MXPA97005687A - Derivados quirales de hidroxifenilglicina y su empleo en la sintesis de principios activos farmaceuticos - Google Patents

Abstract

Los derivados quirales de hidroxifenilglicina, con la configuración D, también la fórmula general (I), donde R es H, hidroxi, cloruro, -NH2, -NHW, donde W es un grupo alquilo C1-C4 o arilo, -OR', donde R'es un grupo alquilo C1-C4, y Z es H, -CONH2 y -C(CH3)-CHCOOY, donde y es metilo o etilo. Uno de estos compuestos, la D-(-)-2-(2'-hidroxifenil)glicina puede obtenersepor vía enzimática a partir de la hidantoina correspondiente mientras que los otros pueden obtenerse por vía química o enzimótica. Los compuestos de fórmula (I) sonútiles para la producción de fármacos, en particular, para penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas, antiinfalmatorios no esteroideos y mucólicos.

Description

DERIVADOS QUIRALES DE HIDROXIFENILGLICINA Y SU EMPLEO EN LR SÍNTESIS DE PRINCIPIOS ACTIVOS FARMACÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos derivados qui ales de hidroxife ilglicma, en particular, a la D-(-)-2-(2'-hidroxi enil ) licina y sus derivados, su preparación y empleo en la elaboración de principios activados farmacéuticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN E.K. Harv i y R.M. Herbst, T3. Org. Chern, 9, 21-30 (1944)] describen la obtención de 2-(2'-h?drox? en?l)gl?c?na racérnica aunque no describen ni sus enan+iófneros puros ni sus derivados quirales. EJ empleo de mezclas racémicas en la síntesis de principios activos farmacéuticos presenta, entre otros, el inconveniente de que en alguna de lae etapas del proceso hay que realizar una etapa de resolución para separar el -.somero óptico deseado, ya que, en general, uno de tales isómeros puede ser inactivo o poco activo mientras que el otro puede presentar una elevada actividad y, en ocasiones, uno de los isómeros puede producir efectos secundarios indeseables. Estas e+apas de resolución pueden ser difíciles de realizar y costosas. Por tan+o, desde un punto de vista práctico, es conveniente partir del isómero adecuado en los procesos que conducen a la obtención de productos finales quirales con una co figuraci n concreta.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona unos nuevos derivados quirales de hidroxife ilglicina, con la configuración D, de fórmula general (T) donde R es hidrógeno, hidroxi, cloruro, -NH-2, -NHI, donde U es un grupo alquilo C1-C4 o arilo, -OR', donde R' es un grupo alquilo Ci -C« ; y Z es hidrógeno, -CONH2 y -C(CH3 ) =CHC00Y, donde Y es metilo o et 1I07 sus sales, solvatos y he isol vatos. Estos compuestos de fórmula (I) son útiles para la producción de fármacos, en particular, antibióticos (3-lactármcos. El término "grupo alquilo Ci -C« " se refiere a un radical al uilo de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada. El termino "grupo arilo" se refiere a un radical aromático de al menos 6 átomos de carbono. La invención también comprende las sales metálicas de los compuestos de fórmula (I), en particular, las sales de metales alcalinos y alcalmotérreos, asi como las sales de adición de acido y de base, en particular, el hidrocloruro y los solvatos o hernisolvatos que pueden obtenerse con disolventes orgánicos. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que: Z es hidrógeno y R es -OH Z es -C(CH3)**CHC00Y, donde Y es metilo o etilo, y R es -0-K+ o 0-Na+ ; Z es =H.HC1 y R es -Cl, en forrna de he isolvato con dioxano; Z es H y R es -NH2 o NHU, donde U es un grupo alquilo lineal de 1 a 4 átomos de carbono o arilo; Z es -H.HC1 y R es -OR' , donde R' es un grupo alquilo lineal de 1 a 4 átomos de carbono; y Z es -CONH2 y R es -OH. Los compuestos particularmente preferidos son los siguientes: (a) D~(-)~2-(2'-hídroxifen?l)glicina; (b) cloruro clorhidrato de D-(-)-2-(2'-hidroxifeni 1 )gl i ci a; (c) sal potásica del ácido D-( -)-N-l- (rnetox icarboni 1-pro?en-2-il)-«-amino-a-(2-hidroxi fenil) acético ; (d) sal sódica del ácido D~(- )-N-l-(rnetox? carbonil-propen-2-il)-cf-amino-of-(2-hidroxi fenil )acético; (e) ester metílico del clorhidrato de D-(-)-2-(2'~ hi rox i fenil) licina; y ( f) D-(-)--2-(2' -hidroxifeni 1 )gl icinarm da. Los compuesto de fórmula general (I) pueden obtenerse mediante el procedimiento general q?e se muestra en el Esquema de Reacción siguiente.

ESOUEMA DE REACCIÓN 3B 5 6 3A 11 Corno puede apreciarse, la síntesis directa de T),L,~5-(2'h?drox?fen?l)-h?danto?na (3) por reacción de Bucherer-Berg entre salicil aldehido (4), cianuro sódico y carbonato amónico, da solo productos de polimerización. Por tanto, es necesario acudir a una ruta indirecta en la que el grupo hidroxilo del anillo arom tico esté protegido como éter metílico Í2-rnetoxi enzaldehido (1)]. De acuerdo con el procedí rni n-t o descrito por Henze y peer ÍD. Am. Chem. oc, 64, 523 (1942)], la reacción del 2-rnetox?benzaldoh?do (1) con cianuro sódico y carbonato amónico proporciona el derivado rnetoxilado correspondiente (2). La hidrólisis del grupo éter del compuesto (2= con ácido brornhídnco del 48% rinde D,L ,--5- ( 2'h?drox?fen?l ) -hidantoína (3) con moderados rendimientos. Para la obtención de D-(-)-2-(2'-hidroxifemDglicinarnida (6) por vía enzunatica, se puede partir de la hidantoina racémica (3) correspondiente, que se hidroliza al D- ( - )a ?noac?do mediante un biocatalizador que contiene enzimas con actividad hidantoinasa y carbamoi lasa. Dicho biocatalizador puede ser un microorganismo que contiene enzimas con actividad ni danto masa y carbarnoi lasa, tal corno cepas de distintos microorganismos, entre los que se encuentran, Agrobactepurn radiobacter TSerge Runser, Nicolás Chmsl-'i, y Eric Ohleyer, Rppl Microbiol. biotechnol. (1990) 33: 382-388], Arthrobacter crystallopoietes FO. rioller, C. Syldatµ, M. chulze y F. lagner, Enzyme Microb. Technol . , (1988), Vol : 618] o Pseudomonas sp CK. Yokozei i, S. Nakamop, Ch.

Eguchi, K. Yarnada y K. Mitsugi, Agrie. Biol. Chem, 51(2), 355-362, (1987)]. Para la realización del procedimiento estos microorganismos pueden estar libres o inmovilizados mediante técnicae convencionales conocidos por los técnicos en la materia. Adicionalmente, el biocatalizador puede estar constituido por extractos enzimáticos obtenidos por soni cación o por las enzimas puras inmovilizadas. La D,L-5~(2'~ hidroxi fenil )hidantoina (3) racemiza espontáneamente en las condiciones de trabajo de los sistemas biológicos, con lo que se consigue una transformación completa al D(-) -aminoácido, de acuerdo con la secuencia de reacciones que se muestra en el Esquema de Reacción. La reacción enzirnática con las células enteras se realiza en tampón fosfato, a un pH controlado entre 6.9 y 7.5, y a una temperatura de trabajo comprendida entre 35°C a 45°C, preferiblemente entre 39°C y 42°C. La concentración de carga de hidantoina puede oscilar entre el 3% y el 10%, preferentemente al 3%. Como se observa en el Esquema de reacción, la sal. sódica o potásica del ácido D-(-)-N-l-(alcoxicarbonil-?ro?en-2-il)-or-arn?no-of- (2' -hidroxifeni 1) cético (7) se puede obtener por reacción de la D-(-)-2-(2' -hidroxifenil) glicina (6) con carbonato sódico o potásico o bien con hidróxido s dico o potásico y el éster metílico o etílico del ácido acetoacético en medio hidroalcohól ico. Corno alcoholee se puede utilizar un alcanol de bajo peso molecular, tal como metano., etanoi, Lsopropanol, isobutanol y similares. Si la base utilizada en un carbonato, entonces es conveniente tamizar la base ya que no es soluble en medio hi roalcoholico . La obtención del cloruro clorhidrato de D-(-)-2-(2'-hidroxifeniDglicma (9) se puede realizar por reacción con fosgeno en dioxano y apertura del anhidpco cíclico C8) (anhídrido de Leuch) con HCl gas de acuerdo con el método de Uilliams et al. [Patente norteamericana nQ US 3,925,418 (1974)]. El cloruro clorhidrato se puede aislar corno hernisolva*» o con el dioxano. brevemente, para la obtención del compuesto (9), el aminoácido (6) con un tamaño de partícula inferior a 200 micrometros (um) se suspende en dioxano, en una relación de 1:10 (p:v) y se pasa fosgeno durante 10 minutos hasta un total de 1.8 moles de fosgeno por mol de aminoácido. La mezcla de reacción se calienta a 64° y después de finalizar" la reacción y eliminados los restos de fosgeno, la solución Se concentra a vacio. A continuación, se añade una mezcla de tolueno y dioxano y se pasa una corriente de ácido clorhídrico durante una hora, es necesario efectuar una siembra de cristales del producto para que cristalice. Alternativamente, el compuesto (9) también puede obtener por reacción con el aducto formado por el cloruro de tionilo y dimet ilfornarnida (DNF) CR. Maggi et al., Patente italiana nQ it 22323 0/79]. Para ello, el aducto previamente preparado se dosifica sobre el clorhidrato del aminoácido (6) en dioxano a temperaturas inferiores a 10°C. Acabada la dosificación se calienta a una temperatura comprendida entre 20°C y 30°C durante 15 minutos. Al igual que en el caso anterior, para recuperar el producto final es necesario semb r. La preparación de un éster de fórmula tipo (10) en el q?e Ri es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, se puede realizar partiendo directamente del aminoácido q?iral (6) por cualquiera de los métodos convencionales, tal co o por ejemplo, el empleo de cloruro de tionilo disuelto en el alcohol correspondiente, o bien por reacción del cloruro clorhidrato (9) con el alcohol correspondiente. Finalmente, la obtención de la D-(-)~2-(2'-hidroxifeniDglicinanida (11) se puede realizar bien por vía química o bien por vía enzimática. Por vía química, puede realizarse por reacción del éeter metílico o etílico correspondiente del aminoácido (6) con ?na disolución acuosa de amoniaco [Journal of Organic Chemistry, 52, 4379 (1987); Org. Syn. Coll., Vol 4, 516-536 (1955)1, o bien de una mezcla de amoniaco y cloruro amónico [Org. Syn. Coll., Vol 4, 486 (1963)]. Cuando en el compuesto de fórmula (11) R2 es un grupo alquilo C1-C4, puede realizarse una preparación directa mediante el tratamiento del cloruro clorhidrato de D-(-)-2-(2'~ hi droxifeniDglicma (9) con la amina correspondiente. La u-( -) -2-(2'-h?drox?feml)gl? cinarní da (11) se puede obtener por vía enzimática a partir de la amida racernica por reacción con un biocatalizador con actividad a inopeptidasa. Dicho biocatalizador puede estar constituido por un microorganismo, inmovilizado o libre, que contiene actividad L-armnopep idaea, tal co o una cepa perteneciente a la especie Pseudomonas putida, [Roos, E.C.; Mooiweer, H.H.; Heirns-tra, H. ; Specka p, U.N.; Kaptem, b. ; Boesten, U.H.J.; Kamphuis, J.J., Org. Chern. (1992), 57, 6769], en cuyo caso, ?na suspensión de células frescas (recién fermentadas) de Pseudomonas putida con actividad L-armnopeptidasa (o L-arnidasa) puede añadirse a una disolución de la amida racémica en tampón fosfato (0.1 fl, pH 7.0). Al cabo de 4 horas, se separa la D-amida del L~arn? noacido por tratamiento con benzaldehído. En otra realización alternativa de este procedimiento, dicho biocatalizador comprende un extracto enzirnático que presenta actividad L-aminopep idasa o una enzima pura con dicha actividad CMeijer, E.M.; Boesten, U.H.J.; Schoe a er, H.E.; y van Bal I-en, J.A.M., Biocatalyste m Organic Synthesis, Elsevier, Arnsterdarn, (1985), pp 135-1561, inmovilizada, preferentemente. Las sales de metales alcalinos y alcalmot erreos de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por métodos convencionales conocidos por un técnico en la materia. La invención proporciona nuevos derivados qui rales de hidroxifeml) glicina, tales como D-( -)-2-(2' -hidroxifeml) glicina (6) y otros derivados q?i rales tipo D-(-)-a ?da, D-(-)~ N-carbamoil, D-(-) -ester y D-(-) -cloruro de clorhidrato. Estos compuestos de formula (I) pueden utilizarse como intermedios para la producción de ?na nueva gama de antibióticos p~ lactamicos por acilación vía química a partir de cloruro de clorhidrato o de la sal de Dañe (enammas producidas por reacción de las sales sódicas o pot sicas de la D-(-)-2-(2'-hidroxifeniDglicma con el ester metílico o etílico del acido acetoacetico) [Dañe et al., Ang. Ch. Internat. Ed. 1, 658 (1962)], con los núcleos de 6-APA, 7-ACA y 7-ADCO o, por reacciones enzimáticas de la amida o del éster con los anillos penicilánico o cefalosporánico correspondientes. La configuración R de estos compuestos es la preferida ya que está demostrado que cuando la configuración de la cadena lateral en el antibiótico es R, es rnás activa biológicamente q?e en el correspondiente derivado con la configuración S. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

EJEMPLO 1 D,L-5- (2'-*netoxifenil)hidantoína (2) Se suspende una mezcla de 4 g (0.0293 rnoles) de 2-rnetoxibenzaldehido, 9.1 gramos (0.0948 moles) de carbonato amónico y 2.6 gramos (0.0399 moles) de cianuro potásico en 50 rnl de una mezcla al 50% de metanol-agua. La mezcla de reacción se mantiene tres horas a 50-60°C produciéndose la disoluci n completa. Después de eliminar el metanol a rotavapor, se diluye el residuo con 50 rnl de agua, se calienta hasta redi solución, se trata con carbón activo y se de a cristalizar lentamente. Se obtuvo un rendimiento del 85-90% sobre el 2- etoxibvenzaldehido. el punto de fusión (189°C) está de acuerdo con la literatura CHarvill y Herbst citado supra].

EJEMPLO 2 D,L-5- (2 '-hidroxi enil )hi antoína (3) Se suspenden 6 g de D,L-5- (2' -metoxifenil )h?dantoína en 30 i de ácido bro hídpco del 48%. La suspensión se pone a reflujo moderado durante 2-3 horas produciéndose disolución completa. Se sigue la reacción por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) [columna HP 125*4, flujo 1.8 ml/rnin; --212 n ; eluyente: tampón fosfato / metanol (90/10), pH 2.5] hasta desaparición del rnetox iderivado. Después de enfriar y filtrar, se obtiene un 56% de rendimiento de un sol ido blanco crema de punto de fusión 243°C (bibliografía 240-244°C con descomposición) [Harvill y Herbst citado supra]. TR (Pastilla de KBr) * = 3349 ( f) , 3252 ( f) , 3038 (f), 2762 (rn), 1716 ( f) , 1596 (rn) , 1458 (rn) , 1429 (rn), 1363 (m), 1194 ( ), 748 ( f) cnr i .

EJEMPLO 3 Obtención por vía enzimática de D-(-) -2- (2'hidroxifen l) licina (6) La D,L~5-(2'-h?drox?fen?l )h?dantoína (3) se carga en una concentración del 3% en tampón fosfato a pH 8. el biocatal zador (células enteras de grobactepurn radiobacter) se carga de acuerdo con la siguiente ecuación: gramos at. Biológico - gramos Hidantoina * 100 Ra*Rs donde Rs es el residuo seco y Ra es la medida de actividad especifica de la biomasa (definida en este caso corno la relación entre gramos de Hidantoína y gramos de residuo seco que dan una conversión del 65% en 16 horas). La temperatura de trabajo es de 40°C. el pH de trabajo se mantiene durante t oda la reacción a 7.5. Por HPLC [columna HP 125*4; Flujo 1.8 rnl/rnin; = 212 nm; Eluyente: Tampon fosfato/metanol 90/10, pH 2.5] se observa que la reacción finaliza a las 48 horas. La mezcla de reacción se acidula a pH 0.5 con ácido sulfúrico del 98% y se separa la biomasa por filtración sobre decalite, o por centrifugación. El sobrenadante se concentra hasta una concentración de aminoácido de aproximadamente el 20%. A continuación, se neutraliza hasta pH 4.3-4.5 con hidroxido sódico del 50%. Aparece un primer precipitado, mezcla de amino cido y sulfato. Después de filtrar, se tratan las aguas madre con metanol y se precipitan la mayor parte de las sales. La mezcla metanol ¡¡agua se concentra a rotavapor hasta sequedad. Se "JJuntan ambas fracciones, y se resuspenden en metanol puro en caliente. Después de eliminar los úl imos restos de sales, se filtra el metanol y se lleva a sequedad. El rendimiento sobre la Hidantoí a de partida es del 95%. Rotación óptica (c = 1, HCl ÍN) = -158° Punto de fusión (no corregido) = ig3-194°C La estructura del orto-aminoácido está de acuerdo con los espec ros realizados: Espectro de masas (Técnica FAB): ion molecular rn/e 167. 1H RMN (DMS0-d6) d = 12 ppm ( sa . COOH); 10 (sa, 1H, OH), 8.8 (sa 2H, NH2 ) , 6.7-7.2 (rn, 4 H, hidrógenos aromáticos del sistema orto), 4.6 (s, CH). El carbanoil derivado intermedio preparado por reacción del aminoácido con cianato potásico [T. Suzuki, K. IgarashJ , K. Hase y K. Tuzírnura, Agr. Biol. Chem., 37 (2), 411-416 (1973)], queda caracterizado por sus espectros: Masas (técnica FAB)= 421.2 (2M++1), 211.1 (M++1), 168.1; 154.1; 136.1; 79 IR (Nujol) ? = 3950, 3340, 1675, 1543, 1450, 1375, 1290, 1110 crn-i 13c RMN 6 = 173.51c; 159.57c; 155.107c; 129; 125.2c; 119.19; 115.59; 52.061. 1H RMN d ** 12.4 ppm (sa, COOH); 9.8 (sa, OH); 6.7-7.2 (rn, H aromáticos); 6.5 (D, nh, = 7.3 Hz); 5.7 (S, NH2 ) ; 5.35 ( d, CH, 3 = 7.3 H ) .

EJEMPLO 4 Sal potásica del ácido D-(-9-N-l-(*netoxicarbonil-propen-2-il)- ct-a ino-«-(2-h?droxifenil)acético (DANORTO) (7) En un rna*t raz de 500 rnl se cargan 200 rnl de isopropanol anhidro (KF<0.5%) y sobre éste se suspenden 20 g de D-(- ) -2-(2'~h?drox?feml9gl?c?na. a continuación, se cargan 7.76 g de carbonato potásico, del 99.5%, tamizado (malla de 200 µrn), 14.4 ml de acetoacetato de metilo y 1 ml de acido 2-etilhexanoico. La reacción se mantiene a 709C durante 5 horas, produciéndose disolución completa. La turbidez residual se filtra en caliente sobre papel. La disolución -transparen e se enfría a 200°C y se filtra. Finalmente, se lava con 100 ml de isopropanol. El producto obtenido se seca a vacío a 70°C. Peso seco: 30.8 g. rendimiento 85%. Rotación óptica (c=4, agua)= -87° El espectro de resonancia magnética nuclear de protones está de acuerdo con la estructura propuesta. 1H RMN (DMSO) d = 9.35 (d, NH, 3 = 12Hz); 6.6-7.1 (m, 4H, anillo aromático); 5 (d, CH, 3 = 12 Hz); 4.4 (s, =C.H); 3.5 (s, OCH3); 1.55 (s, CH3 ) - EJEMPLO 5 Cloruro clorhidrato de D-(-) -2-2' -hidroxifenil) glicina (9) Siguiendo el procedimiento descrito por lilliarns et al., [Patente norteamericana nQ US 3,925,418, citado supra], se obtiene el cloruro clorhidrato con un 87% de rendimiento corno hemisolvato con el dioxano. Por valoración potenciometpca con sosa rnetanólica, el producto es de ?na riqueza superior al 95%. Rotación óptica (c = 1, metanol )= -117° EJEMPLO 6 Ester metílico del clorhidrato de D-(-)-2-(2'-h?drox fenil) glicina (10) El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro clorhidrato (9). Para ello, el cloruro clorhidrato de D- (-)-2-(2'-h?drox?fen?l)gl?c?na se reeuspende en cloroformo (1:10, p:v) y se dosifica lentamente, durante dos horas, metanol anhidro en un exceso molar de 3 a 1. Acabada la dosificación, la reacción se mantiene a reflujo durante otras dos horae. Finalizado este tiempo, se destila el exceso de alcohol, el producto se filtra y se lava con cloroformo. Rendimiento sobre el cloruro clorhidrato de partida 98%.

Rotación óptica (c = 1, metanol )= -125° 1H RMN (D2O) d = 7.2-6.1 pprn ( , H romá icos); 4.72 ( S, CH) ; 3.7 ( S, OCH3 ) . Espectro de masas (Técnice* FAB)= ion molecular rn/e 217.5, EJEMPLO 7 D-(-)-2-(2'-hidroxifenil) glicinamida (11) Se disuelve el éster metílico del clorhidrato de D--(-)-2-(2'-hidroxifenil) glicina (10) en amoniaco acuoso del 25% a 0°C. el amoníaco debe ir en un exceso molar de 3 a l sobre el éster cargado, al cabo de 2 horas a esta temperatura, se extrae el producto con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca sobre sulfato sódico y se evapora el disolvente a vacio. Se obtiene un rendimiento del 70% de la amida, exenta de aminoácido libre, sobre el éster cargado. Rotación óptica (c = 1, HCl 1N)** - 127° 1H RMN (DMSO) d = 9.8 ppm (sa, OH); 7.5 (s, C0NH2 ) ; 7 (2, NH2); 6.7-7.1 (rn, H aromáticos); 4.6 (s, CH).

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. - Derivados q?i rales de hidroxi fe ilgl i cma , con l a configuración D , de fórmula general ( I ) donde R es hidrógeno, hidroxi, cloruro, -NH-2, -NHU, donde U es ?n grupo alquilo C1-C4 o aplo, -OR', donde R' es un grupo alquilo C1-C4; y Z es hidrógeno, -CONH2 y -C(CH3 )=CHCOOY, donde Y es metilo o etilo; sus sales, solvatos y he isolvatos. 2.- Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es hidrogeno y R es -OH. 3.- Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -C(CH3)**CHC00Y, donde Y es metilo o etilo, y R es -0**K+ o 0" Na+ . 4.- Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -H.HC1 y R es -Cl, en forrna de henieolvato con dioxano. 5.- Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es H y R es -NH2 o NHU, donde U es ?n grupo alquilo lineal de 1 a 4 átomos de carbono o arilo. 6.- Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -H.HC1 y R ee -OR' , donde R' es un grupo alquilo lineal de 1 a 4 átomos de carbono. 7.- Compuesto según la reivindicación 1, en el q?e Z es -C0NH2 y R es -OH. 8.- Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por: (a) D-(-)-2-(2' -hidroxifenil )glicma; (b) cloruro clorhidrato de D-(-)-2~(2'-hidroxifeni l )gl ícina; (c) sal potásica del ácido D-(-)-N-l-(rnetoxicarbonil-propen-2-íl )-a-arnino-or-(2-hidroxifenil) acético; (d) sal sódica del ácido D-(-)-N-1-(metoxicarboni1-propen-2-?l)-Qf-arnino-of- (2-hidroxifemDacético; (e) éster metílico del clorhidrato de D-í-)-2-(2' -hidroxifenil )glicina; y (f) D-(-)-2-í2'-hi roxifeniDglicina ida. 9.- Un procedimiento enzimático para la obtención de D-( -)-2-(2'-h?droxifenil )glicina, según la reivindicación 2, que comprende la hidrólisis enzinática de la hidantoína racémica correspondiente con un biocatalizador que contiene enzimas con actividad hidantoinasa y carbamoilasa. 10.- Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho biocatalizador comprende un microorganismo, libre o inmovilizado, que contiene enzimas con actividad hidantomasa y carbarnoilasa. 11.- Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicho microorganismo se selecciona del grupo formado por cepas de Agrob ctepurn radiobacter, Arthrobacter Crystallopoietes y Pseudomonas sp. 12.- Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho biocatalizador comprende un extracto enzimático que presenta actividad hidantoinasa y carbamoi lasa. 13.- Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho biocatalizador comprende enzimas puras con actividad hidantomasa y carbamoilaea inmovilizadas. 14.- Un procedimiento para la obtención de la sal sódica o potásica del ácido D-(-)-N-l- (alcox?carbon?l-propen-2-íl )-a-arn?no~of- (2-h?drox?feml )acético, que comprende hacer reaccionar la sal sódica o potásica de la D-(-)-2-(2'-hidroxifeml) licina con un éster del acido acetoacetico en una mezcla hidroalcohólica. 15.- Un procedimiento para la preparación del hernisolvato con dioxano del cloruro clorhidrato de D-(-)-2-(2'-hidroxifenil )gl?cma, que comprende hacer reaccionar D-(~)-2-(2' -hidroxifeml) glicina con fosgeno y ácido clorhídrico gas en di oxano anhidro. 16.- Un procedimiento para la preparación del ester del clorhidrato de D- (-)-2-( 2 '-hidroxife il) glicina, que comprende hacer reaccionar cloruro clorhidrato de D-(-)-2-(2'-hidroxifenil ) glicina con el alcohol anhidro correspondiente. 17.- Un procedimiento para obtener D-(-)-2-(2'-hidroxi enil )gl?c?nam?da, que comprende hacer reaccionar un éster del clorhidrato de D-(- )-2- (2'-h?drox?fen?l) glicina con amoniaco acuoso. 18.- Un procedimiento enzimático para la preparación de D-(-)-2-(2'-h?drox?fen?l)gl?c?nam?da, que comprende hacer reaccionar la correspondiente amida racemica con un biocatalizador que contiene actividad L-aminopeptidasa. 19.- Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que dicho biocatalizador comprende un microorganismo, libre o inmovilizado, que contiene actividad L-aminopeptidasa. 20.- Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho microorganismo es una cepa perteneciente a la especie Pse?dornonas puti da. 21.- Un procedimiento según la reivindicación 18, en el. que dicho biocatalizador comprende un extracto enzimático que presenta actividad L-arninopeptidasa. 22.- Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho biocatalizador comprende una enzima pura con actividad L-aminopeptidasa inmovilizada.