WO1997009035A1 - Composition pour administration rectale a action de longue duree - Google Patents

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WO1997009035A1
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rectal
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rectal administration
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oil
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Osamu Kondo
Tomoko Fujimori
Shigeo Tanaka
Fumio Urushizaki
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/15—Suppositories

Definitions

  • the present invention relates to a composition for rectal administration, and more particularly, to increase the concentration of a therapeutic agent in rectal tissue containing an acrylic acid polymer, a vasoconstrictor, and a therapeutic agent for rectal tissue.
  • a composition for rectal administration suitable for the local treatment of Background art
  • JP-A-54-26325 a metal salt of polyacrylic acid is blended, and in JP-A-6-40889, a mixture of polyacrylic acid and polyvinylpyrrolidone is blended.
  • Kaihei 1-143825 discloses a rectal administration product that can contain a carboxyvinyl polymer so that the preparation can stay in the vicinity of the affected part of the rectum. Disclosure of the invention
  • compositions for rectal administration have conducted various studies on compositions for rectal administration, and found that a preparation comprising a composition containing an acrylic acid polymer, a vasoconstrictor, and a therapeutic agent for rectal tissue only stays in the rectum near the affected area. Instead, the present inventors have found that a therapeutic agent for rectal administration can be obtained, which suppresses the diffusion of the therapeutic agent from rectal tissue, increases the concentration in the tissue, and maintains efficacy.
  • the present invention is a composition for continuous rectal administration, comprising an acrylic acid polymer, a vasoconstrictor, and a rectal tissue treating agent.
  • the acrylic acid polymer is polyacrylic acid, polyacrylic acid salt, partially crosslinked polyacrylic acid or a salt thereof. Its average molecular weight is 100,000 to 10,000,000, and the content of carboxyl groups is preferably 50 to 70%, more preferably 58 to 70%. 63%. The particle size is preferably less than 500 microns, more preferably less than 250 microns.
  • the partially crosslinked polyacrylic acid include, for example, carboxyvinyl polymer, carbomer and polycarbophil, and preferably carboxyvinyl polymer.
  • Examples of the salt of polyacrylic acid include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, trivalent metal salts such as aluminum salt, and ammonium salt, and preferably polyacrylic acid.
  • Acid salts are sodium salt, polyacrylic acid sodium salt, polyacrylic acid calcium salt, and polyacrylic acid ammonium salt.
  • the amount of the acrylic acid polymer is G. 1 to 20% by weight based on the total amount of the composition for rectal administration.
  • the acrylic acid polymers the most preferred is a carboxyvinyl polymer, the amount of which is 0.2 to 15% by weight, more preferably 1 to 10% by weight, based on the total amount of the composition for rectal administration. .
  • the amount of the acrylic acid polymer is small, the retention in the rectum becomes poor, and if the amount of the acrylic acid polymer is large, the viscosity becomes high, and the production of the preparation and its filling tend to be difficult.
  • the vasoconstrictor refers to a drug having a vasoconstrictive action, and examples thereof include tetrahydrochloride oral zoline, naphazoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, efdolin hydrochloride, and oxymetazoline hydrochloride.
  • the amount of the vasoconstrictor a 005-2-0 wt D 0 0. for all the amount of the composition for rectal administration.
  • preferred are tetrahydrozolin hydrochloride, naphazolin hydrochloride or oxymetazoline hydrochloride, and the compounding amount is 0.005 to 0.1% by weight based on the total amount of the composition for rectal administration. is there.
  • the most preferred of these vasoconstrictors is tetrahydrozolin hydrochloride.
  • a rectal tissue therapeutic agent is, for example, a drug used for the treatment of hemorrhoids or rectal cancer, such as hydrocortisone, hydrocortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, dexamethasone, dexamethasone acetate, diflucortron valerate or Is a steroid agent of hydrocortisone butyrate propionate, an anti-inflammatory agent of indomethacin, ketoprofen, diclofenac sodium, lysozyme chloride or glycyrrhetinic acid, ethyl ethyl benzoate, lidocaine, lidocaine hydrochloride, jib forcein , Dibu hydrochloride, pro-pro-in, pro-pro-in hydrochloride, mepril hydro-in or meviva power in local anesthetic, 5-fluorouracil, fturafur, an antitumor agent, zinc oxide
  • composition for rectal administration is used as a preparation for rectal administration, for example, as a suppository or injectable ointment.
  • bases generally used as suppository bases are used.
  • a lipophilic base or a hydrophilic base can be used, or both may be used as a mixture.
  • the lipophilic base include cocoa butter, lanolin fat and hard fat.
  • the hard fat include Witepsol (manufactured by Huls), Sabocia (manufactured by Gattefosse), Isocacao (manufactured by Kao), and Pharmasol (manufactured by NOF Corporation).
  • the hydrophilic base include Macrogol.
  • Injectable ointments are used in the form of oily ointments, creams and gels.
  • a commonly used base is used as the base.
  • an oily base, a water-soluble base or a mixture thereof is used according to the form of an oily ointment, cream or gel.
  • Bases used as the oil base include, for example, butter, fatty acids, higher alcohols, and fatty acid triglycerides.
  • Oils and fats include, for example, olive oil, soybean oil, jojoba oil, nayu oil, laccase oil, castor oil, coconut oil, coconut oil, cocoa oil, o, 0 -mu oil, sesame oil, tsuba 'Ki oil, corn oil, hardened oil, mokuro, carnauno wax, lanolin oil, beeswax, squalane, squalene, tallow, lard, egg yolk oil, whale wax, liquid paraffin, paraffin, paraffin can give.
  • Fatty acids include, for example, oleic acid, palmitic acid, and stearic acid.
  • Examples of the higher alcohol include cetanol and stearyl alcohol.
  • fatty acid triglycerides include: Ten sets (made by Nippon Oil & Fat).
  • Examples of the base used as the water-soluble base include glycerin and propylene glycol.
  • a surfactant and an additive can be added as required.
  • the surfactant any of anionic, cationic, nonionic and amphoteric surfactants can be used.
  • Alkyl sulfates include, for example, sodium dodecyl sulfate.
  • the alkylammonium salt includes, for example, stearyltrimethylammonium chloride.
  • additives include preservatives, inorganic oxides, gelling agents, antioxidants, and pH regulators.
  • Preservatives include, for example, alkyl polyoxybenzoates, sorbic acid, chlorhexidine gluconate.
  • examples of the inorganic oxide include light gay anhydride and titanium oxide.
  • examples of the gelling agent include dextrin fatty acid esters.
  • examples of the antioxidant include dibutyl hydroxytoluene.
  • pH regulator include cunic acid and tartaric acid.
  • composition for rectal administration of the present invention is prepared by heating and melting a base, which is a soluble component, and then mixing an acrylic acid polymer, a vasoconstrictor, and an agent for treating rectal tissue, and if necessary.
  • a base which is a soluble component
  • an acrylic acid polymer for example, it can be manufactured by dispersing or dissolving other compounding agents in a base and cooling while stirring.
  • composition for rectal administration of the present invention is useful for treating a disease expecting local action such as hemorrhoids in a rectal tissue containing an acrylic acid polymer, a vasoconstrictor, and a rectal tissue treatment, in which the therapeutic agent is enhanced in persistence. Highly effective for treatment and improvement, and is used as a product for rectal administration.
  • a suppository was obtained in the same manner as in Example 1 ( Example 7).
  • Example 2 A suppository base (Witepsol W35) was added in the same amount as in Example 1, except that tetrahydrozolin hydrochloride was removed from the formulation of Example 1, and produced in the same manner as in Example 1. Comparative Example 2
  • a suppository base (Witepsol W35) was added to the formulation of Example 1 in the same manner as in Example 1 except that the carboxyvinyl polymer was removed and an equivalent amount of the suppository base (Witepsol W35) was produced. Comparative Example 3
  • a suppository base (Witepsol W35) was added to the formulation of Example 1 in the same manner as in Example 1 except that tetrahydrozolin hydrochloride and the carboxyvinyl polymer were removed, and an equivalent amount of the suppository base (Witepsol W35) was increased.
  • Test Example 1 Quantification of drug content in rectal tissue
  • Example 1 The suppository of Example 1 was used as a sample.
  • the suppositories of Comparative Examples 1 to 3 were used as control samples.
  • Test Method The test method referred to the rectal retention test in New Drugs and Clinical Practice, Vol. 42, No. 8, pages 1618 to 1626 (1993).
  • male or Japanese white rabbits weighing 2.5-3.0 kg
  • the test samples or control samples were administered respectively.
  • the anal area was closed with aron alfa to prevent suppository leakage.
  • the rectum is removed, washed thoroughly with physiological saline, a 10 cm section of rectal tissue is collected from the anus, and the tissue collected in 20 ml of purified water is homogenized.
  • Extract the drug with 10 ml evaporate this 8 ml to dryness, add 1 ml of methanol, and dissolve the residue well to obtain a sample solution.
  • the amount of lidocaine and the amount of hydrocortisone acetate in lg of the affected tissue were determined.
  • the rectum was removed 30 minutes, 1 hour, 3 hours, and 6 hours after administration.
  • Example 1 The suppository of Example 1 was used as a sample.
  • the suppositories of Comparative Examples 1 and 3 were used as control samples.
  • Test method The test method is Basic and Clinical, 27 (6), pp. 2053-12062 (1993)
  • Edema inhibition rate (%) (1-(RAC in suppository group-RAC in untreated group) /
  • Figure 1 shows the results of quantification of the amount of lidocaine in 1 g of rectal tissue 10 cm from the anus.
  • FIG. 2 is a view showing the results of quantification of the amount of hydrocortisone acetate in 1 g of rectal tissue in a section 10 cm from the anus.

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Description

明細書 持続性直腸投与用組成物 技術分野
本発明は直腸投与用組成物に関し、 さらに詳しくはアクリル酸重合体、 血管収 縮剤、 及び直腸組織治療剤を配合する直腸組織における前記治療剤の濃度を高め- 効力の持続を期待した痔疾等の局部の治療に適した直腸投与用組成物に関する。 背景技術
直腸肛門部に投与された通常の坐剤等の直腸投与用製剤は、 体温により基剤が 溶融し液状化するため、 時間の経過とともに製剤は投与された部位から拡がり、 直腸上部に移動することが知られている。 痔疾等の局部の治療を目的とした場合、 製剤の直腸上部への拡がりは患部の近傍に存在する薬物量を減少させる。 そのた め、 直腸内での製剤の拡がりを抑制させ、 患部近傍に製剤を滞留させることを目 的とした直腸投与用製剤に関する報告がされている。
例えば、 特開昭 54-26325号ではポリアクリル酸金属塩を配合し、 特開平 6 - 408 89号ではポリアクリル酸とポリ ビニルピロリ ドンの混合物を配合し、 特開昭 63- 2 80016号及び特開平 1 - 143825号ではカルボキシビニルポリマーを配合することに より、 直腸内の患部近傍に製剤を滞留できる直腸投与用製剂を開示している。 発明の開示
本発明者らは、 直腸投与用組成物について種々検討した結果、 アクリル酸重合 体、 血管収縮剤、 及び直腸組織治療剤を配合する組成物からなる製剤は、 直腸内 の患部近傍に滞留するだけでなく、 前記治療剤の直腸組織からの拡散を抑制し、 組織中濃度を高め、 効力が持続された直腸投与用製剤となり得ることを見い出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明はアクリル酸重合体、 血管収縮剤、 及び直腸組織治療剂を配 合する持続性直腸投与用組成物である。
本発明において、 アクリル酸重合体とは、 ポリアクリル酸、 ポリアク リル酸塩、 一部が架橋されたポリアク リル酸又その塩である。 その平均分子量は 10万〜 1000 万であり、 カルボキシル基の含有量は 50〜70 %が好ましく、 更に好ましくは 58〜 63%である。 粒度は、 500ミクロン以下が好ましく、 更に好ましくは 250ミクロン 以下である。 一部が架橋されたポリアクリル酸としてほ、 例えば、 カルボキシビ 二ルポリマ一、 力一ボマ一及びポリカーボフィルが挙げられ、 好ましくはカルボ キシビ二ルポリマ一である。 ポリアクリル酸の塩は、 ナトリウム塩、 カリウム塩 等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩等 の 3価の金属塩及びアンモニゥ厶塩が挙げられ、 好ましくは、 ポリアクリル酸力 リウム塩、 ポリアクリル酸ナトリウム塩、 ポリアクリル酸カルシウム塩、 ポリア クリル酸アンモニゥ厶塩である。
アクリル酸重合体の配合量は、 直腸投与用組成物の全量に対して、 G. 1〜20重量 %である。 アクリル酸重合体のうち、 もっとも好ましいものはカルボキシビニル ポリマーであり、 その配合量は、 直腸投与用組成物の全量に対して 0. 2〜15重量 ¾、 より好ましくは 1〜10重量 ¾である。
ァクリル酸重合体の配合量が少ないと直腸内での滞留が悪くなり、 配合量が多 I、と粘性が高くなり、 製剤の製造及びその充填が困難となる傾向がある。
血管収縮剤とは、 血管収縮作用を有する薬物を示し、 例えば、 塩酸テトラヒ ド 口ゾリ ン、 塩酸ナファゾリ ン、 塩酸フヱニレフリ ン、 塩酸エフヱ ドリ ン又は塩酸 ォキシメタゾリンが挙げられる。 血管収縮剤の配合量は、 直腸投与用組成物の全 量に対して 0. 005〜2· 0重量 D0である。 血管収縮剤のうち、 好ましくは、 塩酸テト ラヒ ドロゾリ ン、 塩酸ナファゾリ ン又は塩酸ォキシメタゾリ ンであり、 その配合 量は、 直腸投与用組成物の全量に対して 0. 005〜0. 1重量％である。 これらの血管 収縮剤のうち、 もっとも好ましいものは、 塩酸テトラヒ ドロゾリンである。
直腸組織治療剤とは、 例えば、 痔疾又は直腸癌の治療に用いられる薬物であり、 例えば、 ヒ ドロコルチゾン、 酢酸ヒ ドロコルチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレ ドニゾロン、 デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 吉草酸ジフルコルトロン又 は酪酸プロピオン酸ヒ ドロコルチゾンのステロイ ド剤、 インドメタシン、 ケ卜プ ロフヱン、 ジクロフヱナクナトリウム、 塩化リゾチーム又はグリチルレチン酸の 消炎剤、 ァミノ安息香酸ェチル、 リ ドカイン、 塩酸リ ドカイ ン、 ジブ力イン、 塩 酸ジブ力イン、 プロ力イン、 塩酸プロ力イン、 塩酸メプリル力イン又はメビバ力 インの局所麻酔剤、 5—フルォロウラシル、 フ トラフールの抗腫瘍性薬剤、 酸化 亜鉛、 タンニン酸、 タンニン酸アルブミ ン又は硫酸アルミニウムカリウムの収れ ん剤、 ジフェンヒ ドラミ ン、 塩酸ジフヱンヒ ドラミ ン又はマレイン酸クロルフェ ニラミ ンの抗ヒス夕ミ ン剤、 アラントイン、 アルミニゥムクロルヒ ドロキシァラ ントイネー卜の創傷治癒促進剤、 塩酸クロルへキシジン、 セトリ ミ ド、 塩化デカ リニゥム又は塩化ベンザルコニゥムの殺菌剤、 スルフイソミ ジン、 スルフイソミ ジンナトリウム、 ホモスルファ ミ ン又はスルフアジアジンのサルファ斉 ij、 肝油、 ェルゴカルシフヱロール、 リボフラビン、 塩酸ピリ ドキシン又は酢酸トコフエ口 ールのビタミ ン類、 d-カンフル、 dl -カンフル、 卜メン卜一ル、 dl-メントール、 ハツ力油又はユーカリ油の清涼化剤が挙げられる。
直腸投与用組成物とは、 直腸投与用製剤として使用され、 例えば、 坐剤又は注 入式軟膏剤として使用される。
坐剤とする場合には、 一般に坐剤基剤として用いられる基剤が用いられる。 例 えば、 親油性基剤や親水性基剤を用いることができ、 また両者を混合して用いて も良い。 親油性基剤としては、 例えば、 カカオ脂、 ラノリ ン脂又はハー ドフアツ 卜が挙げられる。 ハードフアツ 卜としては、 例えば、 ウイテプゾル （ヒュルス社 製） 、 サボサイァ一 （ガッテフォッセ社製） 、 イソカカオ （花王製） 、 ファーマ ゾル （日本油脂製） が挙げられる。 親水性基剤としては、 例えば、 マクロゴール が挙げられる。
注入式軟膏剤は、 油性軟膏剤、 クリーム剤及びゲル剤のいずれの形態でも用い られる。 この際、 基剤は、 一般に用いられている基剤が用いられる。 例えば、 油 性基剤、 水溶性基剤又はその混合物が、 油性軟膏剤、 クリーム剤及びゲル剤の形 態に合わせて用いられる。 油性基剤として用いられる基剤としては、 例えば、 汕 脂、 脂肪酸、 高級アルコール、 脂肪酸トリグリセリ ドが挙げられる。 油脂として は、 例えば、 オリ一ブ油、 大豆油、 ホホバ油、 ナ夕ネ油、 ラッカセィ油、 ヒマシ 油、 ノヽ ッ力油、 やし油、 カカオ油、 ノ、0—ム油、 ゴマ油、 ツバ'キ油、 トウモロコシ 油、 硬化油、 モクロウ、 カルナウノくロウ、 ラノ リ ン油、 ミツロウ、 スクヮラン、 スクワレン、 牛脂、 豚脂、 卵黄油、 鯨ロウ、 流動パラフィ ン、 パラフィ ン、 ヮセ リ ンがあげられる。 脂肪酸としては、 例えば、 ォレイン酸、 パルミチン酸、 ステ アリ ン酸が挙げられる。 高級アルコールとしては、 例えば、 セタノール、 ステア リルアルコールが挙げられる。 脂肪酸トリグリセリ ドとしては、 例えば、 ノ、。十セ ート （日本油脂製） が挙げられる。 水溶性基剤として用いられる基剤としては、 例えば、 グリセリ ン、 プロピレングリコールが挙げられる。
また、 必要に応じて、 界面活性剤や添加剤を配合することができる。 界面活性 剤としては、 ァニオン性、 カチオン性、 ノニオン性又は両性のいずれの界面活性 剤も用いることができる。 例えば、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリ ン脂肪 酸エステル、 デカグリ ン、 ポリソルべ一 卜、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリェチレングリコール脂肪酸エステル、 ポリォキシェチレンアルキルエーテル、 アルキル硫酸塩、 アルキルアンモニゥム塩、 N —ァシルアミノ酸塩又はレシチン が挙げられる。 アルキル硫酸塩とは、 例えば、 ドデシル硫酸ナトリウムが挙げら れる。 アルキルアンモニゥム塩とは、 例えば、 塩化ステアリルトリメチルアンモ 二ゥ厶が挙げられる。 添加剤としては、 例えば、 防腐剤、 無機酸化物、 ゲル化剤、 抗酸化剤、 p H調節剤が挙げられる。 防腐剤としては、 例えば、 ポリオキシ安息 香酸アルキル、 ソルビン酸、 グルコン酸クロルへキシジンが挙げられる。 無機酸 化物としては、 例えば、 軽質無水ゲイ酸、 酸化チタンが挙げられる。 ゲル化剤と しては、 例えば、 デキストリン脂肪酸エステルが挙げられる。 抗酸化剤としては、 例えば、 ジブチルヒ ドロキシトルエンが挙げられる。 p H調節剤としては、 例え ば、 クェン酸、 酒石酸が挙げられる。
本発明の直腸投与用組成物は可溶成分である基剂を加温して溶融した後、 ァク リル酸重合体、 血管収縮剤、 及び直腸組織治療剤を配合し、 また必要であるなら ばその他の配合剤を基剤中に分散又は溶解し、 撹拌しながら冷却することにより 製造することができる。 産業上の利用可能性
本発明の直腸投与用組成物は、 アクリル酸重合体、 血管収縮剤、 及び直腸組織 治療剂を配合する直腸組織における前記治療剤の持続性を高めた痔疾等の局所作 用を期待する疾病に対し治療、 改善効果が高く、 直腸投与用製剂として冇用であ る。 本発明を実施するための最良の形態 '
以下に、 実施例及び試験例を挙げてさらに本発明を詳細に説明する。
実施例 1
(処方）
塩酸テトラヒ ドロゾリ ン l g
リ ドカイ ン 60g
酢酸ヒ ドロコルチゾン 5 g
アラン トイン 20g
酢酸トコフヱロール 60g
軽質無水ゲイ酸 20g
カルボキシビ二ルポリマ一 75g
ウイテプゾル W35 1409g 〔製造 法）
加温溶融 （50°C〜70°C ) した坐剤基剤 （ウイテプゾル W35 ) に、 他の成分を搅 拌しながら順次分散し、 約 40°Cに冷却後、 坐剤コンテ十に充填し、 更に冷却して 成型し、 坐剤を得た。 実施例 2
(処方）
塩酸フヱニレフリ ン 5 g
ジブ力イン 10g
酢酸ヒ ドロコルチゾン 5 g
酸化亜鉛 100g
軽質無水ケィ酸 30g
カルボキシビニルポリマー 150g
ウイテプゾル H 15 145Gg
(製造方法）
実施例 1 と同様の方法で坐剤を得た。 実施例 3
(処方）
塩酸ナファゾリン 1 g
リ ドカイン 60g
酢酸プレ ドニゾロン l g
アラントイン 20g
酢酸トコフヱロール 60g
カルボキシビ二ルポリマー 80g
ウイテプゾル H 15 1528g
(製造方法）
実施例 1 と同様の方法で坐剤を得た。 実施例 4
(処方）
塩酸ォキシメタゾリ ン l g
リ ドカイン 50g
酢酸ヒ ドロコルチゾン 5 g
塩酸ジフヱンヒ ドラミ ン 5 g
酸化亜鉛 100g
ポリカーボフィルカルシウム 100g
ファーマゾル B 115 1539g
(製造方法） 実施例 1と同様の方法で坐剤を得た,
実施例 5
(処方）
塩酸ォキシメタゾリ ン l g
塩酸リ ドカイン 60g
アラン トイン 20g
マレイン酸クロルフヱ二ラミン 4 g
ポリ力一ボフィノレ 75g
軽質無水ゲイ酸 20g
ファ一マゾル B 115 1520g
(製造方法）
実施例 1 と同様の方法で坐剤を得た c 実施例 6
(処方）
塩酸テ卜ラヒ ドロゾリ ン
5 一フノレオロウラシノレ 100g
カルボキシビニルポリマ一 75g
軽質無水ゲイ酸 24g
ファ一マゾル B 115 1200g
(製造方法）
実施例 1 と同様の方法で坐剤を得た ( 実施例 7
(処方）
塩酸テトラヒ ドロゾリ ン 0. 05g
リ ドカイン 3 g
酢酸ヒ ドロコルチゾン 0. 5 g
アラン トイン 1 g
カルボキシビニルポリマ一 3 g
流動パラフィ ン 82. 45g
デキストリン脂肪酸エステル 10 g
(製造方法）
加熱溶融 （70°C〜90°C ) した軟膏基剤 （流動パラフィ ン及びデキス卜リン脂肪 酸エステル） を約 60°Cに冷却後、 他の成分を撹拌混合することより注入式軟膏剂 を得た。 (処方）
塩酸ナファゾリ ン 0. 05g
リ ドカイン 3 g
酢酸プレドニゾロン 0. 1 g
アラン トイン 1 g
カルボキシビ二ルポリマ一 3 g
白色ワセリ ン 92. 85g
(製造方法）
加熱溶融 （70°C〜90°C ) した軟膏基剤 （ワセリ ン） に他の成分を撹拌混合後、 約 40°Cに冷却することにより注入式軟膏剤を得た。 比較例 1
実施例 1の処方から塩酸テトラヒ ドロゾリ ンを除きそれと等量分の坐剤基剂 (ウイテプゾル W35) を増量したものについて、 実施例 1と同様の方法で製造し た。 比較例 2
実施例 1の処方からカルボキシビ二ルポリマーを除きそれと等量分の坐剤基剤 (ウイテプゾル W35) を増量したものについて、 実施例 1 と同様の方法で製造し た。 比較例 3
実施例 1の処方から塩酸テトラヒ ドロゾリ ン及びカルボキシビニルポリマーを 除きそれらと等量分の坐剤基剤 （ウイテプゾル W35 ) を増量したものについて、 実施例 1 と同様の方法で製造した。 試験例 1 ：直腸の組織中薬物量の定量
(検体） 検体は実施例 1の坐剤を用いた。 対照検体は比較例 1〜 3の坐剤を用 いた。
(試験方法） 試験方法は、 新薬と臨床、 第 42巻、 第 8号、 第 1618頁 -第 1626頁 ( 1993) の直腸滞留性試験を参照した。 48時間絶食後、 一群 5羽ずつ任意に群分 けした雄性日本白色家兎 （体重 2. 5〜3. 0kg) にそれぞれ検体又は対照検体を投与 し、 直ちにァロンアルファで肛門部を塞ぎ、 坐剤の漏出を防止した。 一定時間経 過後に直腸を摘出し、 生理食塩水で充分に洗浄後、 肛門部から 10cmの区分の直腸 組織を採取し、 精製水 20ml中で採取した組織をホモジネートし、 その 2 mlからジ クロルメタン 10mlで薬物を抽出し、 この 8 mlを蒸発乾固させた後、 メタノール 1 mlを加え、 残留物をよく溶解させたものを試料溶液とし、 高速液体クロマトグラ フ法 （HPLC法） により直腸内の患部組織 l g中のリ ドカイン量及び酢酸ヒ ドロコル チゾン量の定量を行った。 直腸の摘出は投与後 30分後、 1時間後、 3時間後及び 6時間後に行った。
(結果） 検体は対照検体と比較して直腸組織中の薬物量が多いという結果が得 られた。 直腸組織中のリ ドカイン量の定量結果を図 1に、 酢酸ヒ ドロコルチゾン 量の定量結果を図 2に示す。 試験例 2 ：浮腫抑制試験
(検体） 検体は実施例 1の坐剤を用いた。 対照検体は比較例 1及び比較例 3の 坐剤を用いた。
(試験方法） 試験方法は、 基礎と臨床、 27 ( 6 ) 、 第 2053頁一第 2062頁 （ 1993)
24時間絶食後、 一群 12匹ずつ任意に群分けした雄性ウィスターラッ 卜 （体重 150〜
170g) に、 起炎剤 （6 %クロ トン油エーテル溶液：蒸留水： ピリジン ： エーテル
= 10： 1 ： 4 ： 5 ) 0. 16mlを浸した綿棒をラッ ト肛門部に 10秒間挿入して起炎さ せ、 ただちにそれぞれ検体又は対照検体 （いずれも体重 100gにっき直径 3 誦、 長 さ 10画） を投与した。 坐剤投与後はクリ ップで肛門部を塞ぎ、 坐剤の漏出を防止 した。 6時間経過後に直腸を摘出し、 肛門部から 5 〜20mmの区分の直腸内の患部 組織を採取し、 この湿重量を測定して直腸肛門係数 （RAC) を算出し、 浮腫の程度 の指標とした。 また、 得られた RACから浮腫抑制率を算出した。 RAC及び浮腫抑制 率は、 下記に示す計算式により算出した。
RAC = 直腸肛門部湿重量 （g) lQOQ
体重 (g)
浮腫抑制率 （％) = ( 1 - （坐剤投与群の RAC -無処置投与群の RAC) /
(起炎対照物質投与群の RAC -無処置対照群の RAC) ) x lOO (結果） 検体と対照検体を比較して、 検体は 2倍以上も対照検体より浮腫抑制 率が高いという結果が得られた。 その結果を表 1に示す。 表 1
Figure imgf000011_0001
図面の簡単な説明
.図 1は肛門部から 10cmの区分の直腸組織 1 g中のリ ドカイン量の定量結果を示す 図である。
図 2は肛門部から 10cmの区分の直腸組織 1 g中の酢酸ヒドロコルチゾン量の定量 結果を示す図である。

Claims

請求の範囲
1 . アクリル酸重合体、 血管収縮剤、 及び直腸組織治療剂を配合する持続性直腸 投与用組成物
2 . ァクリル酸重合体が、 カルボキシビニルポりマ一である請求項 1記載の直腸 投与用組成物。
3 . 血管収縮剤が、 塩酸テトラヒ ドロゾリン、 塩酸ナファゾリ ン又は塩酸ォキシ メタゾリ ンのうち 1種又は 2種以上である請求項 1記載の II腸投与用組成物
4 . アクリル酸重合体、 血管収縮剤、 及び直腸組織治療剤を配合する持続性坐剂
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