ES2245037T3 - Utiizacion de compuestos que contienen citidina y que contienen citosina para el tratamiento de la exposicion a estimulantes. - Google Patents

Abstract

Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que contiene citidina para la producción de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece de una dependencia de estimulantes, ansia de estimulantes o abuso de estimulantes, en la que dicho compuesto que contiene citidina se selecciona de entre el grupo constituido por citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina, citidina 5¿-difosfocolina y sal sódica de citidina 5¿-difosfocolina, y en la que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.

Description

Utilización de compuestos que contienen citidina y que contienen citosina para el tratamiento de la exposición a estimulantes.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a los procedimientos de tratamiento del abuso de estimulantes y de la adicción a los mismos.

En la mitad de la década de los 80, el consumo del estimulante cocaína alcanzó niveles de epidemia en los Estados Unidos, e incluso actualmente el abuso de esta droga continúa extendiéndose. En 1995, la Substance Abuse and Mental Health Administration publicó que casi 2,5 millones de norteamericanos admitían el consumo ocasional y 600.000 admitían el consumo frecuente de cocaína. Las consecuencias adversas para la sociedad y la salud resultantes de dicho consumo de cocaína son significativas. En primer lugar, existe el peaje encubierto del tratamiento de las familias emocional y psicológicamente damnificadas con un miembro de la familia con dependencia de cocaína. Y en segundo lugar, existe la exposición adversa a las consecuencias sanitarias potencialmente perjudiciales asociadas al consumo y abuso de la cocaína.

Aunque históricamente la frecuencia de las admisiones hospitalarias relacionadas con el abuso de la cocaína ha sido relativamente baja (0,35 al 3%), las visitas hospitalarias resultantes de un escenario relacionado con la cocaína parece que actualmente están en aumento. Además, la bibliografía de informes de casos que ilustra las complicaciones neurológicas y cerebrovasculares catastróficas en los consumidores de cocaína está también creciendo rápidamente, y la frecuencia de ictus relacionados con la cocaína ha estado caracterizada a medida que alcanza proporciones epidémicas. Sorprendentemente, muchas muertes relacionadas con la cocaína no se asocian a ninguna patología cerebral principal en la autopsia, a pesar de que se ha observado que los pacientes presentan síntomas relacionados con la disfunción cognitiva de moderada a grave.

Además, los expertos en la materia han observado que incluso durante los periodos de abstinencia de cocaína persisten las anomalías cognitivas, lo que sugiere que la disfunción cerebral tiene lugar y se mantiene más allá del periodo de intoxicación aguda por cocaína. La naturaleza "clínicamente asintomática" de estas anomalías implica que cifras sustanciales de consumidores de cocaína pueden estar afectados de insuficiencias no obstante no diagnosticadas. Las etiologías de estos cambios sutiles no han sido aclaradas, aunque se han implicado la vasoconstricción y el vasoespasmo provocado por la cocaína.

La publicación Tornos M.E. et al., "Effect of oral CDP-choline on experimental withdrawal syndrome", Arzneimittelforschung/Drug Research, Editio Cantor, Aulendorf, DE, vol. 33, nº 7a, 1983, págs. 1018-1021, XP001026424 ISSN: 0004-4172, da a conocer el efecto de un tratamiento oral con citidina-difosfato-colina en el síndrome de abstinencia experimental. El documento US nº 4.048.316 da a conocer una composición destinada a antagonizar el efecto narcótico de la adicción de barbitúricos y los efectos de la abstinencia y para el tratamiento del envenenamiento con barbitúricos. Esta composición incluye 5-hidroximetilcitosina. El documento U.S. nº 4.115.576 da a conocer las composiciones y el procedimiento de utilización de las mismas para inhibir la intoxicación por alcohol. Estas composiciones incluyen 5-hidroximetilcitosina. El documento U.S. nº 4.704.361 da a conocer composiciones farmacéuticas que contienen como prinicipio activo el monofosfato de citidina del ácido 5-acetamido-3,5-didesoxi-D-glicero-D-galactononulosamínico. El documento EP 0 188 647 da a conocer derivados acilados de citidina-difosfato-colina, un procedimiento para su preparación y su utilización terapéutica. La publicación Lukacsko P. et al., "Modulation of the vasoconstrictor response to adrenergic stimulation by nucleosides and nucleotides", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 222, nº 2, 1982, págs. 344-349, XP002195646 ISSN: 0022-3565, da a conocer un estudio acerca de la capacidad de los nucleósidos y nucleótidos para modular la transmisión neuromuscular adrenérgica en el mesenterio aislado y perfundido de rata.

Ninguno de estos documentos citados da a conocer el tratamiento de mamíferos expuestos a estimulantes seleccionados de entre el grupo constituido por cocaína, anfetamina, metanfetamina y metilfenidato.

Hasta la fecha, no existen farmacoterapias aprobadas para el abuso de la cocaína y dependencia de la misma aunque la necesidad de dichas terapias es evidente.

Sumario de la invención

La invención se refiere a la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que contiene citidina para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de un mamífero expuesto a un estimulante, en el que dicho compuesto que contiene citidina se selecciona de entre el grupo constituido por citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina, citidina 5'-difosfocolina y sal sódica de citidina 5'-difosfocolina, y en el que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato. Además, la invención se refiere a la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de citosina para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de un mamífero expuesto a un estimulante, en el que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.

En las formas de realización preferidas, el mamífero es un ser humano; el estimulante es la cocaína; la cantidad terapéuticamente eficaz es un compuesto que contiene citidina, por ejemplo, el que incluye citidina o CDP; el compuesto que contiene citidina o citosina comprende además colina (y es, por ejemplo, CDP-colina); el mamífero que está siendo tratado presenta una dependencia al estimulante o un ansia del estimulante; y el mamífero que está siendo tratado es una mujer embarazada o un niño con exposición prenatal al estimulante.

En otro aspecto, la invención se refiere a la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que contiene citidina para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de las secuelas de la vasoconstricción cerebral resultantes de la exposición a un estimulante en un mamífero, en el que dicho compuesto que contiene citidina se selecciona de entre el grupo constituido por citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina, citidina 5'-difosfocolina y sal sódica de citidina 5'-difosfocolina, y en el que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato. Además, la invención se refiere a la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de citosina para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de las secuelas de la vasoconstricción cerebral resultantes de la exposición a un estimulante en un mamífero, en el que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.

En varias formas de realización preferidas, la vasoconstricción está provocada por la cocaína. La vasoconstricción está provocada por una sustancia que produce vasoconstricción; el mamífero es un ser humano; el compuesto terapéuticamente eficaz es un compuesto que contiene citidina; por ejemplo, uno que incluye citidina o CDP; y el compuesto que contiene citidina o que contiene citosina incluye colina (y es, por ejemplo, CDP-colina).

"Tratamiento" significa el tratamiento médico de un paciente con la intención de que dé como resultado la curación, mejora o prevención de una dependencia, recaída o enfermedad asociada, del proceso patológico o del trastorno. Este término incluye el tratamiento activo, esto es, el tratamiento dirigido específicamente hacia la mejora de la dependencia o de la curación asociada de una enfermedad, proceso patológico o trastorno y también incluye el tratamiento causal, esto es, el tratamiento dirigido hacia la eliminación de la causa de la dependencia o de la enfermedad, proceso patológico o trastorno asociados. Además, este término incluye el tratamiento paliativo, esto es, el tratamiento diseñado para el alivio de los síntomas más que la curación de la dependencia, de la enfermedad, del proceso patológico o del trastorno; el tratamiento preventivo, esto es, el tratamiento dirigido a la prevención de la dependencia o de la enfermedad, proceso patológico o trastornos asociados; y el tratamiento de apoyo, esto es, el tratamiento empleado para complementar otra terapia específica dirigida hacia la mejora de la dependencia o de la enfermedad, proceso patológico o trastorno asociados. El término "tratamiento" incluye además el tratamiento sintomático, esto es, el tratamiento dirigido hacia los síntomas constitucionales de la dependencia o una enfermedad, proceso patológico o trastorno asociados.

"Exposición" y "expuesto" significan la condición de que esté sometido a un estimulante ya sea de forma inadvertida o intencionada. Este término incluirá cualquier mecanismo para la introducción del estimulante en el mamífero, siendo las más típicas el insuflado, la inhalación y la administración intravenosa. Este término incluye además la exposición a un estimulante cuando se presenta en combinación con otros compuestos no considerados estimulantes. El término exposición puede también representar incidentes simples o múltiples.

"Estimulante" en general significa cualquier sustancia que aumente temporalmente la actividad funcional, y preferentemente la actividad funcional cardíaca, respiratoria, cerebral, nerviosa, vascular, motriz o vasomotriz. En las reivindicaciones, se estudian la cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que contiene citidina o que contiene citosina suficiente para producir un efecto cicatrizante, curativo o mejorador en el tratamiento de una exposición al estimulante o de una dependencia del estimulante.

"Compuesto que contiene citidina" en general significa cualquier compuesto que comprende, como componente, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP o dCTP. En las reivindicaciones se utilizan aglidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina, 5'-difosfocolina y la sal sódica de aglidina 5'-difosfocolina. Los compuestos preferidos que contienen citidina comprenden CDP-colina y citidina 5'-difosfocolina preparada frecuentemente como citidina 5'-difosfocolina [sal sódica] y conocida también como citicolina.

"Compuesto que contiene citosina" en general significa cualquier compuesto que comprenda, como componente, citocina. En las reivindicaciones, se utiliza eglocina.

"Dependencia" significa cualquier forma de comportamiento que indique una capacidad alterada o reducida para tomar decisiones resultante, al menos en parte, de la utilización de estimulantes. Las formas representativas del comportamiento de la dependencia pueden tomar la forma de comportamiento antisocial, inapropiado o ilegal e incluso aquellos comportamientos dirigidos al deseo, proyecto, adquisición y utilización de estimulantes. Este término también comprende el ansia psíquica por una droga que puede o no estar acompañada de una dependencia fisiológica, así como el estado en el que existe una obligación de tomar una droga, ya sea continua o periódicamente, a fin de experimentar sus efectos psíquicos o de evitar el malestar de su ausencia. Las formas de "dependencia" comprenden el habituamiento, esto es, una dependencia emocional o psicológica del compuesto para obtener alivio de la tensión y del malestar emocional, así como una dependencia física o fisiológica, esto es, la utilización de un compuesto para prevenir los síntomas de abstinencia.

"Exposición prenatal" significa la exposición de un paciente a un estimulante antes del nacimiento a través de la madre prenatal, habiendo estado expuesta la madre prenatal a una exposición como se describe en la presente memoria.

"Ansia" significa un comportamiento que refleja un deseo, anhelo o añoranza de consumir un estimulante. Este término puede hacer referencia a aspectos de comportamientos que son componentes de una dependencia.

"Secuelas cerebrales de la vasoconstricción" significa cualquier proceso siguiente a de la constricción de los vasos sanguíneos en el cerebro y procedente de la misma provocado por un nervio motor o un compuesto químico, por ejemplo, cualquier enfermedad, patología, trastorno o dependencia posterior a la exposición del estimulante. Este término incluye isquemia cerebral, neuropatologías, insuficiencias neurológicas, química cerebral alterada, niveles reducidos de dominio del trabajo, discapacidad cognitiva, cambios de comportamiento, respuestas vegetativas, deterioro mental, parámetros de evasión condicionada y de respuesta auditiva alterados y discapacidad de la actividad motriz. Dichos procesos pueden estar caracterizados por concentraciones alteradas de fosfomonoésteres (PME), fosfodiésteres (PDE), fosfocreatina (PCr), trifosfatos de nucleótido (NTP), fósforo inorgánico (Pi), la relación PCr/Pi, la relación \beta-NTP/PCr, metabolitos cerebrales de fósforo, precursores de fosfolípidos, síntesis celular y de orgánulos de fosfolípidos, síntesis de membranas, actividad de tirosina hidroxilasa, dopamina y metabolismo de la dopamina, función bioenergética, liberación de ácidos grasos, ácidos neutros, fosfatidilcolina y degradación de glicerofosfolípidos, glucosas, piruvato, acetilcolina, norepinefrina, vasodilatación, fosforilación sinaptosómica, proliferación celular, lesión neuronal, edema, sensibilidad a la ATPasa y ATPasa Na^{+}-K^{+} mitocondriales, activación de la fosfolipasa A_{2}, parámetros de EEG y parámetros cardiovasculares y respiratorios. El término incluirá cualquiera de los procesos anteriores alterados solos o en combinación.

La presente invención proporciona numerosas ventajas. De forma notable, proporciona uno de los primeros agentes terapéuticos para el tratamiento de las dependencias estimulantes (como por ejemplo las dependencias de la cocaína). Además, los compuestos que contienen citidina utilizados en la presente memoria son relativamente no tóxicos y la CDP-colina, en particular, es farmococinéticamente apreciada y conocida por ser muy tolerada por los mamíferos.

Descripción detallada de la invención

En primer lugar se describirán brevemente los dibujos.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama que representa una línea de tiempo y los puntos a los que se realizaron varios procedimientos en todo el protocolo experimental descrito en la presente memoria.

Las Figuras 2A y 2B son histogramas que representan cambios de probabilidad de utilizar la cocaína en pacientes clasificados como "activos" (Fig. 2A) frente a los "limpios" (Fig. 2B) cuando se tratan con CDP-colina (* indica la significancia a p<0,05 con relación a los valores de referencia). Las barras no sombreadas representan pacientes en los valores de referencia y las barras sombreadas representan pacientes después del tratamiento. El eje y es una escala analógica visual (VAS) en milímetros en la que 100 representa "casi siempre" y cero representa "en absoluto". La VAS está diseñada para cuantificar manifestaciones del estado de ánimo.

Las Figuras 3A y 3B son histogramas que representan cambios en el porcentaje de las concentraciones ansia de cocaína presentadas por los pacientes cuando se tratan con CDP-colina (\dagger indica una tendencia en comparación con los valores de referencia). Las barras no sombreadas representan pacientes en los valores de referencia y las barras sombreadas representan pacientes después del tratamiento. La escala es la misma que la descrita en la Figura 2A y 2B.

La Figura 4 es un histograma que representa la capacidad mejorada del tratamiento cognitivo en pacientes que son consumidores "activos" tratados con CDP-colina medida en la prueba P300 ERP.

La Figura 5 es un histograma que representa el rendimiento de la memoria icónica en pacientes clasificados como "activos" cuando se tratan con CDP-colina. Las barras no sombreadas representan pacientes en los valores de referencia y las barras sombreadas representan pacientes después del tratamiento.

Las Figuras 6A y 6B son imágenes de resonancia magnética (MRI) que representan vasoconstricción cerebral notable tras la administración intravenosa de cocaína. Las imágenes de la proyección de la intensidad máxima axial están indicadas en los valores de referencia (Fig. 6A) y 20 minutos después de la administración intravenosa de cocaína (0,4 mg/kg) (Fig. 6B). La cocaína produjo una pérdida de señal en los segmentos distales de las arterias del cerebro medio (cabezas de flechas superiores) y en las arterias del cerebro posterior (cabezas de flechas inferiores), indicadora de vasoconstricción. A=anterior, P=posterior, L=izquierdo y R=derecho.

La Figura 7 es un gráfico que representa los efectos de la cocaína en los parámetros cardiovasculares como por ejemplo la frecuencia cardíaca (HR) y las presiones sanguíneas sistólica (Sys) y diastólica (Dia).

La Figura 8 es un diagrama que representa los efectos de la cocaína sobre la vasoconstricción cerebral medidos por angiografía de resonancia magnética (MRA).

La Figura 9 es un gráfico que representa las diferencias en porcentaje en los perfiles cerebrales del metabolito de fósforo de pacientes con mantenimiento de metadona (MM) medidas por espectroscopía de resonancia magnética de fósforo.

La Figura 10 es una representación de la estructura molecular de la CDP-colina [sal sódica], conocida también como citicolina.

La invención descrita en la presente memoria presenta un procedimiento para el tratamiento de la adicción a los estimulantes y sus síntomas, así como de la dependencia de los estimulantes y de las conductas autodestructivas asociadas. La invención se centra en el abuso y la adicción a la cocaína aunque las dependencias a las anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato pueden ser tratadas igualmente. Con esta finalidad, la invención presenta la utilización de los compuestos reivindicados que contienen citidina o que contienen citosina para aliviar los síntomas de abuso y dependencia. Un compuesto preferido que contiene citidina es la CDP-colina, (denominada también citicolina o CDP-colina [sal sódica]). Tal como se describe en la presente memoria, se ha observado que la CDP-colina presenta dos importantes propiedades terapéuticas. En primer lugar, la CDP-colina mejora la química cerebral en los pacientes que padecen síntomas de abuso de cocaína como resultado de la vasoconstricción cerebral provocada por la cocaína. Y en segundo lugar, la CDP-colina alivia la dependencia presentada por los consumidores activos de cocaína.

Además, los resultados descritos en la presente memoria demuestran que los síntomas del abuso de cocaína son muy probablemente funciones de la vasoconstricción cerebral provocada por la cocaína. Estos resultados también demuestran que los síntomas del abuso y dependencia de los opioides (particularmente, el abuso y dependencia de la heroína) provoca alteraciones en algunos, pero no en todos, los índices de la química cerebral y que algunos de estos parámetros en los pacientes con adiciones a la heroína mejoran con metadona de manera semejante a las mejorías observadas en los pacientes tratados de las adiciones a la cocaína con CDP-colina. La presente invención por lo tanto facilita procedimientos y reactivos para el tratamiento del abuso de estimulantes, como por ejemplo el abuso de cocaína, proporcionando datos originales de pruebas humanas.

Los siguientes ejemplos detallados se proporcionan a título ilustrativo de la invención.

Ejemplo 1 CDP-colina es un tratamiento eficaz contra el abuso y la dependencia de cocaína

Se realizó un pequeño estudio clínico doble a ciegas de la CDP-colina frente al placebo para alterar el ansia de cocaína y modificar las respuestas a los estímulos relacionados con la cocaína. Se inscribieron un total de catorce consumidores de crack de cocaína (cocaína sin neutralizar) pasando una evaluación psiquiátrica, médica y de laboratorio clínico y se facilitó una autorización por escrito para participar en este estudio de tratamiento ambulatorio. Los pacientes fueron seleccionados completamente al azar y los perfiles demográficos resultantes se presentan en la Tabla 1.

TABLA 1 Demografía de la población del estudio

Variables	CDP-colina*	Placebo
Nº de pacientes	6	8
Raza (Cau./Afr. Amer.)	2/4	4/4
Consumidores activos	4	6
6 a 12 meses limpios	2	2
Edad	38,0 \pm 6,1	35,8 \pm 8,5
Peso (kg)	70,4 \pm 6,5	86,7 \pm 12,9
Sexo (M/F)	4/2	7/1
Consumo de cocaína (años)	9,8 \pm 4,2	11,6 \pm 3,9
Consumo de cocaína (lb/semana)	10,0 \pm 10,0	7,2 \pm 1,6
Consumo de etanol (año)	20,8 \pm 6,9	18,4 \pm 7,2
Consumo de etanol (lb/semana)	13,0 \pm 8,5	11,0 \pm 4,7
* 500 mg de dosis oral dos veces al día

Los pacientes participaron en dos sesiones de evaluación, separadas entre sí dos semanas, durante las cuales los pacientes recibieron placebo o CDP-colina (500 mg, dos veces al día). Durante el tratamiento se realizaron evaluaciones frecuentes de los efectos desfavorables y análisis de orina. El diseño global de la investigación se representa en la Figura 1.

En cada dos sesiones de evaluación, se solicitó a los pacientes que informaran al laboratorio rellenando numerosos cuestionarios del estado de ánimo subjetivo. Tras esta evaluación inicial, los pacientes se situaron a continuación en una sala con sonido y luz atenuados y se prepararon para el registro EEG/ERP normalizado y el control fisiológico. Tras un periodo de 1 hora de valores de referencia, se proyectó el primero de los tres vídeos. Los vídeos posteriores se proyectaron a intervalos de 1 hora. Los tres vídeos incluían: (1) una cinta neutra de la vida marina del coral; (2) una filmación con carga emocional de la película "Un hombre lobo americano en Londres"; y (3) filmación de dos hombres comprando, preparando y fumando crack de cocaína. Se hicieron mediciones continuas de la cartografía cerebral fisiológica y electrofisiológica antes y después de cada vídeo.

Además, se pidió a los pacientes que respondieran una serie de cuestionarios que se diseñaron para evaluar el grado de ansia de los pacientes a la cocaína. Éstos comprendían preguntas tales como; "¿cuál es la probabilidad de que usted consuma cocaína?"; "¿está usted pensando en consumir cocaína?"; y "¿cuánto desea consumir cocaína?".

Por último, se les facilitó una serie de pruebas para el tiempo de reacción y la función psicomotriz. La CalCAP^{TM} es una serie de 10 tareas diferentes siendo cada una más difícil a medida que avanza la prueba.

Evaluaciones de seguridad

Los resultados de las evaluaciones de las reacciones desfavorables pusieron de manifiesto que la CDP-colina no solamente no presentaba efectos secundarios, sino que los pacientes no pudieron detectar si habían recibido una dosis activa o placebo. No se observaron cambios en el estado de salud o en los análisis químicos de sangre u orina. En los valores de referencia, tres pacientes del grupo del placebo y uno del grupo de CDP-colina presentaban bradicardia sinusal no clínica. Un paciente que recibió CDP-colina, desarrolló un aumento leve y no relevante en el intervalo P-R cardíaco. Por último, no hubo cambios en la frecuencia cardíaca o en la presión sanguínea.

Dinámica de poblaciones

Un análisis post-hoc puso de manifiesto que tanto el grupo del placebo como el de CDP-colina contenía dos poblaciones distintas de consumidores de crack de cocaína. Se definieron como consumidores "activos" aquellos que están consumiendo actualmente cocaína en el momento de la inscripción. Estos dictámenes se confirmaron utilizando análisis de drogas en la orina. Consumidores "limpios" eran aquellos que habían estado sin cocaína en los últimos 6 a 12 meses. La distribución de consumidores activos y limpios se representa en la Tabla 2.

TABLA 2 Distribución de consumidores "activos" frente a "limpios" en la población del estudio

Estado	\hskip2,5cm	Tratamiento
		CDP-colina	\hskip2cm	Placebo
Activo		4		6
Limpio		2		2

Esta distinción parecía ser muy importante en la caracterización de la eficacia de CDP-colina.

Evaluación de la dependencia/ansia de cocaína

Las respuestas a los cuestionarios previos con respecto a la "Probabilidad de consumir cocaína" puso de manifiesto una disminución estadísticamente significativa en esta variable en los consumidores activos de cocaína que habían sido tratados con CDP-colina en comparación con los pacientes tratados con un placebo (Figuras 2A y 2B).

Como otra medida de si el tratamiento con CDP-colina podría disminuir la dependencia a la cocaína en los consumidores "activos" frente a los "limpios", se preguntó a los pacientes sobre la probabilidad de sus "previsiones para consumir cocaína" y de sus "deseos de consumir cocaína" (Figuras 3A y 3B). Aunque no estadísticamente significativas, existieron tendencias acusadas (p=0,06-0,08) en las reducciones en estos parámetros en los consumidores "activos". Se observó una reducción similar en la pregunta "probabilidad de consumir" aún después que los pacientes se sometieron al vídeo que representa la utilización de crack de cocaína (datos no representados).

La prueba de capacidad de la CDP-colina para mejorar la función cognitiva en los consumidores de cocaína, una prueba de 300 ERP se realizó en los "consumidores activos" (Figura 4). La prueba de P300 ERP es una medición de la memoria que codifica el rendimiento durante la evaluación de un estímulo nuevo. Las reducciones en la amplitud se interpretan generalmente como que reflejan el tratamiento cognitivo reducido. La Figura 4 demuestra que la reducción en la amplitud P300 (comparada con los valores de referencia) fue modesta e insignificante en los consumidores "activos" tratados con CDP-colina mientras que la reducción en los consumidores "activos" tratados con placebo fue significativamente mayor.

Para probar más la capacidad de la CDP-colina para mejorar la función cognitiva en los consumidores de cocaína, en los pacientes tratados o no tratados con CDP-colina se determinó su capacidad para discriminar las formas que utilizan la prueba CalCAP^{TM} (Figura 6). Se midió la discriminación de formas presentando simultáneamente 3 formas geométricas a los pacientes y pidiéndoles que pulsaran un botón cuando dos fueran idénticas en forma y color. Esta tarea requirió que los pacientes hicieran comparaciones rápidas y se midió su capacidad para retener la memoria icónica. Los pacientes clasificados como consumidores "activos" que fueron tratados con CDP-colina presentaban una tendencia hacia una mejoría significativa en su tiempo de reacción (145 ms) en la discriminación de formas en comparación con los consumidores "activos" no tratados (Figura 5).

Sumario de los resultados de la prueba clínica humana

En esta prueba humana diseñada para probar la eficacia de la CDP-colina en el tratamiento del abuso y dependencia de la cocaína, se hicieron las siguientes observaciones:

1.

La CDP-colina mejoró la memoria de corto plazo y la función cognitiva en los pacientes con exposición a la cocaína.

2.

Los pacientes con dependencia o ansia de cocaína se beneficiaron del tratamiento con CDP-colina.

3.

La CDP-colina es no tóxica, bien tolerada y fue indetectable por los pacientes.

Estos resultados indican que la CDP-colina es un complemento útil a las terapias actuales para el abuso de la cocaína, particularmente en los pacientes que actualmente son consumidores activos. Sin estar ligados por una teoría determinada, estos resultados se deben probablemente a la débil actividad agonista de la dopamina de la CDP-colina. Además, estos resultados indican que, debido a su baja toxicidad, la CDP-colina puede ser útil para el tratamiento de las mujeres embarazadas, de los adolescentes y de los bebés nacidos de mujeres con dependencia de cocaína. Este último grupo es de particular importancia porque la capacidad de la CDP-colina para reducir los síntomas del ictus apoplético sugiere que este agente terapéutico puede también anular muchos de los microinfartos perjudiciales que tienen lugar en el útero durante la exposición a la cocaína.

Hasta la fecha, no existen farmacoterapias aprobadas contra el abuso o dependencia de la cocaína. La administración de la CDP-colina proporciona por lo tanto terapéuticamente un procedimiento importante para minimizar los efectos perjudiciales del abuso y dependencia de la cocaína y para acelerar el proceso de recuperación.

Además, basándose en el mecanismo de acción de la CDP-colina, éste y otros compuestos que contienen citidina o que contienen citosina son generalmente útiles para el tratamiento de otros tipos de abuso y dependencia de estimulantes, incluyendo, el abuso y dependencia de la anfetamina, metanfetamina y metilfenidato.

Ejemplo 2 Vasoconstricción cerebral provocada por cocaína en el hombre

Este estudio clínico fue diseñado para evaluar si la administración intravenosa de bajas dosis de hidrocloruro de cocaína pura de grado farmacéutico podría producir vasoconstricción cerebral en pacientes humanos por lo demás sanos. Se realizó la ecografía no traumática en serie de las arterias cerebrales en los valores de referencia y veinte minutos después de la administración de la cocaína, utilizando angiografía de resonancia magnética (MRA). La MRA es muy sensible a las perturbaciones de la circulación sanguínea. La vasoconstricción produce pérdida de intensidad de señal del vaso en el punto de la zona constreñida y distal a la misma y la MRA ha demostrado ser útil para detectar el vasoespasmo cerebral agudo. Esta técnica no es traumática y no utiliza radiación ionizante, facilitando los diseños del estudio de medición repetida en el paciente.

Pacientes

Los pacientes con antecedentes o no de consumo de cocaína o con un diagnóstico de abuso o dependencia de cocaína fueron excluidos de este estudio. Un grupo de 24 hombres sanos, sanitaria y neurológicamente normales de 29 \pm 5 años de edad (media \pm SD) que declararon utilización casual de cocaína (media=8, intervalo=3 a más de 40 exposiciones a lo largo de la vida, principalmente mediante insuflado) se seleccionaron para su participación en el estudio. Los pacientes facilitaron autorización por escrito con aprobación del McLean Hospital Institucional Review Board. Los pacientes se sometieron a un examen físico y neurológico completo incluyendo ECG y hematología antes del estudio y facilitaron unos antecedentes médicos que incluían estimaciones del consumo ilegal de drogas. El día del estudio, los pacientes facilitaron muestras de aliento y de orina para detectar alcohol o consumo ilegal de drogas recientes. Las muestras de aliento se analizaron con un Alco Sensor III Breathalyzer (Intoximeters Inc., St. Louis, MO). En las muestras de orina se analizó la presencia de cocaína, anfetaminas, fenciclidina, opioides, barbitúricos, benzodiazepinas y tetrahidrocannabinol con un Triage^{TM} Test (Biosite Diagnostics, San Diego, CA). Todos los pacientes presentaron muestras para alcohol en el aliento y análisis de orina negativos. Cada paciente tenía un angiocath 18G insertado en una vena situada en la fosa antecubital para la administración de cocaína o de placebo. Se adaptó a los pacientes un equipo de control cardiovascular no traumático (In Vivo Research, Inc., Orlando, FL) incluyendo 4 electrocardiogramas (ECG) con plomo, el brazalete para la presión sanguínea y el oxímetro de pulsaciones, para proporcionar el control continuo del ECG, presión sanguínea y frecuencia cardíaca.

Exploración por resonancia magnética

Se realizó la ecografía por resonancia magnética con un escáner 1,5 Tesla Signa (General Electric, Milwaukee, WI). Se utilizaron imágenes del localizador sagital ponderado T1 (TE/TR (duración del eco/ duración de la transmisión): 19/600 ms) para situar las series de ecografía por MRA. Las series de ecografía del angiograma de 60 imágenes axiales se recogieron con la opción de ecografía de transferencia de magnetización Tiempo de vuelo tridimensional (3D TOF) con compensación y saturación de flujo. Se utilizaron los siguientes parámetros de adquisición de datos: TE/TR: 35/20 ms, FOV: 19 cm, matriz: 256 \times 192, espesor de la sección: 1,2 mm, 1 NEX (número de excitaciones), tiempo de ecografía: 7,5 minutos. Cada serie de imágenes produjo una sola imagen por proyección de la intensidad máxima axial (MIP) en la que se analizaron los efectos de la droga. Se administró cocaína (0,2 ó 0,4 mg/kg) o placebo a continuación mediante inyección intravenosa lenta durante 1 minuto; todas las dosis se administraron a ciegas por duplicado. Diecisiete minutos después de la administración de la droga, se inició una serie post-droga 3D TOF, teniendo lugar el punto medio de la secuencia de la ecografía 20 minutos después de la administración de la droga.

Análisis de imágenes

Se analizaron los cambios provocados por la droga en cada paciente en los valores de referencia y en las imágenes por MIP axial después de la cocaína/placebo. Dos evaluadores expertos, analizaron independientemente a ciegas las series de 24 imágenes con respecto al estudio de administración de la droga. Antes del análisis, los 2 evaluadores acordaron el criterio que se utilizaría para determinar las alteraciones entre los valores de referencia y las imágenes tras la droga. Se consideraron alteraciones las diferencias sutiles en la imagen discernibles por ambos evaluadores, incluyendo el cambio de diámetro de las arterias de tamaño moderado y grande y el estrechamiento focal o la pérdida completa de señal en una estructura arterial principal. Las series de imágenes se puntuaron como inalteradas, ambiguas o alteradas. Se estableció concordancia cuando ambos evaluadores coincidieron en sus valoraciones independientes de la exploración. Una estadística kappa ponderada de 0,64 para el acuerdo entre los evaluadores mostró un grado muy alto de concordancia entre los evaluadores (p=0,002, dos caras; kappa no ponderada=0,70, p<0,0001) (Fleiss, J.L., et al., Educ. Psicol.. Meas., 33:613-619, 1973).

Resultados del estudio sobre vasoconstricción cerebral provocada por la cocaína

Los parámetros cardiovasculares de referencia fueron normales en todos los pacientes, con promedios de frecuencia cardíaca (HR) de 68\pm2 bpm (media \pm SE) y con promedios de presiones sanguíneas sistólica (Sys) y diastólica (Dias) de 126\pm3 y 70\pm3 mm Hg, respectivamente Figura 7). Se observaron ligeros aumentos en HR, Sys y Dias en el grupo al que se administró placebo (Figura 7) y se atribuyeron a efectos esperanzadores. Ambas dosis de cocaína elevaron la frecuencia cardíaca durante el experimento, con aumentos pico en HR, Sys y Dias (Figura 7) que tienen lugar aproximadamente 6 a 10 minutos tras la administración de la droga. Veinte minutos después de la administración de la cocaína o del placebo, en el punto medio de la adquisición de datos del MRA, HR y Dias permanecieron elevados en todos los pacientes a los que se administró cocaína y Sys permaneció elevada en los pacientes a los que se administró 0,4 mg/kg de cocaína (Figura 7). Se detectó un efecto de la dosis general de cocaína (mediciones repetidas de ANOVA) en HR y Dias en el punto de tiempo de 20 minutos (Figura 7).

Los análisis de la imagen pusieron de manifiesto una relación entre la administración de la cocaína y la alteración angiográfica. Todas las imágenes de los valores de referencia se interpretaron que eran normales. Los evaluadores determinaron que 5 de cada 8 pacientes que recibió 0,4 mg/kg de cocaína experimentó alteraciones angiográficas indicadores de vasoconstricción cerebral. Estas oscilaban desde diferencias sutiles en el diámetro arterial hasta alteraciones más significativas, incluyendo el estrechamiento focal o la pérdida completa de señal procedente de una estructura arterial principal. Estas alteraciones se detectaron en la arteria cerebral posterior, en las arterias cerebrales medias (Figura 6), en las arterias vertebrales y en las arterias que comunican la anterior y la posterior. Tres de cada 9 pacientes que recibieron 0,2 mg/kg de cocaína presentaban alteraciones angiográficas en varias arterias incluyendo las arterias que comunican la anterior y las arterias cerebrales posterior y media. Uno de cada 7 pacientes que recibió placebo se estipuló que presentaba una exploración por MRA alterada después del placebo. La Figura 8 presenta la clasificación observada de los resultados del angiograma estratificados por la dosis de cocaína para todas las series de imágenes. El análisis estadístico de las exploraciones evaluadas de manera concordante utilizando un modelo de asociación lineal por lineal (Agresti, A., Categorical Data Analysis. John Wiley & Sons, Nueva York, 1990) para categorías ordenadas de 0=inalterado, 1=ambiguo y 2=alterado, indicaban una asociación significativa del número de casos creciente de exploraciones alteradas con dosis creciente de cocaína (p=0,041, una cara). Cuando se incluyeron las exploraciones evaluadas de manera discordante, la significancia de la asociación disminuyó ligeramente (p=0,056). Estos descubrimientos demostraron una relación aparente entre la administración de cocaína y la exploración por MRA alterada; además, este efecto parecía estar relacionado con la dosis. Un análisis estratificado de esta pequeña muestra por frecuencia de consumo de cocaína autodeclarada a lo largo de la vida (1 a 10 veces, 11 a 40 veces o mayor de 40 veces) puso de manifiesto una relación de dosis a respuesta estadísticamente más potente (p<0,001), lo que sugiere que el consumo de cocaína anterior puede presentar un efecto acumulativo favoreciendo los cambios angiográficos indicadores de vasoconstricción.

El diseño del estudio excluyó la medición directa de las concentraciones de cocaína en el plasma en la presente población en estudio. Sin embargo, se obtuvieron concentraciones de cocaína en el plasma por análisis cromatográfico de gases (Teoh, S.K. et al., J. Clin. Psychopharmacology 13:87-99, 1993) en cocaína administrada a pacientes comparables mediante protocolos idénticos. Se obtuvieron concentraciones pico de cocaína en el plasma de 230\pm10 y de 90\pm10 ng/ml 6 a 8 minutos tras la administración intravenosa de 0,4 (n=3) y 0,2 (n=6) mg/kg de dosis de cocaína, respectivamente. Se encontraron concentraciones de cocaína en el plasma de 180\pm30 y 80\pm10 ng/ml 20 minutos después de la administración, correspondientes al tiempo del punto medio de la presente adquisición de datos por MRA, después de dosis de cocaína de 0,4 y 0,2 mg/kg, respectivamente. Estos valores y su dirección son casi equivalentes a los publicados en un reciente informe sobre la concentración de cocaína en el plasma venoso a lo largo del tiempo tras la administración intravenosa de cocaína (Evans, S.M. et al., J. Pharmacol. Exper. Therap. 279:1345-1356, 1996).

Sumario de resultados

Los resultados anteriores son los primeros en documentar que la administración intravenosa de una dosis relativamente baja de cocaína a seres humanos por lo demás sanos puede provocar cambios angiográficos indicadores de vasoconstricción cerebral. Este descubrimiento sugiere que son suficientes bajas dosis de cocaína para provocar disfunción cerebrovascular. Los datos también reflejan una relación dosis a efecto entre la cocaína y la vasoconstricción. Este descubrimiento sugiere que los consumidores de cocaína moderada a abundante, que pueden alcanzar concentraciones de cocaína en el plasma que exceden mucho de las que probablemente han sido alcanzadas en este estudio, pueden experimentar una frecuencia mayor de vasoconstricción cerebral. Como la vasoconstricción cerebral ha sido relacionada con la hipoperfusión y la hipoperfusión persistente se ha asociado a la disfunción neuronal, los presentes descubrimientos indican que la utilización moderada a abundante de cocaína está probablemente asociada a la lesión neuronal.

Efectos acumulativos de la cocaína y etiología de la disfunción cerebral crónica producida por la cocaína

Aunque se supone que el abuso crónico de la cocaína es un requisito para producir defectos de perfusión persistentes y disfunción cognitiva, no está claro actualmente qué nivel umbral de exposición a la cocaína produce estas condiciones. La disfunción cognitiva observada en los adictos a la cocaína crónica está relacionada con la cantidad de cocaína consumida, lo que sugiere un efecto acumulativo de la cocaína en la función cerebral. El presente estudio documenta una relación entre el consumo previo de cocaína y la propensión a experimentar vasoconstricción, lo que sugiere que la cocaína puede tener un efecto acumulativo en la producción de la disfunción cerebrovascular además de su efecto vasoconstrictivo agudo. A este respecto, el consumo de cocaína durante la vida autodeclarado de más de 10 veces duplica casi el riesgo de experimentar un cambio angiográfico provocado por la cocaína (75%) comparado con el riesgo experimentado por pacientes que declaran 10 o menos episodios de consumo de cocaína durante la vida (38%). Los presentes datos sugieren que la frecuencia de la vasoconstricción cerebral provocada por la cocaína puede aumentarse en pacientes que aumentan desde el consumo de cocaína experimental a casual o recreativo.

El presente estudio se realizó en un solo punto de tiempo tras la administración de cocaína, excluyendo el análisis de la dependencia en el tiempo de la vasoconstricción provocada por la cocaína. Debido a que la vasoconstricción provocada por la cocaína es un fenómeno transitorio y debido a que el margen de tiempo de los inventores para su detección era corto, es concebible que experimentasen vasoconstricción más pacientes que los detectados en el estudio actual. Además, los presentes inventores no pueden estudiar si la cocaína o sus metabolitos, algunos de los cuales son potentes vasoconstrictores, intervienen en la vasoconstricción. Los metabolitos de cocaína pueden desempeñar una función importante en la producción de la vasoconstricción cerebral retardada, debido a que sus concentraciones aumentan gradualmente durante varias horas y en casos extremos persisten durante varias semanas. Por esta razón pueden activar la vasoconstricción cerebral prolongada asociada a la perfusión cerebral disminuida.

El presente estudio utilizó la administración intravenosa de cocaína como procedimiento de administración de droga, mientras que la administración intranasal y el fumado de la forma alcaloide "crack" son las formas de administración más frecuentes. Se ha sugerido que el modo de administración de la cocaína estaba relacionado con el efecto cerebrovascular, con la vía intravenosa que conduce al ictus hemorrágico y el fumado de "crack" que conduce tanto al ictus isquémico como al hemorrágico. Por esta razón, es posible que diferentes formas de cocaína o diferentes vías de administración puedan producir cantidades o gravedad de vasoconstricción distintas. Sin embargo, el descubrimiento de una relación dosis a efecto entre la cocaína y la vasoconstricción sugiere que una vez se alcanza una concentración suficiente de cocaína en el plasma, tiene lugar probablemente la vasoconstricción cerebral.

Además, los resultados de este estudio clínico demuestran una relación dosis a efecto real y sustancial entre la cocaína y la vasoconstricción cerebral. Estos resultados infrapuntúan los riesgos de una sola dosis de cocaína de favorecer anomalías cerebrovasculares, particularmente en pacientes con otros factores de riesgo. Los datos también sugieren firmemente que existe un aumento de riesgo de disfunción cerebrovascular en los pacientes que son consumidores frecuentes o crónicos de cocaína y que esta disfunción puede ser progresiva. Estos descubrimientos ponen conjuntamente de relieve los peligros potenciales del consumo de la cocaína en la función cerebrovascular y documentan la importancia de los tratamientos que contienen citosina o que contienen citidina tal como la CDP-colina que protege contra la vasoconstricción o corrige la misma o sus síntomas.

Ejemplo 3 Metabolismo cerebral del fósforo en adictos a multidrogas dependientes de heroína durante el mantenimiento con metadona

Los adictos a la heroína presentan anomalías metabólicas cerebrales y de perfusión que persisten más allá del periodo de intoxicación por la droga y de abstinencia aguda (London, ED, et al., Res. Comm. Subst. Abuse 10:141-144, 1989; Rose, JS et al., Psychiatry Research: Neuroimaging 67:39-47, 1996). Se han evaluado los efectos en la función cerebral de numerosos opioides, incluyendo los candidatos al tratamiento del abuso de opioides (London, ED, et al., Res. Comm. Subst. Abuse 10:141-144, 1989; London, ED et al., Arch. Gen. Psychiatry 47:73-81, 1990; Walsh, SL et al., Neuropsychopharmacology 10:157-170, 1994). Sin embargo, hasta la fecha ningún estudio ha examinado los efectos neuroquímicos de la intervención más ampliamente utilizada para el tratamiento del abuso de opioides, la metadona. La metadona ha demostrado eficacia en la mejora de los síntomas psiquiátricos y en la salud general en los adictos a los opioides (McLellan, AT et al., JAMA 247:1423-1428, 1982; Ball, J.C. et al., The effectiveness of methadone maintenance treatment: Patients, programs, services and outcome. Nueva York, Springer-Verlag, 1991). Sin embargo, no se conoce si estas mejoras clínicas están relacionadas con una función cerebral mejorada. Por consiguiente, el presente estudio se realizó en adictos a multidrogas dependientes de la heroína tratados de manera repetitiva con metadona, para evaluar los índices de la bioquímica cerebral utilizando espectroscopía de resonancia magnética de fósforo (^{31}P MRS). La ^{31}P MRS permite la medición no traumática de la integridad de la membrana cerebral y del estado bioenergético.

Para realizar este estudio clínico, se inscribieron adictos a multidrogas dependientes de heroína (9 mujeres y 6 hombres, de 40\pm4 años de edad, media\pmSD) en una clínica ambulatorio de mantenimiento con metadona (MM). Los pacientes potenciales con unos antecedentes de adicción al alcohol o infección por VIH fueron excluidos de este estudio. Esta población se subdividió en dos grupos basados en la duración del tratamiento MM; el grupo a corto plazo (n=7, 40\pm24 semanas) y el grupo a largo plazo (n=8, 137\pm53 semanas). La dosis de metadona administrada a estos pacientes estaba comprendida en el intervalo entre 60 y 80 mg al día y era estadísticamente equivalente en los dos grupos de duración de tratamiento MM. Se examinaron todos los antecedentes médicos, incluyendo el experimento de toxicología de la orina cada dos semanas al azar en todo el ciclo de terapia de mantenimiento con metadona, a fin de determinar la demografía de la población en estudio. Se obtuvieron pruebas de orina positivas mayores del 10% del tiempo para las siguientes sustancias: metadona -98%; benzodiazepinas - 39%; opioides - 37%; cocaína - 18%. El 26% del tiempo se obtuvieron filtrados de orina limpios. Estas frecuencias fueron estadísticamente equivalentes en todos los subgrupos de duración MM.

Un grupo para comparación de igual edad (6 mujeres y 10 hombres, de 40\pm4 años de edad) sin antecedentes de adicción a sustancias o trastornos neurológicos o psiquiátricos se estudió por procedimientos idénticos. Todos los pacientes facilitaron autorización por escrito con aprobación del McLean Hospital Institutional Review Board.

Todos los pacientes facilitaron muestras de aliento y de orina inmediatamente antes de la exploración para determinar si se había producido consumo de alcohol o de drogas ilegales recientemente. Las muestras de aliento se analizaron con un Alco Sensor III Breathalyzer (Intoximeters Inc., St. Louis, MO). Una muestra positiva de alcohol en el aliento era motivo para su exclusión del estudio. En las muestras de orina se analizó la presencia de drogas ilegales con un Triage^{TM} Test (Biosite Diagnostics, San Diego, CA). Una prueba positiva de orina por consumo drogas ilegales no era motivo de exclusión en la población MM ya que se supuso que este grupo continuaría con el consumo de drogas. La frecuencia de la prueba Triage positiva para todas las sustancias fue estadísticamente equivalente en todos los subgrupos con duración MM.

Ecografía

Se obtuvieron espectros en un escáner Signa 1.5 Tesla de General Electric utilizando una espira con cabezal de fósforo de cuadratura con doble ajuste, de protón lineal. Se prescribió un volumen de sección de cerebro completo de 50 mm de espesor a través de los córtices orbitocentral/occipital tal como describe (Christensen, J.D. et al., Magn. Reson. Med. 35:658-663, 1996).

Los espectros se procesaron con VARPRO/MRUI (van den Boogaart, A. et al., RMN Biomed. 8:87-93, 1995). Se aplicó un filtro de ensanchamiento de la línea exponencial de 5 Hz y se ajustaron 7 picos a formas de líneas gausianas por ajuste automático: fosfomonoésteres (PME), fósforo inorgánico (Pi), fosfodiésteres (PDE), fosfocreatina (PCr) y fosfatos de \gamma-, \alpha- y \beta-nucleósido. La señal total de fósforo (suma de todas las áreas de los picos) fue estadísticamente equivalente en todos los grupos permitiendo la utilización del % de medición del metabolito, relación del área de cada pico de metabolito dividida por el área total de fósforo, para comparaciones entre grupos (Klunk, W. et al., Neurobiol. Aging 15:144-140, 1994). Se realizaron análisis estadísticos utilizando pruebas de la t por las dos caras para datos independientes.

Resultados

Los porcentajes molares de PME y PDE fueron significativamente mayores y el porcentaje molar de PCr se redujo de manera significativa en la población MM (Figura 9). Cuando se estratificó en los subgrupos de tratamiento MM a corto y largo plazo, afloraron diferentes perfiles de anormalidades con metabolito de fósforo. El grupo MM a corto plazo presentó un % de PME, un % de PDE y una relación \beta-NTP/PCr elevados y un % PCr, un % de NTP y una relación PCr/Pi reducidos. En cambio, el grupo MM a largo plazo se diferenció del grupo sano de comparación solamente en que presentaba niveles reducidos de % de PCr. Este grupo se diferenció del grupo MM a corto plazo en que presentaba niveles de % de PCr mayores y niveles en % de PDE menores (Figura 9).

Sumario

Los descubrimientos anteriores indicaron concentraciones de PME y PDE elevadas así como de PCr disminuidas en los adictos a multidrogas dependientes de heroína. Esto puede reflejar disfunción de la membrana y disfunción secundaria del metabolismo oxidativo por defectos de perfusión. El perfil del metabolito es único comparado con los descubrimientos en los adictos a la cocaína en los que únicamente se notaron elevaciones de PME y PDE y en los adictos a multidrogas dependientes de cocaína en los que se observaron concentraciones elevadas de PME y reducidas de \beta-NTP. Esto sugiere que las poblaciones con politoxicomanía con diferentes modelos de adicción a sustancias primarias pueden presentar perfiles discretos de metabolito de fósforo.

Los presentes datos son muy interesantes porque también documentan una normalización aparente de la mayoría de los metabolitos cerebrales de fósforo en pacientes que han recibido terapia MM prolongada. A este respecto, solamente las concentraciones de PCr fueron anormales en el grupo MM a largo plazo; las concentraciones de PCr y PDE fueron significativamente mayores y menores (más normales) en éste frente al grupo MM a corto plazo. Esta aparente mejoría es congruente con un estudio previo que documenta la perfusión cerebral mejorada en la abstinencia a corto plazo de la adicción a la heroína (Rose, J.S. et al., Psychiatry Research: Neuroimaging 67:39-47, 1996). Lo que es más alentador de los datos actuales es que se notaron mejoras en el metabolito en pacientes que están consumiendo sustancias ilegales (orinas positivas a opioides aproximadamente el 40% del tiempo). Esto indica que la abstinencia no es necesaria para la normalización de determinados aspectos de la función cerebral. Los presentes descubrimientos en conjunto sugieren que los metabolitos cerebrales de fósforo son marcadores útiles de la salud cerebral y de la eficacia del tratamiento en pacientes con antecedentes de politoxicomanía. Determinados aspectos del metabolismo de fósforo alterado, indicados también en el estudio anterior, en adictos a la heroína son únicos en comparación con los descubrimientos en los adictos a la cocaína. Otros aspectos de este metabolismo alterado, tales como la disfunción de la membrana y la disfunción secundaria del metabolismo oxidativo con defectos de perfusión, son comunes a ambos drogadictos y por consiguiente pueden ser tratados con compuestos que contienen citosina o que contienen citidina, tal como CDP-colina.

Ejemplo 4 Compuestos que contienen citidina y que contienen citosina

Los estudios humanos descritos en la presente memoria hacen uso exclusivo del compuesto que contiene citidina, CDP-colina, conocido también como citicolina, recibido de Interneuron Pharmaceuticals Inc. Aún así, debido a que el grupo citidina de este compuesto es sensible a los efectos beneficiosos observados en estos estudios, alguna de las variedades de compuestos que contienen citidina o que contienen citosina son adecuadas para el tratamiento de las dolencias descritas en la presente memoria. Ejemplos de compuestos útiles que contienen citidina o que contienen citosina pueden incluir cualquier compuesto que comprenda uno de los siguientes: citosina, citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP y dCTP. Los compuestos preferidos que contienen citidina comprenden CDP-colina y citidina 5'-difosfocolina [sal sódica]. La lista anterior de compuestos que contienen citidina y que contienen citosina se proporciona para explicar la invención y los compuestos descritos anteriormente están disponibles en el mercado, por ejemplo, en Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). La estructura molecular de la CDP-colina [sal sódica] se proporciona en la Figura 10.

Tal como se indicó anteriormente, una fuente particular de CDP-colina es Interneuron Pharmaceutical, Inc. El compuesto obtenido de esta fuente presenta las siguientes características:

Fórmula química: C_{14}H_{25}N_{4}O_{11}P_{2}Na

Peso molecular: 510,31

Características físicas y químicas: completamente soluble en agua en solución al 10%; prácticamente soluble en etanol al 100%.

El pH en el agua está comprendido entre 6,5 y 7,5.

Una forma de dosificación clínica disponible de CDP-colina para administración oral es un comprimido oblongo de 500 mg. Cada comprimido contiene 522,5 mg de CDP-colina de sodio, equivalente a 500 mg de CDP-colina. Comprimidos de placebo iguales están también disponibles. Los excipientes contenidos tanto en los comprimidos activos como en el placebo son talco, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, aceite de ricino hidrogenado, carboximetilcelulosa de sodio y celulosa microcristalina.

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CDP-colina es un compuesto natural que se sintetiza a partir de la citidina-5'-trifosfato y la fosfocolina acompañado de producción de pirofosfato inorgánico en una reacción reversible catalizada por la enzima CTP:fosfocolina citidiltransferasa (Weiss, Metabolism and Actions of CDP-choline as an Exogenous Compound and Administered Exogenously as Citicholine, Life Sciences 56:637-660, 1995).

Ejemplo 5 Administración de compuestos que contienen citidina y que contienen citosina

Los compuestos que contienen citidina y que contienen citosina, tal como CDP-colina, son compuestos endógenos naturales. La propia CDP-colina se sintetiza en forma de sal sódica para uso clínico (véase la Figura 10). Una forma de dosificación clínica para administración oral es un comprimido oblongo de 500 mg. Cada comprimido contiene 522,5 mg de CDP-colina de sodio, equivalente a 500 mg de CDP-colina. Para una administración más fácil, dichos comprimidos pueden cortarse en piezas más pequeñas o partirse. Preferentemente, los compuestos que contienen citosina y que contienen citidina, tal como CDP-colina, se administran en una dosis de por lo menos 500 mg dos veces al día por administración oral.

La CDP-colina administrada por vía oral está biodisponible, con más del 99% de CDP-colina y/o de sus metabolitos absorbidos y menos del 1% excretados en las heces. La CDP-colina, administrada por vía oral o por vía intravenosa, se transforma rápidamente en los dos principales metabolitos en circulación, colina y citidina. Las vías principales de excreción son los pulmones (12,9%) y la orina (2,4%); el resto de la dosis (83,9%) se metaboliza aparentemente y se retiene en los tejidos.

Otras formulaciones para el tratamiento o prevención de las enfermedades descritas en la presente memoria, pueden tomar la forma de un compuesto que contiene citosina o que contiene citidina, tal como CDP-colina, combinado con un diluyente, vehículo, estabilizante o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se utiliza la práctica farmacéutica convencional para proporcionar formulaciones o composiciones adecuadas para administrar dichas composiciones a los pacientes. Se prefiere la administración oral, pero puede utilizarse cualquier otra vía de administración apropiada, por ejemplo, administración parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intracraneal, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intramedular, intracisternal, intraperitoneal, intranasal o por aerosol. Las formulaciones terapéuticas pueden estar en forma de soluciones o suspensiones líquidas (como por ejemplo, para la administración intravenosa); para la administración oral, las formulaciones pueden estar en forma de líquidos, comprimidos o cápsulas; y para las formulaciones intranasales, en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles.

Procedimientos bien conocidos en la técnica para la preparación de formulaciones se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, PA. Las formulaciones para la administración parenteral pueden contener, por ejemplo, excipientes, agua esterilizada o solución salina, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal o naftalenos hidrogenados.

Si se desea, pueden utilizarse sistemas de administración de liberación lenta o de liberación prolongada. Pueden utilizarse polímero de lactida biocompatible y biodegradable, copolímero de lactida/glicolida o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles comprenden las partículas de copolímero etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de difusión implantables y liposomas. Las formulaciones para la inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioxietileno-9-laurilo, glicolato y desoxicolato o pueden ser soluciones oleosas para su administración en forma de gotas nasales o en forma de gel.

En general, los compuestos que contienen citosina o que contienen citidina, tales como CDP-colina, se administran en una dosis apropiada para conseguir el efecto y típicamente se administran en forma de dosificación unitaria. Tal como se indicó anteriormente, la vía de administración preferida para la mayoría de las indicaciones es la oral.

Para tratar las enfermedades descritas en la presente memoria se utiliza una cantidad eficaz de un compuesto que contiene citidina o que contiene citosina. La dosificación exacta del compuesto puede depender, por ejemplo, de la edad y del peso del receptor, de la vía de administración y de la gravedad y la naturaleza de los síntomas que deben tratarse. En general, la dosificación seleccionada sería suficiente para prevenir, mejorar o tratar la enfermedad, o uno o más síntomas de la misma, sin producir efectos tóxicos o indeseables significativos.

En el caso de la CDP-colina, no se han descrito casos de sobredosis. La toxicidad de la CDP-colina es muy autolimitativa, la ingestión de grandes cantidades en los estudios preclínicos presenta síntomas colinérgicos comunes (salivación, lacrimeo, micción, defecación y vómitos).

Otras formas de realización

Los compuestos que contienen citidina y que contienen citosina reivindicados en la presente memoria se utilizan, preferentemente, para el tratamiento de pacientes humanos, pero también pueden utilizarse para tratar cualquier otro animal, por ejemplo, cualquier animal de compañía o ganado domesticado.

Para alguna de estas utilizaciones adicionales, el compuesto que contiene citidina o que contiene citosina se administra por los procedimientos generales descritos en la presente memoria.

Otras formas de realización están comprendidas en las reivindicaciones.

Claims (15)

1. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que contiene citidina para la producción de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece de una dependencia de estimulantes, ansia de estimulantes o abuso de estimulantes, en la que dicho compuesto que contiene citidina se selecciona de entre el grupo constituido por citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina, citidina 5'-difosfocolina y sal sódica de citidina 5'-difosfocolina, y en la que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho estimulante es la cocaína.

3. Utilización según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho compuesto que contiene citidina es citidina, CDP o CDP-colina.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho compuesto que contiene citidina comprende además colina.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho mamífero es un ser humano, en particular una mujer embarazada o un niño con exposición prenatal a un estimulante.

6. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que contiene citidina para la producción de un medicamento para el tratamiento de las secuelas de la vasoconstricción cerebral resultantes de la exposición a un estimulante en un mamífero, en la que dicho compuesto que contiene citidina se selecciona de entre el grupo constituido por citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina, citidina 5'-difosfocolina y sal sódica de citidina 5'-difosfocolina, y en el que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que dicha vasoconstricción cerebral resulta de la exposición a la cocaína.

8. Utilización según las reivindicaciones 6 ó 7, en la que dicho mamífero es un ser humano.

9. Utilización según las reivindicaciones 6 a 8, en la que dicho compuesto que contiene citidina es citidina, CDP o CDP-colina.

10. Utilización según las reivindicaciones 6 a 9, en la que dicho compuesto que contiene citidina es la citidina.

11. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de citosina para la producción de un medicamento para el tratamiento de un mamífero expuesto a padecer dependencia de estimulantes, ansia de estimulantes o abuso a estimulantes, en la que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.

12. Utilización según la reivindicación 11, en la que dicho mamífero es un ser humano, en particular una mujer embarazada o un niño con exposición prenatal a un estimulante.

13. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de citosina para la producción de un medicamento para el tratamiento de las secuelas de la vasoconstricción cerebral resultantes de la exposición a un estimulante en un mamífero, en la que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.

14. Utilización según la reivindicación 13, en la que dicha vasoconstricción cerebral resulta de la exposición a la cocaína.

15. Utilización según las reivindicaciones 13 ó 14, en la que dicho mamífero es un ser humano.