ES2245037T3 - Utiizacion de compuestos que contienen citidina y que contienen citosina para el tratamiento de la exposicion a estimulantes. - Google Patents
Utiizacion de compuestos que contienen citidina y que contienen citosina para el tratamiento de la exposicion a estimulantes.Info
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Abstract
Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que contiene citidina para la producción de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece de una dependencia de estimulantes, ansia de estimulantes o abuso de estimulantes, en la que dicho compuesto que contiene citidina se selecciona de entre el grupo constituido por citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina, citidina 5¿-difosfocolina y sal sódica de citidina 5¿-difosfocolina, y en la que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.
Description
Utilización de compuestos que contienen citidina
y que contienen citosina para el tratamiento de la exposición a
estimulantes.
La presente invención se refiere a los
procedimientos de tratamiento del abuso de estimulantes y de la
adicción a los mismos.
En la mitad de la década de los 80, el consumo
del estimulante cocaína alcanzó niveles de epidemia en los Estados
Unidos, e incluso actualmente el abuso de esta droga continúa
extendiéndose. En 1995, la Substance Abuse and Mental Health
Administration publicó que casi 2,5 millones de norteamericanos
admitían el consumo ocasional y 600.000 admitían el consumo
frecuente de cocaína. Las consecuencias adversas para la sociedad y
la salud resultantes de dicho consumo de cocaína son significativas.
En primer lugar, existe el peaje encubierto del tratamiento de las
familias emocional y psicológicamente damnificadas con un miembro de
la familia con dependencia de cocaína. Y en segundo lugar, existe la
exposición adversa a las consecuencias sanitarias potencialmente
perjudiciales asociadas al consumo y abuso de la cocaína.
Aunque históricamente la frecuencia de las
admisiones hospitalarias relacionadas con el abuso de la cocaína ha
sido relativamente baja (0,35 al 3%), las visitas hospitalarias
resultantes de un escenario relacionado con la cocaína parece que
actualmente están en aumento. Además, la bibliografía de informes de
casos que ilustra las complicaciones neurológicas y
cerebrovasculares catastróficas en los consumidores de cocaína está
también creciendo rápidamente, y la frecuencia de ictus relacionados
con la cocaína ha estado caracterizada a medida que alcanza
proporciones epidémicas. Sorprendentemente, muchas muertes
relacionadas con la cocaína no se asocian a ninguna patología
cerebral principal en la autopsia, a pesar de que se ha observado
que los pacientes presentan síntomas relacionados con la disfunción
cognitiva de moderada a grave.
Además, los expertos en la materia han observado
que incluso durante los periodos de abstinencia de cocaína persisten
las anomalías cognitivas, lo que sugiere que la disfunción cerebral
tiene lugar y se mantiene más allá del periodo de intoxicación aguda
por cocaína. La naturaleza "clínicamente asintomática" de estas
anomalías implica que cifras sustanciales de consumidores de cocaína
pueden estar afectados de insuficiencias no obstante no
diagnosticadas. Las etiologías de estos cambios sutiles no han sido
aclaradas, aunque se han implicado la vasoconstricción y el
vasoespasmo provocado por la cocaína.
La publicación Tornos M.E. et al.,
"Effect of oral CDP-choline on experimental
withdrawal syndrome", Arzneimittelforschung/Drug Research, Editio
Cantor, Aulendorf, DE, vol. 33, nº 7a, 1983, págs.
1018-1021, XP001026424 ISSN:
0004-4172, da a conocer el efecto de un tratamiento
oral con citidina-difosfato-colina
en el síndrome de abstinencia experimental. El documento US nº
4.048.316 da a conocer una composición destinada a antagonizar el
efecto narcótico de la adicción de barbitúricos y los efectos de la
abstinencia y para el tratamiento del envenenamiento con
barbitúricos. Esta composición incluye
5-hidroximetilcitosina. El documento U.S. nº
4.115.576 da a conocer las composiciones y el procedimiento de
utilización de las mismas para inhibir la intoxicación por alcohol.
Estas composiciones incluyen 5-hidroximetilcitosina.
El documento U.S. nº 4.704.361 da a conocer composiciones
farmacéuticas que contienen como prinicipio activo el monofosfato de
citidina del ácido
5-acetamido-3,5-didesoxi-D-glicero-D-galactononulosamínico.
El documento EP 0 188 647 da a conocer derivados acilados de
citidina-difosfato-colina, un
procedimiento para su preparación y su utilización terapéutica. La
publicación Lukacsko P. et al., "Modulation of the
vasoconstrictor response to adrenergic stimulation by nucleosides
and nucleotides", Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, vol. 222, nº 2, 1982, págs. 344-349,
XP002195646 ISSN: 0022-3565, da a conocer un estudio
acerca de la capacidad de los nucleósidos y nucleótidos para modular
la transmisión neuromuscular adrenérgica en el mesenterio aislado y
perfundido de rata.
Ninguno de estos documentos citados da a conocer
el tratamiento de mamíferos expuestos a estimulantes seleccionados
de entre el grupo constituido por cocaína, anfetamina, metanfetamina
y metilfenidato.
Hasta la fecha, no existen farmacoterapias
aprobadas para el abuso de la cocaína y dependencia de la misma
aunque la necesidad de dichas terapias es evidente.
La invención se refiere a la utilización de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que contiene
citidina para la producción de un medicamento destinado al
tratamiento de un mamífero expuesto a un estimulante, en el que
dicho compuesto que contiene citidina se selecciona de entre el
grupo constituido por citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP
colina, citidina 5'-difosfocolina y sal sódica de
citidina 5'-difosfocolina, y en el que dicho
estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína,
anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato. Además, la invención se
refiere a la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de
citosina para la producción de un medicamento destinado al
tratamiento de un mamífero expuesto a un estimulante, en el que
dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por
cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.
En las formas de realización preferidas, el
mamífero es un ser humano; el estimulante es la cocaína; la cantidad
terapéuticamente eficaz es un compuesto que contiene citidina, por
ejemplo, el que incluye citidina o CDP; el compuesto que contiene
citidina o citosina comprende además colina (y es, por ejemplo,
CDP-colina); el mamífero que está siendo tratado
presenta una dependencia al estimulante o un ansia del estimulante;
y el mamífero que está siendo tratado es una mujer embarazada o un
niño con exposición prenatal al estimulante.
En otro aspecto, la invención se refiere a la
utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
que contiene citidina para la producción de un medicamento destinado
al tratamiento de las secuelas de la vasoconstricción cerebral
resultantes de la exposición a un estimulante en un mamífero, en el
que dicho compuesto que contiene citidina se selecciona de entre el
grupo constituido por citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP
colina, citidina 5'-difosfocolina y sal sódica de
citidina 5'-difosfocolina, y en el que dicho
estimulante se selecciona de entre el grupo constituido por cocaína,
anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato. Además, la invención se
refiere a la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de
citosina para la producción de un medicamento destinado al
tratamiento de las secuelas de la vasoconstricción cerebral
resultantes de la exposición a un estimulante en un mamífero, en el
que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido
por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.
En varias formas de realización preferidas, la
vasoconstricción está provocada por la cocaína. La vasoconstricción
está provocada por una sustancia que produce vasoconstricción; el
mamífero es un ser humano; el compuesto terapéuticamente eficaz es
un compuesto que contiene citidina; por ejemplo, uno que incluye
citidina o CDP; y el compuesto que contiene citidina o que contiene
citosina incluye colina (y es, por ejemplo,
CDP-colina).
"Tratamiento" significa el tratamiento
médico de un paciente con la intención de que dé como resultado la
curación, mejora o prevención de una dependencia, recaída o
enfermedad asociada, del proceso patológico o del trastorno. Este
término incluye el tratamiento activo, esto es, el tratamiento
dirigido específicamente hacia la mejora de la dependencia o de la
curación asociada de una enfermedad, proceso patológico o trastorno
y también incluye el tratamiento causal, esto es, el tratamiento
dirigido hacia la eliminación de la causa de la dependencia o de la
enfermedad, proceso patológico o trastorno asociados. Además, este
término incluye el tratamiento paliativo, esto es, el tratamiento
diseñado para el alivio de los síntomas más que la curación de la
dependencia, de la enfermedad, del proceso patológico o del
trastorno; el tratamiento preventivo, esto es, el tratamiento
dirigido a la prevención de la dependencia o de la enfermedad,
proceso patológico o trastornos asociados; y el tratamiento de
apoyo, esto es, el tratamiento empleado para complementar otra
terapia específica dirigida hacia la mejora de la dependencia o de
la enfermedad, proceso patológico o trastorno asociados. El término
"tratamiento" incluye además el tratamiento sintomático, esto
es, el tratamiento dirigido hacia los síntomas constitucionales de
la dependencia o una enfermedad, proceso patológico o trastorno
asociados.
"Exposición" y "expuesto" significan la
condición de que esté sometido a un estimulante ya sea de forma
inadvertida o intencionada. Este término incluirá cualquier
mecanismo para la introducción del estimulante en el mamífero,
siendo las más típicas el insuflado, la inhalación y la
administración intravenosa. Este término incluye además la
exposición a un estimulante cuando se presenta en combinación con
otros compuestos no considerados estimulantes. El término exposición
puede también representar incidentes simples o múltiples.
"Estimulante" en general significa cualquier
sustancia que aumente temporalmente la actividad funcional, y
preferentemente la actividad funcional cardíaca, respiratoria,
cerebral, nerviosa, vascular, motriz o vasomotriz. En las
reivindicaciones, se estudian la cocaína, anfetaminas, metanfetamina
y metilfenidato.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa
una cantidad de un compuesto que contiene citidina o que contiene
citosina suficiente para producir un efecto cicatrizante, curativo o
mejorador en el tratamiento de una exposición al estimulante o de
una dependencia del estimulante.
"Compuesto que contiene citidina" en general
significa cualquier compuesto que comprende, como componente, CMP,
CDP, CTP, dCMP, dCDP o dCTP. En las reivindicaciones se utilizan
aglidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina,
5'-difosfocolina y la sal sódica de aglidina
5'-difosfocolina. Los compuestos preferidos que
contienen citidina comprenden CDP-colina y citidina
5'-difosfocolina preparada frecuentemente como
citidina 5'-difosfocolina [sal sódica] y conocida
también como citicolina.
"Compuesto que contiene citosina" en general
significa cualquier compuesto que comprenda, como componente,
citocina. En las reivindicaciones, se utiliza eglocina.
"Dependencia" significa cualquier forma de
comportamiento que indique una capacidad alterada o reducida para
tomar decisiones resultante, al menos en parte, de la utilización de
estimulantes. Las formas representativas del comportamiento de la
dependencia pueden tomar la forma de comportamiento antisocial,
inapropiado o ilegal e incluso aquellos comportamientos dirigidos al
deseo, proyecto, adquisición y utilización de estimulantes. Este
término también comprende el ansia psíquica por una droga que puede
o no estar acompañada de una dependencia fisiológica, así como el
estado en el que existe una obligación de tomar una droga, ya sea
continua o periódicamente, a fin de experimentar sus efectos
psíquicos o de evitar el malestar de su ausencia. Las formas de
"dependencia" comprenden el habituamiento, esto es, una
dependencia emocional o psicológica del compuesto para obtener
alivio de la tensión y del malestar emocional, así como una
dependencia física o fisiológica, esto es, la utilización de un
compuesto para prevenir los síntomas de abstinencia.
"Exposición prenatal" significa la
exposición de un paciente a un estimulante antes del nacimiento a
través de la madre prenatal, habiendo estado expuesta la madre
prenatal a una exposición como se describe en la presente
memoria.
"Ansia" significa un comportamiento que
refleja un deseo, anhelo o añoranza de consumir un estimulante. Este
término puede hacer referencia a aspectos de comportamientos que son
componentes de una dependencia.
"Secuelas cerebrales de la vasoconstricción"
significa cualquier proceso siguiente a de la constricción de los
vasos sanguíneos en el cerebro y procedente de la misma provocado
por un nervio motor o un compuesto químico, por ejemplo, cualquier
enfermedad, patología, trastorno o dependencia posterior a la
exposición del estimulante. Este término incluye isquemia cerebral,
neuropatologías, insuficiencias neurológicas, química cerebral
alterada, niveles reducidos de dominio del trabajo, discapacidad
cognitiva, cambios de comportamiento, respuestas vegetativas,
deterioro mental, parámetros de evasión condicionada y de respuesta
auditiva alterados y discapacidad de la actividad motriz. Dichos
procesos pueden estar caracterizados por concentraciones alteradas
de fosfomonoésteres (PME), fosfodiésteres (PDE), fosfocreatina
(PCr), trifosfatos de nucleótido (NTP), fósforo inorgánico (Pi), la
relación PCr/Pi, la relación \beta-NTP/PCr,
metabolitos cerebrales de fósforo, precursores de fosfolípidos,
síntesis celular y de orgánulos de fosfolípidos, síntesis de
membranas, actividad de tirosina hidroxilasa, dopamina y metabolismo
de la dopamina, función bioenergética, liberación de ácidos grasos,
ácidos neutros, fosfatidilcolina y degradación de
glicerofosfolípidos, glucosas, piruvato, acetilcolina,
norepinefrina, vasodilatación, fosforilación sinaptosómica,
proliferación celular, lesión neuronal, edema, sensibilidad a la
ATPasa y ATPasa Na^{+}-K^{+} mitocondriales,
activación de la fosfolipasa A_{2}, parámetros de EEG y parámetros
cardiovasculares y respiratorios. El término incluirá cualquiera de
los procesos anteriores alterados solos o en combinación.
La presente invención proporciona numerosas
ventajas. De forma notable, proporciona uno de los primeros agentes
terapéuticos para el tratamiento de las dependencias estimulantes
(como por ejemplo las dependencias de la cocaína). Además, los
compuestos que contienen citidina utilizados en la presente memoria
son relativamente no tóxicos y la CDP-colina, en
particular, es farmococinéticamente apreciada y conocida por ser muy
tolerada por los mamíferos.
En primer lugar se describirán brevemente los
dibujos.
La Figura 1 es un diagrama que representa una
línea de tiempo y los puntos a los que se realizaron varios
procedimientos en todo el protocolo experimental descrito en la
presente memoria.
Las Figuras 2A y 2B son histogramas que
representan cambios de probabilidad de utilizar la cocaína en
pacientes clasificados como "activos" (Fig. 2A) frente a los
"limpios" (Fig. 2B) cuando se tratan con
CDP-colina (* indica la significancia a p<0,05
con relación a los valores de referencia). Las barras no sombreadas
representan pacientes en los valores de referencia y las barras
sombreadas representan pacientes después del tratamiento. El eje y
es una escala analógica visual (VAS) en milímetros en la que 100
representa "casi siempre" y cero representa "en absoluto".
La VAS está diseñada para cuantificar manifestaciones del estado de
ánimo.
Las Figuras 3A y 3B son histogramas que
representan cambios en el porcentaje de las concentraciones ansia de
cocaína presentadas por los pacientes cuando se tratan con
CDP-colina (\dagger indica una tendencia en
comparación con los valores de referencia). Las barras no sombreadas
representan pacientes en los valores de referencia y las barras
sombreadas representan pacientes después del tratamiento. La escala
es la misma que la descrita en la Figura 2A y 2B.
La Figura 4 es un histograma que representa la
capacidad mejorada del tratamiento cognitivo en pacientes que son
consumidores "activos" tratados con CDP-colina
medida en la prueba P300 ERP.
La Figura 5 es un histograma que representa el
rendimiento de la memoria icónica en pacientes clasificados como
"activos" cuando se tratan con CDP-colina. Las
barras no sombreadas representan pacientes en los valores de
referencia y las barras sombreadas representan pacientes después del
tratamiento.
Las Figuras 6A y 6B son imágenes de resonancia
magnética (MRI) que representan vasoconstricción cerebral notable
tras la administración intravenosa de cocaína. Las imágenes de la
proyección de la intensidad máxima axial están indicadas en los
valores de referencia (Fig. 6A) y 20 minutos después de la
administración intravenosa de cocaína (0,4 mg/kg) (Fig. 6B). La
cocaína produjo una pérdida de señal en los segmentos distales de
las arterias del cerebro medio (cabezas de flechas superiores) y en
las arterias del cerebro posterior (cabezas de flechas inferiores),
indicadora de vasoconstricción. A=anterior, P=posterior, L=izquierdo
y R=derecho.
La Figura 7 es un gráfico que representa los
efectos de la cocaína en los parámetros cardiovasculares como por
ejemplo la frecuencia cardíaca (HR) y las presiones sanguíneas
sistólica (Sys) y diastólica (Dia).
La Figura 8 es un diagrama que representa los
efectos de la cocaína sobre la vasoconstricción cerebral medidos por
angiografía de resonancia magnética (MRA).
La Figura 9 es un gráfico que representa las
diferencias en porcentaje en los perfiles cerebrales del metabolito
de fósforo de pacientes con mantenimiento de metadona (MM) medidas
por espectroscopía de resonancia magnética de fósforo.
La Figura 10 es una representación de la
estructura molecular de la CDP-colina [sal sódica],
conocida también como citicolina.
La invención descrita en la presente memoria
presenta un procedimiento para el tratamiento de la adicción a los
estimulantes y sus síntomas, así como de la dependencia de los
estimulantes y de las conductas autodestructivas asociadas. La
invención se centra en el abuso y la adicción a la cocaína aunque
las dependencias a las anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato
pueden ser tratadas igualmente. Con esta finalidad, la invención
presenta la utilización de los compuestos reivindicados que
contienen citidina o que contienen citosina para aliviar los
síntomas de abuso y dependencia. Un compuesto preferido que contiene
citidina es la CDP-colina, (denominada también
citicolina o CDP-colina [sal sódica]). Tal como se
describe en la presente memoria, se ha observado que la
CDP-colina presenta dos importantes propiedades
terapéuticas. En primer lugar, la CDP-colina mejora
la química cerebral en los pacientes que padecen síntomas de abuso
de cocaína como resultado de la vasoconstricción cerebral provocada
por la cocaína. Y en segundo lugar, la CDP-colina
alivia la dependencia presentada por los consumidores activos de
cocaína.
Además, los resultados descritos en la presente
memoria demuestran que los síntomas del abuso de cocaína son muy
probablemente funciones de la vasoconstricción cerebral provocada
por la cocaína. Estos resultados también demuestran que los síntomas
del abuso y dependencia de los opioides (particularmente, el abuso y
dependencia de la heroína) provoca alteraciones en algunos, pero no
en todos, los índices de la química cerebral y que algunos de estos
parámetros en los pacientes con adiciones a la heroína mejoran con
metadona de manera semejante a las mejorías observadas en los
pacientes tratados de las adiciones a la cocaína con
CDP-colina. La presente invención por lo tanto
facilita procedimientos y reactivos para el tratamiento del abuso de
estimulantes, como por ejemplo el abuso de cocaína, proporcionando
datos originales de pruebas humanas.
Los siguientes ejemplos detallados se
proporcionan a título ilustrativo de la invención.
Se realizó un pequeño estudio clínico doble a
ciegas de la CDP-colina frente al placebo para
alterar el ansia de cocaína y modificar las respuestas a los
estímulos relacionados con la cocaína. Se inscribieron un total de
catorce consumidores de crack de cocaína (cocaína sin
neutralizar) pasando una evaluación psiquiátrica, médica y de
laboratorio clínico y se facilitó una autorización por escrito para
participar en este estudio de tratamiento ambulatorio. Los pacientes
fueron seleccionados completamente al azar y los perfiles
demográficos resultantes se presentan en la Tabla 1.
| Variables | CDP-colina* | Placebo |
| Nº de pacientes | 6 | 8 |
| Raza (Cau./Afr. Amer.) | 2/4 | 4/4 |
| Consumidores activos | 4 | 6 |
| 6 a 12 meses limpios | 2 | 2 |
| Edad | 38,0 \pm 6,1 | 35,8 \pm 8,5 |
| Peso (kg) | 70,4 \pm 6,5 | 86,7 \pm 12,9 |
| Sexo (M/F) | 4/2 | 7/1 |
| Consumo de cocaína (años) | 9,8 \pm 4,2 | 11,6 \pm 3,9 |
| Consumo de cocaína (lb/semana) | 10,0 \pm 10,0 | 7,2 \pm 1,6 |
| Consumo de etanol (año) | 20,8 \pm 6,9 | 18,4 \pm 7,2 |
| Consumo de etanol (lb/semana) | 13,0 \pm 8,5 | 11,0 \pm 4,7 |
| * 500 mg de dosis oral dos veces al día |
Los pacientes participaron en dos sesiones de
evaluación, separadas entre sí dos semanas, durante las cuales los
pacientes recibieron placebo o CDP-colina (500 mg,
dos veces al día). Durante el tratamiento se realizaron evaluaciones
frecuentes de los efectos desfavorables y análisis de orina. El
diseño global de la investigación se representa en la Figura 1.
En cada dos sesiones de evaluación, se solicitó a
los pacientes que informaran al laboratorio rellenando numerosos
cuestionarios del estado de ánimo subjetivo. Tras esta evaluación
inicial, los pacientes se situaron a continuación en una sala con
sonido y luz atenuados y se prepararon para el registro EEG/ERP
normalizado y el control fisiológico. Tras un periodo de 1 hora de
valores de referencia, se proyectó el primero de los tres vídeos.
Los vídeos posteriores se proyectaron a intervalos de 1 hora. Los
tres vídeos incluían: (1) una cinta neutra de la vida marina del
coral; (2) una filmación con carga emocional de la película "Un
hombre lobo americano en Londres"; y (3) filmación de dos hombres
comprando, preparando y fumando crack de cocaína. Se hicieron
mediciones continuas de la cartografía cerebral fisiológica y
electrofisiológica antes y después de cada vídeo.
Además, se pidió a los pacientes que respondieran
una serie de cuestionarios que se diseñaron para evaluar el grado de
ansia de los pacientes a la cocaína. Éstos comprendían preguntas
tales como; "¿cuál es la probabilidad de que usted consuma
cocaína?"; "¿está usted pensando en consumir cocaína?"; y
"¿cuánto desea consumir cocaína?".
Por último, se les facilitó una serie de pruebas
para el tiempo de reacción y la función psicomotriz. La
CalCAP^{TM} es una serie de 10 tareas diferentes siendo cada una
más difícil a medida que avanza la prueba.
Los resultados de las evaluaciones de las
reacciones desfavorables pusieron de manifiesto que la
CDP-colina no solamente no presentaba efectos
secundarios, sino que los pacientes no pudieron detectar si habían
recibido una dosis activa o placebo. No se observaron cambios en el
estado de salud o en los análisis químicos de sangre u orina. En los
valores de referencia, tres pacientes del grupo del placebo y uno
del grupo de CDP-colina presentaban bradicardia
sinusal no clínica. Un paciente que recibió
CDP-colina, desarrolló un aumento leve y no
relevante en el intervalo P-R cardíaco. Por último,
no hubo cambios en la frecuencia cardíaca o en la presión
sanguínea.
Un análisis post-hoc puso
de manifiesto que tanto el grupo del placebo como el de
CDP-colina contenía dos poblaciones distintas de
consumidores de crack de cocaína. Se definieron como
consumidores "activos" aquellos que están consumiendo
actualmente cocaína en el momento de la inscripción. Estos
dictámenes se confirmaron utilizando análisis de drogas en la orina.
Consumidores "limpios" eran aquellos que habían estado sin
cocaína en los últimos 6 a 12 meses. La distribución de consumidores
activos y limpios se representa en la Tabla 2.
| Estado | \hskip2,5cm | Tratamiento | ||
| CDP-colina | \hskip2cm | Placebo | ||
| Activo | 4 | 6 | ||
| Limpio | 2 | 2 |
Esta distinción parecía ser muy importante en la
caracterización de la eficacia de CDP-colina.
Las respuestas a los cuestionarios previos con
respecto a la "Probabilidad de consumir cocaína" puso de
manifiesto una disminución estadísticamente significativa en esta
variable en los consumidores activos de cocaína que habían sido
tratados con CDP-colina en comparación con los
pacientes tratados con un placebo (Figuras 2A y 2B).
Como otra medida de si el tratamiento con
CDP-colina podría disminuir la dependencia a la
cocaína en los consumidores "activos" frente a los
"limpios", se preguntó a los pacientes sobre la probabilidad de
sus "previsiones para consumir cocaína" y de sus "deseos de
consumir cocaína" (Figuras 3A y 3B). Aunque no estadísticamente
significativas, existieron tendencias acusadas
(p=0,06-0,08) en las reducciones en estos parámetros
en los consumidores "activos". Se observó una reducción similar
en la pregunta "probabilidad de consumir" aún después que los
pacientes se sometieron al vídeo que representa la utilización de
crack de cocaína (datos no representados).
La prueba de capacidad de la
CDP-colina para mejorar la función cognitiva en los
consumidores de cocaína, una prueba de 300 ERP se realizó en los
"consumidores activos" (Figura 4). La prueba de P300 ERP es una
medición de la memoria que codifica el rendimiento durante la
evaluación de un estímulo nuevo. Las reducciones en la amplitud se
interpretan generalmente como que reflejan el tratamiento cognitivo
reducido. La Figura 4 demuestra que la reducción en la amplitud P300
(comparada con los valores de referencia) fue modesta e
insignificante en los consumidores "activos" tratados con
CDP-colina mientras que la reducción en los
consumidores "activos" tratados con placebo fue
significativamente mayor.
Para probar más la capacidad de la
CDP-colina para mejorar la función cognitiva en los
consumidores de cocaína, en los pacientes tratados o no tratados con
CDP-colina se determinó su capacidad para
discriminar las formas que utilizan la prueba CalCAP^{TM} (Figura
6). Se midió la discriminación de formas presentando simultáneamente
3 formas geométricas a los pacientes y pidiéndoles que pulsaran un
botón cuando dos fueran idénticas en forma y color. Esta tarea
requirió que los pacientes hicieran comparaciones rápidas y se midió
su capacidad para retener la memoria icónica. Los pacientes
clasificados como consumidores "activos" que fueron tratados
con CDP-colina presentaban una tendencia hacia una
mejoría significativa en su tiempo de reacción (145 ms) en la
discriminación de formas en comparación con los consumidores
"activos" no tratados (Figura 5).
En esta prueba humana diseñada para probar la
eficacia de la CDP-colina en el tratamiento del
abuso y dependencia de la cocaína, se hicieron las siguientes
observaciones:
- 1.
- La CDP-colina mejoró la memoria de corto plazo y la función cognitiva en los pacientes con exposición a la cocaína.
- 2.
- Los pacientes con dependencia o ansia de cocaína se beneficiaron del tratamiento con CDP-colina.
- 3.
- La CDP-colina es no tóxica, bien tolerada y fue indetectable por los pacientes.
Estos resultados indican que la
CDP-colina es un complemento útil a las terapias
actuales para el abuso de la cocaína, particularmente en los
pacientes que actualmente son consumidores activos. Sin estar
ligados por una teoría determinada, estos resultados se deben
probablemente a la débil actividad agonista de la dopamina de la
CDP-colina. Además, estos resultados indican que,
debido a su baja toxicidad, la CDP-colina puede ser
útil para el tratamiento de las mujeres embarazadas, de los
adolescentes y de los bebés nacidos de mujeres con dependencia de
cocaína. Este último grupo es de particular importancia porque la
capacidad de la CDP-colina para reducir los síntomas
del ictus apoplético sugiere que este agente terapéutico puede
también anular muchos de los microinfartos perjudiciales que tienen
lugar en el útero durante la exposición a la cocaína.
Hasta la fecha, no existen farmacoterapias
aprobadas contra el abuso o dependencia de la cocaína. La
administración de la CDP-colina proporciona por lo
tanto terapéuticamente un procedimiento importante para minimizar
los efectos perjudiciales del abuso y dependencia de la cocaína y
para acelerar el proceso de recuperación.
Además, basándose en el mecanismo de acción de la
CDP-colina, éste y otros compuestos que contienen
citidina o que contienen citosina son generalmente útiles para el
tratamiento de otros tipos de abuso y dependencia de estimulantes,
incluyendo, el abuso y dependencia de la anfetamina, metanfetamina y
metilfenidato.
Este estudio clínico fue diseñado para evaluar si
la administración intravenosa de bajas dosis de hidrocloruro de
cocaína pura de grado farmacéutico podría producir vasoconstricción
cerebral en pacientes humanos por lo demás sanos. Se realizó la
ecografía no traumática en serie de las arterias cerebrales en los
valores de referencia y veinte minutos después de la administración
de la cocaína, utilizando angiografía de resonancia magnética (MRA).
La MRA es muy sensible a las perturbaciones de la circulación
sanguínea. La vasoconstricción produce pérdida de intensidad de
señal del vaso en el punto de la zona constreñida y distal a la
misma y la MRA ha demostrado ser útil para detectar el vasoespasmo
cerebral agudo. Esta técnica no es traumática y no utiliza radiación
ionizante, facilitando los diseños del estudio de medición repetida
en el paciente.
Los pacientes con antecedentes o no de consumo de
cocaína o con un diagnóstico de abuso o dependencia de cocaína
fueron excluidos de este estudio. Un grupo de 24 hombres sanos,
sanitaria y neurológicamente normales de 29 \pm 5 años de edad
(media \pm SD) que declararon utilización casual de cocaína
(media=8, intervalo=3 a más de 40 exposiciones a lo largo de la
vida, principalmente mediante insuflado) se seleccionaron para su
participación en el estudio. Los pacientes facilitaron autorización
por escrito con aprobación del McLean Hospital Institucional Review
Board. Los pacientes se sometieron a un examen físico y neurológico
completo incluyendo ECG y hematología antes del estudio y
facilitaron unos antecedentes médicos que incluían estimaciones del
consumo ilegal de drogas. El día del estudio, los pacientes
facilitaron muestras de aliento y de orina para detectar alcohol o
consumo ilegal de drogas recientes. Las muestras de aliento se
analizaron con un Alco Sensor III Breathalyzer (Intoximeters Inc.,
St. Louis, MO). En las muestras de orina se analizó la presencia de
cocaína, anfetaminas, fenciclidina, opioides, barbitúricos,
benzodiazepinas y tetrahidrocannabinol con un Triage^{TM} Test
(Biosite Diagnostics, San Diego, CA). Todos los pacientes
presentaron muestras para alcohol en el aliento y análisis de orina
negativos. Cada paciente tenía un angiocath 18G insertado en
una vena situada en la fosa antecubital para la administración de
cocaína o de placebo. Se adaptó a los pacientes un equipo de control
cardiovascular no traumático (In Vivo Research, Inc.,
Orlando, FL) incluyendo 4 electrocardiogramas (ECG) con plomo, el
brazalete para la presión sanguínea y el oxímetro de pulsaciones,
para proporcionar el control continuo del ECG, presión sanguínea y
frecuencia cardíaca.
Se realizó la ecografía por resonancia magnética
con un escáner 1,5 Tesla Signa (General Electric, Milwaukee, WI). Se
utilizaron imágenes del localizador sagital ponderado T1 (TE/TR
(duración del eco/ duración de la transmisión): 19/600 ms) para
situar las series de ecografía por MRA. Las series de ecografía del
angiograma de 60 imágenes axiales se recogieron con la opción de
ecografía de transferencia de magnetización Tiempo de vuelo
tridimensional (3D TOF) con compensación y saturación de flujo. Se
utilizaron los siguientes parámetros de adquisición de datos: TE/TR:
35/20 ms, FOV: 19 cm, matriz: 256 \times 192, espesor de la
sección: 1,2 mm, 1 NEX (número de excitaciones), tiempo de
ecografía: 7,5 minutos. Cada serie de imágenes produjo una sola
imagen por proyección de la intensidad máxima axial (MIP) en la que
se analizaron los efectos de la droga. Se administró cocaína (0,2 ó
0,4 mg/kg) o placebo a continuación mediante inyección intravenosa
lenta durante 1 minuto; todas las dosis se administraron a ciegas
por duplicado. Diecisiete minutos después de la administración de la
droga, se inició una serie post-droga 3D TOF,
teniendo lugar el punto medio de la secuencia de la ecografía 20
minutos después de la administración de la droga.
Se analizaron los cambios provocados por la droga
en cada paciente en los valores de referencia y en las imágenes por
MIP axial después de la cocaína/placebo. Dos evaluadores expertos,
analizaron independientemente a ciegas las series de 24 imágenes con
respecto al estudio de administración de la droga. Antes del
análisis, los 2 evaluadores acordaron el criterio que se utilizaría
para determinar las alteraciones entre los valores de referencia y
las imágenes tras la droga. Se consideraron alteraciones las
diferencias sutiles en la imagen discernibles por ambos evaluadores,
incluyendo el cambio de diámetro de las arterias de tamaño moderado
y grande y el estrechamiento focal o la pérdida completa de señal en
una estructura arterial principal. Las series de imágenes se
puntuaron como inalteradas, ambiguas o alteradas. Se estableció
concordancia cuando ambos evaluadores coincidieron en sus
valoraciones independientes de la exploración. Una estadística kappa
ponderada de 0,64 para el acuerdo entre los evaluadores mostró un
grado muy alto de concordancia entre los evaluadores (p=0,002, dos
caras; kappa no ponderada=0,70, p<0,0001) (Fleiss, J.L., et
al., Educ. Psicol.. Meas., 33:613-619,
1973).
Los parámetros cardiovasculares de referencia
fueron normales en todos los pacientes, con promedios de frecuencia
cardíaca (HR) de 68\pm2 bpm (media \pm SE) y con promedios de
presiones sanguíneas sistólica (Sys) y diastólica (Dias) de
126\pm3 y 70\pm3 mm Hg, respectivamente Figura 7). Se observaron
ligeros aumentos en HR, Sys y Dias en el grupo al que se administró
placebo (Figura 7) y se atribuyeron a efectos esperanzadores. Ambas
dosis de cocaína elevaron la frecuencia cardíaca durante el
experimento, con aumentos pico en HR, Sys y Dias (Figura 7) que
tienen lugar aproximadamente 6 a 10 minutos tras la administración
de la droga. Veinte minutos después de la administración de la
cocaína o del placebo, en el punto medio de la adquisición de datos
del MRA, HR y Dias permanecieron elevados en todos los pacientes a
los que se administró cocaína y Sys permaneció elevada en los
pacientes a los que se administró 0,4 mg/kg de cocaína (Figura 7).
Se detectó un efecto de la dosis general de cocaína (mediciones
repetidas de ANOVA) en HR y Dias en el punto de tiempo de 20 minutos
(Figura 7).
Los análisis de la imagen pusieron de manifiesto
una relación entre la administración de la cocaína y la alteración
angiográfica. Todas las imágenes de los valores de referencia se
interpretaron que eran normales. Los evaluadores determinaron que 5
de cada 8 pacientes que recibió 0,4 mg/kg de cocaína experimentó
alteraciones angiográficas indicadores de vasoconstricción cerebral.
Estas oscilaban desde diferencias sutiles en el diámetro arterial
hasta alteraciones más significativas, incluyendo el estrechamiento
focal o la pérdida completa de señal procedente de una estructura
arterial principal. Estas alteraciones se detectaron en la arteria
cerebral posterior, en las arterias cerebrales medias (Figura 6), en
las arterias vertebrales y en las arterias que comunican la anterior
y la posterior. Tres de cada 9 pacientes que recibieron 0,2 mg/kg de
cocaína presentaban alteraciones angiográficas en varias arterias
incluyendo las arterias que comunican la anterior y las arterias
cerebrales posterior y media. Uno de cada 7 pacientes que recibió
placebo se estipuló que presentaba una exploración por MRA alterada
después del placebo. La Figura 8 presenta la clasificación observada
de los resultados del angiograma estratificados por la dosis de
cocaína para todas las series de imágenes. El análisis estadístico
de las exploraciones evaluadas de manera concordante utilizando un
modelo de asociación lineal por lineal (Agresti, A., Categorical
Data Analysis. John Wiley & Sons, Nueva York, 1990) para
categorías ordenadas de 0=inalterado, 1=ambiguo y 2=alterado,
indicaban una asociación significativa del número de casos creciente
de exploraciones alteradas con dosis creciente de cocaína (p=0,041,
una cara). Cuando se incluyeron las exploraciones evaluadas de
manera discordante, la significancia de la asociación disminuyó
ligeramente (p=0,056). Estos descubrimientos demostraron una
relación aparente entre la administración de cocaína y la
exploración por MRA alterada; además, este efecto parecía estar
relacionado con la dosis. Un análisis estratificado de esta pequeña
muestra por frecuencia de consumo de cocaína autodeclarada a lo
largo de la vida (1 a 10 veces, 11 a 40 veces o mayor de 40 veces)
puso de manifiesto una relación de dosis a respuesta
estadísticamente más potente (p<0,001), lo que sugiere que el
consumo de cocaína anterior puede presentar un efecto acumulativo
favoreciendo los cambios angiográficos indicadores de
vasoconstricción.
El diseño del estudio excluyó la medición directa
de las concentraciones de cocaína en el plasma en la presente
población en estudio. Sin embargo, se obtuvieron concentraciones de
cocaína en el plasma por análisis cromatográfico de gases (Teoh,
S.K. et al., J. Clin. Psychopharmacology
13:87-99, 1993) en cocaína administrada a pacientes
comparables mediante protocolos idénticos. Se obtuvieron
concentraciones pico de cocaína en el plasma de 230\pm10 y de
90\pm10 ng/ml 6 a 8 minutos tras la administración intravenosa de
0,4 (n=3) y 0,2 (n=6) mg/kg de dosis de cocaína, respectivamente. Se
encontraron concentraciones de cocaína en el plasma de 180\pm30 y
80\pm10 ng/ml 20 minutos después de la administración,
correspondientes al tiempo del punto medio de la presente
adquisición de datos por MRA, después de dosis de cocaína de 0,4 y
0,2 mg/kg, respectivamente. Estos valores y su dirección son casi
equivalentes a los publicados en un reciente informe sobre la
concentración de cocaína en el plasma venoso a lo largo del tiempo
tras la administración intravenosa de cocaína (Evans, S.M. et
al., J. Pharmacol. Exper. Therap.
279:1345-1356, 1996).
Los resultados anteriores son los primeros en
documentar que la administración intravenosa de una dosis
relativamente baja de cocaína a seres humanos por lo demás sanos
puede provocar cambios angiográficos indicadores de vasoconstricción
cerebral. Este descubrimiento sugiere que son suficientes bajas
dosis de cocaína para provocar disfunción cerebrovascular. Los datos
también reflejan una relación dosis a efecto entre la cocaína y la
vasoconstricción. Este descubrimiento sugiere que los consumidores
de cocaína moderada a abundante, que pueden alcanzar concentraciones
de cocaína en el plasma que exceden mucho de las que probablemente
han sido alcanzadas en este estudio, pueden experimentar una
frecuencia mayor de vasoconstricción cerebral. Como la
vasoconstricción cerebral ha sido relacionada con la hipoperfusión y
la hipoperfusión persistente se ha asociado a la disfunción
neuronal, los presentes descubrimientos indican que la utilización
moderada a abundante de cocaína está probablemente asociada a la
lesión neuronal.
Aunque se supone que el abuso crónico de la
cocaína es un requisito para producir defectos de perfusión
persistentes y disfunción cognitiva, no está claro actualmente qué
nivel umbral de exposición a la cocaína produce estas condiciones.
La disfunción cognitiva observada en los adictos a la cocaína
crónica está relacionada con la cantidad de cocaína consumida, lo
que sugiere un efecto acumulativo de la cocaína en la función
cerebral. El presente estudio documenta una relación entre el
consumo previo de cocaína y la propensión a experimentar
vasoconstricción, lo que sugiere que la cocaína puede tener un
efecto acumulativo en la producción de la disfunción cerebrovascular
además de su efecto vasoconstrictivo agudo. A este respecto, el
consumo de cocaína durante la vida autodeclarado de más de 10 veces
duplica casi el riesgo de experimentar un cambio angiográfico
provocado por la cocaína (75%) comparado con el riesgo experimentado
por pacientes que declaran 10 o menos episodios de consumo de
cocaína durante la vida (38%). Los presentes datos sugieren que la
frecuencia de la vasoconstricción cerebral provocada por la cocaína
puede aumentarse en pacientes que aumentan desde el consumo de
cocaína experimental a casual o recreativo.
El presente estudio se realizó en un solo punto
de tiempo tras la administración de cocaína, excluyendo el análisis
de la dependencia en el tiempo de la vasoconstricción provocada por
la cocaína. Debido a que la vasoconstricción provocada por la
cocaína es un fenómeno transitorio y debido a que el margen de
tiempo de los inventores para su detección era corto, es concebible
que experimentasen vasoconstricción más pacientes que los detectados
en el estudio actual. Además, los presentes inventores no pueden
estudiar si la cocaína o sus metabolitos, algunos de los cuales son
potentes vasoconstrictores, intervienen en la vasoconstricción. Los
metabolitos de cocaína pueden desempeñar una función importante en
la producción de la vasoconstricción cerebral retardada, debido a
que sus concentraciones aumentan gradualmente durante varias horas y
en casos extremos persisten durante varias semanas. Por esta razón
pueden activar la vasoconstricción cerebral prolongada asociada a la
perfusión cerebral disminuida.
El presente estudio utilizó la administración
intravenosa de cocaína como procedimiento de administración de
droga, mientras que la administración intranasal y el fumado de la
forma alcaloide "crack" son las formas de administración
más frecuentes. Se ha sugerido que el modo de administración de la
cocaína estaba relacionado con el efecto cerebrovascular, con la vía
intravenosa que conduce al ictus hemorrágico y el fumado de
"crack" que conduce tanto al ictus isquémico como al
hemorrágico. Por esta razón, es posible que diferentes formas de
cocaína o diferentes vías de administración puedan producir
cantidades o gravedad de vasoconstricción distintas. Sin embargo, el
descubrimiento de una relación dosis a efecto entre la cocaína y la
vasoconstricción sugiere que una vez se alcanza una concentración
suficiente de cocaína en el plasma, tiene lugar probablemente la
vasoconstricción cerebral.
Además, los resultados de este estudio clínico
demuestran una relación dosis a efecto real y sustancial entre la
cocaína y la vasoconstricción cerebral. Estos resultados
infrapuntúan los riesgos de una sola dosis de cocaína de favorecer
anomalías cerebrovasculares, particularmente en pacientes con otros
factores de riesgo. Los datos también sugieren firmemente que existe
un aumento de riesgo de disfunción cerebrovascular en los pacientes
que son consumidores frecuentes o crónicos de cocaína y que esta
disfunción puede ser progresiva. Estos descubrimientos ponen
conjuntamente de relieve los peligros potenciales del consumo de la
cocaína en la función cerebrovascular y documentan la importancia de
los tratamientos que contienen citosina o que contienen citidina tal
como la CDP-colina que protege contra la
vasoconstricción o corrige la misma o sus síntomas.
Los adictos a la heroína presentan anomalías
metabólicas cerebrales y de perfusión que persisten más allá del
periodo de intoxicación por la droga y de abstinencia aguda (London,
ED, et al., Res. Comm. Subst. Abuse
10:141-144, 1989; Rose, JS et al.,
Psychiatry Research: Neuroimaging 67:39-47,
1996). Se han evaluado los efectos en la función cerebral de
numerosos opioides, incluyendo los candidatos al tratamiento del
abuso de opioides (London, ED, et al., Res. Comm. Subst.
Abuse 10:141-144, 1989; London, ED et
al., Arch. Gen. Psychiatry 47:73-81,
1990; Walsh, SL et al., Neuropsychopharmacology
10:157-170, 1994). Sin embargo, hasta la fecha
ningún estudio ha examinado los efectos neuroquímicos de la
intervención más ampliamente utilizada para el tratamiento del abuso
de opioides, la metadona. La metadona ha demostrado eficacia en la
mejora de los síntomas psiquiátricos y en la salud general en los
adictos a los opioides (McLellan, AT et al., JAMA
247:1423-1428, 1982; Ball, J.C. et al., The
effectiveness of methadone maintenance treatment: Patients,
programs, services and outcome. Nueva York,
Springer-Verlag, 1991). Sin embargo, no se conoce si
estas mejoras clínicas están relacionadas con una función cerebral
mejorada. Por consiguiente, el presente estudio se realizó en
adictos a multidrogas dependientes de la heroína tratados de manera
repetitiva con metadona, para evaluar los índices de la bioquímica
cerebral utilizando espectroscopía de resonancia magnética de
fósforo (^{31}P MRS). La ^{31}P MRS permite la medición no
traumática de la integridad de la membrana cerebral y del estado
bioenergético.
Para realizar este estudio clínico, se
inscribieron adictos a multidrogas dependientes de heroína (9
mujeres y 6 hombres, de 40\pm4 años de edad, media\pmSD) en una
clínica ambulatorio de mantenimiento con metadona (MM). Los
pacientes potenciales con unos antecedentes de adicción al alcohol o
infección por VIH fueron excluidos de este estudio. Esta población
se subdividió en dos grupos basados en la duración del tratamiento
MM; el grupo a corto plazo (n=7, 40\pm24 semanas) y el grupo a
largo plazo (n=8, 137\pm53 semanas). La dosis de metadona
administrada a estos pacientes estaba comprendida en el intervalo
entre 60 y 80 mg al día y era estadísticamente equivalente en los
dos grupos de duración de tratamiento MM. Se examinaron todos los
antecedentes médicos, incluyendo el experimento de toxicología de la
orina cada dos semanas al azar en todo el ciclo de terapia de
mantenimiento con metadona, a fin de determinar la demografía de la
población en estudio. Se obtuvieron pruebas de orina positivas
mayores del 10% del tiempo para las siguientes sustancias: metadona
-98%; benzodiazepinas - 39%; opioides - 37%; cocaína - 18%. El 26%
del tiempo se obtuvieron filtrados de orina limpios. Estas
frecuencias fueron estadísticamente equivalentes en todos los
subgrupos de duración MM.
Un grupo para comparación de igual edad (6
mujeres y 10 hombres, de 40\pm4 años de edad) sin antecedentes de
adicción a sustancias o trastornos neurológicos o psiquiátricos se
estudió por procedimientos idénticos. Todos los pacientes
facilitaron autorización por escrito con aprobación del McLean
Hospital Institutional Review Board.
Todos los pacientes facilitaron muestras de
aliento y de orina inmediatamente antes de la exploración para
determinar si se había producido consumo de alcohol o de drogas
ilegales recientemente. Las muestras de aliento se analizaron con un
Alco Sensor III Breathalyzer (Intoximeters Inc., St. Louis, MO). Una
muestra positiva de alcohol en el aliento era motivo para su
exclusión del estudio. En las muestras de orina se analizó la
presencia de drogas ilegales con un Triage^{TM} Test (Biosite
Diagnostics, San Diego, CA). Una prueba positiva de orina por
consumo drogas ilegales no era motivo de exclusión en la población
MM ya que se supuso que este grupo continuaría con el consumo de
drogas. La frecuencia de la prueba Triage positiva para todas las
sustancias fue estadísticamente equivalente en todos los subgrupos
con duración MM.
Se obtuvieron espectros en un escáner Signa 1.5
Tesla de General Electric utilizando una espira con cabezal de
fósforo de cuadratura con doble ajuste, de protón lineal. Se
prescribió un volumen de sección de cerebro completo de 50 mm de
espesor a través de los córtices orbitocentral/occipital tal como
describe (Christensen, J.D. et al., Magn. Reson. Med.
35:658-663, 1996).
Los espectros se procesaron con VARPRO/MRUI (van
den Boogaart, A. et al., RMN Biomed.
8:87-93, 1995). Se aplicó un filtro de
ensanchamiento de la línea exponencial de 5 Hz y se ajustaron 7
picos a formas de líneas gausianas por ajuste automático:
fosfomonoésteres (PME), fósforo inorgánico (Pi), fosfodiésteres
(PDE), fosfocreatina (PCr) y fosfatos de \gamma-, \alpha- y
\beta-nucleósido. La señal total de fósforo (suma
de todas las áreas de los picos) fue estadísticamente equivalente en
todos los grupos permitiendo la utilización del % de medición del
metabolito, relación del área de cada pico de metabolito dividida
por el área total de fósforo, para comparaciones entre grupos
(Klunk, W. et al., Neurobiol. Aging
15:144-140, 1994). Se realizaron análisis
estadísticos utilizando pruebas de la t por las dos caras para datos
independientes.
Los porcentajes molares de PME y PDE fueron
significativamente mayores y el porcentaje molar de PCr se redujo de
manera significativa en la población MM (Figura 9). Cuando se
estratificó en los subgrupos de tratamiento MM a corto y largo
plazo, afloraron diferentes perfiles de anormalidades con metabolito
de fósforo. El grupo MM a corto plazo presentó un % de PME, un % de
PDE y una relación \beta-NTP/PCr elevados y un %
PCr, un % de NTP y una relación PCr/Pi reducidos. En cambio, el
grupo MM a largo plazo se diferenció del grupo sano de comparación
solamente en que presentaba niveles reducidos de % de PCr. Este
grupo se diferenció del grupo MM a corto plazo en que presentaba
niveles de % de PCr mayores y niveles en % de PDE menores (Figura
9).
Los descubrimientos anteriores indicaron
concentraciones de PME y PDE elevadas así como de PCr disminuidas en
los adictos a multidrogas dependientes de heroína. Esto puede
reflejar disfunción de la membrana y disfunción secundaria del
metabolismo oxidativo por defectos de perfusión. El perfil del
metabolito es único comparado con los descubrimientos en los adictos
a la cocaína en los que únicamente se notaron elevaciones de PME y
PDE y en los adictos a multidrogas dependientes de cocaína en los
que se observaron concentraciones elevadas de PME y reducidas de
\beta-NTP. Esto sugiere que las poblaciones con
politoxicomanía con diferentes modelos de adicción a sustancias
primarias pueden presentar perfiles discretos de metabolito de
fósforo.
Los presentes datos son muy interesantes porque
también documentan una normalización aparente de la mayoría de los
metabolitos cerebrales de fósforo en pacientes que han recibido
terapia MM prolongada. A este respecto, solamente las
concentraciones de PCr fueron anormales en el grupo MM a largo
plazo; las concentraciones de PCr y PDE fueron significativamente
mayores y menores (más normales) en éste frente al grupo MM a corto
plazo. Esta aparente mejoría es congruente con un estudio previo que
documenta la perfusión cerebral mejorada en la abstinencia a corto
plazo de la adicción a la heroína (Rose, J.S. et al.,
Psychiatry Research: Neuroimaging 67:39-47,
1996). Lo que es más alentador de los datos actuales es que se
notaron mejoras en el metabolito en pacientes que están consumiendo
sustancias ilegales (orinas positivas a opioides aproximadamente el
40% del tiempo). Esto indica que la abstinencia no es necesaria para
la normalización de determinados aspectos de la función cerebral.
Los presentes descubrimientos en conjunto sugieren que los
metabolitos cerebrales de fósforo son marcadores útiles de la salud
cerebral y de la eficacia del tratamiento en pacientes con
antecedentes de politoxicomanía. Determinados aspectos del
metabolismo de fósforo alterado, indicados también en el estudio
anterior, en adictos a la heroína son únicos en comparación con los
descubrimientos en los adictos a la cocaína. Otros aspectos de este
metabolismo alterado, tales como la disfunción de la membrana y la
disfunción secundaria del metabolismo oxidativo con defectos de
perfusión, son comunes a ambos drogadictos y por consiguiente pueden
ser tratados con compuestos que contienen citosina o que contienen
citidina, tal como CDP-colina.
Los estudios humanos descritos en la presente
memoria hacen uso exclusivo del compuesto que contiene citidina,
CDP-colina, conocido también como citicolina,
recibido de Interneuron Pharmaceuticals Inc. Aún así, debido a que
el grupo citidina de este compuesto es sensible a los efectos
beneficiosos observados en estos estudios, alguna de las variedades
de compuestos que contienen citidina o que contienen citosina son
adecuadas para el tratamiento de las dolencias descritas en la
presente memoria. Ejemplos de compuestos útiles que contienen
citidina o que contienen citosina pueden incluir cualquier compuesto
que comprenda uno de los siguientes: citosina, citidina, CMP, CDP,
CTP, dCMP, dCDP y dCTP. Los compuestos preferidos que contienen
citidina comprenden CDP-colina y citidina
5'-difosfocolina [sal sódica]. La lista anterior de
compuestos que contienen citidina y que contienen citosina se
proporciona para explicar la invención y los compuestos descritos
anteriormente están disponibles en el mercado, por ejemplo, en Sigma
Chemical Company (St. Louis, MO). La estructura molecular de la
CDP-colina [sal sódica] se proporciona en la Figura
10.
Tal como se indicó anteriormente, una fuente
particular de CDP-colina es Interneuron
Pharmaceutical, Inc. El compuesto obtenido de esta fuente presenta
las siguientes características:
Fórmula química:
C_{14}H_{25}N_{4}O_{11}P_{2}Na
Peso molecular: 510,31
Características físicas y químicas: completamente
soluble en agua en solución al 10%; prácticamente soluble en etanol
al 100%.
El pH en el agua está comprendido entre 6,5 y
7,5.
Una forma de dosificación clínica disponible de
CDP-colina para administración oral es un comprimido
oblongo de 500 mg. Cada comprimido contiene 522,5 mg de
CDP-colina de sodio, equivalente a 500 mg de
CDP-colina. Comprimidos de placebo iguales están
también disponibles. Los excipientes contenidos tanto en los
comprimidos activos como en el placebo son talco, estearato de
magnesio, dióxido de silicio coloidal, aceite de ricino hidrogenado,
carboximetilcelulosa de sodio y celulosa microcristalina.
\global\parskip0.920000\baselineskip
CDP-colina es un compuesto
natural que se sintetiza a partir de la
citidina-5'-trifosfato y la
fosfocolina acompañado de producción de pirofosfato inorgánico en
una reacción reversible catalizada por la enzima CTP:fosfocolina
citidiltransferasa (Weiss, Metabolism and Actions of
CDP-choline as an Exogenous Compound and
Administered Exogenously as Citicholine, Life Sciences
56:637-660, 1995).
Los compuestos que contienen citidina y que
contienen citosina, tal como CDP-colina, son
compuestos endógenos naturales. La propia CDP-colina
se sintetiza en forma de sal sódica para uso clínico (véase la
Figura 10). Una forma de dosificación clínica para administración
oral es un comprimido oblongo de 500 mg. Cada comprimido contiene
522,5 mg de CDP-colina de sodio, equivalente a
500 mg de CDP-colina. Para una administración más
fácil, dichos comprimidos pueden cortarse en piezas más pequeñas o
partirse. Preferentemente, los compuestos que contienen citosina y
que contienen citidina, tal como CDP-colina, se
administran en una dosis de por lo menos 500 mg dos veces al día por
administración oral.
La CDP-colina administrada por
vía oral está biodisponible, con más del 99% de
CDP-colina y/o de sus metabolitos absorbidos y menos
del 1% excretados en las heces. La CDP-colina,
administrada por vía oral o por vía intravenosa, se transforma
rápidamente en los dos principales metabolitos en circulación,
colina y citidina. Las vías principales de excreción son los
pulmones (12,9%) y la orina (2,4%); el resto de la dosis (83,9%) se
metaboliza aparentemente y se retiene en los tejidos.
Otras formulaciones para el tratamiento o
prevención de las enfermedades descritas en la presente memoria,
pueden tomar la forma de un compuesto que contiene citosina o que
contiene citidina, tal como CDP-colina, combinado
con un diluyente, vehículo, estabilizante o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Se utiliza la práctica farmacéutica
convencional para proporcionar formulaciones o composiciones
adecuadas para administrar dichas composiciones a los pacientes. Se
prefiere la administración oral, pero puede utilizarse cualquier
otra vía de administración apropiada, por ejemplo, administración
parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intracraneal,
intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular,
intramedular, intracisternal, intraperitoneal, intranasal o por
aerosol. Las formulaciones terapéuticas pueden estar en forma de
soluciones o suspensiones líquidas (como por ejemplo, para la
administración intravenosa); para la administración oral, las
formulaciones pueden estar en forma de líquidos, comprimidos o
cápsulas; y para las formulaciones intranasales, en forma de polvos,
gotas nasales o aerosoles.
Procedimientos bien conocidos en la técnica para
la preparación de formulaciones se describen, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company,
Easton, PA. Las formulaciones para la administración parenteral
pueden contener, por ejemplo, excipientes, agua esterilizada o
solución salina, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol,
aceites de origen vegetal o naftalenos hidrogenados.
Si se desea, pueden utilizarse sistemas de
administración de liberación lenta o de liberación prolongada.
Pueden utilizarse polímero de lactida biocompatible y biodegradable,
copolímero de lactida/glicolida o copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno para controlar la
liberación de los compuestos. Otros sistemas de administración
parenteral potencialmente útiles comprenden las partículas de
copolímero etileno-acetato de vinilo, bombas
osmóticas, sistemas de difusión implantables y liposomas. Las
formulaciones para la inhalación pueden contener excipientes, por
ejemplo, lactosa o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por
ejemplo, éter de
polioxietileno-9-laurilo, glicolato
y desoxicolato o pueden ser soluciones oleosas para su
administración en forma de gotas nasales o en forma de gel.
En general, los compuestos que contienen citosina
o que contienen citidina, tales como CDP-colina, se
administran en una dosis apropiada para conseguir el efecto y
típicamente se administran en forma de dosificación unitaria. Tal
como se indicó anteriormente, la vía de administración preferida
para la mayoría de las indicaciones es la oral.
Para tratar las enfermedades descritas en la
presente memoria se utiliza una cantidad eficaz de un compuesto que
contiene citidina o que contiene citosina. La dosificación exacta
del compuesto puede depender, por ejemplo, de la edad y del peso del
receptor, de la vía de administración y de la gravedad y la
naturaleza de los síntomas que deben tratarse. En general, la
dosificación seleccionada sería suficiente para prevenir, mejorar o
tratar la enfermedad, o uno o más síntomas de la misma, sin producir
efectos tóxicos o indeseables significativos.
En el caso de la CDP-colina, no
se han descrito casos de sobredosis. La toxicidad de la
CDP-colina es muy autolimitativa, la ingestión de
grandes cantidades en los estudios preclínicos presenta síntomas
colinérgicos comunes (salivación, lacrimeo, micción, defecación y
vómitos).
Los compuestos que contienen citidina y que
contienen citosina reivindicados en la presente memoria se utilizan,
preferentemente, para el tratamiento de pacientes humanos, pero
también pueden utilizarse para tratar cualquier otro animal, por
ejemplo, cualquier animal de compañía o ganado domesticado.
Para alguna de estas utilizaciones adicionales,
el compuesto que contiene citidina o que contiene citosina se
administra por los procedimientos generales descritos en la presente
memoria.
Otras formas de realización están comprendidas en
las reivindicaciones.
Claims (15)
1. Utilización de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto que contiene citidina para la producción de
un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece de una
dependencia de estimulantes, ansia de estimulantes o abuso de
estimulantes, en la que dicho compuesto que contiene citidina se
selecciona de entre el grupo constituido por citidina, CMP, CDP,
CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina, citidina
5'-difosfocolina y sal sódica de citidina
5'-difosfocolina, y en la que dicho estimulante se
selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas,
metanfetamina y metilfenidato.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho estimulante es la cocaína.
3. Utilización según las reivindicaciones 1 ó 2,
en la que dicho compuesto que contiene citidina es citidina, CDP o
CDP-colina.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho compuesto que contiene
citidina comprende además colina.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho mamífero es un ser humano, en particular una mujer
embarazada o un niño con exposición prenatal a un estimulante.
6. Utilización de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto que contiene citidina para la producción de
un medicamento para el tratamiento de las secuelas de la
vasoconstricción cerebral resultantes de la exposición a un
estimulante en un mamífero, en la que dicho compuesto que contiene
citidina se selecciona de entre el grupo constituido por citidina,
CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP, dCTP, CDP colina, citidina
5'-difosfocolina y sal sódica de citidina
5'-difosfocolina, y en el que dicho estimulante se
selecciona de entre el grupo constituido por cocaína, anfetaminas,
metanfetamina y metilfenidato.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que dicha vasoconstricción cerebral resulta de la exposición a la
cocaína.
8. Utilización según las reivindicaciones 6 ó 7,
en la que dicho mamífero es un ser humano.
9. Utilización según las reivindicaciones 6 a 8,
en la que dicho compuesto que contiene citidina es citidina, CDP o
CDP-colina.
10. Utilización según las reivindicaciones 6 a 9,
en la que dicho compuesto que contiene citidina es la citidina.
11. Utilización de una cantidad terapéuticamente
eficaz de citosina para la producción de un medicamento para el
tratamiento de un mamífero expuesto a padecer dependencia de
estimulantes, ansia de estimulantes o abuso a estimulantes, en la
que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido
por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la
que dicho mamífero es un ser humano, en particular una mujer
embarazada o un niño con exposición prenatal a un estimulante.
13. Utilización de una cantidad terapéuticamente
eficaz de citosina para la producción de un medicamento para el
tratamiento de las secuelas de la vasoconstricción cerebral
resultantes de la exposición a un estimulante en un mamífero, en la
que dicho estimulante se selecciona de entre el grupo constituido
por cocaína, anfetaminas, metanfetamina y metilfenidato.
14. Utilización según la reivindicación 13, en la
que dicha vasoconstricción cerebral resulta de la exposición a la
cocaína.
15. Utilización según las reivindicaciones 13 ó
14, en la que dicho mamífero es un ser humano.
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