WO1997032868A1 - Nouveaux derives iridoides et inhibiteurs de la neovascularisation contenant ces derives en tant qu'ingredients actifs - Google Patents

Nouveaux derives iridoides et inhibiteurs de la neovascularisation contenant ces derives en tant qu'ingredients actifs Download PDF

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WO1997032868A1
WO1997032868A1 PCT/JP1997/000675 JP9700675W WO9732868A1 WO 1997032868 A1 WO1997032868 A1 WO 1997032868A1 JP 9700675 W JP9700675 W JP 9700675W WO 9732868 A1 WO9732868 A1 WO 9732868A1
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pyran
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PCT/JP1997/000675
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Hideaki Morishige
Yukiko Kurita
Yousuke Yamazaki
Chiaki Sakakibara
Masaharu Kigawa
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Tsumura & Co.
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    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel imide derivative and an angiogenesis inhibitor containing the derivative as an active ingredient.
  • the present invention relates to a novel irilide derivative and a dish tube formation inhibitor containing the derivative as an active ingredient.
  • Angiogenesis occurs in the normal physiological state of humans or animals, such as embryonic development, ovulation or placenta formation during the female cycle, healthy processes such as wound healing, inflammation and other repair processes, while the capillaries occur. It is known to occur in a number of pathological conditions, such as a rapid increase in blood vessels and serious damage to tissues. For example, N. Engl. J. Med. 285: 1182, 1971 describes that tumor cell proliferation occurs depending on increased capillary neovascularization of tumor tissue. In addition, Matsubara et al. In Inflammation Vol. 10, No.
  • angiogenesis other diseases associated with an abnormal increase in angiogenesis include diabetic retinopathy in the ophthalmology field, posterior lens fibroplasia, angiogenesis associated with corneal transplantation, cataract, eye tumor, and tracho- Hemangiomas and fibrous hemangiomas in the pediatric area, hypertrophic scars and granulation in the surgical field, rheumatoid arthritis and edema sclerosis in the medical field, and atherosclerosis in heart diseases And various tumors are known.
  • anti-rheumatic drugs used for the treatment of rheumatoid arthritis have an inhibitory effect on angiogenesis.
  • antirheumatic agents include SH compounds such as sodium gold thiomaleate, auranoiin or D-vesicillamine.
  • the above-mentioned drugs having an angiogenesis inhibitory action have various clinical problems.
  • tetrahydrocortisol needs to be used in combination with heparin, which has an angiogenesis-promoting effect, in order to exhibit an angiogenesis-inhibiting effect.
  • many of the above-mentioned antirheumatic drugs having angiogenesis inhibitory action have serious side effects, and thus are difficult to apply in drug administration.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, has a remarkable inhibitory effect on angiogenesis without serious side effects, and is used for treatment and treatment of various diseases accompanied by abnormal increase in angiogenesis.
  • a novel compound having an angiogenesis inhibitory activity useful for prevention and an angiogenesis inhibitor containing the compound as an active ingredient are provided. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an angiogenesis inhibitory action in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have newly found a novel compound having an angiogenesis inhibitory action and completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • X is a () alkyl group or -C0R 1
  • R 4 may be the same or different, and each represents one or more of a hydrogen atom, a (—) cycloalkyl group, a fuunyl group, and one or more nitrogen, oxygen, or sulfur atoms as a hetero atom.
  • Y is a hydrogen atom
  • R 2 and R 3 may each be the same or different
  • R y is an ( ⁇ ) alkyl group (unsubstituted or fi-substituted with halogen) or a phenyl group), or
  • R 2 and R 3 combine to form a heterocyclylalkyl group or a heterocycloalkenyl group, and the heterocycloalkyl group and the heterocycloalkenyl group are such that R 2 and R 3 have a hetero atom.
  • Z is (C ⁇ o) alkyl group [unsubstituted or hydroxyl group, a halogen atom, - 0- R 1 0, -OCO- R U, - 0C00- R 12 or -? 0C0NH-R 13 (R 10 ⁇ [1 3 is a group substituted by a hydrogen atom or a (C 5 ) alkyl which may be substituted with a halogen atom] or -CO-R 14 or -CH 2 -S-R 15 (R 14 and !?
  • 15 can contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms as a heteroatom, may be condensed with a benzene ring, may be a 5- or 6-membered ring residue, or may have a hydroxy (C G) which may be substituted with an alkyl group).
  • Y represents the same as described above, and R 16 represents a hydroxyl group, a methoxy group, or —0 ⁇ ( ⁇ 0 ⁇ is a pharmacologically acceptable salt, or ⁇ is an alkali metal atom).
  • a new ylide derivative represented by ⁇ is a new ylide derivative represented by ⁇ .
  • angiogenesis inhibitor containing as an active ingredient a novel sulfide derivative or a mixture thereof according to any of the above (1) to (10).
  • FIG. 1 is an explanatory diagram showing the migration state of cells under a microscope in a cell migration inhibition (CMA) test.
  • CMA cell migration inhibition
  • novel sulfide derivatives represented by the general formulas (I) to (X) of the present invention can be produced as in the following (1) to (75).
  • the compound (4b) can be obtained by separating the stereoisomers of the epoxide when obtaining the above (4a).
  • This (4b) can be converted into an ester (7b) and a sodium salt (6b) by the same method.
  • the compound (12) is converted from didinipine known per se through several steps. After alkylating the formyl group of (12), the generated hydroxyl group is reductively removed, and the compound (13) is produced by converting the ethoxyquinethyl group to a carbamoyl group and oxidizing the double bond.
  • Compound (14) is produced from genipin known per se through several steps.
  • Compound The compounds (), (16) and (17) can be respectively produced by variously alkylating the hydroxyl group of (14).
  • compound (19) can be produced by carbamoylating genipin to the primary hydroxyl group of epoxide (18).
  • a compound of the formula (28) can be used to produce a compound of the formula (30) from the compound (28).
  • Compound (31) can be produced by subjecting known lactolol to rubamoylation.
  • Compound (33) can be produced by converting didinipine known per se into ethyl ester compound (32), followed by several steps of conversion.
  • the compound (34) known per se can be converted to the compound (35) by subjecting the compound (34) to rubamoylation. After protecting the hydroxyl group of (34), alkali hydrolysis of the methoxycarbonyl group is performed! ⁇ , After the generated carboxyl group is protected by benzylation, the protecting group of the hydroxyl group is removed, and the generated hydroxyl group is subjected to carbamoylation. Further debenzylation gives compound (36).
  • the compound (36) is amidated, the compound (37) is treated with sodium methoxide, the sodium salt (38) is further converted, and the carboxyl group is reductively converted to a methyl group.
  • Compound (39) can be produced.
  • Compound (43), compound (44), and the like can be produced by subjecting didinipine, which is known per se, to dybamoylation.
  • Compound (46) can be obtained by subjecting compound (45) known per se to reductive deacetalization followed by deacetylation.
  • the compound (47) can be produced by epoxidizing the compound (46) and further subjecting the compound (47) to a rubamoylation of the compound (47) to produce a compound (48).
  • Compound (49) can be produced by reacting the compound with azolum sodium salt.
  • the compound (50) can be produced by oxidizing the primary hydroxyl group of the compound (46) obtained above to a carboxyl group and then amidating it.
  • Compound (51) can be produced by oxidizing the primary hydroxyl group of the previously obtained compound (46) to formyl group, and then conducting a carbon enrichment reaction, and hydrogenating the resulting double bond. Oh.
  • Compound (46) can be converted to compound (52) by subjecting it to rubamoylation, and the compound (53) can be produced by catalytic reduction of (52).
  • the compound (54) can be produced by protecting the hydroxyl group of the compound (46), hydrolyzing the methoxycarbonyl group to amidate, and then performing deprotection.
  • the compound (55) can be produced by oxidizing the hydroxyl group of the compound (47) obtained above to a formyl group, and then hydrogenating the double bond obtained after carbonization.
  • the carboxy group of the compound (2) known per se is hydrolyzed to protect the resulting carboxyl group. Further, the compound (66) can be produced by removing the ethoxyxetyl group under the condition of acid hydrolysis, converting the generated hydroxyl group into carbamoyl group, and then converting the ester to a carboxyl group.
  • Compound (70) can be produced by subjecting compound (20) to a hydration reaction followed by tosylation and epoxidation.
  • the compound (71) known per se can be converted to the compound (72) by two steps i of reduction and oxidation after the compound (71) is converted into a compound.
  • Compound (73) can be produced by reducing the conjugated double bond of compound (11).
  • Compound (74) or compound (75) can be produced from compound (28) or (34) known per se in several steps of conversion.
  • acetylation for example, acetic anhydride, acetyl, etc. are used as acetylating agents, and as bases, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridin, lutidine, collidine, diazabicycloundecene, Amines such as 4-dimethylaminopyridine are used alone or as a mixture, and as solvents, organic halides such as chloroform and dichloromethane, which do not react with the reagents themselves, ethers, and tetrahydrofuran. It can be achieved by reacting ethers such as benzene, aromatic hydrocarbons such as toluene, etc. at 0 ° C to around room temperature for more than an hour.
  • bases for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridin, lutidine, collidine, diazabicycloundecene
  • Amines such as 4-d
  • any method may be used as long as it is a general acid hydrolysis.
  • the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, pyridium p-toluenesulfonate, acetic acid, boron trifluoride etherate complex, and hydrogen fluoride. It can be achieved by reacting in water or an organic solvent containing water at around 0 ° C to 100 ° C for 30 minutes or more.
  • Any method may be used for the hydrolysis of the alkali metal salt, as long as it is a general hydrolysis of the alkali metal salt, using an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc. This can be achieved by reacting in water or an organic solvent containing water, such as methanol, ethanol, or propanol, at 0 to around 100 ° C for 30 minutes or more.
  • the oxidation of the double bond to the epoxy group may be carried out by any commonly used reaction.
  • metabolic perbenzoic acid magnesium monoperoxyphthalate, peracetic acid, cumene hydroperoxide, t-butyl hydroperoxide, etc.
  • An organic peroxide may be used, if necessary, in the presence of a commonly known buffer such as sodium hydrogen carbonate or hydrogen phosphate, or, if necessary, panazyl.
  • a catalyst such as acetyl acetate, tungstic acid, molybdenum hexacarbonyl, etc.
  • the solvent is an organic halide such as chloroform, dichloromethane, or an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or methanol.
  • the reaction can be achieved by using alcohols such as ethanol at 0 ° C to room temperature for about 10 minutes or more.
  • the oxidation of the hydroxyl group to the carbonyl group may be carried out by any method as long as it is a commonly used reaction, and using manganese dioxide, pyridium chromate chromate, chromium trioxide, dimethylsulfoxide-based oxide, etc. This can be achieved by using an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or an organic halide such as chloroform or dichloromethane as a solvent, and reacting the mixture at room temperature for at least 30 minutes.
  • the oxidation of a formyl group to a carboxyl group may be carried out by any generally known method.
  • Sodium chlorite, chromic acid, ruthenium oxide and sodium periodate are used as oxidizing agents, and if necessary, sodium hydrogen phosphate and sulfamic acid etc. This can be achieved by reacting in a solvent such as water, an alcohol, or a halide such as dichloromethane at 0 ° C. to near room temperature for 10 minutes or more.
  • Hydrogenated aluminums such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, bis (methoxetoxy) aluminum hydride and ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dimethoxetane
  • a solvent such as benzene, benzene or toluene in a solvent such as -80 ° C to room temperature for more than 10 minutes
  • the primary deacetalization reaction often achieves its purpose by the action of a reducing agent under acidic conditions. Therefore, the conditions are not particularly limited as long as the method is suitable for the purpose.
  • Lewis acids such as trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, boron fluoride ether complex, titanium tetrachloride, hydrochloric acid, and toluenesulfonic acid are described.
  • a reducing agent such as hydrogen, sodium cyanoborohydride, or triethylsilane in the presence of a protonic acid such as It has been reported that it can. 5-3. Reduction of carboxyl group to methyl group
  • Examples of the protecting group include silyl-based protecting groups such as t-butyldimethylsilyl group and t-butyldifuunylsilyl group, acetal-type protecting groups such as ethoxyquinethyl group, tetrahydroviranyl group, methoxethoxymethyl group, and acetyl. And a protecting group such as a benzoyl group.
  • the introduction of the silyl-based protecting group can be performed by using a general silylating agent such as t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride, or t-butyldimethylsilyl triflate.
  • a general silylating agent such as t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride, or t-butyldimethylsilyl triflate.
  • a common organic solvent such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, benzene, etc. This can be achieved by reacting at 30 ° C to around room temperature for 5 minutes or more.
  • the introduction of the acetal-type protecting group is carried out by using vinyl ethers such as ethyl vinyl ether and divinyl silane and halides such as methoxymethyl chloride as reagents, and paratoluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and sulfuric acid as catalysts.
  • vinyl ethers such as ethyl vinyl ether and divinyl silane and halides such as methoxymethyl chloride
  • paratoluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and sulfuric acid as catalysts.
  • Under acidic conditions using a compound such as, for example, or under basic conditions using disopropylethylamine, triethylamine, etc., dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, etc.
  • acetyl-protecting group can be introduced by using acetyl, acetic anhydride, benzoyl chloride, benzoyl bromide, benzoic anhydride, or the like as a reagent according to the acetylation method described above.
  • Methods for deprotection include hydrolysis using an acid (3 above), acid hydrolysis (2 above), catalytic reduction (5 above), and a method using a fluoride ion.
  • the method used depends on the type of protecting group.
  • Deprotection using fluoride ions can be performed, for example, by using tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF), aqueous hydrofluoric acid, potassium fluoride, hydrogen fluoride / pyridine, hydrogen fluoride triethylamine, etc.
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • a solvent in a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, cyclohexane, etc., if necessary, coexist with fuynol, benzoic acid, etc. as a buffering agent. It can be achieved by reacting for more than one minute.
  • Forced bamoylation is a method in which a raw alcohol is reacted with an isocyanate, or a raw alcohol is reacted with a chloroformate or the like to form an active ester, and then a primary or secondary amine is used as a nucleophilic displacing agent. It can be achieved by a method of reacting.
  • the alkyl-substituted isocyanate corresponding to the target product is usually used in an amount of about 1 to 5 moles per mole of the starting alcohol, and triethylamine and diisopropyl are used as bases.
  • Amines such as ethylamine, pyridine, lutidine, coridine, diazabicycloundecene, and 4-dimethylaminopyridine, alone or as a mixture, are 5 times the normal catalyst amount to 1 mole of the starting alcohol.
  • reaction can be achieved by a reaction time of 30 minutes or more, and in this case, it may be possible to convert to a thiocarbamate by using thiosinate instead of isocyanate.
  • the active ester compound is usually a chloroformate (for example, phenyl chloroformate, methyl chloroformate, etc.) in an amount of about 1 to 5 moles per mole of the starting alcohol, and a base such as triethylamine, Amines such as diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, diazabicycloundecene, and 4-dimethylaminopyridine are used alone or in a mixture of usually about 1 mole per 1 mole of the starting alcohol.
  • a chloroformate for example, phenyl chloroformate, methyl chloroformate, etc.
  • a base such as triethylamine
  • Amines such as diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, diazabicycloundecene, and 4-dimethylaminopyridine are used alone or in a mixture of usually about 1 mole per 1 mole of the starting alcohol.
  • a primary or secondary amine corresponding to the target substance is usually used in an amount of about 1 to 5 times by mole, and if necessary, triethylamine or diisopropylamine as a base.
  • Amines such as tilamine, pyridine, lutidine, collidine, diazabicyclopentadecene, and 4-dimethylaminopyridine are used in an amount usually 5 times the amount of the catalyst to 1 mole of the starting alcohol, and dichloromethane, chloroform, and the like.
  • a common organic solvent such as mouth form, benzene, toluene, ether, and tetrahydrofuran, which does not react with the reagent itself, the reaction is carried out at -40 ° C to around room temperature for 30 minutes or more. You can get the body.
  • Esterification includes a method of condensing a starting carboxylic acid and an alcohol and a method of causing an alkylating agent to act on the starting carboxylic acid.
  • reaction solvent a large excess of crude alcohol may also serve as the solvent.
  • water or an intended ester may be used in the system by using an organic solvent azeotropic with water such as benzene or toluene. It may be done while removing.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of from o ° C to a reflux temperature. This reaction is often performed for 30 minutes to 20 hours or more.
  • an alcohol is used in an amount of usually about 1 to 5 moles per mole of the starting carboxylic acid, and dicyclohexylcarbodiimide, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolyl is used as a condensing agent.
  • dimethyl chloride, getyl chloride phosphate, dimethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, etc. are used per 1 mole of the starting carboxylic acid, and triethylamine, diisopropyl as bases are used.
  • Amines such as ethylamine, pyridine, lutidine, corridin, diazabicyclopentadecene, and 4-dimethylaminopyridine are used alone or in a mixture, usually about 1 to 5 moles per mole of the carboxylic acid. Volume, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, ether, tetrahydro In a common organic solvent such as furan, which does not react with the reagent itself, there is a method in which the reaction is carried out in a solvent at 0 ° C to around room temperature for 30 minutes or more.
  • an alkylating agent such as dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate or dityl sulfate, or an alkyl halide such as methyl iodide, benzyl bromide or n-hexyl iodide is used per mole of the starting carboxylic acid.
  • dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate or dityl sulfate
  • an alkyl halide such as methyl iodide, benzyl bromide or n-hexyl iodide
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, diazabincloundecene, and 4-dimethylaminopyridine.
  • Alkali gold carbonate Alkali gold carbonate
  • the amidation is usually carried out using about 1 to 5 times the molar amount of primary amine or Z-class carboxylic acid with respect to 1 mole of the starting carboxylic acid, and zinc carbodiimide, 1,3-dimethylimidazolinium chloride, getyl chlorophosphite, getyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, etc., usually from about 1 mol per mol of starting carboxylic acid Using a 5-fold molar amount, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, diazabicyclopentadecene, and 4-dimethylaminopyridine are used alone or as a mixture to make 1 mole of the starting carboxylic acid.
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, diazabicyclopentadecene, and
  • Alkylation of the hydroxyl group is carried out by using the alkylating agent of the above 8-2.
  • an alkylating agent is used in an amount of about 1 to 5 moles per mole of the raw material alcohol, and as a base, a tertiary amine such as triethylamine, diisopropylethylamine, or alkali metal hydride. ⁇ etc. is usually used in an amount of about 1 to 5 times the molar amount of 1 mol of the starting alcohol, and is a common organic solvent such as dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction can be achieved by reacting at 0 ° C.
  • Alkylating agents such as alkyl copper complexes, alkyl alkali metals, alkyl alkaline earth metals, Grignard reagents, and alkyltriphenylphosphonium halides.
  • Alkyl magnesium bromide such as magnesium bromide and n-pentyl magnesium bromide, etc.Alkyl magnesium bromide, etc., is usually about 1 to 5 moles per mole of the starting aldehyde.
  • an alkylating agent a common organic solvent such as dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction can be carried out in a solvent that does not itself react with the reagent at -78 ° C to around room temperature for 30 minutes or more.
  • Alkylation using alkyl phosphonium halide is carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran or tert-butanol in the presence of an alkyl lithium such as n-butyl lithium or a base such as potassium tertiary butoxide. It can be achieved by reacting from -78 ° C to around room temperature for 30 minutes or more.
  • halogenating agent thionyl chloride, imide N-persuccinate, carbon tetrahalide, alkyl sulfonic acid halide, etc. are generally used in an amount of about 1 to 5 times per mole of the starting alcohol.
  • the amount of tetrachloroammonium fluoride (TBAF) or triethylamine used as the base is usually about 1 to 5 moles per mole of the starting alcohol, dichloromethane, In a common organic solvent such as chloroform, benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, etc., react in a solvent that does not react with the reagent itself at 0 ° C to around room temperature for 30 minutes or more. Can be achieved.
  • a common organic solvent such as chloroform, benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, etc.
  • any known method may be used for conversion to sodium salt.
  • sodium methoxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like may be used to convert sodium salt into an alcohol such as methanol or ethanol. but it may also be mixed with an organic solvent), 0 ° C from it by connexion accomplished by stirring 30 minutes more at about room temperature c
  • the administration form of the angiogenesis inhibitor containing the novel ylide derivative of the present invention as an active ingredient is not particularly limited, and can be appropriately selected as necessary.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders or solutions, or parenteral preparations such as injections or suppositories can be mentioned.
  • the angiogenesis inhibitor of the present invention can be administered orally.
  • the weight of the active ingredient in the angiogenesis inhibitor of the present invention varies depending on the age, sex, weight, or degree of disease of the patient, but is usually in the range of 30 to 1000 mg per day for an adult. It is preferable to administer this dose in several divided doses a day.
  • Oral ij can be prepared by using the present compound alone or in an ordinary manner using excipients such as starch, milk, sucrose, mannite, carboxymethylcellulose, corn starch or inorganic salts. it can.
  • excipients such as starch, milk, sucrose, mannite, carboxymethylcellulose, corn starch or inorganic salts.
  • binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, flavoring agents, coloring agents, flavors and the like can be appropriately selected and used.
  • binder examples include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • a macro goal can be exemplified.
  • starch hydroxypropyl starch, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose or low-substituted hydroxypropylcellulose can be used as the disintegration ⁇ fU.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, and polysorbate 80.
  • examples of the lubricant include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, and polyethylene glycol.
  • examples of the fluidity promoter include light caustic anhydride, dried aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum gaterate, and magnesium maleate.
  • angiogenesis inhibitor of the present invention can also be administered as a suspension, an emulsion, a syrup, or an elixir.
  • dosage forms may also contain flavoring or coloring agents.
  • the angiogenesis inhibitor of the present invention can also be administered as a parenteral agent.
  • the weight of the active ingredient in the angiogenesis inhibitor of the present invention depends on the age, weight, and degree of the disease of the patient. Usually, it is in the range of 1 to 300 mg per day for adults, and it is preferable to administer this dose by intravenous injection, intravenous drip injection, subcutaneous injection or intramuscular injection.
  • the present compound can be diluted with an appropriate diluent and used.
  • a diluent generally, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, laccase oil, tide oil, corn oil, propylene glycol or polyethylene glycol can be used.
  • the parenteral preparation may further contain a bactericide, preservative or stabilizer, if necessary.
  • injectables are filled and frozen in vials and the like, water is removed by ordinary freeze-drying technology, stored as a freeze-dried product, and lyophilized immediately before use. Can be re-prepared and used.
  • the injection may further contain a tonicity agent, a stabilizer, a preservative, a soothing agent and the like, if necessary.
  • Other parenteral preparations include, for example, liquid preparations for external use, ointments and other suppositories for rectal administration, and these preparations can be manufactured according to conventional methods.
  • the angiogenesis inhibitor of the present invention contains the present compound having an angiogenesis inhibitory activity as an active ingredient, and is extremely useful for improving a pathological process having a correlation with angiogenesis.
  • it can be used to suppress the growth of tumor cells, treat inflammation, and suppress the growth of granulation.
  • it is widely applied to the treatment of diseases having a correlation with angiogenesis.
  • n-tetrapylammonium fluoride 1.0 M tetrahydrofuran solution
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then treated with magnesium sulfate. Dried with Nesium.
  • reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and extracted with ethyl acetate.
  • organic phase was washed with a saturated saline solution, and then dried using magnesium sulfate.
  • the organic phase was washed with 2N aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried using magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran-isopropanol (1: 1), 400 mg of cobalt acetate and 1.3 ml of phenylsilane were added, and the mixture was heated to room temperature under an atmosphere of oxygen gas at 1 atm. And stirred for 48 hours. After reducing the reaction mixture, extract with ethyl acetate Issued. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried using magnesium sulfate.
  • Example 1 (IS, 4aS, 6R. 7S, 7aR) -6,7_epoxy-7-methyl-1- (methyl carbamoyloxy) -1,4a, 5,7a-tetrahydrocyclopenta described in Step 5 [c] Pyran-4-benzyl carboxylate 1.35 g is dissolved in ethyl acetate, and 60 mg of 5% palladium carbon The catalyst was suspended. The mixture was stirred for 24 hours under an atmosphere of hydrogen gas at 1 atm. After removing insolubles, the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in methanol-ether, and trimethylsilyl diazomethane (2.0 M hexane solution) 3.
  • CMA cell growth inhibition
  • CMA cell migration inhibition
  • TFA tube formation inhibition
  • the sample solution of the compound used in the MA test was prepared as follows. First, weigh each compound, add the calculated amount of MS0 to dissolve the compound, and obtain a lmg ml sample port in phosphate buffered saline (PBS (-)). PBS (-) was added as above. At this time, the amount of DMS0 to be dissolved in advance was adjusted so that the concentration of DMS0 became%. The resulting solution was diluted 10-fold with 5% DMS0 'PBS (Vatal solution to prepare 0.1 mg ml of sample solution. In the TFA test, 320 mg of the prepared lmg ml sample solution was taken. Add 680/1 PBS (-) to this, A sample for ml was prepared. Further, 100 1 of this solution was taken, PBS (-) 900 / _i1 was added thereto, and the mixture was diluted 10-fold to prepare a sample for lg ml.
  • PBS (-) 900 / _i1 was added thereto,
  • Human umbilical vein intravenous cells at passage 7 from the primary cells at a cell concentration of 5 x 104 4 ml in a 96-well plate (l waki, Cat # 4860-010) 100 1.
  • N 3) Sown.
  • M-199 medium containing +20! 3 ⁇ 4FCS, 10 ng ml of b-l''GT, and 10 ng ml of EGF (hereinafter abbreviated as “M199 (2+)”) was used. .
  • a double-edged, blade-type power razor was divided into four parts, one of which was sandwiched between forceps and used to peel off the confluent cell surface. Two spots were removed per 1 ⁇ L.
  • Cell migration was measured by counting newly migrated cells under a microscope in the range of lramxlmm block. Specifically, as shown in Fig. 1, align the edge of the cell (block) with the line formed when the cells are peeled off, and print the 5x5 (1 cell, 200 zmx200 / In cell m), for example, the number of cells in blocks 1 ⁇ - ⁇ , B, C, D, and E) were all counted to obtain the number of cells in block 1. The total number of cells in the blocks from 1 to 5 was calculated and used as the total cell number. Four visual fields were counted per square inch.
  • control (+) indicates the number of migrating cells in the control tube containing M199 (2+).
  • type 1-A cell matrix manufactured by Gibco
  • 8 volumes 8 volumes
  • lOxM-1 volume reconstitution buffer [200 mM HEP 1EPES)
  • 0.05 N sodium hydroxide 0.05 N sodium hydroxide
  • 260 mM sodium bicarbonate 1 volume gently mixing under ice-cooling so as not to form bubbles, to form a collagen gel.
  • This collagen gel is added to a NUNC24 elliptical plate 310 ⁇ 1Z ⁇ The gel was solidified at 37 ° C for 2 hours.
  • HUVEC (1 ⁇ 10 5 ml) at passage 7 was seeded at 500 levels from the same primary cells as described above. After culturing at 37 ° C for 2 hours, the cells were cultivated on collagen. Then, after removing the medium by suction, add sample solution 501, then add freshly prepared Kofuken gel at U and P, and incubate at 37 ° C for 1 hour and 10 minutes to solidify the overlay gel.
  • sample solution 501 add freshly prepared Kofuken gel at U and P, and incubate at 37 ° C for 1 hour and 10 minutes to solidify the overlay gel.
  • the area where the contrast in the center of the well was clear was photographed using ASA400 film, and the obtained photograph was analyzed.
  • the length of the formed lumen was measured by using N1H Image of the public domain on a computer.
  • the evaluation was performed based on the inhibition rate (%) of tube formation, and the inhibition rate was calculated by the following equation.
  • Inhibition rate 100-((Luminated lumen length to which sample was added—Luminal length of control ()) 100 ′ (Luminated length of control (+) — Luminant length of control (-)) )
  • a b-FGF inhibitor Protamine
  • a collagenase inhibitor Minocycline
  • an anti-rheumatic agent Metalmet
  • MTX rexetrate
  • 5-fluorouracil 5-fluorouracil
  • the compounds of the present invention is in] C 5 o value of 100 or more in the case CPA test most despite the absence of cytotoxic effects were observed in the CMA test and TFA tests Was.
  • the comparative compounds were all effective in the CMA test and the TFA test, the 1 pulp value in the CPA test was extremely low, and cytotoxicity was observed.
  • Compound No. 66 obtained above was converted to colorless powder 67 in the same manner as in Example 2.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 17, Compound No. 67.
  • Compound No. 1-66 obtained above was converted to colorless needles 1-68 in the same manner as in Example 8.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 17, Compound No.]-68.
  • ⁇ -4 obtained above was converted to a colorless powder 1-69 in the same manner as in Example 2.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 17, Compound No. 1-69.
  • Compound ⁇ -150 was produced from Compound No.]-132 in the same manner.
  • the physicochemical properties of this compound are described in Tables 30 to 33 and in Compound No. 131 to Compound No. 1-150.
  • Netolactol known per se was converted to colorless needles 1-278 (ii0 mg) in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • the chemical nature of this compound » is as described in Table 59, Compound No. 1-278.
  • Example 35 Compound 14 (500 mg) in Example 35 was dissolved in tetrahydrofuran, and 0.18 ml of methyl chloroformate and 0.27 m: i of triethylamine were added under stirring at -30 ° C. Next, an aqueous solution of 185 mg of hydrogen borohydride was dropped into the above reaction mixture. After the temperature was raised to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride was added, and ethyl acetate extraction was performed. The organic phase was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After the port compaction, the residue was converted into a colorless oily substance II-15 in the same manner as in Step 1 of Example 18 without purification. The physicochemical properties of this compound are as described in Table 69, Compound No. 1, Table 15.
  • Juniperin known per se was converted to colorless needles 287 in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 61, compound No. 287.
  • Juniperin known per se was converted to colorless needles 288 by the same method as in Step 4 of Example 1.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 61, Compound No. 288.
  • the compound NI I-17 (2.0 g) described in Example 39 was dissolved in dichloromethane, and 0.83 ml of thionyl chloride was added, followed by stirring at room temperature for 24 hours. Pour the reaction mixture into water and extract with ethyl acetate. Went out. The organic phase was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and then dried with magnesium sulfate. After concentration, the residue was dissolved in methyl ethyl ketone without purification, 2.8 g of sodium iodide and 1.6 g of sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours.
  • Example 39 The compound ⁇ . ⁇ -17 (300 rag) described in Example 39 was dissolved in dichloromethane, ethylfurinole ether and pyridinum P-toluenesulfonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic phase was washed with a saturated saline solution, it was dried with magnesium sulfate. After concentration, the residue was subjected to a hydrolysis reaction in the same manner as in Step 1 of Example 1 without purification. Further, the product obtained by this reaction was converted to a colorless oily substance 301 by a method similar to that of Example 8 without purification.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 64, Compound No. 1-301.
  • the known compound No. 9 shown in Table 74 was converted to a colorless oily substance 1-302 in the same manner as in Example 39.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 64, Compound No. 1-302.
  • the compound extract 302 was converted into a colorless needle 303 by the same method as in step 5 of Example 1.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 64, Compound Pool 303.
  • Compound No. ⁇ -26 was converted to a colorless oil 305 by the same method as in Example 8.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 64, Compound No. 305.
  • Compound No. 1-305 was converted to a colorless powder 1-306 by the same method as in Step 4 of Example 1.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 64, compound No. 306.
  • the compound ⁇ -28 obtained above was converted to a colorless oily substance 1-29 in the same manner as in Step 3 of Example 1.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 72, Compound No. 29.
  • Example 47 Compound No. ⁇ -307 obtained in Example 47 was converted to an amorphous solid 1-310 in the same manner as in Example 7. The physicochemical properties of this compound are described in Table 65, Compound No. 310.
  • Example 47 Compound No. 1-307 obtained in Example 47 was converted to an amorphous solid by the same method as in Example 7. -311 was converted to The physicochemical properties of this compound are described in Table 66, Compound No. 1-311.
  • Example 47 The compound extract 307 obtained in Example 47 was converted to colorless needles I-312 in the same manner as in Example 4.
  • the physicochemical properties of this compound are as described in Table 66, Compound No. 312.
  • Example 47 Compound No. 1-307 obtained in Example 47 was converted to amorphous solid 313 in the same manner as in Example 2.
  • the physicochemical properties of this compound are described in Table 66, Compound No. 1-313.
  • Samples were prepared using the present compounds of Compound Nos. 1-60 to 315. Specifically, take 32 ml of a 20 mM sample solution dissolved in dimethyl sulfoxide (DMS0), make up to 1 ml with phosphate buffered saline (PBS), and adjust the concentration to 0.32 raM (containing 3.2 ° / 6 DMSO). A sample solution was prepared.
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • PBS phosphate buffered saline
  • 0.32 raM containing 3.2 ° / 6 DMSO
  • the double-edged, blade-type force razor was divided into four parts, one of which was sandwiched between forceps, and used to remove the confluent cell surface.
  • 125 1 of a PBS solution containing 3.2-dimethyl sulphoxide was added to the control well in place of the sample. After culturing at 37 ° C under 5 ° C02 for 24 hours, the culture solution was discarded, and the cells were fixed with methanol for 30 minutes. Next, after fixing with Giemsa solution for 4 hours, the plate was washed with tap water and air-dried.
  • the cell migration was measured by counting the cells that had migrated slightly under a microscope within the range of a li brain X 1 mm block. Specifically, as shown in Fig. 1, the line at the end of the block (block) is aligned with the line formed when the cells are peeled off, and the 5 x 5 (1 block, 200 ra) In the cell of X 200 m), for example, all the cell numbers of block 1 (1-A, B, C, D, E) were counted to obtain the cell number of block 1.
  • the total number of cells in blocks from 1 to 5 was calculated, and the total number of cells was determined. Four visual fields were counted per square well.
  • the cell migration inhibition rate (3 ⁇ 4) was determined by the following equation.
  • Inhibition rate 100-((number of migrated cells to which sample was added-number of cell migration of control (1)) x 100 (number of cell migration of control (+)-number of cell migration of control (1)) number))
  • test method for this compound was the same as the test method for the compounds Nos. 1 to 60 described above.
  • the angiogenesis inhibitor containing the novel ilide derivative of the present invention as an active ingredient has a remarkable angiogenesis inhibitory action without serious side effects, It is useful for the treatment and prevention of various diseases.
  • the compounds of the present invention have excellent solubility and are suitable for use as pharmaceuticals.

Landscapes

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Description

明 紬 書
新規イリ ドィ ド誘導体および該誘導体を有効成分とする血管新生阻害剤 技術分野
本発明は、 新規イリ ドィ ド誘導体および該誘導体を有効成分とする皿管新生阻 害剤に関する。 背景技術
血管新生は、 胚発生、 女性性周期による排卵または胎盤形成等のヒ 卜または動 物の通常の生理的状態、 創傷治癒、 炎症等の修復過程のような健常な状態で起こ る一方で、 毛細血管が急激に増加、 增大して組織に重篤な損傷をもたらす多くの 病的状態等で起こることが知られている。 例えば、 N. Engl. J. Med. 285 : 1182, 1971 には、 腫瘍細胞の増殖が腫瘍組織の毛細血管新生の増加に依存して生じる ことが記載されている。 また、 松原らは、 炎症 Vol. 10, No. 4, July 1990, p241 - 245に、 炎症過程において、 毛細血管や後毛細血管紬静脈等のような小血管の新 生と、 単球やリ ンパ球等の細胞浸潤との間に相関があること、 さらに、 肉芽の増 殖には栄養血管としての小血管の新生が不可欠であることを報告している。
また、 この他の、 血管新生の異常亢進が関係する疾患としては、 眼科領域にお ける糖尿病性網膜症、 後水晶体線維増殖症、 角膜移植に伴う血管新生、 綠内障、 眼腫瘍およびトラコ—マ等、 小児科領域における血管腫および線維性血管腫等、 外科領域における肥大性はん痕および肉芽等、 内科領域におけるリユーマチ性関 節炎および浮腫性硬化症等、 心臓疾患におけるァテローム性動脈硬化症および各 種腫瘍が知られている。
このため、 近年、 上述の各種疾患の治療のために、 血管新生を阻害する薬物を 医薬に利用することが注目されている。 すなわち、 病的過程において小血管の新 生が起きることが知られている。 例えば、 癌、 慢性関節リウマチ等の慢性炎症、 糖尿病性網膜症、 未熟児網膜症、 網膜内の種々の血栓性疾患、 動脈硬化、 血管 腫、 血管線維種または乾癬のような種々の疾病の治療に血管新生阻害作用を有す る薬物が有用である。 このような血管新生阻害作用を有する薬物としては、 例えば、 前述の炎症 Vol. 10, No. 4, July 1990, p241-245 に、 テトラヒ ドロコルチゾ一ルが開示されてい る。 また、 慢性関節リウマチの治療に用いられる抗リウマチ剤のうち幾つかが血 管新生阻害作用を有することも開示されている。 これらの抗リゥマチ剤として は、 金チオマレイン酸ナトリウム、 ァウラノフイン （ auranoiin ) または D- ベ 二シラミ ン等の SH化合物が例示されている。
しかしながら、 上述の血管新生阻害作用を有する薬物は、 臨床上、 種々の問題 を有する。 例えば、 テトラヒ ドロコルチゾ一ルは、 血管新生阻害作用を発現する ためには、 血管新生促進作用を有するへパリ ンと併用することが必要である。 一方、 上述の血管新生阻害作用を有する抗リウマチ剤の多くは重篤な副作用を 有しているため、 投薬管理上適用が難しい。
本発明は、 かかる点に鑑みてなされたものであり、 重篤な副作用を伴うことな く、 顕著な血管新生阻害作用を有し、 血管新生の異常亢進を伴う種々の疾患の治 療ぉよび予防に有用な血管新生阻害作用を有する新規化合物および該化合物を有 効成分とする血管新生阻害剤を提供する。 発明の開示
本発明者等は、 上記の課題を解決すべく、 血管新生阻害作用を有する化合物に ついて鋭意研究を重ねた結果、 新たに、 血管新生阻害作用を有する新規化合物を 見出し、 本発明を完成した。 本発明は下記の通りである。
(1)次の一般式（1 )、
Figure imgf000004_0001
[式中、
Xは（ ）アルキル基または- C0R1
1は、 (a)水酸基または- 0M(-0Mは薬理学的に許容される塩、 または Mはアル力リ金厲原 子） 、
( — )アルコキシ基、 （ 一 10)アルケニルォキシ基または（c4—15)ァルケジェ ニルォキシ基 （各々無置換、 またはフヱニル基で置換されたもの） 、
(c)フルフ リルォキシ基、 フェノキシ基または（ — 1 0 )シク口アルキルォキシ基、 あるいは、
(d) _NR4R5(R4および は夫々同一でも異なっていてもよく、 水素原子、 （ — ）シ クロアルキル基、 フユニル基、 ヘテロ原子として窒素原子、 酸素原子または硫黄 原子を 1つまたは複数含む 5または 6員環残基、 （C卜 10)アルキル基 （無置換、 また はメルカプト基、 - C02R6(R6は（(：卜5)アルキル基） 、 フユ二ル基、 あるいは含窒素 芳香族で置換されたもの） 、 または^と R5とが結合してヘテロシクロアルキル基 を形成し、 該ヘテロシクロアルキル基はへテロ原子が R4と R5とが結合する窒素原 子だけか、 またはさらに別の窒素原子または酸素原子を含むことのできる 5または 6員環残基 [無置換または（ — 5)アルキル基 （無置換または水酸基、 若しくは - OCONH- R7(R7は水素原子または （C】 5)アルキル基） で置換されたもの] } を表 し、
Yは水素原子、 または次式、
Figure imgf000005_0001
2および R3は夫々同一でも異なっていてもよく、
(a)水素原子、 （(：卜 1 0)アルキル基 （直鎖または枝分かれをしていてもよい） 、 （C2 _10)アルケニル基、 （ - 10)シクロアルキル基、 （Ci-10)アルキルア ミ ノ基、 （ _ 10)アルコキシ基、 （c3— 10)ヘテロシクロアルキル基、 フユニル基、 フエニル（C 5)アルキル基、 ナフチル基、 またはへテロ原子として窒素原子、 酸素原子または 硫黄原子を含む環状アミ ノ基 （いずれの基も無置換、 またはハロゲン原子、 水酸 基、 メルカプト基、 ニ トロ基、 シァノ基、 -SO2N 基、 ヒ ドロキシ（ ）アルコキ シ基、 ^：レ5；)アルキルアミノ基、 （ — アルキルカルボニル基、 一 5；)アルキル チォ基、 ベンジルチオ基、 ハロゲン化（ — 5)アルキル基、 ハロゲン化（ -5)アル コキシ基、 - C02R8(R8は（C卜 5)アルキル基） 、 （C3— 1 0)シクロアルキル基、 あるい はへテロ原子として窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を 1つあるいは複数含 む、 ベンゼン環と縮合してもよい 5または 6員環残基で置換されたもの） 、
(b) -C0Ra(Ryは（ ^)アルキル基 （無置換、 またはハロゲン 十で fi換されたも の） またはフエニル基） 、 または、
(c) R2と R3とが結合してヘテロシク口アルキル基またはへテロシクロアルケニル基 を形成し、 該ヘテロシクロアルキル基およびへテロシクロアルケニル基はへテロ 原子が R2と R3とが結合する窒素原子だけか、 あるいはさらに別の窒素原子、 酸素 原子または硫黄原子を含むことのできる、 ベンゼン環と縮合してもよい 4、5、6員環 残基 （無置換、 または（(：ト ）アルキル甚、 ヒ ドロキシ（(：ト アルキル基、 フエ二 ル基、 フエニル（C 5)アルキル基、 ハロゲン化フヱニル基、 （(：ト アルコキシフ ェニル基、 若しくはハロゲン化 卜 アルキルフヱニル基で置換されたもの） 、 Aは酸素原子または硫黄原子） を表し、
Zは（C^o)アルキル基 [無置換、 または水酸基、 ハロゲン原子、 - 0- R1 0、-OCO- RU、- 0C00- R12若しくは- 0C0NH-R13(R10〜[？ 1 3はいずれも水素原子、 またはハロゲ ン原子で置換されていてもよい（C卜 5)アルキル で ®換されたもの] または - CO - R14若しくは - CH2- S- R15(R14および!?15はいずれもへテロ原子として窒素原子、 酸 素原子または硫黄原子を 1つあるいは複数含むことのできる、 ベンゼン環と縮合 してもよい 5または 6員環残基、 またはヒ ドロキシ（C卜 ）アルキル基で置換されて いてもよい） で表すことのできる置換基 i を表す。 ]
で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体。
(2)次の一般式（1 1)、
Figure imgf000006_0001
(式中、 X、Yおよび Zは前記のものと同じものを示す） で表される新規ィ リ ドィ ド 誘導体。
(3)次の一般式（I 1 1 )、
Figure imgf000007_0001
(式中、 X、Yおよび Zは前記のものと同じものを示す） で表される新規イ リ ドィ ド誘 導体。
(4)次の一般式（IV)、
Figure imgf000007_0002
(式中、 Yは前記のものと同じものを示す） で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体 c (5)次の一般式 00、
Figure imgf000007_0003
(式中、 Xおよび Yは前記のものと同じものを示す） で表される新規ィ リ ドィ ド誘 導体。
(6)次の一般式 (VI)、 ■0YN、R3
0 (VI)
(式中、 R2、R3、Xおよび Zは前記のものと同じものを示す） で表される新規ィリ ド ィ ド誘導体。
(7)次の一般式 (VI I)、
Figure imgf000008_0001
(式中、 X、Yおよび Zは前記のものと同じものを示す） で表される新規イリ ドィ ド 誘導体。
(8)次の一般式（VI 1 I)、
Figure imgf000008_0002
(式中、 R2、R3および Zは前記のものと同じものを示す） で表される新規イリ ドィ ド誘導体。
(9)次の一般式（IX)、
(IX)
Figure imgf000008_0003
{式中、 Yは前記のものと同じものを示し、 R 1 6は水酸基、 メ 卜キシ基、 または— 0Μ(- 0Μは薬理学的に許容される塩、 または Μはアルカリ金属原子） を示す } で表 される新規イリ ドィ ド誘導体。
(10)次の一般式 (Χ)、
Figure imgf000009_0001
(式中、 Υおよび R1 6は前記のものと同じものを示す） で表される新規ィ リ ドィ ド 誘導体。
(11)前記（1 )〜（10)のうちいずれかの新規ィ リ ドィ ド誘導体またはその混合物を有 効成分とする血管新生阻害剤である 図面の簡単な説明
第 1図は、 細胞遊走抑制 （C M A ) 試験における顕微鏡下での細胞の遊走状態 を示す説明図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式（I )から（X)で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体は次の（1 )から（75) はようにして製造することができる。
(1 ) 既知化合物（2)のメ トキシカルボ二ル基を加水分解してカルボン酸とした後、 ベンジルエステルへと変換しさらに水酸基の保護基を除去することにより化合物 (3)へと変換する。（3)の水酸基を力ルバモイル化した後、 5員環二重結合の酸化を 行い化合物（4a)へと導く。 さらにべンジルエステルを還元的に除去しカルボン酸 (5a)へとする。 （5a)はナトリウムメ トキシ ドと処理することによりナ トリゥム塩 (6a)へ、 エステル化することにより（7)へ、 Ύミ ド化することにより（8)へそれぞれ 変換することができる。 ?¾Μ· 1.アルカリ加水分解 u C02Bn
2.ベンジルエステル化 1.力ルバモイル化
3. »加水分解 2.エポキシ化
0、 '0、
Figure imgf000010_0001
0Υ、
(2) (3) (4a)
接 Mi遠兀
Figure imgf000010_0002
(8)
(2) また上記 (4a)を得る際にエポキシ ドの立体異性体を分離することにより化合 物（4b)が得られる。 この（4b)を同様の方法によりエステル（7b)およびナ ト リ ウム 塩（6b)へ変換することが可能である。
Figure imgf000011_0001
(6b)
(3) 自体公知の（9)を（10)にした後、 1級ァミ ンまたは 2級ァミ ンとの反応により力 ルバモイル体（11 )へ変換する。 またこの力ルバモイル体（ 1 1 )は化合物（9 )と対応す るアルキルィソシァネー 卜と反応することによっても得ることができる。
Figure imgf000011_0002
(9) (10) (1 1 )
力ルバモイル化 (RNCO)
(4) 自体公知のジヱニピンから数工程を経て化合物（12)へ変換する。（12)のホルミ ル基にアルキル化を行った後、 生じた水酸基を還元的に除去し、 さらにエトキン ェチル基から力ルバモイル基への変換、二重結合の酸化により化合物（13)を製造す ることができる。
(5) 自体公知であるジェニピンから数工程を経て化合物（14)を製造する。 化合物 (14)の水酸基を種々アルキル化することにより化合物（ ）、（16)および（17)をそれ ぞれ製造することができる。 またジェニピンをエポキシ ド（18)の 1級水酸基のカル バモイル化により化合物（19)を製造することができる。
Figure imgf000012_0001
(18) (19)
(6) ジヱニピンから 3工程かけ変換した化合物（20)のハロゲン化後、 5員環二重結合 のエポキシ化により化合物 (21)を製造することができる。
Figure imgf000013_0001
(20) (21 )
(7) 自体公知の化合物 (22)の 1級水酸基をアルキル化した後、 酸加水分解によりェ トキシェチル基を除去し、 生じた水酸基を力ルバモイル化に付す。 ついで 5員環上 の二重結合を酸化することにより化合物（23)を製造する。
(8) 同様に化合物 (22)の 1級水酸基をハロゲン化した後、 酸加水分解によりェトキ シェチル基を除去し、 生じた水酸基をカルパ'モイル化に付す。 ついで 5員環上の二 重結合を酸化することにより化合物（24)を製造する。
Figure imgf000013_0002
(22) 1.ハロゲン化 (23)
2. »加水分解
3.力ルバモイル化
.4.エポキシ化
Figure imgf000013_0003
(24)
(9) 自体公知の化合物 (25)を（26)へと変換した後、 1級または 2級アミ ンと反応させ ることにより力ルバモイル体 (27)を製造することが可能である。 また、（25)を対応 するアルキルィソシァネー トと反応させることによつても（27)を製造することが できる,
Figure imgf000014_0001
力ルバモイル化 (RNCO)
(10) 上記と同様の方法により化合物（28)から力ルバモイル体 (30)を製造すること が可能である。
Figure imgf000014_0002
力ルバモイル化 (RNCO)
(11) 自体公知のネぺタラク トールを力ルバモイル化することにより化合物（31)を 製造することができる。
Figure imgf000015_0001
Nepetalactol (31)
(12) 自体公知のジヱニピンをェチルエステル体（32)へ変換した後、 数工程の変換 により化合物 (33)を製造することができる。
Figure imgf000015_0002
genlDln (32) (33)
(13) 自体公知の化合物（34)を力ルバモイル化することにより化合物（35)へ変換す ることが可能である。 またこの（34)の水酸基を保護した後、 メ トキシカルボニル基 のアルカリ加水分解を行！ <、、 生じたカルボキシル基をべンジル化して保護した後、 水酸基の保護基を除去し生じた水酸基に力ルバモイル化を行う。 さらに脱べンジ ル化を行うことにより化合物（36)を得る。 化合物（36)をアミ ド化することにより 化合物（37)を、 ナ トリウムメ トキシ ドと処理することによりナ 卜リゥム塩（38)を、 さらにカルボキシル基を還元的にメチル基へと変換することにより化合物（39)を 製造することができる。
Figure imgf000016_0001
(39)
(14) 自体公知の化合物（9)をチォカルバモイル化することにより化合物（40)およ びその立体異性体 (41)、 化合物（42)などを製造することができる。
Figure imgf000017_0001
(9) (40) (42)
Figure imgf000017_0002
(41 )
(15) 自体公知のジヱニピンを力ルバモイル化することにより化合物（43)および化 合物（44)などを製造することができる。
Figure imgf000017_0003
genipln
(43) (44)
CI 6) 自体公知の化合物（45)の還元的脱ァセタール化を行った後、 脱ァセチル化を 行うことにより化合物（46)を得ることができる。 この（46)をエポキシ化すること により化合物（47)をさらにこの（47)の力ルバモイル化をすることにより化合物 (48)を製造することができる。
Figure imgf000018_0001
(46) (47)
( ）
カルパモイル化
Figure imgf000018_0002
(48)
(17) 先に得た化合物 (46)の水酸基をハロゲンに置換した後、 メルカプ
ァゾ一ルナ トリゥム塩と反応させることにより化合物（49)を製造することができ る。
Figure imgf000018_0003
(46) (49)
(18) 先に得た化合物（46)の 1級水酸基をカルボキシル基に酸化した後、 アミ ド化 することにより化合物（50)を製造することができる。
Figure imgf000019_0001
(46) (50)
(19)先に得た化合物 (46)の 1級水酸基をホルミル基に酸化した後増炭反応を行い、 生じた二重結合に水素添加を行うことにより化合物（51)を製造することが可能で あ 。
(20) 化合物（46)の力ルバモイル化を行うことにより化合物（52)へ変換し、（52)の 接触還元を行うことにより化合物（53)を製造することができる。
(21) 化合物 (46)の水酸基を保護した後、 メ 卜キシカルボ二ル基を加水分解しアミ ド化した後、 脱保護を行うことにより化合物（54 )を製造することかできる。
Figure imgf000020_0001
(51)
接 Μ還元
(53)
Figure imgf000020_0002
(54)
(22)先に得た化合物 (47)の水酸基をホルミル基に酸化し、増炭後^じた二重結合 に水素添加することにより化合物（55)を製造することができる。
Figure imgf000020_0003
(55)
(47)
(23) 自体公知の化合物（56)に数工程の変換を施し化合物（57)に変換する。 この (57)の接触還元することにより分離困難な異性体混合物（58)へ変換することがで きる。 接触還元
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
(58)
(24) 自体公知の化合物 (59)の還元的脱ァセタール化を行い化合物 (60)を製造する c この（60)のエポキシ化により化合物（61 )を製造することができる。 また化合物 (60)から数工程かけ化合物 (62)を製造することができる。
Figure imgf000022_0001
(59) (60) (61)
1.加水分解
2.ベンジル化
3.エポキシ化
4.股ベンジル化
5.アミド化
Figure imgf000022_0002
(62)
(25) 自体公知の化合物（63)を加水分解、 アミ ド化により化合物（64)へ変換する。 さらにこの（64)の力ルバモイル化を行うことにより化合物（65)を製造することが できる。
Figure imgf000022_0003
(63) (64) (65)
(26) 自体公知の化合物（2)のメ トキシカルボ二ル基を加水分解し、 生じたカルボ キシル基を保護する。 さらにエトキシェチル基を酸加水分解の条件下除去し、 生 じた水酸基を力ルバモイル化した後、 エステルをカルボキシル基へ変換すること により化合物（66)を製造することができる。
Figure imgf000023_0001
(2) (66)
保保加酸力
(27)化合物（66)のアミ ド化により化合物（67)を、エステル化により化合物（68)を、 基水基分バ
解導分除モ
ナトリウムメ トキシ ドとの処理によ解去入ィりナ卜リウム塩（69)へ変換することができる c 匕
Figure imgf000023_0002
(69)
(28) 化合物（20)に水和反応を行った後、 卜シル化しさらにエポキシ化を行うこと により化合物（70)を製造することができる。
Figure imgf000024_0001
(20) (70)
(29) 自体公知である化合物（71)を力ルバモイル化した後、 還元、 酸化の 2工程 i より化合物（72)へ変換することができる。
1.力ルバモイル化
2.還元
3.酸化
Figure imgf000024_0002
(72)
(71)
(30) 化合物（11)の共役二重結合を遠元することにより化合物（73)を製造すること ができる。
Figure imgf000024_0003
(73)
(11)
(31) 自体公知の化合物（28)や（34)から数工程の変換で化合物 (74)や化合物 (75)を 製造することができる。
Figure imgf000025_0001
1. 水酸基のァセチル化
ァセチル化は、 例えば、 無水酢酸、塩化ァセチルなどをァセチル化剤として用い、 塩基として、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリ ジ ン、 ルチジン、 コリジン、 ジァザビシクロウンデセン、 4 -ジメチルァミ ノピリジン などのアミ ン類を単独であるいは混合して用い、 溶媒として、 それ自身が試薬と 反応することのないクロ口ホルム、 ジク口ロメタンなどの有機ハロゲン化物、ェ一 テル、 テトロヒ ドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族 炭化水素を用 t、、 0°Cから室温付近で】時間以上反応させることにより達せられる。
2. 酸加水分解酸
加水分解は、 一般的な酸加水分解であればいかなる方法を用いてもよく、 用いる 酸として、 たとえば塩酸、 硫酸、 パラ トルエンスルホン酸ピリ ジゥ厶、 酢酸、 三 フッ化ホウ素エーテル錯体、 フッ化水素酸などがあり、 水もしくは水を含む有機 溶媒中で 0°Cから 100°C付近で 30分以上反応させることによって達せられる。
3. アルカリ加水分解
アル力リ加水分解は一般的なアル力リ加水分解であればいかなる方法を用いても よく、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ厶、 水酸化リチウムなどの水酸化アル力 リ金厲を用い、 水もしくは水を含むメタノール、 エタノール、 プロパノールなど の有機溶媒中で 0 から 100°C付近で 30分以上反応させることによつて達せられる。
4. 酸化反応
二重結合のェポキシ基への酸化は、 一般的に用いられる反応であればいかなる方 法でもよい。 例えば、 メタクロ口過安息香酸、 マグネシウムモノペルォキシフタ レー ト、過酢酸、 クメンヒ ドロペルォキシ ド、 t-ブチルヒ ドロペルォキシドなどの 有機過酸化物を用い、 必要であれば、 炭酸水素ナ トリウムや、 リ ン酸水素力リゥ ムなど一般に知られている緩衝剤を共存させてもよく、 また、 必要であれば、 パ' ナジルァセチルアセテー ト、 タングステン酸、 モリブデンへキサカルボニルなど の触媒と組み合わせてもよく、 溶媒としてクロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの 有機ハロゲン化物、 もしくはベンゼン、 トルエンなどの 香 炭化水素、 もしく は、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類を用い、 0°Cから室温程度で 10分 以上反応させることによって達せられる。
水酸基のカルボニル基への酸化は、 一般的に用いられる反応であればいかなる 方法でもよく、 試薬として、 二酸化マンガン、 ピリ ジゥムクロ口クロメート、 三 酸化クロム、 ジメチルスルホキシ ド系の酸化剂などを用い、 溶媒として、 ベンゼ ン、 トルエンなどの芳香族炭化水素、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タンなどの有機 ハロゲン化物を用い、 室温付近で、 30分以上反応させることによって達せられる。 ホルミル基からカルボキシル基への酸化も一般に知られている方法であればい かなる方法を用いてもよい。 酸化剤として亜塩素酸ナ トリウム、 クロム酸、 酸化 ルテニウムと過ヨウ素酸ナ 卜リゥ厶を組み合わせたものなどのもと、 必要であれ ばリ ン酸水素ナ ト リウムやスルフア ミ ン酸等を共存させ、 水、 アルコール、 ジク ロロメタン等のハロゲン化物などの溶媒中、 0°Cから室温付近で 10分以上反応させ ることによって達せられる。
5. 還元反応
5-1. 還元反応については、次の（1)-(3)の方法を基質に応じて適宜選択し使用でき る。
(1)塩化パラジウム、 二酸化白金、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 ロジウム、 塩 ィ匕ビス（トリフヱニルホスフィ ン）パラジゥムなどを触媒とし、水素、 シクロへキサ ジェン、 ギ酸アンモニゥム、 ギ酸ナ トリウム、 ヒ ドラジンなどを還元剤として用 い、 酉酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 メ タノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォ キサン、 水などの単独もしくは複数の混合溶媒中で、 0°Cから 100°C付近で 5時間以 上反応させる方法 (接触還元法）
(2)水素化ホウ素ナ トリゥ厶、 水素化シァノホウ素ナトリゥ厶などを用い、 溶媒と して、 水、 または、 メタノール、 エタノール、 ソプ ノールなどのアルコー ル類中、 あるいは酢酸、 塩酸水等の酸性溶液中で、 0°Cから室温付近で 10分以上反 応させる方法
(3)水素化アルミニゥムリチウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ビス (メ トキシェ 卜キシ）アルミニウムナ 卜 リ ゥムなどの水素化アルミニゥム類をエー テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタンなどのエーテル類、 ベンセン、 卜 ルェンなどの炭化水素などの溶媒中で、 - 80°Cから室温付近で、 10分以上反応させ る方法
5-2. 還元的脱ァセタール化
一般に遝元的な脱ァセタール化反応は酸性条件下、 還元剤を作用させその目的 を達成する場合が多い。 従って目的に適う方法であれば特に条件を限定するもの ではないが、文献上には、 ト リメチルシリルト リフルォロメ タンスルホネー ト、 フ ッ化ホウ素エーテル錯体、 四塩化チタ ン等のルイス酸や塩酸、 トルエンスルホン 酸等のプロ トン酸存在下、 水素、 水素化シァノホウ素ナ ト リ ウム、 ト リェチルシ ラン等の還元剤を作用させ、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中- 20 てから室温付近で反応させることにより達成できる、 という報告がなされている。 5-3. カルボキシル基のメチル基への還元
直接カルボキシル基をメチル基に還元することは困難であるため、 数工程の変 換によりその目的を達成する場合が多 !·、。 例えば一旦力ルボキシル基を 1級水酸基 に遗元した後、 水酸基を除去することによりメチル基への変換を行うことができ る。
6. 水酸基の保護と脱保護
水酸基の保護および脱保護については自体公知の方法が用いられる（参考文献： T. W. Greene. , "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley&Sons
Inc. , NewYork (1981) )。 保護基として、 例えば、 t -プチルジメチルシリル基、 t -プチルジフユニルシリル基などのシリル系保護基、 エ トキンェチル基、 テ トラヒ ドロビラニル基、 メ トキシェ トキシメチル基などのァセタール型保護基、 ァセチ ル基、 ベンゾィル基などのァシル型保護基を用いることができる。 シリル系保護 基の導入は、 試薬として、 t -プチルジメチルシリルク口リ ド、 t -プチルジフエニル シリルクロリ ド、 t -プチルジメチルシリルトリフラートなどの一般的なシリル化剤 を用い、 ト リエチルァミ ン、 イ ミダゾ一ル、 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン、 ルチジン、 硝酸銀などの存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タン、 ジメチルホルムアミ ド、 ベ ンゼンなどの一般的な有機溶媒中- 30°Cから室温付近で 5分以上反応させることに より達成できる。
ァセタール型保護基の導入は、 試薬と して、 ェチルビニルエーテル、 ジヒ 卜口 ビランなどのビニルエーテル類や塩化メ トキシェ トキシメチルなどのハロゲン化 物を用い、 触媒としてパラ トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 硫酸な どを用いた酸性条件下あるいはジィ ソプロピルェチルァ ミ ン、 卜 リエチルァミ ン などを用いた塩基性条件下、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルェ ン、 エーテル、 テ 卜ラヒ ドロフランなどのそれ自身が試薬と反応することのない 一般的な有機溶媒中、 0°Cから室温付近で、 30分以上反応させることにより達成で きる。 ァシル型保護基の導入は、 試薬として、 塩化ァセチル、 無水酢酸、 塩化べ ンゾィル、 臭化べンゾィル、 無水安息香酸などを用い、 さきに述べたァセチル化 の方法にしたがって行なうことができる。
脱保護には、 アル力リ加水分解 (上記 3 )、酸加水分解 (上記 2)、 接触還元 (上記 5)、 フルオリ ドイオンを利用する方法などがあり、 保護基の種類によって用いる方法 か異なる。 フルオリ ドイオンを利用する脱保護は、 例えば、 テ 卜ラ n -プチルアン モニゥムフルオリ ド（TBAF)、 フッ化水素酸水溶液、 フッ化カリウム、 フッ化水素 · ピリ ジン、 フッ化水素 ' 卜 リエチルァミ ンなどを試薬としてもちい、 溶媒として はテ トラヒ ドロフラン、 ァセ トニト リル、 シク口へキサンなどの溶媒中で、 必要 ならば、 緩衝剤としてフユノール、 安息香酸などを共存させ、 - 20°Cから室温付近 で 30分以上反応させることにより達成できる。
7. 力ルバモイル化
力ルバモイル化は、 原料アルコールにイ ソシァネー トを反応させる方法、 また は、 原料アルコールをクロロギ酸エステル等と反応させ活性エステルとした後、 1 級、 または、 2級アミ ンを求核置換剤として反応させる方法により達成できる。
7-1. イソシァネー トを用いる方法
目的物に対応するアルキル置換ィソシァネートを原料アルコール 1モルに対して 通常約 1モルから 5倍モル量用い、 塩基として、 ト リェチルァミ ン、 ジイソプロピル ェチルァミ ン、 ピリ ジン、 ルチジン、 コリ ジン、 ジァザビシクロウンデセン、 4 -ジ メチルァミ ノ ピリジンなどのァミ ン類を単独であるいは混合して原料アルコール 1モルに対して通常触媒量から 5倍モル量用い、 ァセ トニト リル、 ジクロロメタン、 クロロホルム、 ベンゼン、 トルエン、 エーテル、 テトラヒ ドロフランなどのそれ 自身が試薬と反応することのない一股的な有機溶媒中、 - 4U"Uから室温付近で、 30 分以上反応させる方法により達せられる。 また、 この際にイソシァネー トの代わ りにチオシァネー トを用いることによりチォカルバメ一トに変換できる場合があ る。
7- 2. 活性エステルを経る方法
活性エステル体は、 クロロギ酸エステル（例えば、 クロ口ギ酸フヱニル、 クロ口 ギ酸メチルなど）を原料アルコール 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル量用 t、、 塩基として、 ト リェチルァミ ン、 ジイ ソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 ルチ ジン、 コリジン、 ジァザビシクロウンデセン、 4-ジメチルァミ ノ ピリジンなどのァ ミン類を単独で、あるいは混合して原料アルコール 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル量用い、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルェン、 エーテル、 テトラヒ ドロフランなどのそれ自身が試薬と反応することのな L、一般的な有機溶 媒を用い、 0°Cから室温付近で 30分以上反応させることにより得ることができる。 単離しても良いこの活性エステルに対して、 目的物に対応する 1級または 2級アミ ン を、通常約 1モルから 5倍モル量用い、必要であれば塩基として、 卜リエチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 ルチジン、 コ リ ジン、 ジァザビシクロ ゥンデセン、 4 -ジメチルァミ ノ ピリ ジンなどのァ ミ ン類を、 原料アルコール 1モル に対して通常触媒量から 5倍モル量用い、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼ ン、 トルエン、 エーテル、 テトラヒ ドロフランなどのそれ自身が試薬と反応する ことのない一般的な有機溶媒中、 -40°Cから室温付近で 30分以上反応させることに よって、 力ルバモイル体を得ることができる。
8. エステル化
エステル化には、 原料カルボン酸とアルコールを縮合させる方法と原料カルボ ン酸にアルキル化剤を作用させる方法がある。
8- 1. 原料カルボン酸とアルコールを縮合させる方法 原料カルボン酸とアルコールを縮合させる方法として、 酸性条件下で行なう方 法と縮合剤を用いて行なう方法がある。
酸性条件下で行なう方法としては、 原料カルボン酸に対して大過剰のアルコー ルを用い、 酸触媒として塩酸、 硫酸、 ギ酸、 ト リ フルォロ酢酸、 芳香族スルフォ ン酸、 フッ化ホウ素エーテル錯体など用い、 反応溶媒としては、 大過剰の原枓ァ ルコールが溶媒を兼ねていてもよく、 ほかにベンゼン、 トルエンなどの水と共沸 する有機溶媒で行ない系内から水、 あるいは、 目的とするエステルを除きながら 行なってもよい。 また、 反応温度は o°cから遝流温度までで行なうのが好ましい。 本反応は 30分から 20時間以上反応させることが多い。
縮合剤を用いる方法として、原料カルボン酸 1モルに対して通常約 1モルから 5倍 モル量のアルコールを用い、縮合剤としてジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、 2 -ク ロロ- 1, 3 -ジメチルイ ミダゾリニゥムクロリ ド、 ジェチルクロ口ホスフェイ ト、 ジ ェチルシアノホスフェイ ト、 ジフエニルホスフ ォ リルアジ ドなどを原料カルボン 酸 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル量用い、 塩基として 卜リエチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 ルチジン、 コリ ジン、 ジァザビシクロ ゥンデセン、 4-ジメチルアミノピリジンなどのァミ ン類を単独であるいは混合して 原料カルボン酸 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル量用い、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 エーテル、 テ トラヒ ドロフランなどの一般 的な有機溶媒で、 それ自身が試薬と反応することのな L、溶媒中、 0°Cから室温付近 で、 30分以上反応させて行なう方法がある。
8-2. アルキル化剤を用いるエステル化の方法
エステル化は、 アルキル化剤として、 例えばジメチル硫酸、 ジヱチル硫酸など のジアルキル硫酸や、 ヨウ化メチル、臭化ベンジル、 ヨウ化 n-へキシルなどのハロ ゲン化アルキルを原料カルボン酸 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル量用い、 塩基として、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 ルチ ジン、 コリジン、 ジァザビンクロウンデセン、 4 -ジメチルァミ ノピリ ジンなどのァ ミン類ゃ炭酸アルカリ金)！を、 原料アルコール 1モルに対して通常約 1モルから 5倍 モル量用い、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 エーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドなどの一般的な有機溶媒で、 それ自身 が試薬と反応することのない溶媒中、（TCから室温付近で、 30分以上反応させて達 成できる。
9. ァミ ド化
ァミ ド化は原料カルボン酸 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル量の 1級ァミ ン、 または Z級ァ： ンを用い、 縮合剤としてジンク口へヰシルカルボジィ ミ ド、 2- クロ口- 1, 3 -ジメチルイ ミダゾリニゥムクロリ ド、 ジェチルクロロホスフヱイ ト、 ジェチルシアノホスフェイ ト、 ジフェニルホスフォリルアジドなどを原料カルボ ン酸 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル量用い、塩基としてトリエチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 ジァザビシクロ ゥンデセン、 4-ジメチルァミ ノピリジンなどのァミ ン類を単独であるいは混合して 原料カルボン酸 1モルに対して通常約】モルから 5倍モル S用い、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 エーテル、 テ トラヒ ドロフランなどの一般 的な有機溶媒で、 それ自身が試薬と反応することのない溶媒中、 0°Cから室温付近 で、 30分以上反応させることによって達せられる。
10. アルキル化
水酸基のァルキル化は、上記 8- 2のァルキル化剤を用 t、ることにより行なわれる。 原料アルコール 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル量のアルキル化剤を用い、 塩基として、 トリェチルァミ ン、 ジィソプロピルェチルァミ ンなどの 3級ァ ΐ ンゃ、 水素化ァルカリ金厲などを原料アルコール 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル 量用い、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 エーテル、 テ卜 ラヒ ドロフランなどの一般的な有機溶媒で、 それ自身が試薬と反応することのな い溶媒中、 0°Cから室温付近で、 10分以上反応させて達成することができる。 カル ボニル基のアルキル化は、 アルキル化剤として、 アルキル銅錯体、 アルキルアル カリ金厲、 アルキルアルカリ土類金属、 Grignard試薬、 アルキルトリフヱニルホス ホニゥムハライ ドなどがあげられ、 Grignard試薬には、 メチルマグネシウムブロミ ド、 n-ペンチルマグネシウムブロミ ドなどのアルキルマグネシウムブロミ ドゃアル キルマグネシウムョージドなどがあげられ、 原料のアルデヒ ド1モルに対して通常 約 1モルから 5倍モル量のアルキル化剤を用い、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベ ンゼン、 トルエン、 エーテル、 テトラヒ ドロフランなどの一般的な有機溶媒で、 そ れ自身が試薬と反応することのない溶媒中、 - 78°Cから室温付近で、 30分以上反応 させて行なうことができる。 アルキルホスホニゥ厶ハライ ドを用いたアルキル化 は、 n-ブチルリチウム等のアルキルリチウムや力リゥム第三ブトキシ ド等の塩基存 在下、 エーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 tert-ブ夕ノールなどの溶媒中、 -78°Cから 室温付近で 30分以上反応させることにより達せられる。
11. 水酸基のハロゲン化
一般に用いられる方法であればどんなものでもよい。 例えば、 ハロゲン化剤と してチォニルク口リ ド、 N- ヽロコハク酸ィミ ド、 カーボンテトラハラィ ド、 アルキ ルスルホン酸ハライ ドなどを原料アルコール 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モ ル量用い、 塩基として、 テ トラ n _プチルアンモニゥムフルオリ ド（TBAF)や、 ト リ ェチルァミ ンなどを原料アルコーノレ 1モルに対して通常約 1モルから 5倍モル量用 い、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 エーテル、 テ トラヒ ドロフランなどの一般的な有機溶媒で、 それ自身が試薬と反応することのない溶 媒中、 0°Cから室温付近で、 30分以上反応させ、 達成することができる。
12. カルボン酸のナトリウム塩への変換
ナトリゥム塩への変換は一般に知られている方法であればいかなる方法を用い てもよく、 例えばナ ト リウムメ トキシ ド、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナ トリウム 等を用いメタノールやエタノール等のアルコール中（他の有機溶媒と混合してもよ い）、 0°Cから室温付近で 30分以上撹拌することによつて達成できる c
13. 水和反応
一般に知られている方法であればいかなる方法を用いてもよい。 代表的な方法 としては二重結合へヒ ドロホウ素化を行った後に酸化的に処理をすることにより 水和体を得る方法があるが、 その他にも S. I sayama and T. Mukaiyama, Chem. Lett. , 1989, 1071- 1074等に記載してある方法によっても達成することができる。 本発明の新規イ リ ドィ ド誘導体を有効成分とする血管新生阻害剤の投与形態 は、 特に限定されず、 必要に応じて適宜選択することができる。 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤または液剤のような経口剤、 または、 注射剤 または坐剤のような非経口剤が挙げられる。 本発明の血管新生阻害剤は経口投与により投与できる。 この場合には、 本発明 の血管新生阻害剤中の有効成分の重量は、 患者の年齢、 性別、 体重または疾患の 程度により異なるが、 通常、 成人に対して、 1 日あたり 30〜1000mgの範囲内であ り、 この投与量を 1 日数回に分けて投与するのが好ましい。
経口斉 ijは、 本化合物を単独で使用するか、 例えば、 デンプン、 乳糙、 白糖、 マ ンニッ ト、 カルボキシルメチルセルロース、 コーンスターチまたは無機塩類のよ うな賦形剤を用いて常法に従って製造することができる。 前記賦形剤の他に、 結 合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤または香料 等を適宜選択して使用することができる。
結合剤としては、 例えば、 デンプン、 デキスト リ ン、 アラビアゴム末、 ゼラチ ン、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセル ロースナ ト リウム、 ヒ ドロキシプロビルセルロース、 結晶セルロース、 ェチルセ ルロース、 ポリ ビニルピロリ ドンまたはマクロゴールを例示できる。
また、 崩壊 ¾fUと しては、 デンプン、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 カルボキシ ルメチルセルロースナ ト リウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 カル ボキシメチルセルロースまたは低置換ヒ ドロキシプロピルセルロースを使用でき も。
また、 界面活性剤としては、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 大豆レシチン、 ショ糖 脂肪酸エステルまたはポリソルベー 卜 80を例示できる。
また、 滑沢剤としては、 タルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エス テル、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸アル ミニゥムまたはポリエチレングリ コ一ルを例示できる。 また、 流動性促進剤とし ては、 軽質無水ケィ酸、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 合成ゲイ酸アルミニウム またはゲイ酸マグネシゥムを例示できる。
さらに、 本発明の血管新生阻害剤は、 懸濁液、 ェマルジヨ ン剤、 シロップ剤ま たはエリキシ剤としても投与することができる。 このような剤形の場合には、 矯 味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
本発明の血管新生阻害剤は非経口剤としても投与できる。 この場合には、 本発 明の血管新生阻害剂中の有効成分の重量は、 患者の年齢、 体重、 疾患の程度によ り異なるが、 通常、 成人に対して 1日あたり l〜300mgの範囲内であり、 この投与 量を、 静注、 点滴静注、 皮下注射または筋肉注射により投与するのが好ましい。 非経口剤としては、 本化合物を適当な希釈剤で希釈して用いることかできる。 希釈剤としては、 一般に、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用 植物油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 タイズ油、 卜ゥモロコシ油、 プロピレングリ コールまたはポリエチレングリコールを用いることができる。 非経口剤には、 さ らに必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤または安定剤を加えてもよい。
これらのうち、 特に、 注射剤は、 保存安定性の観点から、 バイアル等に充填後 冷凍し、 通常の凍結乾燥技術により水分を除去して、 凍結乾燥物として保存し、 使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いることもできる。 注射剤には、 さらに必要に応じて、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を加えてもよい。 その他の非経口剤としては、 例えば、 外用液剤、 軟膏等の塗布剤または直腸内投 与のための坐剤が挙げられ、 これらの製剤は常法に従って製造することができ る。
以上説明したように本発明の血管新生阻害剤は、 血管新生阻害作用を有する本 化合物を有効成分として含有し、 血管新^と相関関係を有する病的過程の改善に 極めて有用である。 例えば、 腫瘍細胞の増殖抑制、 炎症の治療、 肉芽の増殖抑制 等に利用できる。 この他、 血管新生と相関関係を有する疾患の治療に幅広く応用 される。
以下、 本発明の新規化合物の製法並びに理化学的性質を記載する。
以下の表に示す化合物のプロトン核磁気共鳴 H- NMR)のスぺク トルは、 次に示 すものを除いて全て重クロロホル厶中で測定した。
eD30D中で測定を行った化合物：第 1表 No. 2、D20中で測定を行った化合物：第 17 表 No.】-67、卜 、第 6ϋ表卜;^ 1、第 ΰ6表卜 313、UMSU- d6甲で測定を仃つた化合物：第 20表 No. I - 81、第 21表 I- 86、1- 90、第 22表卜 93、第 28表卜 122、第 40表 I- 184、第 41表 I - 189、第 42表 1-193、第 43表卜 198、第 49表】- 227、CDC13- CD30D中で測定を行った化合 物：第 30表 No. 1-133。
また1 H- NMRデータ記載中、 s はシングレツ ト、 d はダブレツ ト、 t は 卜 リプレ ッ ト、 q はクアルテツ ト、 m はマルチプレツ ト、 ddはダブルダブレツ ト、 brはブ ロー ド、 br sはブロー ドシングレツ ト、 ABq は ABク アルテツ 卜、 そして J はカツ プリング定数を意味する。
なお、 以下に示す構造式の中で、 置換基などを略号をもって省略している場合 がある。 その略号の意味を以下に示す。
TBDMSr tert- プチルジメチルシリル、 Ac ： ァセチル、 MEM : メ 卜キシエ トキシメ チル、 Me ： メチル、 Et ： ェチル、 Ph： フユニル
[実施例 1〜28]
実施例 1
□：程 1]
自体公知である（lS, 4aS, 7aR)-卜 [卜（ エ トキン） エ トキシ] - 7 -メチル -1, 4a, 5, 7 -テ 卜ラヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 6. 52gに水 を加え、 水酸化リチウム 1 水和物 4. 6g'を加え、 2時間還流した。 反応混合液を エーテルで洗浄後、 希塩酸水で酸性とし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 褐 色油状物質（7. 33g )を得た。
[工程 2]
上記褐色油状物質 7. 33g を精製せずにジメチルホルムアミ ドに溶解し、 炭酸力 リウム 3. 9gおよびベンジルブ口ミ ド 3. 4ml を加え、 室温で 3 時間攬拌した。 不溶 物を漶別後、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 澳縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに て精製し、 へキサン- エーテル流分より無色油状物質（lS,4aS, 7aR)- 1- [卜（ エ ト キシ） ェ 卜キシ] -7 -メチル -1, 4a, 5, 7a- テ トラヒ ドロシクロペン夕 [c] ビラン- 4 - カルボン酸べンジルエステル（7.06g、 収率 86%) を得た。 本化合物の理化学的 性質は次のとおりである。
!H-NMRCc ppm, CDC13中）： 1· 10- 1.42(311, m), 1.30-1.42C3H, in), 1.84(3H, m), 1. 98-2.16(1H, m), 2.47(1H, m), 2.70-2.88(1H, m), 3.17-3.26(1H, m), 3.40-3. 90(2H, m), 4.70-5.10 (2H, m)， 5.17(2H, s), 5.52(111, m), 7.30-7.42(5H, m), 7.53-7.60(1H, m)
[工程 3]
(IS, 4aS, 7a )-l-[l-( エトキシ） ェ トキシ] - 7 -メチル -1.4a, 5, 7a—テ 卜ラヒ ド ロンクロペン夕 [c] ピラン - 4 -力ルボン酸べンジルエステル （7.06g) のテ 卜ラ ヒ ドロ フラン溶液に、 希塩酸を加え、 室温で！ 時間攪拌した。 反応混合液をエーテルで 抽出した。 有機相を飽和炭酸水素ナ 卜リゥム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残港をシリカゲルクロマ トグラフィ一にて精製しへキサン- 酢酸ェチル流分より、 無色油状物質（1S, 4aS, 7aR)-l- ヒ ドロキン- 7- メチル -1, 4a， 5, 7a- テ トラ ヒ ドロシク ロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸べンジルエステル 1.98g、収率 87¾)を得た。 本化合物の理化 学的性質は次のとおりである。
!H- MRC δ ppm, CDC13中）： 1.85(3H, d, J=lHz), 1.90-2.10(1H, m), 2.37C1H, t, J=8Hz), 2, 73 - 2.85(1H, n , 3.18(1H, in), 4.1K1H, s), 4.86(1H, ΐ, J=7Hz), 5.17C2H, s), 5.52(1H, m), 7.30-7. 2C5H, m), 7.54(1H, d, J-lHz)
[工程 4]
(IS, 4aS, 7aR)-l- ヒ ドロキシ- 7- メチル -1, 4a, 5, 7a- テ トラ ヒ ドロンクロペン 夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸べンジルエステル 4.98gのァセ トニ ト リ ル溶液にト リエチルァミ ン 9. 2ral およびメチルイソシァネー ト 2. 4ml を加え、 室温で 1 時間 損拌した。 反応混合液を酌酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リカゲルクロマ 卜グラフィ一にて精製し、 へキサン—酢酸ェチル流分より無色油状物質 （lS, 4aS, 7aR)-7- メチル -1 -（メチルカルバモイルォキシ）- 1, 4a, 5, 7a-テ トラヒ ドロシクロ ペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸べンジルエステル 5. 10g (収率 86¾) を得た。 本化 合物の理化学的性質は次のとおりである。
!H- RC <5 ppm, CDC13中）： 1. 76(3H， s) , 2. 18C1H, m)， 2. 62(111, π , 2. 70-2. 88 (1H, m) , 2. 82 (3H, d, J=5Hz), 3. 21 (111, in) , 5. 17(211, s) , 5. 5K1H, m)， 5. 87 (1H, d, J=7Hz) , 7. 29-7. 5(5H, m), 7. 50( 111, d， J= lHz)
[工程 5]
(IS, 4aS, 7aR) -7- メチル -1- (メチルカルバモイルォキシ）- 1, 4a, 5, 7a-テ トラヒ ドロ [c] ピラン- 4- カルボン酸べンジルエステル 4. 46g のメ タ ノール溶液にリ ン 酸二水素カリ ウム 15g とマグネシウムモノペルフタレー ト 50g を加え、 1 時間攪 拌した。 反応混合液を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水、 チォ硫酸ナ ト リ ウム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリ力ゲルクロマ 卜グラフ ィ一にて精製し へキサン一 酢酸ェチル流分より、 無色油状物質（lS, 4aS， 6S，7R, 7aR)- 6, 7_ ェポ キシ -7- メチル- 1 -（メチルカルバモイルォキシ） - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a-へキサヒ ドロシ クロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸べンジルエステル（2. 78g、 収率 60¾O および エポキシ基についての立体異性体（lS, 4aS, 6R. 7S, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 7- メチル - 1- (メチルカルバモイルォキシ）- 1, a, 5, 6, 7, 7a-へキサヒ ドロシク ロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸べンジルエステル（0. 53g、 収率 1 1¾) を得た。 上記前者の理 化学的性質は （第 3表、 化合物 No. 11)に、 後者の理化学的性質は次のとおりであ る。
4 - NMRC 5 ppm, CDC13中）： 1. 42(3H, s), 1. 40-1. 54(1H, m), 2. 3K1H, dd, J= 7, 10Hz), 2. 63(1H, dd, J=8， 14Hz), 2. 87C3H, d, J=5Hz), 2. 80-2. 98C1H, m) , 3. 28C1H, s), 5. 04-5. 10(1H, br), 5. 16-5. 26(2H, m) , 5. 7 ( Η, d, J = 10Hz) , 7. 32-7. 42C5H, in), 7. 45C1H, s)
[工程 6]
(lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR) - 6, 7- エポキシ- 7- メチル - 1- (メチルカルバモイルォキシ） - 1, 4a， 5, 6, 7， 7a-へキサヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸べンジルエステル 350mgの酢酸ェチル溶液に、 5%パラジウム—炭素触媒 35mgを加え、 1気圧の水素 ガス雰囲気下、 室温で 2 時間携拌した。 不溶物を濾取後、 濾液を減圧下濃縮し て無色粉末（IS, 4aS, 6S，7R，7aR)- 6, 7- エポキシ- 1， 4a, 5, 6， 7, 7a-へキサヒ ドロ- 7 -メチル- 1 -（メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4-カルボン酸 (298mg、 収率 99%) を得た。 本化合物の理化学的性質は （第 1表 、 化合物 No. 1) に記載するとおりである。
実删 2
実施例 1記載の（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR) 6, 7- エポキシ - 1 , 4a, 5， 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル-卜（メチルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4-カル ボン酸 197mgのメ タノ一ル溶液に、 ナ ト リウムメ トキシ ド 40mgを加え室温で一時間 撹拌した。 反応液を溶媒留去して、 無色粉末 US, 4aS, 6S, 7 7aK)-6, 7—エポキシ -1, 4a, 5, 6, 7, 7a -へキサヒ ドロ- 7-メチル- 1 -（メチルカルバモイルォキシ） クロべ ンタ [c] ビラン- 4-カルボン酸ナ 卜 リゥム塩（210mg、収率 98%)を得た。 本化合物の 理化学的性質は（第 1表 、化合物 No. 2)に記載するとおりである。
例 3
自体公知である（4aS，6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7， 7a- へキサヒ ドロ -1-ヒドロキシ- 7-メチルシクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 200mgのァセ トニ 卜 リル溶液に卜リエチルァ ミ ン 0. 15mlとメチルイソシァネー ト 60 l を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合液にメタノール linlを加えた後、 減 圧下濃縮を行った。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製しへキサン 一エーテル流分より無色針状晶（IS, 4aS, 6S, 7 , 7aR) - 6, 7 - エポキシ - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ-卜メチルカルバモイルォキシ- 7-メチルシクロペン夕 [c] ビラ ン -4- カルボン酸メチルエステル（55mg、収率 22%)を得た。 本化合物の理化学的性 質は （第 1表、 化合物 No. 3)に示したとおりである。
実施例 4
実施例 I 記載の（IS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a - へキサヒ ド 。-マ- メチル -1 -（メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ ^」 ピラン- 4- カル ボン酸 210mgのアセ トン溶液に炭酸カ リ ウム 130mg とジェチル硫酸 121 1 を加 え、 70°Cにて 1 時間加熱撹拌した。 反応混合溶液を酢酸ェチルで抽出した。 有機 相を希塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リ カゲルクロマ トグラフィ ーに て精製し、 へキサン—酢酸ェチル流分より、 無色オイルの （lS，4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 1， 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル- 1- (メチルカルバモイル ォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸ェチルエステル（204m g、収率 88 %) を得た。 本化合物の理化学的性質は（ 第 1表 、化合物 N'ひ. 4 ) に記載するとおり である。
実施例 5
実施例 1 記載の（lS, 4aS, 6S, 7R，7aR)-6, 7- エポキシ - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ド 口- 7- メチル -1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4_ カル ボン酸 200mgのジメチルホルムア ミ ド溶液に炭酸カリ ウム 124mg と n —ヨウ化へキ シル 0. 10mlを加え、 70°Cにて 1 時間加熱撹拌した。 反応混合液を酢酸ェチルで抽 出した。 有機相を希塩酸、 飽和炭酸水素ナ 卜 リウム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リ カゲルクロマ ト グラフィ 一にて精製し、 へキサン一 酢酸ェチル流分より、 無色油状物質（1S, 4aS, 6S, 7R, 7aR)-6, 7- エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7， 7a - へキサヒ ドロ- 7- メチル -1- (メ チルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4 カルボン酸 n-へキシルェ ステル（210mg、収率 80% ) を得た。 本化合物の理化学的性質は（ 第 1表、化合物 No. 5)に記載するとおりである。
実施例 6
実施例 1 記載の（lS，4aS， 6S, 7R, 7aR)_6, 7- エポキシ 1 , 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ド 口- 7- メチル- 1 -（メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4- カル ボン酸 331mgのジクロロメタン溶液に 卜 リェチルァミ ン 0. 5ml ジェチルクロロリ ン 酸 0. 45mlを加え室温で 30分撹拌した後、 ゲラニオール 0. 42inlと 4-ジメ チルアミ ノ ピリジン（ 以下 DMAPと省略） 17mg を加え室温で 5 時間搠拌した。 反応混合液をジ クロ口メタンで抽出した。 有機相を希塩酸、 飽和炭酸水素ナ 卜 リゥム水、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾垛した。 溶媒を減圧ド 留去した後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一にて精製しへキサン一 酢酸ェチル流分よ り、 無色油状物質（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 1, 4a， 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル- 1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- 力 ルボン酸ゲラニルエステル（280mg、 収率 50¾)を得た。 本化合物の理化学的性質は ( 第 2表 、化合物 No. 6) に記載するとおりである。
同様にして、 (IS, 4aS, 6S, 7 , 7a ) -6, 7 エポキシ- -1, 4a, 5, 6, 7, 7a - へキサヒ ド 口- 7- メチル- 1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラ ン - 4- カル ボン酸から（IS, 4aS, 6S, 7R, 7aR) - 6. 7- エポキシ- 1, 4a， 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロー 7 - チル一 1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン 酸 4- ペンテニルエステル（ 第 2表 、化合物 Nu. 7) , (1S, 4aS, 6S, 7R, 7aR)-6, 7- ェ ポキシ -1, 4a, 5， 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル -1 -（メチルカルバモイルォキ シ） シクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸 3- ブテニルエステル（ 第 2表 、化 合物 No. 8) , (1S, 4aS, 6S, 7R, 7a )-6, 7- エポキシ— 1 , 4a, 5, 6, 7, 7a へキサヒ ドロ -7- メチルー 1 一 （メチルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- 力 ルボン酸ァリルエステル（ 第 2表 、化合物 No. 9 ) 、（lS，4aS, 6S, 7R, 7aR) - 6， 7- ェポ キシー 1， 4a, 5, 6, 7, 7a · へキサヒ ドロ- 7- メチル-卜（メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ〔c] ビラン- 4- カルボン酸 2- フルフ リルエステル（ 第 2表 、化合 物 No. 10)、（lS， 4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 1， 4a, 5, 6, 7, 7a - へキサヒ ドロ- 7 - メチル一1 -（メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン 酸フユニルェチルエステル（ 第 3表 、化合物 No. I2)、（1S, 4aS, 6S, 7R, 7aR) - 6, 7- ェ ポキシ - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7 メチル- 1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラ ン- 4- カルボン酸フヱニルエステル（ 第 3表 、化合物 No. 13)、（1S, 4aS， 6S, 7 7aR)-6, 7 - エポキシ- 1 , 4a, 5, 6, 7， 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチ ル- 1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸ェチ ルアミ ド（ 第 4表 化合物 No. 16)、（lS，4aS，6S，7R, 7aR)-6， 7- エポキシ - 1, 4a， 5， 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ - 7_ メチル -1- (メチルカルバモイルォキン） シクロペン夕 [c] ピラン - 4- カルボン酸 n- へキシルア ミ ド（ 第 4表 、化合物 No. 17)、US, 4aS, 6S, 7R, 7aR)-6, 7- エポキシ - 1, 4a， 5， 6， 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル -卜（メチルカル バモイルォキシ） シクロペン夕 Lc」 ピラン- 4- カルホン酸シクロへ千シルァ；； ド ( 第 5表 、化合物 No. 21)、（1S, 4aS, 6S, 7 , 7aR)-6, 7 - エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へ キサヒ ドロ- 7- チル- 1 -（メチルカルバ'モイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4 ― カルボン酸モルホリルアミ ド（ 第 5表 、化合物 No. 23)、（1S, 4aS, 6S, 7R, 7aR) - 6, 7 - エポキシ - 1， 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル— 1 - (メチルカルバモイルォ キシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸 2, 6- ジメチルモルホリルア ミ ド ( 第 5表 、化合物 No. 24)、（lS, 4aS，6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ - 1, 4a, 5, 6, 7， 7a- へ キサヒ ドロ- 7- チル -1 -（メチルカルバ'モイルォキン） シクロペンタ： c] ピラン- 4 - カルボン酸ピペリジルアミ ト" ( 第 6表 、化合物 No. 26)、（1S, 4aS, 6S, 7 7aI - 6, 7 - エポキシ- l, 4a，5, 6, 7，7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル- 1 - (メチルカルバモイルォ キシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸フユニルェチルア ミ ド（ 第 6表 、ィ匕 合物 No. 28)を製造した。
実施例 7
実施例 1記載の（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)-6, 7 エポキシ - 1， 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル -1 -（メチルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン 酸 395mgのジクロメタン溶液を氷冷し、 ト リェチルァ ミ ン 0. 49m]、 ジフユ二ルリ ン 酸アジド 0. 38ml、 メチルアミ ン塩酸塩 U 8mg を加え、 室温で 時間攪拌した。 反 応混合液をジクロロメ タンで抽出した。 有機相を希塩酸、 飽和炭酸水素ナ 卜 リゥ ム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去した後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーにて精製し、 ジクロロメタン 一 メタノール流分より無色針状晶（IS, ^S^SJR, 7aR) - 6, 7- エポキシ- 1 , 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル -卜（メチルカルバ'モイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルアミ ド（194mg、収率 47% ) を得た。 本化合物の理 化学的性質は（ 第 3表 、化合物 Ν 15)に記載するとおりである。
同様にして、 (IS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7 - エポキシ- 1， 4a, 5. 6, 7, 7a- へキサヒ ド ロ- 7- メチル -1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- カル ボン酸から（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7 - エポキシ- 1， 4a, 5, 6, 7, 7a - へキサヒ ドロ- 1 - (メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸ジメチル アミ 卜" ( 第 4表 、化合物 No. 18)、OS，4aS, 6S, 7R，7aR)- 6, 7- エポキシ- 1, 4a, 5, 6， 7, 7a - へキサヒ ドロ- 7- メチル -1- (メチルカルバモイルォ午シ） シクロべンタ [c] ビ ラン- 4- カルボン酸ジェチルアミ 卜. ( 第 4表 、化合物 No. 19)、（lS，4aS, 6S, 7R, 7aR) -6, 7- エポキシ- l，4a, 5. 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル- 1 - (メチルカルバ'モイ ルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸ピロリジルアミ ド（ 第 5表 、化 合物 No. 25)、（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル -1 -（メチルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン 酸べンジルアミ ド（ 第 6表 、化合物 No. 27)を製造した。 上記化合物の理化学的性質 は別紙記載の表に記述するとおりである（ 表 Ν ならびに化合物 Ν と対応す る） 。
実施例 8
実施例 1 記載の（lS, 4aS, 6S, 7R，7aR )- 6, 7 - エホキシ -1, 4a, 5, 6, 7， 7a - へキサヒ ドロ- 7- メチル -1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4-カルボン 酸 400mgのジクロロメタン溶液に、 ピペラジルエタ ノール 0. 28ml、 DMAP273mg 、ジ シクロへキシルカルボジィ ミ ド 461mg を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合 液をジクロ口メ タ ンで抽出した。 有機相を炭酸水素ナ 卜 リゥム水、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣を シリ カゲルクロマ トグラフィ 一にて精製しジク ロロメ タ ン一メ タ ノ一ル流分よ り、 無色アモルファス （lS, 4aS, 6S，7R, 7aR)-6, 7- エポキシ- 1 , ， 5, 6, 7, 7a- へキ サヒ ドロ- 7- メチル -1 -（メチルカルバモイルォキン） シクロペンタ [c] ピラン - 4 - カルボン酸 4- (2-ヒ ドロキシェチル） ピペラジルアミ ド（276mg、収率 49% ) を得 た。 本化合物の理化学的性質は（ 第 5表 、化合物 Nu. 22)に記載するとおりである。 実施例 9
実施例 1 記載の（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR) - 6, 7 - エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a - へキサヒ ドロ- 7- メチル - 1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4- 力 ルボン酸 400mgのジクロ口メタン溶液を氷冷し、 卜メチルビペラジン 0. 20ml、 ト リ ェチルァ ミ ン 2ml 、2-クロ口- 1, 3- ジメチルイ ミ ダゾリニゥムク ロ リ ド 301mg 加 え、 室温で 15時間攬拌した。 反応混合液をジクロロメタンで抽出した。 有機相を 飽和炭酸水素ナ 卜リゥム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去後、 シリカゲルクロマ トグラフィーにて精製し、 ジクロロ メタン一メタノール流分より、 無色粉末の（IS, 4aS, 7K, Yal -ΰ, Y- ェポ千ン- i， 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル-卜（メチルカルバモイルォキン） シクロべ ンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸 4- メチルビペラジルアミ ド（264mg、収率 50¾) を得 た。 本化合物の理化学的性質は（ 第 5表 、化合物 No. 20)に記載するとおりである。 同様にして、 (lS, 4aS, 6S，7R, 7aR)- 6, 7 - エポキシ- 1, 4a, 5， 6， 7, 7a - へキサヒ ド 口- 7- メチル -1- (メチルカルバモイルォキン） シクロペンタ [c] ピラ ン- 4- カル ボン酸より（IS, 4aS，6S, 7R, 7aR) - 6, 7- エポキシ— 1， 4a， 5， 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- チル- 1- (メチルカルバ'モイルォキン） シクロペン夕 [c] ピラ ン- 4-カルボン酸 シクロへキシルエステルを製造した。 本化合物の理化学的性質は（ 第 3表 、化合物 No. 14)に記載するとおりである。
m 1 Q
自体公知である（4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7-エポキシ- l, 4a，5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 1- ヒ ドロキシ- 7- メチルシクロペンタ [c] ピラン 4- カルボン酸メチルエステル 1. 12gのジクロロメ タン溶液に、 DMAP1. 2gとクロ口ギ酸フヱニル 0. 9ml を加え室温 で 1 時間攪拌した。 反応混合溶液をジクロロメ 夕ンで抽出した。 有機相を希塩 酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーに精製しへキサン—酢酸ェチル流分よ り、 無色粉末の （lS，4aS, 6S，7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 1, 4a, 5， 6, 7, 7a- へキサヒ ド ロ- 7- メチル -1 - (フエノキシカルボ二ルォキシ:） シクロペンタ [c] ピラン - 4-カル ボン酸メチルエステル（1. 16g、収率 70¾) を得た。 本化合物の理化学的性質は次の とおりである。
½ -瞧（5 ppm, CDCI Q中）： 1. 38 - I. 48C1 H, m), 1. 54 (3H, s), 2. 46C1 H, dd, J=7, 10Hz), 2. 66C1H, m), 2. 90(1H, m), 3. 31 ( 1H, s), 3. 72(3H, s), 5. 72( 1H, d, J =10Hz), 7. 14-7. 34(3H, m), 7. 34-7. 50C3H, m) 実施例 11
実施例 10記載の（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ-し 4a, 5, 6, 7， 7a - へキサヒ ト" 口- 7- メチル- 1 -（フヱノキシカルボニルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン - 4- 力 ルボン酸メチルエステル 198mgのジクロロメタン溶液に bU%ジメナルァ ミ ン水
5ml を加え、 室温で 10分攬拌した。 反応混合液をジクロロメタンで抽出した。 有 機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 後、 残渣をシリ力ゲルクロマ 卜グラフィ一にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル流 分より、 無色粉末 ( IS, 4aS， 6S, 7R, 7aR)-l- (ジメチルカルバモイルォキシ） - 6, 7-ェ ポキシ -1， 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロシクロペンク [c] ピラン - 4- カルボン酸メチ ルエステル（140mg、収率 83%) を得た。 本化合物の理化学的性質は（ 第 7表 化合物 No. 31)に記載するとおりである。
同様にして、 (IS, 4aS, 6S, 7R, 7aR) -6, 7- エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a - へキサヒ ド ロ- 7- メチル -1 - (フヱノキシカルボ二ルォキ 'ン） シクロペン夕 [し'] ピラン- 4- カル ボン酸メチルエステルより（IS, 4aS, 6S, 7 7al）-卜（カルパ'モイルォキン） -6, 7 -ェ ポキシ - l, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチルシクロペンタ [cj ピラン- 4- 力 ルボン酸メチルエステルを製造した。 本化合物の理化学的性質は（ 第 6表 、化合物 No. 29)に記載するとおりである。
実施例 12
実施例 10記載の（IS, 4aS, 6S, 7R, 7aR )~6, 7- エポキシ - 1 , 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチル-卜（フエノキシカルボニルォキシ） シクロペン夕 I ] ピラ ン - 4 - カルボン酸メチルエステル 246mgのジクロロメタン溶液に n-へキシルァミ ン 0. l lral を加え、 室温で 1 時間携拌した。 反応混合溶液をジクロロメ タンで抽出した。 有 機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーにて精製し、 へキサン— 酢酸ェチル 流分より、 無色粉末の（lS，4aS, 6S， 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ-卜（n-へキシルカルバ' モイルォキシ） - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a -へキサヒ ドロ- 7- メチルシクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（87mg 、収率 35% ) を得た。 本化合物の理化学的性 質は（ 第 7表 、化合物 No. 33)に記載するとおりである。 同様にして、 (IS, 4aS, 6S, 7 , 7aR)-6, 7- エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ド 口- 7- メチル -1 -（フエノキシカルボニルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- 力 ルポン酸メチルエステルより（IS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)-6, 7- エポキシ- 1, a, 5, 6, 7, 7a - キサヒ ドロ- 7- メチル -1- (モルホリ ノカルボニルォキシ） シクロペン夕 [c] ピ ラン- 4- カルボン酸メチルエステルを製适した。 本化合物の垤化学 0'性 ¾は（ 第 8 表 化合物 No. 38)に記載するとおりである。
実施例 13
自体公知である（4aS, 6S，7R, 7aR) - 6, 7 -エポキシ - l, 4a， 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 1- ヒ ドロキシ- 7- メチルシクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸メチルエステル 790mgのァセ 卜二ト リル溶液を氷冷し、 ト リェチルァ ミ ン 0. 54ml、 メチルイソシァ ネー ト 0. 23inlを加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応混合溶液を酢酸ェチルで抽出 した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去後、 シ リカゲルクロマ トグラフィ ーにて精製しへキサン - 酢酸ェチル 流分より、 無色粉末（IS, 4aS, 6S, 7R, 7al - 6, 7- エポキシ- 1 , 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサ ヒ ドロ- 7- メチル -1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（610mg、収率 61. 7% ) を得た。 本化合物の理化学的性質 は（ 第 1表 、化合物 No. 3) に記載するとおりである。
同様にして、 （4aS，6S，7R, 7aR)-6, 7-エポキシ- l, 4a，5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 1 - ドロキシ- 7- メチルシクロペン夕 [c」 ピラン- 4- カルボン酸メチルエステルよ り（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)-6, 7- エポキシ-卜 (工チルカルバモイルォキシ）- 1, a, 5, 6, 7, 7a-へキサヒ ドロ- 7- メチルシクロペンタ [c] ピラン- 4 - カルボン酸メチルエス テル（ 第 6表 、化合物 No. 30)、（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR) -卜 [(2- クロロェチル） 力ルバ モイルォキシ] -6, 7-ェポキシ-1, 4&, 5, 6, 7, 73- へキサヒ ドロ- 7- メチルシクロべ ンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（ 第 7表 、化合物 No. 32)、（lS, 4aS, 6S, 7 , 7aR)-6, 7- エポキシ- 1, 4a， 5, 6, 7, 7a - へキサヒ ドロ-卜 (イ ソプロピルカル バモイルォキシ）- 7-メチルシクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステ ル（ 第 6表 、化合物^. 34)、（13，438，63, 7 731 -6, 7- エポキシ -し 4a， 5, 6, 7, 7a - キサヒ ドロ- 7- メチル -1- (フエ二ルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ビラ ン- 4- カルボン酸メチルエステル（ 第 7表 、化合物 No. 35)、（lS, 4aS，6S, 7R, 7aR)- 6, 7 - エポキシ - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ-卜 [(4- フルオロフヱニル） カルバモ ィルォキシ] -7-メチルシクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸メチルエステル（ 第 8表 、化合物 No. 36)、（lS, 4aS，6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 1， 4a, 5, 6, 7, 7a- へキ サヒ ドロ- 7- メチル - ナフチル） 力ルバモイルォキシ] シクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（ 第 8表 、化合物 No. 3 、US, 4aS， Υί， 7aR)- 1- (クロロァセチルカルバモイルォキシ） -6, 7-エポキシ- l , 4a， 5， 6, 7, 7a- へ キサヒ ドロ- 7- メチルシクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（ 第 8表 、化合物 No. 39)、（1S, 4aS, 6S, 71?, 7aR)-l- (ベンゾィルカルバ'モイルォキシ）- 6, 7-エポキシ - 1， 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチルシクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（ 第 9表 、化合物 Ν 41 )を製造した。
実施例 14
自体公知である（4aS, 6S, 7R, 7aR)-6, 7-エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 1 - ヒ ドロキシ- 7- メチルシクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル lOOmgのジクロロメタン溶液を氷冷し、 クロロァセチルイソシァネ一 ト（45ml )を加 え、 室温で 15時間搜拌した。 反応混合溶液をジクロロメ 夕 ン抽出した。 有機相を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し た後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ 一にて精製しへキサン - 酢酸ェチル 流分より、 無色粉末（ 1 R, 4aS, 6S, 7R, 7aR) - 1 . (クロロアセチルカルバモイルォキシ） - 6, 7-エポキシ- l，4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7 メチルシクロペン夕 [c] ピラン - 4 - カルボン酸メチルエステル（137mg、収率 91 % ) を得た。 本化合物の理化学的性 質は（ 第 8表 、化合物 No. 40)に記載するとおりである。
同様にして（4aS, 6S, 7R, 7aR)-6, 7-エポキシ- 1 , 4a, 5, 6, 7, 7a へキサヒ ドロ- 1 - ヒ ドロキシ -7- メチルシクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸メチルエステルよ り (1R, 4aS, 6S， 7R, 7aR) -卜（ベンゾィルカルバモイルォキシ） -6, 7-エポキシ- 1 , 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 7- メチルシクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸メチ ルエステルを製造した。 本化合物の理化学的性質は（ 第 9表 、化合物 No. 42)に記載 するとおりである。
実施例
(工程 1) (IS, 4aS, 7aR)-l- [l-( エトキシ） ェ卜キシ] -7-ホルミル- 1， 4a， 5, 7a- テ 卜ラヒ ド ロシクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル l OOing の無水テ トラヒ ドロフラン溶液をアルゴンガス雰囲気下- 78 °Cに冷却し、 ヨウ化メチルマグネシ ゥム（0. 98Mテトラヒ ドロフラン溶液） 0. 38ml を滴下した。 2 時間後、 反応混合液 に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢肢ェチルにて抽出した。 ^ 相を 和食 塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した 後、 残渣をシ リ カゲルを用いるク ロマ 卜グラフ ィ 一にて精製し、 へキサン— エーテル流分より淡黄色油状物質 （lS, 4aS, 7aR)- 1- [卜（ ェ 卜キシ） エ トキシ] -7 一 [2- (ヒ ドロキシ） ェチル] - l，4a, 5, 7a-テ トラヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン -4- カルボン酸メチルエステル（8img 、収率 77¾ を得た。 本化合物の理化学的性質は 以下に記載するとおりである。
4 - NMR( <5 ppni, CDC13中）： 1. 03 - 1. 39(9H， m), 1. 68-3. 24(5H, in ), 3. 72 C3H, s), 3. 40-3. 88( 2H, m), 4. 72-5. 08(2H, in), 5. 52( 1H, br s), 7. 47-7. 49C1H, m)
(工程 2)
上記（ , 4aS, 7aR)- 1 - [卜（ エ トキシ） エ トキシ] -7 - [2- (ヒ ドロキシ） ェチル ]- 1, 4a, 5, 7a -テ 卜ラヒ ドロンクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 1. 63gをジクロロメタンに溶解しピリ ジン 1. 7iiil 、DMAPを加えた。 次に無水酢酸 1. 0ml を加え、 室温にて 3 時間撹拌した。 反応混合液をエーテル抽出し、 有機相を 2N塩 酸水、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水そして飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン—エーテル流分より無色油状物質（lS, 4aS, 7aR)-7- [2-( ァセ トキシ） ェチル ]-1- [卜 (エトキシ） エ トキン] - 1, 4a, 5, 7a-テ ト ラヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（1. 65g、収率 89% を得た。 本化合物の理化学的性質は以下に記載するとおりである。 - NMR( c5 ppm, CDClg中）： 1. 13- 1. 23(311, in), 1. 33-1. 45(311, m), 2. 08C3H, s), 2. 50-2. 68C1H, m) , 2. 78-2. 94C2H, m), 3. 12- 3. 28(1H, m), 3. 73C3H, s), 3. 40 -3. 94 (2H, m), 4. 70(0. 5H, d, J=8Hz)， 4. 90(0. 5H, d, J=8Hz), 4. 92」5. 12(1H, m), 5. 60C1H, br s), 5. 68-5. 90C1H, m), 7. 48-7. 5K1H, m)
(工程 3)
上記 GS, 4aS, 7aR)- 7- L2- ( ァセ 卜キシ） ェチル j- i- [i - エ ト千シ） ェ 卜千シ] - 1, 4a, 5, 7a -テ 卜ラヒ ドロシクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 1. 65gをテトラ ヒ ドロフラ ン- H20の混合溶媒に溶解し、 10 %パラジゥム炭素触媒 80mg並びにギ酸ナトリゥム 3. 2gを加え、 80°Cにて 24時間還流した。 反応混合液中 の不溶物を滤取し、 濾液を濃縮した。 酢酸ェチルにて抽出を行い、 有機相を飽和 食塩水にて洗浄を行った後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下 で留去した後、 残渣を精製せずに次の反応に用いた。
(工程 4 )
上記残渣（1. 25g) をテトラヒ ドロフランに溶解し、 2N塩酸水を加え室温にて 5 時間撹拌した。 反応混合液を中和した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽 和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一にて精製し、 へキサン— エーテル流分より分離困難な二重結合の位置異性体混合物として無色油状物質 (IS, 4aS, 7aR)-7- ェチル - 1- ヒ ドロキシ -1, 4a， 5， 7a- テ トラヒ ドロシクロペン夕 [c] ピラ ン- 4- カルボン酸メ チルエステル （主成分） （882mg 、収率 93% ) を得 た。 本化合物の理化学的性質は以下に記載するとおりである。
!H-NMRC C? ρρπι, CDClg中）： 0. 88- 3. 36(1011， m), 3. 73(311, s), 4. 88(111, m), 5. 55 -5. 62(1H, m), 7. 44-7. 50C1H, m)
(工程 5)
上記（1S， 4aS, 7aR) - 7- ェチル- 1- ヒ ドロキシ- 1, 4a, 5, 7a- テ トラヒ ドロシクロべ ン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 882mgを実施例 1 の工程 4 と同様の 操作を行うことにより、 二重結合の位置異性体混合物として無色針状晶（IS, 4aS, 7aR)-7- ェチル -卜（メチルカルバモイルォキシ）- 1， 4a, 5, 7a-テ トラヒ ドロシクロ ペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル （主成分）（1. 09、収率 98. 5%) を 得た。 本化合物の理化学的性質は以下に記載するとおりである。 iH-隨 R( <5 ppm, CDC13中）：0. 88- 3· 28(911, m), 2. 8 (3H, d, J =5Hz), 3. 73(3H, s), 4. 88C1H, br s), 5. 52C1H, br s), 5. 76-5. 89 I II, m), Y. 4U-Y. 4Y 1H, m) (工程 6)
上記（IS, 4aS, 7aR) - 7_ ェチル- 1- (メチルカルバモイルォキシ） -1, 4a, 5, 7a -テ 卜ラ ヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸メチルエステル i. 09gを実施例 1 の工程 5と同様の操作を行うことにより、 無色針状晶（lS, 4aS, 6S, 73R, 7aR)- 6, 7 - エポキシ- 7- ェチル 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- 1 - へキサヒ ドロ- 1- (メチルカルバモイルォ キシ） シクロペンタ [c] ピラ ン - 4_ カルボン酸メチルエステル（432rag、収率 37. 5%) を得た。 本化合物の理化学的性質は (： 第 9表 、化合物 No. 43)に記載するとお りである。
夷雄例 16
(IS, 4aS, 7aR)-l- [l-( エ トキシ） ェ卜キシ]- 7-ホルミル- 1, 4a, 5, 7a- テ 卜ラヒ ド ロシクロペン夕 [c] ピラン - 4- カルボン酸メチルエステル 1. 55gを無水テ トラヒ ド 口フランに溶解し、 -78 °C冷却撹拌下、 臭化ペンチルマグネシウム（0. 3M テ トラ ヒ ドロフラン溶液） 20ml を滴下し、 同温にて.4 時間撹拌した。 反応混合液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽和食 塩水にて洗浄した後硫酸マグネシゥムを用 L、て乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し た後、 残留物をシリカゲルク口マ トグラフィ一にて精製しへキサン一エーテル流 分より無色油状物質（lS, 4aS, 7aR)-卜 [1-( ェ トキシ) ェ トキシ] - 7- [(2 -ヒ ドロ キシ） - ri- へキシル ]-1, 4a, 5， 7a-テ 卜ラヒ ドロシク ロペン夕 [c] ピラン - 4- カル ボン酸メチルエステル（1. 46g、収率 76% ) を得た。 本化合物の理化学的性質は以下 に記載するとおりである。
^-NMR ^ ppm, CDC13中）：0. 84- 0. 96(3H, m), 1. 12-1. 48(14H, m), 2. 00-3. 26 (4H, m), 3. 4-3. 92(2H, ra)， 3. 73(311, s). 4. 74C1H, d, J=8Hz), 4. 92(1H. q, J=5Hz), 5. 94C1H, br s), 7. 5K1H, s) 以下、 上記（lS，4aS, 7aR)-卜 [卜（ エトキシ） エトキシ] - 7 - [(2-ヒ ドロキシ） - n- へキシル ] -1, 4a, 5, 7a-テ トラヒ ドロンクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチ ルエステルを用い、 実施例14の（ ， 5, 68, 71?, 7310-6, 7- エポキシ - 7- ェチル- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 1- (メチルカルパモイルォ午シ） シクロべンタ [c] ピ ラン - 4- カルボン酸メチルエステルの製造工程 2 から 6 と同様の操作をすること により（IS, 4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ- 7- n- へキシル -1, 4a, 5, 6, 7, 7a-. へキ サヒ ドロ- 1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン 酸メチルエステルの製造を行った。 本化合物の理化学的性質は（ 第 9表 、化合物 No. 44)に記載するとおりである。
実施例 17
自体公知である （4aS, 7aR)-7 -（tert-ブチルジメチルシリ ロキシメチル） - 1 -ヒ ド 口キシ- 1, 4a, 5, 7a- テ 卜ラヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸メチル エステル 30. 0gを実施例 1 の工程 4 と同様の操作を行うことにより無色結晶（1S, 4aS, 7aR)-7-(tert- ブチルジメチルシリ ロキシメチル） -卜（ メチルカルバモイル ォキシ）- 1, 4a, 5, 7a-テ トラヒ ドロシクロペン夕 [c] ピラン - 4- カルボン酸メチル エステル（31. 6g、収率 90. 2% ) へ変換した。 本化合物の理化学的性質は以下に記載 するとおりである。
!H-NMRC ^ ppm, CDC13中）： 0. 07(6H, s), 0. 91 (911, s), 2. 10-3. 32(411, m), 2. 84 (3H, d, J =5Hz), 3. 72C3H, s), 4. 22C2H, br s), 4. 84 ( 111, br), 5. 78(1H, br s)， 5. 88C1H, d, J=71lz), 7. 45(111, s) 上記（lS, 4aS, 7aR) - 7- (tert- プチルジメチルシ リ ロキシメチル） -卜（ メチルカ ルバモイルォキシ） - 1, 4a, 5, 7a-テ トラヒ ドロシクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボ ン酸メチルエステル 28. 5gをテトラヒ ドロフランに溶解し、 安息香酸 35g を加え た。 次に n -テ トラプチルアンモニゥムフルォリ ド（1. 0M テ 卜ラヒ ドロフラン溶液） 143mlを滴下し、 室温にて 24時間搜拌した。 反応混合液を酢酸ェチルにて抽出し た。 有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグ ネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロ マ トグラフィ一にて精製しへキサン—ェ一テル流分より無色粉末（IS, 4aS, 7aR)-7 - (ヒ ドロキシメチル） -1- (メチルカルバ'モイルォキシ） -l, 4a， 5, 7a -テ トラヒ ドロシ クロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（20. Og、収率 98. 4 %) を得 た。 本化合物の理化学的性質は （第 66表、 化合物 No.卜 315) に記載するとおりで あな ジクロロメタンにバナジウムォキシァセチルァセ トナー 卜 85mgを溶解し、 t -ブ チルヒ ドロペルォキシ ド（3· 0Μ2, 2, 4- 卜 リ メチルペンタン溶液） 7. lmlを滴下し 20 分間撹拌した。 次に（lS, 4aS， 7aR)- 7 -（ヒ ドロキシメチル） -卜（ メチルカルバモイ ルォキシ）- j , 4a, 5, 7a-テ トラヒ ドロシク口ペンタ [c] ビラン- 4- カルボン酸メチ ルエステル 3. 0gのジクロロメタン溶液を滴下し、 室温にて 17時間撹拌した。 反応 混合液を飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機 相を飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減 圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマ 卜グラフィ一にて精製しへキサン一 エーテル流分より無色針状結晶（IS, 4 S, 6S, 7 , 7aR)-6, 7 - エポキシ- 7 -（ヒ ドロ キシメチル） -卜（ メチルカルバモイルォキシ）- 1, 4a, 5, 6， 7, 7a-へキサヒ ドロシク 口ペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（2. 9g 、収率 89¾)を得た。 本化 合物の理化学的性質は（ 第 9表 、化合物 No. 45)に記載するとおりである。 実施例 17で得られた（IS, 4aS, 6S, 7R， 7aR)-6, 7- エポキシ - 7 -（ヒ ド口キシメチル） 一 1- ( メチルカルバ 'モイルォキシ） - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a -へキサヒ ドロシク口ペン夕 [c] ビラン- 4- 力ルボン酸メチルエステル 500mgをジクロロメ タンに溶角 しピリ ジン 0. 4ml 、DMAP50mgを加えた。 次に無水酢酸 0. 32mlを滴下し室温にて 4 時間攪拌し た。 反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を 2N塩酸水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水、 飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製しへ キサン一エーテル流分より無色泡状物（ 1 S, 4aS, 6S, 7R, 7aR) - 7- (ァセトキシメチル） -6, 7-エポキシ - 1 - (メチルカルバモイルォキシ）- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a-へキサヒ ドロ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（465rag、収率 82% ) を得た。 本化合物の理 化学的性質は（ 第 10表 、化合物 No. 46)に記載するとおりである。
上記と同様に（IS, 4aS， 6S， 7R, 7aR) - 6, 7- エポキシ- 7 -（ヒ ドロキシメチル） - 1 - ( メチルカルバモイルォキシ） -1, 4a, 5, 6, 7, 7a -へキサヒ ドロシク口ペン夕 [c] ピ ラン- 4- カルボン酸メチルエステル 500mgをクロ口炭酸メチルを用いて処理するこ とにより、 無色泡状物（IS, 4aS, 6S, 7R, 7aR) - 6, 7- エポキシ- 7- (メ トキシカルボ二 ルォキシメチル）- 1 -（ メチルカルバモイルォキシ） -l，4a, 5， 6, 7, 7a-へキサヒ ドロ シクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸メチルエステル（4 、収率 70 % ) へ変換 した。 本化合物の理化学的性質は（ 第 10¾ 、化合物 Να 47)に記載するとおりであ る。
上記（IS. 4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7- エポキシ -7- (ヒ ドロキシメチル） -卜（ メチルカ ルバモイルォキシ） - 1， 4a, 5, 6, 7, 7a-へキサヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン- 4- 力 ルボン酸メチルエステル 500mgを実施例 1 工程 4 と同様の方法により処理すること により、 無色針状結晶（lS, 4aS，6S, 7 7aR)- 6, 7- エポキシ-卜（メチルカルバモイ ルォキシ） - 7 -（ メチルカルバ'モイルォキシメチル） 1, 4a, 5, 6, 7, 7a-へキサヒ ドロ シクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（547mg、収率 91 % ) へ変換 した。 本化合物の理化学的性質は（ 第】 0表 、化合物 No. 48)に記載するとおりであ る
自体公知である（4aS, 7aR) - 7-( メ トキシメチル）- 1 -ヒ ドロキシ - 1, 4a, 5. 6, 7, 7a -へキサヒ ドロ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 1. 12gを実施例 1 の工程 4 と同様の操作を行う ことによりより無色粉末（lS, 4aS, 7aR) - 7 - (メ 卜キシメチル） - 1 -（ メチルカルバモイルォキシ） -1, a, 5, 7a-テトラヒ ドロシクロペン夕 [c] ビラ ン -4- カルボン酸メチルエステル（1. 3g 、収率 93. 8%)へ変換した。 本化合物の理化 学的性質は以下に記載するとおりである。
4- NMR( <5 ppin, CDC13中）：し 88- 3. 28(4H, m), 2. 84 (3H, d, J=5Hz), 3. 32(3H, s), 3. 73(3H, s), 3. 98(211, br s), A. 98C1H, br), δ. 85(1 H, br s), 5. 90 (1H, d, J=7Hz), 7. 46(111, d， J-lHz) 上記（IS, 4aS, 7aR)- 7- (メ トキシメチル） - 1- ( メチルカルバ 'モイルォキシ） -1, 4a, 5, 7a-テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 [c] ピラ ン- 4- カルボン酸メ チルエステル（1. 50g) を実施例 1 の工程 4 と同様の処理をすることにより無色粉末（lS, 4aS，6S, 7R, 7aR) - 6, 7- エポキシ- 7- (メ トキシメチル）- 1- ( メチルカルバモイルォキシ）- 1， 4a， 5, 6, 7, 7a-へキサヒ ドロシクロペン夕 Lc」 ピラン- 4- カルホン酸メナルエステル (630mg、収率 40% ) へ変換した。 本化合物の理化学的性質は（ 第 10表 、化合物 No. 49)に記載するとおりである。
実施例 20
自体公知である（IS, 4aS, 7aR)- 1- [卜 (' エ トキン） エ トキン] - 7- ( ヒ ドロキシメ チル） -1, 4a, 5, 7a -テトラヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン -4- カルボン酸メチルェ ステル lOOmgをテ トラ ヒ ドロフラ ンに溶解しモレキユラ一シ一ブス 4A( 粉末、 500mg)、n-テ トラプチルアンモニゥムフロ リ ド（1. 0M テ トラ ヒ ドロフラン溶液） 0. 67ml 、並びに p - トルエンスルホニルフロ リ ド 88mgを加え室温にて 24時間撹拌し た。 不溶物をろ別した後、 濾液を酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽和食塩水 にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した 後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフ ィ一にて精製し、 へキサン一 エーテル流 分より淡黄色油状物質（lS, 4aS, 7aR)-卜 [卜（ エ トキシ） エ トキシ] - 7- ( フロロメ チル） - 1, 4a, 5, 7a -テ 卜ラヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルェ ステル（61mg 、収率 61 % ) へ変換した。 本化合物の理化学的性質は以下に記載する とおりである。
^- M C ^ ppm, CDC13中）： 1. 08-1. 44(6H, m), 2. 04-3. 32(4H, m), 3. 40-3. 92(2H, m), 3. 73C3H, s), 4. 82- 5. 20(4H, m), 5. 99(1H, br s), 7. 49(0. 5H, d, J=lHz), 7. 51 (0. 5H, d, J=lHz) 上記（lS, 4aS, 7aR)- 1- [卜（ エトキシ） エトキシ] -7 - ( フロロメチル） - 1， 4a， 5， 7a -テ トラヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 670mg を テトラヒ ドロフランに溶解し、 2N塩酸水を加え室温にて 2 時間撹拌した。 反応混 合液に水を加えた後中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽和食塩水にて 洗浄した後硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残 渣をシリカゲルクロマ トグラフィーにて精製し、 へキサン— エーテル流分より 淡黄色油状物質 nS, 4aS, 7aR) - 7 -（フロロメチル） -卜ヒ ドロキシ- 1 , 4a, 5, 7a- テ ト ラ ヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン - 4- カルボン酸メ チルエステル（500mg、収率 98%) を得た。 本化合物の理化字的性 '資は以下に記載するとおりである。 - NMR( <5 pm, CDC13中）： 1· 98- 3. 56(5H, m), 3. 74 (3H, s), 4. 80- 4. 92 (1H, m), 4. 96(1H, br s), 5. 20(1H, br s), 5. 99C1H, br s), 7. 52(1H, d, J = lHz) 上記（4aS, 7aR) - 7 -（ フロロメチル）- 1 -ヒ ドロキシ- 1, 4a, 5, 7a- テ トラ ヒ ドロシ クロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 562mgを実施例 i の工程 4 同 様の処理を行うことにより無色粉末（lS, 4aS， 7aR) - 7 -（フ口ロメチル） - 1 - ( メチル 力ルバモイルォキシ）- 1, 4a, 5, 7a-テ 卜ラヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン- 4- カル ボン酸メチルエステル（665mg、収率 95% ) へ変換した。 本化合物の理化学的性質は 第 66表、 化合物 No.卜 314に記載するとおりである。 上記（IS, 4aS, 7aR) - 7 -（フ口ロメチル） ] ( メチルカルバモイルォキン）- 1, a, 5, 7a-テ トラヒ ドロシクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 660mgを 実施例 1 の工程 5 と同様の処理をすることにより無色粉末（lS, 4aS, 6S, 7R, 7aR) - 6, 7- エポキシ - 7 -（フロロメチル） -卜（ メチルカルバモイルォキシ） -1， 4a, 5, 6, 7, 7a -へキサヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン- 4 - カルボン酸メチルエステル（306mg、収 率 44%) へ変換した。 本化合物の理化学的性質は（ 第 10表 、化合物 No. 50)に記載 するとおりである。 実施例 21
実施例 19で記載の（lS, 4aS, 6S, 7R， 7aR) - 6, 7- エポキシ- 7 -（ヒ ドロキシメチル） - 1 - ( メチルカルバモイルォキシ） -1, 4a, 5, 6, 7, 7a -へキサヒ ドロシク ロペン夕 [c] ピラン - 4- カルボン酸メチルエステル 2. 0gをジクロロメ タンに溶解し、 氷冷撹拌 下ト リエチルァミ ン 2. 5ml 並びにメタンスルホニルク□ リ ドし 4ml を加えた。 同 温にて 1 2時間攬拌した後、 反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽 和炭酸水素ナ卜リゥム水、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムを用いて乾 燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーにて 精製し、 へキサン— エーテル流分より淡黄色油状物質（lS, 4aS, 7aR)- 7- (クロ口 メチノレ） - 1 -（ メチルカルバモイルォ午シ卜 i, 4a, b, Ya-ァ トフ ヒ ドロンクロベン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（770mg、収率 24%) を得た。 本化合物の 理化学的性質は以下に記載するとおりである。
!H- MRC δ ppm, CDC13中）： 2. 12- 2. 24(111, m), 2. 85C3H, d, J=5Hz) , 2. 92-3. 06 (2H， m), 3. 22-3. 38 (1H, in), 3. 37(311, s), 4. 94C1H, br), 5. 06 - 5. 28(2H, m), 5. 84(1H, d, J=7Hz), 5. 99C1H, br s), 7. 46(111, d, J=lIIz)
(IS, 4aS, 7aR) - 7 -（ク口ロメチル） - 1-( メチルカルバ'モイルォキシ）- 1, 4a, 5, 7a-テ 卜ラヒ ドロジクロペンタ [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル 770mgを実施例 1 の工程 5 と同様の処理をすることにより無色粉末（】S, 4aS, 6S, 7 7ali)- 6, 7- ェ ポキシ一 7— （クロロメチル） -卜（ メチルカルバモイルォキシ） - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a - へキサヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン- 4 - カルボン酸メチルエステル（86mg 、収率 11%) を得た。 本化合物の理化学的性質は（ 第 11表 、化合物 No. 51)に記載すると おりである。
実施例 22
実施例 19記載の US, 4aS， 6S, 7R, 7alり- 7- エポキシ- 7- (ヒ ドロキンメチル） 卜 (チルカルバモイルォキシ）- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a -へキサヒ ドロ [c] ピラン- 4- カルボン 酸メチルエステル 2. 0gをジクロロメ タンに溶解しピリジン 5. 7ml を加え氷冷撹拌 下メタンスルホニルクロリ 卜 1. 4ml を滴下した。 同温にて 12時間撹拌後、 反応混 合液を酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を 2N塩酸水、 飽和炭酸水素ナ ト リウム 水、 飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去した後、 残渣をテトラヒ ドロフラン—イソプロパノール（1 : 1) に溶解し、 コ バル卜ァセチルァセ 'トナー 卜 400mg 、フエニルシラン 1. 3ml を加え、 1 気圧の酸素 ガス雰囲気下室温にて 48時間撹拌した。 反応混合液を濂縮後、 酢酸ェチルにて抽 出した。 有機相を飽和炭酸水素ナトリゥム水、 飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 得られた残渣をメタノ一 ルに溶解し炭酸カリウム 200mg を加え室温にて 2 時間撹拌した。 飽和塩化アンモ 二ゥム水を加えた後、 反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽和食塩 水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧 ドで ¾去し た後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン一 エーテル 流分より無色粉末（ , 4aS, 7R, 7aR)-l- ( メチルカルバモイ口キシ） - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a —へキサヒ ドロ一スピロ [ シクロペンタ [c] ピラン- 7(1H), 2 ' -ォキシラン] - 4 -力 ルポン酸メチルエステル（250mg、収率 25. 0¾)、並びに無色粉末（IS, 4aS, 7S, 7aR)小 (メチルカルバ'モイ口キシ） - 1, 4a, 5, 6, 7, 7a -へキサヒ ドロースピロ [ シクロペン夕 [c] ピラン- 7(1Η), 2 ' -ォキシラン] -4-カルボン酸メチルエステル（90mg 、収率 9. 0 % ) を得た。 上記前者の理化学的性質は（ 第 11表 、化合物 No. 52)に、 上記後者の 理化学的性質は（ 第 9表 、化合物 No. 53)記載するとおりである。
実施例 23
自体公知である（4aS, 7aR) -卜ヒ ドロキシ -7- メチレン- 1, 4a, 5, 6, 7a- ペンタヒ ドロシク口ペン夕 [c] ビラン- 4- カルボン酸メチルエステル 2. Ogをァセ トニ ト リ ルに溶解し、 ト リェチルァミ ン 1. 6ml を加えた後、 メチルイ ソシァネー ト 0. 67ml を加え、 室温にて 2 時間撹拌した。 反応混合液にメ タノール lml を加え 30分撹拌 した後、 港縮した。 残渣を精製せずにメ タノールに溶解し、 塩化セリ ウム （7水和 物） 1. 22gを加え 0 て下撹拌下、 水素化ホウ素ナ トリゥム 180mg を加え同温にて 2 間撹拌した。 反応混合液に飽和塩化アンモニゥム水を加えた後、 酢酸ェチルにて 抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥 した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ ーにて精 製し、 へキサン— エーテル流分より無色油状物質 2- [(lS)-2 -（ ヒ ドロキシメチ ル） - 3-メチル -2- シクロペンテニル] -3- [(メチルカルバモイル） ォキシ] アタ リ ル酸メチル(440 、収率16. 30/6 を得た。 本化合物の理化学的性質は以下に示すと おりである。
!H-NMR( 5 ppm, CDCi3中）： 1. 74(3H， br s), 1. 80-2. 96(6H, m), 2. 87(311, d, J = 5Hz), 3. 73C3H, s), 3. 82-4. 20C2H, m), 5. 29(1H, br), 8. 20(1H, s) ジクロロメタンにバナジルァセチルァセ トナー ト 3mg を溶角 し、 t-ブチルヒ ド 口ペルォキシ ド（3. 0M2, 2， 4_ 卜リメチルペンタン溶液） 0. 25ml を滴下し 20分間撹 拌した。 次に 2 - [(1S) - 2- ( ヒ ドロキシメチル） -3 -メチル -2- シクロペンテニル] - 3- L (メチルカルバモイル） ォキシ] アク リル酸メナル lilOmgのジフロロメ ヌン¾液 を滴下し、 室温にて 4 時間撹拌した。 反応混合液を飽和チォ硫酸ナト リウム水 ¾ 液にあけ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸 マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残澄をシリカゲル クロマ トグラフィ一にて精製しへキサン—エーテル流分より無晶形粉末 2- [ (1S, 2R, 3S) - 2, 3 -エポキシ - 2- (ヒ ドロキシメチル） - 3-メチル- 2- シクロペンチル] - 3- [(メチルカルバモイル） ォキシ] アクリル酸メチル（39mg 、収率 37% ) を得た。 本 化合物の理化学的性質は （ 第 11表 、化合物'o. 54)に記載するとおりである。 実施例 24
実施例 3 記載の（ ， 4aS, 6S, 7 7aR)- 6, 7- エポキシ- 1, 4a, 5, 6, 7, 7a - へキサヒ ド 口- 7- メチル- 1- (メチルカルバモイルォキシ） シクロペン夕 [c] ピラン- 4- カル ボン酸メチルエステル 500ragをメ夕ノールに 解し 20%水酸化パラジゥム炭素触媒 50mgを魅濁し 1 気圧の水素ガス雰面気下 12時間撹袢した。 不溶物を滹取した後、 滤液を濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーにて精製し、 へキサン— エーテル流分より無色粉末（ ， R, 4aS, 6S, 7R, 7aR)-6, 7-エポキシ - 7 - メチル- 1 -（メチルカルバモイルォキシ） - 1, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-ォク夕ヒ ドロシクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（375mg、収率 74% ) と無色粉末（IS, 4S, 4aS, 6S, 7R， 7aR)-6, 7-エポキシ- 7- メチル -卜（メチルカルバモイルォキシ）- 1, 3， 4, 4a, 5, 6, 7, 7a -才クタヒ ドロシクロペンタ [c] tラン- 4- カルボン酸メチルエステル（68ing
、収率 14 )を得た。 上記前者の理化学的性質は（ 第 11表 、化合物 No. 55)に、 上記 後者の理化学的性質は（ 第 12表 、化合物 Ν 56)記載するとおりである。
実施例 25
実施例 1 工程 5 記載の（IS, 4aS, 6R. 7S, 7aR)- 6, 7_ エポキシ- 7 -メチル -1- (メチル 力ルバモイルォキシ） -1, 4a, 5, 7a-テ 卜ラヒ ドロシクロペンタ [c] ピラン- 4- カル ボン酸べンジルエステル 1. 35gを酢酸ェチルに溶解し、 60mgの 5%パラジゥム炭素 触媒を懸濁した。 1 気圧の水素ガス雰囲気下 24時間撹拌した。 不溶物を滤取した 後、 滤液を濃縮した。 残渣をメ タノール—エーテルに溶解し、 卜 リメチルシ リル ジァゾメタン（2. 0M へキサン溶液） 3. Oinlを滴下し、 室温にて 30分撹拌した。 反応 混合液を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグ ネシゥムを用いて乾燥した。 減 i±卜？ ί媒を留云し、 残渣をシリ カケルクロマ トグ ラフィ一にて精製し、 へキサン一エーテル流分より無色粉末（IS, 4aS, 6R, 7S， 7aR) - 6, 7- エポキシ- 7- メチル-1-(メチルカルバ'モィルォキシ）-1，43, 5, 6, 7，73-へキ サヒ ドロシクロペン夕 [c] ピラン- 4- カルボン酸メチルエステル（720mg、収率 68%) を得た。 本化合物の理化学的性質は（ 第 12表、化合物 No. 57)に記載のとおり である。
mm 2 6
自体公知である 2- [(IS, 2R. 3R)- 2(ヒ ドロキシメチル） - 3 -メチルシク口ペン 卜- 1 - ィル] —プロペン-卜 オール 2 0 〔） m gを実施例 1 の工程 5 と同様の方法によ り無色油状物質 2 - [(IS, 2R, 310 2(ヒ ドロキシメチル） -3-メチルシク口ペン ト- 1 - ィル] -2, 3-エポキシ- プロパン-卜 オール（180mg、収率 79% ) へと変換した。 本化 合物の理化学的性質は以下に記載するとおりである。
4 - NMR( <5 ppm, CDClo中）：0. 98 (311, d, J=71Iz) , 1. 24- 1. 80C2H, m) , 2. 01-2. 54 (5H， m), 2. 77-2. 80(111, m), 3. 47-4. 13 (611, m) 上記 2 [( IS, 2R, 3R) - 2(ヒ ドロキシメチル） - 3 -メチルシクロベン ト-卜 ィル] - 2, 3 -エポキシ- プロパン- 1 - オール 80mgを実施例 1 の工程 4 と同様の操作を行うこ とにより無色粉末 2 - [(IS, 2R, 3R)- 2 -（ メチルカルバモイルォキシ） メチル- 3 - メ チルシクロペン 卜- 1 - ィル] - 2, 3 -エポキシ- プロパン- 1- メチルカルバマー ト (110 、収率85. 3% ) へ変換した。 本化合物の理化学的性質は（ 第 12表、化合物 No. 58)に記載するとおりである。
実施例 27
自体公知である 2 - [(1S. 2R, 3S) - 2(ヒ ドロキシメチル） - 3-メチルシクロベン ト- 1 -ィル ]-2, 3-エポキシ- プロパン- 1- オール l OOingを実施例 1 の工程 4 と同様の方 法により無色粉末 2- [( IS, 2R, 3S)^2- ( メチルカルバモイルォキシ） メチル- 3- メ チルシクロペン 卜- 1- ィル] -2, 3-エポキシ- プロパン- 1- メチルカルバマ一卜 (lOO g、収率 62%) へと変換した。 本化合物の理化学的性質は（ 第 12表、化合物 No. 59)に記載するとおりである。
莠施例 28
自体公知である （4aS, 6S, 7R, 7aR)- 6, 7-エポキシ-卜ヒ ドロキシ- 7-ヒ ドロキシメ チル- 1, 4a, 5, 6, 7a -ペンタヒ ドロ [c]ビラン- 4-カルボン酸メチルエステル（50mg)を ジクロロメタン 2ralに溶解し、 ピリジン 85 1、メチルイソシァネー 卜 60〃1を加え 室温にて 18時間搜拌した。 反応溶液を酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を 2規定塩 酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥 した。 溶媒を減圧下で留去後、 残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラフィ ーにて精製 し、 へキサン—エーテル流分より（4aS，6S, 7R, 7aR)- 6, 7-エポキシ- 1 -ヒ ドロキシ- 7-メチルカルバモイルォキシメチル- 1, a, 5, 6, 7a-ペンタヒ ドロ [c]ビラン- 4-カル ボン酸メチルエステルを得た。 さらにへキサンー酢酸ェチルより再結晶すること により無色針状晶（20mg、 収率 32% ) を得た。 本化合物の理化学的性質は （第 12 表、 化合物 No. 60)に記載するとおりである。
i/s:£卜 6 didrリ卜 90 S
Figure imgf000060_0001
idr/リ d 898SA
Figure imgf000061_0001
09
Figure imgf000062_0001
(拏 ε蚩) iL9QOIL6dr/J d 898 /ム 6 OAV 19
Figure imgf000063_0001
6d£/∑3d S9SZ£/L6 O
Figure imgf000064_0001
£9 -
Figure imgf000065_0001
SL9WIL6dfl∑3d S99ZtlL6 OAV V9一
Figure imgf000066_0001
S.900/.6dT/X3d[ 898 6 OAV S9
Figure imgf000067_0001
(拏 8第)
SL9Q0/L6dr/13d 898 /ム 6 OAV 一 99
Figure imgf000068_0001
(拏 6蚩)
SL9O0/L6d£/lDd 898 /ム 6 OAV ん 9
Figure imgf000069_0001
(拏 0 ΐ¾) 6d£/I d ZZ/L6 O
i st/卜 6 OM.:
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
dT/lDd 898 6 OAV 試験例
本発明の血管新生阻害剤の有効成分となる上記化合物について、 細胞増殖抑制 (CPA)試験、 細胞遊走抑制 (CMA)試験および管腔形成抑制 (TFA)試験を実施した。 各 試験方法について以下に説明する。
なお、 およひじ MA試験において用いた化合物のサンプル液は、 次のようにし て調製した。 まず、 各化合物を秤取後、 計算量の MS0を添加して化合物を溶解さ せた後、 リ ン酸緩衝生理食塩水（PBS(- ) )中にて l mg mlのサンプル港度となるよう に PBS (-)を添加した。 この時の DMS0濃度力 ％となる様に予め溶解する DMS0の量は 調整した。 得られた液を 5 %DMS0' PBS (つ ¾液で 10倍に希釈し、 0. lmg mlのサンプ ル溶液を調製した。 TFA試験においては、 調製した lmg mlのサンプル溶液を 320 1 取り、 これに 680 / 1の PBS (-)を添加し、
Figure imgf000072_0001
ml用のサンプルを調製した。 さら にこの液 100 1を取り、 これに PBS(-)900 /_i 1を添加して 10倍希釈を行い、 l g ml 用のサンプルを調製した。
[細胞増殖抑制 (CPA)試験]
ヒ ト臍帯静脈内細胞 (HUVEC)の初代細胞より 7継代目のものを 5 x l 04 個 mlの細 胞濃度にて 96ゥエルプレート（l waki, Cat#4860- 010)に 100 1. ゥエル（N=3)播種し た。 培地としては、 +20!¾FCSと、 10ng mlの b -l''GTと、 10ng mlの EGFとを含有する M - 199培地 （以下、 「M199 (2+)」と略記する） を用いた。
上記条件下で、 5 %C02 、37°Cにて^!時間培 ¾した後、 コン ト口—ルゥエルには、 MTT溶液（5mg nlの PBS (-)溶液） を 20 ,リ 1 ゥエルで添加して 37て、5%0)。 下で 4時 間正確に培養し、 しかる後、 停止液（10¾SDSを含有する 0. 001N-HC1水溶液） を 100 1.ゥエルで添加した。 一方、 その他のゥエルには lmg/mlおよび 0. img. nilの澳度 のサンプル溶液を 10 / I ゥエルで添加した。
5¾C02、37°Cにて 24時間培養した後、 培地交換を行い、 M199(2+) を 100 1 ゥェ ル添加した。 この際、 サンプルも各ゥエルに入れ直した。
さらに、 5 %C02、37°Cにて 48時間培養した後、 サンプルを添加したゥエルおよ びコントロールゥエルに MTT溶液を 20〃】 ゥエルにて添加し、 37°Cで 4時間正確に 培養し、 しかる後、 停止液を 100 w l ゥエルで添加した。
37°Cで一晚静置した後、 EU SAリーダーにて 540nmにおける各ゥエルの吸光度を 測定し、 得られたデータを解析して ι οを算出した。
[細胞遊走抑制 （CMA)試験]
コラーゲンコー トしてある 6ゥエルプレ一 卜（NUNC)に 4ml ゥエル（3. Ox 105 個 ノウエル） で、 前記と同様の初代細胞より 7継代目の HUVECを播種した後、 37°C、5 %し' U2 卜にて 48H 間培 した。 これにより、 殆ど集密状態 （コンフルェン 卜） に なつた。
両刃の替え刃タイプの力ミ ソリを 4分割し、 その一つを鉗子に挟み、 これを用い て集密状態 （コンフルェン ト） となつた細胞表面を剥ぎ取つた。 1ゥエルあた り、 2箇所剥ぎ取った。
細胞を剥ぎ取ったゥエルは、 培地で表面を洗浄後、 新しい Μ199(2· 4. Omlを入 れ、 サンプル液（lmg,ml)40 1および 4μ1を添加した。 37。C、5%C02 下で 24時間培 養し、 培養液を捨てた後、 メタノールで 30分間固定した。 次いで、 ギムザ液で 4時 間染色した後、 プレー 卜を水道水で洗浄し、 風乾した。
細胞遊走測定は、 顕微鏡下にて新たに遊走した細胞を lramx lmmプロックの範囲 內で計数することにより行った。 具体的には、 第 1図に示すように、 細胞を剥ぎ 取ったときにできる線にマス （ブロック） の端の線を合せ、 接眼レンズに印刷さ れている 5x5 (1マス、 200 zmx200/ m)のマスにおいて、 例えばブロック 1Π-Α, B, C，D,E)の細胞数をすベてカウン 卜してブロック 1の細胞数とした。 1から 5まで のプロックの細胞数の合計を算出し、 全体の細胞数とした。 1ゥエル当たり、 4視 野計数した。
評価は、 サンプルの計数値 X 100 コン トロール（+)の計数値にて％表示により行 つた。 この値が 60%以下であると、 細胞遊走抑制効果が顕著であると判断した。 コン トロール（+)は、 M199(2+)を入れたコン トロ—ルゥヱル中の遊走細胞数を示 す。
[管腔形成抑制（TFA)試験]
まず、 タイプ 1- A細胞マ トリ ックス （ギブコ社製） 8容量と、 lOxM- 1容量 と、 再構成バッファ一 [200mMへぺスひ 1EPES)、0.05N水酸化ナ ト リゥム、 260mM炭酸 水素ナトリ ウム] 1容量とを氷冷下で泡を立てないようにゆつく り混ぜ合わせて コラーゲンゲルとし、 このコラーゲンゲルを NUNC24ゥエルプレ一 卜に 310〃 1Zゥ エルで入れ、 37°Cで 2時間静置し、 ゲルを固化させた。
次いで、 前記と同様の初代細胞より 7継代目の HUVEC (1 x 105個 ml )を 500 レゥ エルにて播種した。 37°Cで 2時間培養し、 細胞をコラーゲンに接養させた。 しかる 後、 培地を吸引除去した後、 サンプル溶液 50 1を添加し、 次いで新たに調製した コフーケンゲルを U 丄，ゥエルにて添加し、 37°Cで 1時間 10分培養し、 重層ゲル を固化させた。
このゥエルに、 20%FCSと 30ng mlの b- FGFと 0. 1 /z Mの PMAとを含有する M- 199培地 を lrolzゥエルにて添加し、 37°C,5%C02 下で 20時間培養した。
細胞の管腔形成は、 ゥエル中央部のコン 卜ラス トがはっきり している部分を ASA400のフィルムを用いて写真撮影し、 得られた写真を解析した。 形成された管 腔長の測定は、 コンピュータ一上でパブリ ック ドメインの N1H Imageを用いて行つ た。
評価は、 管腔形成の抑制率 （％) で行い、 抑制率は次式により算出した。
抑制率： 100 - ( (サンプルを添加した形成管腔長—コン トロール（ ）の形成管腔 長 100 ' (コン トロール（+)の形成管腔長—コン トロール（-）の形成管腔長） ) 上記式より計算された数値が 40%以上であると、 管腔形成抑制効果が顕著であ ると判断した。
各試験結果を下記の第 1 3表および第 i 4表に示す。
Figure imgf000075_0001
(第 14表）
化
V V V
o o
o o
Figure imgf000076_0001
46 > 100.0 103,； 105.1 1.5 - .8
47 > 100.0 60.5 95.9 2.6 一 27.3
48 107.3 93.3 54.1 51.5
49 > 100.0 104.0 101.5 12.8 21.2
50 63.5 87.9 23.2 9.5
51 > 100.0 100.8 101.9 一 1.4 19.1
52 103.0 100.6 一 6.5 21.7
比較のために、 既知の血管新生阻害作用を有する b-FGF阻害剤 （プロタ ミ ン (Protamine)) 、 コラゲナ一ゼ阻害剤 （ミ ノサイク リ ン （Minocycline)) 、 抗リ ゥマチ剤 （メ 卜 ト レキセ一 卜 （M T X ) ) 、 5-フルォロウラシル（5-FU)およびフ マギリン（Fumagilline)について同様の試験を実施した。 得られた結果を下記の第 去に示^。
(第 15表)
Figure imgf000077_0001
上記試験例から分かるように、 本発明の化合物においては殆どの場合 CPA試験 における】 C5o値が 100以上であり、 細胞毒がないにもかかわらず、 CMA試験および TFA試験において効果が認められた。 これに対し、 比較化合物においてはいずれも CMA試験および TFA試験において効果が認められるものの、 CPA試験における 1 卩値 が極めて低く、 細胞毒が認められた。
[実施例 29〜48]
実施例 29
実施例 1記載の化合物 (第 1表、 化合物 No. l)200mgをジクロ口メタンに溶解し、 ト リエチルアミ ン 0. 2ml、 ジフヱニルリン酸アジ ド 0. 24ml、28%アンモニア水 0. 07mlを 加え室温にて 18時間撹拌した。 反応混合液を水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機 相を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去 後、 残渣をシリ力ゲルクロマ卜グラフィ一にて精製し、 へキサン -エーテル流分よ り化合物 No.I - 61 (18mg)を得た。
同様の方法により実施例 1記載の化合物 (第 1表、 化合物 No. 1)より化合物 Ν I- 62、】-63、卜 64を得た。 これら化合物の理化学的性質は第 16表、 化合物 No. 卜 61か ら No.卜 64に記載するとおりである。
実施例 1記載の化合物（表 1、 化合物 No. l) 100mgとグリシンェチルエステル塩酸塩 63nigをジメチルホルムアミ ドに溶解し、 卜 リエチルァミ ン 0. 2mlならびにジェチル リン酸シァニ卜 titolを加え室温にて 18時間撹拌した。 反応混合液を水にあけ酢酸 ェチル抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥し た。 濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン-エーテ ル流分より無色針状晶化合物 No.I_65(82mg)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 16表、 化合物 No,】-65に記載するとおりである。
実施例 30
(工程 1)
実施例 1記載の（4aS，7aR')-卜ヒ ドロキシ- 7-メチル- 1, 4a, 5, 7a-テ トラヒ ドロシク 口ペンタ [c]ビラン -4-カルボン酸べンジルエステルを実施例 1の工程 4と同様の方 法により無色油状物質 Π -Ιへ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 67表、化合物 No. Π -1に記載のとおりである。
上記で得た化合物 No. Π -lを実施例 1の工程 5と同様の方法により酸化し、 生成物 をシリ力ゲルクロマ トグラフィ一にて分離することにより無色粉末化合物 No. Π - 2および化合物 No. I卜 3にそれぞれ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 67表、化 合物 No. Π - 2および化合物 Nu.I卜 3に記載のとおりである。
上記で得た化合物 No. I卜 2を実施例】の工程 6と同様の方法によりアモルファス I - 66へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 17表、化合物 Ν 】-66に記載するとお りである。
上記で得た化合物 No. I卜 3を実施例 1の工程 6と同様の方法によりアモルファス I I - 4へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 67表、 化合物 No. U- 4に記載するとお りである。
上記で得た化合物 No.卜 66を実施例 2と同様の方法により無色粉末卜 67へ変換し た。 本化合物の理化学的性質は第 17表、 化合物 Να 卜 67に記載するとおりである。 上記で得た化合物 No. 1 -66を実施例 8と同様の方法により無色針状晶 1-68へ変換 した。 本化合物の理化学的性質は第 17表、化合物 No.】-68に記載するとおりである。 上記で得た Π- 4を実施例 2と同様の方法により無色粉末 1-69へ変換した。 本化合 物の理化学的性質は第 17表、 化合物 No. 1-69に記載するとおりである。
実施例 31
第 74表に示す自体公知の Ι Π - K5. 0g)にクロ口ギ酸フヱニル 3. 84ml、 ピリ ジン 3. 8nil、4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン 300mgを加え室温にて 2時間撹拌した。 反応混合液 を水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機相を 2規定塩酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水 にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルを 用いたクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン -エーテル流分より無定型固体 Π -5を得た。 本化合物の理化学的性質は第 67表、 化合物 Να I卜 5に示すとおりであ る。
上記化合物 Νο.Ι卜 5(500mg)をァセトニト リルに溶解し、 ァンモニァ水溶液を 1. Oml加え室温にて 24時間撹拌した。 反応混合液を濃縮後、残渣をシリカゲルを用い たクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン-エーテル流分より無色針状晶 1-70を 得た。 同様にして化合物 No. 1-71から化合物 Ν Ι- 130を製造した。 本化合物の理化 学的性質は第 17表から第 29表、 化合物 No.卜 70から化合物 No. 1-130までに記載す るとおりである。
上記の化合物 Ν I卜 5 (300mg)をァセ トニト リルに溶解し、 ト リエチルァミ ン 0. 5ml、2-ァミノメチルベンズィ ミダゾール塩酸塩を加え、室温にて 24時間撹拌した。 反応混合液を酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗'净した後、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 濃縮後、残渣をシリカゲルを用いたクロマ 卜グラフィ一 にて精製し、 へキサン -エーテル流分より無色針状晶卜 131を得た。
同様にして化合物 No.】-132から化合物 〖- 150を製造した。 本化合物の理化学的 性質は第 30表から第 33表、化合物 No.卜 131から化合物 No. 1 -150までに記載すると おりである。
第 74表に示す自体公知の化合物 No. I l !- K300mg)をァセトニ卜リルに溶解し、 ェ チルイソシァネー 卜 0. 12ml、 トリェチルアミ ン 60mlを加え、 室温にて 5時間撹拌し た。 反応混合液を水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄し た後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 孃縮後、 残渣をシリカゲルを用いたクロ マトグラフィ一にて精製し、 へキサン -エーテル流分より無色針状晶 1-151を得た。 同様にして化合物 No. I - 152から化合物 No. 卜 Π4を製造した。 本化合物の理化学的 性質は第 34表から第 38表、化合物 No.卜 151から化合物 Ν 1-174までに記載するとお りである。
夷細 32
第 74表に不す自体公知の化合物 No. I I I- 2 (ig)にクロ口ギ酸フヱニル 0. 89ml、 ピリ ジン 0. 76ml、4-ジメチルアミノピリ ジン 10mgを加え室温にて 5時間撹拌した。 反応 混合液を水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機相を 2規定塩酸水、 飽和重曹水、 飽和 食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカ ゲルを用いたクロマ 卜グラフィ一にて精製し、 へキサン-エーテル流分より淡黄色 固体 I I_6(768ing)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 68表、化合物 No. I I- 6に示す とおりである。
上記で得た化合物 Nu. I I - 6(300ing)をァセトニト リルに溶解し、 n-へキシルァミ ン 0. 25mlを加え、室温にて 24時間撹拌した。 反応混合液を '濃縮後、残渣をシリ力ゲル を用いたクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン-エーテル流分より無色油状物 質卜 Π5を得た。 同様にして化合物 No,卜 176から化合物 Να 1-235を製造した。 本化 合物の理化学的性質は第 38表から第 50表、化合物 No.卜 175から化合物 No.卜 235まで に記載するとおりである。
上記で得た化合物 No. Π- 6(300mg)をァセ トニ ト リルに溶解し、 ト リェチルァミ ン 0. 5ml、 ァミノエタンチオール塩酸塩 205mgを加え室温にて 24時間撹拌した。 反応 混合液を酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネ シゥ厶乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルを用いたクロマ トグラフィ ーにて精 製し、 へキサン-エーテル流分より無色油状物質卜 236を得た。 同様にして化合物 No. 1-237から化合物 No. 1-253を製造した。 本化合物の理化学的性質は第 51表から 第 54表、 化合物 No. 1-236から化合物 Ν ト 253までに記載するとおりである。
第 74表に示す自体公知の Ι Π- 2(1. 0g)をァセ トニトリルに溶解し、 メチルイソシ ァネ一ト 0. 33ml、 トリエチルァミ ン 0. 2mlを加え室温にて 5時間撹拌した。 反応混合 液を水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗净し、 硫酸マグネ シゥ厶乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリ カゲルを用いたクロマ トグラフィーにて精 製し、 へキサン-エーテル流分より無色針状晶卜 254を得た。 同様にして化合物 No. I- 255から化合物 No.】-277を製造した。 本化合物の理化学的性質は第 54表から第 59 表、 化合物 No. 1 -254から化合物 No. 卜 277までに記載するとおりである。
実施例 33
自体公知のネぺタラク トールを実施例 1の工程 4と同様の方法により無色針状晶 1 - 278(ii0mg)へ変換した。 本化合物の理化字的性 »は第 59表、 化合物 No. 1-278に記 載するとおりである。
実施例 34
第 74表に示す自体公知の 1 1 1-3を実施例 1の工程 1と同様の方法で無色油状物質 1 1 -7へと変換した。 本化合物の理化学的性質は第 68表、 化合物 Ν Π- 7に記載すると おりである。
上記で得た化合物 No.】】-7を実施例 4と同様の方法により無色油状物質 1 ! - 8へと 変換した。 本化合物の理化学的性質は第 68表、 化合物 Να I卜 8に記載のとおりであ る。
上記で得た化合物 No. 1 1-8を実施例 1の工程 3と同様の方法によりアモルファス 1 1 - 9へと変換した。 本化合物の理化学旳性質は第 68表、 化合物 No. Π - 9に記載のとお りである。
上記で得た化合物 No. 1卜 9(340mg)をジメチルホルムァミ ドに溶解し、ィ ΐダゾ一 ル 145mg、 tert -プチルジメチルシリルク口リ ド 310mgを加え室温にて 18時間撹拌し た。 反応混合液を酢酸ェチル抽出し、有機相を水、飽和食塩水にて洗浄した後、 硫 酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣精製せずにァセ トニトリルに溶解し、 実施例 1の工程 4と同様の方法により無色油状物質 Π - 10へ変換した。 本化合物の理 化学的性質は第 68表、 化合物 No. Π -10に記載のとおりである。
上記で得た化合物 No. Π- 10を実施例 17と同様の方法により無色粉末 I I- 11へ変換 した。 本化合物の理化学的性質は表！し 化合物 No. Π - 11に記載のとおりである。 上記で得た化合物 No. Π- 11を実施例 17と同様の方法により無色針状晶 1-279へ変 換した。 本化合物の理化学的性質は第 59表、化合物 Νϋ.卜 279に記載するとおりであ る。
実施例 35
第 74表に示す自体公知の化合物 ¾). 1 Π -4を実施例 1の工程 4と同様の方法により 無色粉末の I- 280へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 59表、 化合物 No. 1-280 に記載するとおりである。
第 74表に示す自体公知の化合物 No. I l l- 5を実施例 1の工程 1と同様の方法により カルボン酸へと変換した。 さらにこの反応で得た生成物を精製せずに、 実施例 1の 工程 2と同禄の^換を仃いペンジルエステルへと変換した。 この生成物を精製する ことなく実施例 1の工程 3と同様の方法により淡黄色油状物質 1卜 12へ変換した。 本 化合物の理化学的性質は第 69表、 化合物 No. Π -12に記載するとおりである。
上記で得た化合物 No.11-12を実施例 1の工程 4と同様の変換を行うことにより無色 粉末 1 1-13へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 69表、 化合物 Ν 1卜 13に記載 するとおりである。
上記で得た化合物 No, I卜 13を実施例 1の工程 6と同様の方法により無色粉末】卜 14 へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 69表、化合物 No. I卜 14に記載するとおり である。
上記で得た化合物 No. 1卜 14を実施例 2と同様の方法により 1 -281へ変換した。 本 化合物の理化学的性質は表し 化合物 Ν レ - 281に記載するとおりである。
上記化合物 No. Π - 14を実施例 8と同様の方法により無色粉末卜 282へと変換した。 本化合物の理化学的性質は第 60表、 化合物 No.卜 282に記載するとおりである。 実施例 36
実施例 35記載の化合物 Ν 】卜 14 (500mg)をテ トラヒ ドロフランに溶解し、 -30°C撹 拌下クロロギ酸メチル 0. 18ml、 卜リエチルァミ ン 0. 27m:iを加えた。 つぎに水素化ホ ゥ素ナト リゥム 185mgの水溶液を上記の反応混合液に滴下した。 室温まで昇温後、 飽和塩化アンモニゥム水を加え、 酢酸ェチル抽出を行った。 有機相を飽和食塩水 にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 港縮後、 残渣を精製せずに実 施例 18の工程 1と同様の方法により無色油状物質 I I- 15へと変換した。 本化合物の 理化学的性質は第 69表、 化合物 No. 1卜 15に記載するとおりである。
上記の化合物 No. 1】- 15(40ing)を酢酸ェチルに溶解し 10!¾パラジゥ厶炭素を加えて 1気圧の水素ガス雰囲気下 3時間撹拌した。 不溶物を攄別後、濃縮を行い残渣をシリ 力ゲルクロマ 卜グラフィ一にて精製し、へキサン-エーテル流分より無色粉末卜 283 を得た。 本化合物の理化学的性質は第 60表、化合物 No.卜 283に記載するとおりであ る c
実施例 37
第 74表に示す自体公知の化合物 Να Π卜 6(107mg)をァセトニトリルに溶解しジメ チルチオカルバモイルクロリ ド 65mg、 ト リェチルァミ ン ジメチルアミ ノ ビ リ シン i4mgを加 S温にて 24時間撹拌した。 反応混合液を水にあけ酢酸ェチル抽 出した。 有機相を飽和食塩水にて洗净し硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマ 卜グラフィ一にて精製し、 へキサン ーテル流分より無 色粉末 1-284および卜 285を得た。 本化合物の理化学的性質はそれぞれ第 60表、化合 物 No. 1-284および化合物 No. 1-285に記載するとおりである。
第 74表に示す自体公知の化合物 No. 1】卜 6(100mg)をァセトニト リルに溶解しトリ ェチルァミ ン 72 1、 ベンゾィルイソシァネ— ト 70 1を加え室温にて 5時間撹拌し た。 反応混合液を水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄し た後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシ リカゲルクロマ卜グラ フィ一にて精製し、へキサン-エーテル流分より無晶形粉末 I - 286を得た。 本化合物 の理化学的性質は第 61表、 化合物 .卜 286に記載するとおりである。
莠施例 38
自体公知のジュニピンを実施例 1の工程 4と同様の方法により無色針状晶卜 287へ 変換した。 本化合物の理化学的性質は第 61表、 化合物 No.卜 287に記載するとおり である。
自体公知のジュニピンを実施例 1の工程 4と同様の方法により無色針状晶卜 288へ 変換した。 本化合物の理化学的性質は第 61表、 化合物 No.卜 288に記載するとおり である。
実施例 39
第 74表に示す自体公知の化合物 Νο·Η 1-7(13. 0g)をジクロロメタンに溶解しト リ メチルシリルトリフルォロメタンスルホネート 42ml、 ト リェチルシラン 33. 5ml、 ボ ロントリフルオリ ド 'エーテル錯体 5. 2mlを順次加え、 0°Cにて 18時間撹拌を行った。 反応混合液を飽和重曹水にあけ酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽和食塩水に て洗净後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマ ト グラフィ一にて精製しへキサン -エーテル流分より無色油状物質 I I- 16(4. 85g)を得 た。 本化合物の理化学的性質は第 70表、化合物 No. I卜 16に記載するとおりである。 上記で得た化合物 No.n -16 (160mg)をメタノ一ルに溶解し炭酸力リゥムを加えて 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合液を濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一にて精製し、 へキサン-エーテル流分より無色油状物質 I I- 17 ( 100mg、 収率 75 )を得た。 本化合物の锉化字的性質は第 70表、 化合物 No. 1 1 - 17に記載するとおり である。
バナジルァセチルァセ トナー ト 4mgをジクロロメ タンに溶解し tert-プチルヒ ド 口ペルォキシドを加えた。 室温にて 20分間撹拌した後、上記で得た化合物 No.1 1 -17 (lOOmg)のジクロロメタン溶液を滴下し、 同温にて 12時間撹拌した。 反応混合液を 飽和チォ硫酸ナ トリウム水にあけ酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を飽和食塩水 にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルク ロマ トグラフィ一にて精製しへキサン -エーテル流分より無色油状物質卜 289 (70mg)を 得た。 本化合物の理化学的性質は第 61表、 化合物 Να卜 289に記載するとおりであ る。
上記で得た化合物 Νϋ. I - 289 (70mg )をァセ トニ ト リルに溶解し 卜 リェチルァ ミ ン 50 1、 メチルイソシァネー ト 22 1を加え、 アルゴンガス雰囲気下室温にて 2時間 撹拌した。 反応混合液を水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和食塩水にて 洗净後、 硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリ カゲルクロマ 卜グ ラフィ一にて精製しへキサン -エーテル流分より無色針状晶卜 290 (47mg)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 61表、 化合物 Νυ.卜 290に記載するとおりである。 上記で得た化合物 Νυ.Ι- 289(180mg)をァセ トニト リルに溶解し、 I、 リエチルアミ ン 133 1、 2-クロ口ェチルイソシァネ一 卜 82 1を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合液を水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄後、 硫 酸マグネシゥムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリ カゲルクロマ トグラフィ ーに て精製しへキサン-エーテル流分より無色針状晶 I - 291 (120mg)を得た。 本化合物の 理化学的性質は第 62表、 化合物 No.卜 291に記載するとおりである。
実施例 40
実施例 39記載の化合物 N I I-17(2. 0g)をジクロ口メ タンに溶解しチォニルク口 リ ド 0. 83mlを加え室温にて 24時間撹拌した。 反応混合液を水にあけ酢酸ェチル抽 出を行った。 有機相を飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣を精製することなく メチルェチルケ トンに溶解し、 ヨウ化ナト リウム 2. 8g、 炭酸水素ナトリゥム 1. 6gを加え 60°Cにて 3時間撹拌した。 反応混合液を濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマ 卜グラフィ一にて精製しへキサン -ェ一アル流分より無 £油状物質 I I - 18( 1 . 68g)を得た。 本化合物の本化合物の理化 学的性質は第 70表、 化合物 No. U - 18に記載するとおりである。
上記の化合物 No.I I - 18(100mg)をジメチルホルムァミ ドに溶解し、 2-メルカプトべ ンズチアゾールナ トリゥム塩 71mgを加え室温にて 12時間撹拌した。 反応混合液を 水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 '港縮後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーにて精 製しへキサン -エーテル流分より無色粉末卜 292(91mg)を得た。 本化合物の理化学 的性質は第 62表、 化合物 No. 1-292に記載するとおりである。
実施例 41
実施例 39記載の化合物 No.I卜 17(300 ）をジクロ口メ タンに溶解し二酸化マンガ ン 1. 2gを懸濁し 18時間加熱還流した。 不溶物を濾別した後濃縮した。 得られた残 渣を精製せずに tert-ブタノールに溶解し 2-メチル- 2 -ブテンを加えた。 次に亜塩 素酸ナト リウム 1· 17g、 リン酸ニ水素ナ卜リウム 1. 6gを溶解した水溶液を上記溶液 に滴下し、室温にて 時間撹拌した。 反応混合液を漢縮後、 酢酸ェチル抽出し、有 機相を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残渣をシ リカゲルクロマ トグラフ ィーにて精製しへキサン-ェ一テル流分より無色油状物質 I I - 19(323mg)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 70表、 化合物 Να 1卜 19に記載 するとおりである。
上記の化合物 No.1 1 -19 (300mg)をジクロロメタンに溶解し、 ジシクロへキンルカ ルボジイ ミ ド 413rag、 ト リェチルァ ミ ン 0. 28011、2-ピぺラジノェタノール2621¾を加 え室温にて 12時間撹拌した。 反応混合液を水にあけ酢酸ェチルにて抽出した。 有 機相を飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製し、 ジクロロメ タン-メ タノ一ルにて 楝製し無色粉末卜 293( 100mg)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 62表、 化合物 No. I - 293に記載するとおりである。 実施例 42
実施例 39記載の化合物 No.I卜 n(300mg)をジクロ口メタンに溶解し、 二酸化マン ガン 1. 2gを懸濁し 18時間加熱通流した。 不溶物を滤別した後、 濃縮した。 一方、 - 78 アルゴンガス雰囲気下 n -ァミノレト リ フエニルホスホニゥムブロ ミ ド 380mgを無 テ トラヒ r Uン'ランに /」ϋ 7こ ί谷欣に n—ノチノレリチウム（i. 64亡ル 液） ΰ. 56miを 滴下した。 室温まで一旦昇温した後再び- 78°Cに冷却し、 この反応混合液に上記残 渣の無水テトラヒ ドロフラン溶液を滴下した。 室温まで昇温後、 飽和塩化アンモ 二ゥム水を加え酢酸ェチル抽出を行った。 有機相を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸 マグネシゥムにて乾燥した。 港縮後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーにて 精製し、へキサン-エーテル流分より無色油状物質 Π- 20(92nig)を得た。 本化合物の 理化学的性質は第 70表、 化合物 No. 1卜 20に記載するとおりである。
化合物 No.I I - 20 (92rag)を酢酸ェチルに溶解し 10%パラジウム炭素を懸濁し、 1気圧 の水素ガス雰囲気下 24時間撹拌を行った。 触媒を濾別後、灑縮を行い残喳をシリ力 ゲルクロマ卜グラフィ一にて精製し、 へキサン-エーテル流分より無色油状物質 1 -294(87mg、収率 93¾)を分離困難な異性体混合物として得た。 本化合物の理化学的 性質は第 62表、 化合物 No. 1 -294に記載するとおりである。
実施例 39記載の化合物 No. U- 17を类施例 1の工程 4と同様の方法により化合物 No. I - 295へと変換した。 本化合物の理化学的性質は第 62表、化合物 Ν 1-295に記載す るとおりである。
実施例 39記載の化合物 Νο.Π - 17を実施例 1の工程 4と同様の方法により化合物 No. 1-296へと変換した。 本化合物の理化学的性質は第 63表、化合物 No.卜 296に記載す るとおりである。
上記の化合物 No.I -296 (350mg)を酢酸ェチルに溶解し、 二酸化白金 10mgを懸濁し た。 1気圧の水素ガス棼囲気下 24時間撹拌した。 不溶物を據別した後、 澳縮し残渣 をシリカゲルクロマ卜グラフィ一にて精製しへキサン-エーテル流分より無色油状 物質 I- 297( 2mg)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 63表、 化合物 No.卜 297に 記載するとおりである。
実施例 43
- 78て撹拌下、 ジクロロメ タンにォキザリルクロリ ド 0. 2ml、 ジメチルスルホキ シ ド 0.24mlを加え 15分間撹拌した。 次に実施例 39で得た化合物 No.I-289(250mg)の ジクロロメタン溶液を滴下し- 45°Cにて 1時間撹拌した。 さらにト リェチルァミ ン 1.53mlを加え 0°Cまで昇温した後、 水を加え酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和重 曹水、 飽和食塩水にて洗净した後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、 残 mi:シリ力ゲル ロマトクラノィ一に CT ¾¾し、 へ十 -ン-丄一テル ijit ょり？ 油状物質 II-2K94nig、 収率 38%)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 71表、 化合 物 No. I卜 21に記載するとおりである。
実施例 42と同様の方法により上記で得た化合物 No.I卜 21を化合物 No.I】-22に変換 した。 本化合物の理化学的性質は第 71表、 化合物 No. II- 22に記載するとおりであ る。
上記で得た化合物 No.I!- 22(84mg)を酢酸ェチルに溶解し、 二酸化白金 3mgを加え 1気圧の水素ガス雰囲気下 24時間攬拌した。 不溶物を濂別後、 漢縮を行い残渣をシ リカゲルクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン-エーテル流分より無色油状物 質 I- 298(78tng)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 63表、化合物 No. 卜 298に記載 するとおりである。
m
(工程 1)
第 74表に示す自体公知の化合物 Νο· Ι Π-8を実施例 42と同様の方法により化合物 No. II- 23に変換した。 本化合物の理化学的性質は第 71表、 化合物 Ν Π - 23に記載 するとおりである。
(工程 2)
上記で得た化合物 No.11 -23(730mg)を酢酸ェチルに溶解し 10%パラジウム炭素 30mgを加えて 1気圧の水素ガス雰囲気下 24時間撹拌した。 不¾物を滹別後、 濃縮し 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ—にて精製し、 へキサン-エーテル流分より無 色油状物質 11- 24(720mg)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 71表、 化合物 No. Π -24に記載するとおりである。
(工程 3)
実施例 1の工程 3と同様の方法により上記の化合物 No. I卜 24を化合物 No. II- 25へ 変換した。 本化合物の理化学的性質は第 71表、 化合物 Να Π- 25に記載するとおり である。
(工程 4)
実施例 1の工程 4と同様の方法により上記で得た化合物 Νο.Π -25を化合物 No.I- 299 へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 63表、化合物 No.〗-299に記載するとお りである。
(工程 5)
上記工程 4で得た化合物 No.I- 299を上記工程 2と同様の方法により分離困難な異性 体混合物 1-300へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 63表、化合物 No. 1-300に 記載するとおりである。
実施例 39記載の化合物 Νο.Π - 17 (300rag)をジクロロメタンに溶解しェチルビ二ノレ エーテルとピリジニゥム P-トルエンスルホネー 卜を加え室温にて 3時間撹拌した。 反応混合液を酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マ グネシゥ厶にて乾燥した。 濃縮後、残渣を精製せずに実施例 1の工程 1と同様の方法 により加水分解反応に付した。 さらにこの反応で得られた生成物を精製せずに、実 施例 8と同様の方法により無色油状物質卜 301に変換した。 本化合物の理化学的性 質は第 64表、 化合物 No. 1-301に記載するとおりである。
伊】45
第 74表に示す自体公知の化合物 No. 〖1卜 9を実施例 39と同様の方法により無色油 状物質 1-302へと変換した。 本化合物の理化学的性質は第 64表、化合物 No. 1-302に 記載するとおりである。
実施例 1の工程 5と同様の方法により化合物 Ν 卜 302を無色針状晶卜 303へと変換 した。 本化合物の理化学的性質は第 64表、 化合物 Ν 卜 303に記載するとおりであ る。
上記化合物 No.I-302(850mg)をメ夕ノール-水に溶解し水酸化リチウム 550ragを加 え 60 にて 3時間攬拌した。 反応混合液に塩酸を加え液性を酸性にした後に酢酸ェ チル抽出を行った。 有機相を飽和食塩水にて洗浄した後硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 濃縮後、 残渣を精製せずにジメチルホルムアミ ドに溶解し、 ベンジルブ 口ミ ド 0. 64ml、炭酸力リウム 730mgを加えて室温にて 2時間撹拌した。 反応混合液を 酌酸ェチル抽出し、 有 =目を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 濃縮後、 残渣を精製せずにメ タノールに溶解し、 マグネシウムモノペルォ キシテレフタレ一卜 4. 3g、 リン酸ニ水素力リウム 2. 9gを加え室温にて 24時間撹拌し た。 実施例 1の工程 5と同様の後処理を行い生成物を得た。 この残渣を精製せずに 酢酸ェチルに溶解し、 10 パラジウム炭素を懸濁し 1気圧の水素ガス雰囲気下 12時間 ϋ¾ した。 !fiK*を? し C展^ &し ン ン u i , -ク ンに ί¾·η し、 ノ ζク口へ キシルカルポジイ ミ ド 44mg、 2-ピペラジノエ夕ノール 28mg、 ジメチルァミ ノ ピリ ジ ン 37mgを加え室温にて 24時間撹拌した。 反応混合液を酢酸ェチルにて抽出し、有機 相を飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 '港縮し残渣をシリ 力ゲルクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン -エーテル流分より無色油状物質 I - 304(12mg)を得た。 本化合物の理化学的性質は第 64表、化合物 No. 1 -304に記載す るとおりである。
莠施例 46
第 74表に示す自体公知の化合物 No. 1 1卜10を実施例 1の工程 1と同様の方法により 無色油状物質 Π - 26に変換した。 本化合物の理化学的性質は第 72表、 化合物 No. I I - 26に記載するとおりである。
上記化合物 No. Π - 26を実施例 8と同様の方法により無色油状物質卜 305へ変換し た。 本化合物の理化学的性質は第 64表、 化合物 No.卜 305に記載するとおりである。 上記化合物 No. 1-305を実施例 1の工程 4と同様の方法により無色粉末 1 -306へ変換 した。 本化合物の理化学的性質は第 64表、 化合物 No.卜 306に記載するとおりであ る。
実施例 47
(工程 1)
第 74表に示す自体公知の化合物 Νϋ. 11 1-11を実施例 1の工程 1と同様の方法により 無色油状物質 I I- 27へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 72表、 化合物 No. Π - 27に記載するとおりである。
(工程 2)
上記で得た化合物 No. 11 -27 (4. 35g)をジクロロメタンに溶解しこの溶液にジイソ プロピルェチルァミ ン 5. 65ml、 メ トキシェトキシメチルクロリ ド 2. 22mlを加え室温 にて 12時間撹拌した。 反応混合液を水にあけ酢酸ェチル抽出した。 有機相を飽和 重曹水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濃縮後、残 渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ一にて精製し、 へキサン-エーテル流分より無色 油状物質 Π - 28を得た。 本化合物の理化学的性質は第 72表、化合物 No. 1卜 28に記載 するとおりである。
(上程 3)
上記で得た化合物 Ν Π- 28を実施例 1の工程 3と同様にして無色油状物質 1 1-29へ 変換した。 本化合物の理化学的性質は第 72表、 化合物 No. 1卜 29に記載するとおり である。
(工程 4)
上記で得た化合物 No. H- 29を実施例 1の工程 4と同様の方法で無色油状物質 I I - 30 へ変換した。 同様にして化合物 No. Π - 29から化合物 No. Π - 31を製造した。 本化合 物の理化学的性質は第 73表、 化合物 Ν Π -30および化合物 No. 1卜 31に記載すると おりである。
(工程 5)
上記で得た化合物 No. H- 30をテトラヒ ドロフランに溶解し、希塩酸を加え室温に て 5時間攬拌した。 反応混合液を炭酸ナトリウムで弱酸性まで中和し酢酸ェチル抽 出した。 有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 濃縮を行い残澄をシリカゲ ルクロマトグラフィ一にて精製した 3 へキサン エーテル流分より無色粉末 1-307 を得た。 同様にして上記で得た化合物 Ν 1卜 31から無色粉末 No.卜 308を製造した c 本化合物の理化学的性質は第 65表、 化合物 N(>.卜 307および化合物 No. 1-308に記載 するとおりである。 実施例 47で得た化合物 No. 1 -307を実施例 8と同様の方法により無定形固体 1 -309 に変換した。 本化合物の理化学的性質は第 65表、 化合物 No. 1-309に記載するとお りである。
実施例 47で得た化合物 No.〗-307を実施例 7と同様の方法により無定形固体 1 -310 へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 65表、 化合物 No.卜 310に記載するとお りである。
実施例 47で得た化合物 No. 1-307を実施例 7と同様の方法により無定形固体！- 311 へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 66表、化合物 No. 1-311に記載するとお りである。
実施例 47で得た化合物 Ν 卜 307を実施例 4と同様の方法により無色針状晶 I - 312 へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 66表、 化合物 No.卜 312に記載するとお りである。
実施例 47で得た化合物 No. 1 -307を実施例 2と同様の方法により無定形固体卜 313 へ変換した。 本化合物の理化学的性質は第 66表、 化合物 No. 1-313に記載するとお りである。
06
Figure imgf000092_0001
( )
SL900IL6d£/13d S99ZZIL6
Figure imgf000093_0001
" .
(第 18表)
Figure imgf000094_0001
(第 19表)
Figure imgf000095_0001
(第 20表）
Figure imgf000096_0001
(第 21表）
Figure imgf000097_0001
(第 22表)
Figure imgf000098_0001
一 LB
Figure imgf000099_0001
9L900IL6d£/LDd (第 24表）
Figure imgf000100_0001
66一
Figure imgf000101_0001
(¾92¾)
Sム爾ム 6dTAL3d 898 6 OAV (第 26表）
Figure imgf000102_0001
V6LJsf。ld988ZS.6 OAV
Figure imgf000103_0001
(第 28表）
Figure imgf000104_0001
一 εοι
Figure imgf000105_0001
SL9W)iL6d£I Dd i£IL6 OfA. (第 30表)
m/z
Figure imgf000106_0001
(第 31表）
Figure imgf000107_0001
(第 32表)
Figure imgf000108_0001
- L0\
Figure imgf000109_0001
(拏
SL900IL6d£llDd S99Z lL6 O/A (第 34表)
Figure imgf000110_0001
一 60 ΐ一
Figure imgf000111_0001
SL900/L6dr/lDd 89 ム 6 O (第 36表)
Figure imgf000112_0001
(第 37表)
Figure imgf000113_0001
卜 6。 / dリir/l.卜 90d s
Figure imgf000114_0001
(第 39表）
Figure imgf000115_0001
(第 40表)
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
一
Figure imgf000118_0001
(拏 ^輋)
SL900/L6dr/±Od 898Z£/,6 OAV (第 43表)
Figure imgf000119_0001
(第 44表）
Figure imgf000120_0001
(第 45表）
Figure imgf000121_0001
(第 46表)
Figure imgf000122_0001
(第 47表)
Figure imgf000123_0001
(第 48表)
Figure imgf000124_0001
(第 49表)
Figure imgf000125_0001
(第 50表)
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
(第 52表)
Figure imgf000128_0001
― l*2fi (第 53表）
Figure imgf000129_0001
(第 54表）
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
οε【
Figure imgf000132_0001
(拏 9S¾)
SL900/L6dr/LDd S98Z£/L6 OAV (第 57表）
Figure imgf000133_0001
13】 (第 58表）
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
(第 6 0表）
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
3d S卜 900 /トー 靈 ：
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
(第 65表)
Figure imgf000141_0001
(第 66表)
Figure imgf000142_0001
(第 67表)
Figure imgf000143_0001
(第 68表)
Figure imgf000144_0001
(第 69表)
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
さ
Figure imgf000147_0001
£ρ6 O 898τM:i7>d sl90fe
.^
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8ε -
S 一 -
I
Figure imgf000149_0001
S,900/i6df/XDd 898 /ム ό ΟΛΙ (第 74表）
Figure imgf000150_0001
一 1Ί8一 [サンプルの調製]
化合物 No. 1-60〜卜 315の本化合物を用いてサンプルの調製を行った。 具体的 には、 ジメチルスルホキシ ド（DMS0) に溶解した 20 mMサンプル液を 32 ΐ とり、 リン酸緩衝液 （PBS)で 1ml とし、 0. 32raM (3. 2°/6DMSO 含有） の濃度のサンプル液 を調製した。
[細胞遊走抑制 (CMA)試験]
コラーゲンコー トしてある 6ゥエルプレー ト （NUNC) に 4ml ゥエル （3. 0 x lO " 5 個 /ゥエル） で、初代培養より 7継代目の HUVEC を播種した後、 37°C、5%C02下に て 48時間培養した。 これにより、 殆ど集密状態 （コンフルェン ト） になった。
両刃の替え刃タイプの力ミ ソリを 4分割し、 その一つを鉗子にはさみ、 これを 用いてコンフルェン卜となった細胞表面をはぎ取った。
細胞をはぎ取ったゥエルは、 培地で表面を洗浄後、 新しい M199(2+) 4. 0 ml を 入れた。 但し、 コントロール （―） ゥエルには、 M 199 4. 0 ml を添加した。 サンプル液 （0. 32 raM、 3. 2% ジメチルスルホキシ ド含有） 125 をゥエルに添 加した。
コン ト口一ルゥエルにはサンプルの代わりに 3. 2¾ ジメチルスルホキシ ド含有 PBS液を 125 1 添加した。 37°C、 5¾C02下にて 24時間培養し、 培養液を捨てた 後、メタノールで 30分間固定した。 次いで、ギムザ液で 4時間固定した後、 プレー トを水道水で洗浄し、 風乾した。
細胞遊走測定は、顕微鏡下にて靳たに遊走した細胞を li腦 X 1 mm ブロッ クの範 囲で計数することにより行った。 具体的には、 図 1に示すように、 細胞をはぎ取 つたときにできる線にマス （ブロック） の端の線を合わせ、 接眼レンズに印刷さ れている 5 x 5 ( 1マス、 200 ra X 200 m ) のマスにおいて、例えばプロック 1 (1 -A, B, C, D, E) の細胞数を全てカウン ト してブロ ッ ク 1の細胞数とした。
1から 5までのプロックの細胞数の合計を算出し、全体の細胞数とした。 1ゥエル あたり 4視野計数した。
評価は下式により細胞遊走抑制率 (¾)を求め行った。
抑制率 = 100 - ( (サンプルを添加した遊走細胞数ーコン トロール （一） の細胞 遊走数） X 100 (コン トロール （+ ) の細胞遊走数-コン トロール （一） の細胞遊走 数)）
この抑制率が 80 %以上であると細胞遊走が顕著であると判断した。
[管腔形成抑制 (TFA)試験]
本化合物に対する試験方法は、前記化合物 No. 1〜60の化合物に対する試験方法と 同様とした。
(第 75表) 抑制率 (%) 化合物 No.
CMA TFA
1一 61 82.1 18.9
I一 62 10.6 28.4
I一 63 14.2 41.7
1-64 9.4 5.2
1-65 73.4 32.4
I一 66 305 197
I一 67 Q 5 197
1-68 R R Q 9
I一 69 18.8 18.0
1-70 7.1 754
I一 71
I一 72 AO Q
I一 73 « 2
I一 74
1-75 117 43
I一 76 7.6 4.6
I一 77 5 q 79
I一 78 23.4 51
I一 79 13.7 4.7
I一 80 5.9 8.1
I一 81 31.2 8.3
I一 82 13.7 5.5
I一 83 50.0 21.4
1-84 8.8 21.9
1-85 31.0 15.6
I一 86 9.9 5.2
1-87 8.0 8.6
I一 88 16.5 4.7
I一 89 9.9 31.3
4.3 22.8 (第 76表）
Figure imgf000154_0001
(第 77表） 抑制率 (5 化合物 No.
CMA TFA
Ϊ一 121 7.1 9.4
1 - 122 10.3 9.1
I - 123 8.0 14.1
I - 124 5.7 2.6
I一 125 17.2 2.6
I一 126 6 5 4 0
I - 127 5,3 5 3
I一 128 8 7 Q 4
I一 129 A 3
I - 130 7 J .5
I一 131 7 j 9
I一 132
I一 133 3 9 Q
I一 134 7 1
I一 135 23.4 4.7
I一 136 8.3 15.6
I一 137 3.3 6.4
I一 138 3.5 2.5
I一 139 9.7 25.6
I― 140 3.3 5.2
I― 141 12.5 23.1
I一 142 9.8 3.7
I一 143 5.9 8.1 1一一 Λ Λ
1 31.2 7.5
I一 145 27.3 17.5
I一 146 17.2 7.8
1 - 147 41.0 10.3
I― 148 3.4 5.1
I一 149 7.5 8.7
I一 150 5.4 32.3 (第 78表)
Figure imgf000156_0001
(第 79表) 抑制率 (¾) 化合物 No.
CMA TFA
丄 丄 ί上 2.3 3.2
1 丄 ο 3.9 9.6
1― 丄 oo 25.4 8.7 QA 37.1 7.4
15.6 4.9 QC
1 ― 丄 8t) 6.3 5.5 i— ϊοί 31.3 11.7
I― loo 7.1 10.2
1一 1ο9 8.5 4.7
I― 190 21.8 12.8
I― lyi 8.0 6.0
I一 192 7.8 4.5
1— 193 5.3 6.7
I― 194 5.5 3.0
I― 195 15.7 3.7
I― iy 27.6 6.2
1— 丄 W 20.0 4.5
7.9 2.9 i 丄 yy 25.0 6.0 丄—— ^uu 25.0 5.6 i I一 ゥ Π u1丄 8.5 18.5
6.5 26.2
5.9 15.8
I - 204 7.7 3.5
1-205 8.7 2.0
I― 206 33.6 14.2
I一 207 5.5 4.4
1-208 7.6 8.2
1-209 8.9 4.9
1-210 8.0 8.9 (第 80表)
Figure imgf000158_0001
(第 81表) 抑制率 ） 化合物 No.
CMA TFA
I― 241 12.6 5.1
I― 242 5.1 4.8
I一 243 6.7 8.1
I― 244 19.5 5.2
I一 245 27.3 6.3
I一 246 23.4 4.9
I― 247 23.4 9.7
I― 248 2.2 5.7
I一 249 44.0 11.1
I一 250 8.0 4.1
I - 251 8.7 7.9
I - 252 8.2 5.4
I― 253 25.1 5.7
I一 254 4.7 4.6
I一 255 6.5 6.0
I一 256 5.0 4.0
I― 257 8.0 3.5
I― 258 5.7 3.8
I― 259 5.0 2.9
I― 260 8.9 2.5
I― 2D1 37.5 32.1
I― 262 6.3 8.8
I― 263 7.2 5.5
I一 264 6.7 29.2
1 - 265 6.3 3.3
I一 266 9.4 4.9
I - 267 14.9 5.8
I― 268 8.4 7.6
I一 269 19.5 8.3
1 - 270 28.7 5.9 (第 82表)
Figure imgf000160_0001
(第 83表)
Figure imgf000161_0001
産業上の利用分野
以上説明してきたように、 本発明の新規イリ ドィ ド誘導体を有効成分とする 血管新生阻害剤においては、 重篤な副作用を伴うことなく、 顕著な血管新生阻害 作用を有し、 血管新生の異常亢進を拌ぅ種々の疾患の治療および予防に有用であ る。
また、 本発明の化合物は、 溶解性に優れており、 医薬品として使用するのに 適している。

Claims

請求の範囲
1. 次の一般式（1)、
Figure imgf000162_0001
[式中、
Xは（ 5)アルキル基または- COR1
{R1は、
(a)水酸基または- 0M (- 0Mは薬理学的に許容される塩、 または Mはアルカ リ金厲原子） 、 (b — )アルコキシ基、 （c2—10)アルケニルォキシ基または（C4 15)ァルケジェニ ルォキシ基 （各々無置換、 またはフ ヱニル基で置換された もの） 、
(c)フルフ リ ルォキシ基、 フ エ ノ キシ基または（C3-1())シク ロアルキルォキシ基、 あ るいは、
(d) - NR4R5(R4および R3は夫々同一でも異なっていてもよ く 、 水素原子、 （C3— シ ク ロアルキル基、 フユニル基、 ヘテロ原子と して窒素原子、 酸素原子または硫黄 原子を 1つまたは複数含む 5または 6員環残基、 （C ())アルキル基 （無置換、 また はメ ルカプ ト基、 - C02R。（R6は（C卜 5)アルキル基） 、 フ ヱニル基、 あるいは含窒素 芳香族で置換されたもの） 、 または R4と R5とが結合してヘテロ シク ロアルキル基を 形成し、 該ヘテロシク 口アルキル基はへテロ原子が R4と R5とが結合する窒素原子だ けか、 またはさ らに別の窒素原子または酸素原子を含むこ とのできる 5または 6員璟 残基 [無置換または（じ卜5)アルキル基 （無置換または水酸基、 若し く は- OCONH- R7 (R7は水素原子または（C卜 5)アルキル基） で置換されたもの] } を表し、
Yは水素原子、 または次式、
R
0
II R
A {R2および R3は夫々同一でも異な っていてもよ く 、
(a)水素原子、 （C!- )アルキル基 （直鎖または枝分かれをしていてもよい） 、 （C2
-10)アルケニル基、 （ -10)シク ロアルキル基、 （ — 10)アルキルア ミ ノ基、 （Cj— 1())アルコキシ基、 （c3_10)ヘテロ シク ロアルキル基、 フ エニル基、 フ エニル （C ェ _ c アルキル基、 ナフチル基、 ま たはヘア口原'十と して 素原十、 酸素^于ま たは硫黄原子を含む環状ァ ミ ノ基 （いずれの基も無置換、 またはハロゲン原子、 水酸基、 メ ルカプ ト基、 ニ ト 口基、 シァノ基、 -S02NH2基、 ヒ ドロキシ（ 一 5；)アル コキシ基、 （(：卜 アルキルア ミ ノ基、 （(；卜 アルキルカルボニル基、 （C卜 5)アルキ ルチオ基、 ベンジルチオ基、 ハロゲン化（C^-s)アルキル基、 ハロゲン化（C卜 アル コキシ基、 - C02R8(Roは 一 アルキル基） 、 一 10〕シク □アルキル基、 あるいは ヘテロ原子と して窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を 1つあるいは複数含む、 ベンゼン環と縮合してもよい 5または 6員環残基で置換されたもの） 、
(b) - COR9(R9は（ — 5)アルキル基 （無置換、 またはハロゲン原子で置換されたもの） またはフ エニル基） 、 または、
(c) R2と R3と力 結合してへテロ シ ク 口アルキル基またはへテロ シク ロアルケ二ル基 を形成し、 該へテロシク ロアルキル基およびへテロ シク ロアルケニル基はへテ口 原子か R2と R3とが結合する窒素原子だけか、 あるいはさ らに別の窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を含むこ とのできる、 ベンゼン環と縮合して もよい 4、5、6員環残 基 （無置換、 または（ — 5)アルキル基、 ヒ ドロキシ（ _5)アルキル基、 フ ヱニル基、 フエニル（ — 5)アルキル基、 ハロゲン化フヱニル基、 （C卜 c)アルコキシフ エニル基、 若し く はハロゲン化（C卜！;）アルキルフ ェニル基で置換されたもの） 、
Aは酸素原子または硫黄原子） を表し、
Zは {( — io)アルキル基 [無置換、 または水酸基、 ハロゲン原子、 - 0 - R10、- 0C0 - RH OCOO- R12若しく は- 0C0NH - R13(R10〜！? 13はいずれも水素原子、 またはハロゲン 原子で置換されていてもよい（(：卜 5)アルキル基） で置換されたもの] または、 - CO - R 若し く は- CH2- S- R15(R14および R15はいずれもへテロ原子と して窒素原子、 酸 素原子または硫黄原子を 1つあるいは複数含むこ とのできる、 ベンゼン環と縮合 してもよい 5または 6員環残基、 またはヒ ドロキシ（C卜 )アルキル基で置換されてい てもよい） で表すこ とのでき る置換基 } を表す。 ] で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体。
2. 次の一般式（11)、
Figure imgf000164_0001
(式中、 X、Yおよび zは前記のものと同じものを示す） で表される新規イ リ ドィ ド誘 導体。
3. 次の一般式（111)、
Figure imgf000164_0002
(式中、 Χ、Υおよび Ζは前記のものと同じものを示す） で表される新規イ リ ドィ ド誘 導体。
4. 次の一般式（IV)、
Figure imgf000164_0003
(式中、 Yは前記のものと同じものを示す） で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体,
5. 次の一般式（V)、
Figure imgf000165_0001
(式中、 Xおよび Yは前記のものと同じものを示す） で表される新規ィ リ ドィ ド誘導 体。
6.次の一般式（Vl)、
Figure imgf000165_0002
(式中、 R2、R3、Xおよび Ζは前記のものと同じものを示す） で表される新規イ リ ドィ ド誘導体。
7.次の一般式（Vll)、
Figure imgf000165_0003
(式中、 X、 Yおよび Zは前記のものと同じものを示す） で表される新規イ リ ド ィ ド誘導体。
8.次の一般式（VIII)、
Figure imgf000166_0001
(式中、 R 2 、 R 3および Zは前記の ものと同じものを示す） で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体。
9.次の一般式（IX)、
Figure imgf000166_0002
{式中、 Yは前記のものと同じものを示し、 R16は水酸基、 メ 卜キシ基、 または- 0M (- 0Mは薬理学的に許容される塩、 または Mはアルカ リ金属原子） を示す） で表され る新規ィ リ ドィ ド誘導体。
10.次の一般式（X)、
Figure imgf000166_0003
(式中、 Yおよび R16は前記のものと同じものを示す） で表される新規イ リ ドィ ド誘 導体。
11.請求項 1〜10のう ちいずれか一項記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体またはその混合物 を有効成分とする血管新生阻害剤。
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