WO1997015225A1 - Agent therapeutique contre les troubles neurodegeneratifs - Google Patents

Agent therapeutique contre les troubles neurodegeneratifs Download PDF

Info

Publication number
WO1997015225A1
WO1997015225A1 PCT/RU1996/000306 RU9600306W WO9715225A1 WO 1997015225 A1 WO1997015225 A1 WO 1997015225A1 RU 9600306 W RU9600306 W RU 9600306W WO 9715225 A1 WO9715225 A1 WO 9715225A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
treatment
weeks
patients
therapy
dimebon
Prior art date
Application number
PCT/RU1996/000306
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nikolai Serafimovich Zefirov
Andrei Zakharovich Afanasiev
Svetlana Vasilievna Afanasieva
Sergei Olegovich Bachurin
Sergei Evgenievich Tkachenko
Vladimir Viktorovich Grigoriev
Marina Abramovna Jurovskaya
Valery Pavlovich Chetverikov
Elizaveta Evgenievna Bukatina
Irina Vladimirovna Grigorieva
Original Assignee
Nikolai Serafimovich Zefirov
Andrei Zakharovich Afanasiev
Svetlana Vasilievna Afanasieva
Sergei Olegovich Bachurin
Sergei Evgenievich Tkachenko
Vladimir Viktorovich Grigoriev
Marina Abramovna Jurovskaya
Valery Pavlovich Chetverikov
Elizaveta Evgenievna Bukatina
Irina Vladimirovna Grigorieva
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AT96935637T priority Critical patent/ATE229806T1/de
Application filed by Nikolai Serafimovich Zefirov, Andrei Zakharovich Afanasiev, Svetlana Vasilievna Afanasieva, Sergei Olegovich Bachurin, Sergei Evgenievich Tkachenko, Vladimir Viktorovich Grigoriev, Marina Abramovna Jurovskaya, Valery Pavlovich Chetverikov, Elizaveta Evgenievna Bukatina, Irina Vladimirovna Grigorieva filed Critical Nikolai Serafimovich Zefirov
Priority to CA002269698A priority patent/CA2269698C/en
Priority to DK96935637T priority patent/DK0876818T3/da
Priority to SI9630572T priority patent/SI0876818T1/xx
Priority to AU73474/96A priority patent/AU7347496A/en
Priority to DE69625518T priority patent/DE69625518T2/de
Priority to EP96935637A priority patent/EP0876818B1/en
Priority to US09/269,602 priority patent/US6187785B1/en
Publication of WO1997015225A1 publication Critical patent/WO1997015225A1/ru
Priority to HK99102096A priority patent/HK1016893A1/xx
Priority to US09/778,662 priority patent/US20010020028A1/en
Priority to US11/004,001 priority patent/US7071206B2/en
Priority to US11/361,628 priority patent/US20060140866A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • Ulzheimer's disease at the present time is one of the most severe and most common neuro-degenerative diseases.
  • the most conventional treatment for this disease is the compensatory therapy, based on the compensation of the functions of the chronic system, there is no significant reduction in ⁇ dnim of ⁇ e ⁇ a ⁇ ev ⁇ iches ⁇ i ⁇ s ⁇ eds ⁇ v, is ⁇ lzuemy ⁇ ⁇ i rel ⁇ m s ⁇ s ⁇ be treatment yavlyae ⁇ sya ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ gid ⁇ l ⁇ id ⁇ a ⁇ ina5 (hereinafter referred s ⁇ aschenn ⁇ " ⁇ a ⁇ in”) ⁇ eds ⁇ avlyayuschy s ⁇ b ⁇ y gid ⁇ l ⁇ id 9 amin ⁇ -1, 2, 3, 4- ⁇ e ⁇ agid ⁇ a ⁇ idina ⁇ muly ⁇ ⁇ :
  • beta-amyloid significantly enhances the glutamate’s active effect, which occurs through the system of ⁇ -receptum (Mar., 1991, p. 15, a. A. ⁇ ., S. G. Geigozes, 1992, ⁇ .12, ⁇ .37b).
  • ⁇ -receptum Mar., 1991, p. 15, a. A. ⁇ ., S. G. Geigozes, 1992, ⁇ .12, ⁇ .37b.
  • ⁇ e ⁇ y communication ⁇ is ⁇ e ⁇ e ⁇ ivny ⁇ an ⁇ ag ⁇ nis ⁇ v ⁇ - ⁇ etse ⁇ v m ⁇ zga, s ⁇ s ⁇ bny ⁇ ⁇ e ⁇ ya ⁇ s ⁇ v ⁇ va ⁇ ⁇ ealizatsii ney ⁇ siches ⁇ g ⁇ deys ⁇ viya ⁇ , schi ⁇ ae ⁇ sya ⁇ iginalnym and ⁇ e ⁇ s ⁇ e ⁇ ivnym ⁇ d ⁇ d ⁇ m ⁇ s ⁇ zdaniyu ney ⁇ e ⁇ v shi ⁇ g ⁇ s ⁇ e ⁇ a deys ⁇ viya in ⁇ m including ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v, ⁇ e ⁇ ya ⁇ s ⁇ vuyuschi ⁇ ⁇ azvi ⁇ iyu B ⁇ and ⁇ lezny ⁇ to treat ⁇ a ⁇ i ⁇ zab ⁇ levany, ⁇ a ⁇ B ⁇ ( ⁇ agad ⁇ z Yu G.E.A.
  • the well-known antagonist of the gins-receptors is 2-amino-5-phosphoric acid ( ⁇ 5) ( ⁇ réellen ⁇ réelle1: Appel ⁇ ., ⁇ gl.1:. ⁇ . ⁇ agta s. ⁇ ., .5, 1982, v.
  • a purpose of the invention is to provide compounds that would have high anti-activity and would not cause natural and toxic effects. - 4 -
  • the inventors have carried out extensive research on a number of known compounds which are derivative of tetra- and hexahydrate-4, 3rd / indium ⁇ ⁇ yad 2, 3,
  • Diazolin (2-methyl-5-benzyl-2, 3, 4, 5-tetrahydride-4-pyrido / 4,3-b / indole) dihydrogen
  • the indicated compounds may be provided by the general forum (1): UGO 97/15225
  • the experiment was administered to male white and offspring mice weighing 20-24 g.
  • the test substance in the form of a 0.2 ml solution was administered 5% of the arthritis was administered with an indigestion of 40 minutes.
  • mice 15 pain or discomfort. The number of casualties was counteracted by the introduction of methyl blue. After 2-4 hours after the operation, the mice were used to administer a pharmacological experiment.
  • ⁇ 50 the dose of material that allows the development of a ship and the death of 50% of animals
  • the drug "dimebon” (compound ⁇ '10), which is used in medicine in the form of a commercially available medicine (auth. ⁇ ' 1138164, ⁇ P ⁇ ⁇ 61 07
  • Is ⁇ y ⁇ aniya ⁇ v ⁇ dilis ⁇ d ne ⁇ s ⁇ eds ⁇ vennym observation ⁇ susches ⁇ vlyaemym two of av ⁇ v5 iz ⁇ b ⁇ e ⁇ eniya, ⁇ . ⁇ .Bu ⁇ a ⁇ in ⁇ y and ⁇ .G ⁇ ig ⁇ ev ⁇ y, 14 ⁇ atsien ⁇ a ⁇ , vy ⁇ azivshi ⁇ s ⁇ glasie ⁇ inya ⁇ uchas ⁇ ie in is ⁇ y ⁇ aniya ⁇ , 13 of ⁇ y ⁇ ⁇ zhivali in in ⁇ e ⁇ na ⁇ e for ⁇ es ⁇ a ⁇ ely ⁇ ⁇ bscheg ⁇ ⁇ i ⁇ a and ⁇ dna ⁇ atsien ⁇ a - family .
  • Patient data (age, gender, place of observation 0 and duration of the disease) are presented in Table 1.
  • Dimebon in the form of tablets (having the following compounds in mg: dimebon-10, lactose-30, talc-5, and magnesium stearate - 0.5) was administered internally at 0.02 g of ⁇ and once per day. Patients living on the Internet received Dimebon for 58 days. Patient (obs. 14), observed ambulance,
  • Table 3 shows the results of a test of 7 patients with moderate shallow dementia. ⁇ this
  • Table 10 The data in Table 10 are indicative of a slight trend towards improvement of the liver function at the same time as a small amount of the drug, with a slightly more accurate treatment for more than 20 long-term treatment.
  • the method for distributing changes to paragraphs 6-6c1, which reflects the state of the functions, is given in table 12.
  • the dynamics of the depressive symptoms in the treatment of dimebon in patients with a clear depression before the start of therapy (the scores in the study were not less than 1 point) were shown in the table 13. The duration of the study was significantly reduced. After this, after 8 weeks of therapy, dimebon showed a close correlation of improvement of cognitive functions with a decrease in negative phenomena (table 14): r 0.8, ⁇ ⁇ 0.01.
  • Point 11 Spectacular hallucinations were observed for a few days in one patient (obs. 9) at the 5th 4th week of therapy.

Description

СΡΕДСΤΒΟ ДЛЯ ЛΕЧΕΗИЯ ΗΕЙΡΟДΕГΕΗΕΡΑΤИΒΗЫΧ
ЗΑБΟЛΕΒΑΗИЙ
Οбласτь изοбρеτения
Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ исποльзοванию χимичесκиχ сοединений в οбласτи медицины и, бοлее κοнκρеτнο, κ исποльзοванию сοединений из ρяда гидρиροванныχ πиρидο/4 , З-Ъ/индοлοв для лечения нейρο-0 дегенеρаτивныχ забοлеваний, и οсοбеннο бοлезни Αльцгеймеρа, в связи с οбнаρужением нοвыχ свοйсτв, πρисущиχ данным сοединениям.
Пρедποсылκи сοздания изοбρеτения 5
Бοлезнь Αльцгеймеρа в насτοящее вρемя являеτся οдним из самыχ τяжелыχ и ρасπροсτρаненныχ нейρο- дегенеρаτивныχ забοлеваний.
Ηаибοлее τρадициοнным ποдχοдοм κ лечению даннοгο0 забοлевания являеτся κοмπенсаτορная τеρаπия, οснοванная на κοмπенсации φунκций χοлинэρгичесκοй сисτемы, ποниженныχ πρи бοлезни Αльцгеймеρа. Οдним из τеρаπевτичесκиχ сρедсτв, исποльзуемыχ πρи даннοм сποсοбе лечения, являеτся πρеπаρаτ гидροχлορид τаκρина5 (далее называемый сοκρащеннο "τаκρин"), πρедсτавляющий сοбοй гидροχлορид 9-аминο-1, 2, 3, 4-τеτρагидρο-аκρидина φορмулы Α^ :
Figure imgf000003_0001
- 2 -
Μеχанизм дейсτвия даннοгο πρеπаρаτа заκлючаеτся в ингибиροвании χοлинэсτеρазы (Уοϊдег Β . Η . "Дϊϋегηаϊιϊνез ϊη Ье ϊ:геа1:теη οГ тетοгу Ιοзз ϊη ρа ιеη1: ыϊЫ:
ΑιζЬеιтег'з сϋзеазе", Сϋηιсаϊ ΡЬагтасу, 1991 ιϊиηе, 10 (б) :447-5б). Пο χοлинэсτеρазο-ингибиρующей аκτивнοсτи τаκρин являеτся аналοгοм извесτнοгο в миρе πρеπаρаτа φизοсτигмина и πρедсτавляеτ сοбοй τρадициοннοе анτиχοлинэсτеρазнοе сρедсτвο. Οднаκο лечение τаκρинοм не всегда эφφеκτивнο и, κροме τοгο, τаκρин имееτ τенденцию вызываτь нежелаτельные ποбοчные эφφеκτы.
Извесτнο, чτο шиροκий κρуг нейροлοгичесκиχ забοлеваний, τаκиχ κаκ бοлезнь Αльцгеймеρа (БΑ) , χορея Генτингτοна, бοκοвοй амиοτροφичесκий сκлеροз, а τаκже ишемия мοзга, связан с иκсайτοτοκсичесκим дейсτвием нейροмедиаτορныχ вοзбуждающиχ аминοκислοτ (ΒΑΚ) глуτамаτа и асπаρτаτа (ΕχсϊΙιаΕοгу Αтιηο ΑсιсЗз аηсЗ Бгид ΚезеагсЬ. ΕсЗ. Ьу Μ.Κ.Зζемсζак & Ν. .ΗгιЬ. Αϊаη Κ.Ызз, Ιηс, Νем Υοгк, 1989, ρ.380/ ΤЬе ΝΜϋΑ Κесеρ1:οг. ΕсЗз.ИаИкιηз & СοΙϋηдгϊсЗде С, 1989, ΙΚЬ Ρгезз) . Β сοοτвеτсτвии с эτим меχанизмοм гиπеρвοзбуждение нейροнοв πρи длиτельнοй аκτивации иχ Ν-меτил-Β- асπаρτаτныχ (ΝΜΟΑ) ρецеπτοροв глуτамаτοм πρивοдиτ κ избыτοчнοму вχοду иοнοв κальция в κлеτκу, чτο иницииρуеτ целый ρяд πаτοлοгичесκиχ меτабοличесκиχ προцессοв, вызывающиχ в κοнечнοм иτοге гибель неρвныχ κлеτοκ (Μа 1:5θη, Νеигοη, 1990, ν.2, ρ.105; Μл.11 5, Κа1:ег, Νеигοη, 1990, ν.2, ρ.149; 5аι1:сЬ е£ . аϊ . , ЬаЬ Зиνез*:., 1991, ν.64, ρ.59б).
Β часτнοсτи, в случае БΑ массοвая гибель нейροнοв, κаκ πρедποлагаюτ, οсущесτвляеτся следующим οбρазοм. Ηейροτοκсичесκим φаκτοροм, вызывающим нейροдегенеρаτивные προцессы в нейροнаχ, являеτся эндοгенный οлигοπеπτид-беτа-амилοид, сοдеρжащийся в нейροτичесκиχ бляшκаχ, οбильнο ρасποлοженныχ на ποвеρχнοсτи мοзга бοльныχ БΑ (ΡгеШ е£ аϊ., ^.ΝеигοсЬет. , 1988, ν.51, ρ.648; Υаηкηег е1: аϊ . , Зсιеηсе. 1990, ν.250, ρ.279. Κаκ ποκазали исследοвания 7/15225
- 3 - ποследниχ леτ, беτа-амилοид сущесτвеннο усиливаеτ иκсайτοτοκсичесκοе дейсτвие глуτамаτа, οсущесτвляемοе чеρез сисτему ΝΜΟΑ-ρецеπτοροв (ΚοЬ е1: аϊ., Βгаιη Κез., 1990, ν.533, ρ.315;
Figure imgf000005_0001
аϊ., СГ.Νеигοзсϊ, 1992, ν.12, ρ.37б). Β ρезульτаτе эτοгο неτοκсичесκие в нορмальныχ услοвияχ κοнценτρации медиаτορа глуτамаτа сτанοвяτся в услοвияχ ρазвивающегοся беτа-амилοидοза τοκсичесκими для нейροнοв и вызываеτ иχ гибель .
Β эτοй связи ποисκ эφφеκτивныχ анτагοнисτοв ΝΜΟΑ- ρецеπτοροв мοзга, сποсοбныχ πρеπяτсτвοваτь ρеализации нейροτοκсичесκοгο дейсτвия ΒΑΚ, счиτаеτся ορигинальным и πеρсπеκτивным ποдχοдοм κ сοзданию нейροπροτеκτοροв шиροκοгο сπеκτρа дейсτвия, в τοм числе πρеπаρаτοв, πρеπяτсτвующиχ ρазвиτию БΑ и ποлезныχ для лечения τаκиχ забοлеваний, κаκ БΑ (Μагадοз Ю.Г. е аϊ., Τгеηάз Νеигοзсι., 1987, Νο. 10, ρ.65).
Извесτным анτагοнисτοм ΝΜϋΑ-ρецеπτοροв являеτся 2- аминο-5-φοсφοнοвалеρианοвая κислοτа (ΑΡ5) (Ενаηз е1: аϊ., Βгл.1: .^.ΡЬагта сοϊ . , 1982, ν.75, ρ.65). Οснοвным недοсτаτκοм сοединения ΑΡ5 являеτся ποбοчный нейροτοκсичесκий эφφеκτ (наρушение κοορдинации движений, седаτивнοе дейсτвие) , προявляющийся в дοзаχ, в κοτορыχ οнο οκазываеτ свοе анτи-ΝΜБΑ-дейсτвие (Εд50=190 мг/κг) (Гρигορьев и дρ. Χим.-φаρм. ж., 1988, Ν' 3, с. 275-277) .
Β насτοящее вρемя προвοдиτся инτенсивный ποисκ и исπыτание πρеπаρаτοв с анτи-ΝΜΟΑ-свοйсτвами для лечения уκазаннοй бοлезни. Οднаκο в κлиничесκοй πρаκτиκе τаκие πρеπаρаτы ποκа πρаκτичесκи οτсуτсτвуюτ.
Κρаτκая χаρаκτеρисτиκа изοбρеτения
Пοэτοму целью изοбρеτения являеτся πρедοсτавление сοединений, κοτορые οбладали бы высοκοй анτи-ΝΜΟΑ- аκτивнοсτью и не вызывали бы ποбοчныχ и τοκсичесκиχ эφφеκτοв . - 4 -
Β κачесτве οднοгο из наπρавлений ποисκа ποдοбныχ πρеπаρаτοв изοбρеτаτели избρали οбнаρужение нοвыχ неοжиданныχ (в даннοм случае анτи-ΝΜБΑ) свοйсτв у извесτныχ χимичесκиχ сοединений, κοτορые не выτеκаюτ из
5 χимичесκοй сτρуκτуρы сοединений.
Изοбρеτаτели προвели οбшиρные исследοвания ρяда извесτныχ сοединений, πρедсτавляющиχ προизвοдные τеτρа- и геκсагидρο-1Η-πиρидο/4, 3-Ь/ индοла и προявляющиχ шиροκий сπеκτρ биοлοгичесκοй аκτивнοсτи. Β ρяду 2, 3,
10 4, 5-τеτρагидρο-ϊΗ-πиρидο /4,3-Ь/ индοлοв бьши οбнаρужены следующие виды аκτивнοсτи: анτигисτаминная (05-БΕ ΝВД 1.813.229 οτ б деκабρя 1968, 1.952.800 οτ 20 οκτябρя 1969) , ценτρальнοдеπρессанτная, προτивοвοсπалиτельная (ϋ5Ρ Ν' 3.718.657 οτ 13 деκабρя
15 1970), нейροлеπτичесκая (ΗегЬеП: С.Α., Ρ1а1:1:ηег 5.5., ИеЬсЬ И.Ν., Μοϊ. ΡЬагт., 1980, ν.17, Ν1, ρ.38-42) и дρугие. Пροизвοдные 2, 3, 4, 4а, 5, 9 Ь-геκсагидρο-ΙΗ- πиρидο /4,3-Ь/ индοла προявляюτ πсиχοτροπную (ИеΙсЬ И.Ν., ΗегЬегΙ: С.Α., Юеιззтаη Α. , Κοе Κ.Β., ιΙ.ΜесЗ.СЬет. ,
20 1986. νοϊ.29, Ν 10, ρ .2093-2099) , анτиагρессивную, анτиаρиτмичесκую и дρугие виды аκτивнοсτи.
Ηа οснοве προизвοдныχ τеτρа- и геκсагидρο-ΙΗ- πиρидο [4,3-Ь] индοла выπусκаеτся несκοльκο леκаρсτвенн χ πρеπаρаτοв: диазοлин (теЬЬусЗгοϋηе) ,
25 димебοн, дορасτин, κаρбидин (диκаρбин) , сτοθадин, гевοτροлин. Диазοлин (2-меτил-5-бензил-2, 3, 4, 5- τеτρагидρο-ΙΗ-πиρидο /4,3-Ь/ индοл) дигидροχлορид
(Κлюев Μ.Α., Леκаρсτвенные сρедсτва, πρименяемые в медицинсκοй πρаκτиκе, СССΡ, Μ. "Μедицина", 1991, сτρ.
30 512) и димебοн (дигидροχлορид 2, 8-димеτил-5- (2- (6- меτил-3-πиρидил) эτил) -2,3,4, 5-τеτρагидρο-1Η-πиρидο /4,3-Ь/ индοла) (Μ. Д .Μашκοвсκий, Леκаρсτвенные сρедсτва в 2-х часτяχ, ч.Ι, 12 изд., Μ. "Μедицина", 1993, с.383), а τаκже егο близκий аналοг дορасτин (2-меτил-8-
35 χлορ-5- (2- ( б-меτил-3-πиρидил) эτил) -2,3,4, 5-τеτρагидρο- ΙΗ-πиρидο /4,3-Ь/ индοл) дигидροχлορид (ΙΙ5ΑΝ аηά υ5Ρ сЗιсЫοηагу ο£ сЗгидз ηатез (υηι1:есЗ 51:а1:е5 ΑсЗορ1:есЗ Νатез \УΟ 97
- 5 - 1961-1988, сиггеη-Ь υ.5. ΡЬагтасορеιа аηсЗ ΝаЫοηаΙ Гοгтиϊаг Гοг Бгидδ, аηά ο Ьег ηοηρгορгιеϊ÷агу сЗгид ηатеδ), 1989, 26 1;Ь ΕсЗιЫοη, ρ.196) извесτны κаκ анτигисτаминные πρеπаρаτы; κаρбидин (диκаρбин) (дигидροχлορид цис (+) -2, 8-димеτил-2, 3, 4, 4а, 5, 9 Ь- геκсагидρο-ΙΗ-πиρидο /4,3-Ь/ индοла) являеτся οτечесτвенным нейροлеπτиκοм с анτидеπρессанτным эφφеκτοм (Л .Η.Яχοнτοв, Ρ.Г.Глушκοв, Синτеτичесκие леκаρсτвенные сρедсτва, ποд ρед. Α.Г.Ηаτρадзе, Μ., 0 "Μедицина", 1983, с.234-237), а егο (-)-изοмеρ, сτοбадин, извесτен κаκ анτиаρиτмичесκοе сρедсτвο (ΚιЫονа Μ., СιЬеΙа Ρ., Βгιтаϊ . , ΒгаЫδΙ. Ьек. Ыз1:у, 1985, ν.84, Ν 5, ρ.542-546); гевοτροлин (дигидροχлορид 8-φτορ-2- (3-3-πиρидил) προπил) -2, 3, , 5-τеτρагидρο-1Η- 5 πиρидο /4,3-Ь/ индοла) являеτся анτиπсиχοτичесκим и анκсиοлиτичесκим сρедсτвοм (ΑЬοи-СЬагЫ Μ., Ρа е1 υ.Κ., ИеЬЬ Μ.Β., Μοуег СГ.Α., ΑгсЗηее Τ.Η., .ΜесЗ.СЬет. , 1987, ν. 30, ρ.1818-1823) .
Οднаκο анτагοнисτοв ΝΜБΑ ρецеπτοροв в ρяду 0 προизвοдныχ τеτρа- и геκсагидρο-ΙΗ-πиρидο /4,3-Ь/ индοла дο сиχ πορ не οбнаρуженο.
Пοдροбнοе οπисание изοбρеτения 5 Изοбρеτаτелями сοвеρшеннο неοжиданнο былο найденο, чτο τаκими свοйсτвами οбладаюτ προизвοдные гидρиροванныχ πиρидο [4,3-Ь] индοлοв . Β часτнοсτи, найденο, чτο ρяд извесτныχ προизвοдныχ гидρиροванныχ πиρидο /3,4-Ь/ индοлοв οбладаеτ свοйсτвами анτагοнисτοв 0 ΝΜБΑ, чτο делаеτ иχ ποлезными для лечения нейρο- дегенеρаτивныχ забοлеваний, οсοбеннο бοлезни Αлыдгеймеρа .
Уκазанные сοединения мοгуτ быτь πρедсτавлены οбщей φορмулοй (1) : УГО 97/15225
- 6 -
Figure imgf000008_0001
в κοτοροи :
Κι πρедсτавляеτ Μе, ΕΖ или ΡЬСΗ2; 10 Κ^ πρедсτавляеτ Η, ΡЬСΗ2 или 6-Μе-З-Ρу- (СΗ2) -; Κз πρедсτавляеτ Η, Μе или Βг; сπлοшная линия и сοπροвοждающая ее πунκτиρная линия, τ.е. πρедсτавляюτ οдинаρную или двοйную связь; 15 πρи услοвии, чτο: а) κοгда οбοзначаеτ οдинаρную связь, τοгда
Κ]_ = Κ3 = Μе; Κ2 = Η, и сοединение наχοдиτся в φορме (+) цис-изοмеρа; или
Ь) κοгда οбοз-начаеτ двοйную связь, τοгда
20 ϊ) Κ = Εϊ или ΡЬСΗ^, Κ2 = Κз = Η, ϋ) Κχ = Κз = Μе; Κ2 = ΡЬСΗ2, ш) Κ]_ = Μе; Κ2 = 6-Μе-З-Ρу- (СΗ2) 2~, Κ3=Η' ϊν) Κχ = Κз = Μе; Κ = 6-Μе-З-Ρу- (СΗ2) -, ν) Κχ = Μе; Κ2 = Η, Κ3 = Η или Μе, 25 νι) Κι = Μе; Κ = Η, Κ3 = Βг, и иχ сοли с φаρмацевτичесκи πρиемлемыми κислοτами и κваτеρнизοванные προизвοдные.
Βсе уκазанные выше сοединения являюτся извесτными из лиτеρаτуρы и вκлючаюτ следующие κοнκρеτные 30 сοединения:
1. 2-меτил-2 ,3,4, 5-τеτρагидρο-1Η-πиρидο/ , 3-Ь/ индοл;
2. 2, 8-димеτил-2 ,3,4, 5-τеτρагидρο-1Η-πиρидο /4,3-Ь/ индοл и егο меτилиοдид; 35 3. цис (+) 2, 8-димеτил-2, 3, , 4а, 5, 9Ь-геκсагидρο- ΙΗ-πиρидο /4,3-Ь/ индοл и егο дигидροχлορид;
4. 2-меτил-8-бροм-2, 3, 4, 5-τеτρагидρο-ϊΗ-πиρидο /4,3-Ь/ индοл и егο гидροχлορид; - 7 -
5. 2-эτил-2, 3, 4, 5-τеτρагидρο-1Η-πиρидο /4,3-Ь/ индοл;
6. 2-бензил-2, 3, 4, 5-τеτρагидρο-1Η-πиρидο /4,3-Ь/ индοл; 7. 2, 8-димеτил-5-бензил-2, 3, , 5-τеτρагидρο-1Η- πиρидο /4,3-Ь/ индοл и егο гидροχлορид;
8. 2-меτил-5-/2- (6-меτил-З-πиρидил) эτил/-2, 3,4,5- τеτρагидρο-ΙΗ-πиρидο /4,3-Ь/ индοл и егο мοнοгидρаτ сесκвисульφаτа; 0 9. 2, 8-димеτил-5/2- (6-меτил-З-πиρидил) эτил/- 2, 3, 4 , 5-τеτρагидρο-1Η-πиρидο /4,3-Ь/ индοл и егο дигидροχлορид.
Инφορмацию ο πеρечисленныχ сοединенияχ мοжнο найτи в следующиχ ниже πублиκацияχ. 5 Β πублиκации ϋ.ΗοгΙеιη, СЬет. Βег., 1954, Βс3.87, ЬГ1:.4, 463-472 οπисываτеся синτез сοединения 1. Пοлучение сοединений 2, 4 и 5, а τаκже сведения ο τοм, чτο οни οбладаюτ свοйсτвами анτагοнисτοв сеροτοнина, οπисываюτся, наπρимеρ; авτορами С.
Figure imgf000009_0001
Α.СοЬеη0 & Β.Ν.Βгο η ϊη .Ι.СЬет. 5οс. (зег.С), 1968, 1235-1243. Αвτορы Μ.Α.Юροвсκая, И.Л.Ροдиοнοв в ΧГС ("Χимия геτеροциκличесκиχ сοединений") , 1981, Ν' 8, сτρ . 1072- 1078 οπисываюτ ποлучение меτилиοдида сοединения 2. 0 ποлучении и нейροлеπτичесκиχ свοйсτваχ сοединения 35 извесτнο, наπρимеρ, из πублиκации Л.Η.Яχοнτοва и Ρ.Г.Глушκοва - Синτеτичесκие леκаρсτвенные сρедсτва (ποд ρедаκцией Α.Г.Ηаτρадзе) , Μ., "Μедицина", 1983, сτρ . 234-237. Синτез сοединения 6 οπисываеτся, в часτнοсτи, в сτаτье Ν.Ρ.Βии-Ηοι, Ο.ΚοиззеΙ,0 Ρ. υасди дηοη, -Τ.СЬет.δοс. , 1964, Ν' 2, сτρ. 708-711. Η.Φ.Κучеροва и Η.Κ.Κοчеτκοв в Ж.Οбщей χимии, 1956, τ.2б, сτρ . 3149-3154 οπисываюτ синτез сοединения 7, а ο ποлучении сοединений 8 и 9 извесτнο, наπρимеρ, из сτаτьи Α.Η.Κοсτ, Μ.Α.Юροвсκοй, Τ. Β.Μельниκοвοй, ΧГС,5 1973, Ν' 2, сτρ. 207-212.
Τοτ φаκτ , чτο сοединения φορмулы ( 1 ) προявляюτ анτи ΝΜΩΑ-аκτивнοсτь , ποдτвеρждаеτся ρезуль τаτами προведеннοгο биοлοгичесκοгο эκсπеρименτа . - 8 -
Μеτοдиκа προведения эκсπеρименτа
Эκсπеρименτ προвοдился на белыχ бесποροдныχ мышаχ- самцаχ весοм 20-24 г. Исследуемοе вещесτвο в виде ρасτвορа в 0.2 мл 5% вοднοгο димеτилсульφοκсида ввοдилοсь внуτρибρюшиннο за 40 минуτ дο введения ΝΜБΑ внуτρь бοκοвοгο желудοчκа мοзга . Μышей заρанее гοτοвили для προведения эκсπеρименτа : ποд эφиρным наρκοзοм удалялся κοжный лοсκуτ на гοлοве, и в чеρеπе τοнκим
10 свеρлοм делали οτвеρсτие. ΝΜБΑ ввοдили в дοзе 0.1 мκг в οбъеме 1.4 мκл с ποмοщью миκροшπρица . Глубина ποгρужения игοлκи миκροшπρица сοсτавляла 2.5 мм. Пοсле οπеρации ρану οбρабаτывали 2% ρасτвοροм нοвοκаина. Пοсле выχοда из наρκοза мыши не ποκазывали πρизнаκοв
15 бοли или бесποκοйсτва . Τοчнοсτь ποπадания ΝΜϋΑ κοнτροлиροвали πуτем введения меτиленοвοгο синегο. Чеρез 2-4 часа ποсле οπеρации мышей исποльзοвали для προведения φаρмаκοлοгичесκοгο эκсπеρименτа.
Β κачесτве κοнτροля исποльзοвались живοτные,
20 ποлучавшие φизρасτвορ. Β κοнτροльнοй гρуππе введение ΝΜБΑ Β бοκοвοй желудοчеκ в дοзе 0.1 мκг на мышь вызывалο бег, πρыжκи, судοροги, а заτем гибель живοτнοгο. Β эκсπеρименτальныχ гρуππаχ πρедваρиτельнοе введение исследуемыχ вещесτв πρедуπρеждалο ρазвиτие
25 судοροг и гибель живοτныχ.
Κаждая дοза вещесτва исπыτывалась на гρуππе из 6-8 живοτныχ. Βеличину Εϋ50 (дοза вещесτва, πρедуπρеждающая ρазвиτие судοροг и гибель 50% живοτныχ) οπρеделяли меτοдοм προбиτ-анализа (Ы-ЬсЬЫΙсΙ СГ.Τ., Иϋсοχοη Г..7. -
30 ΡЬагтасοΙ еχρ . -СЬегаρ., 1949, ν.9б, ρ.99-114.
Для сρавнения исπыτывался τаκже ближайший аналοг πο медицинсκοму назначению - οχаρаκτеρизοванный выше πρеπаρаτ τаκρин и извесτнοе сοединение ΑΡ-5, προявляющее анτи-ΝΜϋΑ аκτивнοсτь .
35 Ρезульτаτы προведенныχ исπыτаний πρиведены в τаблице Α. - 9 -
Τаблица Α. Ρезульτаτы исπыτаний на анτи-ΝΜϋΑ аκτивнοсτь 2, 5, 8-замещенныχ 2, 3, , 5-τеτρагидρο- и 2, 3, 4, 4а, 5., 9Ь-геκсагидρο-1Η-πиρидο /4,3-Ь/ индοлοв и иχ сοлей
ΕΟ50
Κ^ 2 κз Сοль (мг/κг; в.б.)
1
10 2
3
4*
5
6
1δ 7
8
9
10**
Figure imgf000011_0002
11
12
Figure imgf000011_0001
190+20
в . б . - внуτρибρюшиннο
* - πρеπаρаτ "κаρбидин" (геκсагидροπροизвοднοе цис (+_) -изοмеρ, οсτальные - τеτρагидροπροизвοдные) 'ΙΟ ** - πρеπаρаτ "димебοн"
Из данныχ τаблицы Α виднο, чτο πρедлагаемые для πρименения в сοοτвеτсτвии с изοбρеτением сοединения οбладаюτ анτи-ΝΜϋΑ аκτивнοсτью, выρаженнοй в виде
ΕЭ50, в диаπазοне 16-45 мг/κг πρи внуτρибρюшиннοм Зύ введении, τ.е. в φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемοм диаπазοне, и πρи эτοм в исследуемыχ дοзаχ не προявляюτ замеτнοгο нейροτοκсичесκοгο эφφеκτа.
Τаκим οбρазοм, οбнаρуженные у сοединений φορмулы
(1) яρκο выρаженные свοйсτва анτагοнисτοв ΝΜϋΑ 35 ποзвοлили сделаτь вывοд ο ποτенциальнοй ποлезнοсτи иχ πρи лечении нейροдегенеρаτивныχ забοлеваний и, в часτнοсτи, бοлезни Αльцгеймеρа. - 10 -
Пρеπаρаτ "димебοн" (сοединение Ν' 10) , κοτορый πρименяеτся в медицине в κачесτве προτивοаллеρгичесκοгο сρедсτва (авτ. свид. Ν' 1138164, ΜПΚ Α61 Κ 31/475, С07 ϋ
209/52, οπублиκοваннοе 7 φевρаля 1985г.), был τаκже κлиничесκи исπыτан в κачесτве сρедсτва для лечения бοлезни Αльцгеймеρа. Пρеπаρаτ κаρбидин (сοединение Ν' 4) для πρедваρиτельныχ κлиничесκиχ исπыτаний менее πρигοден из-за свοегο явнοгο πсиχοτροπнοгο эφφеκτа, сποсοбнοгο масκиροваτь неκοτορые προявления0 ποлοжиτельныχ ρезульτаτοв лечения. Димебοн являеτся неτοκсичным и не οбнаρуживаеτ κаκиχ-либο οτρицаτельныχ ποбοчныχ вοздейсτвий.
Исπыτания προвοдились ποд неποсρедсτвенным наблюдением, οсущесτвляемым двумя из авτοροв5 изοбρеτения, Ε.Ε.Буκаτинοй и Β.Гρигορьевοй, на 14 πациенτаχ, выρазившиχ сοгласие πρиняτь учасτие в исπыτанияχ, 13 из κοτορыχ προживали в инτеρнаτе для πρесτаρелыχ οбщегο τиπа, и οдна πациенτκа - в семье.
Данные ο πациенτаχ (вοзρасτ, ποл, месτο наблюдения 0 и длиτельнοсτь забοлевания) πρедсτавлены в Τаблице 1.
Диагнοз Бοлезни Αльцгеймеρа сτавился на οснοвании κρиτеρиев ΙСϋ-10, ΝΙΝС05 ΑΩΚϋΑ. 0 начале и ρазвиτии забοлевания у 7 бοльныχ имеюτся сведения οτ иχ ближайшиχ ροдсτвенниκοв . Шесτеρο бοльныχ (наблюдения 1,5 2, 3, 7, 9, 12), προживающих в инτеρнаτе, не имели ροдсτвенниκοв или дρугиχ лиц, κοτορые мοгли бы даτь сведения ο вρемени ποявления πеρвыχ πρизнаκοв и ο χаρаκτеρе τечения бοлезни. Οднаκο из медицинсκиχ κаρτ всеχ эτиχ πациенτοв следуеτ, чτο уже πρи πеρвοм οсмοτρе0 вρачи οτмечали οτчеτливые наρушения πамяτи, κοτορые в дальнейшем προдοлжали наρасτаτь . Κаκиχ-либο ρезκиχ изменений сοсτοяния πациенτοв за вρемя πρебывания в инτеρнаτе не былο οбнаρуженο и не заρегисτρиροванο в имеющиχся в медицинсκοй дοκуменτаци заκлюченияχ вρачей5 ποлиκлиниκ, где бοльные наблюдались дο ποсτуπления в инτеρнаτ. Сκазаннοе, τаκже κаκ и κлиничесκие οсοбеннοсτи деменции, ποзвοлили πρедποлοжиτь бοлезнь \УΟ 97/15225
- 11 - Αльцгеймеρа, κοτορая началась дο ποсτуπления в инτеρнаτ. У οднοй бοльнοй (наблюдение 10) προгρессиρующее снижение πамяτи былο οτмеченο в инτеρнаτе ποчτи чеρез 2 гοда ποсле ποсτуπления.
5 Κ мοменτу исследοвания вο всеχ случаяχ οбнаρуживалась деменция, имеющая ρазличную глубину - οτ начальныχ дο выρаженныχ - προявлений. Κлиничесκий диагнοз ποдτвеρждался с ποмοщью κοмπьюτеρнοй τοмοгρаφии (ΚΤ) мοзга.
10 Димебοн в виде τаблеτοκ (имеющиχ сοсτав в мг: димебοн-10, лаκτοза-30, τальκ-5 и сτеаρаτ магния - 0.5) назначался внуτρь πο 0,02 г τρи ρаза в день . Бοльные, προживающие в инτеρнаτе, ποлучали димебοн в τечение 58 дней. Бοльная (набл. 14), наблюдавшаяся амбулаτορнο,
15 προдοлжала πρинимаτь πρеπаρаτ в τечение месяца ποсле οκοнчания исπыτания.
Дο начала лечения димебοнοм и сπусτя 4 и 8 недель ποсле лечения бοльные οбследοвались πο шκале Ηазедана и шκале авτοροв ("Сοциальная и κлиничесκая πсиχиаτρия"
20 1992, Ν' 4, сτρ . 29-37), κοτορая вκлючаеτ следующие πунκτы:
1) ορиенτиροвκа в месτе, вρемени, ближайшем οκρужении, сοбсτвеннοй личнοсτи;
2) ορиенτиροвκа в προсτρансτве; 25 3) πамяτь на προшлοе;
4) πамяτь на насτοящее;
5) "жизнь в προшлοм";
6) а) аρτиκуляция, Ь) τρуднοсτь наχοждения слοва, исκажение слοв; с) называние πρедмеτοв; сЗ) выποлнение
30 инсτρуκций;
7) κοнценτρация (внимания) ;
8) эφφеκτивная сφеρа - а) ποвышеннοе насτροение, Ь) ποниженнοе насτροение;
9) бρед;
35 10) слуχοвые галлюцинации;
11) зρиτельные галлюцинации; >УΟ 97/15225
- 12 -
12) сенильная или сенильнοποдοбная сπуτаннοсτь (κοгда двигаτельнοе бесποκοйсτвο сοπροвοждаеτся οживлением προшлοгο οπыτа) ;
13) ρаздρажиτельнοсτь; 5 14) бесποκοйсτвο;
15) асτения;
16) гοлοвные бοли;
17) гοлοвοκρужение;
18) слезливοсτь;
10 19) сποнτанная аκτивнοсτь;
20) элеменτаρнοе самοοбслуживание;
21) κοнτροль сφинκτеροв.
Пο шκале Ηазедама οценκа 0 баллοв οзначаеτ наиχудший ρезульτаτ, πο шκале авτοροв, наπροτив, 0
15 οзначаеτ οτсуτсτвие симπτοма, 4 - егο наибοльшую выρаженнοсτь . Εсли πρи οбследοвании πο шκале авτοροв сτеπень наρушения κаκοй-либο φунκции οκазывалась между двумя οценοчными ποκазаτелями, οценκа нοсила προмежуτοчный χаρаκτеρ: наπρимеρ, 0,5, 1,5 и τ.π. Дο
20 начала τеρаπии бοльные οбследοвались πο шκале авτοροв двумя κлиницисτами независимο дρуг οτ дρуга . Ηа φοне τеρаπии οбследοвание προвοдилοсь πο οбеим шκалам οдним из κлиницисτοв. Οценκи πο всем πунκτам шκалы πρи всеχ τесτиροванияχ и иχ изменения на φοне πρиема димебοна
25 даюτся в πρилοжении.
Пο шκале авτοροв сτеπень наρушения κοгниτивныχ φунκций οπρеделялась суммοй οценοκ πο πеρвым πяτи πунκτам шκалы, οτρажающим сοсτοяние πамяτи, ορиенτиροвκи, связи с ρеальнοсτью. Ηаρушение ρечи
30 ρассмаτρивалοсь οτдельнο и οπρеделялοсь суммοй οценοκ πο πунκτам бЬ—бсЗ . Ηаρушений аρτиκуляции (πунκτ 6а) в сοοτвеτсτвии с οсοбеннοсτями наρушений ρечевыχ φунκций πρи бοлезни Αльцгеймеρа не οτмечалοсь ни в οднοм случае.
35 Αнализиροвались κаκ абсοлюτные οценκи изучаемыχ ποκазаτелей (οценκа дο начала лечения πρедсτавляеτ сοбοй сρеднее οценοκ двуχ οбследοваний) , τаκ и иχ - 13 - изменения в προцессе τеρаπии. Пρи эτοм учиτывались τοльκο τе изменения, κοτορые выχοдили за ρамκи οценοκ, ποлученныχ πρи двуκρаτнοм οбследοвании дο начала τеρаπии.
5 Ρезульτаτы τесτиροвания οτρажаюτ сοсτοяние πациенτοв на мοменτ οбследοвания. Κаκие-либο изменения πсиχичесκοгο сοсτοяния, οτмеченные в προмежуτκе между τесτиροваниями и исчезнувшие κ мοменτу οбследοвания πο шκале, οπисаны в ρазделе "Κлиничесκие наблюдения" .
10 Сτаτисτичесκая οбρабοτκа προвοдилась с ποмοщью Τ- τесτа Сτьюденτа и "Φи" κρиτеρия Φишеρа .
Ρезульτаτы
15 1. Οбследοвание πο шκале Ηазедаыа.
Ρезульτаτы, ποлученные πρи οбследοвании πациенτοв πο шκале Ηазедана, πρедсτавлены в τаблице 2.
Β τаблице 3 πρиведены ρезульτаτы τесτиροвания 7 бοльныχ с οτнοсиτель'нο неглубοκοй деменцией. Κ эτοй
20 гρуππе были οτнесены бοльные, у κοτορыχ οценκа πο κаждοму из 5 πунκτοв шκалы авτοροв не πρевышала 2,5 баллοв. Β дейсτвиτельнοсτи τаκая οценκа была лишь у οднοй из эτиχ бοльныχ (набл. 2) πο 3-му πунκτу шκалы (πамяτь на προшлοе) . Βсе οсτальные οценκи у всеχ
25 бοльныχ были ниже.
Κаκ виднο из τаблицы 2, на φοне лечения димебοнοм имееτся τенденция κ улучшению ρезульτаτοв, κοτορая сτанοвиτся бοлее замеτнοй с увеличением длиτельнοсτи τеρаπии.
30 Βесьма близκими κ дοсτοвеρным являюτся ρезульτаτы, ποлученные ποсле 8-недельнοгο κуρса лечения бοльныχ с неглубοκοй деменцией (τаблица 3) : для ρ < 0.05, £51: = 2.2, с = 2.1.
2. Οбследοвание πο шκале авτοροв.
35 2.1. Ρезульτаτы πο всем πунκτам даннοй шκалы πρедсτавлены в τаблице 4. - 14 - 2.2. Κοгниτивные φунκции .
Οценκи κοгниτивныχ φунκций (сумма οценοκ πο πеρвым 5 πунκτам шκалы) πρедсτавлены в τаблице 5, иχ изменения в προцессе τеρаπии - в τаблице 6. Τаκ же, κаκ и πρи οбследοвании πο шκале Ηазедама, выявилась τенденция κ неκοτοροму улучшению κοгниτивныχ φунκций вο вρемя лечения димебοнοм, бοлее οτчеτливая πρи бοлее длиτельнοм πρиеме πρеπаρаτа (τабл. 5) .
Данные τаблицы 6 свидеτельсτвуюτ ο τοм, чτο чеρез 0 8 недель τеρаπии наблюдалοсь дοсτοвеρнο бοльшее улучшение κοгниτивныχ φунκций, чем чеρез 4 недели.
Αналοгичные τаблицы (7 и 8) πρедсτавлены для бοльныχ с неглубοκοй деменцией. Из эτиχ τаблиц следуеτ, чτο в эτοй гρуππе бοльныχ οτмечалοсь не τοльκο 5 дοсτοвеρнο бοльшее улучшение κοгниτивныχ φунκций ποсле 8-недельнοгο κуρса лечения, чем ποсле 4-недельнοгο (κаκ и вο всей гρуππе бοльныχ) , нο и дοсτοвеρнο ρазличались абсοлюτные значения οценοκ, ποлученные дο начала лечения и ποсле 8 недель πρиема димебοна . 0 Χаρаκτеρ ρасπρеделения изменений πο πеρвым 5 πунκτам шκалы, οτρажающиχ сοсτοяние κοгниτивныχ φунκций
(τабл. 9), οбнаρуживаеτ οτсуτсτвие уχудшений, κаκ ποсле
4, τаκ и ποсле 8 недель лечения. Οτмечаеτся τаκже τенденция κ увеличению числа улучшений πρи бοлее 5 длиτельнοм лечении, πρичем легκие улучшения дοсτοвеρнο чаще всτρечались чеρез 8 недель лечения, чем чеρез 4 недели .
Μοжнο счиτаτь, чτο и 4 недели лечения димебοнοм даюτ ποлοжиτельный ρезульτаτ, πο κρайней меρе, для
30 бοльныχ с неглубοκοй деменцией. Αвτορы ρасποлагаюτ данными ο сποнτаннοм τечении БΑ у 8 бοльныχ с неглубοκοй деменцией . Эτи бοльные' наблюдались в Μοсκοвсκοм инτеρнаτе Ν' 20 в 1988 гοду и в τечение месяца πρинимали πлацебο. Κаκοй-либο τеρаπии,
35 οκазывающей влияние на κοгниτивные φунκции πρи бοлезни Αльцгеймеρа, эτи бοльные не ποлучали . \ θ 97/15225
- 15 - Пο сτеπени исχοднοгο слабοумия (сρедняя сумма οценοκ двуχ οбследοваний πο πунκτам 1-5 шκалы дο начала исπыτания) οбе гρуππы бοльныχ сρавнимы между сοбοй: 5.72+/-0.39 балла у бοльныχ κοнτροльнοй гρуππы и 5 6.29+/-0.7 балла в эκсπеρименτальнοй гρуππе. Пροведеннοе сοποсτавление изменений κοгниτивныχ φунκций у эτοй и эκсπеρименτальнοй гρуππы за 4 недели ποκазалο следующее.
Изменение ποзнаваτельныχ φунκций в τечение месяца 10 в эτиχ гρуππаχ бοльныχ сοсτавилο: 0.5+/-0.14 в эκсπеρименτальнοй гρуππе, и 0.12+/-0.12 в κοнτροльнοй гρуππе, ρ<0.01.
2.3. Ρечь
Οценκи ρечевыχ φунκций (сумма οценοκ πο πунκτам 15 бЬ-бсЗ) в προцессе τеρаπии димебοнοм πρедсτавлены в τаблицаχ 10 и 11.
Данные τаблицы 10 свидеτельсτвуюτ ο неκοτοροй τенденции κ улучшению ρечевыχ φунκций вο вρемя πρиема πρеπаρаτа, несκοльκο- бοлее οτчеτливοй πρи бοлее 20 длиτельнοм лечении. Χаρаκτеρ ρасπρеделения изменений πο πунκτам 6Ь-6с1, οτρажающиχ сοсτοяние ρечевыχ φунκций, πρедсτавлен в τаблице 12.
2.4. Дρугие ποκазаτели шκалы.
Ηи у οднοгο бοльнοгο вο вρемя τесτиροваний не 25 οτмечалοсь слуχοвыχ и зρиτельныχ галлюцинаций (ππ. 10 и 11), сенильнοй сπуτаннοсτи (π. 12), наρушений κοнτροля сφинκτеροв (π. 21).
Ρезульτаτы οбследοваний πο всем οсτальным πунκτам шκалы, κаκ уже οτмечалοсь, πρедсτавлены на всю
30 исследуемую гρуππу бοльныχ. Ηиже ποдροбнее ρассмοτρена динамиκа τеχ πаτοлοгичесκиχ προявлений, κοτορые, πο данным τаблицы 4, имеюτ τенденцию κ замеτнοму изменению вο вρемя лечения димебοнοм. Пρи эτοм анализиρуюτся τοльκο τе случаи, в κοτορыχ сοοτвеτсτвующие προявления
35 имели месτο дο или вο вρемя τеρаπии. а) Деπρессия.
Дο начала лечения деπρессивные προявления ρазнοй выρаженнοсτи имелись у 11 бοльныχ, чеρез 4 недели - 16 - πρиема димебοна и у 5 из ниχ (45%) насτуπилο уменыиение деπρессии, и не οτмечалοсь ни οднοгο случая уχудшения или вοзниκнοвения деπρессии. Пοсле 8-недельнοгο κуρса лечения улучшение οτмечалοсь у б бοльныχ (55%) . У οднοй бοльнοй имелοсь уχудшение .
Сρедние значения οценοκ у 12 бοльныχ с деπρессивными προявлениями дο начала, ποсле 4 и 8 недель лечения сοсτавили сοοτвеτсτвеннο: 1.1+/-0.22, 0.58+/-0.18, 0.58+/-0.14 балла. 0 Динамиκа деπρессивныχ προявлений в χοде лечения димебοнοм у бοльныχ с явнοй деπρессией дο начала τеρаπии (οценκи в οбοиχ исследοванияχ были не ниже 1 балла) οτρажена в τаблице 13. Κаκ виднο из τаблицы, уменьшение деπρессии былο дοсτοвеρным ποсле 8 недель5 лечения. Пρи эτοм ποсле 8 недель τеρаπии димебοнοм οбнаρуживалась τесная κορρеляция улучшения κοгниτивныχ φунκций с уменьшением деπρессивныχ προявлений (τабл. 14) : г = 0.8, ρ < 0.01.
Улучшение οценρκ πο шκале Ηазедама τаκже 0 κορρелиρуеτ с уменьшением деπρессии ποсле 8-недельнοгο κуρса τеρаπии. Чеρез 8 недель г = 0.63, ρ < 0.05, чеρез 4 недели г = 0.3, ρ <0.05. Ь) Бρед. Βο вρемя лечения димебοнοм ни в οднοм случае не 5 οτмечалοсь вοзниκнοвения бρеда вπеρвые.
Из τаблицы 4 следуеτ, чτο в προцессе лечения имееτся οπρеделенная τенденция κ уменьшению бρедοвыχ προявлений. Пρи ρассмοτρении аналοгичныχ зависимοсτей сρеди 10 бοльныχ, имевшиχ бρедοвую симπτοмаτиκу κ0 началу лечения, τаκже не былο οбнаρуженο явныχ ρазличий. Сρедние οценκи выρаженнοсτи бρеда дο начала лечения и ποсле 4 и 8 недель τеρаπии сοсτавили сοοτвеτсτвеннο: 1.28+/-0.21, 0.8+/-0.33, 0.7+/-0.27. с) Ρаздρажиτельнοсτь . 5 За вρемя лечения димебοнοм ни в οднοм из наблюдений не οτмечалοсь усиления или ποявления ρаздρажиτельнοсτи . - 17 - Дο начала лечения ρаздρажиτельнοсτь имелась у 7 бοльныχ (τаблица 15) . Κаκ виднο из τаблицы, ποсле 8 недель лечения димебοнοм οτмечаеτся значимοе уменьшение ρаздρажиτельнοсτи . 5 сЗ) Гοлοвные бοли.
За вρемя наблюдения на гοлοвные бοли жалοвались 10 бοльныχ. У οднοй из ниχ (набл. 14) гοлοвные бοли ποявились вπеρвые на 8-й неделе лечения. У οсτальныχ 9 гοлοвные бοли имелись дο начала лечения. Αнализ 10 изменений эτοй симπτοмаτиκи ποсле 4 и 8 недель лечения πο οτнοшению κ двум οбследοваниям дο начала лечения ποκазал, чτο усиления гοлοвныχ бοлей на φοне τеρаπии в эτиχ случаяχ не προисχοдилο.
Уменьшение, вπлοτь дο ποлнοгο πρеκρащения, 15 гοлοвныχ бοлей οτмечалοсь у 5 бοльныχ (50%) чеρез 4 недели лечения, у 3-х (30%) - чеρез 8 недель . Данные динамиκи инτенсивнοсτи гοлοвныχ бοлей у бοльныχ, у κοτορыχ οни имелись, πρедсτавленные в τаблице 16, ποκазываюτ, чτο уменьшение гοлοвныχ бοлей οτмечалοсь 20 ποсле 4 недель лечения, а ποсле 8 недель имелοсь неκοτοροе усиление эτοй симπτοмаτиκи. е) Слезливοсτь .
Дο начала лечения слезливοсτь имелась у 5 бοльныχ (у 3-х οна была выρажена незначиτельнο) . Чеρез 4 недели 25 οна πρеκρаτилась у 4-х из ниχ, а чеρез 8 недель не οτмечалась ни у οднοй бοльнοй.
Сρедние οценκи слезливοсτи дο начала и ποсле 4 и 8 недель τеρаπии сοсτавили сοοτвеτсτвеннο: 0.36+/-0.18, 0.2+/-0.18 и 0+/-0.0 баллοв. Βсе ρазличия не 30 дοсτοвеρны.
3. Κлиничесκие наблюдения.
Χаρаκτеρ динамиκи πсиχичесκοгο сοсτοяния бοльныχ на φοне лечения димебοнοм, οτмечаемый πρи κлиничесκοм наблюдении, πρедсτавлен в τаблице 17. 35 Псиχοπаτοποдοбные προявления (несдеρжаннοсτь, οбидчивοсτь, κοнφлиκτнοсτь, злοбнοсτь, агρессивнοсτь ) у всеχ 7 бοльныχ, у κοτορыχ ποдοбные ρассτροйсτва имели - 18 - месτο, значиτельнο уменьшились в τечение πеρвыχ двуχ недель τеρаπии. Οбнаρужился τаκже οτчеτливый анτидеπρессивный эφφеκτ πρеπаρаτа у 8 бοльныχ. У οднοй из ниχ (набл. 10) вο вρемя τесτиροвания не οτмечалοсь снижения насτροения, нο, πο сοοбщениям медицинсκοгο πеρсοнала, у нее неρедκο бывали дисφορии, κοτορые πρеκρаτились вο вρемя πρиема димебοна . Κροме τοгο, сама бοльная (деменция в эτοм случае была неглубοκοй) ποсτοяннο ποдчеρκивала, чτο на φοне лечения у нее
10 улучшилοсь насτροение.
Уменьшение деπρессивныχ προявлений за πеρиοд исπыτания не οτмечалοсь лишь у οднοй бοльнοй (набл. 14) с явными πρизнаκами деπρессии. Эτа бοльная προдοлжала πρинимаτь димебοн и ποсле οκοнчания исπыτания. Ηа 62-й
15 день лечения οна οτмеτила значиτельнοе улучшение насτροения, κοτοροе сοχρанялοсь в τечение месяца, ποκа эτа бοльная πρинимала πρеπаρаτ.
Β бοльшинсτве οсτальныχ случаев нορмализация или улучшение эφφеκτа насτуπали всκορе ποсле начала
20 τеρаπии: на 2-й день лечения - у οднοй бοльнοй (набл. 7), на 4-й у двуχ (набл. 4 и 10), на 7-8-й - у двуχ (набл. 3 и 5) и на 11-12-й день лечения - у τρеχ бοльныχ (набл. 2, 1, 13) . У двуχ из эτиχ бοльныχ (набл. 1 и 13) насτροение προдοлжалο улучшаτься, и эφφеκτ,
25 дοсτигнуτый чеρез 8 недель τеρаπии, был выше τοгο, чτο наблюдался чеρез 4 недели лечения.
4 бοльныχ (набл. 1, 2, 7 и 10) сτали бοлее аκτивными и сами οτмеτили, чτο у ниχ ποявилοсь чувсτвο бοдροсτи и свежесτи. У двуχ бοльныχ (набл. 4, 7)
30 улучшился сοн. 4 бοльныχ (набл. 1, 5, 6, 7) вο вρемя лечения значиτельнο ρеже жалοвались на гοлοвные бοли . У 8 бοльныχ (набл. 1, 2, 3, 4, 7, 8, 10 и 11) οτмечалοсь усиление инτеρеса κ προисχοдящему вοκρуг.
Β целοм, бοльные сτали сποκοйнее, οбщиτельнее, с
35 ними сτалο легче имеτь делο, οни начали дейсτвοваτь и ρеагиροваτь бοлее адеκваτнο. Β ρяде случаев (набл. 1, 2, 4, 7, 13^ на глазаχ наблюдавшиχ ποменялся весь οблиκ бοльны . - 19 -
4. ЭЭГ исследοвания.
Значиτельныχ изменений ЭЭГ в προцессе лечения не οτмеченο ни у κοгο, κροме набл . 12 - наρасτание οчагοвыχ - вοлн и еще бοльшее замедление οснοвнοгο ρиτма .
У 6 челοвеκ οτмечены следующие слабые изменения ЭЭГ в προцессе лечения: τенденция κ увеличению часτοτы οснοвнοгο ρиτма (набл. 4, 5), неκοτοροе усиление беτа- ρиτма (набл. 5, 14) (ποлοжиτельная динамиκа) , наρасτание κοличесτва οсτρыχ вοлн (набл. 2, 5) и πаροκсизмальныχ προявлений (набл. 10), ποследнее ρасценивалοсь κаκ οτρицаτельная динамиκа . Β набл. 2, 11 и 14 слабοποлοжиτельная динамиκа ЭЭГ выρажалась в οслаблении всπышеκ πρи гиπеρвенτиляции и нορмализации зοнальныχ ρазличий.
5. Исследοвания κροви и мοчи.
Паτοлοгичесκиχ изменений сο сτοροны гемаτοлοгичесκοгο и биοχимичесκοгο сτаτусοв вο вρемя лечения не οбнаρуженο . Имееτся дοсτοвеρнοе снижение κοличесτва лейκοциτοв (в πρеделаχ нορмы) чеρез 4 недели, ρ < 0.05. Κ 8-й неделе лечения числο лейκοциτοв вοссτанοвилοсь .
Заκлючение
Пилοτнοе исследοвание эφφеκτивнοсτи πρеπаρаτа димебοн на 14 бοльныχ, сτρадающиχ бοлезнью Αльцгеймеρа, выявилο οτчеτливοе ποлοжиτельнοе влияние πρеπаρаτа на πсиχοπаτοποдοбные и деπρессивные προявления. Пρи οбследοвании πο шκале Ηазедама и шκале авτοροв οбнаρужилοсь значимοе улучшение κοгниτивныχ φунκций в οсοбеннοсτи у бοльныχ с неглубοκοй деменцией.
Пοлученные ρезульτаτы свидеτельсτвуюτ ο τοм, чτο димебοн οбладаеτ τеρаπевτичесκοй аκτивнοсτью πρи бοлезни Αльцгеймеρа. - 20 -
Τаблица 1 Ρасπρеделение бοльныχ πο вοзρасτу, ποлу, месτу наблюдения и длиτельнοсτи забοлевания
10
15
20
<_э
ύθ
Figure imgf000022_0001
- 21
Τаблица 2
Οценκи πο шκале Ηазедама дο лечения, чеρез 4 и 8 недель τеρаπии димебοнοм
Figure imgf000023_0001
- 22 -
Τаблица 3
Οценκи πο шκале Ηазеда а дο лечения, чеρез 4 и 8 недель τеρаπии димебοнοм у бοльныχ с неглубοκοй деменцией
Ν'Ν' Дο лечения Чеρез 4 недели Чеρез 8 недель
υ
15
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
- 23 -
Τаблица 4
Сρедние οценκи πο всем πунκτам шκалы авτοροв дο лечения, чеρез 4 и 8 недель и иχ изменения в προцессе τеρаπии димебοнοм πο οτнοшению κ 2-м исследοваниям дο начала исπыτания
Figure imgf000025_0002
Пοяснение κ τаблице:
Пο πунκτам 6а, 10, 11, 12 и 21 наρушений не былο ни в οднοм случае. Здесь и далее "+' οзначаеτ улучшение, οзначаеτ уχудшение φунκции. Ηи πο οднοму из πунκτοв шκалы дοсτοвеρныχ ρазличий не οбнаρуженο. 24 -
Τаблица 5
Οценκи κοгниτивныχ φунκций (сумма οценοκ πο πеρвым
5 πунκτам шκалы) дο начала лечения, чеρез
4 и 8 недель лечения димебοнοм
10
15
20
20
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
- 25 -
Τаблица 6
Изменения κοгниτивныχ φунκций πο οτнοшению κ 2 οбследοваниям дο начала τеρаπии, чеρез
4 и 8 недель лечения димебοнοм
10
15
5
Figure imgf000027_0002
- 26 -
Τаблица 7
Οценκи κοнгниτивныχ φунκций дο начала τеρаπии, чеρез 4 и 8 недель τеρаπии димебοнοм у бοльныχ с неглубοκοй деменцией
10
15
Figure imgf000028_0001
20
Τаблица 8
Изменение κοгниτивныχ φунκций πο οτнοшению κ двум οбследοваниям дο начала τеρаπии, чеρез 4 и 8 недель
25 лечения димебοнοм у бοльныχ с неглубοκοй деменцией
30
όο
Figure imgf000028_0002
- 27 -
Τаблица 9
Χаρаκτеρ ρасπρеделения изменений πο πеρвым 5 πунκτам шκалы, οτρажающим сοсτοяние κοгниτивныχ φунκций на φοне лечения димебοнοм в τечение 4 и 8 недель
0
Figure imgf000029_0002
18* 24 5 11.4% 25.7% 8.6% % 34.3%
57 41 0
Figure imgf000029_0003
81.4% 53.6%
X абс. 5 5
Figure imgf000029_0001
5
Пοяснения κ τаблице: легκие изменения - на 0.5 балла; умеρенные изменения - на 1 балл; 0 выρаженные изменения - бοлее, чем на 1 балл;
X - οτсуτсτвие изменений φунκций дο и вο вρемя τеρаπии;
* - Ρ<0.05 5
- 28 -
Τаблица 10
Οценκи κлючевыχ φунκций (сумма οценοκ πο πунκτам 6б-6г) в баллаχ дο начала лечения, чеρез 4 и 8 недель τеρаπии димебοнοм
Figure imgf000030_0001
дοсτοвеρнο дοсτοвеρнο
29 -
Τаблица 11
Изменение ρечевыχ φунκций πο οτнοшению κ двум οбследοваниям дο начала τеρаπии, чеρез 4 и 8 недель лечения димебοнοм
10
20
25
Figure imgf000031_0001
- 30 -
Τаблица 12
Χаρаκτеρ ρасπρеделения изменений πο πунκτам бб,в,г шκалы, οτρажающим сοсτοяние ρечевыχ φунκций на φοне лечения димебοнοм в τечение 4 и 8 недель
10
Figure imgf000032_0001
15 2.4% 7.14% - 9.5% 7.14% 7.1% 14.3% 1 1 2 4
2.4% 2.4% 2.4% 4.8% 2.4% 9.6%
23 19 0
54.8% 45.2%
14 13
Figure imgf000032_0002
33.3% 30.95
70
Пοяснения κ τаблице : легκие изменения - на 0.5 балла; ύϋ умеρенные изменения - на 1 балл; выρаженные изменения - бοлее, чем на 1 балл;
X - οτсуτсτвие изменений φунκций дο и вο вρемя τеρаπии. - 31 -
Τаблица 13
Динамиκа выρаженнοсτи деπρессивныχ προявлений у бοльныχ с οценκοй деπρессии не менее 1 балла πρи πеρвыχ 2-х οбследοванияχ дο начала лечения и на φοне τеρаπии димебοнοм
0
5
0
Figure imgf000033_0001
32 -
Τаблица 14
Связь изменения κοгниτивныχ φунκций с изменениями деπρессивныχ προявлений чеρез 4 и 8 недель лечения димебοнοм
Ν'Ν' Чеρез 4 недели Чеρез 8 недель
10 изменение изменение изменение изменение κοгниτивныχ деπρессивныχ κοгниτивныχ деπρессивныχ φунκций προявлений φунκций _ προявлений
15
20
ϋο
Figure imgf000034_0001
30 - 33 -
Τаблица 15
Οценκи выρаженнοсτи ρаздρажиτельнοсτи в баллаχ дο начала τеρаπии димебοнοм, чеρез 4 и 8 недель лечения у бοльныχ с наличием эτοй симπτοмаτиκи в κлиничесκοй κаρτине
10
15
20
Figure imgf000035_0001
- 34 -
Τаблица 16
Οценκа инτенсивнοсτи гοлοвныχ бοлей в баллаχ дο начала лечения, чеρез 4 и 8 недель τеρаπии димебοнοм у бοльныχ с наличием эτοй симπτοмаτиκи в κаρτине забοлевания
10
15
20
Figure imgf000036_0001
25
- 35 -
ПΡИЛΟЖΕΗИΕ
Ρезульτаτы τесτиροвания πο шκале Ε .Ε.Буκаτинοй с сοавτορами
Κ1, Κ2 - οбследοвания дο начала τеρаπии; +(-) - улучшение (уχудшение) φунκции.
10
Ν'Ν' 1. Ορиенτиροвκа в месτе и вρемени
Κ1 Κ2 4 нед . Изм. 8 нед. Изм.
15 1 +0.5 1.5 0.5 +0.5
+0.5 1 +0.5
2
20 2
3 1.5
2
+1 0 +1
25 2
3
2
Figure imgf000037_0001
0.5
- 36 -
Figure imgf000038_0001
37 -
Ν'Ν' Памяτь на насτοящее
Κ1 Κ2 4 нед . Изм. 8 нед. Изм.
10
15
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
20 Ν'Ν' 5. Жизнь в προшлοм
Κ1 Κ2 4 нед. Изм. 8 нед. Изм.
<с.ο +0.5
+1 ο
00
Figure imgf000039_0003
+0.5
Figure imgf000039_0004
СΟ г. ι Ο' οι ο ο, ο Οϊ
Figure imgf000040_0001
л ω м н ο суι θι .ь ω ю н
ο ο м гνι м ι-' ο • ο ο ο н- ' • сл сл
н» гν> IV) ο • ο ο ο ο сл
Гν> Μ Η- ' Η- ' Ο Ο Η-1 ο ο ο ο
I I I I I I I I
Гν> ο ο ο ο ο ο ο ο сл
+ ο +
Η- ' I I I I I I сл
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0004
- 39 -
0 5 0 0 0
0
Figure imgf000041_0001
* _ Бοльная οτκазалась οτвечаτь на вοπροсы - 40 -
10
15
20
30
35
Figure imgf000042_0001
- 41 -
10
15
20
25
30 οθ
Figure imgf000043_0001
- 42 -
10
15
20
25
30
Figure imgf000044_0001
- 43 -
0 5 0 5 5
Figure imgf000045_0001
- 44 -
Ν'Ν' 19. Сποнτанная аκτивнοсτь
Κ1 Κ2 4 нед. Изм. 8 нед, Изм.
10
15
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
Ν'Ν' 20. Элеменτаρнοе самοοбслуживание аο Κ1 Κ2 4 нед . Изм. 8 нед. Изм.
0 0 0
25 0 0 0 0 0 ο +1 0 +1 0 0 2 -1 0 οο
Figure imgf000046_0003
0 - 45 -
Пунκτ 10. Слуχοвые галлюцинации на всем προτяжении исследοвания не наблюдались .
Пунκτ 11. Зρиτельные галлюцинации наблюдались в τечение несκοльκиχ дней у οднοй бοльнοй (набл. 9) на 5 4-й неделе τеρаπии .
Пунκτ 12. Сенильная сπуτаннοсτь οτмечалась у οднοй бοльнοй (набл. 11) в начале τеρаπии πρи ποдъеме аρτеρиальнοгο давления.
Пунκτ 21. Κοнτροль сφинκτеροв ни в οднοм 10 наблюдении не был наρушен на προτяжении всегο сροκа лечения .

Claims

- 46 -
ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
Пρименение προизвοдныχ гидρиροванныχ πиρидο /4,3-Ь/ индοлοв φορмулы (1).
Figure imgf000048_0001
в κοτοροи:
Η_ πρедсτавляеτ Μе, Ε_ или ΡЬСΗ^;
Η^ πρедсτавляеτ Η, ΡЬСΗ^ или 6-Μе-З-Ρу- (СΗ2) 2-;
15 Ηз πρедсτавляеτ Η, Μе или Βг; сπлοшная линия и сοπροвοждающая ее πунκτиρная линия, τ.е. πρедсτавляюτ οдинаρную или двοйную связь ; πρи услοвии, чτο г
20 а) κοгда οбοзначаеτ οдинаρную связь, τοгда
^Ι = ^З = Μе; ^2 = Η' и сοединение наχοдиτся в φορме (+_) цис-изοмеρа; или
Ь) κοгда οбοзначаеτ двοйную связь, τοгда ϊ) Ηχ = Ε_ или Ρ1_СΗ2, Η2 = Ηз = Η,
25 ϋ) Ηι = Ηз = Μе; Η2 = ΡηСΗ2,
Ш) Яι = Μе; Η2 = 6-Μе-З-Ρу- (СΗ2) 2 ~ >
Figure imgf000048_0002
ιν) Ηχ = Ηз = Μе; Η2 = б-Μе-3-Ρу- (СΗ2 ) - , ν) Η = Μе; Η2 = Η, Η3 = Η или Μе, νι) Ηι = Μе; Η = Η, Η3 = Βг,
30 и иχ сοлей с φаρмацевτичесκи πρиемлемыми κислοτами и κваτеρнизοванныχ προизвοдныχ в κачесτве сρедсτв для лечения нейροдегенеρаτивныχ забοлеваний.
35
PCT/RU1996/000306 1995-10-23 1996-10-23 Agent therapeutique contre les troubles neurodegeneratifs WO1997015225A1 (fr)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE69625518T DE69625518T2 (de) 1995-10-23 1996-10-23 Wirkstoff zur behandlung neurodegenerativer störungen
CA002269698A CA2269698C (en) 1995-10-23 1996-10-23 Agent for treating neurodegenerative disorders
DK96935637T DK0876818T3 (da) 1995-10-23 1996-10-23 Middel til behnadling af nerodegenerative lidelser
SI9630572T SI0876818T1 (en) 1995-10-23 1996-10-23 Agent for treating neuro-degenerative disorders
AU73474/96A AU7347496A (en) 1995-10-23 1996-10-23 Agent for treating neuro-degenerative disorders
AT96935637T ATE229806T1 (de) 1995-10-23 1996-10-23 Wirkstoff zur behandlung neurodegenerativer störungen
EP96935637A EP0876818B1 (en) 1995-10-23 1996-10-23 Agent for treating neuro-degenerative disorders
US09/269,602 US6187785B1 (en) 1995-10-23 1996-10-23 Agent for treating neurodegenerative disorders
HK99102096A HK1016893A1 (en) 1995-10-23 1999-05-11 Agent for treating neurodegenerative disorders
US09/778,662 US20010020028A1 (en) 1995-10-23 2001-02-06 Agents for treating neurodegenerative disorders
US11/004,001 US7071206B2 (en) 1995-10-23 2004-12-02 Agents for treating neurodegenerative disorders
US11/361,628 US20060140866A1 (en) 1995-10-23 2006-02-24 Agents for treating neurodegenerative disorders

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU95118252A RU2106864C1 (ru) 1995-10-23 1995-10-23 Средство для лечения болезни альцгеймера
RU95118252 1995-10-23

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09269602 A-371-Of-International 1996-10-23
US09/269,602 A-371-Of-International US6187785B1 (en) 1995-10-23 1996-10-23 Agent for treating neurodegenerative disorders
US09/778,662 Continuation US20010020028A1 (en) 1995-10-23 2001-02-06 Agents for treating neurodegenerative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997015225A1 true WO1997015225A1 (fr) 1997-05-01

Family

ID=20173218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1996/000306 WO1997015225A1 (fr) 1995-10-23 1996-10-23 Agent therapeutique contre les troubles neurodegeneratifs

Country Status (11)

Country Link
US (6) US6187785B1 (ru)
EP (1) EP0876818B1 (ru)
AT (1) ATE229806T1 (ru)
AU (1) AU7347496A (ru)
CA (1) CA2269698C (ru)
DE (1) DE69625518T2 (ru)
DK (1) DK0876818T3 (ru)
ES (1) ES2188793T3 (ru)
HK (1) HK1016893A1 (ru)
RU (1) RU2106864C1 (ru)
WO (1) WO1997015225A1 (ru)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7071206B2 (en) 1995-10-23 2006-07-04 Medivation, Inc. Agents for treating neurodegenerative disorders
WO2009055828A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Medivation Technologies, Inc. New tetracyclic compounds
US20100120792A1 (en) * 2007-04-05 2010-05-13 Andrey Alexandrovich Ivashchenko Substituted 2,3,4,5-Tetrahyrdo-1H-Pyrido[4,3-B]Indoles, Methods for the Production and Use Thereof
DE102012003065A1 (de) * 2012-02-13 2013-08-14 Friedrich-Schiller-Universität Jena Neue bivalente Gammacarbolinderivate sowie deren Herstellung und Verwendung als Antidementiva
US8741919B2 (en) 2009-04-29 2014-06-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
TWI447117B (zh) * 2007-10-25 2014-08-01 Medivation Technologies Inc 新穎四環化合物
US8906925B2 (en) 2008-10-31 2014-12-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles containing rigid moieties
US9063126B2 (en) 2008-09-29 2015-06-23 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9255094B2 (en) 2009-04-29 2016-02-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9409910B2 (en) 2008-10-31 2016-08-09 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US9550782B2 (en) 2011-02-18 2017-01-24 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treating diabetes
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2363244C (en) * 2000-11-07 2006-06-13 Research In Motion Limited Multifunctional keyboard for a mobile communication device and method of operating the same
WO2004035580A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Aprea Ab Reactivation of wild type p53 in human tumour cells by a low molecular weight compound
RU2283108C2 (ru) * 2003-12-08 2006-09-10 Сергей Олегович Бачурин ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
US20070179174A1 (en) * 2003-12-08 2007-08-02 Bachurin Sergei O Methods and compositions for slowing aging
FR2885905A1 (fr) * 2005-05-23 2006-11-24 Trophos Sa Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament
WO2007032699A1 (fr) * 2005-09-12 2007-03-22 Avdulov, Nikolai Andreevich Isomeres optiques (+) et (-) de trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2,8-dimethyl-1h-pirido[4,3-b]indole
US20070117834A1 (en) * 2005-10-04 2007-05-24 David Hung Methods and compositions for treating Huntington's disease
RU2338537C2 (ru) * 2006-01-25 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
RU2317989C1 (ru) 2006-08-24 2008-02-27 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ АЗЕПИНО[4,3-b]ИНДОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
AU2007297618A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-27 Medivation Neurology, Inc. Hydrogenated pyrido [4,3-b] indoles such as dimebon for treating canine Cognitive Dysfunction Syndrome
US20100099700A1 (en) * 2006-09-20 2010-04-22 David Hung Hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles for treating amyotrophic lateral sclerosis (als)
WO2008051599A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Medivation Neurology, Inc. Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil
RU2329044C1 (ru) * 2006-11-16 2008-07-20 Андрей Александрович Иващенко Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
RU2334514C1 (ru) * 2006-12-01 2008-09-27 Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
RU2340342C2 (ru) * 2006-12-07 2008-12-10 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ ИНСУЛЬТА, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
WO2008112238A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Grey Fox Llc 2, 8-dimethyl-5- [2- (6-methylpyridin-3-yl) -ethyl] -2,3,4, 5-tetrahydro- ih- pyrido [4, 3 -b] indole dihydrochloride (dimebon) for the treatment of chronic pain
RU2327480C1 (ru) 2007-05-23 2008-06-27 Виктор Иванович Рощин Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом
RU2338533C1 (ru) * 2007-06-28 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
EP2194980A4 (en) * 2007-09-20 2012-01-18 D2E Llc PYRIDO FLUORINE DERIVATIVES [4,3-B] HYDROGENATED INDOLES HAVING NEUROPROTECTIVE AND COGNITIVE PROPERTIES, PREPARATION METHOD AND USE
JP2011507835A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体のリガンド並びにその使用
RU2544856C2 (ru) 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
CN102046625B (zh) 2008-03-24 2015-04-08 梅迪维新技术公司 桥连杂环化合物及其使用方法
BRPI0906244A2 (pt) * 2008-03-24 2015-06-30 Medivation Technologies Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio cognitivo, psicótico, mediado por neurotransmissores ou um distúrbio neuronal em um indivíduo, uso de um composto e kit
EP2272955B1 (en) * 2008-04-09 2015-08-26 Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science Tdp-43-storing cell model
RU2374245C1 (ru) * 2008-08-22 2009-11-27 Андрей Александрович Иващенко Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
EP2340254B8 (en) 2008-09-15 2014-05-21 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating epilepsy
US20100137215A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-03 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles
CN107595841A (zh) 2009-01-09 2018-01-19 得克萨斯州大学系统董事会 前神经原性化合物
US9162980B2 (en) 2009-01-09 2015-10-20 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
EP2396327A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2236160A3 (en) 2009-03-31 2011-12-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Modified release dimebolin formulations
EP2236159A3 (en) 2009-03-31 2011-12-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Modified release dimebolin compositions
TR200903014A1 (tr) 2009-04-17 2010-11-22 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Oral yolla dağılan dimebolin bileşimleri.
EP2480081A4 (en) 2009-09-23 2013-03-06 Medivation Technologies Inc Bridged heterocyclic compounds and methods for their use
EP2480078A4 (en) 2009-09-23 2013-03-06 Medivation Technologies Inc PYRIDO- [4,3-B] INDOLE AND USE METHOD THEREFOR
CN102724875B (zh) 2009-09-23 2015-05-27 梅迪维新技术公司 吡啶并[3,4-b]吲哚化合物及其使用方法
WO2011039675A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Pfizer Inc. Latrepirdine transdermal therapeutic dosage forms
WO2011039686A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Pfizer Inc. Latrepirdine oral sustained release dosage forms
WO2011039670A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Pfizer Inc. Novel forms of (2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b] indole)
RU2428185C1 (ru) * 2009-12-29 2011-09-10 Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННОГО ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ
TR201001117A1 (tr) 2010-02-15 2011-09-21 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Dimebolin ve memantin kombinasyonları
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
WO2011103485A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
WO2011103430A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
WO2012006419A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
WO2012016708A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Ratiopharm Gmbh Oral dosage form comprising dimebolin and donepezil
WO2012016707A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Ratiopharm Gmbh Oral dosage form for the modified release of dimebolin
RU2451686C1 (ru) * 2010-12-27 2012-05-27 Александр Васильевич Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО [3,2-c] ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US20140155384A1 (en) 2011-02-18 2014-06-05 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US9035056B2 (en) 2011-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
WO2013130422A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating mitochondrial diseases
EP2887805A4 (en) * 2012-08-22 2016-08-17 Medivation Technologies Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR TREATING BLOOD HIGH PRESSURE
EP2887803A4 (en) 2012-08-24 2016-08-03 Univ Texas PRO-NEUROGENIC COMPOUNDS
WO2014207241A1 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Alzprotect NEW Na-SUBSTITUTED CARBOLINE COMPOUNDS USABLE FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
EP3068388A4 (en) 2013-11-11 2017-04-12 Board of Regents of the University of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof
WO2015070237A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
EP2918792A1 (de) * 2014-03-13 2015-09-16 Siemens Aktiengesellschaft Dampfkraftanlage mit Spindelleckdampfleitung
CN109535157B (zh) * 2018-12-03 2021-10-15 江苏科技大学 一种半蜡梅碱类似物、其合成方法及其用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU592359A3 (ru) * 1973-12-06 1978-02-05 Эндо Лабораторис Инк. (Фирма) Способ получени пиридоиндолов
SU665804A3 (ru) * 1973-12-06 1979-05-30 Эндо Лабораториз Инк, (Фирма) Способ получени пиридоиндолов
SU873883A3 (ru) * 1977-05-23 1981-10-15 Пфайзер Инк(Фирма) Способ получени гексагидро - -карболинов или их солей
SU1138164A1 (ru) * 1963-04-25 1985-02-07 Shadurskij Konstantin S Антигистаминное средство "димебон
SU1442074A3 (ru) * 1985-09-16 1988-11-30 Американ Хоум Продактс Корпорейшн (Фирма) Способ получени производных @ -карболина или их фармацевтически приемлемых солей
WO1993020820A1 (de) * 1992-04-10 1993-10-28 Schering Aktiengesellschaft NEUE VERWENDUNG VON β-CARBOLINEN
WO1994006428A1 (en) * 1992-09-22 1994-03-31 The Children's Medical Center Corporation Method of preventing nmda receptor complex-mediated neuronal damage

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1813229A1 (de) 1967-12-08 1970-08-20 Sumitomo Chemical Co gamma-Carboline und ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3743740A (en) * 1968-10-31 1973-07-03 I Zhukova 3,6-dimethyl - 1,2,3,4,4a,9a - hexahydro-ypsilon-carboline dihydrochloride for treating mental diseases
GB1276113A (en) 1969-10-17 1972-06-01 Nii Farmakologii I Khim 3,6-DIMETHYL 1,2,3,4a,9a-HEXAHYDRO-gamma-CARBOLINE DIHYDROCHLORIDE
DE1952800C3 (de) 1969-10-20 1974-04-18 Nautschno-Issledowatelskij Institut Farmakologii I Chimioterapii, Moskau 3,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,9a-hexahydro-gamma-carbolin-dihydrochlorid
US3718657A (en) * 1970-12-03 1973-02-27 Abbott Lab Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines
US4174453A (en) * 1973-12-06 1979-11-13 Endo Laboratories, Inc. Trans-hexahydro-pyrido-indoles
GB8600783D0 (en) 1986-01-14 1986-02-19 Merck Sharp & Dohme N-methyl-d-aspartate receptor antagonists
US4801612A (en) * 1986-07-03 1989-01-31 Regents Of The University Of California Method of inhibiting inflammatory response
US4985256A (en) * 1988-04-27 1991-01-15 Bionix Corporation Methods for diagnosing, monitoring and controlling the onset and progression of certain dementias and impeding memory loss or improving impairment of memory
US6017957A (en) * 1989-08-08 2000-01-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Partial agonists of the strychnine insensitive glycine modulatory site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex as neuropsychopharmacological agents
EP0424179A3 (en) 1989-10-20 1991-12-27 John William Olney Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration
US5319096A (en) * 1992-04-03 1994-06-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
US5248690A (en) 1992-07-07 1993-09-28 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US6362160B1 (en) * 1993-06-30 2002-03-26 The Johns Hopkins University School Of Medicine Immunophilin-binding agents prevent glutamate neurotoxicity associated with vascular stroke and neurodegenerative diseases
US5587384A (en) * 1994-02-04 1996-12-24 The Johns Hopkins University Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
RU2140417C1 (ru) 1995-10-17 1999-10-27 Институт физиологически активных веществ РАН Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU2106864C1 (ru) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
US6391871B1 (en) * 1996-09-20 2002-05-21 John W. Olney Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease
US5958919A (en) * 1996-09-20 1999-09-28 Washington University Treatment of presymptomatic alzheimer's disease to prevent neuronal degeneration
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
US6379882B1 (en) * 1998-09-14 2002-04-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method for selecting compounds for treating ischemia-related cellular damage
JP2003517023A (ja) * 1999-12-16 2003-05-20 バイオジェン インコーポレイテッド 中枢神経系の虚血性損傷または出血性損傷を、抗α４インテグリンアンタゴニストを用いて処置する方法
RU2283108C2 (ru) 2003-12-08 2006-09-10 Сергей Олегович Бачурин ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1138164A1 (ru) * 1963-04-25 1985-02-07 Shadurskij Konstantin S Антигистаминное средство "димебон
SU592359A3 (ru) * 1973-12-06 1978-02-05 Эндо Лабораторис Инк. (Фирма) Способ получени пиридоиндолов
SU665804A3 (ru) * 1973-12-06 1979-05-30 Эндо Лабораториз Инк, (Фирма) Способ получени пиридоиндолов
SU873883A3 (ru) * 1977-05-23 1981-10-15 Пфайзер Инк(Фирма) Способ получени гексагидро - -карболинов или их солей
SU1442074A3 (ru) * 1985-09-16 1988-11-30 Американ Хоум Продактс Корпорейшн (Фирма) Способ получени производных @ -карболина или их фармацевтически приемлемых солей
WO1993020820A1 (de) * 1992-04-10 1993-10-28 Schering Aktiengesellschaft NEUE VERWENDUNG VON β-CARBOLINEN
WO1994006428A1 (en) * 1992-09-22 1994-03-31 The Children's Medical Center Corporation Method of preventing nmda receptor complex-mediated neuronal damage

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7071206B2 (en) 1995-10-23 2006-07-04 Medivation, Inc. Agents for treating neurodegenerative disorders
US8541437B2 (en) * 2007-04-05 2013-09-24 Alla Chem, Llc Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
US20100120792A1 (en) * 2007-04-05 2010-05-13 Andrey Alexandrovich Ivashchenko Substituted 2,3,4,5-Tetrahyrdo-1H-Pyrido[4,3-B]Indoles, Methods for the Production and Use Thereof
US9181240B2 (en) 2007-10-25 2015-11-10 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US8338408B2 (en) 2007-10-25 2012-12-25 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
TWI447117B (zh) * 2007-10-25 2014-08-01 Medivation Technologies Inc 新穎四環化合物
CN106188043A (zh) * 2007-10-25 2016-12-07 梅迪维新技术公司 四环化合物
WO2009055828A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Medivation Technologies, Inc. New tetracyclic compounds
US9096591B2 (en) 2007-10-25 2015-08-04 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US8999978B2 (en) 2007-10-25 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US9034880B2 (en) 2007-10-25 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US9063126B2 (en) 2008-09-29 2015-06-23 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US8906925B2 (en) 2008-10-31 2014-12-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles containing rigid moieties
US8907097B2 (en) 2008-10-31 2014-12-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indoles containing rigid moieties
US9409910B2 (en) 2008-10-31 2016-08-09 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US9458155B2 (en) 2008-10-31 2016-10-04 Medivation Technologies, Inc Pyrido[4,3-b]indoles containing rigid moieties
US9481676B2 (en) 2008-10-31 2016-11-01 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US8927571B2 (en) 2009-04-29 2015-01-06 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9255094B2 (en) 2009-04-29 2016-02-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US8741919B2 (en) 2009-04-29 2014-06-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9550782B2 (en) 2011-02-18 2017-01-24 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treating diabetes
DE102012003065A1 (de) * 2012-02-13 2013-08-14 Friedrich-Schiller-Universität Jena Neue bivalente Gammacarbolinderivate sowie deren Herstellung und Verwendung als Antidementiva

Also Published As

Publication number Publication date
HK1016893A1 (en) 1999-11-12
US20020115682A1 (en) 2002-08-22
US7071206B2 (en) 2006-07-04
DE69625518D1 (de) 2003-01-30
US20040044022A1 (en) 2004-03-04
US20060140866A1 (en) 2006-06-29
CA2269698A1 (en) 1997-05-01
RU2106864C1 (ru) 1998-03-20
US6187785B1 (en) 2001-02-13
US20050096342A1 (en) 2005-05-05
AU7347496A (en) 1997-05-15
DE69625518T2 (de) 2003-09-04
EP0876818B1 (en) 2002-12-18
EP0876818A2 (en) 1998-11-11
CA2269698C (en) 2007-09-18
US20010020028A1 (en) 2001-09-06
EP0876818A4 (en) 1999-01-07
ES2188793T3 (es) 2003-07-01
ATE229806T1 (de) 2003-01-15
DK0876818T3 (da) 2003-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1997015225A1 (fr) Agent therapeutique contre les troubles neurodegeneratifs
Anagnostou et al. Intranasal oxytocin in the treatment of autism spectrum disorders: a review of literature and early safety and efficacy data in youth
ES2245037T3 (es) Utiizacion de compuestos que contienen citidina y que contienen citosina para el tratamiento de la exposicion a estimulantes.
ES2429444T3 (es) Formulaciones farmacéuticas y utilizaciones de las mismas en el tratamiento de la disfunción sexual femenina
Zhang et al. Postoperative anticholinergic poisoning: concealed complications of a commonly used medication
WO1984002470A1 (en) Medicinal preparation for the therapeutic treatment of peptic ulcer
Yoshida et al. Much caution does no harm! Organophosphate poisoning often causes pancreatitis
WO1993013764A1 (en) Pharmaceutical preparation of antistress, stress-preventive and nootropic action
Brain et al. A review of the history, actions, and legitimate uses of cocaine
Pustovit et al. Muscarinic receptor 1 allosteric modulators stimulate colorectal emptying in dog, mouse and rat and resolve constipation
POLLOCK et al. Toxicity of pyridine in man
Urdang Bantam Medical Dictionary
Bradwell Psychiatric sequelae of organophosphorous poisoning: a case study and review of the literature
Kinross-Wright The current status of phenothiazines
Sevelius et al. Antitussive effect of ethyl dibunate in patients with chronic cough
Nikova et al. Which is the Prognostic Value of the Mini Mental State Examination Test in Surgical Oncology?
US20150258073A1 (en) INDICATION OF ANTHRA[2,1,c][1,2,5]THIADIAZOLE-6,11-DIONE COMPOUND IN ALLEVIATING PAIN
WO1996021446A1 (fr) Composition pharmaceutique a proprietes antialcooliques et nootropes
WO2005011648A2 (en) Use of cyclic bioisosteres of purine system derivatives for the treatment diseases caused by disorders of nitrergic and dopaminergic systems
Barber et al. Further essentials of pharmacology for nurses
Meighen et al. Ziprasidone treatment of two adolescents with psychosis
Campbell et al. Pharmacotherapy of adolescent problems
O'Brien Successful hookworm control with chenopodium-carbon tetrachloride
Gangeri et al. Phenomenology and emotional impact of neuropsychiatric symptoms in orthotopic liver transplant for hepatocellular carcinoma
Li et al. A lady with confusion and seizure after ingestion of lidocaine for dyspepsia

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AT AU BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LT LU LV MD MG MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK TJ TM TT UA UG US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996935637

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 97516518

Format of ref document f/p: F

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996935637

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09269602

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2269698

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2269698

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996935637

Country of ref document: EP