WO1996036591A1 - Derives de 2-hydroxyphenylalkylamine et inhibiteurs de la reaction de maillard - Google Patents

Derives de 2-hydroxyphenylalkylamine et inhibiteurs de la reaction de maillard Download PDF

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Fumiyasu Satoh
Hiromu Harada
Hiroshi Kusama
Akira Iyobe
Takashi Koizumi
Koji Kamata
Kenji Katsuno
Miho Kobayashi
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07B2200/07Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a 2-hydroxyphenylalkylamine derivative having a Maillard reaction inhibitory activity and useful as a pharmaceutical.
  • White is denatured with the formation of intermolecular and intramolecular cross-links, and is a late stage that leads to a late reaction product (AGE: Advanced G 1 ycation End Products) which is brown and is hardly soluble and difficult to decompose by protease. It proceeds by a series of reactions consisting of
  • the amount of AGE and its precursors produced in the course of the Maillard reaction increases in correlation with the sugar and protein concentrations and the reaction time. Therefore, renal disease such as persistent hyperglycemia such as diabetes, aging with long exposure to sugar, or in vivo degradation of proteins and tissues in tissues with long protein half-lives It is known that proteins in blood and tissues of patients with heart disease and the like are susceptible to the Maillard reaction.
  • the present invention has the general formula
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a mercapto group, a halogen atom, or a nitro group.
  • R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • A is a single bond or a lower alkylene group which may have a hydroxyl group as a substituent or Y is a single bond or a lower alkylene
  • Z is a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or di-lower alkyl group.
  • Aminocarbonyl group mono- or diarylaminocarbonyl group, mono- or dialalkylaminoca Boniru group, Shiano group, a sulfo group, a lower alkylsulfinyl group, a lower Alkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, sulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl or aralkylsulfamoyl) And a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a medicament comprising the 2-hydroxyphenylalkylamine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a Maillard reaction inhibitor containing the 2-hydroxyphenylalkylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a method for preventing and treating a disease associated with a Maillard reaction by administering the 2-hydroxyphenylalkylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the use of the 2-hydroxyphenylalkylamine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a preparation for the prevention and treatment of a disease associated with the Maillard reaction. .
  • the present invention relates to the use of the 2-hydroxyphenylalkylamine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as a Maillard reaction inhibitor. O Best mode for carrying out the invention
  • a lower alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a tert-pentyl group, and a hexyl group.
  • tert pliers 4 A straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group or a hexoxy group.
  • the aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group and a naphthyl group
  • the aralkyl group refers to the lower alkyl group substituted by the aryl group.
  • a halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • an acyl group refers to a linear or branched alkyl group such as an acetyl group, a propionyl group, and a butyryl group having 2 to 2 carbon atoms. 7 refers to an alkylcarbonyl group.
  • the lower alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group.
  • the lower alkenylene group refers to a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms such as a vinylene group and a propenylene group.
  • the 2-hydroxyphenylalkylamine derivative represented by the general formula (I) of the present invention includes some known compounds and is described in literatures. These literatures (for example, JP-A-46-7875) JP, JP-A-48-67245, JP-A-52-36644, JP-A-53-135951, JP-A-56-155004, U.S. Pat. No. 1476, J. Agric. Food. Chem., Vol. 25, No. 4, p. 965 (1977), Org. Prep. P roce d., Vol. 1, No. 4, pp. 271-277 (1969), J. Prakt. Chem, Vol. 30 (1-2), p. 18- 38 (1 965), Zhu r.
  • Z 1 is a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group, a mono- or diarylaminocarbonyl group, or Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above, which is a mono- or dialalkylaminocarbonyl group;
  • R 6 is a hydroxyl-protecting group
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 1 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group
  • sodium cyanide in an inert solvent is sodium cyanide in an inert solvent.
  • R 11 is a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • R 11 is esterified by a conventional method using an alcohol compound represented by the formula: After protecting with an appropriate protecting group by the general formula
  • R 12 and R 13 in the formula may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group).
  • the compound can be produced by finally removing a protecting group such as a hydroxyl group.
  • a 1 is a single bond or an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms
  • a 2 is an ethylene group or a vinylene group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Z 1 are as defined above. Having the same meaning
  • R. is a protecting group for an amino group, R "is a lower alkyl group, and A 1 , R e , R 7 , R 8 , R 8 and R 1D have the same meanings as described above
  • the ester compound represented by the formula is reduced using a suitable reducing agent, for example, sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
  • R 5 _ X (XV) (Wherein X is a halogen atom and R 5 has the same meaning as described above), and if desired, hydrolyzed or represented by the general formula (V) according to a conventional method.
  • an appropriate reducing agent for example, a nickel-based catalyst or a palladium-based catalyst, and if necessary, the amino group is appropriately protected by a conventional method.
  • esterifying or transesterifying with an alcohol compound represented by the general formula (IV) by a conventional method, and then removing the protecting group.
  • Z 2 is a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group, a mono- or diarylaminocarbonyl group, A mono- or dialalkylaminocarbonyl group or a cyano group, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as described above;
  • R 5 , R e , R 7 , R 8 , R e and R 1Q have the same meanings as described above
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 have the same meaning as described above), and then, if desired, hydrolyzed by a conventional method Further, if necessary, the amino group is protected with an appropriate protecting group by a conventional method, if necessary, and then esterified or protected by a conventional method using an alcohol compound represented by the aforementioned general formula (IV). It can be produced by amidation using an amine compound represented by the above general formula (V) by a conventional method, and finally removing the protecting group.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 111 have the same meanings as described above, and then can be produced by removing the protecting group.
  • the optical isomers may be obtained by separating the corresponding racemic mixture by using chiral column chromatography or by appropriately treating using a diastereomer method. Can be separated by
  • the compound of the present invention obtained by the above production method can be easily isolated and purified by a conventional separation means such as a fractional recrystallization method, a purification method using column chromatography, a solvent extraction method and the like.
  • the 2-hydroxyphenylalkylamine of the present invention represented by the general formula (I)
  • the derivative can be converted into a pharmacologically acceptable salt by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Acid addition salts with organic acids such as ruenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid And salts with inorganic bases such as sodium, potassium and calcium salts, salts with organic amines such as morpholine and piperidine, and salts with amino acids.
  • mineral acids such as hydrochlor
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as hydrated ethanol.
  • the 2-hydroxyphenylalkylamine derivative represented by the above general formula (I) of the present invention has at least one asymmetric carbon atom, and has two R and S configurations at each asymmetric carbon.
  • isomers exist, any optical isomer may be used in the present invention, and a mixture of those optical isomers may be used.
  • the compound having an unsaturated bond has two geometric isomers.
  • the cis (Z) isomer Alternatively, any of the trans (E) -form compounds may be used.
  • A is preferably a single bond
  • Y is preferably a single bond
  • ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetate methyl
  • ⁇ -amino 1-Chloro-2-hydroxyphenylacetic acid ⁇ -amino-2-hydroxy-5-methoxyphenylacetic acid
  • ⁇ -amino-2,5-methyldihydroxyphenylacetate a-Amino-2-hydroxyphenylacetic acid dimethylamide ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid amide, ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid benzylamide, ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid 2-phenylethylamide, etc. and their optical isomers and pharmacologically Acceptable salts can be mentioned.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention comprises lysozyme and fructose.
  • aminoguanidine which is known as a substance having Maillard reaction inhibitory activity, it showed an inhibitory activity equal to or higher than that of diaminoguanidine.
  • the compound of the present invention showed an inhibitory effect on AGE production over aminoguanidine and a control group.
  • An effect of significantly reducing the amount of AGE was shown as compared with the (non-drug-administered group).
  • the compounds of the present invention represented by the above general formula (I) and their pharmacologically acceptable salts have excellent Maillard reaction inhibitory activity, and are associated with the Maillard reaction. It is a very useful compound as a prophylactic and therapeutic agent for diseases that occur.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof have a Maillard reaction inhibitory activity and are effective for a disease associated with the Maillard reaction. is there.
  • diseases include diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, coronary artery disease, peripheral circulatory disorder, cerebrovascular disorder, arteriosclerosis, arthrosclerosis, cataract, coagulopathy, and osteopenia.
  • sclerosis Diseases that are thought to be caused by aging, such as sclerosis, atherosclerosis, glomerulonephritis, senile cataract, osteoarthritis, periarticular stiffness, arthrosclerosis, senile osteoporosis, Alzheimer's disease, etc.
  • Amyloidosis and the like can be mentioned, and are very useful as agents for preventing and treating the disease.
  • the Maillard reaction proceeds in cosmetics and foods containing proteins and amino acids, and protein and amino acids are degraded. Therefore, it is also useful as a compound that inhibits the Maillard reaction in cosmetics and foods. is there.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention showed that, for example, ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid hydrochloride was killed by a single administration of 200 OmgZkg. No cases were observed, and no significant difference was seen in the blood test 7 days after administration as compared to the control group (drug-untreated group).
  • the compound of the present invention for example, ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid ′ hydrochloride, showed no remarkable toxicity or side effect in a toxicity test using rats for 10 weeks of continuous administration on 1 O OmgZkgZ day.
  • the compound of the present invention is a very safe compound, and is very useful as a mask reaction inhibitor. Compound.
  • an appropriate pharmaceutical composition for example, Tablets, powders, fine granules, granules> Capsules, liquids, injections, external preparations, eye drops, suppositories, etc. are orally or parenterally administered.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by using pharmaceutical carriers, excipients, and other additives that are commonly used, by a pharmaceutical method used in general preparation.
  • Excipients include, for example, sugars or sugar alcohols such as D-mannitol, lactose, sucrose, starch or starch derivatives such as wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, Partially pregelatinized starch, dextrin, cyclodextrin, pullulan, hydroxypropyl starch, etc., crystalline cellulose which is a cellulose or cellulosic derivative, crystalline cellulose, carmellose sodium, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.
  • sugars or sugar alcohols such as D-mannitol, lactose, sucrose
  • starch or starch derivatives such as wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, Partially pregelatinized starch, dextrin, cyclodextrin, pullulan, hydroxypropyl starch, etc.
  • crystalline cellulose which is a cellulose or cellul
  • inorganic excipients include hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, anhydrous magnesium metasilicate, magnesium aluminum silicate, synthetic aluminum gaterate, synthetic hydrotalcite, aluminum hydroxide, Magnesium hydroxide, calcium phosphate, dried ammonium hydroxide gel, precipitated calcium carbonate, light gay anhydride, etc. can be used, but these are not limited to excipients and should be used as disintegrants or binders Can also.
  • disintegrant examples include carmellose calcium, carmellose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, tragacanth, starch or a starch derivative such as wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, etc.
  • a starch derivative such as wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, etc.
  • binder examples include hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cell mouth, polyvinyl alcohol, povidone, wheat starch which is a starch or a starch derivative, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, and dextran. Phosphorus, pullulan, hydroxypropyl starch and the like can be used.
  • Lubricants include calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, talc, cetanol, polyoxyl 40 stearate, leucine, lapriwax, sodium lauryl sulfate, paraffin, polyoxyethylene glycol fatty acid esters and fatty acid esters.
  • Tablets may be coated with a film such as lactose, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylacetal getylaminoacetate, methacrylic acid copolymer or hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • a film such as lactose, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylacetal getylaminoacetate, methacrylic acid copolymer or hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • the diluent for the liquid preparation for example, purified water, polyol, sucrose, invert sugar, glucose and the like can be used.
  • a solubilizing agent, a wetting agent, a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a flavoring agent, a preservative and the like may be added in addition to the diluent.
  • diluent for the injection for example, distilled water, physiological saline, alcohol, glycerol, polyol, vegetable oil and the like can be used.
  • buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizing agents, and the like may be added, if desired, in addition to the diluent.
  • a buffering agent As an ophthalmic solution, a buffering agent, a tonicity agent, a stabilizing agent, a preservative, an antioxidant, a thickening agent, a preservative, a solubilizing agent, etc. may be added, if desired, in addition to a diluent. Good.
  • lipids As carriers for suppositories, lipids, waxes, semisolid or liquid polyols, natural oils or hardened oils can be used.
  • a dispersant, a dispersing aid, an absorption enhancer and the like may be added in addition to the carrier.
  • the dosage is determined as appropriate depending on the gender, age, weight, degree of symptoms, etc. of the target patient.
  • oral administration generally 1 to 100 mg / day for adults per day, for parenteral administration, generally Adults 0.1 to 10 mg / day, once or more 3 1
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention is used as an eye drop, it is prepared in a usual manner by mixing in the range of 0.05 W / V% to 5 W / V%, Is appropriately determined depending on the degree of the patient's symptoms and the like.
  • the content of the compound of the present invention is generally 0.05 to 10 parts by weight based on the whole preparation.
  • a common external base or cosmetic base and prepared by a conventional method e.g., the compound of the present invention can be prepared for food by a conventional method, or can be used by adding to food.
  • a 1N sodium hydroxide solution was added to an aqueous solution of 3.00 g of ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid hydrochloride to adjust the pH to 7 to 7.5.
  • the precipitate was collected by filtration, washed with cold water, and dried to obtain 1.12 g of ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid.
  • Optical isomer separation column SUM I CHIR AL OA— 50 00 C 4.6mm0 l5 cm (mobile phase: 2 roM aqueous copper sulfate acetate nitrile (85:15), flow rate: 1.0m £ Z min, column temperature: The optical isomers were separated from a-amino-2-hydroxyfuninylacetic acid using 25 ° C, detection wavelength: 254 nm)]. The fraction with the shorter retention time (approximately 4.5 minutes) was decopperized using Sumikirate MC-75, and the decoppered solution was adjusted to pH 6 with sodium hydroxide solution. The solvent was distilled off under reduced pressure, treated by ODS column chromatography, and freeze-dried to obtain a-amino-2-hydroxyphenylacetic acid (optical isomer).
  • Optical isomer separation column SUM I CH IRAL OA- 5 000 C 4.6mm0 xl5 cm (mobile phase: 2 mM aqueous copper sulfate solution Zacetonitrile (85:15), flow rate: 1. Qm £ Z min, column temperature: 25 ° C, detection wavelength: 254 nm)] to separate optical isomers from ⁇ -amino-2-hydroxyfuninylacetic acid.
  • the fraction with the longer retention time (about 6.0 minutes) was decopperized using Sumichelate MC-75, and the solution after decopperization was adjusted to around ⁇ 6 with a sodium hydroxide solution.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, treated by ODS column chromatography, and freeze-dried to obtain ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid (optical isomer).
  • Lysozyme, fructose and the test compound were dissolved in 0.5M sodium phosphate buffer (pH 7.4) to lOmgZ, 200 mM, 0.2 or 2 mM, respectively, and incubated at 37 ° C for 1 week.
  • the incubation sample was separated by SDS-PAGE, stained with CoomassieB Brili lantBluE R-250, and the dimer generation ratio with respect to the total protein was measured at Densitome overnight.
  • the inhibitory activity of the test compound was determined from the dimer formation rate in the presence of the test compound relative to the dimer formation rate in the absence of the test compound. Inhibitory activity (%)
  • Example 2 3 0.6 0.6 7.5
  • Example 12 2 2.4 8 3.5
  • Diabetes was induced by injecting streptozotocin (STZ) 50 mgZkg into the 6-week-old SD rat via the tail vein.
  • STZ streptozotocin
  • ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid hydrochloride or aminoguanidine was orally administered 50 or 10 Omg / kg once a day.
  • Blood was collected 4 weeks after the start of administration, and the AGE level in plasma protein was measured by ELISA using an AGE-specific antibody.
  • 6-week-old male SD rats 140 to 165 g were fasted and ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid hydrochloride (0.2 g /) suspended in 0.5% CMC was added at 200 Omg / kg body weight. Oral administration was performed so that The control group received only 0.5% CMC.
  • mice Six hours after administration, the mice were allowed to freely eat food and drinking water, and blood was collected 7 days later. The blood was subjected to a blood cell component test, and the obtained plasma was subjected to a biochemical test.
  • a 6-week-old male SD rat was intravenously injected with 5 OmgZkg of streptozotocin (STZ) to prepare a diabetic rat.
  • STZ streptozotocin
  • ⁇ -amino-2-hydroxyphenylacetic acid hydrochloride (10 OmgZkg) suspended in 0.5% CMC was administered once a day.
  • the control group received only 0.5% CMC.

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Description

明 細 書
2 -ヒドロキシフヱニルアルキルァミン誘導体およびメイラード反応阻害剤 技 術 分 野
本発明は、 メイラード反応阻害作用を有し、 医薬品として有用な 2—ヒドロキ シフヱニルアルキルァミン誘導体に関するものである。
背 景 技 術
食品化学の分野では、 食品中でグルコース等の還元糖がァミノ化合物と反応し 、 褐色色素が生成することが観察されている。 一方、 近年、 生体内においても同 様の反応が生起していることが確認され、 糖尿病性合併症や動脈硬化症などの疾 患の発症要因の一つとして強く関与していると考えられて注目を浴びている。 上記の反応はメイラード反応と呼ばれており、 生体内のメイラード反応は、 グ ルコース、 フルクトースゃペント一スなどの還元糖、 それらのリン酸エステルあ るいはァスコルビン酸等の力ルポニル化合物が生体内蛋白質の遊離ァミノ基と非 酵素的に反応してシッフ塩基が形成され、 これが化学転位によりアマドリ転位生 成物に変換される前期段階と、 続く酸化、 脱水、 重合、 開裂等の反応により、 蛋 白が分子間および分子内架橋形成を伴い変性し、 褐色を呈し難溶性でプロテア一 ゼによる分解が困難である後期反応生成物 (A G E : A d v a n c e d G 1 y c a t i o n E n d P r o d u c t s ) に至る後期段階からなる一連の反応 により進行する。
当該メイラ一ド反応の過程で生成する A G Eおよびその前駆生成物の生成量は 、 糖と蛋白の濃度および反応時間に相関して増加する。 従って、 糖尿病のような 高血糖状態が持続したり、 糖に暴露される期間が長い加齢により、 または、 蛋白 質の半減期が長い組織にある生体内の蛋白質、 クリアランスが低下するような腎 臓疾患の患者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反応を受けやすいことが 知られている。
これらのことより、 メイラード反応を受ける生体内の蛋白質としては、 例えば 、 眼球レンズクリスタリン、 血清アルブミン、 皮膚や血管壁等の結合組織のコラ 一ゲンやエラスチン、 神経ミエリン蛋白質、 ヘモグロビン、 腎臓の糸球体基底膜 等の多くの蛋白質があり、 メイラード反応は、 これらの蛋白の変性、 異常または 機能低下により引き起こされる糖尿病性合併症ある L、は老化に起因する疾患等、 例えば、 網膜症、 腎症、 神経症、 心臓血管系障害、 白内障や動脈硬化症の発症原 因の一つと考えられている。 更に最近、 メイラード反応が長期血液透析患者に頻 発する透析ァミロイ ド一シスやアルツハイマー病の原因にもなつているとする報 告がなされている。 そのため、 これらの疾患の予防および治療に向けて、 メイラ 一ド反応を阻害する化合物を模索すベく研究開発が試みられている。 発 明 の 開 示
本発明は、 一般式
Figure imgf000004_0001
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 同じでも異なっていてもよく、 それぞ れ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 R 5 は水素原子または低級アルキル基であり、 Aは単結合 または置換基として水酸基を有していてもよい低級アルキレン基または低級アル ケニレン基であり、 Yは単結合または低級アルキレンであり、 Zはカルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 アルアルキル ォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノまたはジ低級アルキルアミノカルボ ニル基、 モノまたはジァリールァミノカルボニル基、 モノまたはジアルアルキル ァミノカルボニル基、 シァノ基、 スルホ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級 アルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アル アルキルスルフィニル基、 アルアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 低級 アルキルスルファモイル基、 ァリ一ルスルファモイル基またはアルアルキルスル ファモイル基である) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体 およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
本発明は当該 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体又はそれらの薬理 学的に許容される塩からなる医薬に関するものである。
本発明は当該 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体又はそれらの薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤に関するも のである。
本発明は当該 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体又はそれらの薬理 学的に許容される塩を投与することによるメイラード反応が関連する疾患の予防 および治療方法に関するものである。
本発明はメイラード反応が関連する疾患の予防および治療用の製剤の製造のた めの当該 2—ヒドロキシフヱニルアルキルァミン誘導体又はそれらの薬理学的に 許容される塩の使用に関するものである。
更に、 本発明は当該 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体又はそれら の薬理学的に許容される塩のメイラード反応阻害剤としての使用に関するもので あ o 発明を実施するための最良の形態
本発明の前記 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体における記号の定 義において、 低級アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ぺ ンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル 基等の炭素数 1〜6の直鎖伏または枝分かれ状のアルキル基をいい、 低級アルコ キシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブト キシ基、 ィソブ卜キシ基、 s e c—ブ卜キシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチ ルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t一ペンチ 4 ルォキシ基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鑌状または枝分かれ伏のァ ルコキシ基をいう。
ァリール基とは、 フ ニル基、 ナフチル基等の芳香族炭化水素基をいい、 アル アルキル基とは上記ァリール基で置換された前記低級アルキル基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子をいい、 ァシ ル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基等の直鎖状または枝分かれ 状のアルキル基を有する炭素数 2〜 7のアルキルカルボニル基をいう。
低級アルキレン基とは、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 トリメチレ ン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいい、 低級アルケニレン基とは、 ビニレン基、 プロぺニレン基等の炭素数 2 ~ 6の直鎖状または枝分かれ状のアル ケニレン基をいう。
本発明の前記一般式 (I) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン 誘導体は、 一部公知化合物を含み文献に記載されており、 これらの文献 (例えば 、 特開昭 46— 787 5号公報、 特開昭 4 8 - 6724 5号公報、 特開昭 52— 36644号公報、 特開昭 53— 1 359 5 1号公報、 特開昭 56— 1 5004 0号公報、 米国特許第 355 1 4 76号公報、 J. Ag r i c. Fo o d. Ch em. , Vo l. 2 5, No. 4, p. 9 6 5 (1 9 7 7) 、 O r g. P r e p . P r o c e d. , Vo l. 1, No. 4, pp. 27 1〜 2 77 ( 196 9 ) 、 J. P r a k t. Ch em. , Vo l. 30 (1 -2) 、 p p. 18〜38 ( 1 965) 、 Zhu r. Ob s h c h e i K h i m. Vo l. 28, p p. 1 3 7 1 - 137 4 (1 958) . Ch em i s t r y L e t t e r s, p p. 6 87 - 69 0 (1 9 87) 、 Te t r a h e d r o n L e t t e r s, V o 1. 2 3, No. 5 1, p p. 53 9 9 - 5402 (1 982) . Te t r a h e d r on L e t t e r s, Vo l. 2 5, o. 4 1, p p. 4583 - 4 586 (1 9 84) 、 Te t r a h e d r o n L e t t e r s, Vo l. 32 , No. 1 7, p p. 1963— 1 9 64 (1 9 9 1) , An n. Ch em. , Vo l. 1 1, p. 1 952 (1 9 82 ) 等) 記載の方法またはこれらと類似の 方法、 または他の公知な方法を組み合わせることにより製造することができる。 例えば、 本発明の化合物のうち、 一般式
Figure imgf000007_0001
(式中の Z1 はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシ カルボニル基、 アルアルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ 低級アルキルアミノカルボニル基、 モノまたはジァリールァミノカルボニル基、 またはモノまたはジアルアルキルアミノカルボニル基であり、 R1 、 R2 、 R3 および R4 は前記と同じ意味をもつ) で表される化合物は、 一般式
(I I)
Figure imgf000007_0002
(式中の R6 は水酸基の保護基であり、 R7 、 R8 、 R9 および R1。は、 同じで も異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 、 保護された水酸基、 保護されたメルカプト基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 保護 されたアミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基または保護されたヒドロキシ低級ァ ルキル基である) で表されるベンズアルデヒド誘導体を、 炭酸アンモニゥムおよ びシアン化ナトリゥムと不活性溶媒中で反応させ、 一般式
Figure imgf000007_0003
6
(式中の R6 、 R7 、 R8 、 Re および R1C)は前記と同じ意味をもつ) で表され るヒダントイン誘導体を製造し、 得られた化合物をアルカリ条件下に加水分解さ せ、 所望により、 アミノ基等を常法により適当な保護基で保護した後、 一般式
R 1 1 0H (IV)
(式中の R 11は低級アルキル基、 ァリール基またはアルアルキル基である) で表 されるアルコール化合物を用いて常法によりエステル化し、 さらに、 所望に応じ 、 必要に応じてアミノ基を常法により適当な保護基で保護した後、 一般式
R 12
/ (V)
HN
\
R 13
(式中の R12および R13は、 同じでもよく異なっていてもよく、 それぞれ水素原 子、 低級アルキル基、 ァリール基またはアルアルキル基である) で表されるアミ ン化合物を用いて常法によりアミ ド化した後、 最後に水酸基等の保護基を除去す ることにより製造することができる。
本発明の化合物のうち、一般式
Figure imgf000008_0001
(式中の R1 R2 、 R3 R4 および Z1 は前記と同じ意味をもつ) で表され る化合物は、 -般式
(V I )
Figure imgf000008_0002
(式中の R7 、 R8 、 R9 および R1Dは前記と同じ意味をもつ) で表される化合 物とアンモニアとを反応させ、 開環した後、 所望に応じ、 アミノ基等を常法によ り適当な保護基で保護した後、 前記一般式 (I V) で表されるアルコール化合物 を用いて常法によりエステル化し、 さらに、 所望に応じ、 必要に応じてアミノ基 を常法により適当な保護基で保護した後、 前記一般式 (V) で表されるアミン化 合物を用いて常法によりアミ ド化した後、 保護基を除去することにより製造する ことができる。
本発明の化合物のうち、 一般式
Figure imgf000009_0001
(式中の A1 は単結合または炭素数 1〜 4のアルキレン基であり、 A2 はェチレ ン基またはビニレン基であり、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 および Z1 は前記と同じ 意味をもつ) で表される化合物は、 一般式
R8
R9
(V I I)
R60 R10
R°HN'人 — COOR14
(式中の R。 はァミノ基の保護基であり、 R"は低級アルキル基であり、 A1 、 Re 、 R7 、 R8 、 R8 および R1Dは前記と同じ意味をもつ) で表されるエステ ル化合物を適当な還元剤、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムァ ルミ二ゥムを用いて還元し、 一般式
R8
(V I I I)
R60 R 10
R°HN'ベ A1 9 /01261
8
(式中の A1 、 R。 、 Re 、 R7 、 R8 、 Re および R"は前記と同じ意味をも つ) で表されるアルコール化合物を得、 適当な酸化剤、 例えば、 三酸化硫黄ピリ ジン錯体を用いてジメチルスルホキシド中で酸化し、 一般式
Figure imgf000010_0001
(式中の A1 、 R。 、 Re 、 R7 、 R8 、 Re および R1Qは前記と同じ意味をも つ) で表されるアルデヒド化合物を得た後、 一般式
? (X)
R1"OOC-CH2P(OEt)2
(式中の R14は前記と同じ意味をもつ) で表されるアルキル亜リン酸ジエステル を用いて、 Ho rne r— Emon s反応により、 一般式
Figure imgf000010_0002
(式中の A1 、 R° 、 R6 、 R7 、 R8 、 Re 、 R10および R14は前記と同じ意 味をもつ) で表される化合物を製し、 所望により、 適当な還元剤、 例えば、 ニッ ゲル系触媒、 パラジウム系触媒を用いて接触還元し、 一般式
R8
R60 R 10 (X I I)
R。HN'人 A1- (式中の A1 、 R° 、 R6 、 R7 、 R8 、 Re 、 R および R14は前記と同じ意 味をもつ) で表される化合物を製し、 所望により、 常法により加水分解または一 般式 (V) で表されるアミン化合物を用いてアミ ド化し、 最後に保護基を除去す ることにより製造することができる。
本発明の化合物のうち、 一般式
Figure imgf000011_0001
(式中の R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 および Z1 は前記と同じ意味をもつ) で 表される化合物は、 一般式
Figure imgf000011_0002
(式中の R6 、 R7 、 R8 、 Re および R1()は前記と同じ意味をもつ) で表され る二トリル化合物を炭酸ジェチルとエタノール中ナトリウムエトキシドの存在下 に処理し、 一般式
Figure imgf000011_0003
(式中の R6 、 R7 、 R8 、 R9 および R1。は前記と同じ意味をもつ) で表され る化合物を得た後、 所望に応じ、 一般式
R 5 _ X (XV) (式中の Xはハロゲン原子であり、 R5 は前記と同じ意味をもつ) で表されるァ ルキルハラィ ドと反応させ、 所望に応じ、 常法により加水分解または一般式 (V ) で表されるァミン化合物を用いてアミ ド化した後、 適当な還元剤、 例えば、 二 ッケル系触媒、 パラジウム系触媒を用いて接触還元し、 さらに、 所望に応じ、 ァ ミノ基を常法により適当な保護基で保護し、 前記一般式 (IV) で表されるアル コール化合物を用いて常法によりエステル化またはエステル交換した後、 保護基 を除去することにより製造することができる。
本発明の化合物のうち、 一般式
Figure imgf000012_0001
(式中の Z2 はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシ カルボニル基、 アルアルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ 低級アルキルァミノカルボニル基、 モノまたはジァリールァミノカルボニル基、 モノまたはジアルアルキルアミノカルボニル基又はシァノ基であり、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 および R5 は前記と同じ意味をもつ) で表される化合物は、 一般式
Figure imgf000012_0002
(式中の R5 、 Re 、 R7、 R8 、 Re および R1Qは前記と同じ意味をもつ) で 表される化合物とシアン化力リゥムおよび塩化アンモニゥムと反応させ、 一般式
R8
10 (XV I I ) 261
1 1
(式中の R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 および R10は前記と同じ意味をもつ) で 表される二トリル化合物を得た後、 所望に応じ、 常法により加水分解し、 さらに 、 所望に応じ、 必要に応じアミノ基を常法により適当な保護基で保護した後、 前 記一般式 (IV) で表されるアルコール化合物を用いて常法によりエステル化ま たは前記一般式 (V) で表されるァミン化合物を用いて常法によりアミ ド化し、 最後に保護基を除去することにより製造することができる。
本発明の化合物のうち、 一般式
Figure imgf000013_0001
(式中の R1 、 R2 、 R3 および R4 は前記と同じ意味をもつ) で表される化合 物は、 前記一般式 (I I) で表されるベンズアルデヒド誘導体と亜硫酸水素ナト リゥムおよびアンモニアまたは塩化アンモニゥムとを反応させ、 一般式
Figure imgf000013_0002
(式中の R6 、 R7 、 R8 、 R9 および R111は前記と同じ意味をもつ) で表され る化合物を得た後、 保護基を除去することにより製造することができる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物のうち、 光学異性体は、 相当する ラセミ混合物をキラルカラムクロマ卜グラフィーを用いて分離するか、 ジァステ レオマ一法を利用して適宜処理することにより分離することができる。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、 慣用の分離手段である分別再 結晶法、 カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、 溶媒抽出法等により容易 に単離精製することができる。
本発明の前記一般式 (I) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン 誘導体は、 常法により、 薬理学的に許容される塩とすることができる。 このよう な塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱 酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—ト ルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪 酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシゥ ム塩等の無機塩基との塩、 モルホリン、 ピぺリジン等の有機ァミン、 アミノ酸と の塩を挙げることができる。
また、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物としては、 水和物ゃェタノ —ル等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 (I ) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン 誘導体は、 最低 1個の不斉炭素原子を有し、 各不斉炭素において R配置および S 配置の 2つの光学異性が存在するが、 本発明においてはいずれの光学異性体を使 用してもよく、 それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
また、 本発明の前記一般式 (I ) で表される化合物のうち、 不飽和結合を有す る化合物には 2つの幾何異性体が存在するが、 本発明においてはシス (Z ) 体の 化合物またはトランス (E ) 体の化合物のいずれを使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物のうち、 Aは単結合である化合物 が好ましく、 Yは単結合である化合物が好ましい。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の中で好ましい化合物としては、 例えば、 α —アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸、 α —アミノー 2—ヒドロキ シフエ二ル酢酸メチル、 α—ァミノ一 5—クロロー 2 —ヒドロキシフエニル酢酸 、 α —アミノー 2 —ヒドロキシー 5 —メ トキシフエ二ル酢酸、 α—アミノー 2, 5 —ジヒドロキシフエニル酢酸メチル、 a —アミノー 2 —ヒドロキシフエニル酢 酸ジメチルアミ ド、 α —アミノー 2 —ヒドロキシフエニル酢酸アミ ド、 α —アミ ノー 2—ヒドロキシフエニル酢酸ベンジルァミ ド、 α —アミノー 2—ヒドロキシ フエニル酢酸 2—フエネチルアミ ド等およびこれらの光学異性体や薬理学的に許 容される塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 リゾチームとフルク トースを 用いた i n v i t r oのメイラード反応阻害活性試験において、 メイラード反 応阻害活性を有する物質として知られているァミノグァニジンに比して、 リゾチ 一ムのニ量化に対して同等以上の阻害活性を示した。
また、 ストレブトゾトシン (STZ)誘発の糖尿病ラッ卜を用いた i n v i v oの血漿蛋白中の AGE量抑制試験において、 本発明の化合物は、 アミノグァ 二ジン以上の AGE生成に対する抑制効果を示し、 対照群 (薬物非投与群) に比 して有意に AGE量を減少させる作用を示した。
このように、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物及びそれらの薬理学 的に許容される塩は優れたメイラ一ド反応阻害活性を有するものであり、 メイラ 一ド反応が関連する疾患の予防および治療剤として非常に有用な化合物である。 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物およびそれらの薬理学的に許容さ れる塩は、 メイラード反応阻害活性を有しており、 メイラード反応が関連してい る疾患に対して有効である。 このような疾患としては、 網膜症, 腎症, 神経症, 冠動脈性疾患, 末梢循環障害, 脳血管障害, 動脈硬化症, 関節硬化症, 白内障, 凝固障害症, 骨減少症等の糖尿病性合併症、 ァテローム性動脈硬化症, 糸球体腎 炎, 老人性白内障, 骨関節症, 関節周囲硬直症, 関節硬化症, 老人性骨粗鬆症, アルツハイマー病等の老化によって引き起こされると考えられている疾患、 透析 アミロイドーシス等を挙げることができ、 当該疾患の予防および治療剤として非 常に有用である。 また、 周知の通り、 蛋白質やアミノ酸を含有する化粧品、 食品 においてもメイラード反応が進行し、 蛋白質やアミノ酸の劣化が起こるため、 化 粧品ゃ食品においても当該メイラ一ド反応を阻害する化合物として有用である。 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 ラッ 卜を用いた急性毒性試験 において、 例えば、 α—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸 ·塩酸塩は 200 OmgZk g単回投与により死亡例は観察されず、 また、 投与 7日後の血液検査 においても、 対照群 (薬物非投与群) と比較して有意な差は見られなかった。 また、 本発明の化合物、 例えば、 α—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸' 塩酸塩は、 ラットを用いた 1 O OmgZkgZ日の 10週間連投による毒性試験 においても顕著な毒性、 副作用は観察されなかった。 このように、 本発明の化合 物は、 非常に安全性の高い化合物であり、 メイラ一ド反応阻害剤として非常に有 用な化合物である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン 誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の予防および治療に用いる 場合、 適当な医薬品組成物、 例えば、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤 > カプセル剤 、 液剤、 注射剤、 外用剤、 点眼剤、 坐剤などとして経口的あるいは非経口的に投 与される。 これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法に より、 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いること により調製することができる。
上記医薬品組成物のうち、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤等におい ては、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤等は通常使用されるものを使用すること ができ、 賦形剤としては、 例えば、 糖もしくは糖アルコールである D—マンニ卜 ール、 乳糖、 白糖、 澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦澱粉、 米澱粉、 トウモロ コシ澱粉、 馬鈴薯澱粉、 α化澱粉、 部分 α化澱粉、 デキストリン、 シクロデキス トリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルスターチ等、 セルロースもしくはセル口 ース誘導体である結晶セルロース、 結晶セルロース ·カルメロースナ卜リゥム、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等およびその他アルギ ン酸ナトリウム、 アラビアゴム、 カンテン、 マクロゴール、 ステアリン酸アルミ 二ゥム、 モノステアリン酸アルミニウム、 無機系賦形剤としては、 リン酸水素力 ルシゥム、 無水リン酸水素カルシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 合 成ゲイ酸アルミニウム、 合成ヒドロタルサイ 卜、 水酸化アルミニウム、 水酸化マ グネシゥム、 リン酸カルシウム、 乾燥水酸化アムミニゥムゲル、 沈降炭酸カルシ ゥム、 軽質無水ゲイ酸等を使用することができるが、 これらは賦形剤として限定 するものではなく崩壊剤または結合剤として用いることもできる。
崩壊剤としては、 カルメロ一スカルシウム、 カルメロース、 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 クロスカルメロ ースナトリウム、 トラガント、 澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦澱粉、 米澱粉 、 トウモロコシ澱粉、 馬鈴薯澱粉、 な化澱粉、 部分 α化澱粉、 'デキストリン、 プ ルラン、 ヒドロキシプロピルスターチ等を使用することができる力 これらは崩 壊剤として限定するものではなく賦形剤として用いることもできる。 結合剤としては、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 ポリビニルアルコール、 ポビドン、 澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦澱粉 、 米澱粉、 トウモロコシ澱粉、 馬鈴薯澱粉、 α化澱粉、 部分 α化澱粉、 デキスト リン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルスターチ等を使用することができる。 滑沢剤としては、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 ステ アリン酸、 タルク、 セタノール、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ロイシン、 ラ プリワックス、 ラウリル硫酸ナトリウム、 パラフィ ン、 ポリオキシエチレングリ コール脂肪酸エステルおよび脂肪酸エステル等を使用することができるが、 これ らは滑沢剤として限定するものではなく賦形剤として用いることができる。 錠剤については、 乳糖、 ショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルァセタールジェチルァミノア セテート、 メタァクリル酸コポリマーまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレ一ト等のフィルムで被膜してもよい。
液剤についての希釈剤としては、 例えば、 精製水、 ポリオール、 ショ糖、 転化 糖、 ブドウ糖等を用いることができる。 また、 液剤においては、 希釈剤の他に、 所望に応じ、 溶解補助剤、 湿潤剤、 懸濁剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤等 を添加してもよい。
注射剤の希釈剤としては、 例えば、 蒸留水、 生理食塩水、 アルコール、 グリセ ロール、 ポリオール、 植物油等を用いることができる。 また、 注射剤においては 、 希釈剤の他に、 所望により、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分 散剤、 安定化剤、 溶解補助剤等を添加してもよい。
点眼液としては、 希釈剤の他、 所望に応じ、 緩衝剤、 等張化剤、 安定化剤、 保 存剤、 酸化防止剤、 粘稠剤、 防腐剤、 溶解補助剤等を添加してもよい。
坐剤についての担体としては、 脂質、 ロウ、 半固形または液状のポリオール、 天然油または硬化油等を用いることができる。 また、 坐剤においては、 担体の他 に、 分散剤、 分散補助剤、 吸収促進剤等を添加してもよい。
その投与量は対象となる患者の性別、 年齢、 体重、 症状の度合いなどによって 適宜決定されるが、 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 1 ~ 1 0 0 O m g、 非 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0 . 1〜1 0 O m gの範囲内で、 一回また 3 1
16 は数回に分けて投与される。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物を点眼剤として使用する場合、 . 0. 05W/V%〜5W/V%の範囲で配合して常法により調製し、 その投与回 数は患者の症状の度合い等により適宜決定される。
また、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物を外用剤又は化粧品として 使用する場合、 製剤全体に対して本発明の化合物の含有量が概ね 0. 05〜10 重量部となるように配合し、 一般的な外用基剤または化粧品基剤を用いて常法に より調製することにより製造することができる。 さらに、 本発明の化合物は常法 により食品用に調製することもでき、 食品に添加して使用することもできる。
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1 7 実 施 例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および処方例で用いてさらに詳細に説明 する。 参考例 1
2—メ 卜キシメ トキシベンズアルデヒド
サリチルアルデヒド 15gを塩化メチレン に溶解し、 氷冷下でジイソプロ ピルェチルァミン 23.5m£、次いでク口ロメチルメチルエーテル 10.3 の塩化メチ レン 溶液を滴下して加え室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物を 2規定水酸化ナトリゥム溶液、 飽和食塩水、 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一にて精製し、 2—メ トキシメ トキシベンズアルデヒド 20.4 gを得た。
無色オイル
NMRCCDCl a, 270MHz)
δ ppra: 3.52(3H,s), 5.31(2H,s), 7.00-7.15(1H, m), 7.22 (1H, d, J=7.9Hz),
7.45-7.60(1H, m), 7.85(1H, dd, J=7.4Hz, 2.0Hz), 10.5K1H, brd, J=l.0 Hz) 参考例 2
5 - (2—メ トキシメ トキシフヱニル) ヒダン卜イン
炭酸アンモニゥム 20.2gとシアン化ナ卜リゥム 4.43gを水 75ra に溶解し、 2 - メ トキシメ 卜キシベンズアルデヒド 10gのエタノール 75raT溶液を加え 50°Cで 2日 間攪拌した。 反応終了後、 溶媒の約 1Z 2量を減圧留去し、 氷冷下で析出した固 体を濾取した。 水、 エーテルで順次洗浄した後、 五酸化ニリン存在下で減圧乾燥 し、 5— (2—メ 卜キシメ トキシフヱニル) ヒダン卜イン 7.4gを得た。
白色粉末
NMR(DMS0-d6, 400MHz)
δ ppm: 3.36(3H,s), 5.18(2H, s), 5.20(lH,s), 6.96-7.04(1H, ra), 7.09(1H, d, J=8. 2Hz), 7. 25(1H, dd, J=7. 6Hz, 1. 6Hz), 7. 28-7. 36(lH, m), 8. 06 (1H, brs), 10. 68 (1H, brs) 参考例 3
- t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2—メ トキシメ トキシフエ二ル酢酸 5— (2 —メ トキシメ トキシフヱニル) ヒダン卜イン 4. 0 gを水酸化ナトリゥ ム 2. 02 gの水溶液 に加え、 2日間加熱還流した。 反応終了後、 氷冷下で 2規 定塩酸 31. を加え、 発泡しなくなるまで溶媒を減圧留去した。 この混合物にジ ォキサン を加えたのち、 トリェチルアミン 3. と二炭酸ジ t 一ブチル 4. 06 gを加え室温で 1日間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物にクロ口ホルムと少量 のメタノールを加え、 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 α— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 2—メ トキ シメ トキシフエニル酢酸 3. 65 gを得た。
無色アモルファス
Figure imgf000020_0001
δ ppm: 1. 43(9H, s), 3. 46 (3H, brs), 5. 21(1H, d, J=6. 7Hz), 5. 25(1H, d, J=6. 7Hz),
5. 60(1H, br), 5. 66(1H, br), 7. 02(1H, t, J=7. 5Hz), 7. 13(1H, d, J=8. 3Hz), 7. 24-7. 36 (2H, m) 参考例 4
α - t e r t 一ブトキシカルボニルァミノー 2—メ 卜キシメ 卜キシフヱニル酢酸 メチル
- t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ— 2—メ 卜キシメ トキシフヱニル酢 酸 2. 0 gをメタノール に溶解し、 氷冷下でジァゾメタンのエーテル溶液を滴 下して加えた。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 α— t e r t —ブトキシカルボニルァミノ一 2—メ ト キシメ トキシフヱニル酢酸メチル 1. 91 gを得た。
白色固体
Figure imgf000021_0001
δ ppm: 1. 43(9H, s), 3. 46(3H,s), 3. 69(3H, s), 5. 18(1H, d, J=6. 7Hz), 5. 22(1H, d, J=6. 7Hz), 5. 53 (1H, brd, J=8. 9Hz), 5. 65 (1H, brd, J=7. 9Hz), 7. 00(1H, dt, J=7. 4Hz, 1. 0Hz), 7. 1K1H, d, J=8. 3Hz), 7. 23-7. 35(2H, m) 参考例 5
α - t e r t 一ブトキシカルボニルアミノー 2, 5—ジメ 卜キシメ 卜キシフエ二 ル酢酸
2, 5 —ジヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料に用い、 参考例 1から 3と 同様の方法により α— t e r t —ブトキシカルボニルアミノー 2, 5—ジメ トキ シメ トキシフエ二ル酢酸を得た。
黄色オイル
N M R (DMS0-de, 400MHz)
δ ppm: 1. 38(9H, s), 3. 36 (3H, s), 3. 38(3H, s), 5. 05-5. 19 (4H, m), 5. 47(lH,d,
J=8. 8Hz), 6. 88-6. 95 (1H, m), 6. 98-7. 04(2H, in), 7. 32(1H, brd, J=9. 0Hz),
12. 6(1H, br) 参考例 6
α - t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 2—メ 卜キシメ トキシフエニル酢酸 ジメチルアミ ド
- t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ一 2—メ トキシメ トキシフヱニル酢 酸 380mgをァセトニトリル に溶解し、 氷冷下でジメチルァミン ·塩酸塩 109 mg、 トリェチルァミン 0. VIm£、 ジェチルホスホリルシア二ド 219mgを順次加え、 室温に戻しながら 1日間攪拌した。 反応終了後、 塩化メチレンを加え、 10%クェ ン酸水溶液、 飽和食塩水、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 一 t e r t —ブトキシカルボニルアミノー 2—メ トキ シメ 卜キシフエニル酢酸ジメチルアミ ド 256mgを得た。
白色粉末 N M R (CDCl3, 400MHz)
δ ppm: 1. 40(9H, s), 2. 92 (3H, s), 2. 94 (3H, s), 3. 50 (3H, s), 5. 22 (1H, d, J=6. 8
Hz), 5. 29(lH,d, J=6. 8Hz), 5. 73(1H, brd, J=8. 5Hz), 6. 01(1H, brd, J=8. 6 Hz), 6. 98(1H, dt, J=7. 5Hz, 1. 1Hz), 7. 13(1H, m), 7. 21-7. 33(2H, m) 参考例 7
α - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2—メ トキシメ トキシフヱニル酢酸 アミ ド
α - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2—メ トキシメ トキシフヱニル酢 酸メチル 250mgをメタノール 4 に溶解し、 28%ァンモニァ水溶液 3. を加え 50°Cで 12時間加熱攪拌した。 反応終了後、 反応混合物に水を加えクロ口ホルムで 抽出した。 有機層を飽和重曹水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 α— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2—メ トキシメ トキシフヱニル酢酸アミ ド 156mgを得た。
白色固体
Figure imgf000022_0001
δ ppm: 1. 42(9H, brs), 3. 53(3H, s), 5. 20-5. 35(3H, m), 5. 59(1H, brd, J=6. 5Hz),
5. 97 (1H, brs), 6. 24 (1H, brs), 7. 04 (1H, dt, J=7. 5Hz, 1. 1Hz), 7. 12 (1H, dd, J=8. 3Hz, 1. 0Hz), 7. 20-7. 30(1H, m), 7. 35(lH, dd, J=7. 6Hz, 1. 7Hz) 参考例 8
- t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2—メ 卜キシメ トキシフエ二ル酢酸 ベンジルァミ ド
- t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2—メ トキシメ 卜キシフエニル酢 酸 lOOmgとべンジルアミン を塩化メチレン 10mlに溶解し、 氷冷下でジェ チルホスホリルシアニド を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応終了後 、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水溶液、 10%クェン酸水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し、 α— t e r t— ブトキシカルボニルアミノー 2—メ 卜キシメ 卜キシフヱニル酢酸べンジルアミ ド 99mgを得た。
白色固体
NMRCCDCl a, 400MHz)
δ ppm: 1.42 (9H, brs), 3.30(3H,s), 4.30-4.50 (2H, m), 5.10-5.20(2H, m), 5.61
(1H, brd, 1=1.7Hz), 6.05(lH,br), 6.59(lH,br), 7.00-7.15(4H, m), 7.20-7.30(4H, m), 7.36(1H, dd, J=7.7Hz, 1.7Hz)
参考例 9
2 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2— (2—メ 卜キシメ トキシフエ二 ノレ) エタノール
- t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2—メ 卜キシメ トキシフヱニル酢 酸メチル 1.2gをテトラヒドロフラン 6 に溶解し、 室温中、 塩化リチウム 400 mg、 水素化ホウ素ナトリウム 250mgを加えて懸濁させ、 続いてエタノール を 加えることにより溶解させた後、 室温で一晚撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え反応を停止させた後、 溶媒を減圧留去し、 更に残渣に水を加えその溶 液をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 2— t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 2— (2—メ トキシメ トキ シフヱニル) エタノール 1.02 gを得た。
白色アモルファス
MRCCDCl a, 400MHz)
δ ppm: 1.42(9H,s), 3.46(3H,s), 3.72-3.80(1H, m), 3.83-3.89 (2H, m), 5.08- 5.10(lH,br), 5.22(2H,s), 5.48-5.50(1H, br), 6.98(1H, dt, J=7.2Hz, 1.0Hz), 7.12(1H, dd, J=8.3Hz, 1.1Hz), 7.23-7.26(2H, in) 参考例 1 0
4 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 4一 (2—メ 卜キシメ トキシフエ二 ル) クロ トン酸メチル 2 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2— ( 2—メ トキシメ トキシフエ ニル) エタノール l. O gを塩化メチレン 20 /^に溶解し、 続いてジメチルスルホキ シド 2 mとトリェチルァミン 1 を室温下に加えた。 続いて氷冷下三酸化硫黄ピ リジン錯体 2 gを徐々に加えて 15分撹拌した後、 室温まで昇温し、 更に 1時間撹 拌した。 1規定塩酸を加え反応を停止させた後、 反応液に水を加え塩化メチレン で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減 圧留去してアルデヒド体混合物を得た。 別にホスホノ酢酸トリメチル 0. 7 を含 んだテトラヒドロフラン溶液 25m£にアルゴン気流下、 氷冷下、 水素化ナ卜リゥム (60%油性) 186mgを加え 5分撹拌し調製したリン試薬に、 アルデヒド体混合物 のテ卜ラヒドロフラン溶液 25; ^を滴下した。 同温度で 10分撹拌し、 更に室温まで 昇温しながら 30分撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水を加え反応を停止させ、 更 に反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシゥムで乾燥した後減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィ一により単離し、 4一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 4一 (2—メ トキシメ トキシフヱニル) クロトン酸メチル 780mgを得た。
白色固体
Figure imgf000024_0001
δ ppm: 1. 41(9H, s) , 3. 46(3H, s), 3. 71 (3H, s), 5. 20(1H, d, J=6. 8Hz), 5. 24(1H, • d, J=6. 8Hz), 5. 37 (1H, brd, J=7. 6Hz), 5. 65 (1H, brd, J=7. 6Hz), 5. 93(1H, dd, J=15. 8Hz, 1. 8Hz), 6. 98(1H, t, J=7. 6Hz), 7. 06(1H, d, J=4. 8Hz), 7. 11
(lH,d, J=8. 0Hz), 7. 18-7. 29 (2H, m) 参考例 1 1
4 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 4— ( 2—メ トキシメ トキシフエ二 ル) 酪酸メチル
4 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 4一 (2—メ 卜キシメ 卜キシフエ ニル) クロトン酸メチル 400mgをメタノール に溶かし、 10%パラジウム一炭 素 lOOmgの存在下水素気流下 1気圧、 室温下で一晚撹拌した。 セライ 卜ろ過によ りパラジウム一炭素を除いた後、 反応溶液を濃縮し、 4— t e r t—ブトキシカ ルポニルァミノー 4— (2—メ トキシメ トキシフェニル) 酪酸メチル 360mgを得 た。
白色固体
NMRCCDC13, 400MHz)
δ ppm: 1.41(9H,s), 2.04-2.18 (2H, m), 2.20-2.38(2H, m), 3.49 (3H, s), 3.63
(3H,s), 4.89 (1H, q, J=7.5Hz), 5.25(2H,s), 5.42 (1H, brd, J=6.2Hz),
6.92(1H, dt, J=7.5Hz, 1.1Hz), 7.12(1H, dd, J=6.2Hz, 1. lHz), 7.15-7.24 (2H, m)
実施例 1
α—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸 .塩酸塩
a - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2—メ トキシメ トキシフヱニル酢 酸 250mgを塩酸エタノール溶液に溶解し室温で 1日間攪拌した。 反応終了後、 溶 媒を減圧留去し、 へキサン—酢酸ェチルーエタノールから再結晶し、 a—ァミノ 一 2—ヒドロキシフヱニル酢酸 ·塩酸塩 135mgを得た。
白色固体
NMR(DMS0-de, 400MHz)
δ ppm: 5.08(lH,s), 6.85(1H, dt, J=6.5Hz, 1.0Hz), 6.95(1H, d, J=8.1Hz), 7.20-
7.32(2H,m), 8.49(3H,brs), 10.4(1H, br), 13.6(1H, br) 実施例 2
a—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸メチル ·塩酸塩
a - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2—メ トキシメ トキシフエ二ル酢 酸メチル 120mgを塩酸メタノール溶液 2 m に溶解し室温で 1日間攪拌した。 反応 終了後、 溶媒を減圧留去し、 a—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸メチル · 塩酸塩 77mgを得た。
白色固体
NMR(DMS0-d β, 400MHz)
δ ppm: 3.70(3H,s), 5.24 (1H, brs), 6.85(1H, dt, J=7.5Hz, 1.1Hz), 6.97(1H, dd, J=8.1Hz, 0.9Hz), 7.21-7.35(2H, m), 8.66(3H, brs), 10.47(lH,s) 実施例 3
α—ァミノ— 5—クロ口一 2—ヒドロキシフエニル酢酸 ·塩酸塩
5—クロ口サリチルアルデヒドを出発原料に用い、 参考例 1から 3と実施例 1 と同様の方法により a—ァミノ— 5—クロ口— 2—ヒドロキシフヱニル酢酸 ·塩 酸塩を得た。
白色固体
NMR(D S0-de,400 Hz)
S ppm: 5.08(lH,brs), 6.95(1H, d, J=8.7Hz), 7.29(1H, dd, J=8.7Hz, 2.7Hz),
7.39 (1H, d, J=2.7Hz), 8.51(3H, br) 実施例 4
a—アミノー 2—ヒドロキシー 5—メ トキシフヱニル酢酸 ·塩酸塩
2—ヒドロキシ一 5—メ トキシベンズアルデヒドを出発原料に用い、 参考例 1 から 3と実施例 1と同様の方法により a—アミノー 2—ヒドロキシ— 5—メ トキ シフ ニル酢酸 ·塩酸塩を得た。
白色固体
NMR(DMS0-d e, 400MHz)
δ ppm: 3.68 (3H, s), 5.07 (1H, brs), 6.85(2H,s), 6.93(1H, s), 8.49 (3H, br),
9.8(lH,br) 実施例 5
a—ァミノ— 2, 5—ジヒドロキシフヱニル酢酸メチル
a— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2, 5—ジメ トキシメ トキシフエ ニル酢酸 300mgをメタノ一ル に溶解し、 氷冷下で 10%トリメチルシリルジァ ゾメタン—へキサン溶液を滴下して加えた。 反応終了後、 溶媒を'减圧留去し、 塩 酸ィソプロパノール溶液 10? ^を加え室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 a—アミノー 2, 5— ジヒドロキシフヱニル酢酸メチル 119mgを得た。
黄色オイル
NMR(DMS0-d6, 400MHz)
δ ppm: 3.59(3H,s), 4.61(lH,s), 6.49(1H, dd, J=8.6Hz, 2.8Hz), 6.51-6.58(2H, m), 8.65(lH,br) 実施例 6
α—アミノー 2—ヒドロキシフエニル酢酸ジメチルァミ ド
a - t e r t一ブトキシカルボニルァミノ— 2—メ 卜キシメ 卜キシフエニル酢 酸ジメチルアミ ド 51mgをクロ口ホルム—ジォキサン(l:l)lmに溶解し、 氷冷下で 濃塩酸 を加え、 室温に戻しながら 12時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 a—アミノー 2—ヒドロキシフエニル酢酸ジメチルアミ ド 25mgを得た。
無色アモルファス
NMR(DMSO-de, 400MHz)
δ ppm: 2.87 (3H, s), 2.88(3H,s), 5.01 (1H, s), 6.73(1H, t,J=7.4Hz), 6.78(1H, dd, J=8.0Hz, 1.0Hz), 6.95(1H, dd, J=7.7Hz, 1.6Hz), 7.04-7.10(1H, m) 実施例 Ί
a—ァミノ— 2—ヒドロキシフエニル酢酸アミ ド
a - t e r t一ブトキシカルボニルァミノ一 2—メ 卜キシメ トキシフヱニル酢 酸アミ ド 880mgを塩化メチレン に溶解し、 トリメチルシリルブロミ ド 1.66 を加え室温で 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物を飽和重曹水溶液を加え 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 a—ァミノ— 2—ヒドロキシフヱニル酢酸ァミ ド 65mgを得た。
黄色固体
NMR(D S0-d 6, 400MHz)
δ ppm: 4.53(lH,s), 6.70-6.80(2H, ra), 7.00-7.35(4H, m) 実施例 8
α—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸ベンジルァミ ド ·塩酸塩
α - t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 2—メ トキシメ トキシフエ二ル酢 酸べンジルアミ ド 93mgをメタノール に溶解し、 1規定塩酸 を加え 50°Cで 2時間加熱攪拌した。 さらに濃塩酸 を加え 10分間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 α—ァミノ— 2—ヒドロキシフヱニル酢酸べンジルアミ ド * 塩酸塩 67mgを得た。
茶色固体
NMR(DMS0-d 6, 400MHz)
δ ppm: 4.20-4.40(2H,m), 5.10(1H, brs), 6.86(dt, 1H, J=7.5Hz, 1.1Hz), 6.98
(lH,d, J=7.6Hz), 7.10-7.35(7H, m), 8.42(3H, brs), 8.60(1H, t, J=6.1 Hz), 10.39 (1H, brs) 実施例 9
α—アミノー 2—ヒ ドロキシフヱニル酢酸 2—フヱネチルァミ ド ·塩酸塩
2—フエネチルアミンを出発原料に用い、 参考例 8および実施例 8と同様の方 法により a—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸 2—フヱネチルァミ ド ·塩酸 塩を得た。
黄色固体
NMR(DMS0-d β, 400MHz)
δ ppm: 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.15-3.50 (2H, m), 5.00(1H, brs), 6.84(lH,t,
J=7.6Hz), 6.90-7.00(lH,m), 7.05-7.30(7H,m), 8.15(1H, brs), 8.38 (3H,brs), 10.38(lH,brs) 実施例 1 0
3—アミノー 3— (一 2—ヒ ドロキシフエニル) プロピオン酸
クマリン 1 gを 28%アンモニア水に懸濁し、 封管中室温で 6日間攪拌した。 反 応混合物を 120°Cに加熱して溶媒を留去し、 メタノールを加え不溶物を濾取した 。 これを再結晶 (再結晶溶媒: メタノ一ルー水) して、 3—アミノー 3— (— 2 ーヒドロキシフヱニル) プロピオン酸 72mgを得た。
白色固体
NMR(DMS0-d 6, 400MHz)
5 ppm: 2.30-2.50(2H,m), 4.39-4.47 (1H, m), 6.75-6.83(2H, m), 7.07-7.15(1H, ra), 7.22 (1H, d, J=7.8Hz), 8.3-9.0(3H, br) 実施例 1 1
a—ァミノ一 2—ヒ ドロキシフエニル酢酸
α—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸 ·塩酸塩 3.00gの水溶液 に 1規定 水酸化ナ卜リゥム溶液を加え pH7〜 7.5に調整した。 析出物を濾取し冷水で洗浄 した後乾燥し、 α—ァミノ— 2—ヒドロキシフヱニル酢酸 1.12gを得た。
白色固体
NMR(DMS0-d 6, 400MHz)
δ ppm: 4.59(lH,s), 6.75-6.90(2H, m), 7.05-7.20(2H, m), 7.50-11.0(2H, br) 実施例 1 2
α—アミノー 2—ヒドロキシフニニル酢酸 (光学異性体)
光学異性体分離カラム S UM I CH I R AL OA— 50 00 C 4.6mm0 l5 cm (移動相: 2 roM硫酸銅水溶液 アセ卜二トリル (85: 15) , 流速: 1.0m£Z分 , カラム温度: 25°C, 検出波長: 254nm) 〕 を用いて a—アミノー 2—ヒドロキ シフニニル酢酸から光学異性体を分離した。 保持時間の短い方 (約 4. 5分) の フラクションをスミキレ一ト MC— 7 5を用いて脱銅を行ない、 脱銅後の溶液を 水酸化ナトリゥム溶液で pH 6付近に調整した。 溶媒を減圧留去し ODSカラムク ロマ卜グラフィ一で処理した後凍結乾燥し、 a—アミノー 2—ヒドロキシフエ二 ル酢酸 (光学異性体) を得た。
無色ァモルファス
NMR(D20, 400MHz)
δ ppm: 4.80(lH,s), 6.90-7.05(2H, ra), 7.25-7.40(2H, m) 実施例 13
α—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸 (光学異性体)
光学異性体分離カラム SUM I CH I RAL OA- 5 000 C 4.6mm0 xl5 cm (移動相: 2 mM硫酸銅水溶液 Zァセトニトリル (85: 15) , 流速: 1. Qm£Z分 , カラム温度: 25°C, 検出波長: 254nm) 〕 を用いて α—アミノー 2—ヒドロキ シフニニル酢酸から光学異性体を分離した。 保持時間の長い方 (約 6. 0分) の フラクションをスミキレート MC— 75を用いて脱銅を行ない、 脱銅後の溶液を 水酸化ナトリゥム溶液で ρΗ 6付近に調整した。 溶媒を減圧留去し ODSカラムク ロマトグラフィ一で処理した後凍結乾燥し、 α—アミノー 2—ヒドロキシフエ二 ル酢酸 (光学異性体) を得た。
無色アモルファス
MR(D20, 400MHz)
δ ppm: 4.80 (1H, s), 6.90-7.05 (2H, m), 7.25-7.40 (2H, m) 実施例 1 4
α—ァミノ— 2—ヒドロキシフヱニル酢酸ァミ ド ·塩酸塩
a - t e r t一ブトキシカルボニルァミノ一 2—メ トキシメ トキシフヱニル酢 酸アミ ド lOOmgを塩酸メタノール溶液 に溶解し室温で 30分攪拌した。 反応終 了後、 溶媒を減圧留去し、 a—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸ァミ ド '塩 酸塩 61mgを得た。
白色固体
NMR(DMS0-d 6, 400MHz)
δ ppm: 4.97-5.01(lH,m), 6.87(lH,t, J=7.5Hz), 6.96(1H, d, J=8.3Hz), 7.20- 7.30 (2H, m), 7.44(1H, s), 7.56(lH,s), 8.33 (3H, brs), 10.36(1H, brs) 実施例 1 5
4ーァミノ— 4一 (2—ヒドロキシフヱニル) 酪酸ィソプロピル ·塩酸塩 a - t e r t—ブトキシカルボニルァミノー 2—メ 卜キシメ トキシフエ二ル酪 酸メチル 350mgのメタノール溶液 を水酸化リチウム · 1水和物 45mgの水溶液 1 J ^に加え室温で 1時間撹拌した。 原料消失確認後 1規定塩酸で中和し、 反応混 合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をエタノール 3 に溶解し、 更に塩化水素 一 2一プロパノール溶液 を加え室温で一日攪拌した。 溶媒を減圧留去し得ら れた固体をクロ口ホルム一 n—へキサンで再結晶することにより精製し、 4ーァ ミノー 4— ( 2—ヒドロキシフヱニル) 酪酸ィソプロピル ·塩酸塩 30mgを得た。 淡黄色固体
NMR(D S0-d 6, 400MHz)
δ pm: 1.10-1.20(6H,m), 2.02-2.2K4H, m), 4.40-4.50(1H, br), 4.80-4.86
(lH,m), 6.85(1H, t, J=7.5Hz), 6.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.33(lH,d, J=6.9Hz), 8.37 (3H, br), 10.13(1H, brs) 実施例 1 6
メイラード反応阻害活性試験
リゾチーム、 フルク トース並びに試験化合物をそれぞれ lOmgZ 、 200mM、 0.2または 2mMになるよう 0.5Mリン酸ナトリゥム緩衝液(pH7.4) に溶解し、 37°C で 1週間ィンキュベーションした。
インキュベーションサンプルは SDS— PAGEによって分離し、 C 0 oma s s i e B r i l l i a n t B l u e R— 2 50で染色後、 デンシトメ一 夕一にて全蛋白に対する二量体の生成率を測定した。
試験化合物非存在下の二量体の生成率に対する試験化合物存在下の二量体の生 成率から試験化合物の阻害活性を求めた。 阻害活性 (%)
化合物
薬物濃度 0.2mM 薬物濃度 2 mM
実施例 1 2 1. 2 8 6. 1
実施例 2 3 0. 6 6 7. 5
実施例 3 3 8. 8 8 8. 4
実施例 4 3 0. 9 8 7. 4
実施例 5 4 8. 3
実施例 6 1 3. 0 8 2. 1
実施例 7 3 8. 7 8 9. 3
実施例 8 1 3, 9 5 5, 3
実施例 9 8 0. 0
実施例 10 1 5. 0
実施例 12 2 2. 4 8 3. 5
実施例 13 2 4. 0 8 6. 3
実施例 14 8 7. 6
実施例 15 2. 7
ァミノ 2. 9 7. 2
グァニジン
実施例 1 7
AGE生成抑制試験
6週齢 S Dラッ トにストレブトゾトシン ( S T Z ) を 5 0 mgZkg尾静脈注射し て糖尿病を誘発した。 糖尿病を誘発して 1週間後より α—アミノー 2—ヒドロキ シフエニル酢酸 ·塩酸塩またはァミノグァニジンを 1日 1回 5 0または 1 0 Omg /kg経口投与した。 投与開始から 4週間後に採血し、 血漿蛋白中の AGE量を A GE特異的抗体を用いた E L I S Aで測定した。
薬物非投与の STZ誘発糖尿病ラッ ト群の AGE量を 1 0 0%として薬物投与 群の AGE生成量を求めた。
上記薬物を投与した S T Z誘発糖尿病ラッ ト群は薬物非投与の S T Z誘発糖尿 病ラッ ト群に比べ濃度依存的な AGE量の減少が認められた。
Figure imgf000033_0001
実施例 1 8
急性毒性試験
6週齢雄性 SDラッ 卜 ( 140〜 165g) をー晚絶食し、 0.5%CMCで懸濁し た α—アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸.塩酸塩 ( 0.2g/ ) を体重 lkg あたり 2 00 Omgとなるよう経口投与した。 対照群には 0.5%CMCのみを投与 した。
投与 6時間後より餌、 飲水を自由摂取させ、 7日後に採血し、 血液は血球成分 検査に、 また、 得られた血漿は生化学検査に供した。
投与 6時間後までに異常行動は見られず、 投与 7日後までに死亡した個体はな カヽつた。 .
投与 7日後の血球成分検査および血漿生化学検査において対照群との間に有意 な差は見られなかった。 実施例 1 9
長期連投による毒性試験
6週齢雄性 SDラッ 卜にス卜レプゾトシン (STZ) 5 OmgZkgを尾静注し、 糖尿病ラッ トを作製した。 STZ投与 1週間後より 0. 5%CMCで懸濁した α 一アミノー 2—ヒドロキシフヱニル酢酸 ·塩酸塩 ( 1 0 OmgZkg) を 1日 1回投 与した。 対照群には 0. 5% CMCのみを投与した。
投与開始 1 0週後まで対照群に対し、 有意な体重減少と死亡個体の増加はみら れなかった。 処方例 1
錠剤
1 0 0 mg
トウモロコシデンプン 5 0 m g
乳糖 7 Omg
ヒ ドロキシプロピルセルロース 7 mg
ステアリ ン酸マグネシウム 3 mg
(合計 2 3 Omg) 処方例 2
細粒
主薬 1 0 0 m g
マンニッ 卜 1 9 Omg
トウモロコシデンプン 1 0 0 mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 0 m g
(合計 4 0 0 m g ) 処方例 3
カプセル
1 0 0 m g 乳糖 1 8 m g 結晶セルロース 3 5 mg トウモロコシデンプン 2 5 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg
(合計 1 8 Omg)

Claims

1 . 一般式
Figure imgf000036_0001
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アのルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 R 5 は水素原子または低囲級アルキル基であり、 Aは単結合 または置換基として水酸基を有していてもよい低級アルキレン基または低級アル ケニレン基であり、 Yは単結合または低級アルキレンであり、 Zはカルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 アルアルキル ォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノまたはジ低級アルキルアミノカルボ ニル基、 モノまたはジァリールァミノカルボニル基、 モノまたはジアルアルキル ァミノカルボニル基、 シァノ基、 スルホ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級 アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 アル アルキルスルフィニル基、 アルアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 低級 アルキルスルファモイル基、 ァリールスルファモイル基またはアルアルキルスル ファモイル基である) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体 又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するメイラード反応 阻害剤。
2 . —般式
Figure imgf000036_0002
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 Zはカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリ —ルォキシカルボニル基、 アルアルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノまたはジ低級アルキルァミノカルボニル基、 モノまたはジァリールアミノカ ルボニル基、 モノまたはジアルアルキルアミノカルボニル基、 シァノ基、 スルホ 基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフ ィニル基、 ァリールスルホニル基、 アルアルキルスルフィニル基、 アルアルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 低級アルキルスルファモイル基、 ァリールス ルファモイル基またはアルアルキルスルファモイル基である) で表される 2—ヒ ドロキシフユニルアルキルァミン誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する請求項 1記載のメイラ一ド反応阻害剤。
3 . 一般式
Figure imgf000037_0001
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 Z 1 はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァ リールォキシカルボニル基、 アルアルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基 、 モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル基、 モノまたはジァリ一ルァミノ カルボニル基またはモノまたはジアルアルキルアミノカルボニル基である) で表 される 2—ヒ ドロキシフヱニルアルキルァミン誘導体又はそれらの薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する請求項 2記載のメイラード反応阻害剤。
4 . 一般式
Figure imgf000038_0001
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 Z 3 はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァ リールォキシカルボニル基またはアルアルキルォキシカルボニル基である) で表 される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルァミン誘導体又はそれらの薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する請求項 3記載のメイラ一ド反応阻害剤。
5 . 一般式
Figure imgf000038_0002
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 Z 4 は力ルバモイル基、 モノまたはジ低級アルキルアミノ カルボニル基、 モノまたはジァリ一ルァミノ力ルボニル基またはモノまたはジァ ルアルキルァミノカルボニル基である) で表される 2—ヒドロキシフエニルアル キルァミン誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す る請求項 3記載のメイラ一ド反応阻害剤。
6. 式
Figure imgf000039_0001
で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体又はそれらの薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する請求項 4記載のメイラード反応阻害剤
7. 式
Figure imgf000039_0002
で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルァミン誘導体又はそれらの薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する請求項 5記載のメイラード反応阻害剤
8. 一般式
Figure imgf000039_0003
(式中の R1 、 R2 、 R3 および R4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 R 5 は水素原子または低級アルキル基であり、 Aは単結合 または置換基として水酸基を していてもよい低級アルキレン基または低級アル ケニレン基であり、 Yは単結合または低級アルキレンであり、 Zはカルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 アルアルキル ォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノまたはジ低級アルキルアミノカルボ ニル基、 モノまたはジァリールァミノカルボニル基、 モノまたはジアルアルキル ァミノカルボニル基、 シァノ基、 スルホ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級 アルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 アル アルキルスルフィニル基、 アルアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 低級 アルキルスルファモイル基、 ァリ一ルスルファモイル基またはアルアルキルスル ファモイル基である) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルァミン誘導体 又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬。
9 . 一般式
Figure imgf000040_0001
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 Z 1 はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァ リールォキシカルボニル基、 アルアルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基 、 モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル基、 モノまたはジァリールァミノ カルボニル基またはモノまたはジアルアルキルアミノカルボニル基である) で表 される 2—ヒドロキシフエニルアルキルァミン誘導体又はそれらの薬理学的に許 容される塩からなる請求項 8記載の医薬。
1 0 . 式
Figure imgf000041_0001
で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルァミン誘導体又はそれらの薬理学的 に許容される塩からなる請求項 9記載の医薬。
Figure imgf000041_0002
で表される 2—ヒドロキシフエニルアルキルアミン誘導体又はそれらの薬理学的 に許容される塩からなる請求項 9記載の医薬。
1 2 . —般式
Figure imgf000041_0003
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 Z ' はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァ リールォキシカルボニル基、 アルアルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基 、 モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル基、 モノまたはジァリールァミノ カルボニル基またはモノまたはジアルアルキルアミノカルボニル基であり、 *が 付された炭素原子は R配置または S配置の炭素原子を示し、 但し R 2 および R 3 のどちらか一方が水酸基またはメ トキシ基であり、 他方が水素原子であり、 R 1 および R 4 が水素原子である場合、 Z 1 はカルボシキル基ではない) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体およびそれらの薬理学的に許容さ
4 Lる ¾αο
1 3 . —般式
Figure imgf000042_0001
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 Ζ 4 は力ルバモイル基、 モノまたはジ低級アルキルアミノ カルボニル基、 モノまたはジァリールァミノカルボニル基またはモノまたはジァ ルアルキルァミノカルボニル基である) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアル キルァミン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
4 . 一般式
Figure imgf000042_0002
4
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 R 5 は水素原子または低級アルキル基であり、 Aは単結合 または置換基として水酸基を有していてもよい低級アルキレン基または低級アル ケニレン基であり、 Yは単結合または低級アルキレンであり、 Zはカルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 アルアルキル ォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノまたはジ低級アルキルアミノカルボ ニル基、 モノまたはジァリールァミノカルボニル基、 モノまたはジアルアルキル ァミノカルボニル基、 シァノ基、 スルホ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級 アルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 アル アルキルスルフィニル基、 アルアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 低級 アルキルスルファモイル基、 ァリ一ルスルファモイル基またはアルアルキルスル ファモイル基である) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルァミン誘導体 又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによるメイラ一ド反応が関 連する疾患の治療方法。
1 5 . メイラード反応が関連する疾患の治療用の製剤のための、 一般式
Figure imgf000043_0001
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 R 5 は水素原子または低級アルキル基であり、 Aは単結合 または置換基として水酸基を有していてもよい低級アルキレン基または低級アル ケニレン基であり、 Yは単結合または低級アルキレンであり、 Zはカルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 アルアルキル ォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノまたはジ低級アルキルアミノカルボ ニル基、 モノまたはジァリールァミノカルボニル基、 モノまたはジアルアルキル ァミノカルボニル基、 シァノ基、 スルホ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級 アルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 アル アルキルスルフィニル基、 アルアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 低級 アルキルスルファモイル基、 ァリ一ルスルファモイル基またはアルアルキルスル ファモイル基である) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルァミン誘導体 又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
1 6 . —般式
Figure imgf000044_0001
(式中の R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 それぞれ同じでも異なっていてもよく 、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ァシル基またはヒドロキシ低 級アルキル基であり、 R 5 は水素原子または低級アルキル基であり、 Aは単結合 または置換基として水酸基を有していてもよい低級アルキレン基または低級アル ケニレン基であり、 Yは単結合または低級アルキレンであり、 Zはカルボキシル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 アルアルキル ォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノまたはジ低級アルキルアミノカルボ ニル基、 モノまたはジァリ一ルァミノカルボニル基、 モノまたはジアルアルキル ァミノカルボニル基、 シァノ基、 スルホ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級 アルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アル アルキルスルフィニル基、 アルアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 低級 アルキルスルファモイル基、 ァリ一ルスルファモイル基またはアルアルキルスル ファモイル基である) で表される 2—ヒドロキシフヱニルアルキルアミン誘導体 又はそれらの薬理学的に許容される塩のメイラード反応阻害剤としての使用。
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