WO1997027889A1 - Adsorbant de facteurs associes a des pathologies dans des liquides biologiques, procede d'elimination par adsorption, purificateur de liquides biologiques, et appareil de purification de liquides biologiques - Google Patents

Description

明 糸田 体液中 の 疾患関連因子の 吸着材、 吸着除去方法、 体液浄化器 お よ び体液浄化装置 技術分野

本発 明 は 、 血 液 な ど 体液 中 の 疾患 関 連 因子 、 と く に S 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン、 ケ モ カ イ ン を は じ め と す る 小 分子量蛋 白 の 吸着材、 該吸着材を 用 い る 体液 中 の疾患関 連因子の 吸着除去方法、 体液浄化器 お よ び体液浄化装置 に 関す る 。 背景技術

こ こ 四半世紀 に体外循環 に よ る 体液、 と く に血液の 浄 化技術 は め ざ ま し い進歩を遂げて き た。 な かで も 血液透 析 は 腎不全患者の 肾臓機能を代行す る 血液浄化法 と し て 広 く 普及 し て い る 。 こ の 血液透析 は透析膜 を 介 し て 血液 と 透析液 と を接触せ し め、 両液中 の 溶質の 濃度差 に よ り 血液中 の 不要成分を透析液側 に 排 出 さ せ る こ と を原理 と す る も の で、 プ レ ー ト 状や 中空糸状の 透析膜 を 用 い た さ ま ざ ま な血液透析器が開発 さ れ、 臨床使用 さ れて い る 。 ま た、 血液透析 と 同様 に膜を 用 い た血液浄化法 と し て は 血液濂過ゃ血液透析嫌過な どが施行 さ れて い る 。 一方、 吸着体を用 い た血液浄化 も 種 々 検討 さ れ、 腎臓機能を補 助す る た め の 粒状活性炭を 充填 し た 吸着器が市販 さ れて い る

近年、 血液透析の 分野 に お い て 、 血液透析治療を 行 つ て い る 腎不全患者の 血液中 に 小分子量蛋 白 が蓄積 し て い る こ と が問題視 さ れ て い る 。 こ の 蓄積 は 、 本来 は 腎臓 で 代謝 さ れ る こ れ ら の 小分子量蛋 白 が 旧来の 血液透析器で は 除去す る こ と がで き な か っ た た め に起 こ っ た 問題で あ る と 考え ら れてい る 。 かか る小分子量蛋白 の一例 と して、 透析性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス 患者の ア ミ ロ イ ド沈着 を構成す る 蛋 白 で あ る こ と が 1 9 8 5 年 に下条 ら に よ り 明 ら か に さ れ た yS 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン が挙 げ ら れ る 。 ^ 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン の 分子量 は 1 1 , 7 3 1 と 報告 さ れて い る (F. Gejyo e t a 1. , Biochemical and Biophysical Res earch Communications, Vol. 129, No.3, Pages 701 - 706, 1985)。 か か る 小分子量蛋 白 の 除去性能 を 向 上 さ せ る た め に 、 血液透析膜の孔径 を大 き く す る 手段が と ら れ、 い わ ゆ る ハ イ パ フ ォ ー マ ン ス · メ ン ブ レ ン と 呼ば れ る 膜を 用 い た血液透析器が開発 さ れて 臨床使用 さ れて い る が、 現在の と こ ろ 充分 な 除去能力が得 ら れて い る と は言 い 難 い。 ま た、 血液濾過法、 血液透析濾過法で は こ れ ら の 小 分子量蛋 白 を か な り 高 い 効率で除去す る こ と が可能 と な り つ つ あ る が、 こ れ ら の 方法で は、 通常の血液透析で は 必要 と し な い 大量の補液を必要 と す る 点、 広 く 用 い ら れ て い る 透析装置単独で は取 り 扱 え ず、 追加の 装置 を必要 と す る 点な ど の 問題点が あ る 。 さ ら に 、 こ れ ら の膜を用 い る 方法で は、 大孔径化 に伴 い 透析液側 か ら の 菌 由 来 の ェ ン ド ト キ シ ン を は じ め と す る 毒性物質 に よ る 汚染が懸 念 さ れて い る 。 一方、 粒状活性炭を充填 し た 吸着器 は 、 元 々 蛋 白 の 吸着を 目 的 と し た も の で は な く 、 小分子量蛋 白 の 吸着能力 は乏 し く 、 充分 な 除去を な し え な い の が現 状 あ ₀

—方、 免疫担 当 細胞 は 免疫応答を 引 き お こ す 際 に種 々 の 活性物質を 産生す る 。 そ の 一部 は サ イ ト 力 イ ン と 呼ば れ る 蛋 白性物質で あ り 、 種 々 の 抗原特異的、 非特異的免 疫炎症反応 に 深 く 関 わ る 生体防御因子 と し て非常 に 重要 な 役割 を果 た し て い る 。 本来サ イ ト カ イ ン は 生体の 恒常 性の維持 に 必要不可欠 な も の で あ る が、 炎症 な ど の 病態 で は過剰 に産生 さ れ、 炎症 の病態形成、 遷延 に 関わ っ て い る o

サイ ト 力 イ ン の な力、で も 、 と く に走ィ匕性 （ Chemotaxis) を有す る も の は ケ モ カ イ ン （ Chemokine) と 総称 さ れ て い る 。 走化性 と は、 化学走性 と も い い 、 化学物質の 濃度 差が刺激 と な る 走性の こ と を 指す。 ケ モ カ イ ン と 呼 ばれ る 物質 は そ の構造上の特徴か ら 、 1 つ の フ ァ ミ リ 一 を形 成 し て い る も の と し て知 ら れて い る 。

ケ モ カ イ ン の特徴 と し て は、 約 6 , 0 0 0 か ら 1 0 , 0 0 0 の 分子量を有す る 蛋 白 質 と し て主 に 存在す る こ と が あ げ ら れ る が、 ケ モ カ イ ン の 種類 に よ り 、 溶液中で は 2 量体や 4 量体を形成、 ま た は 0 — グ リ コ シ ルイ匕 に よ り 分子量が前記の 範囲 よ り も 大 き い状態で存在す る も の も あ る 。 ま た ケ モ カ イ ン は 、 そ の 構造上の特徴か ら 以下の 2 つ の サ ブ フ ァ ミ リ ー に 分類 さ れて い る 。 す な わ ち 、 ェ ム · ノ< ツ ギオ リ 二 （ M . Baggiol ini) ら が そ の 総説 「 シ 一 · シ一 · ケ モ カ イ ン ズ * イ ン · ア レ ル ギ ッ ク · ィ ン フ ラ メ ー シ ヨ ン （CC CHEMOKINES IN ALLERGIC INFLAM ATI ON) 」 、 ィ ム ノ 口 ジ ー · ト ゥ ア イ (Immunology Today) ゝ 第 1 5 巻、 1 2 7 頁、 1 9 9 4 年 に 示 し て い る よ う に、 ケ モ カ イ ン は分子内 の 非常 に 保存 さ れ た位置 に 4 つ の シ ス テ ィ ン残基 （以下、 C と い う ） を有 し て い る が、 4 つ の C を N末端か ら順に C l 、 C 2 、 C 3 、 C 4 と す る と 、 C I と C 2 の あ い だに任意の ア ミ ノ 酸 （以下、 X と い う ） 力く 1 つ 存在す る C X C サ ブ フ ァ ミ リ ー と 、 C 1 と C 2 の あ い だ に ア ミ ノ 酸が存在 し な い C C サ ブ フ ァ ミ リ ー に 分 類 さ れて い る 。 さ ら に 各 サ ブ フ ァ ミ リ ー 内 の ケ モ カ イ ン は、 C 以外の ア ミ ノ 酸の 配列 に お い て も 相 同性 （ homo l o gy) を有 し て い る こ と が示 さ れて い る （ た と え ば茆原の 報告、 臨床免疫、 第 2 7 巻 [ S u p p l . 1 6 ] 、 1 6 2 〜 1 7 1 頁、 1 9 9 5 年参照） 。

C X C サ ブ フ ア ミ リ ー は、 白血球の な か で も 概ね 好 中 球 に作用 し、 C C サ ブ フ ァ ミ リ 一 は、 概ね単球、 好酸球、 好塩基球 お よ び リ ン パ球 に作用 す る と さ れ て い た が、 近 年で は そ の 効果 は多岐 に わ た る こ と が示唆 さ れて い る 。 た と え ば、 イ ン タ ー ロ イ キ ン 一 8 は イ ン タ ー ロ イ キ ン 類 の な かで も 走ィ匕性を有す る イ ン タ ー ロ イ キ ン で あ り 、 C X C サ ブ フ ア ミ リ ー に 分類 さ れ る ケ モ カ イ ン で あ る が、 そ の機能 は好中球の み な ら ず、 リ ン パ球、 好塩基球、 好 酸球、 皮虜角 化細胞、 メ ラ ノ ー マ細胞、 繊維芽細胞、 血 管内皮細胞 に も そ の 生物活性を 示す こ と が知 ら れて い る (松島、 臨床免疫、 第 2 7 卷 [ S u p p 1 . 1 6 ] 、 1 4 7 〜 1 5 4 頁、 1 9 9 5 年参照） 。

ま た、 た と え ば ヒ ト 単球上 に は、 C C サ ブ フ ァ ミ リ ー に分類 さ れ る ケ モ 力 ィ ン の 1 つ で あ る monocyte chemoat tractant protein-l (以下、 M C P — l と い う ） お よ び マ ク 口 フ ァ 一 ジ 炎症性蛋 白 質 一 1 ( macrophage i n f 1 amm atory protein- 1 (以下、 M I P — 1 と い う ） ） に 対 す る そ れ ぞれ特異的な 受容体が存在す る だ け で な く 、 M C P — 1 、 M I P - 1 、 R A N T E S と い う C C サ ブ フ ァ ミ リ ー に 分類 さ れ る 3 種類の ケ モ カ イ ン に 対す る 共通 の 受容体が存在 し て い る こ と が示唆 さ れて お り 、 サ ブ フ ァ ミ リ ー 内 で 同一の 受容体 を介 し て 同一 の生理活性を 示す も の が存在 し て い る こ と が知 ら れて い る （松島、 臨床免 疫、 第 2 7 巻 [ S u p p 1 . 1 6 ] 、 1 4 7 〜 1 5 4 頁、 1 9 9 5 年参照） 。

生体が外部 よ り 侵襲を 受 け る と 、 生体防御反応 と し て の 炎症が引 き お こ さ れ、 炎症局所への 白 血球浸潤が生 じ る 。 こ の よ う な 炎症局所への 白 血球浸潤 は 、 炎症部位で 産生 さ れ た 白血球走化性因子 に よ っ て 引 き お こ さ れ る 。 こ の 白血球浸潤 を 弓 ί き お こ す因子 と し て ケ モ カ イ ン が そ の 役割を果 た し て い る こ と が知 ら れて い る 。 実際、 ゥ サ ギ急性炎症モ デ ル に お い て、 ケ モ カ イ ン の 1 つ で あ る ィ ン タ ー ロ イ キ ン 一 8 に 対す る 抗体 （抗 イ ン タ ー ロ イ キ ン 一 8 抗体） の投与 に よ り 好中球浸潤 を ブ ロ ッ ク し 、 急性 炎 症 に 伴 う 臓器 障害 を 阻止 す る こ と が証 明 さ れ て い る ( セ キ ド （ Sekido) ら 、 ネ イ チ ヤ ー （ Nature) 、 第 3 6 5 巻、 6 5 4 〜 6 5 7 頁、 1 9 9 3 年参照） 。

さ ら に 近年、 全身性炎症反応症候群 （ systemic inf la m m a t o r y response syndrome ( S I R S ) ) と い つ 概念 で包括 さ れ る 病態 に お い て は、 種 々 の サ イ ト カ イ ン が過 剰 に産生 さ れ る こ と に よ り サ イ ト カ イ ン ネ ッ ト ワ ー ク が 活性化 さ れ、 そ れ に 伴 い ケ モ カ イ ン が過剰 に 産生 さ れ る こ と に よ り 好中球の誘導、 活性化が引 き お こ さ れ る こ と が報告 さ れて お り （遠藤 ら 、 集中治療、 第 4 巻、 1 3 5 7 〜 1 3 6 5 頁、 1 9 9 2 年参照） 、 そ れ に 伴 い全身性 の 炎症反応が進行 し 、 シ ョ ッ ク 、 組織障害 お よ び多臓器 不全が弓 I き お こ さ れ、 ひ い て は死 に い た る こ と が示唆 さ れ て い る 。 ま た、 ア レ ルギ ー 性炎症の 病変局所 に お い て も R A N T E S 、 血小板第 4 因子 ( platelet f actor-4 ( 以下 、 P F — 4 と い う ） ） お よ びマ ク ロ フ ァ ー ジ 炎症性蛋 白 質 — 1 macrophage inf lammatory protein-l a (以下 、 M I P — 1 α と い う ） ） な どの ケ モ カ イ ン を 中心 と し た 作用 に よ り リ ン パ球、 好酸球を は じ め と し た種 々 の 炎症 細胞が浸潤す る こ と が示唆 さ れて い る 。

ま た、 た と え ば透析療法な ど血液体外循環を 行な う 際 の 人工材料 と の接触、 透析液中の 菌体内毒素 に 代表 さ れ る 刺激物質、 血中 ま た は組織中 に 存在す る 種 々 の 刺激因 子な ど に よ る 免疫担当細胞への 刺激 に よ り ケ モ カ イ ン が 過剰 に 産生 さ れ る 可能性が指摘 さ れて お り 、 た と え ば長 期透析療法 に伴 う 合併症 で あ る 透析 ア ミ ロ イ ド症ゃ手根 管症候群 に お い て、 M C Ρ — 1 や M I Ρ — 1 α が過剰 に 産生 さ れ、 病態形成 に かかわ つ て い る 可能性が示唆 さ れ て い る （ イ ノ ウ エ （ Inoue) ら 、 ネ フ ロ ロ ジ ー · ダ ィ ァ リ シ ス · ト ラ ン ス プ ラ ン テ ー シ ョ ン （ Nephrology Dialy sis Transplantation) 、 第 1 0 卷、 2 0 7 7 〜 2 0 8 2 頁、 1 9 9 5 年参照） 。

さ ら に痛風性関節炎、 乾癬、 接触性皮膚炎、 突発性肺 線維症、 成人呼吸窮迫症候群、 炎症性腸疾患、 免疫性血 管炎、 尿路感染症、 心筋梗塞、 喘息、 気道感染症、 周産 期感染、 移植臓器拒絶症 な どの疾患 に お い て は 、 ケ モ カ ィ ン の 1 つ で あ る ィ ン タ ー ロ イ キ ン 一 8 が炎症局所 ま た は全身血中 か ら 正常人 に 比 し て異常 に 高濃度で検 出 さ れ て い る （免疫薬理、 第 1 2 卷、 1 号、 1 5 〜 2 1 頁、 1 9 9 4 年参照） 。

ま た、 慢性関節 リ ウ マ チ に お い て は イ ン タ ー ロ イ キ ン — 8 、 R A N T E S 、 M C P — 1 、 M I P — l a お よ び マ ク 口 フ ァ 一 ジ 炎症性 蛋 白 質一 1 β (macrophage inf 1 am matory protein-1 β (以下、 M I P _ 1 yS と い う ） ） 力く、 半 月 体形成性 腎炎 に お い て は M C P — 1 、 M I P - 1 α お よ び M I P - 1 β が、 慢性糸 球体 腎炎 に お い て は ィ ン タ ー ロ イ キ ン 一 8 お よ び M C P — 1 力 、 ル ー プ ス 腎炎 で は M C P — 1 が異常 に 発現 し 、 そ の 病態形成 に 関与 し て い る こ と が示唆 さ れ て い る 。

こ の よ う な 多 様 な 機能 を 有 す る 体 液 中 の ケ モ カ イ ン を 除去す る 方 法 と し て は 、 こ れ ま で の と こ ろ ほ と ん ど報告 が見 当 た ら な い が、 し い て あ げ れ ば、 特開平 6 — 3 1 2 0 1 7 号公報 に 、 表面 に 陽性官能基 を 有す る 多 孔質担体 か ら な る ェ ン ド ト キ シ ン お よ び Ζま た は 該 ェ ン ド ト キ シ ン に起因す る サ イ ト カ イ ン の 吸着材 に よ り 血液を浄化す る 方法 が 開 示 さ れ て い る 。 し か し な が ら 、 そ の 実施例 に お い て サ イ ト カ イ ン の 測定 ま た は サ イ ト カ イ ン の 吸着 に 関 し て は い つ さ い 開示 さ れ て い な い 。

ま た 、 ケ モ カ イ ン に 対す る 抗体 や 、 ケ モ カ イ ン が レ セ プ タ ー に 結合す る こ と を 阻害す る 物質 を投与す る こ と に よ り 、 ケ モ カ イ ン の 作用 を 抑制 す る 、 い わ ゆ る 抗 サ イ ト 力 イ ン 療法 の 適 用 も 考 え ら れ る 。 し か し な が ら 、 前記 の 慢性関節 リ ウ マ チ の よ う な 慢性 的 な 炎症 を 伴 う 病態 で は 多 種類 の ケ モ カ イ ン が異常 に 発現 し て い る こ と が示 唆 さ れ て お り 、 抗体 な ど の 投与 に よ り こ れ ら の 作用 を 抑制 す る た め に は そ れ ぞ れ に 対す る 抗体 を 作製 し 投与す る 必要 が あ る 。 ま た 、 投与す る 抗体 な ど は 人体 に 悪影響 を 与 え る も の で あ っ て は な ら ず、 そ の 開 発 に は 長 い 時間 と 多 大 な 費用 を要す る と 考え ら れ、 適切 な 治療法 と は い い難 い。 本発明 は 、 前記従来技術の 問題点に 鑑み、 体液中 の 疾 患関連因子、 と く に ）6 2 — ミ ク ロ グ ロ プ リ ン 、 ケ モ カ イ ン を は じ め と す る 小分子量蛋 白 を効率 よ く 吸着除去す る こ と が可能な 吸着材、 該吸着材 を用 い る 体液中 の疾患関 連因子、 と く に yS 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン を は じ め と す る 小分子量蛋 白 を吸着除去す る こ と が可能 な 吸着除去方法、 体液浄化器お よ び体液浄化装置 を提供す る こ と を 目 的 と す る 。

と く に、 本発明 は血液中よ り β 2 - ミ ク ロ グ ロ プ リ ン、 ケ モ カ イ ン に 代表 さ れ る 小分子量蛋 白 を 効率 よ く 充分 に 除去 し う る 安全で簡易 な 血液浄化器お よ び血液浄化装 置 を提供す る こ と を 目 的 と す る 。 発明 の 開示

本発明者 は 、 体液中 に存在す る 疾患関連因子、 と く に 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン を は じ め と す る 小分子量蛋 白 を効率 よ く 吸着除去で き る 吸着材 に つ い て fed意検討 し た。 そ の 結果、 水不溶性担体 に l o g P ( P は ォ ク タ ノ ー ル — 水系 で の分配係数） 値力 2 . 5 0 以上 の化合物を 固定化 し た物質が体液中 に 存在す る 疾患関連 因子、 と く に ）3 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン を は じ め と す る 小分子量蛋 白 を効率 よ く 吸着除去で き る こ と を発見 し 、 本発明 を 兀成 し た o

な お、 本 出願人 は 、 水不溶性担体 に 1 0 g P ( P は ォ ク タ ノ ー ル - 水系 で の 分配係数） 値が 2 . 5 0 以上の 化 合物 を 固定 し て な る イ ン タ ー ロ イ キ ン類の 吸着材 に つ い て、 先に 出 願 し て い る （特願平 7 一 6 6 5 6 5 号） が、 本発明 に お い て は 、 ィ ン タ ー ロ イ キ ン 類の う ち 走化性を 有す る イ ン タ ー ロ イ キ ン 一 8 ( C X C サ ブ フ ァ ミ リ ー に 属す る ケ モ カ イ ン ） はお 除 し て い る 。

す な わ ち 、 本発明 はつ ぎの体液中 の疾患関連因子の 吸 着材、 体液中 の疾患関連因子の 吸着除去方法、 体液浄化 器、 体液浄化装置を 提供す る 。

(1) 水不溶性担体 に 1 o g P 値 （ P は ォ ク タ ノ ー ル — 水 系で の 分配係数） が 2 . 5 0 以上の 化合物を 固定 し て な る こ と を特徴 と す る体液中の疾患関連因子の吸着材。

(2) 水不溶性担体が親水性担体で あ る 前記 （1)項記載の 吸着材。

(3) 水不溶性担体が多孔構造を有す る 前記 （ 1 )項 ま た は ( 2 )項記載の 吸着材。

(4) 水不溶性担体の 、 球伏蛋 白 質 の 排除限界分子量が 1 万以上 6 0 万以下で あ る 前記 （3)項記載 の 吸着材。

(5) 水不溶性担体がセ ル ロ ー ス 類 で あ る 前記 （ 1 )項 か ら ( 4 )項の い ずれか に 記載の 吸着材。

(6) 水不溶性担体 と 水の 重量比が 1 ： 9 か ら 3 ： 7 の 範 囲 に あ る 球状 ヒ ド ロ ゲルで あ る 前記 （1)項か ら （5)項の い ずれか に 記載の 吸着材。

(7) l o g P 値が 2 . 5 0 以上の 化合物が炭素数 8 〜

1 8 個の 炭化水素部位を 有 す る 化 合物 で あ る 前記 （1) 項か ら （ 6 )項の い ずれか に記載の 吸着材。

(8) 体液中 の ケ モ カ イ ン を吸着す る た め の 前記 （1)項か ら （ 7 )項の い ずれか に記載の 吸着材。

(9) 前記 （1)項か ら （7)項の いずれか に記載の 吸着材 に体 液を接触 さ せ る こ と を特徴 と す る 体液 中 の疾患関連因 子の 吸着除去方法。

(10)体液中 の ケ モ カ イ ン を 吸着除去す る こ と を 特徴 と す る 前記 （9)項記載の 吸着除去方法。

(11)液の 入 口 お よ び 出 口 を有 し 、 かつ 吸着材の 容器外へ の 流 出 防 止 手段 を 備 え た 容 器 内 に 、 水 不 溶性 担体 に 1 o g P 値 （ P は ォ ク タ ノ ー ル — 水系で の 分配係数） が 2 . 5 0 以上の 化合物を 固定 し て な る 吸着材を充填 し て な る こ と を特徴 と す る 体液浄化器。

(12)水不溶性担体が親水性担体で あ る 前記 （11)項記載の 体液浄化器。

( 13 )水不溶性担体が多孔構造 を 有す る 前記 （ 11 )項 ま た は (12)項記載の 体液浄化器。

(14)水不溶性担体の 、 球状蛋 白 質の 排除限界分子量が 1 万以上 6 0 万以下であ る前記（13)項記載の体液浄化器。

( 15 )水不溶性担体がセ ル 口 一 ス 類で あ る 前記 （ 11 )項か ら ( 14 )項 の い ずれか に記載の 体液浄化器。

(16)水不溶性担体 と 水の 重量比が 1 ： 9 か ら 3 ： 7 の 範 囲 に あ る 球状 ヒ ド ロ ゲ ルで あ る 前記 （11)項か ら （15)項 の い ず れか に記載の 体液浄化器。

( 17 )球 状 ヒ ド ロ ゲ ル の 平 均 粒 子 径 が 3 0 0 か ら 6 0 0 β mで あ る 前記 （16)項記載の体液浄化器。

( 18 )球状 ヒ ド ロ ゲ ル力く、 容器 内 に 7 0 万か ら 2 0 0 0 万 個、 水溶液 と と も に 収納 さ れて い る 前記 （17)項記載の 体液浄化器。

(19)該容器 は密閉 さ れ、 少な く と も そ の 内 部が滅菌 さ れ て い る 前記 （ 11 )項か ら （ 18)項の い ずれか に 記載の 体液 浄化器。

(20) 1 o g P 値 が 2 . 5 0 以 上 の 化 合物 が 炭素 数 8 〜 1 8 個 の炭化水素部位を有す る 化合物で あ る 前記 （11) 項か ら （ 19 )項記載の 体液浄化器。 ( 21 )容器内 の 水溶液の P H が 5 か ら 8 の 範囲 に あ る 水溶 液で あ る 前記 （ 18 )項か ら （ 20 )項の い ずれか に 記載の体 液浄化器。

(22)容器内 の 水溶液が P H に対 し て緩衝作用 を持つ 化合 物の 水溶液で あ る 前記 （18)項か ら （21)項の い ずれか に 記載の体液浄化器。

(23)容器内 の水溶液が ク ェ ン酸 と ク ェ ン 酸ナ ト リ ゥ ム を 含有す る 溶液で あ る 前記 （18)項か ら （22)項 の い ずれか に記載の体液浄化器。

(24)入 口 と 出 口 を有す る 容器の 一部 ま た は 全体が透明性 を 有す る 樹脂成型品か ら な る 前記 （ 11 )項記載の 体液浄 化 ¾

( 25 )体液が血液で あ る 前記 （ 11 )項か ら （ 24 )項の い ずれか に記載の 体液浄化器。

(26)体液中 の ケ モ カ イ ン を 吸着除去す る た め の前記 （11) 項か ら （ 24 )項の いずれかに記載の 体液浄化器。

(27)体液中 の 2 一 ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン を 吸着除去す る た め の （11)項か ら （24)項の いずれかに記載の体液浄化器。

(28)前記 （11)項か ら （27)項の い ずれ か に記載の 体液浄化 器を体液透析器 と 接続 し て な る 体液浄化装置。

( 29 )体液浄化器 と 体液透析器が直列 に 接続 さ れて い る 前 記 （28)項記載の 体液浄化装置。 図面 の 簡単な 説明

図 1 は 、 本発 明の 体液浄化器の一実施例 を 示す概略断 面図で あ る 。

図 2 は 、 本発明 の血液浄化器の一実施例 を 示す一部断 面側面図で あ る 。 図 3 は、 本発明 の 血液浄化装 置の一実施例 を 示す概略 説明 図で あ る 。

図 4 は 、 本発明 の 血液 '净化装置 の他の 実施例 を 示す概 略説明 図で あ る 。

図 5 は、 ゲ ルを 充填 し た カ ラ ム に つ い て流速 と 圧力損 失 と の 関係 を 示す グ ラ フ で あ る 。

本発明 に お け る 体液 と は、 血液、 血漿、 血清、 腹水、 リ ン パ液、 関節内 液 な ど生体由 来の液性成分を い う 。 ま た本発 明 に お け る 血液 と は、 全血液 は も ち ろ ん の こ と 、 全血液 よ り 血球成分を 除去 し た血漿、 血清 な ど を 含む も の で あ る 。

ま た、 本発明 に お け る ケ モ カ イ ン と は 、 走化性を有す る 物質で、 かつ そ の 物質を コ ー ド す る 遺伝子が、 C X C サ ブ フ ァ ミ リ ー に 属 す る ケ モ カ イ ン は ヒ ト 第 4 染 色 体 ( q l 2 〜 2 1 ) に 、 ま た C C サ ブ フ ァ ミ リ ー に 属す る ケ モ カ イ ン は ヒ ト 第 1 7 染色体 （ Q l l 〜 1 2 ) に 存在 し て い る こ と を特徴 と す る 物質 を 指す。 た だ し 、 イ ン タ 一 ロ イ キ ン 一 8 は 除 く 。 松島の 報告 （臨床免疫、 第 2 7 巻 [ S u p p l . 1 6 ] 、 1 4 7 〜 1 5 4 頁、 1 9 9 5 年参照） お よ び茆原 の報告 （臨床免疫、 第 2 7 卷 [ S u P p 1 . 1 6 ] 、 1 6 2 〜 1 7 1 頁、 1 9 9 5 年参照） な どを参考 に 、 現在 ま で に知 ら れて い る ヒ ト ケ モ カ イ ン を列挙す る と 、 C X C サ ブ フ ァ ミ リ ー に 分類 さ れ る も の と し て 、 G R O a 、 G R 0 β ^ G R 0 r . 好 中球活性化 蛋 白 質 — 2 ( neutrophi l activating protein-2 Ν A Ρ — 2 ) ) 、 好中球活性化蛋 白 質 — 4 ( N A P — 4 ) 、 epithel ial-cel l derived neutrophi 1-activating pro t ein-78 ( E N A - 7 8 ) 、 P F — 4 、 i n t e r f er on - i nd u c i b 1 e protein - 10 ( I P — 1 0 ) 、 granulocyte c h e mo t a ctic protein-2 ( G C P 一 2 ) 、 β ― ト 口 ン ボ グ ロ プ リ ン （ /S - thromboglobul in S T G ) ) お よ び 前 B 細胞増 殖 刺 激 因 子 pre - B cel l rowth stimu lat ing factor ( P B S F ) ) 力く あ げ ら れ る 。 ま た 、 C C サ ブ フ ァ ミ リ 一 に 分類 さ れ る も の と し て 、 M C P — 1 、 H C 1 4 、 mo nocyte chemoattractant protein-3 M C P — 3 ) 、 I — 3 0 9 、 M I P - 1 α 、 M I P - l jS、 R A N T E S が あ げ ら れ る 。 し 力、 し な が ら 、 ケ モ カ イ ン は そ の 名 称が 統一 さ れ て い な い ば あ い が あ り 、 同 一物質 で あ っ て も 異 な る 名 称 で 呼 ば れ る ば あ い が あ る 。 た と え ば G R 0 yS 、 G R 0 7 は そ れ ぞれ マ ク ロ フ ァ ー ジ 炎症性蛋 白 質 — 2 a ( macrophage inf lammatory protein-2 a ( M I P — 2 a ) ) 、 マ ク ロ フ ァ ー ジ 炎症性 蛋 白 質 — 2 yS ( macropha ge inf lammatory protein-2 β ( M 1 P — 2 y8 ) ) と も 呼 ば れ、 ま た 、 M C P — 1 は 単球走化活性化 因子 （ mono cyte chemotactic and activating r ac tor M C A F リ ) と も 呼 ば れ、 H C 1 4 は monocyte chemoattractant pro tein-2 ( M C P — 2 ) と も 呼 ば れ て い る こ と が、 京 都府 立医科大学微生物教室 に よ り 編集 さ れ た 成害 （ 「 サ イ ト ' 力 イ ン デ ー タ マ ニ ュ ア ル」 、 南 江堂、 1 9 9 5 年） 〖こ 記 さ れ て い る 。 こ の た め 、 前記 の ケ モ カ イ ン が ほ か の 名 称 で呼 ば れ る ば あ い も ケ モ カ イ ン と し て 含 ま れ る こ と は 当 然 の こ と で あ る 。 さ ら に は 、 今後新 た に 発 見 さ れ、 ケ モ 力 イ ン の 定義 の 範 疇 に 入 る こ と が認 め ら れ た 物質 も 含 ま れ る こ と は い う ま で も な い 。

本発 明 の 体 液 中 の 疾患 関連因子、 と く に 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン を は じ め と す る 小分子量蛋 白 の 吸着材 は 、 l o g P 値 が 2 . 5 0 以上 の 化 合物 を 水不溶 性担体 に 固 定化 し て な る こ と を 特徴 と す る も の で あ る 。

1 o g P 値 は化 合物 の 疎水性 の パ ラ メ ー タ ー と な り 、 代表 的 な ォ ク タ ノ 一 ル ー 水系 で の 分配係数 P の 求 め 方 は つ ぎ の と お り で あ る 。 ま ず、 ィ匕 合物 を ォ ク 夕 ノ ー ル （ も し く は 水 ） に 溶解 し 、 こ れ に 等量の 水 （ も し く は ォ ク タ ノ ー ル ） を 加 え 、 ダ リ ッ フ ィ ン · フ ラ ス ク · シ エ イ カ ー

( Griffin flask shaker) ( グ リ ッ フ ィ ン · ァ ン ド · ジ ョ ー ジ · リ ミ テ ツ ド （ Griffin & George Ltd. ) 製 ） で 3 0 分 間振 と う す る 。 そ の の ち 2 ， O O O r p mで 1 〜 2 時 間遠 心分離 し 、 ォ ク タ ノ ー ル層 お よ び水層 中 の 化合 物濃度 の 測定 を 分光学的 ま た は G L C な ど の 種 々 の 方 法 に よ り 測 定 す る こ と に よ り 次式 で求 め ら れ る 。

P = C o c t/ C w

C o c t : ォ ク タ ノ ー ル 層 中 の ィ匕 合物濃度

C w ： 水層 中 の 化合物濃度 こ れ ま で に 多 く の 研 究 者 ら に よ り 種 々 の 化 合 物 の 1 o g P 値 が実測 さ れ て い る が、 そ れ ら の 実 測値 は シ ー • ノヽ ン シ ュ （ C. Hansch) ら に よ っ て 整 理 さ れ て い る ( 「パ ー テ ィ シ ヨ ン · コ エ フ ィ シ ェ ン ッ · ア ン ド · ゼ ァ * ュ ― ジ ズ (PARTITION COEFFICIENTS AND THEIR USES：)」 、 ケ ミ カ ル ' レ ビ ュ ー ズ （ Chemical Reviews) 、 第 7 1 巻 、 5 2 5 頁、 1 9 7 1 年参照） 。

ま た 、 実測値 の 知 ら れ て い な い 化 合物 に つ い て は ァ ー ル · エ フ · レ ッ カ ー （ R. F. Rekker) が そ の 著書 （ 「 ザ · ハ イ ド ロ フ ォ ビ ッ ク · フ ラ グ メ ン タ ル ， コ ン ス タ ン ト ( THE HYDROPHOBIC FRAGMENTAL CONSTANT) 」 、 エ ノレ セ ビ ア · サ イ ェ ン テ ィ フ ィ ッ ク · パ ブ リ ツ シ ン グ · カ ン パ ニ ー ( Elsevier Sci. Pub. Com. ) 、 ア ム ス テ ル ダ ム （ Am sterdam) 、 1 9 7 7 年） 中 に 示 し て い る 疎 水 性 フ ラ グ メ ン ト 定数 f を用 い て計算 し た値 （ ∑ f ) が参考 と な る 。 疎水性 フ ラ グ メ ン ト 定数 は 数多 く の 1 0 g P 実測値 を も と に 、 統計学的処理 を行 な い 決定 さ れ た 種 々 の フ ラ グ メ ン ト の 疎水性 を 示 す 値 で あ り 、 化 合物 を構成す る お の お の の フ ラ グ メ ン 卜 の f 値 の 和 は 1 o g P 値 と ほ ぼ一致す る と 報告 さ れ て い る 。 本発 明 に お い て 1 o g P 値 と い う と き 、 1 o g P 値 が知 ら れ て い な い 化 合物 に つ い て は ∑ f 値 を 意味す る 。

体 液中 の 疾患 関連 因子 、 と く に ^ 2 — ミ ク ロ グ ロ プ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着 に 有効 な 化 合物の 探索 に あ た り 、 種 々 の 1 o g P 値を有す る 化合物を固定 し 検討 し た結果、 l o g P 値 2 . 5 0 以上、 好 ま し く は 2 . 7 0 以上、 さ ら に 好 ま し く は 2 . 9 0 以上 の ィ匕 合物 力 /S 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着 に 有効 で あ り 、 l o g P 値 2 . 5 0 未 満 の 化 合物 は 殆 ど ） 8 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着能 を 示 さ な い こ と が わ か っ た 。 た と え ば ァ ノレ キ ノレ ア ミ ン を 固定化 し た ば あ い 、 ア ル キ ノレ ア ミ ン を ]! — へ キ シ ノレ ア ミ ン （ l o g P = 2 . 0 6 ) か ら n — ォ ク チ ル ァ ミ ン （ l o g P = 2 . 9 0 ) に 変 え る と 、 こ の あ い だ で ；8 2 — ミ ク ロ グ ロ プ リ ン 吸着能、 ケ モ カ イ ン 吸着能 は 飛躍 的 に 上昇 す る こ と が わ か っ た 。 こ れ ら の 結 果 よ り 、 本発 明 の 吸 着材 へ の ^ 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着 は 、 l o g P 値 2 . 5 0 以上 の 化合物 の 固 定 に よ り 担体上 に 導入 さ れ た 原子 団 と ^ 2 — ミ ク ロ グ ロ プ リ ン 、 ケ モ カ イ ン と の あ い だ の 疎水性相互作用 に よ る も の と 考え ら れ、 l o g P 値 2 . 5 0 未満 の 化合物 で は疎水性が小 さ す ぎ る た め に 5 2 - ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着能を示 さ な い と 考え ら れ る 。

ま た一方で、 n — 才 ク チ ノレ ア ミ ン を 、 さ ら に ア ル キ ル 鎖長が長 く 、 よ り 疎水性が高い と 考え ら れ る セ チ ル ア ミ ン （ ∑ f = 7 . 2 2 ) に変え る と 、 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着能 は さ ら に 上昇す る こ と がわ か つ τζ こ れ ら の 結果 よ り 、 本発明 の 吸着材への 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着 は 、 l o g P 値 2 . 5 0 以上の 化合物の 固定 に よ り 達成 さ れ る が、 化合物の 1 0 g P 値 は 大 き い ほ ど好 ま し い こ と がわ 力、 り 、 た と え ば、 セ チ ル ァ ミ ン よ り も さ ら に ア ルキ ル鎖長力《長 く 、 よ り 疎水性が高 い と 考え ら れ る ォ ク タ デ シ ル ァ ミ ン （ ∑ ί = 8 . 2 8 ) の よ う な ィ匕合物の 固定 に よ り 、 セ チ ル ア ミ ン を 固定 し た ば あ い と 同等 ま た は そ れ以上の ；8 2 ― ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着を 示す も の と 考え ら れ る 。 1 o g Ρ 値の 上限値 は と く に 制限 さ れな い が、 実用 上 1 5 程度で あ る 。

本発明 に お い て、 水不溶性担体 に固定 さ れ る 化合物 と し て は、 1 o g P 値が 2 . 5 0 以上の 化合物 で あ れば特 別 な 制限 な し に 用 い る こ と がで き る 。 た だ し 、 担体上 に 化合物 を化学結合法 に よ っ て結合す る ば あ い に は、 化合 物の 一部が脱離す る こ と が多 い が、 こ の 脱離基が化合物 の疎水性 に 大 き く 寄与 し て い る ば あ い 、 す な わ ち 脱離 に よ り 担体上 に 固定 さ れ る 原子団 の疎水性が ∑ f = 2 . 5 0 よ り 小 さ く な る よ う な ばあ い に は本発明 の 主 旨か ら 考 え て、 本発明 に 用 い る 化合物 と し て は 不適 当 で あ る 。 そ の代表例 を 一 つ あ げ る と 、 安息香酸 イ ソ ペ ン チ ル エ ス テ ル （ ∑ ί = 4 . 1 5 ) を エ ス テ ル交換 に よ り 水酸基 を有 す る 担体上に固定す る ばあ いがあ げ ら れる 。 こ の ばあ い、 実際に担体上に固定さ れ る 原子団 は C _ff H ₅C O — であ り 、 こ の 原子団の Σ ί は 1 以下で あ る 。 こ の よ う な 化合物が 本発明 で用 い る 化合物 と し て適 当 か ど う か は、 脱離基 の 部分を水素 に 置 き 換え た化合物の l o g P 値が 2 . 5 0 以上か ど う か に よ り 判断す れば よ い。

l o g P 値が 2 . 5 0 以上の 化合物の な かで も 、 不飽 和 炭 化 水 素 、 ア ル コ ー ノレ 、 ァ ミ ン 、 チ オ ー ル 、 カ ソレ ポ ン 酸お よ び そ の誘導体、 ノヽ ロ ゲ ン 化物、 ア ル デ ヒ ド 、 イ ソ シ ア ナ一 ト 、 グ リ シ ジ ル ェ 一 テ ノレ な ど の ォ キ シ ラ ン 環 含 有化合物、 ハ ロ ゲ ン 化 シ ラ ン な どの よ う に 担体への 結合 に利用 で き る 官能基を有す る 化合物が好 ま し い 。 ま た こ れ ら ィヒ合物 と し て は 、 n — ォ ク チ ル基、 デ シ ル基、 ドデ シ ル基、 へ キ サ デ シ ル基、 ォ ク タ デ シ ル基 な ど の炭素数 が 8 〜 1 8 個の 炭化水素部位を有す る も の が好 ま し い。

前記不飽和炭化水素 と し て は 、 1 — ヘ プ テ ン 、 1 — ォ ク テ ン 、 1 ー デ セ ン 、 1 ー ド デ セ ン 、 1 ー テ ト ラ デ セ ン 、 1 一 へキ サ デセ ン 、 1 ー ォ ク タ デセ ン 、 1 — エ イ コ セ ン な どがあ げ ら れ る 。

前記 ア ル コ ー ル と し て は 、 n — ォ ク チ ル ア ル コ 一 ノレ 、 ド デ シ ル ア ル コ ー ル 、 へ キ サ デ シ ル ァ ノレ コ ー ノレ 、 1 — ォ ク テ ン 一 3 — オ ー ル 、 ナ フ ト ー ノレ 、 ジ フ エ ニ ル メ タ ノ ー ル、 4 _ フ ヱ ニ ル ー ブ タ ノ ー ル な どが あ げ ら れ る 。

前 記 ァ ミ ン と し て は 、 n — ォ ク チ ノレ ア ミ ン 、 デ シ ノレ ァ ミ ン 、 ド デ シ ノレ ァ ミ ン 、 へ キ サ デ シ ル ァ ミ ン 、 ォ ク タ デ シ ノレ ア ミ ン 、 ナ フ チ ル ァ ミ ン 、 2 — ア ミ ノ ォ ク テ ン 、 ジ フ エ ニ ル メ チ ル ア ミ ン な ど 力く あ げ ら れ る 。

前記 チ オ ー ル と し て は 、 オ ク タ ン チ オ ー ル 、 デ カ ン チ オ ー ル 、 ド デ カ ン チ オ ー ル 、 テ ト ラ デ カ ン チ ォ ー ノレ 、 へ キ サ デ 力 ン チ ォ 一 ノレ 、 ォ ク タ デ カ ン チ オ ー ル な ど 力く あ げ ら れ る 。

前記 カ ル ボ ン 酸 お よ び そ の 誘導体 と し て は 、 n — ォ ク タ ン 酸、 ノ ナ ン 酸、 2 — ノ ネ ン 酸、 デ カ ン 酸、 ド デ カ ン 酸、 ス テ ア リ ン 酸、 ァ ラ キ ド ン 酸、 ォ レ イ ン 酸、 ジ フ エ ニ ル酢酸 な どが あ げ ら れ、 そ の 誘導体 と し て は 前記 カ ル ボ ン 酸 の 酸 ハ ロ ゲ ン 化物、 エ ス テ ル、 ア ミ ド 、 ヒ ド ラ ジ ド な ど が あ げ ら れ る 。

前記ハ ロ ゲ ン 化物 と し て は 、 塩化ォ ク チ ル 、 臭化 ォ ク チ ル、 塩化 デ シ ル 、 塩化 ド デ シ ル な ど が あ げ ら れ る 。

前記 ァ ノレ デ ヒ ド と し て は 、 ォ ク チ ノレ ア ル デ ヒ ド 、 n — カ プ リ ン ァ ノレ デ ヒ ド 、 ド デ シ ノレ ア ル デ ヒ ド な ど が あ げ ら れ ^ )

前記 イ ソ シ ア ナ 一 ト と し て は 、 ド デ シ ル イ ソ シ ア ナ一 ト 、 へ キ サ デ シ ノレ イ ソ シ ア ナ ー ト 、 ォ ク タ デ シ ル イ ソ シ ア ナ一 ト な ど が あ げ ら れ る 。

前記 グ リ シ ジ ノレ エ ー テ ル と し て は 、 ド デ シ ル グ リ シ ジ ル ェ 一 テ ノレ、 へ キ サ デ シ ル グ リ シ ジ ノレ エ ー テ ル、 ォ ク タ デ シ ル グ リ シ ジ ソレ エ 一 テ ル な ど が あ げ ら れ る 。

前記ノヽ ロ ゲ ン ィ匕 シ ラ ン と し て は 、 n —才 ク チ ル ト リ ク ロ ロ シ ラ ン 、 ォ ク タ デ シ ル ト リ ク ロ ロ シ ラ ン な ど が あ げ ら れ る o

こ れ ら の ほ か に も 、 前記 の 例 示化合物 の 炭化水素部分 の 水素原子 が ハ ロ ゲ ン 、 チ ッ 素 、 酸素 、 ィ ォ ゥ な ど の へ テ ロ 原子 を 含有 す る 置換基、 ほ か の ア ル キ ル基 な ど で 置 換 さ れ た 化合物の う ち 、 l o g P 値が 2 . 5 0 以上の化 合物、 前述の シ ー · ハ ン シ ュ （ Hansch) ら の 総説 「パ 一テ ィ シ ヨ ン · コ エ フ ィ シ ェ ン ッ * ア ン ド ' ゼ ァ ' ユ ー ジ ズ ( PARTITION COEFFICIENTS AND THEIR USES) 」 、 ケ ミ カ ノレ · レ ビ ュ ー ズ （Chemical Reviews) 、 第 7 1 巻、 5 2 5 頁、 1 9 7 1 年の 中の 5 5 5 頁か ら 6 1 3 頁 の 表 に 示 さ れて い る 1 0 g P 値が 2 . 5 0 以上の 化合物な ど を用 い る こ と がで き る が、 本発明 に お い て は こ れ ら の み に 限定 さ れ る も の で は な い。

な お、 こ れ ら の 化合物 は そ れぞれ単独で用 い て も よ い し 、 任意の 2 種類以上を組み 合わせ て も よ く 、 さ ら に は l o g P 値が 2 . 5 0 未満の 化合物 と の 組み 合わせ で用 い て も よ い 。

本発明 の 吸着材 に お け る 水不溶性担体 と は、 常温常圧 で固体で あ り 水不溶性で あ る こ と を意味す る 。 ま た、 本 発明に お け る 水不溶性担体の形状 と し て は、 粒状、 板状、 繊維状、 中空糸状 な どがあ げ ら れ る が、 そ の 形状 は 問 わ ず、 そ の 大 き さ も と く に 限定 さ れな い。

本発明 の 吸着材 に お け る 水不溶性担体 と し て は 、 ガ ラ ス ビ ー ズ、 シ リ カ ゲ ル な ど の 無機担体、 架橋 ポ リ ビ ニ ル ア ル コ ー ル、 架橋 ポ リ ア ク リ レ ー ト 、 架橋 ポ リ ア ク リ ル ア ミ ド 、 架橋 ポ リ ス チ レ ン な ど の 合成高分子や セ ル ロ ー ス 類、 架橋 ァ ガ ロ ー ス 、 架橋 デキ ス ト リ ン な ど の 多糖類 か ら な る 有機担体、 さ ら に は、 こ れ ら の 組み 合わせ に よ つ てえ ら れ る 有機 一 有機、 有機 — 無機な ど の複合担体 な どが代表例 と し て あ げ ら れ る 。

なかで も、 親水性担体が非特異的吸着が比較的少な く 、 3 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着選択性が良 好で あ る た め好 ま し い。 こ こ で い う 親水性担体 と は 、 担 体を 構成す る 物質を平板状 に し た と き の 水 と の 接触角 が 6 0 度以下 の 担体 を 指す。 水の 接触角 の 測定方法 は 種 々 知 ら れて い る が、 た と え ば池 田 が、 そ の 著書 （ 「実験化 学選書 · コ ロ イ ド化学、 第 4 章、 界面の熱力学」 、 裳華 房、 7 5 〜 1 0 4 頁、 1 9 8 6 年） に示 し て い る ご と く 、 被測定物質の 平板上 に 水滴を 置 き 測定す る 方法が最 も一 般的で あ る 。 前記の方法で測定 し た水の接触角 が 6 0 度 以下で あ る 担体 と し て は、 セ ノレ ロ ー ス 、 ポ リ ビニ ノレ ア ル コ ー ル、 エ チ レ ン 一 酢酸 ビニ ル共重合体 け ん化物、 ポ リ ァ ク リ ノレ ア ミ ド 、 ポ リ ア ク リ ノレ 酸 、 ポ リ メ タ ク リ ノレ 酸 、 ポ リ メ タ ク リ ル酸 メ チ ノレ 、 ポ リ ア ク リ ル酸 グ ラ フ ト イ匕 ポ リ エ チ レ ン 、 ポ リ ア ク リ ル ア ミ ド グ ラ フ ト イ匕 ポ リ エ チ レ ン、 ガラ ス な どか ら な る 担体が代表例 と し てあ げ られ る 。

な お、 前記セ ル ロ ー ス に お い て は、 水の接触角 は約 1

8 度で あ る こ と が成書 に 示 さ れて い る （筏義人、 「医用 高分子材料」 、 共立 出版、 6 5 頁、 1 9 8 9 年参照） 。

こ れ ら の 水不溶性担体 は、 適当 な 大 き さ の 細孔を 多数 有す る 、 す な わ ち 多孔構造を 有す る 担体で あ る こ と が よ り 好 ま し い 。 多孔構造 を有す る 担体 と は、 基礎高分子母 体が微小球 の 凝集 に よ り 1 個 の 球状粒子を形成す る 際 に 微小球の 集塊 に よ っ て形成 さ れ る 空間 （マ ク ロ ポ ア 一 ） を有す る 担体 の ば あ い は 当然で あ る が、 基礎高分子母体 を構成す る 1 個 の微小球内 の 核 と 核 と の 集塊の あ い だ に 形成 さ れ る 細孔を有す る 担体の ば あ い 、 ま た は三 次 元構 造 （高分子網 目 ） を有す る 共重合体が混和性 の あ る 有機 溶媒で膨潤 さ れ た状態の と き に 存在す る 細孔 （ ミ ク ロ ポ ァ 一 ） を有す る 担体の ばあ い も 含 ま れ る 。 ま た 、 吸着材の単位体積 あ た り の 吸着能か ら 考え て、 多孔構造 を有す る 水不溶性担体 と し て は 、 表面多孔性 よ り も 全多孔性 の も の が好 ま し く 、 ま た空孔容積 お よ び比 表面積 は 、 吸着性が損 な わ れな い程度 に大 き い こ と が好 ま し い。

こ れ ら の 好 ま し い要件を 満 た す担体 と し て セ ル ロ ー ス 類か ら な る 多孔質の ゲ ルが あ げ ら れ る 。 セ ル ロ ー ス 類か ら な る 多孔質のゲルは、 （ 1 ) 機械的強度が比較的高 く 、 強靭で あ る た め撹拌 な どの操作 に よ り 破壊 さ れ た り 微粉 を生 じ た り す る こ と が少な く 、 カ ラ ム に充填 し たばあ い、 体液を高速で流 し て も 圧密化 し な い の で高流速で流す こ と が可能 と な り 、 ま た細孔構造が高圧蒸気滅菌 な ど に よ つ て変化を受 け に く い 、 （ 2 ) ゲルがセ ノレ ロ ー ス 類で構 成 さ れて い る た め親水性で あ り 、 リ ガ ン ド の結合 に 利用 し う る 水酸基 が 多数存 在 し 、 非 特異 的 吸 着 も 少 な い 、

( 3 ) 空孔容積を 大 き く し て も 比較的強度が高 い た め钦 質ゲル に お と ら な い 吸着容量がえ ら れ る 、 （ 4 ) 安全性 が合成高分子 ゲル な ど に比べて 高 い な ど の す ぐ れ た点を 有 し て お り 、 本発明 に 用 い る 最 も 適 し た担体の 1 つ で あ る o

本発明 で い う セ ゾレ ロ ー ス 類 と は 、 天然セ ル ロ ー ス 、 再 生セ ル ロ ー ス お よ びセ ル ロ ー ス 誘導体の 少 な く と も 1 種 の こ と で あ り 、 例 え ば天然セ ル ロ ー ス と し て は木綿繊維 を脱脂 し た も の 、 麻類の繊維、 木材か ら リ グニ ン やへ ミ セ ル ロ ー ス な ど を 除去 し て え ら れ る パ ル プ、 該パ ル プを さ ら に 精製 し て え ら れ る 精製セ ル ロ ー ス な ど が あ る 。 ま た、 再生セ ル ロ ー ス と は天然セ ル ロ ー ス を い つ た ん セ ル ロ ー ス 誘導体 に し た の ち 加水分解 な ど に よ り 再生 さ せ た セ ノレ ロ ー ス の こ と で あ る 。 セ ル ロ ー ス誘導体 と し て は 、 例 え ば天然 ま た は再生セ ル ロ ー ス の 水酸基 の 一部 ま た は 全部がエ ス テ ル化 お よ び ま た は エ ー テ ルィ匕 さ れ た も の な どが挙 げ ら れ る 。 前記セ ル ロ ー ス の 水酸基の一部 ま た は 全部がエ ス テ ル化 さ れ た も の の具体例 と し て は 、 例 え ば酢酸セ ル ロ ー ス 、 プ ロ ピ オ ン 酸 セ ル ロ ー ス 、 酪酸 セ ル ロ ー ス 、 ニ ト ロ セ ル ロ ー ス 、 硫酸セ ル ロ ー ス 、 リ ン 酸 セ ル ロ ー ス 、 酢酸骼酸セ ル ロ ー ス 、 硝酸セ ル ロ ー ス 、 セ ル ロ ー ス の ジ カ ル ボ ン 酸エ ス テ ル な ど が挙 げ ら れ る が、 こ れ に 限定 さ れ る も の で は な い 。 ま た前記セ ル ロ ー ス の 水 酸基の一部 ま た は全部がエ ー テ ル化 さ れた も の の 具体例 と し て は、 例 え ば メ チ ルセ ル ロ ー ス、 ェ チ ル セ ル ロ ー ス、 ベ ン ジ ノレ セ ル ロ ー ス 、 シ ァ ノ エ チ ル セ ノレ ロ ー ス 、 カ ノレ ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ア ミ ノ エ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ォ キ シ ェ チ ル セ ル ロ ー ス な どが挙 げ ら れ る が、 こ れ に 限定 さ れ る も の で は な い。

本発 明 に お い て は 前 述 の 担体 は そ れ ぞ れ 単独 で 用 い て も よ い し 、 任意 の 2 種類以 上 を 混 合 し て 用 い て も よ い o

ま た、 こ の よ う な 多孔構造を 有す る 水不溶性担体 は、 吸着対象 の 物質 は あ る 程度大 き な 確率で細孔内 に 侵入で き る が、 ほ かの 蛋 白 質 の 侵入 は で き る 限 り お こ ら な い 特 徴 を有す る こ と が よ り 好 ま し い 。 す な わ ち 、 本発明 の 吸 着材の 吸着対象で あ る ； S 2 — ミ ク ロ グ ロ プ リ ン の 分子量 は約 1 1 7 0 0 で あ り 、 ケ モ カ イ ン は分子量約 6 , 0 0 0 〜 1 0 , 0 0 0 の 蛋 白 質 と し て存在す る こ と が多 く 、 こ れ ら 蛋 白 質を 効率 よ く 吸着す る た め に は、 8 2 — ミ ク ロ グ 口 プ リ ン 、 ケ モ カ イ ン は あ る 程度大 き な 確率で細孔 内 に侵入で き る が、 ほ かの 蛋 白 質の 侵入 は で き る 限 り お こ ら な い こ と が好 ま し い 。 細孔内 に 侵入可能 な 物質の 分 子量 の 目 安 と し て排除限界分子量が一般 に 用 い ら れて い る 。 排除限界分子量 と は、 成書 （た と えば、 波多野博行、 花井俊彦著、 「実験高速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ 」 、 化学同 人） な ど に 述べ ら れて い る ご と く 、 ゲル浸透 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に お い て細孔内 に侵入で き な い （排除 さ れ る ） 分子の内、 最 も小さ い分子量を も つ も の の分子量を い う 。 排除限界分子量 は一般 に 球状蛋 白 質、 デキ ス ト ラ ン 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ 一 ノレ な ど に つ い て よ く 調べ ら れて い る が、 本発明 に 用 い る 担体の ば あ い 、 球状蛋 白 質を用 い て え ら れ た値を 用 い る の が適当 で あ る 。

種 々 の排除限界分子量の 担体 を用 い て検討 し た結果、 8 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着 に 適当 な 球 状蛋 白 質の排除限界分子量の範囲 は、 1 万以上 6 0 万以 下であ る こ と が明 ら か と な っ た。 す な わ ち 、 球状蛋 白 質 の排除限界分子量が 1 万未満で あ る 担体を用 い た ば あ い に は 、 S 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着量 は 小 さ く そ の 実用性が低下 し 、 ま た 6 0 万を こ え る も の で は 、 y9 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン 以外 の 蛋 白 質 (主 と し て ア ル ブ ミ ン ） の 吸着が大 き く な り 、 選択性の 点で そ の 実用 性が低下す る 。 し た が っ て、 本発明 に用 い る 担体の球状蛋 白 質の排除限界分子量の 好 ま し い範囲 は 1 万以上 6 0 万以下、 さ ら に好 ま し く は 2 万以上 5 0 万 以下、 と く に好ま し く は 3 万以上 4 0 万以下で あ る 。

さ ら に 、 担体 に は リ ガ ン ドの 固定化反応 に 用 い う る 官 能基を有 し て い る こ と が好 ま し い 。 こ れ ら の 官能基の 代 表例 と し て は水酸基、 ア ミ ノ 基、 ア ル デ ヒ ド基、 カ ル ボ キ シ ル基、 チ オ ー ル基、 シ ラ ノ ー ル基、 ア ミ ド基、 ェ ポ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン 基、 ス ク シ ン イ ミ ド基、 酸無水物基、 ト レ シ ル基な ど力く あ げ ら れ る が、 こ れ ら に 限定 さ れ る わ け で は な い。

本発 明 に 用 い る 担体 と し て は硬質担体、 軟質担体の い ずれ も 用 い る こ と がで き る が、 体外循環用 の 吸着材 と し て使用 す る ば あ い に は、 カ ラ ム に充填 し 、 通液す る 際 な ど に 目 詰 ま り を生 じ な い こ と が重要で あ り 、 そ の た め に は充分 な 機械的強度が要求 さ れ る 。 し た が っ て本発明 に 用 い る 担体 は硬質担体で あ る こ と が よ り 好 ま し い。 こ こ で い う 硬質担体 と は、 た と え ば粒状ゲ ル の ば あ い 、 後記 参考例 に 示す ご と く 、 ゲルを 円筒状 カ ラ ム に 均一 に充填 し 、 水性流体 を流 し た 際の圧力損失 Δ Ρ と 流速の 関係が 0 . 3 k g Z c m ²ま で の 直線関係 に あ る も の を い う 。

本発明 の 吸着材 は 、 l o g P 値が 2 . 5 0 以上の 化合 物を水不溶性担体 に 固定 し て え ら れ る が、 そ の 固定化方 法 と し て は公知 の 種 々 の方法 を特別 な制限 な し に 用 い る こ と がで き る 。 し か し な が ら 、 本発明 の 吸着材を体外循 環治療 に 供す る ば あ い に は、 滅菌時 ま た は 治療時 に お い て の リ ガ ン ド の脱離溶 出 を極力抑え る こ と が安全上重要 で あ り 、 そ の た め に は 共有結 合法 に よ り 固定化す る こ と が好 ま し い。

ま た 、 本発明 に お け る 吸着材 は、 1 0 g P 値が 2 . 5 0 以上の化合物を適量固定化 し た も の で あ る こ と が好 ま し い。 固定量が少 な す ぎ る と ^ 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン の 吸着が見 ら れず、 多 す ぎ る と 体液 と し て血 液を用 い た ば あ い に 血小板 な どの 粘付着が お こ り う る 。 よ っ て、 l o g P 値が 2 . 5 0 以上の化合物の固定量は、 好 ま し く は 水不溶性担体 の乾燥重量 （ 1 g ) 当 た り 1 0 〜 1 0 0 0 // m o l で あ り 、 さ ら に 好 ま し く は 5 0 〜 5 0 0 m o 1 で あ り 、 最 も 好 ま し く は 1 0 0 〜 3 0 0 μ i o 1 で あ る ο

本発明 の 吸着材 と し て は、 l o g P 値が 2 . 5 0 以上 のィヒ合物を 固定 し た セ ル ロ ー ス 類 （以下、 C — セ ル ロ ー ス 類 と い う ） と 水 と か ら な る コ ロ イ ド質固相 を持つ ヒ ド ロ ゲ ノレ で あ る こ と が好 ま し く 、 さ ら に C — セ ル ロ ー ス 類 と 水の重量比が 1 ： 9 か ら 3 ： 7 の 範囲 に あ る こ と が好 ま し い。 以下、 こ の 吸着材 に つ い て説明す る 。

セ ル ロ ー ス類 に対 し て l o g P 値が 2 . 5 0 以上の 化 合物を固定す る 方法 に は、 公知 の 種 々 の方法、 例 え ば物 理的 に結合 さ せ る 方法、 イ オ ン 結合を介 し て結合 さ せ る 方法、 共有結合を介 し て結合 さ せ る 方法な ど を用 い る こ と がで き る が、 結合 し た化合物が脱離 し に く い こ と が重 要で あ る こ と か ら 、 共有結合を介 し て 固定す る こ と が最 も 好 ま し い。 具体的 な 手段 と し て は、 セ ル ロ ー ス類 の 水 酸基を利用 し て 直接的 に該化合物を エ ス テ ル結合、 ア ミ ド結合、 エ ー テ ル結合、 チ ォ エ ー テ ル結合、 ウ レ タ ン 結 合等を介 し て結合 さ せ る 方法や、 セ ル ロ ー ス 類 に ア ミ ノ 基、 ア ル デ ヒ ド基、 エ ポ キ シ基、 カ ル ボキ シ ル基 な ど の 官能基 を 導 入 す る こ と に よ り 反 応性 の 高 い 状態 と し た

(活性化） 後、 該化合物を結合 さ せ る方法が挙げ ら れ る。 ま た、 セ ル ロ ー ス類に 官能基を 導入 し て活性化す る 具体 的 な方法 と し て は、 臭ィ匕 シ ア ン 法、 エ ポ キ シ 法、 ト レ ン ル ク ロ リ ド性、 過 ヨ ウ 素酸酸化法な どが具体例 と し て挙 げ ら れ る が、 こ れ ら の み に 限定 さ れ る も の で は な い 。

本発明 で い う ヒ ド ロ ゲル と は 、 前述の通 り 水 ま た は水 溶液を必須成分 と す る コ ロ イ ド質固相の こ と を い い 、 ヒ ド ロ ゲ ル を乾燥 し て水分を 除去 し た後 に 残 さ れ る ゲ ル骨 格、 す な わ ち キ セ ロ ゲル は 本発明 で い う ヒ ド ロ ゲル の 概 念か ら 外れ る も の で あ る 。

C — セ ル ロ ー ス類 と 水の 重量比 は 、 ヒ ド ロ ゲ ルの 付着 水ゃ ヒ ド ロ ゲ ル粒子 間 の 間隙水を 吸引 據過法や遠心法 な ど に よ り 除去 し た と き の重量 （湿潤重量 W w ) と 、 続 い て乾燥 さ せ て重量が変化 し な く な っ た と き の 重量 （乾燥 重量 W d ) と か ら 求 め ら れ る 。 す な わ ち 、 W d ： ( W w - W d ) が本発明 で い う C — セ ル ロ ー ス 類 と 水の 重量比 と な る 。 具体的 な 湿潤重量を求め る 方法 と し て は、 例 え ば ヒ ド ロ ゲルを グ ラ ス フ イ ノレ タ ー に と り 、 ァ ス ピ レ ー 夕 一 を用 い て吸引 し 、 吸引 時間 と 重量の 関係を示す重量減 少曲線を作成 し た 際 に 曲線の傾 き が緩や か に な る 吸引 時 間経過後 に 重量を測定す る 方法が挙 げ ら れ る 。 ま た、 乾 燥方法 と し て は、 恒量化が達成で き る 方法で あ れば特 に 制限 は な い が、 1 0 5 °C程度の温度で の 常圧乾燥が特別 な 装置が不要で簡便 に 採用 で き る 。 本発明 の ヒ ド ロ ゲ ル を構成す る C — セ ル ロ ー ス と 水の 重量比 は 1 ： 9 〜 3 ： 7 の範囲 に あ る が、 こ の 重量比 は、 体液浄化器 に体液を 通液 し た 際の 圧力損失 に よ る ヒ ド ロ ゲルの 変形、 お よ び こ れ に 伴 う 圧密化を 防 ぐ と い う 観点か ら 、 C — セ ル ロ ー ス類の 割合が 1 Z 9 以上あ る こ と が望 ま し く 、 さ ら に 浄 化速度 の 低下 を 防 ぐ と い う 観点か ら C 一 セ ル ロ ー ス類の 割合力 3 Z 7 以下 に あ る こ と が望 ま し い こ と に基づ く 。

本発明の体液浄化器に収納 さ れ る 球状 ヒ ド ロ ゲル粒子、 と く に 血液浄化器 に 収納 さ れ る ヒ ド ロ ゲ ル粒子の 形状 は 球状で あ る の が好 ま し く 、 こ こ で球伏 と は真球状の も の は も ち ろ ん の こ と 、 広 く 回転楕円体を含む。 こ の 種 の ヒ ド ロ ゲ ルの 平均粒子径 に 関 し て は、 一般 に血漿の 如 き 細 胞成分を ほ と ん ど含 ま な い体液を処理す る 場合 に は、 3 0 0 m 以下 の も の が浄化速度が高 い と い う 観点か ら 採 用 さ れ、 ま た、 直接血液灌流方式で用 い る 場合に は、 血 球成分の 充分 な 通過流路 を確保す る た め に 2 5 0 〜 1 0 0 0 // m の も の が好 ま し く 用 い ら れて い る 。 本発明 の 球 状 ヒ ド ロ ゲ ル粒子、 と く に血液浄化器 に 収納 さ れ る 球状 ヒ ド ロ ゲル粒子 に つ い て は、 血球成分の通過性お よ び浄 ィヒ速度の 両立 の観点か ら 3 0 0 〜 6 0 0 〃 m の も の 力 よ り 好 ま し い 。 こ こ で い う 平均粒子径 と は、 数平均粒子径 の こ と を指 し 、 た と え ば実体顕微鏡 に て 1 0 倍か ら 5 0 倍程度の 倍率で 2 0 〜 5 0 個 の ヒ ド ロ ゲル粒子の粒子径 を観察 · 測定 し 、 え ら れ た測定値を平均す る こ と に よ り 求め ら れ る 。 ヒ ド ロ ゲ ル粒子が回転楕 円 体の 場合 は、 そ の長径を粒子径 と し 、 前述 と 同様の 方法 に よ り 平均粒子 径を求め る 。 粒子径が上述の 範囲 に あ れば粒径分布 に 関 し て は特別 な 制限な く 用 い る こ と が可能で あ る が、 例 え ば特開昭 6 3 - 1 1 7 0 3 9 号公報 な ど に 記載 さ れ た振 動法を用 い て均一液滴を形成 し 、 適切な 条件で凝固 さ せ て作製 さ れ る 粒径分布の 狭い粒子 は特 に 直接血液灌流方 式で用 い る 場合好 ま し い。

本発明 の C — セ ル ロ ー ス 類か ら な る ヒ ド ロ ゲ ル粒子を 作製す る 方法 と し て は 、 セ ル ロ ー ス 類を C — セ ル ロ ー ス 類 と し た の ち 成形 し て ヒ ド ロ ゲル粒子 と す る 方法、 セ ル ロ ー ス類の ヒ ド ロ ゲル粒子を作製 し て こ れ に 1 o g P 値 が 2 . 5 0 以上の 化合物を 固定す る 方法 の い ずれの方法 も 可能で あ る 。 具体 的 に セ ル ロ ー ス 類 を C — セ ル ロ ー ス 類 と し た の ち 成形 し て ヒ ド ロ ゲ ル粒子 と す る 方法 を 挙 げ る と 、 セ ル 口 ー ス 類 に l o g P 値が 2 . 5 0 以上 の 化合物 を 固定 し て C — セ ル ロ ー ス 類 と し た の ち 、 該 C 一 セ ル ロ ー ス 類 を 溶 剤 に 溶 か し て 溶液化 し た 後、 液滴化 し 凝固 さ せ て ヒ ド ロ ゲ ル粒子 と す る 方法、 ま た 該 C 一 セ ル ロ ー ス 類 を 溶液化 す る の に 適 当 な 溶剤 が な い 場 合 は 、 C 一 セ ル ロ ー ス 類 に 対 し さ ら に エ ス テ ルイ匕 や エ ー テ ル化 を 行 い 溶剤 に 溶 け や す い も の と し た の ち 、 ヒ ド ロ ゲ ル粒子 と す る 方 法 な ど が 挙 げ ら れ る が、 こ れ に 限定 さ れ る も の で は な い 。

セ ル ロ ー ス 類 の ヒ ド ロ ゲ ル 粒 子 を 作 製 し て こ れ に l o g P 値 が 2 . 5 0 以上 の 化 合物 を 固定す る 方法 に お い て 、 セ ル ロ ー ス 類 の ヒ ド ロ ゲ ル粒子 を作製 す る 方法 と し て は 、 セ ル ロ ー ス 類 を 溶剤 に 溶解 し た 後、 液滴化 し 凝 固 さ せ て ヒ ド ロ ゲル粒子を作製す る 方法が挙 げ ら れ る が、 セ ル ロ ー ス 類 と し て セ ル ロ ー ス 誘導体 を 用 い る 方法 が溶 剤 の 種類 が多 様化す る た め に 製造条件 の 選択 範囲 も 広 く な り 、 好 ま し く 用 い ら れ る 。 セ ル ロ ー ス誘導体 と し て は、 前述 の セ ル ロ ー ス の 水酸基 の 一部 ま た は 全 部 が エ ス テ ル 化 お よ び Z ま た はエ ー テ ル化 さ れ た も の が挙 げ ら れ る が、 な かで も 舴酸 セ ノレ ロ ー ス 、 プ ロ ピ オ ン 酸 セ ゾレ ロ ー ス な ど の セ ル 口 一 ス エ ス テ ル が 多 種 の 溶剤 に 溶解 す る た め よ り 好 ま し く 用 い ら れ る 。 こ れ ら の セ ル ロ ー ス 誘導体 を ヒ ド 口 ゲ ル粒子化 し た の ち 、 そ の ま ま あ る い は 必要 に 応 じ 加 水分解反 応 を 行 っ た 後、 1 0 g P 値 が 2 . 5 以上 の 化合 物 を 固定す る こ と に よ り C — セ ル ロ ー ス 類 の ヒ ド ロ ゲ ル 粒子が作製 さ れ る 。

本発明 に よ る 吸着材 を用 い て体液中 よ り 疾患関連因子、 と く に yS 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン を 吸着除去 す る 方法 に は種 々 の 方法があ る 。 最 も 簡便な 方法 と し て は体液を取 り 出 し てバ ッ グな ど に貯留 し 、 こ れ に 吸着材 を混合 し て疾患関連因子を 吸着除去 し た の ち 、 吸着材を 濂別 し て疾患関連因子が除去 さ れ た体液を う る 方法があ る 。 ほ か に は体液の 入 口 と 出 口 を有 し 、 出 口 に は体液 は 通過す る が吸着材 は通過 し な い フ ィ ル タ 一 を装着 し た容 器 に 吸着材を充填 し 、 こ れ に体液を流す方法があ る 。 い ずれの 方法 も 用 い る こ と がで き る が、 後者の 方法 は操作 も 簡便であ り 、 ま た体外循環回路 に組み込む こ と に よ り 患者の 体液、 と く に 血液か ら 効率 よ く オ ン ラ イ ン で疾患 関連因子を 除去す る こ と が可能で あ り 、 本発明 の 吸着材 は こ の方法 に適 し て い る 。

つ ぎ に 、 前記吸着材を 用 い る 本発明 の疾患関連因子を 吸着除去す る た め の体液浄化器の一実施例 を 図 1 に も と づ き 説明す る 。

図 1 中、 1 は体液の 流入 口 、 2 は体液の 流 出 口 、 3 は 本発 明 の 吸着材、 4 お よ び 5 は体液 お よ び体液に含 ま れ る 成分 は通過で き る が前記吸着材 は通過で き な い フ ィ ル タ ー 、 6 は カ ラ ム 、 7 は体液浄化器で あ る 。 し か し な が ら 、 本発明 の 体液浄化器 は こ の よ う な 具体例 に 限定 さ れ る も の で は な く 、 液の 入 口 お よ び 出 口 を有 し 、 かつ 吸着 材の容器外への 流出 防止具を備 え た 容器内 に 、 前記吸着 材を充填 し た も の で あ れば、 ど の よ う な も の で も よ い。

前記流出 防止具 に は、 メ ッ シ ュ 、 不織布、 綿栓な どの フ ィ ル タ 一 が あ げ ら れ る 。 ま た、 容器の形状、 材質、 大 き さ に は と く に限定はな いが、 好ま し い具体例 と し て は、 た と え ば容量 1 5 0 〜 5 0 0 m l 程度、 直径 4 〜 1 0 c m程度の透明 ま た は半透明 の筒状容器な どがあ げ ら れ る 。 材料 と し て は 、 と く に 好 ま し く は 耐滅菌性 を 有す る 素材 で あ る が、 具体 的 に は シ リ コ ン コ ー ト さ れ た ガ ラ ス 、 ポ リ プ ロ ピ レ ン 、 ポ リ 塩化 ビ ニ ル 、 ポ リ カ ー ボ ネ ー ト 、 ポ リ サ ル フ ォ ン 、 ポ リ メ チ ル ペ ン テ ン な ど が あ げ ら れ る 。 つ ぎ に 本発明の体液浄化器の 好 ま し い実施態様 と し て、 吸着材 と し て C ー セ ノレ ロ ー ス 類 の ヒ ド ロ ゲ ル を 用 い る 血 液浄化器 に つ い て 説明 す る 。 も と よ り 、 こ の 血液浄化器 の 構成 は 血液以外 の 体液一般 に 適用 し う る も の で あ る 。

本発 明 の 血液浄化器 は 上述 の C 一 セ ル ロ ー ス 類 の ヒ ド 口 ゲ ル を 血液 の 入 口 と 出 口 を 有 し 、 少 な く と も 出 口 側 に は 血液 は 通過 す る が ヒ ド ロ ゲ ル は通 過 で き な い ヒ ド ロ ゲ ル の 容器外 へ の 流 出 防止具 を 装着 し た 容器 に 収納 し た も の であ る 。 ヒ ド ロ ゲル の 流出防止具 と し て は、 メ ッ シ ュ 、 不織布、 線栓 な ど の フ ィ ル タ ー が挙 げ ら れ 、 そ の 材質 と し て は ポ リ プ ロ ピ レ ン 、 ポ リ エ チ レ ン 、 ポ リ エ ス テ ル な どが使 用 で き る 。 ま た 、 容器 の 形状、 材質 、 大 き さ に は と く に 限定 は な い が、 好 ま し い 具体 例 と し て は 、 た と え ば容器 1 5 0 〜 5 0 0 m l 程度、 直径 4 〜 ： L O c m 程度 の 透 明 ま た は 半透 明 の 筒 状容器 な ど が あ げ ら れ る 。 そ の 素材 と し て は 耐滅菌性 を 有す る も の が好 ま し い 。 具体 的 に は シ リ コ ー ン コ ー ト さ れ た ガ ラ ス 、 ポ リ プ ロ ピ レ ン 、 ポ リ カ ー ボ ネ ー ト 、 ポ リ サ ル フ ォ ン 、 ポ リ メ チ ル ペ ン テ ン 、 ポ リ 塩ィ匕 ビ 二 ル な ど が挙 げ ら れ る が、 ポ リ プ ロ ピ レ ン ゃ ポ リ カ ー ボ ネ ー ト は 成型性、 強度、 耐薬 品性等 も 良 好 で あ り 好 ま し く 、 さ ら に ポ リ カ ー ボ ネ ー ト は透 明 性 が 高 く 、 使用 前 、 使用 中 及 び使用 後 の 血液浄化器 内 部 の 異 状が 目 視 に て 確認 さ れ る こ と か ら 特 に 好 ま し く 用 い ら れ る o

本発明 の 血液浄化器 に収納 さ れて い る ヒ ド ロ ゲ ル粒子 の 個数 は 単位体積あ た り に含 ま れ る ヒ ド ロ ゲ ル粒子の 個 数 よ り 、 血液浄化器の 体積あ た り に 換算 し て求め る こ と が可能で あ る 。 ヒ ド ロ ゲ ル粒子の個数が 7 0 万個 よ り 少 な い と 、 充分 な 浄化能力 を得 る こ と がで き な い。 ま た 2

0 0 0 万個 よ り 多 く 収納 し ょ う と す る と 、 血液浄化器の 体積が 5 0 0 m 1 を超え る よ う な 大 き さ と な る た め 、 体 外循環血液量が非常 に 多 く な り 患者への負担が大 き く な る と 言 う 点か ら 実用 的 で な い 。

ま た 、 容器の ヒ ド ロ ゲル収納 ス ペ ー ス に 対す る ヒ ド ロ ゲ ル収納体積の 比率 に 特 に制限 は な く 、 た と え ば収納 ス ペ ー ス に そ の 5 0 % 程度の 体積の ヒ ド ロ ゲ ルを収納 し て も よ い し 、 収納 ス ペ ー ス に ほ ぼ等 し い体積の ヒ ド ロ ゲ ル を収納 し て も よ い が、 後者の如 く 収納 ス ペ ー ス 全体 に ヒ ド 口 ゲ ル を 充填す る 方法が、 不必要 な 体外循環血液量の 増加 を招 かず好 ま し い。

本発明 の 血液浄化器の一実施例 を 図 2 に 示す。 し か し な が ら 、 本発明 の血液浄化器 は こ の よ う な 具体例 に 限定 さ れ る も の で は な い 。

図 2 に お い て 、 1 1 は 円筒状の 容器本体で あ り 、 容器 本体 1 1 の 上部開 口 お よ び下部開 口 は そ れ ぞれ上部蓋部 材 1 2 お よ び下部蓋部材 1 4 で液密 に密閉 さ れて い る 。 上部蓋部材 1 2 に は血液流入側 ノ ズル 1 3 、 下部蓋部材 1 4 に は血液流 出側 ノ ズル 1 5 が設 け ら れて い る 。 1 7 は メ ッ シ ュ 枠 1 6 に設 け ら れ た メ ッ シ ュ で あ る 。 血液流 入側 の メ ッ シ ュ は省略 し て も よ い 。 1 8 は 水溶液 （充填 液） 、 1 9 は球状 ヒ ド ロ ゲル で あ る 。 本発明 の 血液浄化器 中 に C 一 セ ル ロ ー ス 類か ら な る ヒ ド ロ ゲル と と も に収納 さ れる 水溶液、 す な わ ち 充填液は、 人体 に対 し て悪影響を与え な い も の で あ れば基本的 に は ど の よ う な 水溶液で も 構わ な い が、 滅菌時の ヒ ド ロ ゲ ル へ の ダ メ ー ジ を 防 ぐ た め に p H 5 か ら 8 の 範囲 に あ る こ と が好 ま し い。 ま た、 滅菌時の 温度変化な ど に よ り 血液 浄化器内 の P H が変動す る こ と 懸念 さ れ る 場合 に は、 p H に 対 し て緩衝作用 を持つ化合物の 水溶液を 用 い る こ と に よ り 充填液の p H の 変動幅 を 小 さ く す る こ と が可能 と な り 、 充填液 と し て緩衝液が好 ま し く 用 い ら れ る 。 前記 化合物の 具体例 と し て は リ ン 酸、 酢酸、 マ レ イ ン酸、 ク ェ ン酸、 ホ ウ 酸、 酒石酸、 グ リ シ ン な ど、 あ る い は こ れ ら の ナ ト リ ゥ ム 塩、 力 リ ゥ ム 塩、 カ ル シ ウ ム 塩 な ど の よ う に 人体 に 安全 な も の が好 ま し く 、 こ れ ら は 単独で用 い て も よ く 、 2 種以上併用 し て 用 い て も よ い。 さ ら に 、 前 記化合物 と し て ク ェ ン 酸 と ク ェ ン 酸ナ ト リ ゥ ム を用 い た 水溶液 は市販の血漿灌流用血液浄化器の充填液 と し て の 実績 も あ り 好 ま し く 用 い ら れ る 。

本発明 の 血液浄化器の 滅菌方法の 具体例 と し て は、 高 圧蒸気滅菌や γ 線滅菌、 水溶性薬剤 に よ る 滅菌 な どが挙 げ ら れ る が、 水の存在下菌を死滅 さ せ る こ と がで き る 方 法で あ れ ば特別 な 制限 な し に 行わ れ る 。 な か で も 高圧蒸 気滅菌 は 、 該 ヒ ド ロ ゲ ル に大 き な ダ メ ー ジ を 与え る こ と も な く 、 ま た特別 な 薬剤 も 使用 し な い た め 有害な 薬剤 の 残留 も な く 好 ま し く 用 い ら れ る 。

本発明 の体液浄化器 は 、 前述の体外循環回 路 に お い て 単独で用 い る こ と も で き る が、 ほか の体外循環治療 シ ス テ ム と の 併用 も 可能で あ る 。 併用 の例 と し て は、 人 口 透 析回路 な どが あ げ ら れ、 透析療法 と の 組み 合わせ に 用 い る こ と も で き る 。

本発明 の C 一 セ ル ロ ー ス類の ヒ ド ロ ゲル を 吸着材 と し て用 い る 血液浄化器は前述の ご と く 血漿を灌流す る方法、 血液を直接灌流す る 方法の い ずれ に も 用 い る こ と が可能 で あ り 、 さ ら に 本発明 の血液浄化器の み を血液回路 内 に 組み込み単独使用 す る こ と 、 ま た血液透析器や血液吸着 器等 の他の 血液浄化器 と 併用 す る こ と も 可能であ る 。

本発明 の 血液浄化器を 血液透析器 と 併用 す る 場合 に は 直列接続お よ び並列接続の い ずれの 方法で も 使用 で き る が、 血液回路 の 複雑化や操作の 煩雑化を招 か な い 直列接 続 は 簡便 に 好 ま し く 用 い ら れ る 。 本発明 の 血液浄化器 と 血液透析器 と を 直列 に接続 し た血液浄化装置 は血液透析 だ け で は 除去不充分な /9 2 — ミ ク ロ グ ロ プ リ ン 、 ケ モ カ イ ン を は じ め と す る 小分子量蛋 白 の 除去を 行 う こ と が可 能で あ り 、 操作 も 容易で あ り 、 且つ 余分 な 補液 も 必要 と し な い簡便 な シ ス テ ム で あ り 、 腎不全患者の 血液を 浄化 す る の に好適な シ ス テ ム で あ る 。 な お 、 直列接続で あ る な ら ば、 本発明 の 血液浄化器 と 血液透析器の い ずれが上 流側 に あ っ て も か ま わ な い。

本発明 の 血液浄化装置 の一実施例 を 図 3 に 、 他の 実施 例 を 図 4 に 示す。

図 3 に お い て、 2 0 は血液 ポ ン プ 2 1 を 含 む動脈回路 で あ り 、 動脈回路 2 0 の 下流方 向 に本発明 の 血液浄化器 2 2 お よ び血液透析器 2 3 が こ の 順序で 直列 に接続 さ れ て い る 。 血液透析器 2 3 は静脈回路 2 4 に接続 さ れて い る 。 2 5 は ド リ ッ プチ ャ ン バで あ る 。 図 3 に お い て矢印 は血液の流れ る 方 向 を示す。 図 4 に 示 さ れ る 血液浄化装置 の 実施例 に お い て は、 動 脈回路 2 0 の 下流方 向 に血液透析器 2 3 お よ び血液浄化 器 2 2 が こ の 順序で直列 に 接続 さ れて い る 。 発明 を実施す る た め の最良の 形態

つ ぎ に 本発明 を実施例 を あ げ て さ ら に詳細 に 説明す る が、 本発明 は こ れ ら 実施例 に 限定 さ れ る も の で は な い 。 参考例

両端 に孔径 1 5 / mの フ ィ ル タ 一 を装着 し た ガ ラ ス 製 円 筒 カ ラ ム （内 径 9 m m、 カ ラ ム 長 1 5 O m m ) に ァ ガ ロ ー ス ゲ ル （バ イ オ ラ ッ ド （ B i o — r a d ) 社製 の バ ィ ォ ゲ ル （ B i o g e 1 ) A — 5 m、 粒径 5 0 〜 ： L O O メ ッ シ ュ ） 、 ビニ ル系 ポ リ マ ー ゲル （東 ソ 一 （株） 製の ト ヨ パ ー ル H W — 6 5 、 粒怪 5 0 〜 1 0 0 / 111 ) お よ び セ ル ロ ー ス ゲ ル （ チ ッ ツ （株） 製 の セ ル 口 フ ァ イ ン G C 一 7 0 0 m、 粒径 4 5 〜 1 0 5 // m ) を そ れぞれ均一 に 充填 し 、 ベ リ ス タ テ ィ ッ ク ポ ン プ に よ り 水 を 流 し 、 流速 と 圧力損失 Δ Ρ と の 関係を求め た。 そ の 結果を 図 5 に 示 す。

図 5 に 示す ご と く 、 ト ヨ パ ー ル H W — 6 5 お よ びセ ル 口 フ ァ イ ン G C — 7 0 0 mが圧力 の 増力 Πに ほ ぼ比例 し て 流速が増加す る の に 対 し 、 バ イ オ ゲル （ B i o g e 1 ) A — 5 m は圧密化を 引 き お こ し 、 圧力 を増加 さ せ て も 流 速が増加 し な い こ と が わ か る 。 本発明 に お い て は前者の ご と く 、 圧力損失 Δ Ρ と 流速の 関係が 0 . 3 k g Z c m ² ま での 直線関係 に あ る も の を硬質 ゲ ル と い う 。

つ ぎ の実施例 1 〜 3 は 腎不全患者の血液の 浄化 に お け る 3 2 — ミ ク ロ グ ロ プ リ ン の 除去 に 関す る も の で あ る 。 実施例 1

市販の酢酸セ ル ロ ー ス を ジ メ チ ル ス ノレ ホ キ シ ド と プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル の 混合溶剤 に 溶解 し 、 こ の溶液を特開 昭 6 3 — 1 1 7 0 3 9 号公報に記載 さ れた方法 （振動法） に よ り 液滴化 し 、 凝固 さ せ て 、 酢酸 セ ル ロ ー ス の 球形の ヒ ド ロ ゲ ル粒子を得た 。 こ の ヒ ド ロ ゲ ル粒子を水酸化ナ ト リ ウ ム 水溶液 と 混和 し 、 加水分解反応を行 い、 セ ル 口 — ス の ヒ ド ロ ゲル粒子 を 得た 。 次 に 、 水酸化 ナ ト リ ゥ ム 水溶液中 でェ ピ ク ロ ル ヒ ド リ ン を反応 さ せ 、 つ い で ア ル コ ー ル水溶液中 でへ キ サ デ シ ル ア ミ ン を反応 さ せ てへ キ サ デ シ ル ア ミ ン を固定 し た セ ル ロ ー ス の 球状 ヒ ド ロ ゲル 粒子 （平均粒子径 4 6 0 μ m ) を得 た。

こ の へ キ サ デ シ ノレ ア ミ ン を 固定 し た セ ル ロ ー ス （固定 量 ： 1 7 5 / m o l Z g — 乾燥重量） の 球状 ヒ ド ロ ゲル に お い て、 へ キ サ デ シ ノレ ア ミ ン を 固定 し た セ ノレ ロ ー ス と 水 と の 重量比 は 2 ： 8 で あ り 、 球状 ヒ ド ロ ゲ ルの 沈降体 積 l m 1 中 に含 ま れ る ゲ ル粒子の 個数を数 え た と こ ろ 、 9 ， 8 0 0 個 で あ っ た 。

こ の ヒ ド ロ ゲルを血液の入 口側、 出 口 側 い ずれ に も 1 5 0 ju m の 目 開 き の メ ッ シ ュ （材質 ： ポ リ エ ス テ ル） を 装着 し た 3 5 0 m l の 透明容器 （材質 ： ポ リ カ ー ボネ ー ト ） に充填 し （容器内 ゲル個数計算値 ： 3 4 3 万個） 、 充填液 と し て P H 6 か ら 6 . 5 に調製 し た 5 0 0 p p m の ク ェ ン 酸 と ク ェ ン酸ナ ト リ ゥ ム と か ら な る 緩衝液を充 填 し 、 1 2 1 °C、 2 0 分間 の 高圧蒸気滅菌処理を行 い血 液浄化器を作製 し た。

こ の 血 液浄 化 器 を 生 理食 塩 液 1 リ ッ ト ル 、 つ い で へ パ リ ン 1 0 U Z m 1 を 添加 し た 生 理食塩 液 1 リ ッ ト ル で洗浄 し た後、 図 3 に 示す ご と く 血液透析器 （ F i 1 t r a 1 1 6 、 ホ ス パ ル社製） と 直列 に つ な ぎ、 通常の 血液透析時 の 血液流置 （ 2 0 0 m l Z分） で患者血液の 体外循環 を 施行 し た。 体外循環前 と 体外循環 4 時間経過 時の 血液中 の 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 濃度を R I A * 2 抗体法 に て測定 し た。 な お、 4 時間経過時の 血液 は 図 2 に お い て血液浄化器の 上流側 よ り 採取 し た。 体外循環前 に は 3 9 . 4 m g Z 1 で あ っ た も の が 、 4 時 間 後 に は 7 . 7 m g / l ま で低下 し た。 ま た、 血液浄化器前後 と 血液透析器後の /5 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 濃度 の 時間的 な 推移 か ら 、 ）S 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 除去量 は 、 血液浄化 器 に よ り 2 3 9 m g 、 血液浄化装置 に よ り 2 6 3 m g と 算出 さ れた。

実施例 2

実施例 1 と 同様 に作製、 洗浄 し た血液浄化器を 図 4 に 示す ご と く 血液透析器 （ F i 1 t r a 1 1 6 、 ホ ス パ ル社製） と 直列 に つ な ぎ、 通常の 血液透析時の 血液流量 ( 2 0 0 m 1 /分） で患者血液の体外循環 を施行 し た。 体外循環前 と 体外循環 4 時間経過時の 血液中 の ） S 2 - ミ ク ロ グ ロ プ リ ン 濃度を R I A · 2 抗体法 に て測定 し た。 な お 、 4 時間経過時の 血液は図 4 に お い て血液透析器の 上流側 よ り 採取 し た。 体外循環前 に は 3 2 . 6 m g / 1 であ っ た も の が、 4 時間後 に は 7 . 5 m g Z 1 ま で低下 し た。 ま た、 血液透析器前 と 血液浄化器後の ； 8 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 濃度 の 時間的 な推移 か ら 、 ^3 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 除去量 は 、 血液浄化装 置 に よ り 2 5 8 m g と 算 出 さ れ た。

実施例 3 前 m比測 mmブ比液血mm濃法m口ブリn43実施例 1 と 同様 に作製、 洗浄 し た血液浄化器を 図 3 に 示す如 く 血液透析器 （ B K — 1 . 6 P 、 東 レ （株） 製） と 直列 に つ な ぎ、 通常の血液透析時の 血液流量 （ 2 0 0

1 Z分 ) で患者血液の体外循環を施行 し た。 体外循環 と 体外循環 4 時間経過時の 血液中 の 2 一 ミ ク 口 グ 口 リ ン 濃度 を R I A · 2 抗体法 に て、 リ ゾチ 一 厶 濃度を 濁法 に て 、 ミ オ グ ロ ビ ン 濃度を R I A · P E G 法 に て 定 し た と こ ろ、 体外循環前の — ミ ク ロ グ ロ プ リ ン、 ゾ チ 一 ム お よ び ミ オ グ ロ ビ ン 濃度 は そ れ ぞ れ 4 1 ， 5 g / 1 、 4 6 . O m g Z l お よ び 7 1 1 . O n s / 1 で あ り 、 体 外循環 4 時 間 後 で は そ れ ぞ れ 1 1 . 5 g / 1 、 1 7 . 8 m g Z l お よ び 2 1 2 . 5 n g / 1 であ つ 7

較例 1

実施例 3 で示 し た 同一の患者 に 4 時間 の 血液透析 (血 透析器 ： B K - 1 . 6 Ρ 、 東 レ （株） 製） を施行 し / 液透析前 と 血液透析 4 時間経過時の 血液中 の 2 ミ ク グ 口 ブ リ ン 濃度 を R I A · 2 抗体法 に て 、 リ ゾ チ 一 ム 度 を比濁法 に て、 ミ オ グ ロ ビ ン 濃度を R I A · P E G に て測定 し た と こ ろ 、 血液透析前の /S 2 — ミ ク ロ グ 口 リ ン 、 リ ゾ チ 一 ム お よ び ミ オ グ ロ ビ ン 濃度 は そ れぞれ

2 . 1 m g / 1 、 4 3 . O m g / 1 お よ び 5 6 7 . 0 g / m 1 であ り ， . 血液透析 4 時間後で はそ れぞれ 2 2 . m g / 1 . 3 4 . O m g Z l お よ び 2 8 6 . 9 n g /

1 で あ つ た。

こ れ ら の 結果か ら 本発明 の 血液浄化器 お よ び血液浄化 置 は、 β 2 - ク ロ グ ロ プ リ ン に代表 さ れ る 小分子量 白 を充分 に 除去す る こ と が可能な 、 安全 で簡易 な 血液 浄化器お よ び血液浄化装置 で あ る こ と がわ か る 。 つ ぎの 実施例 4 〜 8 は 、 ヒ ト 血清中 の ケ モ カ イ ン の 吸 着除去 に 関す る も の で あ る 。 こ れ ら の 実施例 で は、 吸着 対象の ケ モ カ イ ン と し て、 C C サ ブ フ ァ ミ リ 一 の 1 つ で 5 あ る M I P — 1 α を 例 に と り あ げ た 力 、 そ の ほ か の ケ モ カ イ ン に つ い て も 同様 に 実施が可能で あ る こ と は い う ま で も な い。

実施例 4

セ ル ロ ー ス 系多孔質担体で あ る セ ル 口 フ ァ イ ン G C — it) 7 0 0 m ( チ ッ ソ （株） 製、 球状蛋 白 質の 排除限界分子 量 4 0 0 , 0 0 0 ) 1 7 0 m l に 水を 加え 全量を 3 4 0 m l と し た の ち 、 2 M水酸化 ナ ト リ ウ ム 水溶液 9 0 m l を加え 4 0 °C と し た。 こ れ に ェ ピ ク ロ ル ヒ ド リ ン 3 1 m 1 を加 え、 4 0 °C で撹拌下 2 時 間反応 さ せ た 。 反応終了 is 後、 充分 に水洗 し 、 エ ポ キ シ 化担体を え た 。

こ の エ ポ キ シ ィ匕担体 1 0 m 1 に n — ォ ク チ ル ァ ミ ン ( 1 o g P = 2 . 9 0 ) 2 0 0 m g を 加え 、 5 0 ( v / V ) % エ タ ノ ー ル水溶液中、 4 5 で静置下、 6 日 間反 応 さ せ た 。 反応終了後、 5 0 ( V / V ) % エ タ ノ ー ル水 20 溶液、 エ タ ノ ー ル、 5 0 ( V / V ) % エ タ ノ ー ル水溶液、 水の 順 に 充分 に 洗浄 し 、 n — 才 ク チ ル ァ ミ ン 固定ィヒ担体 を え た。 n — ォ ク チ ル ァ ミ ン の 固定量 は 、 担体の 乾燥重 量 （ l g ) 当 た り 1 8 4 ju m o 1 で あ っ た。

こ の 固定化担体お よ び セ ル 口 フ ァ イ ン G C — 7 0 0 m ²⁵ そ れ ぞ れ 0 . 5 m l に 対 し 、 健常 人血清 （大 日 本 製 薬 (株） 製） に ヒ ト 遗伝子組み替 え M I P - 1 a ( ア ー ル • ア ン ド · デ ィ 一 · シ ス テ ム ズ （ R&D systems) 社 製 ） を加え て調製 し た M I P — 1 α 加健常人血清 （ M I P — l a 濃度 1 . l n g / m l ) 3 m l を加え 、 3 7 °Cで 2 時間振盪下で吸着 さ せ た。 吸着前後の 上澄 み溶液の M I P - 1 α の 濃度 を ア ー ル · ア ン ド · デ ィ ー · シ ス テ ム ズ 社製 ヒ ト M I Ρ - 1 な 測定キ ッ ト を用 い て測定 し 、 次式 に よ り 吸着率を算出 し た 。

(吸着前血清中の濃度一吸着後の血清中の濃度）

吸収率 (：％)= X 00 吸着前血清中の濃度 た だ し 、 こ の ばあ い の 吸着前血清中 の 濃度 と は、 あ ら か じ め担体 に含 ま れ る 水分を補正 し た値で あ る 。

ま た 吸着前後の ア ル ブ ミ ン 濃度を B C G 法 に よ り 測定 し た ο

結 果

< M I Ρ - 1 αの吸着率〉

吸着率 （％) セル口フ ァイ ン G C— 700m 0

n—ォクチルァ ミ ン固定化 G C— 700 m 58 くアルブミ ン濃度の変化 （単位は gZd 1 ) >

吸着前 吸着後 セル口ファイ ン GC— 700m 3. 8 3. 6 n—才クチルアミ ン固定化 GC— 700m 3. 8 3. 3 実施例 5

n — 才 ク チ ル ア ミ ン を セ チ ルァ ミ ン （∑ f = 7 . 2 2 ) に 、 固定化反応の 溶媒を エ タ ノ ー ル に 変え た ほ か は実施 例 4 と 同様 に し て セ チ ル ァ ミ ン 固定化担体 を え た。 セ チ ノレ ア ミ ン の 固定量 は 、 担体 の 乾燥重量 （ 1 g ) 当 た り 1 8 9 / m o l で あ っ た。 こ の 固定化担体 を 用 い て実施 例 4 と 同様 に し て吸着実験を行な い 、 M I P — 1 の 濃 度を測定す る こ と に よ り 吸着率 を算出 し 、 ま た ア ル ブ ミ ン 濃度の 変化を 測定 し た。

結 果

< M I P - 1 の吸着率〉

吸着率 （％) セチルァ ミ ン固定化 G C— 7 0 0 m 9 9

<アルブミ ン澳度の変化 （単位は gZd 1 ) >

吸着前 吸着後 セチルァ ミ ン固定化 G C— 7 0 0 m 3. 8 3. 3 実施例 6

セ ル 口 フ ァ イ ン G C — 7 0 O m を セ ル 口 フ ァ イ ン G C - 2 0 0 m ( チ ッ ソ （株） 製、 球状蛋 白質の 排除限界分 子量 1 4 0 , 0 0 0 ) に変え た ほ か は実施例 4 と 同様 に し て n — ォ ク チ ル ア ミ ン 固定ィ匕担体を え た 。 n — 才 ク チ ル ア ミ ン の 固 定量 は 、 担体 の 乾燥 重量 （ 1 g ) 当 た り 1 8 9 m 0 1 で あ っ た。 こ の 固定化担体 を 用 い て実施 例 4 と 同 様 に し て 吸着実験を行 な い、 M I P — 1 a の 濃 度 を測定す る こ と に よ り 吸着率を算 出 し 、 ま た ア ル プ ミ ン 濃度の 変化を 測定 し た。

結 果

< M I P - 1 αの吸着率〉

吸着率 （％) セル口ファイ ン G C— 2 0 0 m 0

n—才クチルァ ミ ン固定化 G C— 2 0 0 m 5 9

<アルブミ ン濃度の変化 （単位は gZd 1 ) > 吸着前 吸着後 n—ォクチルアミ ン固定化 G C - 200 m 3. 8 3. 7 実施例 7

セ ル 口 フ ァ イ ン G C — 7 0 O mを セ ル 口 フ ァ イ ン G C — 2 0 0 m に 、 n — ォ ク チ ル ア ミ ン を セ チ ノレ ア ミ ン に 、 固定化反応の 溶媒を エ タ ノ ー ル に変え た ほ か は実施例 4 と 同様 に し て セ チ ル ァ ミ ン 固定化担体を え た。 セ チ ル ァ ミ ン の 固定量 は 、 担体の乾燥重量 （ 1 g ) 当 た り 1 8 9 rn o l で あ っ た。 こ の 固定化担体を用 い て実施例 4 と 同様 に し て吸着実験を行 な い、 M I P — 1 α の 濃度を 測 定す る こ と に よ り 吸着率を算出 し 、 ま た ア ル ブ ミ ン 濃度 の 変化を 測定 し た。

糸口

< M I Ρ - 1 αの吸着率〉

吸着率 （％) セチルァミ ン固定化 G C— 200 m 99

<アルブミ ン濃度の変化 （単位は gZd 1 ) >

吸着前 吸着後 セチルアミ ン固定化 G C - 200 m 3. 8 3. 7 実施例 8

市販の 酢酸セ ル ロ ー ス を ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド と プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル の 混合溶剤 に溶解 し 、 こ の 溶液を特開 昭 6 3 — 1 1 7 0 3 9 号公報に記載さ れた方法 （振動法） に よ り 液滴化 し 、 凝固 さ せ て 、 酢酸セ ル ロ ー ス の球状粒 子 を え た 。 こ の 粒子を水酸化 ナ ト リ ウ ム 水溶液 と 混和す る こ と に よ り 加水分解反応 を 行 な い 、 セ ル ロ ー ス 粒 子 (球状蛋白質の排除限界分子量は 3 0 , 0 0 0 であ つ 7乙 以下、 C _ 1 と い う ） を え た。

セ ル 口 フ ァ イ ン G C — 7 0 0 mを C 一 1 に 、 n — ォ ク チ ル ア ミ ン を セ チ ル ァ ミ ン に 、 固定化反応の 溶媒を エ タ ノ 一 ノレ に変 え た ほ か は実施例 4 と 同様 に し て セ チ ル ァ ミ ン 固定化担体を え た。 セ チ ル ア ミ ン の 固定量 は、 担体 の 乾燥重量 （ l g ) 当 た り 1 6 0 m o 1 であ っ た。 こ の 固定化担体を用 い て実施例 4 と 同様 に し て吸着実験を行 な い 、 M I P — 1 α の 濃度を測定す る こ と に よ り 吸着率 を算 出 し 、 ま た ア ル ブ ミ ン 澳度 の 変化 を 測定 し た。

結 果

< M I Ρ - 1 の吸着率〉

吸着率 （％)

C L 0

セチルァミ ン固定化 C一 1 99 <アルブミ ン澳度の変化 （単位は g/d 1 ) >

吸着前 吸着後 セチルァミ ン固定化 C 1 3. 8 3. 6 比較例 2

n — ォ ク チ ル ア ミ ン を n — ブ チ ル ア ミ ン （ 1 o g P = 0 . 9 7 ) に 変え た ほ か は実施例 4 と 同様に し て n — ブ チ ル ァ ミ ン 固定化担体を え た 。 こ の 固定化担体を用 い て 実施例 4 と 同様 に し て吸着実験を行な い 、 M I P — 1 α の 濃度を測定す る こ と に よ り 吸着率を算 出 し 、 ま た ア ル ブ ミ ン 濃度 の 変化 を 測定 し た。

結 果

< M I Ρ - 1 αの吸着率〉

吸着率 （％) n―プチルァ ミ ン固定化 G C - 700 m

<ァルブミ ン濃度の変化 （単位は gZd 1 ) >

吸着前 吸着後 n—プチルアミ ン固定化 G C - 700 m 3. 8 3. 4 比較例 3

n — ォ ク チ ル ア ミ ン を n — へ キ シ ノレ ア ミ ン （ 1 0 g P = 2 . 0 6 ) に変え た ほ か は、 実施例 4 と 同様 に し て n 一 へ キ シ ル ァ ミ ン 固定化担体を え た。 こ の 固定化担体を 用 い て実施例 4 と 同様 に し て 吸着実験 を行 な い、 M I P 一 1 α の 濃度 を測定す る こ と に よ り 吸着率を算 出 し 、 ま た ア ル ブ ミ ン 濃度の 変化 を測定 し た。

結 果

< M I Ρ— 1 の吸着率〉

吸着率 （％) η—へキシルァミ ン固定化 G C - 700 m 6

<アルブミ ン澳度の変化 （単位は gZd 1 ) >

吸着前 吸着後 n一へキシルァミ ン固定化 G C - 700 m 3. 8 3. 3 前記実施例 の結果か ら 明 ら かな ご と く 、 水不溶性担体 に l o g P 値 2 . 5 0 以上の 化合物 を固定化 し た本発明 の 吸着材を用 い る こ と に よ っ て、 体液中 の 5 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン 、 ケ モ カ イ ン を効率 よ く 吸着除去す る こ と が で き る 。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 水不溶性担体 に 1 o g P 値 （ P は ォ ク タ ノ ー ル 一 水 系での 分配係数） が 2 . 5 0 以上 の化合物を固定 し て な る こ と を特徴 と す る 体液中の疾患関連因子の吸着材。

2. 水不溶性担体が親水性担体で あ る 請求 の 範囲第 1 項 記載の 吸着材。

3. 水不溶性担体が多孔構造を有す る 請求 の 範囲第 1 項 ま た は第 2 項記載の 吸着材。

4. 水不溶性担体の 、 球状蛋 白 質の 排除限界分子量が 1 万以上 6 0 万以下で あ る 請求の 範囲第 3 項記載の 吸着 材。

5. 水不溶性担体がセ ル ロ ー ス 類で あ る 請求の 範囲第 1 項 ま た は第 4 項記載の 吸着材。

6. 水不溶性担体 と 水 の重量比が 1 ： 9 か ら 3 ： 7 の 範 囲 に あ る 球状 ヒ ド ロ ゲ ルで あ る 請求の 範囲第 1 項 ま た は第 5 項記載の 吸着材。

7. l o g P 値 が 2 . 5 0 以上 の 化 合 物 が 炭 素 数 8 1 8 個 の 炭化水素部位を 有す る 化合物で あ る 請求の 範 囲第 1 項記載の 吸着材。

8. 体液中の ケ モ カ イ ン を吸着す る た め の 請求の 範囲第 1 項記載の 吸着材。

9. 水不溶性担体 に l o g P 値 （ P はォ ク タ ノ ー ル 一 水 系 の 分配係数） が 2 . 5 0 以上の 化合物を 固定 し て な る 吸着材に 体液を接触 さ せ る こ と を特徴 と す る 体液中 の疾患関連因子の 吸着除去方法。

10. 体液中の ケ モ カ イ ン を 吸着除去す る こ と を特徴 と す る 請求の範囲第 9 項記載の 吸着除去方法。

11. 液の 入 口 お よ び 出 口 を有 し 、 かつ 吸着材 の 容器外へ の 流 出 防止手段 を 備 え た 容器 内 に 、 水不溶性 担 体 に 1 o g P 値 （ P は ォ ク タ ノ ー ル 一 水系で の 分配係数） が 2 . 5 0 以上の 化 合物を 固定 し て な る 吸着材を充填 し て な る こ と を 特徴 と す る 体液浄化器。

12. 水不溶性担体が親水性担体で あ る 請求の 範囲第 1 1 項記載の 体液浄化器。

13. 水不溶性担体が多孔構造 を有す る 請求の 範囲第 1 1 項 ま た は 第 1 2 項記載の体液浄化器。

14. 水不溶性担体の 、 球状蛋 白 質の 排除限界分子量が 1 万以上 6 0 万以下で あ る 請求 の 範囲第 1 3 項記載の 体 液浄化器。

15. 水 不 溶 性担体 が セ ル ロ ー ス 類 で あ る 請求 の 範囲 第

1 1 項 ま た は 第 1 4 項記載の 体液浄化器。

16. 水不溶性担体 と 水の 重量比が 1 ： 9 か ら 3 ： 7 の 範 囲 に あ る 球状 ヒ ド ロ ゲルで あ る 請求の 範囲第 1 1 項 ま た は第 1 5 項記載の 体液浄化器。

17. 球状 ヒ ド ロ ゲ ル の 平均 粒 子 径 が 3 0 0 か ら 6 0 0

// mで あ る 請求の 範囲第 1 6 項記載の体液浄化器。

18. 球状 ヒ ド ロ ゲ ルが、 容器内 に 7 0 万か ら 2 0 0 0 万 個、 水溶液 と と も に 収納 さ れて い る 請求の 範囲第 1 7 項記載の 体液浄化器。

19. 該容器 は密閉 さ れ、 少な く と も そ の 内 部が滅菌 さ れ て い る 請求の 範囲第 1 8 項記載の体液浄化器。

20. l o g P 値 力 2 . 5 0 以 上 の 化 合 物 が 炭 素数 8 〜

1 8 個 の炭化水素部位を有す る 化合物で あ る 請求 の 範 囲第 1 1 項記載の体液浄化器。

21. 容器内 の 水溶液の p H が 5 か ら 8 の 範囲 に あ る 水溶 液で あ る 請求の 範囲第 1 8 項記載の 体液浄化器。

22. 容器内 の 水溶液が p H に 対 し て緩衝作用 を持つ 化合 物の 水溶液で あ る 請求 の範囲第 1 8 項 ま た は 2 1 項記 載の体液浄化器。

23. 容器内 の 水溶液が ク ェ ン 酸 と ク ェ ン 酸 ナ ト リ ウ ム を 含有す る 溶液で あ る 請求の 範囲第 2 2 項記載の体液浄 ¾■ o

24. 入 口 と 出 口 を有す る 容器の 一部 ま た は全体が透明性 を 有す る 樹脂成型品か ら な る 請求 の範囲第 1 1 項記載 の 体液浄化器。

25. 体液が血液であ る 請求の 範囲第 1 1 項記載の 体液浄

26. 体液中 の ケ モ カ イ ン を吸着除去す る た め の 請求の 範 囲第 1 1 項記載の 体液浄化器。

27. 体液中 の ^ 2 — ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン を 吸着除去す る た め の 請求の 範囲第 1 1 項記載の体液浄化器。

28. 液の 入 口 お よ び 出 口 を有 し 、 かつ 吸着材の 容器外へ の 流 出 防止 手段 を 備 え た 容器 内 に 、 水不溶 性 担 体 に 1 o g P 値 （ P は ォ ク タ ノ 一 ノレ 一 水系 で の分配係数） が 2 . 5 0 以上の化合物を 固定 し て な る 吸着材を充填 し て な る 体液浄化器を体液透析器 と 接続 し て な る 体液 浄化装置。

29. 体液浄化器 と 体液透析器が直列 に接続 さ れて い る 請 求 の 範囲第 2 8 項記載の 体液浄化装匿。