this compound was synthesized, and this number was used as the number of the compound.
  • Table 2 shows the NMR spectrum, IR spectrum and physical properties of the melting points of the compounds synthesized in Examples 13 to 53.
  • the use of the compound having a benzoimidavour skeleton of the present invention exerts an effect of strongly suppressing the increase in eosinophils.
  • the compound of the present invention having a benzimidavour skeleton has extremely low toxicity and excellent safety, it exerts a strong inhibitory effect on eosinophil increase even in a clinical (human) or animal. It is expected to have a prophylactic and / or therapeutic effect on diseases with excellent eosinophilia, bronchial asthma and allergic diseases.
  • the medicament and the pharmaceutical composition of the present invention can achieve the purpose of preventing and / or treating a disease exhibiting eosinophilia, bronchial asthma, and allergic disease.
  • diseases that eosinophils may play a role in the pathology of the disease because they strongly suppress the increase of eosinophils, that is, parasite infection, eosinophilia syndrome (hypereosinophilic syndrome; HES), effective in preventing or treating eosinophilic pneumonia, eosinophilic gastroenteritis, bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, etc.
  • the prevention of diseases caused by IgE antibodies such as hay fever, vascular edema, serous otitis media, hay fever, allergic gastroenteritis, food allergy, drug allergy, etc. Or it is also effective for treatment.

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Description

明細書 新規べンゾィミダゾ一ル誘導体 技術分野
本発明は、 新規なベンゾイミダブール誘導体、 その製造方法、 およびその少な くとも一つを有効成分として含有する医薬、 特に好酸球増加を呈する疾患、 気管 支喘息及びアレルギー性疾患の予防および Zまたは治療剤に関するものである。 背景技術
血液中あるいは組織中に好酸球が増加する現象、 すなわち、 分化、 誘導、 浸潤 する現象は多くの疾患で認められる。 これらの疾患のうち、 好酸球増加はしばし ば観察されるものの、 それが直接病態に関与しているとは推測されていない疾患 と、 好酸球が主たる免疫細胞としてその疾患の病態に関与しているだろうと考え られる疾患とは区別しておくことが臨床上重要である。 前者に相当する疾患とし て、 アジソン病、 滑瘍性大腸炎などの疾患があげられる。 後者としては、 寄生虫 感染、 好酸球増多症候群 (hypereosinophi l ic syndrome； H E S ) 、 好酸球性肺 炎、 好酸球性胃腸炎、 さらに気管支喘息などがあげられる。 気管支喘息の病態に は好酸球が密接に関与し、 最近 eosinophi l ic bronchitis という病態概念が定着 されつつある。 とくに、 これらの疾患に関与する好酸球の動態にはいくつかの共 通点がある。 すなわち、 1 ) インターロイキン 5 ( I L - 5 ) を中心とした eosinophi l growth lymphokines による好酸球産生 ·分化の加速、 2 ) 好酸球の eosinophi l c emotactic activi ty による involved organへの遊走 -集擠、 3 ) 病床局所での好酸球活性化と l ife survival の延長、 以上 3点に集約される。 こ れらの疾患では、 病巣や臨床症状の程度等の異なりはあるものの、 上記 3つの因 子 ·事象が好酸球の組織障害性 ·炎症惹起作用を発揮させ、 その病態に関与して いると考えられている。 また、 好酸球増加を示す疾患としては、 好酸球増多の程 度に差はあるが、 アトピー性皮 I 炎、 アレルギー性鼻炎等多くの疾患が挙げられ る。 （中島重徳， 茆原順一， 好酸球の臨床診断上の意義、 「好酸球」 牧野荘平， 石川哮 編集， 1 6 5 - 1 7 3頁， 国際医学出版， 1 9 9 1年） 。
したがって、 好酸球の制御、 すなわち血液中あるいは組織中の好酸球の増加ま たは好酸球の活性化を抑制する化合物は、 好酸球増加を呈する疾患、 すなわち寄 生虫感染、 好酸球増多症候群 （hypereosinophi l ic syndrome； H E S ) 、 好酸球 性肺炎、 好酸球性胃腸炎、 気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性森炎等 への適応の可能性が考えられる。
現状では、 好酸球の増加を呈する疾患の治療には、 ステロイド剤の投与が対症 療法的に試みられているだけであり、 好酸球をターゲッ トとした治療方法 がない。 ステロイド剤は、 細菌感染に対する抵抗力の低下、 高血糖、 糖尿、 胃潰 瘍、 高カリウム血症、 骨粗鬆症、 肥満等の特有の副作用が多発し、 また急激な投 与中止ができない等使用方法が厳しく定められており、 使用方法が極めて難 しい。 また、 従来の喘息治療薬は、 ヒスタ ミ ン遊離抑制作用などに基づくものが 主であつたが、 この病態にも好酸球が密接に関与することがわかつてきており、 好酸球を夕一ゲッ トとすることは従来法で治療しきれない喘息への応用も可能と なることが考えられている。 このような状況下で、 安全性が高く好酸球を強力に 制御し得る化合物は、 好酸球増加が関与する種々の疾患に対して本質的な治療法 となり極めて有用であると考えられ、 その医薬品化が強く望まれる。
ベンゾィミダゾール骨格で部分構造にフ ニルェチル側鎖を有する化合物 としては、 特開平 3— 1 0 9 3 7 8号公報にシクロォキシゲナーゼ （C O ) およ びリポキシゲナーゼ （L O ) 双方の酵素阻害作用を有する化合物がアレルギー性 または炎症性の状態の治療または軽減するのに有効であることが開示されて いるが、 薬理データの開示はないため個々の化合物の作用強度や、 その作用 メカニズムの詳細は不明である。 また、 特開昭 6 】 — 6 5 8 4 8号公報に 5 - リポキシゲナ一ゼを選択的に抑制する化合物が開示されており、 ラッ ト のアジュバン ト関節炎モデルに有効で、 ラッ 卜の受動腹膜アナフィラキシ一 ( P P A) において S R S— Aの放出を抑制することが開示されている。 しかし ながら、 これらの先行技術のベンブイミダゾール誘導体と本発明の化合物とは構 造が異なっており、 好酸球の増加もしくは活性化の抑制効果についての開示 はない。
また、 ベンゾィミダゾ一ル骨格で側鎖にカルボン酸もしくはエステル構造を有 する化合物としては、 U S 5 2 1 6 0 0 3号公報に NMD Aアン夕ゴニストとし て神経変性疾患や神経毒障害に有効な化合物が開示されている。 この先行技術の ベンゾィミダブール誘導体も本発明化合物とは構造が異なっており、 好酸球に対 する作用の開示はない。
一般に医薬品の開発においては、 薬理試験のみならず、 安全性試験、 例えば、 亜急性毒性試験 （例えば、 ラッ トにおける 2週間耐薬性試験） 、 慢性毒性試験、 生殖 ·発生毒性試験、 変異原性試験、 癌原性試験、 代謝試験等で良好な結果を示 すことは重要なことである。 肝のチトクローム P 4 5 0関与の薬物代謝、 血清学 的または病理学的異常がない等の体内動態が良好、 すなわち、 安全性が高く、 よ り少量で有効かつ取扱いの容易な薬物を提供することは、 大いに有用であるが、 従来技術においてこのような課題を解決する好酸球の増加もしくは活性化を抑制 する化合物の開示はない。
本発明の目的は、 好酸球の制御、 すなわち血液中あるいは組織中の好酸 球の増加または活性化に対する抑制作用を通じ、 または、 I g E抗体産生 抑制作用を通じ、 好酸球増加を呈する疾患 （寄生虫感染、 好酸球増多症候群 (hypereosinophi l ic syndrome ； H E S ) 、 好酸球性肺炎 （P I E症候群） 、 好 酸球性胃腸炎、 気管支喘息、 ア トピー性皮膚炎、 アレルギー性募炎等） 、 または、 各種アレルギー性疾患 （枯草熱、 花粉症、 アレルギー性胃腸炎、 食物アレルギー、 薬物アレルギー等） に有効な化合物またはその塩を提供するこ とである。
また、 それらの製造方法、 それらを含有する医薬及び医薬組成物を提供するこ とである。 特に、 前述のような従来技術における問題点を少なくとも一^ ^以上を 克服した好酸球増加を呈する疾患、 気管支喘息及びァレルギー性疾患の予防 および Zまたは治療剤を提供することである。 発明の開示
好酸球がその疾患の病態に関与しているだろうと考えられる疾患として、 寄生 虫感染、 好酸球増多症候群 (hypereosinophi l ic syndrome； H E S ) 、 好酸球性 肺炎、 好酸球性胃腸炎、 気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性募炎など を始めとする種々の疾患において血液中あるいは組織中に好酸球が増加すること が知られ、 その増加ならびに活性化は病態の悪化と密接に関わっている。 したがって、 好酸球の増加を抑制する化合物は、 好酸球がその病態に密接に関与 する疾患の治療に極めて有用であると考えられる。
本発明者らは、 上記の事情に鑑みて、 好酸球の増加を強力に抑制する化合物の 探索を多年にわたり行ってきた。 その結果、 特定のベンブイミダゾール骨格を有 する化合物が、 好酸球の増加を強力に抑制すること、 副作用が少なく安全性の高 いことを見いだし、 本発明を完成するに至った。
本発明の第一の態様は、 下記式 （ I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1 は、 水素原子または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖 のアルキル基を表し、 R2 は、 シァノ基、 ヒ ドロキシメチル基、 2— ( 2— ィミダゾリル） ェテニル基、 基：一 C〇〇R3 で 1または 2置換されたフエニル 基、 または基：一 C0OR3 もしくは一 CONR4 R5 を表し、 R3 は、 水素原 子または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアルキル基を表し、
、 R5 は、 それぞれ水素原子、 炭素原子数 1または 2のアルキル基、 または 基： 一 CH2 COOR6 もしくは一 CH (CH2 P h) C〇〇R6 を表し、
、 R5 は、 同一または異なっていてもよく、 R4 、 R5 のいずれか一方が、 基： 一 CH2 COOR6 もしくは一 CH (CH2 Ph) C〇〇R6 であるときは 残りの一方が水素原子であり、 Aは以下の基： 一 CO -、 -CH (OR8 ) 一、 - CH2 0 -、 -CH (NHR9)CH2 -、 一 CH = CH -、 — CH2 CH2 - 力、らなる群から選ばれるいずれかひとつの基を表し、 Wは、 基： — CH2 —また は単結合を表し、 Qは、 ヒドロキシル基で 1置換されていても良いフヱニル基を 表し、 nは 0〜2を表し、 R6 は炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎮 のアルキル基を表し、 R7 は水素原子、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 または 炭素原子数 1ないし 4の直鎖もしくは分技鎖のアルコキシル基を表し、 R 3 は、 水素原子またはァセチル基を表し、 R9 は水素原子、 ァセチル基、 フヱニルスル ホニル基、 またはメ トキシ基で 1置換されていても良いベンブイル基を表す。 ） で表される化合物またはその塩、 またはそれらを有効成分とする医薬である ώ 上記式 （ I ) で表される化合物において好ましい置換基、 またはそれらの好ま しい組み合わせを以下に示すが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 R1'は、 水素原子であることが好ましい。 R2 は、 基： 一 COOR3 で 1または 2置換されたフヱニル基、 または基： 一 CO〇R3 もしくは一 CONR4 R5 で あることが好ましく、 基： 一 C00R3 で 1または 2置換されたフエニル基、 ま たは基： 一 C〇〇R3 であることがより好ましい。 R3 は、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基であることが好ましい。 Aは基： — CO—、 -CH (OR8)-, — CH2 0—のいずれかであることが好ましい。 Wは、 基： -CH2 —であることが好ましい。 Qは、 置換されていないフヱニル基であるこ とが好ましい。 nは 1 または 2であることが好ましく、 2であることがより好ま しい。 R7 は水素原子、 ハロゲン原子、 または炭素原子数 1ないし 4の直鎖もし くは分技鎖のアルコキシル基であることが好ましく、 水素原子であることがより 好ましい。
置換基の組み合わせとしては、 R1 力 水素原子であり、 Wが基： 一 CH2 ― であり、 Aがー C〇一、 -CH (OR) 一、 および— CH2 0—からなる群から 選ばれるいずれか 1つであり、 ならびに R2 が— COOR3 または— COOR3 で 1もしくは 2置換されたフエニル基であることが好ましく、 特に R' 力、 水素原子であり、 Wが、 基： 一 CH2 —であり、 さらに、 A及び R2 の組 み合わせが、 それぞれ基 ： 一 C〇一もしくは一 CH (OR8 ) 一及び基 ： -COOR3 、 または、 基： 一 CH2 〇一及び基： ー C〇〇R3 で 1または 2置 換されたフヱニル基の組み合わせであることが好ましい。
また、 本発明の第二の態様は、 下記式 （I I I)
Figure imgf000009_0001
(式中、 Yは、 ァセチル基、 一 C00R3 、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 クロ口ホルミル基またはブロモホルミル基を表し、 R' 、 R3 はそれぞれ水素原 子または炭素原子数 1ないし 4の直鎖また分枝鎖のァ儿キル基を表し、 R 7 は水 素原子、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 または炭素原子数 1ないし 4の直鎖も しくは分枝鎖のアルコキシル基を表し、 Qはヒドロキシル基で】置換されていて も良いフ 二ル基を表し、 nは、 0〜2を表す） で表される化合物またはその塩 を、 以下の （a)〜 （k)からなる群から選ばれるいずれかひとつの工程に従い 処理し、 得られた化合物を必要に応じて、 還元反応、 酸化反応、 若しくは置換基 変換を行うことを特徴とする、 前記式 （I) で表される化合物またはその塩の製 造方法である。
(a)無機塩基もしくは有機塩基存在下、 必要に応じて相間移動触媒， 塩化マグネシウム、 よう化ナトリウムもしくはジフ Xニル尿素を存在させて、 炭 酸ガスと反応させるか、 力ルバマート錯体を不活性な溶媒中で反応させて カルボン酸を得て、 必要に応じて適当な条件下エステル化する。
(b)塩基存在下、 ハロゲノぎ酸エステル、 炭酸ジエステル、 ホスホノ ぎ酸エステルもしくはしゅう酸エステルと反応させ、 必要に応じて加水分解 する。
(c)塩基存在下、 マロン酸エステルと反応させ、 加水分解後脱炭酸させ、 必 要に応じエステル化する。
( d )酢酸または酢酸エステルを適当なメ夕ル化剤を用いて金属試薬としてか ら反応させる。
(e)ハロゲノ酢酸誘導体をレフオルマッキ一 （Re f o rma t s ky)試 薬としてから反応させる。
(f )塩基存在下、 メルドラム酸と反応させァシルメルドラム酸とし、 適当な アルコールを用い、 加溶媒分解、 脱炭酸し、 必要に応じて加水分解する。
(g) マロン酸エステルと反応させ、 必要に応じて加水分解、 脱炭酸する。
(h) ァセチ レ ン化合物と、 遷移金属錯体を触媒として用い、 ク ロス カツプリング反応させ、 水和反応を行う。 ( i )有機リチウム試薬を用い、 ハロゲン一メタル交換を行い、 ェチルマロン 酸クロライドと反応させた後、 加水分解、 脱炭酸する。
( j)金属水素化物で還元した後、 塩基存在下ベンジルハライ ド類を反応 させ、 必要に応じて加水分解する。
(k) ルイス酸存在下、 シアン化水素またはトリメチルシリルシアニドと反応 させ、 加水分解し、 必要に応じエステル化する。
また、 本発明の第三の態様は、 式 （ I) で表される化合物またはその塩、 少な くともそのひとつを有効成分として含有する医薬、 特に医薬組成物である。 また、 本発明の第四の態様は、 式 （ I) で表される化合物またはその塩を有効 成分として含有する好酸球増加を呈する疾患の予防および Zまたは治療剤で あ
また、 本発明の第五の態様は、 式 （ I) で表される化合物またはその塩を有効 成分として含有する気管支喘息の予防および Zまたは治療剤である。
また、 本発明の第六の態様は、 式 （ I) で表される化合物またはその塩を有効 成分として含有するアレルギー性疾患の予防および/または治療剤である。 本発明明細書において、 「好酸球増加を呈する疾患 j とは、 好酸球がその疾患 の病態に関与していると考えられる疾患、 すなわち、 寄生虫感染、 好酸球増多症 候群 (hyp e r e o s i n o p h i 1 i c syndr om ; HES) 、 好酸 球性肺炎 （P I E症候群） 、 好酸球性胃腸炎、 気管支喘息、 ァトピー性皮 I 炎、 アレルギー性鼻炎、 奪麻疹、 過敏性肺臓炎、 肺ァスペルギルス症、 好酸球性白血 病等を意味する。 図面の簡単な説明
第 1図は参考例 1および実施例 1〜 1 1で製造したベンブイミダゾール誘導体 の構造を表わす化学式を記載する図面である。 発明を実施するための最良の形態
以下本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物は、 下記式 （ I )
Figure imgf000012_0001
で表される。 式中、 Rl は、 水素原子または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または 分技鎖のアルキル基を表す。 より詳細には、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または 分枝鎖のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 η—プロピル基、 イソプロビル 基、 η -ブチル基、 s—ブチル基、 イソブチル基、 t—ブチル基等を表す。 好ま しくは、 R1 は水素原子またはメチル基を表す。 より好ましくは、 R' は水素原 子を表す。
R 2 は、 シァ ノ基、 ヒ ドロキシメチル基、 2 — （ 2 —イ ミ ダゾリル） ェテニル基、 基 ： 一 C OOR3 で 1 または 2置換されたフエニル基、 また は基 ： — C OOR3 もしくは一 C ON R 4 R 5 を表し、 R3 は、 水素原子 または炭素原子数 1 ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、 R4 、 R5 は、 それぞれ水素原子、 炭素原子数 1 または 2のアルキル基、 または 基： — CH2 CO OR6 もしくは一 CH (CH2 Ph) COOR6 を表し、 R4 、 R5 は、 同一または異なっていてもよく、 R 、 R5 のいずれか一方が、 基： 一 CH2 COOR6 もしくは一 CH (CH2 Ph) COOR6 であるときは 残りの一方が水素原子であり、 R6 は炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖 のアルキル基を表す。 より詳細には、 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖 のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n -ブチル基、 s -ブチル基、 イソブチル基、 t -ブチル基等を表し；炭素 原子数 1または 2のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基を表す。 具体的には、 基： 一 C00Rs とは、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカル ボニル基、 n—プロボキンカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、 s—ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカル ボニル基、 t一ブトキシカルポ二ル基を表し；基： _ C〇 0 R 3 で 1 または 2置 換されたフヱニル基とは、 2—カルボキシフヱニル基、 3—カルボキシフヱニル 基、 4一カルボキシフエニル基、 2， 3—ジカルボキシフエニル基、 2.4— ジカルボキシフヱニル基、 2, 5—ジカルボキシフヱニル基、 2,6—ジカルボキシ フエニル基、 3.4—ジカルボキシフヱニル基、 2—メ トキシカルボニルフエニル 基、 3—メ トキシカルボニルフエニル基、 4ーメ 卜キシカルボニルフエ二ル基、 2, 3—ビス （メ トキシカルボニル） フエニル基、 2, 4一ビス （メ トキシカル ポニル） フエニル基、 2, 5—ビス （メ トキシカルボニル） フエニル基、 2,6— ビス （メ トキシカルボニル） フエニル基、 3, 4—ビス （メ トキシカルボニル） フエニル基、 2—エトキンカルボニルフヱニル基、 3—エトキンカルボニル フエニル基、 4—エトキンカルボニルフエニル基、 2 , 3 —ビス （エトキンカル ボニル） フヱニル基、 2， 4 一ビス （エトキンカルボニル） フヱニル基、 2，5— ビス （エトキンカルボニル） フヱニル基、 2 , 6 —ビス （エトキンカルボニル） フエニル基、 3， 4 —ビス （エ トキシカルボニル） フエニル基、 2 — n— プロボキシカルボニルフヱニル基、 3— n—プロポキシカルボニルフエニル基、 4 一 n—プロポキシカルボユルフェニル基、 2， 3 —ビス （n—プロボキシカル ボニル） フエニル基、 2 , 4—ビス （n—プロポキシカルボニル） フヱニル基、 2 , 5 —ビス （n —プロボキンカルボニル） フエニル基、 2 , 6— ビス （n— プロポキシカルボニル） フヱニル基、 3 , 4—ビス （n —プ^ポキシカルボニル） フエニル基、 2 —イソプロボキシカルボニルフヱニル基、 3—イソプロボキシカ ルポニルフエ二ル基、 4 一イソプロポキシカルボニルフエニル基、 2 , 3—ビス (イソプロポキシカルボニル） フヱニル基、 2， 4 一ビス （イソプロポキシカル ボニル） フエニル基、 2 , 5 —ビス （イソプロボキンカルボニル） フヱニル基、 2 , 6 —ビス （イソプロポキシカルボニル） フエニル基、 3 , 4—ビス （イソプロ ポキシカルボニル） フエニル基、 2 — n —ブトキシカルボニルフエニル基、 3— n —ブトキシカルボユルフェニル基、 4 一 n—ブトキシカルボニルフエニル基、 2 , 3 —ビス （n—ブトキンカルボニル） フエニル基、 2 , 4 —ビス （n—ブト キシカルボニル） フエニル基、 2 . 5—ビス （n—ブトキシカルボニル） フヱニル 基、 2 , 6 —ビス （n—ブトキシカルボニル） フエニル基、 3 . 4—ビス （n—ブ トキシカルボニル） フエニル基、 2— s —ブトキンカルボニルフエニル基、 3— s—ブトキシカルボニルフヱニル基、 4 一 s —ブトキシカルボニルフエニル基、 2 , 3—ビス （s—ブトキシカルボニル） フエニル基、 2 , 4—ビス （ s —ブト キシカルボニル） フエニル基、 2，5—ビス （s—ブトキシカルボニル） フエニル 基、 2， 6—ビス （s—ブトキシカルボニル） フエニル基、 3, 4—ビス （s—ブ トキシカルボニル） フエニル基、 2—イソブトキシカルボニルフエニル基、 3— ィソブトキシカルボニルフエニル基、 4—ィソブトキンカルボニルフエニル基、 2, 3—ビス （イソブトキシカルボニル） フヱニル基、 2，4一ビス （イソブトキシ カルボニル） フヱニル基、 2，5—ビス （イソブトキシカルボニル） フヱニル基、 2, 6—ビス （イソブトキシカルボニル） フエニル基、 3, 4—ビス （イソブト キシカルボニル） フヱニル基、 2— t _ブトキシカルボニルフエニル基、 3一 t一ブトキシカルボニルフエニル基、 4 - t一ブトキシカルボニルフエニル 基、 2, 3—ビス （ t一ブトキシカルボニル） フエニル基、 2, 4—ビス （t一 ブトキシカルボニル） フヱニル基、 2, 5—ビス （ t —ブトキシカルボニル） フエニル基、 2, 6—ビス （ t—ブトキシカルボニル） フエニル基、 3, 4—ビ ス （ t—ブトキシカルボニル） フエ二ル基を表し ；基： —CONR4 R5 とは、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N， N—ェチルメチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカルバモイル基、 N, N- ジメチルカルバモイル基、 N— （メ トキシカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N- (エトキンカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— （プロボキンカルボ二 ルメチル） 力ルバモイル基、 N— （イソプロポキシカルボニルメチル） カルバモ ィル基、 N— (ブトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— （s—ブ卜キ シカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— (イソブトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— （ t—ブトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— ( 1—メ トキシカルボ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— （ 1— エトキシカルボ二ルー 2—フヱニルェチル） 力ルバモイル基、 N— （ 1一プロボ キシカルボ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— （ 1 一イソプロボ キンカルボ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 1—ブトキシカ ルボニルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— （ l— s —ブトキシカル ボニルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 1—イッブトキシカルボ 二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— （ 1— t一ブトキシカルボ二 ル— 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基等を表す。
好ましくは、 R2 は、 基： 一 COOR3 で 1または 2置換されたフヱニル基、 または基 ： ー COOR3 もしくは— CONR4 R5 であり、 具体的には、 基： 一 CO OR3 で 1 または 2置換されたフヱニル基は、 2—カルボキシフエニル基、 3—カルボキシフエニル基、 4—カルボキシフエニル基、 2, 3—ジカルボキシ フエニル基、 2, 4—ジカルボキシフエニル基、 2, 5—ジカルボキシフエニル 基、 2， 6—ジカルボキンフエニル基、 3， 4—ジカルボキシフエニル基、 2— メ トキシカルボニルフヱニル基、 3—メ トキシカルボニルフエニル基、 4ーメ ト キシカルボニルフヱニル基、 2， 3—ビス （メ トキシカルボニル） フエニル基、 2, 4一ビス （メ トキシカルボニル） フエニル基、 2, 5—ビス （メ トキシカル ボニル） フヱニル基、 2， 6—ビス （メ トキシカルボニル） フヱニル基、 3,4— ビス （メ トキシカルボニル） フヱニル基、 2—エトキンカルボニルフヱニル基、 3—ェトキシカルボニルフヱニル基、 4一エトキジカルボニルフェニル基、 2, 3—ビス （エトキンカルボニル） フエニル基、 2, 4—ビス （エトキンカル ボニル） フエニル基、 2， 5—ビス （エトキシカルボニル） フヱニル基、 2， 6— ビス （エトキシカルボニル） フエニル基、 3, 4—ビス （エトキシカルボニル） フエニル基、 2 — n —プロポキシカルボニルフエニル基、 3 — n—プロボキシカ ルボニルフエニル基、 4 一 n —プロポキシカルボニルフエニル基、 2， 3 —ビス ( n—プロポキシカルボニル） フエニル基、 2， 4 —ビス （n —プロポキシカル ボニル） フエニル基、 2， 5 —ビス （n —プロボキシカルボニル） フ Xニル基、 2， 6 —ビス （n —プロポキシカルボニル） フエニル基、 3， 4 一ビス （n—プ 口ポキシカルボニル） フエニル基、 2—イソプロポキシカルボニルフヱニル基、 3 —ィソプロポキシカルボニルフヱニル基、 4 ーィソプロポキシカルボニル フエニル基、 2， 3 —ビス （イソプロポキシカルボニ儿） フエニル基、 2， 4— ビス （イソプロポキシカルボニル） フヱニル基、 2 , 5 —ビス （イソプロポキシ カルボニル） フヱニル基、 2， 6 —ビス （イソプロポキシカルボニル） フエニル 基、 3， 4 一ビス （イソプロポキシカルボニル） フヱニル基、 2— n —ブトキシ カルボニルフエニル基、 3— n —ブトキシカルボニ儿フヱニル基、 4 一 n —ブト キンカルボニルフエニル基、 2， 3 —ビス （n —ブトキンカルボニル） フエニル 基、 2， 4 一ビス （n —ブトキシカルボニル） フエニル基、 2 , 5 —ビス （n— ブトキンカルボニル） フヱニル基、 2 , 6—ビス （ n —ブトキシカルボニル） フエニル基、 3 , 4—ビス （n —ブトキシカルボニル） フエニル基、 2— s —ブト キシカルボニルフエニル基、 3— s —ブトキシカルボニルフエニル基、 4 一 s— ブトキシカルボニルフヱニル基、 2 , 3 —ビス （ s -ブトキンカルボニル） フエニル基、 2 , 4 —ビス （ s —ブトキシ力.ルポニル） フヱニル基、 2 , 5— ビス （s —ブトキシカルボニル） フエニル基、 2 , 6 —ビス （s —ブトキシカル ボニル） フエニル基、 3 , 4—ビス （ s —ブトキシカルボニル） フヱニル基、 2— イソブトキシカルボニルフエニル基、 3—イソブトキシカルボニルフエニル基、 4一イソブトキシカルボニルフェニル基、 2 , 3—ビス （イ ソブトキンカル ボニル） フエニル基、 2,4—ビス （イソブトキシカルボニル） フエニル基、 2, 5—ビス （イソブトキシカルボニル） フエニル基、 2， 6—ビス （イソブト キシカルボニル） フヱニル基、 3, 4—ビス （イソブトキンカルボニル） フヱニル 基、 2— t—ブトキシカルボニルフヱニル基、 3— t—ブトキシカルボニル フエニル基、 4— t一ブトキシカルボニルフエニル基、 2， 3—ビス （ t一ブト キシカルボニル） フエニル基、 2,4—ビス （ t一ブトキンカルボニル） フエニル 基、 2， 5—ビス （t一ブトキシカルボニル） フヱニル基、 2, 6—ビス （t一 ブトキシカルボニル） フヱニル基、 3, 4—ビス （ t—ブトキシカルボニル） フエ二ル基を表し；基： 一 COOR3 は、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカル ボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、 s—ブトキシカルボニル基、 イソブトキ シカルボニル基、 t一ブトキシカルボ二ル基を表し ；基： 一 CONR4 R5 は、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N, N—ェチルメチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 N— (メ トキシカルボニルメチル） カルバモ ィル基、 N— （エトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— （プロポキシ カルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— （イソプロボキンカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— （ブトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— ( s—ブトキシカルボニルメチル） 力ルバモイル基、 N— (イッブトキシカルボ ニルメチル） 力ルバモイル基、 N— ( t—ブトキシカルボニルメチル） カルバモ ィル基、 N— （ 1 —メ トキシカルボニル— 2—フエニルェチル） 力ルバモイ ル基、 N— （ 1一エトキシカルボ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N- ( 1 —プロボキシカルボニル— 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 1 一イソプロポキシカルボ二ルー 2—フヱニルェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 1一ブトキシカルボ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 1— s—ブトキシカルボ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 1—ィ ソブトキシカルボ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 1 - t - ブトキシカルボ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル基等を表す。
より好ましくは、 R2 は、 基： -C0〇R3 で 1または 2置換されたフエニル 基、 または基： 一 COOR3 であり、 具体的には、 基： 一 COOR3 で 1 または 2置換されたフヱニル基は、 2—カルボキシフエニル基、 3—カルボキシフエ二 ル基、 4一カルボキシフエニル基、 2, 3—ジカルボキンフエニル基、 2, 4— ジカルボキシフエニル基、 2、 5—ジカルボキシフエニル基、 2, 6—ジカルボ キシフヱニル基、 3 , 4—ジカルボキシフエニル基、 2—メ トキシカルボニル フエニル基、 3—メ トキシカルボニルフエニル基、 4ーメ トキシカルボニル フエニル基、 2, 3—ビス （メ トキシカルボニル） フエニル基、 2, 4—ビス （メ 卜 キシカルボニル） フヱニル基、 2,5—ビス （メ トキシカルボニル） フヱニル基、 2， 6—ビス （メ トキシカルボニル） フエニル基、 3， 4一ビス （メ トキシカル ボニル） フヱニル基、 2—エトキシカルボニルフヱニル基、 3—エトキシカルボ ニルフヱニル基、 4一エトキシカルボニルフエニル基、 2， 3—ビス （エトキシ カルボニル） フヱニル基、 2, 4—ビス （エトキシカルボニル） フエニル基、 2， 5—ビス （エトキシカルボニル） フエニル基、 2， 6—ビス （エトキンカル ボニ儿） フヱニル基、 3, 4—ビス （エトキンカルボニル） フエニル基、 2— n— プロポキシカルボニルフヱニル基、 3— n —プロポキシカルボ二ルフヱ二ル基、 4 一 n —プロボキシカルボニルフエニル基、 2， 3 —ビス （n —プロポキシカル ボニル） フヱニル基、 2 , 4 —ビス （n—プロポキシカルボニル） フヱニル基、 2 , 5 —ビス （n—プロポキシカルボニル） フエニル基、 2 , 6 —ビス （n —プ 口ポキシカルボニル） フヱニル基、 3， 4—ビス （n —プロポキシカルボニル） フエニル基、 2 —イソプロポキシカルボニルフエニル基、 3 —イソプロポキシ力 ルポニルフエ二ル基、 4 一イソプ αポキシカルボニルフエニル基、 2， 3—ビス (イソプロボキンカルボニル） フヱニル基、 2 , 4—ビス （イソプロボキシカル ボニル） フヱニル基、 2 , 5 —ビス （イソプロポキシカルボニル） フヱ二ル基、 2 , 6 —ビス （イソプロポキシカルボニル） フエニル基、 3 , 4—ビス （イソプロ ポキシカルボニル） フエニル基、 2— n —ブトキシカルボニルフヱニル基、 3— n—ブトキシカルボニルフヱニル基、 4 - n —ブトキシカルボニルフエニル基、 2 , 3 —ビス （n—ブトキシカルボニル） フエニル基、 2 , 4 —ビス （n —ブト キシカルボニル） フエニル基、 2 , 5—ビス （n —ブトキシカルボニル） フエニル 基、 2 , 6—ビス （n —ブトキンカルボニル） フエニル基、 3 , 4 —ビス （n—ブ トキシカルボニル） フヱニル基、 2— s—ブトキシカルボニルフヱニル基、 3— s 一ブトキシカルボニルフヱニル基、 4 一 s —ブトキシカルボニルフヱニル基、 2， 3 —ビス （s —ブトキンカルボニル） フエニル基、 2 , 4 —ビス （s —ブト キシカルボニル） フヱニル基、 2 , 5—ビス （ s ^ブトキシカルボニル） フエ二ノレ 基、 2 , 6—ビス （ s —ブトキシカルボニル） フエニル基、 3 , 4—ビス （s —ブ トキシカルボニル） フエニル基、 2 —イソブトキシカルボニルフエニル基、 3— ィソブトキジカルボニルフエニル基、 4 一イソブトキシカルボニルフヱ二ル基、 2, 3—ビス （イソブトキシカルボニル） フエニル基、 2， 4一ビス （イソブト キシカルボニル） フエニル基、 2, 5—ビス （イソブトキシカルボニル） フヱニル 基、 2, 6—ビス （イソブトキシカルボニル） フエ二ル基、 3, 4—ビス （イソブ トキシカルボニル） フヱニル基、 2— t—ブトキシカルボニルフエニル基、 3— t一ブトキシカルボニルフヱニル基、 4一 t一ブトキシカルボニルフエニル基、 2， 3—ビス （ t一ブトキシカルボニル） フヱニル基、 2， 4—ビス （t—ブト キシカルボニル） フエニル基、 2, 5—ビス （ t—ブトキシカルボニル） フエニル 基、 2， 6—ビス （ t—ブトキシカルボニル） フ丄ニル基、 3, 4—ビス （ tーブ トキシカルボニル） フエ二ル基を表し；基： 一 COOR3 は、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 n—ブトキンカルボニル基、 s—ブトキシカルボ ニル基、 イソブトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボ二ル基を表す。
Aは、 以下の基 ： ー CO—、 - CH (OR8 -, - CH2 0—、 一 CH (NHR9)CH2 一、 — CH = CH -、 一 CH2 CH2 一からなる群から選ばれ るいずれかひとつの基を表し、 R8 は、 水素原子またはァセチル基を表し、 R 3 は水素原子、 ァセチル基、 フエニルスルホニル基、 またはメ トキシ基で 1置換さ れていても良いベンゾィル基を表す。 より詳細には、 一 CH (OR8 ) 一とは、 -CH (0H) —または一 CH (0C0CH3 ) 一を表し、 一 CH (NHR9 ) CH2 一とは、 一 CH (NH2 ) CH2 ―、 -CH (NHCOCH3)CH2 一、 -CH (NHSO, Ph) CH2 -、 - CH (NHCOPh) CH2 -、 — CH (NHCO (2-OCH3 — C6 H4 ) CH2 一、 一 CH (NHCO (3— 0C H3 - C6 H4)CH2 -、 -CH (NHCO (4 - 0CH3 - C6 H4)CH2 - を表す。
好ましくは、 Aは、 一 C〇一、 一 CH (OH) 一、 -CH (OC〇CH3)—、 または— CH2 0—を表す。
Wは、 基： — CH2 —または単結合を表す。 好ましくは、 Wは基： — CH2 — を表す。
Qは、 ヒドロキシル基で 1置換されていても良いフヱニル基を表す。 より詳細 には、 ヒ ドロキシル基で 1置換されていても良いフエニル基とは、 無置換の フエニル基、 2—ヒドロキンフエニル基、 3—ヒドロキンフエニル基、 4ーヒド 口キシフヱ二ル基を表す。 好ましくは、 Qは無置換のフヱニル基または 4ーヒド ロキシフエ二ル基を表す。 より好ましくは、 Qは無置換のフエ二ル基を表す。 nは 0〜2を表す。 好ましくは、 nは 1または 2を表し、 より好ましくは 2を 表す。 従って、 一 （CH2)n - Qは、 具体的には、 無置換のフヱニル基、 2—ヒ ドロキシフヱニル基、 3—ヒドロキジフエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 無置換のベンジル基、 2—ヒドロキシベンジル基、 3—ヒドロキンべンジル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 無置換のフエニルェチル基、 2— （2—ヒドロキシ フエニル） ェチル基、 2— （ 3—ヒドロキシフヱニル） ェチル基、 2— (4—ヒ ドロキシフヱニル） ェチル基を表す。 好ましくは、 一 （CH2 ) n— Qは、 無置 換のべンジル基、 2—ヒドロキシベンジル基、 3—ヒドロキンべンジル基、 4— ヒ ドロキシベンジル基、 無置換のフヱニルェチル基、 2— ( 2—ヒ ドロキシ フエニル） ェチル基、 2— （ 3—ヒドロキシフエニル） ェチル基、 2— （4ーヒ ドロキシフヱニル） ェチル基を表す。 より好ましくは、 一 （CH2)n— Qは、 無 置換のフヱニルェチル基、 2— ( 2—ヒ ドロキシフエニル） ェチル基、 2— ( 3—ヒ ドロキシフエニル） ェチル基、 2— （ 4—ヒ ドロキシフエニル） ェチル 基を表し、 無置換のフヱニルェチル基が特に好ましい。
R7 は水素原子、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 または炭素原子数 1ないし 4の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシル基を表す。 より詳細には、 ハロゲン原子 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 よう素原子を表し；炭素原子数 1ない し 4の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシル基とは、 メ トキシ基、 エトキシ 基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t—ブトキシ基等を表す。 好ましくは、 R7 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 よう素原子、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n— プ口ポキシ基、 ィソプ口ポキシ基、 n—ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 イソブト キシ基、 t一ブトキシ基を表す。 より好ましくは、 R7 は水素原子を表す。
上記式 （ I) 中、 — A— W—の好ましい組み合わせは、 一 CO— CH2 —、 一 CH (OH) -CH2 一、 -CH (OCOCH3)-CH2 一または一 CH2 0— CH2 —である。
一 A— W—及び R2 の好ましい組み合わせは、 基： — CO— CH2 ―、 -CH (OH) - CH2 —もしくは一 CH (0 C 0 CH3 ) — CH2 —のいずれか ひとつの基及び基： ー C〇0R3 、 または、 — CH2 0— CH2 —及び基： -C00R3 で 1または 2置換されたフエニル基組み合わせである。
上記の置換基の組み合わせとしては、 R1 が、 水素原子であり、 Wが基： -CH2 一であり、 Aがー C〇—、 -CH (OR) 一、 および一 CH2 0—から なる群から選ばれるいずれか 1つであり、 ならびに R 2 がー C00R3 ま たは— C 00 R 3 で 1もしくは 2置換されたフヱニル基であることが好ましく、 特に、 R1 t、 水素原子であり、 Wが、 基： 一 CH2 —であり、 さらに、 A及び R 2 の組み合わせが、 それぞれ基： 一 CO—もしくは一 CH (〇R8) -及び基： -C00R3 、 または、 基： — CH2 0—及び基： ー C00R3 で 1または 2置 換されたフエニル基の組み合わせであることが好ましい。
式 （I) の化合物における保護基は、 反応過程において適宜導入し、 最終段階 で当該保護基を除去することもできる。 水酸基もしくはカルボキシル基の 保護基としてはメチル基、 ェチル基、 t—ブチル基などの低級アルキル基、 ベンジル基、 4一二トロべンジル基などのァラルキル基、 トリノチルシリル基な どの置換シリル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などのァシル基、 ベンゼンスルホ ニル基、 トシル基などのァリ一ルスルホニル基、 メ トキシメチル基、 テトラヒド 口ビラニル基などをはじめとする種々の保護基が挙げられる。 ベンゾィ ミダ ゾール環上の NH基の保護基としては、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 トリチル基、 トシル基、 メシル基、 ホルミル基、 クロロアセチル基、 tーブトキ シカルボニル基等が挙げられる。 カルボニル基の保護としては 1 , 3—ジォキソ ラン、 1， 3—ジチアンなどとする方法が挙げられる。
続いて、 本発明化合物の立体異性体について説明する。
式 （ I ) において R1 が水素原子である場合 （下記式 （ I ) 一 e) には、 ベンゾイミダブール部分に以下に示すように下記式 （I) 一 gとの間に平衡が存 在する場合がある。 下記の平衡における各異性体の存在比は化合物の状態、 例え ば固体あるいは適当な溶媒中の溶液などにより変化する。
Figure imgf000025_0001
(I)-e 式 （ 1 ) において Aがカルボニル基であり Wがメチレン基である場合 （下記式 ( I) 一 h) には、 以下に示すように下記式 （X I V) との間にケト—ェノール 平衡が存在する場合がある。 下記の平衡における各異性体の存在比は化合物の状 態、 例えば固体あるいは適当な溶媒中の溶液または温度などにより変化する。
Figure imgf000025_0002
式 U ) において、 Aが基： ー CH (OR3)-, 一 CH (NHR9)CH2 —で ある場合には不斉炭素が存在し、 光学異性体が存在する。 また、 Aが基： - CH (OR8)—、 一 CH (NHR9)CH2 一であり、 同時に R2 がー CONR4 R5 を表し、 、 R5 のいずれか一方が、 基： 一 CH (CH2 Ph) COOR6 で あるときは残りの一方が水素原子であるときは、 ジァステレオマーが存在する。 本発明は、 こうした光学活性もしくは不活性な全ての立体異性体形態および平 衡混合物ならびにそれらの任意の混合物も対象に含むものである。
本発明の化合物は、 無機酸または有機酸との塩を形成することができる。 これ らの塩の例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 りん酸塩、 硫酸塩などの無機酸と の塩、 酢酸塩、 しゅう酸塩、 くえん酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 アルギン酸 塩、 p— トルエンスルホン酸塩、 サリチル酸塩などの有機酸との塩、 グルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩などの酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 本発明の 化合物は、 置換基の種類によっては、 無機塩基または有機塩基との塩を形成する ことができる。 これらの塩の例としては、 ナト リウム塩、 カ リウム塩など のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 了ンモニゥム塩などの無機塩基との塩、 ト リェチルァ ミ ン塩、 ピリ ジン塩な どの有機塩基との塩、 アルギニン塩、 リ ジン塩、 ヒスチジン塩などの塩基性 アミノ酸との塩などが挙げられる。 また、 本発明の化合物またはその塩は、 水、 エタノール、 グリセ口一ルなどの溶媒と溶媒和物を形成することができ、. このような溶媒和物も本発明に含まれる。
本発明のベンブイミダソ一ル誘導体またはその塩は、 以下に述べる製造方法ま たはそれに準じて製造することができる。 以下の各式において、 式 （ I ) の各置 換基は前記の通り定義され、 他の式においては特にことわりがない限り、 式中、 R' は、 水素原子または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基 を表し、 R2 は、 シァノ基、 ヒドロキシメチル基、 2— （2—イミダゾリル） ェ テニル基、 基：一 COOR3 で 1または 2置換されたフエニル基、 または基： 一 COOR3 もしくは— CONR4 R5 を表し、 R3 は、 水素原子または炭素原子 数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、 R4 、 R5 は、 それぞれ 水素原子、 炭素原子数 1または 2のアルキル基、 または基： 一 CH2 COOR6 もしくは—CH (CH2 Ph) COOR6 を表し、 R4 、 R5 は、 同一または異 なっていてもよく、 R4 、 R5 のいずれか一方が、 基： 一 CH2 C00R6 もし くは— CH (CH2 Ph) C00R6 であるときは残りの一方が水素原子 であり、 Aは以下の基： — CO—、 -CH (OR8 ) 一、 — CH2 0—、 一 CH (NHR9)CH2 一、 — CH二 CH―、 — CH2 CH2 一からなる群から選ばれ るいずれかひとつの基を表し、 Wは、 基： 一 CH2 —または単結合を表し、 Qは、 ヒドロキシル基で 1置換されていても良いフヱニル基を表し、 nは 0〜2 を表し、 R6 は炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、 R7 は水素原子、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 または炭素原子数 1ないし 4 の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシル基を表し、 R8 は、 水素原子または ァセチル基を表し、 R9 は水素原子、 ァセチル基、 フエニルスルホニル基、 またはメ トキシ基で 1置換されていても良いベンゾィル基を表し、 Yは、 ァセチル基、 — C〇〇R3 、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 クロ口ホルミル基また はブロモホルミル基を表す。 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 よう素原子を表す。
次に、 本発明の化合物は下記反応式に示す一般的な製造方法で製造することが できる。 以下、 詳細に説明する。
ぐ反応式 >
Figure imgf000028_0001
式 （I) において Aがカルボニル基であり、 Wがメチレン基であり、 R1 が水 素原子であり、 R2 が— COOR3 である式 （I) —bで表される化合物は、 日 本化学会編 「新実験化学講座、 1 4巻、 有機化合物の合成と反応」 （丸善株式会 社） 、 日本化学会編 「第 4版実験化学講座、 22巻、 有機合成 I V」 （丸善株式 会社） あるいはアール シ一 ラロック （R. C. L a r 0 c k)著 「コンプリ ヘンシブ オーガニック 卜ランスフォーメーションズ （Comp r e h e n s i v e o r a n i c t r a n s i o rma t i o n s) ] (ヴイシ— エッチ （VCH) 出版、 1 989年） などに記載の方法に従い合成することがで きる。
ぐ製造方法 A〉
Figure imgf000028_0002
例えば、 式 （ 1 Π —bの化合物である 2, 3—ジアミノアセトフエノン誘導 体より得られる式 （I I I) 一 bで表されるベンゾイミダゾール誘導体を炭酸力 リゥム、 炭酸ナトリゥ厶、 炭酸カルシウム、 水素化ナトリウ厶、 ナトリウム ァ ミ ドなどの無機塩基またはトリェチルァミ ンもしくは 1 ,8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7 -ゥンデセンなどの有機塩基の存在下、 好ましくは炭酸 カリウム存在下、 必要に応じて 1 8—クラウン— 6 エーテルに代表される クラウンエーテル化合物などの相間移動触媒、 塩化マグネシウム、 よう化 ナトリウムもしくはジフヱニル尿素などを加え、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 (例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） 、 エーテル系溶媒 （例えばジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン （THF) など） あるいはァセトニトリル、 ジ メチルスルホキシド （DMSO)、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) に 代表される極性溶媒などの反応に不活性な溶媒中、 好ましくは DMSO中 で、 一 78°Cから溶媒が還流する温度、 好ましくは 0°Cから 30°Cで炭酸ガスと 反応を行うことにより式 （ I ) 一 bにおいて R3 か水素原子である化合物 (カルボン酸誘導体） が得られる。 また、 2—イミダゾリジンチオン、 臭化工チ ルマグネシゥムおよび炭酸ガスの組み合わせなどにより得られる力ルバマート錯 体を DMFなどの反応に不活性な溶媒中で化合物 （〗 I I) —bと反応させるこ とによってもカルボン酸誘導体を得ることができる。 カルボン酸誘導体はジァゾ メタン、 トリ メチルンリルジァゾメタン、 硫酸ジェチルのような硫酸ジアル キル、 ヨウ化メチ儿などのハロゲン化アルキルなどをアルキル化剤として用いて 一般式 （ I) — bにおいて R3 が炭素原子 1ないし 4の直鎖または分技鎖のアル キル基である化合物 （エステル誘導体） へ導くこともできる。 また、 ジシクロへ キシルカルポジイ ミ ド （DC C) 、 1 , 1 ' 一カルボニルジイ ミダゾール ( C D I ) 、 2 —クロル一 1 , 3—ジメチルイ ミダゾリニゥムへキサフルォロ ホスファート （C I Ρ ) 等の縮合剤、 好ましくは C I Ρを用い適当なアルコール
(例えばメタノール、 エタノール、 tーブ夕ノールなど） をハロゲン化炭化水素 系溶媒 （例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） 、 芳香族炭化水素系溶 媒 （例えばトルエンなど） あるいはエーテル系溶媒 （例えばジェチルエーテル、 T H Fなど） 等の反応に不活性な溶媒、 好ましくはジクロロメタン等のハロゲン 化炭化水素系溶媒を用い、 炭酸カリウムのような無機塩基あるいはピリジン、 ト リエチルアミンのような有機塩基、 好ましくはトリエチルアミン等の有機塩基を 用い一 1 0 °Cから溶媒の還流する温度、 好ましくは 0 °Cから 3 0 °Cで脱水縮合反 応を行うことによりエステル誘導体へ導くこともできる。 さらに硫酸等の鉱酸ぁ るいは三フッ化ほう素エーテラ一ト （B F 3 · E t 2 0) 等のルイス酸などの触 媒下でメタノール、 ェタノ一ル等の適当なアルコールを用い 0でから溶媒が還流 する温度好ましくは加熱還流条件によってエステル誘導体を合成することもでき る。 またこのようにして得たエステル体は前述の鉱酸ぁるいはルイス酸などの触 媒の存在下に適当なアルコールを作用させエステル交換することができ、 またエステル誘導体を適当なアルコールのアルコキサイ ドと反応させることでも 所望のエステルを得ることができる。
上述の方法において、 炭酸ガスの代わりにハロゲノぎ酸エステル （例えば、 ク ロロぎ酸ェチルなど） 、 炭酸ジエステル （例えば、 炭酸ジェチルなど） 、 ホスホ ノぎ酸エステ儿 （例えば、 ホスホノぎ酸ェチル） あるいはしゅう酸エステル （例 えば、 しゅう酸ェチル） などのエステル類を式 （ I I I ) —bで表される化合物 と反応させることによりァセチル基にアルコキシカルボニル基が導入され R 3 が P / 7 08 炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分技鎖のアルキルである式 （I) 一 bで表さ れる化合物 （エステル誘導体） を得ることができる。 これらの化合物 （エステル 誘導体） を水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウ厶等のアル力リ水 溶液、 好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を用い、 アルコール系溶媒 （例えばメ 夕ノール、 エタノールなど） またはエーテル系溶媒 （例えば THF、 ジォキサン など） を用い、 - 78eCから溶媒の還流する温度、 好ましくは 0"Cから溶媒の還 流する温度にて加水分解を行うなどの方法により式 （I) 一 bにおいて R 3 力水 素原子である化合物 （カルボン酸誘導体） を得ることができる。 （製造方法 A) 製造方法 Aにおいて用いる式 （I I I) —bで表される化合物は、 以下の製造 方法 A— 1に示される方法により得ることができる。
<製造方法 A >
Figure imgf000031_0001
)nQ
(Π)- b (IH)-b すなわち、 式 （ 1 】） —bで表される化合物と、 下記式 （ I V)
〇 (CH2 ) „ — CH〇 ( I V)
(式中、 Q、 nは前記式 （ I) と同一を表す） で表される化合物、
下記式 （V) Q (CH2 ) „ -COC 1 (V)
(式中、 Q、 nは前記式 （I) と同一を表す） で表される化合物、
下記式 （V I )
Q (CH2 ) „ -C00H (V I )
(式中、 Q、 nは前記式 （ I) と同一を表す） で表される化合物、
下記式 （V I I)
Q (CH2 ) „ - C (OR6 ) =NH (VI I)
(式中、 Q、 nは前記式 （I) と同一を表し、 R6 は炭素原子数 1ないし 4の直 鎖または分技鎖のァルキル基を表す） で表される化合物、
または、 下記式 （V I I I)
Q (CH2 ) n -C (OR6 ) 3 (VI I I)
(式中、 Rs 、 Q、 および nは前記式 （ I) と同一を表す） で表される化合物等 とを、 適当な条件で反応することにより得ることかできる。 これらの反応は、 特 開平 3 - 27382号公報および W〇 93/ 2231 3号公報に開示されている 方法に準じて実施することができる <
<製造方法 B〉
Figure imgf000033_0001
式（I X) で表される 2 , 3 —ジアミノ安息香酸誘導体より得られる式 （X) で 表されるベンブイミダゾリルカルボン酸誘導体を出発原料としても式 （ I ) 一 b で表される化合物を合成することができる。 例えば、 式 （X) で表されるベンゾ ィミダゾリルカルボン酸エステル誘導体は、 水素化ナ卜リゥ厶、 ナトリゥ厶アル コキサイ ド等の塩基の存在下にアルコール系溶媒 （例えばメタノール、 エタ ノールなど） 、 エーテル系溶媒 （例えばジェチルェ一テル、 T H Fなど） もしく は D'M S〇、 DM Fのような極性溶媒などの反応に不活性な溶媒を用いてマロン 酸ジエステル （例えば、 マロン酸ジェチル） またはマロン酸モノエステル （例え ば、 マロン酸乇ノエチル） と反応を行い、 引き続きエステルを加水分解しジカル ボン酸モノエステルとし、 脱炭酸を行うことで式 （ 1 ) 一 bで表される化合物を 合成することができる。 また、 酢酸もしくは酢酸エステルをブチルリチウム等の 適当なメ タル化剤を用い金属試薬とした後、 · エーテル系溶媒 （例えばジェチ ルエーテル、 T H Fなど） 、 芳香族炭化水素系溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン など） もしくは D M S O、 DMFのような極性溶媒などの反応に不活性な溶媒中 で、 式 （X ) で表される化合物と反応させる力、、 ハロゲノ酢酸誘導体 （例えば、 クロ口酢酸ェチル、 ブロモ酢酸ェチル、 ョ一ド酢酸ェチル） をレフオルマッキ一
(R e f 0 r m a t s k y ) 試薬としてから式 （X) で表される化合物と反応さ せることで、 式 （ I ) 一 bにおいて R 3 が水素原子または炭素原子数 1ないし 4 の直鎖または分枝鎖のアルキルである化合物を合成することができる。 さらに式
( I X) において R 3 が水素原子である化合物より得られる酸ハロゲン化物また は活性ァミ ド （例えば、 ァシルイミダゾ一ル誘導体など） をピリジン、 トリエチ ルアミン等の塩基を用いて、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） などを溶媒とし、 メルドラム酸と反応させることによりァ シルメルドラム酸に導き、 適当なアルコールを用い加溶媒分解、 脱炭酸すること で式 （ I ) — bにおいて R 3 が炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアル キル基である化合物 （エステル誘導体） とすることもできる。 また、 上記酸ハロ ゲン化物または活性アミ ドはマロン酸モノエステルのマグネシウム塩、 ァセト酢 酸ェチルなどのマグネシゥ厶塩または酢酸ェチルのリチウ厶塩などと必要に応じ てトリェチルアミン等の塩基の存在下にエーテル系溶媒 （例えばジェチルエーテ 几、 T H Fなど） 、 芳香族炭化水素系溶媒 （例えばベンゼン、 トルエンなど） も しくはァセトニトリルのような反応に不活性な溶媒中で反応を行い、 引き続いて 必要に応じて加水分解、 加熱による脱炭酸または脱ァセチルなどを行うことによ りエステル誘導体へ導くこともできる。 また、 上記酸ハロゲン化物または活性ァ ミ ドを水素化ナトリゥ厶、 ナトリウ厶アルコキサイ ド等の塩基の存在下にエーテ ル系溶媒 （例えばジェチルエーテル、 TH Fなど） もしくは DM S O、 DM Fの ような極性溶媒などの反応に不活性な溶媒を用いてマロン酸ジエステル （例 えば、 マロン酸ジェチル） またはマロン酸モノエステル （例えば、 マロン酸モノ ェチル） と反応を行い、 引き銃き必要に応じてエステルを加水分解しジカルボン 酸モノエステルとし、 脱炭酸を行うことで式 （I) 一 bで表される化合物を合成 することができる。 （製造方法 B)
ぐ製造方法 C>
Figure imgf000035_0001
さらに 2, 3—ジァミノブロモベンゼンのような式 （X I) で表される 2,3— ジァミノハロゲノベンゼン誘導体より容易に得られる式 （X I 1)で表されるハロ ゲノベンブイミダブール （Xはハロゲン原子） は、 化合物 （X I ί)そのもの、 あ るいは必要に応じて化合物 （X I I) をほう素試薬、 すず試薬のような有機金属 試薬とした後、 プロピオ一ル酸ェチルのようなアセチレン化合物と、 酢酸パラジ ゥ厶のようなパラジウム錯体ゃテトラキス卜リフエニルホスフィ ンニッケル (N i (PPh3), ) のようなニッケル錯体などの遷移金属錯体を触媒として用 い反応に不活性な溶媒中で、 クロスカツプリング反応させることでアセチレン側 瑣を導入したあと、 アセチレン基を酸化水銀などを用いて水和反応を行う力、、 ま たは式 （X I I) で表わされる化合物のハ口ゲンをブチルリチウムのような有機 リチウム試薬を用いハロゲン—メタル交換反応を行うことで有機金属試薬とし、 ェチ儿マロン酸クロライ ドと反応させた後、 加水分解、 上述の方法に準じて脱炭 酸することにより式 （ 1) — bにおいて R3 が炭素原子数 1ないし 4の直鎖また は分技鎖のァ儿キ凡基である化合物 （エステル誘導体） を合成することも できる。 エステル誘導体は、 常法により加水分解できる。 （製造方法 C) 式 （ I) において Aが基：一 CH (0H) —であり、 Wがメチレン基であり、 R1 が水素原子であり、 R2 が— COOR3(R3 は前記と同一を表す） である式
(I) -cで表される化合物は、 日本化学会編 「新実験化学講座、 1 4巻、 有機 化合物の合成と反応」 （丸善株式会社） 、 日本化学会編 「第 4版実験化学講座、 22巻、 有機合成 I I」 （丸善株式会社） あるいはアール シ一 ラロック
(R. C. La r o c k) 著 「コンプリへンシブ オーガニッ ク トランス フォーメーションズ (Comp r ehen s i ve or gan i c t r an s f o rma t i on s) ] (ヴィシ一エツチ （V C H) 出版、 1 989年） など に記載の方法に従い合^することができる。 例えば、 以下の製造方法により合成 することができる。
ぐ製造方法 D>
Figure imgf000036_0001
2, 3—ジァミノべンズアルデヒド誘導体より得られる （ホルミル基は反応中 必要に応じてジョ ン ウィ リー アン ド サンズ （J o hn W i l e y a n d Sons)出版のティー ダブリ グリーン （T. W. G r e e ne)お よびピ一 ジー ェム ウッツ （P. G. M. t z)編 Γプロテクティブ グループス イ ン オーガニッ ク シンセシス （ P r 0 t e c t i \— Gr oup s i n Organ i c S y n t h e s i s)第 2版」 (1 991 年） あるいはピー ジエイ コシエンスキ （P. J. Ko c i en s ki)著 「プロテクティ ング グループス j (ゲオルグ ティ ーム フェルラーグ (Geor g Th i erne Ve r l ag)社、 1 994年） などに記載の保 護基により反応中保護し反応終了後脱保護することもできる） 式 （X I I I) で 表される化合物は、 製造方法 Bに示したような反応条件および試薬を用いること により化合物 （I) 一 cとすることができる。 即ち、 エーテル系溶媒 （例えばジ ェチルエーテル、 THFなど） 、 芳香族炭化水素系溶媒 （例えばベンゼン、 トル ェンなど） もしくは DMSO、 DMFのような極性溶媒などの反応に不活性な溶 媒中で、 酢酸または酢酸エステルをブチルリチウムなどの適当なメタル化剤を用 い金属試薬とした後、 式 （X I I I ) で表される化合物に反応させることで 式 （I) — cで表される化合物を得ることができる。 または製造方法 Bに前述し たようにマロン酸エステル誘導体またはメルドラム酸などを用いても同様に 式 （ I) — cで表される化合物を得ることができる。 得られた式 （I) 一 cで表 される化合物は、 酸化クロム、 過マンガン酸カリウム、 二酸化マンガンなどの金 属酸化剤、 ピリジニゥムクロロタロメ一卜、 ピリジニゥ厶ジクロメ一 卜など有機 金属酸化剤またはスワン （Swe rn)酸化などにより式 （ I) 一 bで表される 化合物とすることもできる。 （製造方法 D) ぐ製造方法 E>
Figure imgf000038_0001
製造方法 A、 B、 Dで得られた式 （〗） _bで表される化合物は、 水素化 ほう素ナトリウム （Na BH4)、 水素化リチウムアルミニウム （L i A 1 H4)、 ボラン （BH3)またはァラン （A 1 H3)などの金属水素化合物もしくはその一部 あるいは全部を適当に置換された還元試薬、 好ましくは水素化ほう素ナ卜リゥ厶 をメタノールまたはエタノール中で用い、 — 50°Cから溶媒が還流する温度、 好 ましくは 0°Cから 30てで反応を行うことにより式 ( 1 ) — cで表される化合物 とすることができる。 また、 パラジウム 炭素などを用いた接触還元による水素 添加'などにより式 （ I) 一 cで表される化合物において R3 が炭素原子数 1ない し 4の直鎖または分技鎖のアルキル基である化合物 （エステル誘導体） とするこ とができる。 得られたエステル誘導体 （ I ) 一 cは上述の方法に従い、 加水分解 することによりカルボン酸誘導体とすることができる。 （製造方法 E)
化合物 （ _ cにおいては、 光学異性体が存在しうるが、 各々の光学活性体は 例えば、 「不斉合成と光学分割の進歩」 （大塚 ·向山共編、 1 9 82年、 化学増 干 Ij 97、 化学同人出版） 、 「高選択的反応」 （野崎 ·向山 ·野依共編、 1 9 8 1 年、 化学増刊 9 1、 化学同人出版） などに記載の方法で得ることができる。 製造 方法 Fに不斉還元法の例を挙げ、 製造方法 Gに光学分割法の例を挙げる。 ぐ製造方法 F〉
Figure imgf000039_0001
(I)-b (I)-d 式 （I) 一 dで表される光学活性な化合物は、 式 （I) — bで表される 3—ケ トカルボン酸誘導体を以下に示す適当な還元試薬で反応させることにより得るこ とができる。 その第一の方法は、 水素化リチウムアルミニウム （L i A l H4)、 水素化ほう素ナトリウム （NaBH4)、 ボラン （BH3)などの金属水素化物還元 剤の一部または全部を不斉を有する置換基で修飾した不斉還元剤 （例えば B I NAL-H, D I P— C】 など） をエーテル系溶媒 （例えばジェチル エーテル、 THFなど） などの反応に不活性な溶媒中で一 1 0 0でから溶媒 が還流する温度で反応させる方法である。 第二の方法は B I NA P - R υ (0 COM e)2に代表される光学活性ホスフィンを配位子とするルテニウム、 口 ジゥムなどの遷移金属錯体触媒による触媒的不斉水素添加をエーテル系 ¾媒 (ジェチルエーテル、 THFなど） などの反応に不活性な溶媒中で、 — 1 00°C から溶媒の還流する温度で行う方法である。 第三の方法は不斉還元を触媒する酵 素あるいは酵素を有する微生物 （例えばパン酵母など） を不斉触媒として不斉還 元を行う方法である。 （製造方法 F) <製造方法 G〉
Figure imgf000040_0001
製造方法 Dあるいは Eによって得られた式 （ I) 一 cで表される化合物を光学 分割し、 式 （ I ) 一 dで表される光学活性な化合物を得ることもできる。
不斉を有する試薬 （例えば力ンファニッククロリ ド、 メ ントキシ了セチル クロリ ドなど） を用いラセミ体をジァステレオマーに誘導 （共有結合による 誘導化） する、 またはラセミ体に適当な不斉を有する酸または塩基を加えて ジァステオマ一塩を形成 （イオン結合性化合物） した後、 溶解度などの物性の違 いによる分離あるいはクロマトグラフィーによる分離などを行うことができる。 分離された誘導体は化学的変換による光学活性な修飾基の除去、 塩の解離に よって純粋な式 （ I) 一 dで表される光学活性な化合物を得ることができる。 また、 直接的な方法としてはキラルパック ADTM、 キラルセル〇DT" (いずれ もダイセル化学工業） などの適当な光学活性力ラムを用レ、高速液体クロマト グラフィー （HPLC) などによっても式 （ 1) — で表される化合物を光学活 性な式 （】） —dで表される化合物に分離することもできる。 （製造方法 G) 製造方法 Aから製造方法 Gの中で原料として用いた 2, 3—ジァミ ノァセト フエノ ン誘導体、 2, 3—ジァミノ安息香酸エステル誘導体、 2、 3—ジァミ ノ ハロゲノベンゼン誘導体あるいは 2 , 3—ジァミノべンズアルデヒ ド誘導体など の代わりに、 式 U I ) において R 1 が炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技 鎖のアルキル基であり、 Yがァセチル基、 一 C〇〇R 3 (R 3 は前記と同一を表 す） 、 ハロゲン原子またはホルミル基などである化合物、 例えば、 2—ァミノ— 3一 N—アルキルァミノァセ卜フエノン、 2—アミノー 3— N—アルキルァミノ 安息香酸エステル、 2—ァミノー 3—N—アルキルァミノハロゲノベンゼンおよ び 2—アミノー 3— N—アルキルァミノべンズアルデヒ ドなどを用いて製造方法 Aから Gに記載した方法を用い反応を行うことにより、 式 （ I ) において R 1 が 炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基である化合物を得ること ができる。
従って、 本発明の化合物は下記反応式に示す製造方法により製造することがで きる。
ぐ反応式 >
Figure imgf000041_0001
また、 以下に述べる方法によっても式 （ I ) で表される化合物を合成すること ができる。 ぐ製造方法 H>
Figure imgf000042_0001
(X)-b (XV) 式 （X)— bで表される化合物を水素化リチウムアルミニウム （L i A 1 H4)、 ボラン （BH3)またはァラン （A 1 H3)などの金属水素化合物もしくはその一部 あるいは全部を適当に置換された還元試薬、 好ましくは水素化リチウム了ルミ二 ゥムをエーテル系溶媒 （例えばジェチルェ一テル、 THFなど） などを溶媒とし て還元することにより式 （XV) で表される化合物とすることができる。
式 （XV)で表される化合物を水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に保護さ れていてもよいカルボキシル基でモノまたはジ置換されたベンジルハライ ド とエーテル系溶媒 （例えばジェチルエーテル、 THFなど） などの反応に不活性 な溶媒中で - 1 00°Cから溶媒が還流する温度、 好ましくは一 2 (TCから室温で 反応させることにより、 Aが基： 一 CH2 〇一及び1 Wが基： 一 CH2 —である式 (I) 一 jで表される化合物 （mは 1または 2で、 mは置換基の数を表す） を得 ることができる。 得られた化合物は必要に応じて加水分解等の操作を行うことも できる。 （製造方法 H) <製造方法 J〉
Figure imgf000043_0001
式 （ΧΠΙ)— bで表される化合物は製造方法 Dに準じた方法で得られることが でき、 また式 （XV) で表される化合物を活性二酸化マンガンまたは三酸化 クロムなどの酸化剤を用いてエーテル系溶媒 （例えばジェチルエーテル、 THF など） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン など） 、 酢酸ェチルまたはアセトンなどの反応に不活性な溶媒中で酸化すること によっても得ることができる。
式 （X ! I I) — bで表される化合物をシアン化水素またはトリメチルシリル シアニドとよう化亜鉛 （ I I) または塩化セリウムなどのルイス酸の存在下にハ ロゲン化炭化水素系溶媒 （例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） 中で反応 させることによりシァノヒドリン誘導体を得、 塩酸などで加水分解することによ り、 式 （ I ) — kで表される化合物を得ることができる。 得られたカルボン 酸誘導体は製造方法 Aに記載の方法に準じてエステル化することもできる。 (製造方法 J ) <製造方法 κ>
Figure imgf000044_0001
(D-n 式 （ I)一 mで表される化合物をアンモニア、 一級アミ ンまたは二級アミンと 水またはアルコール系溶媒 （例えばメタノール、 エタノールなど） などを溶媒と して反応させることにより式 （ I)一 nで表される化合物を得ることができる。 また式 （ I ) — mにおいて R3 が Hであるカルボン酸を一級ァミ ン、 二級 ア ミ ンまたはアミ ノ酸などのアミ ンとジンクロへキシルカルボジィ ミ ド (D C C) またはべンゾトリァゾ一ル— 1一ィルォキント リス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート （BOP) などの縮合剤を用 いて DMFなどの反応に不活性な溶媒中で反応させることにより式 （ I) 一 nで 表される化合物を得ることもできる。 （製造方法 K )
<製造方法 L>
Figure imgf000044_0002
(i)-m (I)-P (i)-q 式 （ I)一 mで表される化合物をハロゲン化炭化水素系溶媒 （例えばジクロロ メタン、 クロ口ホルムなど） などの反応に不活性な溶媒、 ピリジンまたはトリエ チル了ミンなどの塩基性溶媒、 あるいはこれらの混合溶媒中で塩化チォニル、 ォ キシ塩化りん、 あるいはそれらに対応する臭化物等のハロゲン化試薬によりハロ ゲノ体とする力、、 あるいはメシルクロリ ド、 トシルクロリ ド等のスルホ二ル化試 薬により対応するスルホニルォキシ体とした後、 し 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセン （D B U) などの塩基と反応させることにより 式 （ I ) 一 pで表される化合物を得ることができる。 得られた式 （ I ) — pで表 される化合物は、 後述する製造方法 Pと同様の条件で水素添加することにより式 ( I ) 一 qで表される化合物に導くことができる。 （製造方法 L )
ぐ製造方法 M >
Figure imgf000045_0001
式 （ I )一 rで表される化合物をヒドロキンルァミンまたは 0—ベンジルヒド ロキシルァミンなどと必要に応じて水酸化ナ卜リゥムまたは卜リエチルァミンな どの塩基の存在下、 アルコール系溶媒 （例えばメタノール、 エタノールなど） な どの反応に不活性な溶媒またはピリジンなどの塩基性溶媒、 あるいはこれらの混 合溶媒中で反応を行 、ォキンム誘導体とし、 弓 Iき続いてパラジゥムノ炭素などの 触媒の存在下にアルコール系溶媒 （例えばメタノール、 エタノールなど） または 酢酸ェチルなどの反応に不活性な溶媒中で水素添加を行うことにより R 3 が Hで ある式 （I)一 sの化合物 （ァミノ体） を得ることができる。 得られたアミノ体 はピリジンなどの塩基の存在下にハロゲン化炭化水素系溶媒 （例えばクロ口ホル 厶、 ジクロロメタンなど） などの反応に不活性な溶媒中でアルキルハラィ ドなど のアルキル化試薬、 了セチルクロリ ドなどのァシル化試薬またはトシルクロリ ド などのスルホニル化試薬などを用いてそれぞれアルキル化、 ァシル化またはスル ホニル化することにより式 （I)一 sの化合物を合成することもできる。
また、 式 （I)一 rで表される化合物を酌酸アンモニゥ厶などのアンモニゥム 塩とアルコール系溶媒 （例えばメタノール、 エタノールなど） などの反応に不活 性な溶媒中でィ ミ ンを生じさせ、 これをシァノ水素化ほう素ナトリウムまた は卜リアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどの還元剤で還元することにより、 式 （D— sの化合物を合成することもできる。
式 （I)一 sで表される化合物は前述の製造方法 Lで得られる化合物 （1)一 pに ァミンの付加反応を行うか、 またはヒドロキシルァミンの付加および還元反応を 行うことによっても得られる。 （製造方法 M)
<製造方法 N〉
Figure imgf000046_0001
(HI)- C (I)-t 式 （I I I)一 cで表される化合物を水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に アルデヒ ド （R CHO (R 1°は 2—イミダゾリル基を表す） ） と水または アルコール系溶媒 （例えばメタノール、 エタノールなど） などの反応に不活性な 溶媒中、 0°Cから溶媒が還流する温度で反応させることにより、 式 （I)一 tで 表される化合物を得ることができる。 （製造方法 N)
<製造方法 P〉
Figure imgf000047_0001
式 （XV I) で表される化合物を製造方法 Lに記載の方法に準じてハロゲノ体 またはスルホニルォキシ体とし必要に応じて炭酸力リゥム、 トリエチルァミンま たは DBUなどの塩基の存在下に DMFなどの反応に不活性な溶媒中、 室温から 溶媒の還流する温度で反応させてハロゲン化水素またはスルホン酸の脱離により 二重結合とした後、 過マンガン酸力リゥムなどの酸化剤とブチルトリエチルアン モニゥムクロリ ドなどの触媒の存在下にハロゲン化炭化水素系溶媒 （例えばクロ 口ホルム、 ジクロロメタンなど） などの反応に不活性な溶媒中で反応させること により式 （XV I I ) で表される化合物をとし、 加水分解により式 （ I ) 一 uで 表される化合物とすることができる。 得られた化合物はパラジウムノ炭素などの 触媒の存在下、 アルコール系溶媒 （例えばメタノール、 ェタノ一ルなど） などの 反応に不活性な溶媒中、 水素添加により式 （I)一 qで表される化合物を得るこ ともできる。 化合物 （I) 一 qは製造方法 Lで記載した化合物 （I)一 pを水素 添加することによつても得られる。 （製造方法 P) <製造方法 Q>
Figure imgf000048_0001
また、 式 （ I ) において R1 が炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分技鎖 のアルキル基である式 （I) 一 ίで表される化合物は、 R1 が水素原子である式
(I) 一 eで表される化合物を Ν—アルキル化する方法で得ることもできる。 よ り詳細には、 式 （ I) — eで表される化合物を、 ハロゲン化炭化水素系溶媒
(例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） 、 エーテル系溶媒 （例えばジェチ ルエーテル、 THFなど） 、 芳香族炭化水素系溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン など） あるいはアセトン、 DMSO、 DMFのような極性溶媒などの反応に不活 性な溶媒中で、 炭酸力リゥ厶、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥ厶等の無機塩 基あるいはピリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基の存在下、 硫酸ジメチル、 よう化メチルなどのアルキル化剤を反応させることにより、 好ましくはァセトン 溶媒中、 炭酸水素ナト リゥム存在下で硫酸ジメチルを反応させることで、 下記反応式に示すように、 式 （I) において R1 が炭素原子数 1ないし 4の直鎖 または分枝鎖のアルキル基である式 （I) — ίで表される化合物を得ることがで きる。 （製造方法 Q)
本発明の製造方法 Αないし Qにおいて、 R' が Hを表しベンブイミダブール環 上に N H基がある場合および置換基として水酸基、 力ルボキシル基もしくは カルボニル基等の反応性の基がある場合には、 各製造方法においてはこれ らの基を適宜保護し、 最終段階もしくは必要な段階で当該保護基を除去すること もできる。 こうした保護基の導入 '除去の方法は、 保護される基あるいは保護基 のタイプによって適宜行われるが、 例えば、 ジョン ウイリー アンド サンズ
(J o h n Wi l e y a n d S o n s ) 出版のティー ダブリ ュ グリーン （T. W. Gr eene) およびピ一 ジ一 ェ厶 ウッツ （P. G. M. Wu t z)編 「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセ シス （Pr o t e c t i ve Gr oup s i n Or gan i c S y n t h e s i s) 第 2版」 （ 1 99 1年） あるいはピー ジエイ コシエンスキ (P. J. K 0 c i e n s ki)著 「プロテクティ ンク" グループス j (ゲォ ルグ ティーム フェルラ一グ （Geor g Th i em e Ve r l ag)社、 1 994年） などに記載されている方法により行うことかできる。 - 例えば、 水酸基もしくはカルボキシル基の保護基としてはメチル基、 ェ チル基、 t一ブチル基などの低級アルキル基、 ベンジル基、 4—ニトロべンジル 基などのァラルキル基、 トリメチルシリル基などの置換シリル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などのァシル基、 ベンゼンスルホニル基、 トシル基などのァリール スルホニル基、 メ トキシメチル基、 テ卜ラヒドロビラニル基などをはじめとする 種々の保護基が挙げられる。 ベンゾィ ミ ダブール環上の NH基の保護基と しては、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ト リチル基、 卜シル基、 メシル基、 ホルミル基、 クロロアセチル基、 t—ブトキンカルボニル基等が挙げ られる。 カルボニル基の保護としては 1， 3—ジォキソラン、 1, 3—ジチアン などとする方法が挙げられる。
式 （ I ) において R1 が水素原子である場合 （下記式 （ I ) — e) には、 ベンゾイミダゾ—ル部分に以下に示ように下記式 （ I ) - gとの間に平衡が存在 する場合がある。 下記の平衡における各異性体の存在比は化合物の状態、 例えば 固体あるいは適当な溶媒中の溶液などにより変化する。 下記の平衡における 各異性体を分離することはできないが分光学的手法など、 例えば核磁気共鳴
(NMR) においてその存在比を分析することはできる。 ただし、 例えば NMR による分折については通常、 溶液で測定するため測定溶媒の違いにより存在比は 変化する可能性がある。
Figure imgf000050_0001
式 （ I ) において Aがカルボニル基であり Wがメチレン基である場合 （下記式 ( I ) - h ) には、 以下に示すように下記式 （X I V) との間にケトーエノ一ル 平衡が存在する場合がある。 下記の平衡における各異性体の存在比は化合物の状 態、 例えば固体あるいは適当な溶媒中の溶液または温度などにより変化する。 下 記の平衡における各異性体を分離することはできないが分光学的手法など、 例え ば核磁気共鳴 （NMR ) においてその存在比を分析することはできる。 ただし、 例えば NMRによる分折については通常、 溶液で測定するため则定溶媒の違いに より存在比は変化する可能性がある。
Figure imgf000051_0001
(I)-h 次に本発明の化合物の作用および本発明の医薬組成物について詳細に説明 する。 具体的な薬理作用、 毒性等については、 実験例として代表化合物の作用を 示すが、 本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
(実験例 1 ) 腹腔内好酸球増加モデルマウスに対する作用
1群 5匹の BAL B/c系雄性マウス （体重約 2 5 g) にブ夕蛔虫抽出液 0. 1 mgを含有する生理食塩水 0. 1 1 mLを腹腔内に投与して感作した。 7曰後 に再び同様の処置を行い、 その 3日後に放血致死させ、 1 %エチレンジァミン四 酔酸二カリウム （EDTA) を含有する生理食塩水 3 mLを腹腔内注射し、 腹部 を約 3 0秒間マッサージした。 腹部を切開して腹腔内液を採取し、 1 3 0 xg、
1 0分間遠心した沈渣に 1 %EDT Aを含有する牛胎仔血清 5 0 0〃 1を加えて 細胞浮遊液を調製した。 細胞浮遊液の一部を遠心塗抹装置を用いてスライ ド グラス上に塗抹し、 ディフクイック染色した後、 全白血球ならびに好酸球を計数 して全白血球中の好酸球比率を求めた。 また、 細胞浮遊液の全白血球数は自動血 球計数装置を用いて計测した。 全白血球中の好酸球比率に全白血球数を乗じて、 細胞浮遊液中の好酸球数を算出した。
被検化合物は 5 %アラビアゴム水に懸濁し、 初回感作直後から 1 日 1回、 計 1 0回、 経口的に投与した （被検化合物投与群） 。 また、 感作および被検化合 物投与を行わないマウス （無処置群） 、 ならびに、 感作のみを実施し被検化合物 を投与しないマウス （対照群） には、 5 %アラビアゴム水を同様に経口投与 した。 各被検化合物の投与量および次式によって求められる腹腔内好酸球増加抑制率 を表 1に示す。 好酸球増加抑制率 （％) 二 { 1一 （被検化合物投与群一無処置群） / (対照群一無処置群） } X 1 0 0
表 1 被検化合物 用量 腹腔內好酸球増加抑制率
(実施例 No. ) (mg/kg/day)
3 6 7
30 7 8
2 1 0 0 4 2
3 1 0 6 7
3 0 75
5 1 0 0 62
6 3 35
1 0 5 9
0. 5 5
Prednisolone Acetate 1 0 6 1 -8 5
Prednisolone Acetate: 1 1 β, 1 7ひ， 2 1 — ト リ ヒ ドロキシプレグナ一 1 , 4一ジェン一 3, 20—ジオン 2 1—アセテート し、ずれの本発明化合物にも、 寄生虫抽出液を感作した BALB/c系マウスに ぉ 、て、 著明な腹腔内好酸球増加抑制作用が認められた。
(実験例 2 ) 毒性実験
本発明化合物について毒性を調べた。 BAL BZc系雄性マウス （体重約 2 5 g) に 5 %アラビアゴム水に懸濁した本発明の実施例番号 1、 2、 5、 7および 1 0の化合物を、 1日 1 0 0mg/Kg、 7日間経口投与し、 投与 終了後 3日間観察したところ、 死亡例はなく、 体重および一般症状にも異常 は認められなかった。
以上の説明および実験例の結果から明らかなように、 本発明の化合物は、 寄生虫抽出液感作による動物実験モデルにおいて腹腔内好酸球増加を強力に抑制 する。 さらに、 本発明化合物は、 選択的 I gE抗体産生抑制作用を有するととも に、 感作動物の気道収縮反応モデルにおいて有効性を示す。 また、 本発明化合物 は、 良好な経口吸収性を示し、 毒性は極めて低く安全性に優れている。
本発明のベンゾィ ミ ダゾ一ル骨格を有する化合物は、 好酸球増加を呈す る疾患、 すなわち、 寄生虫感染、 好酸球増多症候群 （hypereosinophilic syndrome； HES) 、 好酸球性肺炎 （P I E症候群） 、 好酸球性胃腸炎、 気管支 喘息、 アトピー性皮) 炎、 アレルギー性募炎、 蓴麻疹、 過敏性肺臓炎、 肺ァスぺ ルギルス症、 好酸球性白血病等の予防、 発症防止、 症状の悪化防止、 症状の改善 ならびに治療を含むこれらの処置に有効であり、 とりわけ、 気管支喘息をはじめ とする各種アレルギー性疾患の予防または治療に有効である。
また、 本発明の化合物は、 上記の疾患に加え、 I gE抗体に起因するような疾 患、 すなわち、 枯草熱、 血管神経性浮腫、 漿液性中耳炎、 花粉症、 アレルギー性 胃腸炎、 食物アレルギー、 薬物アレルギー等のアレルギー性疾患などにも用いる 事が可能である。
本発明の医薬組成物は上記の疾患の各種症状を抑えるのに有効であるばか りか、 予防的投与にも用いられ、 例えば、 季節性のアレルギー性疾患 （例：花粉 症） の患者に投与する場合には、 好ましい季節を考え、 その直前から投与を開始 し、 その季節が終わるまで投与すると、 実質的に症状を呈さないで、 或いは極め て軽度で過ごす事ができる。
本発明の化合物またはその塩は、 薬剤として人間その他の動物に対して通常経 口的に投与されるが、 非経口 （例えば静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与、 直腸 内投与、 経皮吸収または経粘膜吸収など） 的に投与される事も可能である。
本発明の医薬は、 医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、 本発明の式 （ I ) で表される化合物の少なくとも一^ D 以上を含んでいればよく、 医薬上許容される担体と組み合わせてつくられる。 よ り詳細には、 賦形剤 （例 ；乳糖、 白糖、 マンニ トール、 結晶セルロース、 ケィ酸） 、 結合剤 （例；結晶セルロース、 糖類 （マンニトール、 白糖） 、 デキス トリ ン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （H P C ) 、 ヒ ドロキンプロピルメチル セルロース （H PMC ) 、 ポリ ビニルピロリ ドン （P V P ) 、 マクロゴール） 、 滑沢剤 （例；ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク） 、 着色剤、 香味剤、 崩壊剤 （例 ； トウモロコシデンプン、 カルボキンメチル セルロース） 、 防腐剤、 等張化剤、 安定化剤 （例、 糖、 糖アルコール） 、 分散剤、 酸化防止剤 （例 ； ァスコルビン酸、 プチルヒ ドロキシァ二ソール ( B HA) 、 没食子酸プロピル、 d 1—ひ一 トコフ ロール） 、 緩衝剤、 保存剤 (例；パラベン、 ベンジルアルコール、 塩化ベンザルコニゥ厶） 、 芳香剤 （例； バニリン、 1 ーメントール、 ローズ油）、 溶解補助剤 （例； コレステロール、 ト リエ夕ノールァミン）、 懸濁化剤、 または乳化剤、 ならびに薬学上許容されうる 適当な担体または溶媒の類を、 本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形と することができる。
この剤形としては、 例えばカプセル剤、 丸剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤の 他、 懸濁剤、 乳剤、 リモナ一デ剤、 エリキシル剤、 シロップ剤等の内用液剤、 吸 入剤、 噴霧剤、 エア ^ゾル剤、 塗布剤等の外用液剤、 点眼 · 点袅用液剤、 貼付剤、 軟青剤、 ローション剤、 リニメント剤、 パップ剤、 坐剤、 水性もしくは 非水性の注射剤、 乳濁性もしくは懸濁性の注射剤、 あるいは用時溶解、 乳濁また は懸濁して用いる固形注射剤等が挙げられる。
本発明の化合物を薬剤としたときの投与量は、 対象となる疾患を治療するのに 十分な量とされる力 治療剤の剤形、 投与方法、 1 曰当たりの投与回数、 症状の 程度、 体重、 年齢等によって適宜増減する。 本発明の化合物を薬剤としたときの 成人に対する投与量は、 1 日当たり 0. 0 1〜5 0 0 Omgである力く、 好ましく は 0. 1〜5 0 Omg、 より好ましくは、 0. 1〜 1 0 Omgである。 経口投与 する場合の成人に対する 1 日当たりの投与量は、 0. 0 1〜5 0 0 0mg、 好ま しくは 0. 1〜3 0 Omg、 より好ましくは 0. 1〜 1 0 Omgである。 投与は 1 日 1回あるいは 2ないし 6回に分けることができる。 本発明の化合物は従来の 治療薬と併用することも可能である。 実施例
次に、 実施例および参考例をあげて本発明をさらに詳しく説明するか、 本発明 はこれらの実施例に限定されるものではなレ、。
なお、 NMRは J EOL JNM- E X 2 7 0 (日本電子 （株） 製） ま たは J EOL JNM- L A 3 0 0 (日本電子 （株） 製） で測定し TMS (テトラメチルシラン） を内部標準として δ (p pm) で表示した。 I Rは HOR I B A FT - 200 ( (株） 堀場製作所製） を用いて臭化力リゥムによ る錠剤法または液膜法 （n e a tと示す） にて測定し、 cm— 1で表示した。 融点 は Me t t 1 e r FP 80または FP 90(いずれもメ トラ一 . トレド社製） を 用いて測定した。 旋光度は J AS CO D I P- 1 000 (日本分光 （株） 製） を用いて測定し、 比旋光度 [ひ] で表示した。
(参考例 1 )
4一ァセチルー 2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルの合成
2， 3—ジアミノアセトフエノ ン （ 1 6. 8 g) を無水ジクロロメタン
( 1 7 OmL) に溶解し、 氷冷下にトリェチルァミ ン （ 1 6.4mL) を加えた。 氷冷下に 3—フヱニルプロピオン酸クロリ ド （ 1 7. 5mL) の無水ジクロロメ タン （3 OmL) 溶液を滴下した。 40分間撹拌した後、 氷水 1 5 OmLを加え て分液した。 水層をジクロロメタン （ 1 5 OmL) で抽出し、 有機層をあわせて 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をェ—テルで結晶化し、 濾取した （2 6. 5 g) 。 得られた結晶
(26.5g) をトルエン （530mL) に懸濁し p— トルエンスルホン酸一水和 物 （ 1 9.6g) を加えた。 30分間加熱還流後、 溶媒を留去した。 残渣をエーテ ルで結晶化し、 濂取した。 得られた結晶を酢酸ェチル （20 OmL) に懸濁し飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1 5 OmL) を加えて撹拌した。 分液後、 水層を 酢酸ェチル （ 1 5 OmL) で抽出した。 有機層をあわせて水 （ 1 0 OmL) 、 飽 和食塩水 （ 1 0 OmL) で順に洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をエタノールに溶解し活性炭 （5 g) を加えた。 活性炭を濾 別し濾液を減圧濃縮した。 残渣をェ一テルおよびへキサンで結晶化し、 濾取して 目的の化合物を得た （2 1. 9 g) 。
NMRCCDC ) d[ppm] ： 10.58(1H, bs), 7.96(1H, d, J-8Hz), 7.77(1H, d, J=8Hz), 7.4-7.2C6H, m), 3.3 - 3.2(4H, m), 2.69(3H, s
I RCKB^tcm'1] ： 3294, 3024, 1655, 1595, 1524. 1429, 1269, 1134, 744 融点： 102.3 ― 105.9 °C
(参考例 2 )
2 - (2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾールー 4一力ルボン酸ェチルの合 成
2, 3—ジァミ ノ安息香酸ェチル （ 2 5. 3 g) を無水ジクロロメタン ( 2 1 OmL) に溶解した。 氷水冷、 アルゴン雰囲気下、 トリェチルァミ ン ( 1 9. 7m l ) を加えた後、 反応液に 3—フエニルプロピオン酸クロリ ド (2 1 mL) の無水ジクロロメタン （3 8mL) 溶液を 1時間かけて滴下し、 同 温で 1時間攪拌した。 水 （ 1 0 0 m L ) を加え分液後、 水層をジクロロメタンで 抽出した。 有機層を、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣にエーテルと少量のへキサンを加え、 濾取して得たアミ ド 体 （35. 2 g) に P—トルエンスルホン酸一水和物 （23. 6 g) とトルエン (3 52mL) を加え、 1時間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 エーテルを加え て結晶化後、 濾取した。 得られた結晶を酢酸ェチル （20 OmL) に懸濁させ、 攪拌洗浄した。 結晶を濾取して、 2— （ 2 -フエニルェチル） ベンゾイ ミダ ブール— 4一力ルボン酸ェチルの p—トルエンスルホン酸塩 （4 9.8g) を得た 。 得られた結晶を酢酸ェチル （60 OmL) に懸濁し、 氷水冷下、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 （30 OmL) を加えアルカリ性にし、 分液した。 水層を、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 水 （ 1 0 0mL x 2) 、 飽和食塩水
( 1 0 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 活性炭素を加えた。 乾 燥剤、 活性炭素を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 へキサンで結晶化し、 滹取して 目的化合物を得た （26. 7 g)。
NM (CDC" ) δ [ppm ] ： 10.04(1H. bs), 7.93(1H, d, J=8Hz), 7.87(1H, d, J=8Hz), 7.4-7.2(6H. m). 4.43(2H, q, J=7Hz). 3.3-3.1(4H, m), 1.43C3H, t, J=7Hz)
(参考例 3 )
2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルー 4—カルボン酸の合成 参考例 2で得られた 2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルー 4一力 ルボン酸ェチル （ 1 0 g) にエタノール （ 4 6 m L) 、 水酸化ナ ト リ ウム ( 2. 7 2 g) の水 （ 6 8mL) 溶液を加え、 1時間還流した。 放冷後、 水 ( 1 0 OmL) を加え、 エーテル （20 OmL) で洗浄した。 氷水冷下、 水層を 濃塩酸で PH5にした。 結晶を濾取し、 エーテルおよびエタノール （4 OmL) で洗浄した。 減圧乾燥して、 目的化合物を得た （8. 4 9 g)。 N R (DMSO-de) δ [ppm ] ： 12.25(1H, bs), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.741H, d, J=8Hz), 7.4-7.1 (6H, m), 3.3-3.0(4H, m)
(参考例 4)
4一ァセチルー 2—ベンジルベンゾィミダゾ一ルの合成
2, 3—ジアミノアセトフエノン （20 g) およびフエニルァセチルクロリ ド (1 8. 5mL) を用いて参考例 1と同様の操作を行い、 目的の化合物を結晶と して得た （1 9. 2 g) o
NMR (CDCl3)o [ppm] ： 10.56C1H, bs , 7.97(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H, dd, J=8, 1Hz), 7. -7.3(6H, m), 4.33(2H, s), 2.67(3H, s)
(参考例 5)
3— （ 2—べンジルベンゾイミダゾールー 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸 の合成
参考例 4で得られた 4—ァセチルー 2—べンジルべンゾィミダプール （ 1 9 g) を用いて後述する実施例 1 と同様の操作を行い目的の化合物を結晶として 得た （5. 33 g) o
NMR (DMSO-de) δ [ppm]： 12.74C1H, bs), 7.9- 7.8(2H， m), 7.4 - 7.2(7H, m), 4.27C2H, s\ 4.14(1H, bs)
(参考例 6 )
2—フヱニルベンゾィミダゾ一ル— 4一力ルボン酸ェチルの合成 2, 3—ジァミノ安息香酸ェチル （3. 0 g) をメタノール （6 OmL) に溶 解し、 1規定塩酸 （0. 6mL) およびべンズアルデヒ ド （ 1. 7mL) を加え て室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をジクロ□メタンに溶解 しシリカゲルを加えた。 溶媒を減圧留去して残渣を 1 0 0°Cで 1時間加熱した。 反応混合物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサンノ酢酸ェ チル） で精製して目的の化合物を結晶として得た （ 1. 8 g) 。
薩 (CDC13)5 [ppm] ： 10.7K1H, bs), 8.1-8.0C2H, m), 8.03(1H, d, J=8Hz),
7.93(1H, dd, J=8， 1Hz), 7.6-7.5 (3H, m), 7.33(1H. t, J=8Hz). 4.50(2H, q,
J=7Hz), 1.49C3H, t, J=7Hz)
(参考例 Ί )
2—フエニルベンゾィミダゾ一ル— 4一力ルボン酸の合成
参考例 6で得られた 2—フエニルベンゾィミダゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル ( 1. 8 g) を用いて、 参考例 3と同様の操作を行い、 目的の化合物を結晶とし て得た （ 1. 5 g) 。
NMR (DMSO-de) δ [ppm] ： 13.26C1H, bs), 12.34(1H, bs)， 8.4-8.3(2H, m), 7.93(1H, d, J=8Hz)， 7.83C1H, d, J=8Hz), 7.6- 7.5(3H, m), 7.34(1H, t, J=8Hz)
(参考例 8 )
2— （2— （4—ベンジルォキンフエニル） ェチル） ベンゾイ ミダゾ一ルー 4 -力儿ボン酸ェチルの合成 2,3—ジアミノ安息香酸ェチル （2.5g) を無水ジク□口メタン （2 OmL) に溶解し、 氷水冷下にトリェチルァミン （2. 1 mL) を加えた。 4一べンジル ォキシフエニルプロピオン酸クロリ ド （4 g) の無水ジクロロメタン （6mL) 溶液を滴下した。 氷水冷下に 75分間攪拌後、 反応液を氷水 （ 1 0 OmL) に注 ぎジクロロメ夕ンで抽出した。 有機層を合わせて水および飽和食塩水で順に洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をへキサンで 結晶化し、 濾取して結晶を得た （ 5. 5 7 g) 。 得られた結晶にトルエン ( 5 OmL) および p—トルエンス儿ホン酸一水和物 （ 2.8g) を加えて 3 0分 間加熱還流した。 溶媒を減圧留去後、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えアルカリ性にし、 酢酸ェチルを加えて分液した。 水層を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を合わせて水および飽和食塩水で順に洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をエーテルおよびへキサンで結 晶化し、 濾取して目的の化合物を結晶として得た （3. 3 g) 。
NMR (CDCh) δ [ppm] ： 10.04(1H, bs 7.93C1H, d, J=8Hz), 7.87C1H, d, J=8Hz , 7.5-7.3C6H, m), 7.17(2H, d, J=8Hz), 6.93(2H, d， J=8Hz), 5.05 (2H. s 4.43(2H, q, J=7Hz), 3.3 - 3.1(4H, m , 1.43(3H, t， J=7Hz)
(参考例 9 )
2— （2— ( 4—ベンジルォキシフエニル） ェチ儿） ベンゾイミダブ一ル— 4 一力ルボン酸の合成
参考例 8で得られた 2— （2— (4—ベンジルォキシフヱニル） ェチル） ベン ゾイミダブールー 4—カルボン酸ェチル （3. 3 g) にエタノール （ 1 5mL) および 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （1 6. 5 m L ) を加えて 40分間加熱還 流した。 反応液に水を加えてエーテルで洗浄後、 水層の pHを 4規定塩酸 で 4〜 5とした。 析出した結晶を濾取して目的の化合物を結晶として得た (2. 72g) o
匿 (D SO-de) δ [ppm]： 12.23C1H, bs)， 7·79(1Η' d, J=9Hz), 7.73C1H, d, J=9Hz), 7.5-7.1 (8H, m), 6.9K2H, d, J=9Hz), 5.05(2H, s), 3.2-3.0(4H, m)
(参考例 10 )
3— （ 2— （ 2— ( 4—ベンジルォキシフエニル） ェチル） ベンゾィ ミ ダ ゾ一ルー 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチルの合成
参考例 9で得られた 2— （2— （4一ベンジルォキシフヱニル） ェチル） ベン ゾィミダゾ一ルー 4一力ルボン酸 （2. 72 g) を用いて後述する実施例 12と 同様の操作を行い、 目的の化合物を得た （ 1. 8 g)。
NMR (CDC13)5 [ppm]:10.55(1H, bs), 7.99(1H, d, J=8Hz), 7.72(1H, dd, J=8, 1Hz), 7.5-7.3(6H, m), 7.16(2H, d, J=9Hz , 6.92(2H. d, J=9Hz), 5.05(2H, s). 4.24C2H, q, J=7Hz), 4.10(2H, s). 3.3- 3.1(4H， m), 1.28 (3H， t, J=7Hz)
(参考例 1 1)
6—クロ口一 4， 5—ジヒ ドロー 2— (2—フエニルェチル） 一 6 H イミダブ [4, 5, 1— i, j ] 一キノリン塩酸塩の合成
4, 5—ジヒ ドロー 2— （2—フエ二ルェチル） 一 6 H—イ ミダブ [4, 5, 1 - i, j ] —キノ リン一 6—オール （1 1 8g) をジクロロメタン （1.2L) に溶解し、 氷冷下に塩化チォニル （95mL) を滴下した。 室温で 30分間反応 後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にエーテルを加え結晶を瀘取して目的の化合物を 得た （ 139 g)。
隱 (DMSO-ds) 0 [ppm] :7.8- 7.7(1H， m), 7.6-7.5(2H, m). 7.4- 7.2(5H, m), 5.8K1H, t, J=3Hz), 4.6-4.5C1H, m), 4.2-4.0(lH， m), 3.6~3.4((2H. m), 3.3-3.1 (2H. m)
(参考例 1 2 )
2— （ 2—フエニルェチル） 一 4 H—イ ミ ダゾ [ 4 , 5 , 1— i , j ] - キノ リ ンの合成
参考例 1 1で得られた 6—クロロー 4, 5—ジヒ ドロ— 2— （2—フヱニルェ チル） 一 6 H—イミダブ [4, 5, 1— i, j] —キノ リ ン塩酸塩 （1 0 g) お よび炭酸カリウム （4. 1 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 2 OmL) に 懸濁し、 1 30てで 50分間加熱した。 放冷後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えて酢酸ェチノしで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液 ： へキサン Z酢酸ェチル） で精製して目的の化合物を結晶として 得た （5. 6 g)。 -
NMR (CDCl3)5[ppm] :7.48(1H, d, J=8Hz). 7.4-7.2(5H, m). 7.1 - 7.0(1H, m), 6.82(1H, d. J=7Hz). 6.6- 6.5(1H, m)， 5.8 - 5.7(1H， m). 4.76C2H, bs). 3.3-3.0C4H, m) (参考例 1 3 )
2— （ 2—フェニルェチル） — 4 H—イ ミダゾ [ 4 , 5 , 1— i， j ] - キノ リン— 4—オンの合成
参考例 1 2で得られた 2— ( 2—フエニルェチル） 一 4 H—イミダブ [ 4 , 5, 1 - i , j] 一キノ リ ン （5. 0 g) のジクロロメタン （ 1 0 OmL)溶液に、 氷冷攪拌下に過マンガン酸カリウム （4. 56 g) およびプチルトリエチルアン モニゥム クロリ ド （6. 56 g) のジクロロメタン （300mL) 懸濁液 を 1時間で加えた。 室温で 1時間攪拌後、 過マンガン酸力リウ厶 （ 1. 52 g) およびブチルトリェチルアンモニゥム クロリ ド （2.19 g) を加えた。 室温で 一夜攪拌後、 反応液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 200 m L ) を加えて室 温で攪拌した。 不溶物を濾去して、 濾液を分液した。 水層をジクロロメタンで抽 出して有機層を合わせた。 合わせた有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィー （溶離液：へキサン /酢酸ェチル） で精製して目的の化合物を 無色結晶として得た （2. 61 g)。
NMR (DMSO-de) δ [ppm ] ： 8.18(1H, d, J=9Hz), 7.95(1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz)， 7.55(1H, t, J=8Hz), 7.4-7.2(5H, n , 6.74(1H, d, J=9Hz), 3.60C2H. t, J=8Hz), 3.19(2H, t, J=8Hz)
(参考例 14 )
1 一 （ 4— メ トキシベンジル） 一 2— （ 2—フ エニルェチル） ベンゾ ィミダブール— 4—カルボン酸ェチルの合成
参考例 2で得られた 2— （2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾール— 4一力 ルボン酸ェチル （ 1 0 g)、 炭酸力リウ厶 （7.05 g) および p—メ トキシベン ジルクロリ ド （7.99 g) を N， N—ジメチルホル厶ァミ ド （ 1 5 OmL) 中、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に水を加え、 エーテルで抽出した。 有機曆 を水、 飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜ダラフ ィ一 （溶離液 ： へキサン Z酢 酸ェチル） にて精製し、 目的分画を減圧濃縮し、 目的化合物を油状物として得た (1 0. 1 g)。
NM (CDC13)5 [ppm ] ： 7.92(1 H, dd,
Figure imgf000065_0001
lHz). 7.3-7.2C6H, m\ 6.88(2H, d, J=9Hz , 6.78(2H, d, J=9Hz), 5.15C2H, s . 4.52(2H, q， J=7Hz), 3.76(3H, s), 3.2K4H, s\ 1. 8(3H. t， J=7Hz)
(参考例 1 5 )
4ーヒ ドロキシメチル一 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 2— （2—フエニ儿 ェチル） ベンゾィミダブールの合成
参考例 1 4で得られた 1一 （4ーメ トキシベンジル） —2— （2—フヱニルェ チル） ベンゾイミダゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル （5.5g) を無水テトラ ヒ ドロフラン （55mL) に溶解した。 氷水冷下、 水素化リチウムアルミニウム (0.30 g) を少しずつ加え、 同温にて 1時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去した。 濾液を分液し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を'减圧留去した。 残渣をエーテル およびへキサンで結晶化し、 濾取して目的化合物を得た （4. 35 g)。
讀 (CDC13)(5 [ppm ] :7.3- 7.1(8H. m)， 6.92(2H， d, J=9Hz), 6.80(2H, d, J=9Hz), 5.16(2H, bs). 5.13(2H, s), 4.35(1H, bs), 3.76C3H. s), 3.13 (4H, bs)
(参考例 1 6 )
(1— (4ーメ トキシベンジル） — 3— （2— （2—フエニルェチル） ベンゾ イミダブール一4—ィル） メ トキシメチル） フタル酸ジメチルの合成
参考例 1 5で得られた 4一ヒドロキシズチルー 1一 （4ーメ トキシベンジル） — 2— （ 2—フェニルェチル） ベンブイ ミダゾール （ 1. Og) を無水テトラ ヒ ドロフラン （ 1 5 ΙΏ L) に溶解し、 氷水冷下 6 0 %水素化ナ ト リ ウム (237mg) を少しずつ加えた。 同温で 20分攪拌後、 3—プロモメチルフ夕 ル酸ジメチル （927 mg) の無水テ卜ラヒドロフラン （2mL)溶液を加え、 同温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 (溶離液： へキサン Z 酢酸ェチル） にて精製し、 目的分画を減圧濃縮して、 目的化合物を油状物として 得た （ 1 , 03 g)。
隱 (CDCl3)<5[ppm] :7.91(1H, d, J=8Hz), 7,87(1H, d, J=8Hz), 7.49(1H, t, J=8Hz), 7.4-7.2(8H, ), 6.92(2H. d, J=9Hz), 6.80(2H, d， J=9Hz), 5.11 (4H, s), 4.79C2H, s 3.90C3H, s), 3.87(3H, s), 3.76(3H, s), 3.2-3.1 (4H, m) (参考例 1 7 )
2—ブロモ— 4ーメ トキシー 6—二トロアニリンの合成
4ーメ トキシー 2—二トロア二リン （35 g)をジクロロメタン （35 OmL) に溶解し、 — 2 0°Cにて、 臭素 （ 1 2. 9mL) を滴下した。 同温にて 3 0分攪 拌後、 氷水に注ぎ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で P H 7〜 8にして、 ジ クロロメ夕ンで抽出した。 有機曆を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶離液：へキサン/酢酸ェチル） にて精製した。 目的分画を濃縮後、 へキサン および酢酸ェチ儿で結晶化し、 濾取して目的化合物を赤橙色結晶として得た (2 9. 6 g) 。
NMR (CDC13)5 [ppm ] ： 7.63(1H, d, J=3Hz), 7.44(1H, d, J=3Hz), 6.38 (2H.
bs)， 3.80(3H, s)
(参考例 1 8)
2—アミノー 5—メ トキシー 3—二ト口べンゾニトリルの合成
参考例 1 7で得られた 2—ブロモ— 4 —メ トキシー 6—二トロア二リ ン (4 5 g) を N—メチル— 2—ピロリ ドン （225 mL) に溶かし、 シアン化銅 ( I )(3 3 g) を懸濁した。 外温 1 5 0°Cで- 5. 5時間攪拌した。 放冷し、 濃アンモニア水を加え 20分攪拌後、 不溶物を濾去した。 残渣を酢酸ェチ儿で洗 浄し、 濾液と洗液を合せ分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して目的化合物を結晶として得た （ 1 4. 1 g) 。 N R (CDC )d [ppm ] ： 7.90(1H, d, J=3Hz), 7.38(1H, d, J=3Hz)， 6.45 (2H, bs), 3.83(3H, s)
(参考例 1 9 )
2, 3—ジアミノー 5—メ 卜キシベンゾニトリルの合成
参考例 18で得られた 2—ァミノ— 5—メ トキシー 3—二トロべンゾニ卜リル (9. 6g) 、 1 0%パラジウム/炭素 （0.96 g) をメタノール （96mL) に懸濁した。 水素雰囲気下、 室温で 1 6時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液 を減圧留去した。 エーテルで結晶化し、 濾取して目的化合物を結晶として 得た （ 7. 0 g )。
NMR (DMSO-de) δ [ppm ] ： 6.37(1H, d, J=2Hz), 6.2K1H. d, J=2Hz), 5.13
(2H， bs), 4.97(2H, bs), 3.60(3H, s)
(参考例 20)
4ーシァノー 6—メ トキシ一 2— (2—フエニルェチル） ベンゾィミダゾ一ル の合成
参考例 1 9で得られた 2 , 3—ジアミ ノー 5—メ トキシベンゾニトリル (7. 0 g) を無水ジクロロメタン （ 14 OmL) に溶解し、 トリェチルァミ ン (6. O mL) を加えた。 氷水冷下、 3—フエニルプロピオン酸クロリ ド ( 6. 4 mL) の無水ジクロロメタン （ 7 0mL) 溶液を 2時間かけて滴下 した。 同温で 20分攪拌後、 氷水 （20 OmL) を加えた。 分液し、 水層を ジクロロメタンで抽出した。 有機層を合せ、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥して、 溶媒を減圧留去した。 残渣をエーテルで結晶化し、 ァミ ド体を得た （ 1 0. 8 g) 。 得られたァミ ド体と p—トルエンスルホン酸一 水和物 （ 7. 7 g) をトルエン （ 1 0 8mL) に懸濁した。 外温 1 0 0 °Cで 3 0分攪拌後、 溶媒を減圧留去した。 アセトンで結晶化し、 濾取して目的化合物 のトルエンスルホン酸塩を得た。 得られた塩を酢酸ェチル （5 0 OmL) に懸濁 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20 OmL) を加えアルカリ性とし、 分液 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をエーテルで結晶化し、 濾取して目的化合物を得た ( 5. 9 g) o
NMR (D SO-de) δ [ppm ] ： 12.65(1H, bs), 7.3-7.2(7H. m), 3.83(3H, s),
3.12(4H, bs)
(参考例 2 1 )
6— ノ トキン一 2— （ 2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾールー 4 — カルボン酸の合成
参考例 2 0で得られた 4 ーシァノー 6—メ トキシー 2— （ 2—フェニル ェチル） ベンゾィミダブール （1. 23 g) に 9 0 %KOH水溶液 （4 OmL) 、 エチレングリコール （ 6 OmL) を加え、 8時間還流した。 水を加え、 酢酸 ェチルで洗浄した。 水層を濃塩酸で pH 6にし； 析出した結晶を濾取して目的化 合物を得た （ 1. 27 g)。
匿 (DMSO-de) δ [ppm ] ： 7.3-7. K7H. m). 3.8K3H. s), 3.2-3.0(4H, m) (参考例 22)
6—ヒ ドロキシ— 2— ( 2—フェニルェチル） ベンゾィ ミダゾ一ルー 4一 カルボン酸の合成
参考例 2 0で得られた 4ーシァノ ー 6—メ トキシ— 2— （ 2—フエニル ェチル） ベンゾィ ミダゾ一ル （ 5. 4 g) を酢酸 （ 1 3 5 mL) に溶解し、 4 8 %臭化水素酸 （ 1 3 5mL) を加え、 8時間還流した。 反応液を氷水 (2 0 OmL) に注ぎ、 6規定水酸化ナトリウムで pH 4にした。 析出した結晶 を濾取し、 エタノールおよびエーテルで洗浄して、 目的化合物を灰色結晶として 得た （5. 3 g) 。
醒 (DMSO-de) δ [ pm ] ： 11.95(1H, bs), 9.28UH, bs)， 7.3- 7.1(7H, m),
3.2-3.0(4H, m)
(参考例 2 3)
6— tーブチルジメチルシリルォキシ— 2— （2—フエニルェチル） ベンブイ ミダブ一ルー 4一力ルボン酸の合成
実施例 22で得られた 6—ヒドロキシー 2— （ 2—フェニルェチル） ベンゾィ ミダゾ一ルー 4一力ルボン酸 （2. 8 g) 、 tーブチルジメチルシリルクロリ ド (6. 0 g) 、 N, N—ジメチル一 4—ァミノピリジン （0. 24 g) に無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド （28mL) を加えた。 氷水冷下、 トリェチルアミン (5. 5mL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 氷水 （6 OmL) を加え、 4規 定塩酸で pH4〜5にした。 析出した結晶を濾取し、 水洗した。 結晶をテトラヒ ドロフランに溶解し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をへ キサンで結晶化し、 目的化合物を結晶として得た （3. 4 g) 。
NMR (DMSO-de) δ [ppm] ： 12.14(1H, bs), 7.3-7.2(7H, m), 3.2-3.0(4H. m),
0.97(9H， s)， 0.19(6H, s)
(参考例 24 )
3— ( 6 - t 一プチルジメチルシリルォキシー 2—（2—フエニルェチル） ベンブイミダゾ一ルー 4一ィル） ― 3—ォキソプロパン酸ェチルの合成
マロン酸ェチルカリウム （3. 23 g) の無水ァセトニトリル （3 7.5mL) 懸濁液に、 トリェチルァミン （2. 6 5 m L ) 、 塩化マグネシゥ厶 （ 2.16 g ) を 加え、 アルゴン雰囲気下、 1 6時間室温で激しく攪拌した。 次いで、 参考例 23 で得られた 6— t—プチルジメチルシリルォキシー 2— ( 2—フエニルェチル） ベンゾィ ミダブールー 4一力ルボン酸 （ 3.0g) の無水テトラヒ ドロフラン
( 3 OmL) 溶液に触媒量の N， N—ジメチルァミノピリジンと 1， 一 カルボ二ルジィミダゾール （1. 3 5 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 1時間攪拌し た。 これを先に調製したマロン酸ェチルのマグネシウム塩懸濁液に氷水冷下で加 え、 室温で 2時間攪拌した。 氷水 （5 OmL) を加え、 氷水冷下、 4規定塩酸で P H 1にした。 氷水冷下、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で p H 8〜 9にし、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減 留去した。 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：へキサン/酢酸ェチル） にて精製し、 目的分画を濃縮し、 目的化合物 を無色油状物として得た （3. 44 g) 。 (参考例 25)
3— （ 6— t—ブチルジメチルシリルォキシー 2—（2—フエニルェチル） ベンゾィミダブールー 4一ィル） 一 3—ヒドロキシプロパン酸ェチルの合成 参考例 2 4で得られた 3— ( 6 - t一プチルジメチルシリルォキシ一 2— (2—フヱニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルー 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン 酸ェチル （2. 0 g) を無水テトラヒドロフラン （3 OmL) に溶解した。 氷水 冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （4 9mg) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 氷 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 ナト リゥ厶で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ厶クロマ ト グラフィー （溶離液 ： へキサン Z酢酸ェチル） にて精製した。 目的分画を 濃縮し、 目的化合物を無色油状物として得た （70 Omg) 。
隱 (CDC13)<5 [ppm] :9.46(1H, bs), 7.3-7.0C6H, m), 6.50C1H, s)， 5.34 (1H, bs), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 3.17(4H, s), 2.76C2H. d, J-6Hz). 1.30C3H, t, J=7Hz)
(参考例 2 6 )
3— ( 6 - t —ブチルジメチルシリルォキシ— 2—（2—フェニルェチル） ベンゾィミダゾ一ルー 4一ィル） プロペン酸ェチルの合成
参考例 2 5で得られた 3 - ( 6 - t—ブ^^ルジメチルシリルォキシ一 2― (2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ル— 4一ィル） — 3—ヒドロキシプロ パン酸ェチル （5 3 Omg) をジクロロメタン （8mL) に溶解した。 ピリジン (0. 1 4mL) を加え、 氷水冷下、 塩化チォニル （0. 1 l mL) を加え、 同 温で 1 0分攪拌した。 反応液に氷水を加え、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液 で pH7〜8にしてジク αロメタンで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去してクロ口体を油状物として 得た。 得られた油状物をジクロロメタン （8mL) に溶解し、 氷水冷下、
1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン （0. 1 7mL) を 加え、 同温で 5分攪拌した。 反応液に氷水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （溶離液：へキサン Z酢酸 ェチル） にて精製した。 目的分画を濃縮し、 目的化合物を油状物として得た
( 31 8mg)。
NMR (CDC )5 [ppm]： 8.60C1H, bs), 8.02(1H, d, J=16Hz), 7.4-7.2(5H, m), 6.90C1H, d, J=2Hz), 6.79C1H, d. J=2Hz), 4.29(2H, q, J=7Hz)' 3.3-3.2 (4H, m). 1.36C3H. t, J=7Hz), 0.99(9H, s . 0.19(6H, s)
(参考例 27 )
6—クロロー 2— ( 2一フエニルェチル） ベンゾィ ミダゾ一ルー 4一力ルボン 酸ェチルの合成
2, 3—ジアミノー 5—クロ口安息香酸ェチル （2. 3g) を用いて、 参考例 2と同様の操作を行い、 目的の化合物を結晶として得た （3. 1 0g)。
賺 (CDC13)(? [ppm]： 10.00C1H. bs), 7.88 (1H. d. J=2Hz), 7.83(1H, d.
J=2Hz)， 7.4-7.2C5H, m), 4.43(2H, q, J=7Hz), 3.3- 3.2(4H， m), 1.43C3H, t,
J=7Hz) (参考例 2 8 )
6—クロ口— 2— (2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ル— 4—カルボン 酸の合成
参考例 2 7で得られた 6—クロ口— 2— ( 2—フヱニルェチル） ベンズ イミダブールー 4—カルボン酸ェチル （3. 0 9 g) を用いて参考例 3と同様の 操作を行い、 目的の化合物を結晶として得た （2. 8 g) 。
NMR (DMSO-de) δ [ppm] :8.02(1H, d， J=2Hz). 7.80(1H, d, J=2Hz)， 7.3-7.2 (6H, m). 3.4-3.3C2H, m), 3.3- 3.1(2H. m)
(参考例 2 9 )
4ーヒ ドロキンメチル— 2— （2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾールの合 成
水素化リチウムアルミニウム （5.2g) の無水テトラヒ ドロフラン （6 3mL) 懸濁液に、 氷水冷下、 参考例 2で得られた 2 - （2 -フヱニルェチル） ベンゾィ ミ ダブールー 4 一力ルボン酸ェチル （ 2 0 g) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン (6 3mL) 溶液を滴下し、 室温で 1 5分攪拌した。 氷水 （20 OmL) を少し ずつ加えた後、 酢酸ェチル （4 0 OmL) を加え、 不溶物を濾去した。 濾液を分 液して、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 エーテルで結晶化し、 濾取して目的化合物を結晶として 得た （ 1 5. 7 g) 。
NMR (D SO-de) δ [ppm] ： 12.22(0.4Η， bs), 12.11(0.6H, bs), 7.5-7.0 (8H, m), 5.22(0.6H, t, J=6Hz), 5.08(0.4H, t， J=6Hz , 4.88(0.8H, d, J=6Hz), 4.74(1.2H, d, J=6Hz), 3.2- 3.1 (4H, m)
(参考例 30 )
4一ホルミル一 2— （2—フエニルェチル） ベンブイ ミダブールの合成 参考例 29で得られた 4一ヒ ドロキシメチル— 2—（2—フヱニルェチル） ベンゾイミダゾ一ル （15. 0 g) および活性二酸化マンガン （51.7g) に無 水テトラヒドロフラン （45mL) を加え、 室温で激しく 45分攪拌した。 不溶 物を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （溶離液： へキサン/酢酸ェチル） にて精製し、 目的分画を減圧濃縮した。 へキサンで結晶 化し、 濾取して目的化合物を結晶として得た （ 1 2. 2g) 。
N R (CDC13)(5 [ppm ] ： 10.35C1H, bs), 10.08(1H, s). 8.0K1H, d, J=8Hz). 7.69(1H, d, J=8Hz), 7.4-7.2(4H, m), 3.4- 3.1 (4H, m)
(参考例 31 )
5一フルォロ一 2— （ 2—フェニルェチル） ベンゾィ ミ ダゾ一ルー 4一 カルボン酸メチルの合成
2， 3—ジァミノ— 6—フルォロ安息香酸メチル （ 3. 9 g) を用いて、 参考 例 2と同様の操作を行い、 目的の化合物を油状物として得た （2. 53g：) 。 匿 (CDCh)(5 [ppm]： 10.15(1H, bs), 7.83(1H, dd, J=9, 4Hz), 7.4-7.2 (5H, m). 7.02(1H. dd. J=12, 9Hz), 3.98(3H, s), 3.3- 3.1(4H， m) (参考例 32 )
5—フルォロ— 2— （ 2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダブール— 4— カルボン酸の合成
参考例 31で得られた 5—フルオロー 2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミ ダゾ一ルー 4一力ルボン酸メチル （2. 53 g) を用いて参考例 3と同様の操作 を行い、 目的の化合物を結晶として得た （2. 3 g)。
NMR (D SO-ds) δ [ppm ] ： 7.77(1H, dd， J=9, 4Hz), 7.3-7.1(5H, m), 7.08 (1H, dd. J=12, 9Hz), 3.3-2.9(4H, m)
(実施例 1 )
3— （ 2—（2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダブールー 4一ィル） 一 3— ォキソプロパン酸の合成
参考例 1で得られた 4一ァセチルー 2— (2—フエニルェチル） ベンゾイミダ ゾ一儿 （ 1 6 g) をジメチルスルホキシド （ 1 50 mL) に溶解し、 1 8— クラウン一 6 エーテル （ 1 6 g) および炭酸力リウ厶 （50 g) を加えた。 室 温撹拌下に炭酸ガスを 6時間吹き込んだ。 反応液を氷水 （70 OmL) にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 水層に 6規定塩酸を加えて pHを 5〜 6として析出物を 濾取した。 得られた結晶を 1規定水酸化ナ卜リウム水溶液 （1 5 OmL) に溶解 し、 エーテル洗浄後 6規定塩酸で pHを 5〜 6とした。 析出物を濾取して目的の 化合物を得た （8. 46 g)。
NMR (DMSO-ds) δ [ppm] ： 12.71(1H, bs), 7.9- 7.8(2H, m). 7.3-7.2(6H, m), 4.23
(2H,s , 3.2-3.0(4H, m) IR (KBr)[ cm"1] ： 3379, 1701, 1651, 1275, 1200, 1115
融点： 107.1 ― 107.5 °C
(実施例 2 )
3— （2—（2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダブール— 4一ィル） 一 3— ォキソプロパン酸メチルの合成
実施例 1で得られた 3— ( 2 - ( 2—フエニルェチ儿） ベンゾィミダゾ一ルー 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸 （4. 0 g) をメタノール （2 5mL) およ びテトラヒ ドロフラン （ 1 O OmL) に懸濁し、 2Mトリ メチルシリルジァゾメ タン一へキサン溶液 （8.45mL) を少しずつ加えた。 室温で 4 5分間撹拌後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： へキサン /酢酸ェチル） にて精製して目的の化合物を微黄色結晶として得た
(3. 4 5 g)
N R (CDC ) <5 [ppm] ： 10.60(1H, bs). 7.99C1H. d. J=8Hz 7.7K1H, d. J=8Hz), 7.3-7.2(6H,m), 4, 11(2H,S), 3.77(3H. s , 3.3-3.2(4H, m)
iR (KBr)[ cm -】] ： 2939, 1740, 1674, 1518. 1271. 1109
融点： 56.8 - 59.1 °C
(実施例 3 )
3 - ( 2—(2—フエニルェチル） ベンゾィ ミダゾ一ルー 4一ィル） 一 3— ォキソプロパン酸ェチルの合成
実施例 1で得られた 3— （ 2— ( 2 -フヱニルェチル） ベンゾィミダゾ一ル— 4一ィル） — 3—ォキソプロパン酸 （ 6. 0 g) に 2 5 %塩酸—エタノール ( 1 2 OmL) を加えて室温で一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えて pHを 7〜 8とした。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽 和食塩水で順に洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残渣をェ一テルおよびへキサンで結晶化し、 爐取して目的の化合物を淡紅 白色の結晶として得た （4. 3 g) 。
NMR (CDCh) 6[ppm] ： 10.56(1H, bs), 7.99(1H, d, J-8Hz), 7.72(1H, d， J=8Hz), 7.3-7.2(6H.m). 4.24(2H, q, J=7Hz)， 4.09C2H, s), 3.3-3.2C4H, m), 1.28C3H, t, J=7Hz)
IR (KBr)[ cm"1] ： 2974, 1738, 1662, 1271, 1188, 1142
融点： 108.0 ― 109.7 °C
(実施例 4)
3 - ( 2— (2—フエニルェチル） ベンゾイ ミ ダブー几— 4 —ィル） 一 3— ォキソプロパン酸 t—プチルの合成
ジクロロメタン （ 2 OmL) に 2—クロ口一 し 3—ジメチルイ ミ ダゾリ ニゥ厶 へキサフルオロフォスフアート （1. 9 g) 、 tーブ夕ノール （0. 5 Og) およびトリェチルァミン （0. 94mL) を加えて室温で 1時間撹拌した。 実施例 1で得られた 3— ( 2 - ( 2—フエニルェチル） ベンゾイ ミ ダブールー 4一 ィル） 一 3—ォキソプロパン酸 （0. 6 0 g) をジクロロメタン （20mL) に 溶解し氷冷下で上記溶液に滴下した。 1時間撹拌後、 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液およびジクロロメ夕ンを加えて分液した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン z酢酸ェチル） で精製 した。 目的の化合物を白色結晶として得た （0. 26g)。
NMR (CDCls) δ [ppm] ： 10.57(1H, bs). 7, 98(1H, d, J=8Hz). 7.7K1H, d, J-7Hz),
7.4-7.2C6H, m), 4.00(2H's), 3.3- 3.2(4H, m)， 1.46(9H,s)
I ( Br)[ c 1] ： 2974, 1749, 1728, 1670, 1524, 1375, 1273, 1111 融点： 121.5 - 123.0 °C
(実施例 5 )
3— （ 2—（2—フエニルェチル） ベンゾイミダブ一ルー 4—ィル） 一 3— ヒドロキンプロパン酸メチルの合成
実施例 2で得た 3— ( 2 - ( 2—フヱニルェチル） ベンゾイミダゾ一ル一 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸メチル （ 3. 4 g) を無水メ夕ノール (4 OmL) に溶解し、 氷冷下に水素化ほう素ナトリウム （ 203mg) を少し づっ加えた。 氷冷で 30分間、 室温で 40分間撹拌後反応液に水 （1 0 OmL) を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶離液：へキサン Z酢酸ェチル） にて精製した。 目的分画 を濃縮し、 へキサンおよびエーテルで結晶化し、 濾取して目的の化合物を結晶と して得た （2. 72 g)。
NMR (CDC ) ά[ρριτι] :9.57(lH，s)， 7.64(1H, d, J=8Hz), 7.3-7.1(6H, m), 6.93 (1H, d, J=7Hz) , 5.43C1H, t,J=5Hz), 3.87(lH,s), 3.77C3H, s), 3.3-3.2(4H, m), 2.80 (2H, d, J=6Hz)
[R ( Br) [ cm—1] ： 3028, 1740， 1433, 1032, 1003. 756
融点： 156.4 ― 157.4 °C
(実施例 6 )
3 - ( 2—（2—フヱニルェチル） ベンゾィ ミダブ一ル— 4一ィル） — 3— ヒドロキンプロパン酸ェチルの合成
実施例 3で得られた 3— (2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ル— 4—ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル （0. 20 g) をエタノール （5mL) に溶解し、 氷冷で水素化ほう素ナトリウム （8mg) を加えて室温で 3 0分間撹 拌した。 反応液に水を加えて、 エタノールを減 E濃縮した。 残った水溶液を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液 ： へキサン 酢酸ェチル） で精製して目的の化合物を白色結晶として得た
(0. 1 3 g)。
NMR (CDCh) δ [ppm] ： 9.60(lH,s), 7.63(1H, d. J=8Hz\ 7.3-7. K6H. m). 6.93
(lH,d, J=7Hz)， 5.43C1H, t, J=6Hz). 4.23(2H,q, J=7Hz), 3.95(1H, s). 3.3 -
3.1(4H, m), 2.78 (2H, d, J=6Hz), 1, 30 (3H, t, J=7Hz)
IR (KBr) [ cm"1] ： 3433, 3182. 1736, 1433, 1.030， 748
融点： 125.8 - 127.7 °C
(実施例 7 ) 3— （ 2—（2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルー 4 _ィル） — 3— ヒドロキシプロパン酸の合成
実施例 5で得られた 3— (2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダブ一ルー 4—ィル） 一 3—ヒ ドロキシプロパン酸メチル （3. 4 g) をエタノール (5mL) に懸濁し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1 OmL) を加えた。 室 温で 1時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 水層の pHを 1規定塩酸にて 5〜6にして、 析出した結晶を濾取して目的 の化合物を結晶として得た （3. Og)。
N R
Figure imgf000081_0001
3.3-3. K4H, m). 2.77(2H, d. J=7Hz)
IR (KBr) [ cm"1] ： 3396, 1635, 1581. 1412, 1389, 754
融点： 104.5― 109.6 °C
(実施例 8および実施例 9)
(+ ) — 3— （2— （2—フェニルェチル） ベンゾィ ミダゾ一ル— 4一 ィル） 一 3 -ヒ ドロキシプロパン酸 （実施例 8 ) および （一） 一 3— ( 2 - ( 2—フェニルェチル） ベンゾィミダゾ一ル— 4一ィル） 一 3—ヒ ドロキシ プロパン酸 （実施例 9) の合成
実施例 5で得られた 3— （ 2— ( 2—フエニルェチル） ベンゾィミダゾール一 4—ィル） — 3—ヒ ドロキシプロパン酸メチル ( 2. 65 g) をピリ ジン (25mL) に溶解し、 氷冷下にカンファー酸クロリ ド （3.19 g) を加えた。 氷冷下に 1. 5時間、 室温で 6時間撹拌後、 酢酸ェチルおよび 1規定塩酸を加え た。 分液後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 へキサンおよびェ一テルで結晶化し、 濾取した （4.0g)。 得られた結晶を高速液体クロマ トグラフィー （キラルセル ODTM、 ダイセル 化学工業；溶離液：へキサン Zエタノール） にて分離した （第一分画および 第二分画） 。 第一分画 （0. 8 0 g) をメタノール （8 OmL) に溶解し、 氷冷下 に 2規定水酸化ナトリウム （ 20 mL) を少しづつ加えた。 氷冷下で 1時間撹拌 後、 反応液の pHを 1規定塩酸にて 6〜7として酢酸ェチルにて抽出した。 有機 層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減 E濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ― (溶離液： ジクロ口 メタン/メタノール） にて精製して目的の （+ ) — 3— (2— （ 2—フヱニル ェチル） ベンゾィミダゾ一ルー 4—ィル） 一 3—ヒ ドロキシプロパン酸を結晶と して得た （0. 2 3 g) 。 同様にして第二分画から目的の （一） 一 3— （2— ( 2—フェニルェチル） ベンゾィ ミ ダブールー 4 ーィル） 一 3—ヒ ドロキシ プロパン酸を結晶として得た （0. 24 g) 。
(+ ) — 3— (2— （2—フエニルェチル） ベンブイ ミ ダゾ一ルー 4一ィル） 一 3—ヒ ドロキンプロパン酸 （実施例 8)
N R (CD30D) δ [ppm] :7.44(1H, dd, J-8, 1Hz). 7.3-7. K7H, m), 5.5K1H, t.
J=7Hz), 3.3- 3. l(4H,m), 2.77(2H, d, J=7Hz)
IR (KBr) [ cm"] ： 1637, 1581, 1497, 1395, 750, 700
融点： 103.0 一 105.3 °C
旋光度： [ ] D =+12.74° (c 1.01, MeOH) (一） 一 3— (2 - (2—フヱニルェチル） ベンブイミダゾ一ルー 4一ィル） 一 3—ヒドロキンプロパン酸 （実施例 9)
賺 (CDsOD) 6 [ppm] :7.44(1H, dd, J=8, 1Hz), 7.3- 7. K7H, m), 5.5K1H, t,
J=7Hz), 3.3-3.1(4H, m), 2.77C2H, d, J=7Hz)
IR (KBr) [ cm-1] ： 1637, 1581, 1497, 1396, 750, 700
融点： 100.6 - 102.6 °C
旋光度： [ひ〗 D =— 12.03 ° (c 1.01, eOH)
(実施例 1 0 )
3— （ 1一メチルー 2—（2—フェニルェチル） ベンブイ ミダゾールー 4一 ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチルの合成
実施例 3で得られた 3— （2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルー 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル （3.2g) をァセトン （ 1 5 OmL) に溶解し、 炭酸水素ナトリウム （2. 2 g) および硫酸ジメチル （2. 3mL) を加えて 4時間加熱環流した。 反応液を一夜放置後、 不溶物を濾別し、 濾液を減 圧濃縮した。 残渣をジクロロメタンに溶解し、 水、 飽和食塩水で順に洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶離液： ジクロロメタン） で精製して目的の化合物 を結晶として得た （2. 3 g) 。 -
NMR (CDC ) δ [ppm] ： 7.95(1H, dd, J=8, 1Hz), 7.46(1H, dd. J=8, 1Hz). 7.3-7.2 (6H,m), 4.68(2H,s), 4.22(2H, q, J=7Hz), 3.56C3H. s), 3.3-3.1 (4H, m), 1.26C3H, t, J=7Hz IR (KBr) [ cm—リ ： 2941, 1720, 1668, 1466, 1244, 1217, 1036, 756 融点： 143.2 - 145.5 °C
(実施例 1 1 )
3 - ( 1 -メチルー 2—（2—フエニルェチル） ベンブイ ミダブール— 4一 ィル） 一 3—ヒドロキシプロパン酸ェチルの合成
実施例 1 0で得られた 3— （1—メチル—2— （2—フエニルェチル） ベンゾ ィミダゾールー 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル （0.80 g) を無水メ 夕ノール （1 6mL) に懸濁し、 氷冷下水素化ほう素ナトリウムを少しづつ加え た。 室温で 20分間撹拌後、 反応液を水に注ぎ減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウ 厶で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：へキサン Z酢酸ェチル） で精製して目的の化合物を白色結晶として得 た （ 0. 39 g )。
丽 (CDC1 δ [ppm] :7.3- 7.1 (8H, m), 5.7- 5.6(1H， m), 5.27(1H, d, J=7Hz), 4.19(2H, q, J=7Hz). 3.53(3H, s), 3.2- 3. K4H, m), 3.1- 2.9(2H， m), 1.27(3H, t, J=7Hz
IR (KBr [ cm"'] ： 3452, 1730, 1427, 1331, 1284. 1161, 756, 704
融点： 126.8 - 127.8 °C
(実施例 12 )
3— （ 2— (2—フェニルェチル） ベンズィ ミダブールー 4—ィル） — 3— /J 7/02308 ォキソプロパン酸ェチルの合成 （実施例 3の化合物）
マロン酸ェチルカリウ厶 （72. 4 g) を無水ァセトニトリル （ 1 L) に懸濁 した。 トリェチルァミン （59. 3mL) 、 塩化マグネシウム （48. 6 g) を 加え、 アルゴン雰囲気下、 3時間室温で激しく攪拌した。 次いで、 参考例 3で得 られた 2— （ 2—フェニルェチル） ベンズィ ミ ダゾ一ル— 4一力ルボン酸
(4 5. 3 g) の無水テトラヒ ドロフラン （ 4 5 OmL) 懸濁液に触媒量の N, N—ジメチルァミノ ピリジンと し 一カルボニルジイ ミダブール
(30. 3 g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 2時間攪拌した。 この反応液を先に 調製したマロン酸ェチルのマグネシウム塩懸濁液に、 氷水冷下で加え、 室温 で 1時間攪拌した。 氷水冷下、 濃塩酸で PH Iにした。 同温にて、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をへキサンで結晶化後、 濾取して目的化合物を結晶として得た （4 3 g) 。 得ら れた結晶は各種スぺクトルおよび融点が実施例 3で得たものと一致した。
(実施例 1 3 )
3 - (2- (2—フエニルェチル） ベンゾィ ミダブールー 4—ィル） 一 3— ァセチルォキシプロピオン酸ェチルの合成
実施例 6で得られた 3— (2 - ( 2—フヱニルェチル） ベンゾィミダブ一ル一 4一ィル） 一 3—ヒドロキシプロピオン酸ェチル （3. O g) をジクロロメタン ( 2 5mL) に懸濁した。 氷水冷下、 ピリジン （ 2. 2mL) 、 無水酢酸 ( 1. 7mL) を加え、 同温で 40分攪拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈 し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルカラ厶クロマト グラフィ一 （溶離液： へキサン Z酢酸ェチル） にて精製し、 目的分画を濃縮 して、 目的化合物を無色結晶として得た （ 1 . 1 4 g ) 。
(実施例 1 4 )
3— （ 2 —ベンジルベンゾイミダゾ一ル— 3 —ィル） 一 3 —ォキソプロパン酸 ェチルの合成
参考例 5で得られた 2—べンジルベンゾィミダゾールー 3—才キソプ σパン酸 ( 1 . 3 g ) を用いて実施例 3と同様の操作を行い、 目的の化合物を無色結晶と して得た （ 1 . 0 g ) 。
(実施例 1 5 )
3— （ 2 —べンジルベンゾイ ミダゾ一ルー 3 —ィル） — 3 —ヒ ドロキシ プロパン酸ェチルの合成
実施例 1 4で得られた 3— ( 2 —ベンジルべンブイミダブール— 3 —ィル） 一 3 —ォキソプロパン酸ェチル （0 . 6 8 g ) を用いて実施例 6と同様の操作を行 い、 目的の化合物を無色結晶として得た （0 . 3 8 g ) 。
(実施例 1 6 )
3— （2 —フエニルベンゾイミダゾ一ルー 3 —ィル） — 3—ォキソプロパン酸 ェチルの合成 参考例 7で得られた 2—フヱニルベンゾィ ミダゾ一ル— 3—力ルボン酸 ( 1. 6 g) を用いて、 実施例 1 2と同様の操作を行い、 目的の化合物を油状 物として得た （ 1. 28 g) 。
(実施例 1 7)
3— （ 2—フェニルベンゾィ ミダブール一 3—ィル） 一 3—ヒ ドロキシ プロパン酸ェチルの合成
実施例 1 6で得られた 3— ( 2—フヱニルべンゾィミダゾ一ル— 3—ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル （0. 8 0 g) を用いて、 実施例 6と同様の操作を 行い、 目的の化合物を無色結晶として得た （0. 4 4 g) 。
(実施例 1 8 )
3— (2— （2— (4—ヒドロキシフヱニル） ェチル） ベンゾイミダブール— 4一ィル） 一 3—才キップ口パン酸ェチルの合成
参考例 1 0で得られた 3— ( 2— （2— （ 4一ベンジルォキシフヱニル） ェチル） ベンゾィ ミ ダゾ一ルー 4—ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル ( 1. 8 g) をエタノール （ 1 OmL) およびジクロロメタン （5mL) に溶解 し、 酢酸 （ lmL) および 1 0%パラジウムノ炭素 （0. 0 9 g) を加えて水素雰 囲気下に室温で一夜攪拌した。 触媒を爐去後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に水を 加えて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で pHを 8とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順に洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー (溶離液 ： へキサン Z酢酸ェチル） で精製して目的の化合物を結晶として 得た （ 1. 0 g)。
(実施例 1 9 )
3 - (2— ( 2 - ( 4ーヒ ドロキシフエニル） ェチル） ベンゾイミダゾールー 4一ィル） — 3—ヒドロキシプロパン酸ェチルの合成
実施例 1 8で得られた 3— （2— （2— ( 4一ベンジルォキシフヱニル） ェチル） ベンゾィ ミダブール— 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル (0. 75 g) を用いて実施例 6と同様の操作を行い、 目的の化合物を無色結晶 として得た （0. 50 g)。
(実施例 20 )
3 - ( 2—（2—フエニルェチル） ベンゾイ ミ ダブ一ル— 4一ィル） — 3— ァミノプロパン酸ェチル二塩酸塩の合成
実施例 1 2で得られた 3— ( 2— ( 2—フエ二儿ェチル） ベンゾィ ミ ダ ゾ一ルー 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル （3. 5 g)、 0—べンジル ヒ ドロキシルァミ ン 塩酸塩 （4. 1 5 g) をメタノールに懸濁した。 ピリジン
(2. lmL) を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 エーテルおよびへキサンで結晶化し、 濾取してベンジルォキシム 体を無色結晶として得た。 得られた結晶をメタノ一ル （ 1 0 OmL) と酢酸
( 1 0 OmL) の混合液に溶解した。 1 0%パラジウムノ炭素 （2. 5 g) を加 え、 水素雰囲気下で 1 6時間攪拌した。 触媒を濾去し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液でアルカリ性とした後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣として 3 - ( 2—(2—フエニルェチル） ベンゾィ ミ ダゾ一ルー 4一ィル） 一 3—ァミ ノ プロパン酸ェチルを油状物として得た （3.0g) 。 得られた油状物を塩酸 Zエタ ノールに溶解し、 濃縮した。 エーテルで結晶化し、 濾取して目的化合物を得た。
(実施例 2 1 )
3— (2— （ 2—フエニルェチル） ベンブイ ミ ダゾ—ルー 4—ィル） 一 3— ァセチルァミノプロパン酸ェチルの合成
実施例 20で得られた 3— ( 2—（2—フヱニルェチル） ベンゾイ ミダゾールー 4 一ィル） 一 3—ァミ ノプロパン酸ェチ儿 ( 0 0 m g) をジクロロメタン (5 OmL) に溶解した。 ピリジン （0. 0 9 6 mL) を加え、 氷水冷下、 塩化ァ セチル （0. 0 8 4 mL) を加えた。 水を加え、 ジクロロ メタンで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサンノ酢酸ェチル） にて 精製し、 目的分画を濃縮して、 目的化合物を無色結晶として得た （3 3 Omg)。
(実施例 22)
3—(2— （2—フエニルェチル） ベンゾィ ミ ダブ一ルー 4 —ィル） 一 3— ベンゼンスルホニルァミノプロパン酸ェチル塩酸塩の合成
実施例 20で得られた 3— ( 2—（2—フエニルェチル） ベンゾィ ミダブール— 4一ィル） 一 3—アミノプロパン酸ェチル （4 0 Omg) およびベンゼンスルホ ニルクロリ ド （0. 1 5 mL) を用いて、 実施例 2 1 と同様の操作を行い得られ た油状物を塩酸/エタノールに溶解した。 溶媒を減圧留去後、 エーテルで結晶化 し、 濾取して目的化合物を結晶として得た （ 1 1 Omg) 。
(実施例 2 3 )
3 - ( 2—（2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾールー 4一ィル） 一 3— (2—メ トキシベンゾィルァミノ） プロパン酸ェチルの合成
実施例 2 0で得られた 3— （ 2— (2—フエニルェチル） ベンゾィミダブ一ル一 4—ィル） 一 3—アミノプロパン酸ェチル （ 5 0 Omg)および 2—メ 卜キシ ベンゾイルクロリ ド （0. 22mL) を用いて、 実施例 2 1 と同様の操作を行い 目的化合物を得た （5 3 Omg) 。
(実施例 24 )
3— （ 2—(2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾ一ル一 4一ィル） 一 3— ォキソプロパン酸ジメチルアミ ドの合成
N, N—ジメチルァセトァセトアミ ド （0. 278 mL) の無水ジクロロメタン ( 2. 2mL) 溶液に、 ピリ ジン （ 0. 3 6 5 m L) 、 塩化マグネシウム (2 1 5mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 し 5時間室温で激しく攪拌した。 次 いで参考例 3で得られた 2— （2—フヱニルェチル） ベンゾィミダブールー 4一 カルボン酸 （0. 2 g) の無水テトラヒドロフラン （2mL) 懸濁液に触媒量の N, N—ジメチルァミ ノ ピリジンと 1， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダブール ( 1 34mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1. 5時間攪拌した。 この反応液を 先に調製した N， N—ジメチルァセトァセトアミ ドのマグネシウム塩懸濁液に、 氷水冷下で加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に氷水を加え、 氷水冷下、
1規定塩酸で pH 1にした。 同温にて、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶離液：へキサン Z酢酸ェチル） にて精製し、 目的分画を濃縮 し、 目的化合物を無色結晶として得た （43mg：) 。
(実施例 25 )
3 -(2- (2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルー 4一ィル） 一 3— ォキップ口ピオ二トリルの合成
シァノ酢酸 （ 1.6g) の無水ァセトニトリル （3 OmL) 溶液に、 トリエチル アミン （5. 2mL) 、 塩化マグネシウム （4. 3 g) を加え、 アルゴン雰囲気 下、 23時間室温で激しく攪拌した。 次いで、 参考例 3で得られた 2—（2 - フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾ一ル— 4一力ルボン酸 （ 2. 0 g) の無水 テトラヒ ドロフラン （20mL) 懸濁液に触媒量の N, N—ジメチルァミノ ピリジンと 1, Γ —カルボニルジイミダブール （1.34 g) を加え、 アルゴン 雰囲気下、 2. 5時間攪拌した。 この反応液を先に調製したシァノ酢酸の マグネシウム塩懸濁液に、 氷水冷下で加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物 に氷水 （3 OmL) を加え、 同温にて、 4規定塩酸で pH 1にした。 次いで同温 にて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH 9にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液 ： へキサン/ 酢酸ェチル） にて精製し、 目的分画を濃縮し、 目的化合物を無色結晶として得た
( 1. 0 3 g) 。 (実施例 2 6 )
3— (2— （ 2—フエニルェチル） ベンゾイ ミ ダゾ一ルー 4—ィル） 一 3— ヒ ドロキシプロピオ二トリルの合成
実施例 2 5で得られた 3— （ 2— ( 2—フェニルェチル） ベンゾィ ミ ダ ゾ一ルー 4—ィル） 一 3—ォキソプロピオ二トリル （ 4 0 Omg) をエタノール (4. 8mL) に懸濁した。 氷水冷下、 水素化ほう素ナトリウム （2 6mg) を 加え、 同温にて 1時間攪拌した。 反応液を氷水 （20mL) に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をエーテルで結晶化し、 濾取して目的化合物を結晶として 得た （2 9 7 mg) 。
(実施例 27 )
3— （ 2—（2—フエニルェチル） ベンゾイ ミ ダゾ一ルー 4一ィル） — 3— ヒ ドロキンプロパン酸アミ ドマレイン酸塩の合成
実施例 6で得られた 3— (2— (2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ル— 4一ィ儿） 一 3—ヒ ドロキシプロパン酸ェチル （ l O Omg) を 2 0 %アン モニァ /メタノール （5mL) に溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 濃アンモニア 水 （ 5mL) を加え、 室温で 1 9時間攪拌した。 メタノールを留去し、 酢酸 ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を 酢酸ェチル /エタノールに溶かし、 さらにマレイン酸 （24mg) を加えた。 溶 媒を減圧留去後、 エーテルで結晶化し、 濾取して目的化合物を無色結晶として得 た （ 6 8mg) 。
(実施例 28 )
シス一 3— ( 2 - ( 2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダブールー 4—ィル） 一 2 -プロペン酸の合成
参考例 1 3で得られた 2— （2—フヱニルェチル） — 4 H—イミダゾ [4, 5， 1 - i , j ] 一キノ リ ン一 4—オン （ 1 ,0g) をテトラヒ ドロフラン （ 3 OmL) およびメタノール （ 5mL) に溶解し、 氷冷下 1 0 %水酸化ナトリウム水溶 液 （ I 5mL) を少しずつ加えた。 室温で 2時間攪拌後、 反応液に水 （2 OmL) を加えた。 1規定塩酸を用いて PHを 2とし、 折出した結晶を濾取して目的の化 合物を無色結晶として得た （0. 8 4 g) 。
(実施例 29 )
3— ( 2— （ 2—フェニルェチル） ベンブイ ミ ダゾール一 4 一ィル） 一 プロパン酸の合成
実施例 28で得られたシス一 3— (2— (2—フヱニルェチル） ベンゾィミダ ゾールー 4—ィル） 一 2—プロペン酸 （ 1. 0 g) をメタノール （2 OmL) に 溶解し、 1 0 %パラジウム Z炭素 （ 1 0 O m g) を加えて水素雰囲気下に 室温で 2時間攪拌した。 触媒を濾去後、 濾液を濃縮した。 残渣を酢酸ェチル およびへキサンにて結晶化し、 滤取して目的の化合物を無色結晶として得た (0. 8 6 g)
(実施例 30 )
トランス一 3— ( 2 - ( 2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダブ一ルー 4一 ィル） プロペン酸ェチルの合成
実施例 6で得られた 3— (2 - ( 2—フエニルェチル） ベンゾィミダゾール― 4一ィル） 一 3—ヒドロキシプロピオン酸ェチル （ 3. 0 g) をジクロロメタン ( 5 OmL) に溶解し、 ピリジン （1. 0 8 mL) を加えた。 氷水冷下、 塩化 チォニル （0. 8 7mL) を加え、 同温で 5分攪拌した。 反応液に水を加え、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、 ジクロロメタンで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた油状物をジクロロメタン （ 5 OmL) に溶解した。 氷水 冷下、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン （1. 34mL) を加え、 同温で 5分攪拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン/酢酸ェチル） にて 精製し、 目的分画を濃縮して、 目的化合物を無色結晶として得た （2.0g) 。
(実施例 3 1 )
3— （2—（2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾ一ルー 4—ィル） — 3— ヒドロキシプロパノィルグリシンェチルエステルの合成
実施例 7で得られた 3— ( 2— （ 2—フヱニルェチル） ベンゾィミダゾ一ル― 4—ィル） 一 3—ヒドロキシプロパン酸 （3 1 Omg) 、 ベンゾトリアゾ一ルー 1 —ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥ厶へキサフルォロホス フェート （4 90mg) 、 ェチルグリシン塩酸塩 （ 1 6 Omg) をテトラヒドロ フラン （3mL) に懸濁した。 氷水冷下、 トリェチルァミン （0. 3 1 mL) を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （5mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： へキサン Z酢酸ェチル） にて精製した。 目的分画を濃縮後、 エーテルで結晶 化し、 濾取して目的化合物を無色結晶として得た （ 1 7 Omg) 。
(実施例 32 )
3 - ( 2— (2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダブールー 4—ィル） 一 3— ヒドロキジプロパノィル （L) 一フヱニルァラニンェチルエステルの合成 実施例 7で得られた 3— （2— （2—フヱニルェチル） ベンゾイミダブールー 4—ィル） 一 3—ヒドロキンプロパン酸 （3 1 Omg) 、 ベンゾトリアブール— 1ーィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホス フェート （4 9 Omg) 、 ェチル （L) 一フエ-二ル了ラニン塩酸塩 （252 mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3mL) に溶解した。 氷水冷下、 トリェチル ァミ ン （0. 3 1 mL) を加え、 7 0〜8 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 5% クェン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶離液 ： へキサン z酢酸ェチル） にて精製した。 目的分画を濃縮後、 酢酸ェチル / エーテルで結晶化し、 濾取して目的化合物を結晶として得た （20 Omg)。 (実施例 3 3 )
3—（2— ( 2—フエニルェチル） ベンゾイ ミ ダゾ一ルー 4一ィル） 一 3— ヒ ドロキシプロパノィル （D) —フエ二ルァラニンェチルエステルの合成 実施例 7で得られた 3— (2— (2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾ一ルー 4—ィル） — 3—ヒ ドロキシプロパン酸 （3 1 Omg) 、 ベンブトリアゾールー 1 —ィルォキシト リス （ジメチルァ ミ ノ） ホスホニゥムへキサフルォロホス フェート （4 9 Omg) 、 ェチル （D) —フエ二ルァラニン塩酸塩 （25 2mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （3mL) に溶解した。 氷水冷下、 トリェチル ァミ ン （0. 3 1 mL) を加え、 70〜8 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 クェン 酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン Z酢 酸ェチル） にて精製した。 目的分画を濃縮後、 酢酸ェチル /エーテルで結晶化し た。 エタノール/酢酸ェチルで再結晶し、 濾取して目的化合物を無色結晶として 得た （ 34 Omg)。
(実施例 34 ) P /JP97/02308
3— ((2— (2—フエニルェチル） ベンゾイミダブールー 4—ィル） メ トキシ メチル） フタル酸ジメチルの合成
参考例 1 6で得られた （ 1 一 （ 4ーメ 卜キシベンジル） — 3— （ 2—（2— フエニルェチル） ベンゾイ ミダブールー 4一ィル） メ トキシメチル） フ夕ル 酸ジメチル （ 9 7 0 m g ) をァセトニト リル ： 水 = 9 ： 1 ( 1 0 m L ) に 溶解し、 硝酸セリウムアンモニゥム （ 5.0g) を加え、 室温で 1 6時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を'减圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン Z酢酸ェチル） にて精製し、 目的 分画を減圧濃縮して、 目的化合物を油状物として得た （63 Omg) 。
(実施例 35)
3—（（2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルー 4一ィル） メ トキシ メチル） フタル酸の合成
実施例 3 で得られた 3— ( ( 2 - ( 2—フヱニ儿ェチル） ベンゾィ ミダ ゾ一ル— 4一ィル） メ トキシメチル） フタル酸ジメチル （1.2 g) をメタノール に溶解し、 水酸化カリウム （0. 6 g) の水 （ 1 OmL) 溶液を加え、 1 3時間 還流した。 メタノールを減圧留去し、 1規定塩酸で pH5〜6とした。 析出した 結晶を濾取し、 エタノール、 エーテルで洗浄して、 目的化合物を無色結晶として 得た （ 730 m g ) 。
(実施例 36 ) 2 -((2 - (2—フヱニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルー 4—ィル） メ トキシ メチル） 安息香酸ェチルの合成
参考例 1 5で得られた 4—ヒドロキシメチルー 1— p—メ トキシベンジルー 2 一 （2—フエニルェチル） ベンゾイミダブールー （ 1. O g) および 2—プロモ メチル安息香酸ェチル （55 Omg) を用いて、 参考例 1 6および実施例 34と 同様の操作を行い、 目的化合物を油状物として得た （4 7 Omg)。
(実施例 3 7 )
2—（（2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ル一 4一ィル） メ トキシ メチル） 安息香酸の合成
実施例 3 6で得られた 2— （ （ 2— ( 2—フエニルェチル） ベンゾィ ミダ ブール— 4—ィル） メ トキシメチル） 安息香酸ェチル （ 35 0 m) を実施例 35 と同様の操作を行い、 目的化合物を結晶として得た （28 Omg)
(実施例 3 8 )
4一（（2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ル— 4一ィル） メ トキシ メチル） 安息香酸ェチルの合成
参考例 1 5で得られた 4一ヒドロキシメチルー 1一（4一メ トキシベンジル） 一 2 - (2—フエニルェチル） ベンゾィミダゾ一ル （2.01 g) および 4一ブロモ メチル安息香酸ェチル （ 1. 3 6 g) を用いて、 参考例 1 6および実施例 34と 同様の操作を行った。 得られた油状物に 1 0 %塩酸 Zエーテルを加え、 エーテル で結晶化して、 目的化合物を得た （4 5 Omg)。 P T/JP97/02308
(実施例 39 )
3—（（2— （2—フエニルェチル） ベンゾイミダブ一ルー 4一ィル） メ トキシ メチル） 安息香酸メチル塩酸塩の合成
参考例 1 5で得られた 4ーヒドロキシメチルー 1ー（4—メ トキシベンジル） 一 2 - ( 2—フェニルェチル） ベンゾィミダゾ一ル （2.54 g) および 3—ブロモ メチル安息香酸メチル （ 1. 78 g) を用いて、 参考例 1 6および実施例 34と 同様の操作を行った。 得られた油状物を 1 0 %塩酸 Zメタノールに溶解し、 溶媒を減圧留去後、 エーテルで結晶化して、 目的化合物を結晶として得た (4 68mg)。
(実施例 4 0)
3 - (6—メ トキシー 2— ( 2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾールー 4一 ィル） 一 3—才キップ口パン酸ェチルの合成
マロン酸ェチルカリウム （ 1. 58 g) の無水ァセトニトリル （ 1 5mL) 懸 濁液に、 トリェチルァミン （ 1. 3mL) 、 塩化マグネシウム U . 06 g) を 加え、 アルゴン雰囲気下、 1 8時間室温で激しく攪拌した。 次いで、 参考例 21 で得られた 6—メ トキシー 2—（2—フヱニルェチル） ベンゾィミダブールー 4一 カルボン酸 （ 1. 1 g) の無水テトラヒドロフラン （ 1 2mL) 懸濁液に触媒量 の N, N—ジメチルァミ ノ ピリ ジンと N, N—カルボニルジイ ミ ダブール
(663 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 2時間攪拌した。 この反応液を先に 調製したマロン酸ェチルのマグネシゥム塩懸濁液に氷水冷下で加え、 室温で 2時 間攪拌した。 氷水冷下、 反応液に水を加え、 4規定塩酸で pH 1にした。 次いで 同温にて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH 7〜8にし酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液：へキサン/ 酢酸ェチル） にて精製し、 目的分画を濃縮し、 目的化合物を結晶として得た ( 6 2 Omg) 。
(実施例 4 1 )
3— （ 6—メ トキシ一 2— ( 2—フエニルェチル） ベンゾィ ミダブール— 4一 ィル） 一 3—ヒドロキシプ σパン酸ェチルの合成
実施例 4 0で得られた 3— （ 6—メ トキシー 2—（2—フヱニルェチル） ベンゾ ィミダゾールー 4—ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル （ 4 0 0 mg) を 無水テトラヒ ドロフラン （ 1 6mL) に溶解した。 氷水冷下、 水素化ほう素 ナトリウム （ 1 2.4mg) を加え、 室温で 3.5時間攪拌した。 反応液に氷水を加 え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 離液：へキサン/酢酸ェチル） にて精製した。 目的分画を濃縮し、 目的化合物を 無色結晶として得た （ 1 1 Omg) 。
(実施例 4 2 )
3— （ 6—ヒドロキシー 2—（2—フエニルェチル） ベンブイミダゾ一ルー 4一 ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチルの合成 参考例 24で得られた 3— ( 6— t—プチルジメチルンリロキシー 2— (2 - フエニルェチル） ベンゾィ ミダゾールー 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸 ェチル （ 3. 0 3 g) を無水テ卜ラヒ ドロフラン （ 3 1 mL) に溶かした。 外温— 4 0 °Cでテ トラ— （n—プチル） アンモニゥムフロ リ ドの 1 . 0 M テトラヒドロフラン溶液 （7. 1 mL) を滴下した。 同温で 30分攪拌し、 氷水 (2 OmL) を加え、 4規定塩酸で pH5にした。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン/酢酸ェチル） にて 精製し、 目的分画を濃縮した。 酢酸ェチル /エーテルで結晶化し、 濾取して目的 化合物を結晶として得た （ 1. 7 1 g) 。
(実施例 4 3 )
3— （ 6—ヒ ドロキシ— 2—(2—フエニルェチル） ベンゾィ ミダゾ一ルー 4一 ィル） 一 3—ヒドロキンプロパン酸ェチル塩酸塩の合成
実施例 4 2で得られた 3—（6—ヒドロキン一 2—（2—フ Xニルェチル） ベンゾ ィ ミダブールー 4一ィル） ― 3—ォキソプロパン酸ェチル （ 8 0 0 m g) を 無水テトラヒ ドロフラン （ 1 6mL) に懸濁した。 氷水冷下、 水素化ほう素 ナトリウム （26mg)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に氷水 （ 1 OmL) を加え、 4規定塩酸で p H 1にした。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離 液：へキサン/酢酸ェチル） にて精製した。 目的分画を濃縮し、 塩酸 Zエタ ノールに溶かした。 溶媒をエーテルで置換した後、 エーテルを留去して、 目的化 合物を無色結晶として得た （3 5 Omg) 。 (実施例 4 4 )
1 , 3—ジヒドロキシプロピル一 6—ヒドロキン一 2—（2—フエニルェチル） ベンゾィミダゾ一ルの合成
実施例 4 2で得られた 3—(6—ヒドロキシー 2—(2—フヱニルェチル） ベンゾ ィミダゾ一ルー 4—ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル （ 5 0 Omg) を無水 エタノール （ 1 O mL) に懸濁した。 氷水冷下、 水素化ほう素ナト リウム ( 8 1 mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を氷水 （ 2 OmL) に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗净した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し溶媒を滅圧留去した。 エーテルで結晶化して、 目的化合物を 無色結晶として得た （4 24 img) 。
(実施例 4 5)
1 , 3—ジヒ ドロキシプロピル一 2—（2—フエニルェチル） ベンゾィ ミダ ブールの合成
実施例 1 2で得られた 3— （2—（2—フエニルェチル） ベンゾイミダゾ一ルー 4一ィル） 一 3 -ォキソプロパン酸ェチルを用い実施例 4 4 と同様の操作を 行い、 目的化合物を得た。
(実施例 4 6 ) 3— （ 6—ヒドロキシ— 2 -(2-フエニルェチル） ベンゾィミダゾ一ル一 4一 ィル） プロペン酸ェチルの合成
参考例 2 6で得られた 3— ( 6— t 一プチルジメチルシリロキシー 2— (2—フヱニルェチル） ベンゾイミダブ一ルー 4一ィル） プロペン酸ェチル ( 3 1 8mg)を無水テトラヒドロフラン （ 4mL) に溶かした。 氷水冷下、 テトラー （n—ブチル） アンモニゥムフロリ ドの 1. 0Mテトラヒ ド αフラン溶 液 （ 0. 8 5 m l ) を加え、 同温で 1 0分攪拌した。 反応液に水を加え、 4規定塩酸で p H 5にした。 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液で p H 7〜 8にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 へキサンで結晶化し、 濾取して目的化合物を結 晶として得た （20 Omg：) 。
(実施例 4 7 )
3— （ 6—クロロー 2— (2—フヱニルェチル） ベンゾィ ミダゾールー 4一 ィル） — 3—ォキソプロパン酸ェチルの合成
参考例 2 8で得られた 6—クロロー 2— （2—フヱニルェチル） ベンゾィミダ ゾールー 4—カルボン酸 （2. 8 g) を用い実施例 1 2と同様の操作を行い、 目 的化合物を結晶として得た （ 2. 3 7 g ) 。
(実施例 4 8)
3— （ 6—クロロー 2—（2—フェニルェチル） ベンブイ ミダゾ一ル一 4一 ィル） 一 3—ヒドロキップ口パン酸ェチルの合成 実施例 4 7で得られた 3— （ 6—クロロー 2— （ 2—フヱニルェチル） ベンゾ イミダブールー 4一ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチル （ 1. 5 g) を用い実 施例 6と同様の操作を行い、 目的化合物を結晶として得た （6 2 Omg) 。
(実施例 4 9 )
4 - ( 3 - (イミダゾールー 2—ィル） 一 2—プロぺノィル） 一 2—（2— フエニルェチル） ベンゾィミダブールの合成
参考例 1で得られた 4—ァセチルー 2— （2—フエニ几ェチル） ベンゾイミダ ブール （ 1 g) および 2—ィミダゾ一ルカルポキシアルデヒド （ 3 04 mg) に エタノール （ 1 5mL) を加えた。 水酸化ナトリウム （4 05mg) を加えて室 温で一夜攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ 4規定塩酸で pHを 8にし、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順に洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を威圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 離液：へキサン Z酢酸ェチル） で精製して目的の化合物を得た （0. 3 5 g) 。
(実施例 5 0 )
2— （ 2—（2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾ一ルー 4一ィル） 一 2— ヒド πキシ酢酸の合成
参考例 3 0で得られた 4—ホルミル一 2— ( 2—フエ二ルェチル） ベンゾ ィミダゾ一ル （ 1. 0 g) を無水ジクロ口メタンに溶解し、 卜リメチルシリルシ アニド （0. 64 m L ) 、 塩化セリウ厶 （ 1 0 0 m g ) を加え、 室温で 1 6時間攪 拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をエタノール （1. 7mL) に溶解し、 濃塩酸 （3. 3mL) を加え、 1 3時間還流した。 反応液を 1規定水 酸化ナ ト リ ウムで P H 5にした。 上清を傾斜にて除き、 残澄にエーテル Z メ夕ノールを加えて結晶化し、 濾取して目的化合物を無色結晶として得た ( 5 1 Omg) 0
(実施例 5 1 )
2— （ 2—(2—フエニルェチル） ベンゾイ ミ ダゾール— 4一ィル） — 2— ヒ ドロキシ酢酸ェチルの合成
実施例 5 0で得られた 2— （ 2— (2 -フヱニルェチ凡） ベンゾイミダブール一 4一ィル） 一 2—ヒ ドロキシ酢酸 （4 0 Omg) をエタノール （4mL) に懸濁 した。 氷水冷下、 20%塩酸/エタノール （4mL) を加え、 室温で 4 0時間攪 拌した。 反応液を氷水 （ 2 OmL) に注ぎ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で pH 9とした。 結晶を濾取し、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層と結晶を 合せジクロ口メタン /エタノールを加え溶解した後、 飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 エタノール/ 酢酸ェチルで結晶化し、 濾取して目的化合物を結晶として得た （3 4 l mg)。
(実施例 5 2 )
3— （5—フルオロー 2— (2—フエニルェチル） ベンゾイ ミダゾ一ル一 4一 ィル） 一 3—ォキソプロパン酸ェチルの合成
参考例 3 2で得られた 5—フルオロー 2 - （ 2—フエニルェチル） ベンゾ ィミダブールー 4一力ルボン酸 （し 7 g) を用い実施例 1 2と同様の操作 を行い、 目的化合物を結晶として得た （ 1 . 7 8 g ) 。 (実施例 5 3 )
3— ( 5 —フルオロー 2— （2 —フエニルェチル） ベンゾイミダゾールー 4— ィル） — 3—ヒドロキンプロパン酸ェチルの合成
実施例 5 2で得られた 3— ( 5 —フルオロー 2—（2—フエニルェチル） ベンゾ ィミダブールー 4 一ィル） 一 3—才キップ αパン酸ェチル （1. 2 g ) を用い実施 例 6と同様の操作を行い、 目的化合物を無色結晶として得た （0. 5 0 g ) 。 参考例および実施例で合成した化合物の構造式を図 1 に示した。 構造式に 付した番号は、 この化合物を合成した実施例の番号であり、 この番号を化合物の 番号とした。 実施例 1 3から 5 3で合成した化合物の N M Rスぺク トル、 I Rスぺクトル及び融点の物性デ一夕は表 2に示した。
S/：一
Figure imgf000107_0001
ίο§/卜 6i8 iz6 a
Figure imgf000108_0001
so S卜r:M
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
以下に、 本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。
(製剤例 1 カプセル剤）
成 分 使用量 ( g ) 実施例 6の化合物 5 0
乳糖 9 3 5
ステアリ ン酸マグネシウム 1 5
上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合した。 混合分体を適当なハードカ プセルに 2 0 O m gずつ充塡し、 カプセル剤を製造することができた。
(製剤例 2 錠剤）
成 分 使用量 ( g ) 実施例 2の化合物 1 0 0
乳糖 3 5 0
ポテト澱粉 1 2 0
ポリ ビニルアルコール 1 5
ステアリ ン酸マグネシウム 1 5
上記成分を秤量したのち、 標記化合物， 乳糖、 ポテト澱粉を均一に混合した。 この混合物にポリビニルアルコールの水溶液を加え、 湿式顆粒造粒法により顆粒 を調製する。 この顆粒を乾燥し、 ステアリン酸マグネシウムを混合したのち圧縮 打錠して重量 3 0 O m gの錠剤を製造することができた。
】 1 0 (製剤例 3 顆粒剤）
成 分 使用量 （g) 実施例 3の化合物 200
ラクト一ス 4 50
トウモロコシ澱粉 3 00
ヒ ドロキシプロピルセルロース 5 0
上記成分をそれぞれ抨量し均一に混合した後、 常法により顆粒剤を製造するこ とができた。
(製剤例 4 注射剤）
成 分 使用量 実施例 7の化合物 2 g
炭酸水素ナトリウム 1 0 g
注射用滅菌蒸留水 1 0 0 OmL
炭酸水素ナトリゥムを注射用蒸留水に溶解し、 この溶液に実施例 7の化合物を 溶解した。 濾過滅菌後、 1 OmLアンプルに 5mLずつ分注し、 熔封して注射剤 とした。 産業上の利用可能性
本発明のベンゾィミダブール骨格を有する化合物を用いると、 好酸球の増加を 強力に抑制する作用が発揮される。 また、 本発明のベンゾイミダブール骨格を有 する化合物の毒性は極めて低く安全性に優れているため、 臨床 （ヒト） あるいは 動物においても強力な好酸球の増加抑制作用を発揮することにより、 優れた好酸 球増加を呈する疾患、 気管支喘息及びアレルギー性疾患の予防および zまたは治 療効果を挙げることが期待される。
また、 本発明の医薬及び医薬組成物により、 好酸球増加を呈する疾患、 気管支 喘息、 アレルギー性疾患の予防および Zまたは治療目的を達成し得る。 具体的に は、 好酸球の増加を強力に抑制することから、 好酸球がその疾患の病態に関与し ているだろうと考えられる疾患、 すなわち、 寄生虫感染、 好酸球増多症候 群 (hypereosinophi l ic syndrome； H E S ) 、 好酸球性肺炎、 好酸球性胃腸炎、 気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎等の予防および Zまたは治療 に有効である。 また、 I g E抗体に起因するような疾患、 すなわち、 枯草熱、 血 管神経性浮腫、 漿液性中耳炎、 花粉症、 アレルギー性胃腸炎、 食物アレルギー、 薬物アレルギー等のアレルギー性疾患の予防および Zまたは治療にも有効 である。

Claims

請求の範囲
1. 下記式 ( I )
Figure imgf000115_0001
(式中、 R1 は、 水素原子または炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分技鎖 のアルキル基を表し、 R2 は、 シァノ基、 ヒ ドロキンメチル基、 2— （ 2— ィミダゾリル） ェテニル基、 基：一 COOR3 で 1または 2置換されたフエニル 基、 または基： — COOR3 もしくは一 C〇NR4 R5 を表し、 R3 は、 水素原 子または炭素原子数 1ないし 4の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、 R- 、 R5 は、 それぞれ水素原子、 炭素原子数 1 または 2のアルキル基、 または 基： 一 CH2 COOR6 もしくは一 CH (CH2 Ph) COOR6 を表し、 R4 、 R5 は、 同一または異なっていてもよく、 R4 、 R5 のいずれか一方が、 基：一 CH2 COOR6 もしくは一 CH (CH2 Ph) COOR6 であるときは 残りの一方が水素原子であり、 Aは以下の基： —CO -、 -CH (0Ra ) 一、 -CH2 〇 -、 -CH (NHR9 ) CH2 -、 - CH=CH -、 -CH2 CH2 一からなる群から選ばれるいずれかひとつの基を表し、 Wは、 基：一 CH2 —ま たは単結合を表し、 Qは、 ヒドロキシル基で 1置換されていても良いフヱニル基 を表し、 nは 0〜2を表し、 Rs は炭素原子数 1ないし 4の直鎮または分枝鎖の アルキル基を表し、 R7 は水素原子、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 または炭 素原子数 1ないし 4の直鎖もしくは分技鎖のアルコキシル基を表し、 R8 は、 水 素原子またはァセチル基を表し、 R9 は水素原子、 ァセチル基、 フエニル スルホニル基、 またはメ トキシ基で 1置換されていても良いベンゾィル基を 表す。 ） で表される化合物またはその塩。
2. nが 2である請求項 1に記載の化合物、 またはその塩。
3. R2 t、 基： — COOR3 で 1または 2置換されたフエニル基、 または 基 一 C〇〇R3 もしくは一 CONR4 R5 である請求項 1または 2に記載の化 合物、 またはその塩。
4. R1 力、 水素原子であり、 Wが基： — CH2 —であり、 Aか一 CO—、 -CH (OR) 一、 および一 CH2 0—からなる群から選ばれるいずれか 1つで あり、 ならびに R2 が— COOR3 または一 COOR3 で 1もしくは 2置換され たフヱニル基である請求項 1ないし 3のいずれかに記載の化合物、 または その塩。
5. 下記式 （I I I)
Figure imgf000117_0001
(式中、 Yは、 ァセチル基、 一 COOR3 、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 クロ口 ホルミル基またはブロモホルミル基を表し、 Rl 、 R3 はそれぞれ水素原子また は炭素原子数 1ないし 4の直鎖また分技鎖のアルキル基を表し、 R7 は水素 原子、 ヒ ドロキシル基、 ハロゲン原子、 または炭素原子数 1ないし 4の直鎖 もしくは分枝鎖のアルコキシル基を表し、 Qはヒドロキシル基で 1置換されてい ても良いフニ二ル基を表し、 nは、 0〜2を表す） で表される化合物またはその 塩を、 以下の （a)〜 （k) からなる群から選ばれるいずれかひとつの工程に従 い処理し、 得られた化合物を必要に応じて、 還元反応、 酸化反応、 若しくは置換 基変換を行うことを特徴とする、 請求項 1に記載の式 （ I ) で表される化合物ま たはその塩の製造方法。
(a)無機塩基もしく は有機塩基存在下、 必要に応じて相間移動触媒， 塩化マグネシウム、 よう化ナ ト リ ウムもしくはジフヱニル尿素を存在させ て、 炭酸ガスと反応させるか、 力ルバマート錯体を不活性な溶媒中で反応させて カルボン酸を得て、 必要に応じて適当な条件下エステル化する。
(b) 塩基存在下、 ハロゲノぎ酸エステル、 炭酸ジエステル、 ホスホノぎ酸ェ ステルもしくはしゅう酸エステルと反応させ、 必要に応じて加水分解する。 (C) 塩基存在下、 マロン酸エステルと反応させ、 加水分解後脱炭酸させ、 必 要に応じエステル化する。
( d )酢酸または酢酸エステルを適当なメ夕ル化剤を用いて金属試薬としてか ら反応させる。
(e)ハロゲノ酢酸誘導体をレフオルマッキー （Re f orma t s ky)試 薬としてから反応させる。
( f )塩基存在下、 メルドラム酸と反応させアンルメルドラム酸とし、 適当な アルコールを用い、 加溶媒分解、 脱炭酸し、 必要に応じて加水分解する。
(g) マロン酸エステルと反応させ、 必要に応じて加水分解、 脱炭酸する。
(h) アセチ レ ン化合物を、 遷移金属錯体を触媒として用い、 ク ロス カップリ ング反応させ、 水和反応を行う。
( i ) 有機リチウム試薬を用い、 ハロゲン一メタル交換を行い、 ヱチルマロン 酸クロライドと反応させた後、 加水分解、 脱炭酸する。
( j ) 金属水素化物で還元した後、 塩基存在下ベンジルハライ ド類を反応 させ、 必要に応じて加水分解する。
( k ) ルィス酸存在下、 シアン化水素またはトリメチルシリルシア二ドと反応 させ、 加水分解し、 必要に応じエステル化する。
6. 請求項 1に記載の式 （ I ) で表される化合物またはその塩を有効成分と して含有することを特徴とする、 好酸球増加を呈する疾患の予防および /または 治療剤。
7. 請求項 1に記載の式 （ I ) で表される化合物、 またはその塩を含有する ことを特徴とする気管支喘息の予防剤および Zまたは治療剤。
8. 請求項 1に記載の式 （I) で表される化合物、 またはその塩を含有する ことを特徴とするァレルギー性疾患の予防剤および/または治療剤。
9. 請求項 1ないし 4のいずれかに記載の化合物、 またはその塩を有効成分 として含有する医薬。
1 7
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058877A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon ω production potentiators
JP2006514951A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
WO2019022179A1 (ja) 2017-07-28 2019-01-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2021053046A1 (de) * 2019-09-20 2021-03-25 Merck Patent Gmbh Peri-kondensierte heterozyklische verbindungen als materialien für elektronische vorrichtungen
CN112552320A (zh) * 2020-12-02 2021-03-26 辽宁石油化工大学 一种铜催化n-烷基化苯并咪唑衍生物及配合物一步原位合成方法
US11952344B2 (en) 2019-09-25 2024-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS625966A (ja) * 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856334A (en) * 1994-07-29 1999-01-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazoquinoline derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS625966A (ja) * 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058877A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon ω production potentiators
JP2006514951A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
WO2019022179A1 (ja) 2017-07-28 2019-01-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US11230541B2 (en) 2017-07-28 2022-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US11713311B2 (en) 2017-07-28 2023-08-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2021053046A1 (de) * 2019-09-20 2021-03-25 Merck Patent Gmbh Peri-kondensierte heterozyklische verbindungen als materialien für elektronische vorrichtungen
CN114401945A (zh) * 2019-09-20 2022-04-26 默克专利有限公司 作为用于电子器件的材料的迫位缩合杂环化合物
US11952344B2 (en) 2019-09-25 2024-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
CN112552320A (zh) * 2020-12-02 2021-03-26 辽宁石油化工大学 一种铜催化n-烷基化苯并咪唑衍生物及配合物一步原位合成方法

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