WO1997019907A1 - Derivados quirales de hidroxifenilglicina y su empleo en la sintesis de principios activos farmaceuticos - Google Patents

Derivados quirales de hidroxifenilglicina y su empleo en la sintesis de principios activos farmaceuticos Download PDF

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Antonio Pallares Bayo
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Definitions

  • the present invention provides new chirale ⁇ hydroxyphenylglycine derivatives, with configuration D, of general formula (I)
  • the invention also comprises the metal salts of the compounds of formula (I), in particular, the alkali and alkaline earth metal salts, as well as the acid and base addition salts, in particular, the hydrochloride and the solvates or hemisolvates which They can be obtained with organic solvents.
  • the enzymatic reaction with the whole cells is carried out in phosphate buffer, at a controlled pH between 6.9 and 7.5, and at a working temperature between 352C to 452C, preferably between 392 and 420c.
  • the hydantoin loading concentration may range. between 3% and 10%, preferably 3%.
  • the sodium or potassium salt of D - (-) -Nl- (alkoxycarbonyl-propen-2-yl) - ⁇ -amino- ⁇ - (2'-hydroxyphenyl) acetic acid (7) it can be obtained by reacting the D - (-) - 2- (2'-hydroxyphenyl) glycine (6) with sodium or potassium carbonate or with sodium or potassium hydroxide and the methyl or ethyl ester of acetoacetic acid in hydroalcoholic medium.
  • alcohols a low molecular weight alkanol can be used, such as ethanol, ethanol, isopropanol, isobutanol and the like. If the base used in a carbonate, then it is convenient to sift the base since it is not soluble in hydroalcoholic medium.
  • the amino acid (6) with a particle size of less than 200 micrometers ( ⁇ m) is suspended in dioxane, in a ratio of 1:10 (p: v) and phosgene is passed during 10 minutes to a total of 1.8 moles of phosgene per mole of amino acid.
  • the reaction mixture is heated to 642 and after completion of the reaction and the phosgene residues removed, the solution It is concentrated in vacuo.
  • a mixture of toluene and dioxane is added and a stream of hydrochloric acid is passed for one hour. It is necessary to sow crystals of the product to crystallize.
  • an ester of formula type (10) in which R1 is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms can be carried out starting directly from the chiral amino acid (6) by any of the conventional methods, such as, for example, the use of thionyl chloride dissolved in the corresponding alcohol, or by reaction of the hydrochloride chloride (9) with the corresponding alcohol.
  • R 2 is a C ⁇ -C alkyl group
  • a direct preparation can be carried out by treating D - (-) - 2- (2'-hydroxyphenyl) glycine hydrochloride (9) with the corresponding amine.
  • D - (-) -2- (2'-hydroxyphenyl) glycinamide (11) is It can be obtained enzymatically from the racemic amide by reaction with a biocatalyst with aminopeptidase activity.
  • Said biocatalyst may be constituted by a microorganism, immobilized or free, that contains L-aminopeptidase activity, such as a strain belonging to the species Pseudomonas putida,
  • said biocatalyst comprises an enzyme extract that exhibits L-aminopeptidase activity or a pure enzyme with said activity [Meijer, E.M. ; Boesten,
  • alkali and alkaline earth metal salts of the compounds of formula (I) can be obtained by conventional methods known to a person skilled in the art.
  • These compounds of formula (I) can be used as intermediates for the production of a new range of ⁇ -lactam antibiotics by chemical acylation from hydrochloride chloride or from Da ⁇ e salt (enamines produced by reaction of sodium or potassium salts of D - (-) - 2- (2'-hydroxyphenyl) glycine with the methyl or ethyl ester of acetoacetic acid) [Da ⁇ e et al., Ang. Ch. Internat. Ed. 1, 658 (1962)], with the nuclei of 6-APA, 7-ACA and 7-ADCA or, by enzymatic reactions of the amide or ester with the corresponding penicillanic or cephalosporic rings.
  • the R configuration of these compounds is preferred since it is shown that when the side chain configuration in the antibiotic is R, it is more biologically active than in the corresponding derivative with the S configuration.
  • the D, L-5- (2'-hydroxyphenyl) hydantoin (3) is charged in a concentration of 3% in phosphate buffer at pH 8.
  • the biocatalyst (whole cells of Agrobacterium radiobacter) is charged according to the following equation:
  • Rs is the dry residue and Ra is the measure of specific activity of the bio loop (defined in this case as the ratio between grams of hydantoin and grams of dry residue that give a conversion of 65% in 16 hours).
  • the working temperature is 40 c.
  • the working pH is maintained throughout the reaction at 7.5.
  • the methanol mixture water is concentrated to rotary evaporation to dryness. Both fractions are combined and resuspended in pure hot methanol. After removing the last traces of salts, the methanol is filtered and taken to dryness. The yield on starting hydantoin is 95%.

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Abstract

Los derivados quirales de hidroxifenilglicina, con la configuración D, tienen la fórmula general (I), donde R es H, hidroxi, cloruro, -NH2, -NHW, donde W es un grupo alquilo C1-C4 or arilo, -OR', donde R' es un grupo alquilo C1-C4, y Z es H, -CONH2 y -C(CH3)=CHCOOY, donde Y es metilo o etilo. Uno de estos compuestos, la D-(-)-2-(2'-hidroxifenil)glicina puede obtenerse por vía enzimática a partir de la hidantoína correspondiente mientras que los otros pueden obtenerse por vía química o enzimática. Los compuestos de fórmula (I) son útiles para la producción de fármacos, en particular, para penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas, antiinflamatorios no esteroideos y mucólicos.

Description

DERIVADOS QUIRALES DE HIDROXIFENILGLICINA Y SO EMPLEO EN LA SÍNTESIS DE PRINCIPIOS ACTIVOS FARMACÉUTICOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a nuevos derivados quirales de hidroxifenilglicina, en particular, a la D-(-)-2-(2'- hidroxifenil)glicina y sus derivados, su preparación y empleo en la elaboración de principios activos farmacéuticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
E.K. Harvill y R.M. Herbst, [J.Org.Che , 9, 21-30 (1944) ] describen la obtención de 2- (2'-hidroxifenil) glicina racémica aunque no describen ni sus enantiómeros puros ni sus derivados quirales.
El empleo de mezclas racémicas en la síntesis de principios activos farmacéuticos presenta, entre otros, el inconveniente de que en alguna de las etapas del proceso hay que realizar una etapa de resolución para separar el isómero óptico deseado, ya que, en general, uno de tales isómeros puede ser inactivo o poco activo mientras que el otro puede presentar una elevada actividad y, en ocasiones, uno de los isómeros puede producir efectos secundarios indeseables. Estas etapas de resolución pueden ser difíciles de realizar y costosas. Por tanto, desde un punto de vista práctico, es conveniente partir del isómero adecuado en los procesos que conducen a la obtención de productos finales quirales con una configuración concreta.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona unos nuevos derivados quiraleε de hidroxifenilglicina, con la configuración D, de fórmula general (I)
Figure imgf000004_0001
donde R es hidrógeno, hidroxi, cloruro, -NH2, -NHW, donde W es un grupo alquilo Cj-C4 o arilo, -OR' , donde R' es un grupo alquilo Cj-C^; y Z es hidrógeno, -CONH y -C(CH3)=CHC00Y, donde Y es metilo o etilo; sus sales, solvatos y hemisolvatos.
Estos compuestos de fórmula (I) son útiles para la producción de fármacos, en particular, antibióticos /3- lactámicos.
El término "grupo alquilo Cι-C4" se refiere un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada.
El término "grupo arilo" se refiere a un radical aromático de al menos 6 átomos de carbono.
La invención también comprende las sales metálicas de los compuestos de fórmula (I) , en particular, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, así como las sales de adición de ácido y de base, en particular, el hidrocloruro y los solvatos o hemisolvatos que pueden obtenerse con disolventes orgánicos.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que:
Z es hidrógeno y R es -OH
Z es -C(CH3)=CHCOOY, donde Y es metilo o etilo,, y R es -0"K+ o 0"Na+ ;
Z es -H.HC1 y R es -Cl, en forma de hemisolvato con dioxano; Z es H y R es -NH2 o NHW, donde W es un grupo alquilo lineal de 1 a 4 átomos de carbono o arilo;
Z es -H.HC1 y R es -OR' , donde R' es un grupo alquilo lineal de 1 a 4 átomos de carbono; y Z es -CONH2 y R es -OH.
Los compuestos particularmente preferidos son los siguientes:
(a) D-(-) -2-(2'-hidroxifenil)glicina;
(b) cloruro clorhidrato de D-(-) -2-(2'-hidroxifenil) glicina;
(c) sal potásica del ácido D-(-)-N-l- (metoxicarbonil-propen-2-il) -α-amino-α- ( 2- hidroxifenil)acético;
(d) sal sódica del ácido D- (-) -N-l-(metoxicarbonil- propen-2-il)-α-amino-α-(2-hidroxifenil) acético;
(e) éster metílico del clorhidrato de D-(-)-2-(2'- hidroxifenil)glicina; y
(f) D-(-) -2-(2'-hidroxifenil)glicinamida.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse mediante el procedimiento general que se muestra en el Esquema de Reacción siguiente.
ESQUEMA DE REACCIÓN
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
3B 5
3A
Figure imgf000006_0003
10 11
Figure imgf000006_0004
Como puede apreciarse, la síntesis directa de D,L,- 5-(2'-hidroxifenil) -hidantoína (3) por reacción de Bucherer-Berg entre salicilaldehido (4) , cianuro sódico y carbonato amónico, da solo productos de polimerización. Por tanto, es necesario acudir a una ruta indirecta en la que el grupo hidroxilo del anillo aromático esté protegido como éter metílico [2-metoxibenzaldehido (1)]. De acuerdo con el procedimiento descrito por Henze y Speer [J. Am. Chem. Soc. , 64, 523 (1942)], la reacción del 2-metoxibenzaldehido (1) con cianuro sódico y carbonato amónico proporciona el derivado metoxilado correspondiente (2) . La hidrólisis del grupo éter del compuesto (2) con ácido bromhídrico del 48% rinde D,L-5- (2'-hidroxifenil)hidantoína (3) con moderados rendimientos.
Para la obtención de D- (-) -2- (2'- hidroxifenil)glicina (6) por vía enzimática, se puede partir de la hidantoína racémica (3) correspondiente, que se hidroliza al D- (-) -aminoácido mediante un biocatalizador que contiene enzimas con actividad hidantoinasa y carbamoilasa. Dicho biocatalizador puede ser un microorganismo que contiene enzimas con actividad hidantoinasa y carbamoilasa, tal como cepas de distintos microorganismos, entre los que se encuentran, Agrobacterium radiobacter [Serge Runser, Nicolás Chinski, y Eric Ohleyer, Appl Microbiol. Biotechnol. (1990) 33: 382-388], Arthrobacter cryεtallopoieteε [A. Moller, C. Syldatk, M. Schulze y F. Wagner, Enzy e Microb. Technol., (1988) , Vol 10: 618] o Pseudomonas sp [K. Yokozeki, S. Nakamori, Ch. Eguchi, K. Yamada y K. Mitsugi, Agrie.
Biol. Chem, 51(2) , 355-362, (1987)]. Para la realización del procedimiento estos microorganismos pueden estar libres o inmovilizados mediante técnicas convencionales conocidos por los técnicos en la materia. Adicionalmente, el biocatalizador puede estar constituido por extractos enzi áticos obtenidos por sonicación o por las enzimas puras inmovilizadas. La D,L-5-(2'-hidroxifenil) hidantoína (3) racemiza espontáneamente en las condiciones de trabajo de los sistemas biológicos, con lo que se consigue una transformación completa al D(-)- aminoácido, de acuerdo con la secuencia de reacciones que se muestra en el Esquema de Reacción. La reacción enzimática con las células enteras se realiza en tampón fosfato, a un pH controlado entre 6,9 y 7,5, y a una temperatura de trabajo comprendida entre 352C a 452C, preferiblemente entre 392 y 420c La concentración de carga de hidantoína puede oscilar entre el 3% y el 10%, preferentemente al 3%.
Como se observa en el Esquema de Reacción, la sal sódica o potásica del ácido D-(-) -N-l-(alcoxicarbonil- propen-2-il) -α-amino-α-(2 '-hidroxifenil)acético (7) se puede obtener por reacción de la D-(-)-2-(2'- hidroxifenil) glicina (6) con carbonato sódico o potásico o bien con hidróxido sódico o potásico y el éster metílico o etílico del ácido acetoacético en medio hidroalcohólico. Como alcoholes se puede utilizar un alcanol de bajo peso molecular, tal como etanol, etanol, isopropanol, isobutanol y similares. Si la base utilizada en un carbonato, entonces es conveniente tamizar la base ya que no es soluble en medio hidroalcohólico.
La obtención del cloruro clorhidrato de D-(-)-2-(2'- hidroxifenil)glicina (9) se puede realizar por reacción con fosgeno en dioxano y apertura del anhídrido cíclico (8) (anhídrido de Leuch) con HC1 gas de acuerdo con el método de Williams et al. [Patente norteamericana n^ US 3,925,418 (1974)]. El cloruro clorhidrato se puede aislar como hemisolvato con el dioxano. Brevemente, para la obtención del compuesto (9) , el aminoácido (6) con un tamaño de partícula inferior a 200 micrómetros (μm) se suspende en dioxano, en una relación de 1:10 (p:v) y se pasa fosgeno durante 10 minutos hasta un total de 1,8 moles de fosgeno por mol de aminoácido. La mezcla de reacción se calienta a 642 y después de finalizada la reacción y eliminados los restos de fosgeno, la solución se concentra a vacío. A continuación, se añade una mezcla de tolueno y dioxano y se pasa una corriente de ácido clorhídrico durante una hora. Es necesario efectuar una siembra de cristales del producto para que cristalice. Alternativamente, el compuesto (9) también puede obtenerse por reacción con el aducto formado por el cloruro de tionilo y dimetilformamida (DMF) [R. Maggi et al., Patente italiana 1.2 IT 22323 A/79]. Para ello, el aducto previamente preparado se dosifica sobre el clorhidrato del aminoácido (6) en dioxano a temperaturas inferiores a lOSC. Acabada la dosificación se calienta a una temperatura comprendida entre 202C y 30 C durante 15 minutos. Al igual que en el caso anterior, para recuperar el producto final es necesario sembrar. La preparación de un éster de fórmula tipo (10) en el que R1 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, se puede realizar partiendo directamente del aminoácido quiral (6) por cualquiera de los métodos convencionales, tal como por ejemplo, el empleo de cloruro de tionilo disuelto en el alcohol correspondiente, o bien por reacción del cloruro clorhidrato (9) con el alcohol correspondiente.
Finalmente, la obtención de la D-(-)-2-(2'- hidroxifenil)glicinamida (11) se puede realizar bien por vía química o bien por vía enzimática. Por vía química, puede realizarse por reacción del éster metílico o etílico correspondiente del aminoácido (6) con una disolución acuosa de amoníaco [Journal of Organic Chemistry, 52, 4379 (1987) ; Org. Syn. Coll., Vol 4, 516- 536 (1955)], o bien de una mezcla de amoníaco y cloruro amónico [Org. Syn. Coll., Vol 4, 486 (1963)]. Cuando en el compuesto de fórmula (11) R2 es un grupo alquilo Cι-C , puede realizarse una preparación directa mediante el tratamiento del cloruro clorhidrato de D-(-)-2-(2'- hidroxifenil)glicina (9) con la amina correspondiente.
La D-(-) -2-(2'-hidroxifenil)glicinamida (11) se puede obtener por vía enzimática a partir de la amida racémica por reacción con un biocatalizador con actividad aminopeptidasa. Dicho biocatalizador puede estar constituido por un microorganismo, inmovilizado o libre, que contiene actividad L-aminopeptidasa, tal como una cepa perteneciente a la especie Pseudomonas putida ,
[Roos, E.C.; Mooiweer, H.H.; Hei stra, H. ; Speckamp,
W.N.; Kaptein, B. ; Boesten, W.H.J.; Kamphuis, J.J., Org.
Chem. (1992), 57, 6769], en cuyo caso, una suspensión de células frescas (recién fermentadas) de Pseudomonas putida con actividad L-aminopeptidasa (o L-amidasa) puede añadirse a una disolución de la amida racémica en tampón fosfato (0,1 M, pH 7,0) . Al cabo de 4 horas, se separa la
D-amida del L-aminoácido por tratamiento con benzaldehído. En otra realización alternativa de este procedimiento, dicho biocatalizador comprende un extracto enzimático que presenta actividad L-aminopeptidasa o una enzima pura con dicha actividad [Meijer, E.M. ; Boesten,
W.H.J.; Schoemaker, H.E.; y van Balken, J.A.M. , Biocatalysts in Organic Synthesis, Elsevier, Amsterdam,
(1985) , pp 135-156], inmovilizada, preferentemente.
Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por métodos convencionales conocidos por un técnico en la materia.
La invención proporciona nuevos derivados quirales de hidroxifenil)glicina, tales como D-(-)-2-(2'- hidroxifenil) glicina (6) y otros derivados quirales tipo D-(-) -amida, D-(-) -N-carbamoil, D-(-)-éster y D-(-)- cloruro de clorhidrato. Estos compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse como intermedios para la producción de una nueva gama de antibióticos β-lactámicos por acilación vía química a partir de cloruro de clorhidrato o de la sal de Dañe (enaminas producidas por reacción de las sales sódicas o potásicas de la D-(-)-2-(2'- hidroxifenil)glicina con el éster metílico o etílico del ácido acetoacético) [Dañe et al., Ang. Ch. Internat. Ed. 1, 658 (1962)], con los núcleos de 6-APA, 7-ACA y 7-ADCA o, por reacciones enzimáticas de la amida o del éster con los anillos penicilánico o cefalosporánico correspondientes. La configuración R de estos compuestos es la preferida ya que está demostrado que cuando la configuración de la cadena lateral en el antibiótico es R, es más activa biológicamente que en el correspondiente derivado con la configuración S.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
EJEMPLO 1 D.L-5-(2 '-metoxifenil) hidantoína ( 2 ) Se suspende una mezcla de 4 g (0,0293 moles) de 2- metoxibenzaldehido, 9,1 gramos (0,0948 moles) de carbonato amónico y 2,6 gramos (0,0399 moles) de cianuro potásico en 50 mi de una mezcla al 50% de metanol-agua. La mezcla de reacción se mantiene tres horas a 50-602C produciéndose la disolución completa. Después de eliminar el metanol a rotavapor, se diluye el residuo con 50 mi de agua, se calienta hasta redisolución, se trata con carbón activo y se deja cristalizar lentamente. Se obtuvo un rendimiento del 85-90% sobre el 2-metoxibenzaldehido. El punto de fusión (1892C) está de acuerdo con la literatura [Harvill y Herbst citado supra ] .
EJEMPLO 2
D.L-5-Í2'-hidroxifenil)hidantoína (3)
Se suspenden 6 g de D,L-5-(2'-metoxifenil)hidantoína en 30 mi de ácido bromhídrico del 48%. La suspensión se pone a reflujo moderado durante 2-3 horas produciéndose disolución completa. Se sigue la reacción por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC)
[columna HP 125*4, flujo 1,8 ml/min; λ = 212 nm; eluyente: tampón fosfato / metanol (90/10) , pH 2,5] hasta desaparición del metoxiderivado. Después de enfriar y filtrar, se obtiene un 56% de rendimiento de un sólido blanco crema de punto de fusión 2432c (bibliografía 240- 244SC con descomposición) [Harvill y Herbst citado supra ] .
IR (Pastilla de KBr) λ = 3349 (f) , 3252 (f) , 3038
(f), 22776622 ((m)) ,, 11771166 ((ff)), 1 1559966 (m) 1458 (m) , 1429 (m) 1363 (m) , 1194 (m) , 748 (f) Cϊif1
EJEMPLO 3 Obtención por vía enzimática de D-(-) -2- ( 2'-hidroxifenil) glicina (6)
La D,L-5-(2 '-hidroxifenil)hidantoína (3) se carga en una concentración del 3% en tampón fosfato a pH 8. el biocatalizador (células enteras de Agrobacterium radiobacter) se carga de acuerdo con la siguiente ecuación:
gramos Mat. Biológico - gramos Hidantoína * 100
Ra*Rs
donde Rs es el residuo seco y Ra es la medida de actividad específica de la bio asa (definida en este caso como la relación entre gramos de hidantoína y gramos de residuo seco que dan una conversión del 65% en 16 horas) . La temperatura de trabajo es de 40 c. El pH de trabajo se mantiene durante toda la reacción a 7,5.
Por HPLC [columna HP 125*4; Flujo 1,8 ml/min; λ = 212 nm; Eluyente: Tampón fosfato/metanol 90/10, pH 2,5] se observa que la reacción finaliza a las 48 horas. La mezcla de reacción se acidula a pH 0,5 con ácido sulfúrico del 98% y se separa la biomasa por filtración sobre decalite, o por centrifugación. El sobrenadante se concentra hasta una concentración de aminoácido de aproximadamente el 20%. A continuación, se neutraliza hasta pH 4,3-4,5 con hidróxido sódico del 50%. Aparece un primer precipitado, mezcla de aminoácido y sulfato. Después de filtrar, se tratan las aguas madre con metanol y se precipitan la mayor parte de las sales. La mezcla metanol:agua se concentra a rotavapor hasta sequedad. Se juntan ambas fracciones, y se resuspenden en metanol puro en caliente. Después de eliminar los últimos restos de sales, se filtra el metanol y se lleva a sequedad. El rendimiento sobre la hidantoína de partida es del 95%.
Rotación óptica (c = 1, HC1 1N) = -1582
Punto de fusión (no corregido) = 193-1942C La estructura del orto-aminoácido está de acuerdo con los espectros realizados:
Espectro de masas (Técnica FAB) : ion molecular m/e 167.
JH RMN (DMSO-d6) δ = 12 ppm (sa, COOH) ; 10 (sa, 1H, OH) , 8,8 (sa 2H, NH2) , 6,7-7,2 (m, 4 H, hidrógenos aromáticos del sistema orto), 4,6 (s, CH) .
El carbamoil derivado intermedio preparado por reacción del aminoácido con cianato potásico [T. Suzuki,
K. Igarashi, K. Hase y K. Tuzimura, Agr. Biol. Chem., 37 (2) , 411-416, (1973)], queda caracterizado por sus espectros:
Masas (técnica FAB)= 421,2 (2 ++1) , 211,1 (M++l) , 168,1; 154,1; 136,1; 79
IR (Nujol) λ = 3950, 3340, 1675, 1543, 1450, 1375, 1290, 1110 cm"1 13C RMN δ = 173,51c; 158,57c; 155,107c; 129; 125,2c; 119,19; 115,69; 52,061.
!H RMN δ = 12,4 ppm (sa, COOH); 9,8 (sa, OH); 6,7- 7,2 (m, H aromáticos); 6,5 (d, NH, J = 7,3 Hz) ; 5,7 (s, NH2) ; 5,35 (d, CH, J = 7,3 Hz) .
EJEMPLO 4 Sal potásica del ácido D-(-)N-l-(metoxicarbonil-propen-2- il) -e_-amino-α-(2-hidroxifenil ) acético (DANORTO) (7)
En un matraz de 500 mi se cargan 200 mi de isopropanol anhidro (KF<0,5%) y sobre éste se suspenden 20 g de D-(-) -2-(2'-hidroxifenil)glicina. A continuación, se cargan 7,76 g de carbonato potásico, del 99,5%, tamizado (malla de 200 μm) , 14,4 mi de acetoacetato de metilo y 1 mi de ácido 2-etilhexanoico. La reacción se mantiene a 702C durante 5 horas, produciéndose disolución completa. La turbidez residual se filtra en caliente sobre papel. La disolución transparente se enfría a 200C y se filtra. Finalmente, se lava con 100 mi de isopropanol. El producto obtenido se seca a vacío a 70sc. Peso seco: 30,8 g. Rendimiento 85%.
Rotación óptica (c=4, agua)= -872
El espectro de resonancia magnética nuclear de protones está de acuerdo con la estructura propuesta.
Η RMN (DMSO) δ = 9,35 (d, NH, J = 12 Hz); 6,6-7,1 (m, 4H, anillo aromático) ; 5 (d, CH, J = 12 Hz) ; 4,4 (s, =C-H) ; 3,5 (s, OCH3) ; 1,55 (s, CH3) .
EJEMPLO 5
Cloruro clorhidrato de D- ( -) -2-2 '-hidroxifenil)glicina (9)
Siguiendo el procedimiento descrito por Williams et al., [Patente norteamericana ns US 3,925,418, citado supra ] , se obtiene el cloruro clorhidrato con un 87% de rendimiento como hemisolvato con el dioxano. Por valoración potenciométrica con sosa metanólica, el producto es de una riqueza superior al 95%. Rotación óptica (c = 1, metanol)= -1172
EJEMPLO 6 Ester metílico del clorhidrato de D-.-.-2-.2'- hidroxifenil) glicina .10,
El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro clorhidrato (9) . Para ello, el cloruro clorhidrato de D- (-) -2-(2'-hidroxifenil)glicina se resuspende en cloroformo (1:10, p:v) y se dosifica lentamente, durante dos horas, metanol anhidro en un exceso molar de 3 a 1. Acabada la dosificación, la reacción se mantiene a reflujo durante otras dos horas. Finalizado este tiempo, se destila el exceso de alcohol. El producto se filtra y se lava con cloroformo. Rendimiento sobre el cloruro clorhidrato de partida 98%.
Rotación óptica (c = 1, metanol)= -1252.
JH RMN (D20) 5= 7,2-6,1 ppm ( , H aromáticos) ; 4,72 (s, CH) ; 3,7 (s, OCH3) . Espectro de masas (Técnica FAB)= ion molecular m/e
217,5.
EJEMPLO 7
D-(-) -2- .2'-hidroxifenil)glicinamida (11, Se disuelve el éster metílico del clorhidrato de D-
(-) -2-(2'-hidroxifenil) glicina (10) en amoníaco acuoso del 25% a 02c. El amoníaco debe ir en un exceso molar de 3 a 1 sobre el éster cargado. Al cabo de 2 horas a esta temperatura, se extrae el producto con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca sobre sulfato sódico y se evapora el disolvente a vacío. Se obtiene un rendimiento del 70% de la amida, exenta de aminoácido libre, sobre el éster cargado.
Rotación óptica (c = 1, HCl 1N)= -127e [JKH RRMMNN ((DDMMSSOO)) δδ == 99,,88 ppppmm ((ssaa,, OOHH)) ;; 77,,E5 (s, CONH2) 7 (s, NH2) ; 6,7-7,1 ( , H aromáticos) ; 4,6 (s, CH)

Claims

REIVINDICACIONES
1. Derivados quirales de hidroxifenilglicina, con la configuración D, de fórmula general (I)
Figure imgf000016_0001
donde R es hidrógeno, hidroxi, cloruro, -NH2, -NHW, donde W es un grupo alquilo Cj-C4 o arilo, -OR' , donde R' es un grupo alquilo Cj-C4; y Z es hidrógeno, -CONH2 y -C(CH ) =CHCOOY, donde Y es metilo o etilo; sus sales, solvatos y hemisolvatos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es hidrógeno y R es -OH.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -C(CH3)=CHCOOY, donde Y es metilo o etilo, y R es -O" K+ o 0"Na+ .
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -H.HC1 y R es -Cl, en forma de hemisolvato con dioxano.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es H y R es -NH2 o NHW, donde W es un grupo alquilo lineal de 1 a 4 átomos de carbono o arilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -H.HC1 y R es -OR' , donde R' es un grupo alquilo lineal de 1 a 4 átomos de carbono.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -CONH2 y R es -OH.
8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:
(a) D-(-)-2-(2'-hidroxifenil)glicina;
(b) cloruro clorhidrato de D-(-) -2-(2'-hidroxifenil) glicina;
(c) sal potásica del ácido D-(-)-N-l- (metoxicarbonil-propen-2-il)-c_-amino-c.-(2- hidroxifenil) acético;
(d) sal sódica del ácido D-(-) -N-l-(metoxicarbonil- propen-2-il) -α-amino-or-(2-hidroxifenil) acético;
(e) éster metílico del clorhidrato de D-(-)-2-(2'- hidroxifenil)glicina; y
(f) D-(-) -2-(2'-hidroxifenil)glicinamida.
8. Un procedimiento enzimático para la obtención de D-(-) -2-(2'-hidroxifenil)glicina, según la reivindicación 2, que comprende la hidrólisis enzimática de la hidantoína racémica correspondiente con un biocatalizador que contiene enzimas con actividad hidantoinasa y carba oilasa.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho biocatalizador comprende un microorganismo, libre o inmovilizado, que contiene enzimas con actividad hidantoinasa y carbamoilasa.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicho microorganismo se selecciona del grupo formado por cepas de Agrobacterium radiobacte , Arthrobacter crystallopoietes y Pseudomonas sp.
11. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho biocatalizador comprende un extracto enzimático que presenta actividad hidantoinasa y carbamoilasa.
12. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho biocatalizador comprende enzimas puras con actividad hidantoinasa y carbamoilasa inmovilizadas.
13. Un procedimiento para la obtención de la sal sódica o potásica del ácido D-(-) -N-l-(alcoxicarbonil- propen-2-il)-α-amino-α-(2-hidroxifenil)acético, que comprende hacer reaccionar la sal sódica o potásica de la D-(-) -2-(2'-hidroxifenil)glicina con un éster del ácido acetoacético en una mezcla hidroalcohólica.
14. Un procedimiento para la preparación del he isolvato con dioxano del cloruro clorhidrato de D-(-)- 2-(2'-hidroxifenil)glicina, que comprende hacer reaccionar D-(-) -2-(2 '-hidroxifenil)glicina con fosgeno y ácido clorhídrico gas en dioxano anhidro.
15. Un procedimiento para la preparación de un éster del clorhidrato de D-(-) -2-(2'-hidroxifenil)glicina, que comprende hacer reaccionar el cloruro clorhidrato de D-(- ) -2-(2 '-hidroxifenil)glicina con el alcohol anhidro correspondiente.
16. Un procedimiento para la obtención de D-(-)-2- (2'-hidroxifenil)glicinamida, que comprende hacer reaccionar un éster del clorhidrato de D-(-)-2-(2'- hidroxifenil) glicina con amoníaco acuoso.
17. Un procedimiento enzimático para la preparación de D-(-) -2-(2'-hidroxifenil)glicinamida, que comprende hacer reaccionar la correspondiente amida racémica con un biocatalizador que contiene actividad L-aminopeptidasa.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que dicho biocatalizador comprende un microorganismo, libre o inmovilizado, que contiene actividad L- aminopeptidasa.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho microorganismo es una cepa perteneciente a la especie Pseudomonas putida .
20. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho biocatalizador comprende un extracto enzimático que presenta actividad L-aminopeptidasa.
21. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho biocatalizador comprende una enzima pura con actividad L-aminopeptidasa inmovilizada.
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