WO1996036343A1 - Verwendung von deproteinisiertem hämodialysat - Google Patents

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WO1996036343A1
WO1996036343A1 PCT/EP1996/002143 EP9602143W WO9636343A1 WO 1996036343 A1 WO1996036343 A1 WO 1996036343A1 EP 9602143 W EP9602143 W EP 9602143W WO 9636343 A1 WO9636343 A1 WO 9636343A1
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hemodialysate
use according
joint
treatment
therapy
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PCT/EP1996/002143
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Inventor
Alfons Pfister
Original Assignee
Alfons Pfister
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to the use of deproteinized hemodialysate according to the preamble of patent claim 1.
  • Arthrosis is one of the most common diseases of the locomotor system, whereby about half of all people from the age of 35 have arthrotic changes in the joints. Accordingly, efforts are being made to develop therapies with which osteoarthritis can be cured or at least the change in the articular apparatus can be slowed down.
  • the affected joints can be immobilized adequately. It is particularly important to avoid traumatizing the joint or overstressing the affected joints, this also applies to weight loss, especially if the joints of the lower extremity or the spine are affected. Avoiding static incorrect loads also appears to be important, i.e. the posture must be checked, the posture at the workplace, or appropriate postures corrected.
  • Orthopedic aids are e.g. Inlays for incorrect loads to choose from, elastic knee caps or splint sleeves, corsets, walking supports, etc. are also available. Any existing circulatory disorders, primarily on the lower extremities, should of course also be treated.
  • physiotherapy exercise treatment is in the foreground Reason, that is, the stretching of muscles close to the joints, and the strengthening of these muscle groups. It is important to expand the joint capsules so that there is no stiffening and arthrosis development.
  • Massages can also be used, primarily to improve the local blood flow which is reduced in the case of arthrosis.
  • Packs and wraps have also proven their worth, e.g. Fango, paraffin or bog packs.
  • ice therapy of the affected joint is indicated.
  • Thermal motion baths or electrotherapy e.g. Ultrashort wave treatment, ultrasound or diadynamic currents can be used.
  • Surgical therapy is generally reserved for the more severe cases, and part of the surgical therapy is also used to correct the malpositions on the extremities.
  • a common surgical therapy is the so-called removal of the synovia, i.e. the inner skin of the joint, which is decisively responsible for the inflammation and swelling of the joints. However, this is only used in more severe cases.
  • Positional corrections due to changes in the axes of the bones should also be carried out if the malposition is the cause of the progressive osteoarthritis.
  • partial or total joint replacement is available for a large number of joints.
  • REPLACEMENT BLA ⁇ (RULE 26)
  • these drugs since these drugs also have an analgesic effect, the pain can be considerably reduced; furthermore, the anti-inflammatory effect of these drugs can be used to eliminate joint effusion.
  • These drugs can be used in both oral and parenteral forms. They are only used in a late stage of osteoarthritis, that is, if there are already changes in the area of the synovia that are caused by the breakdown of the articular cartilage in osteoarthritis. In other words, one can only act symptomatically here, causal therapy is no longer the target of these drugs.
  • the general side effects of these so-called non-steroidal anti-inflammatory drugs are known. They cannot be used for gastrointestinal complaints, if you are predisposed to allergic reactions such as Asthma bronchial, hay fever, etc. Furthermore, caution is advised in children, in hypertension, elderly patients and renal insufficiency.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs can also be used in the form of ointments, this leads to a certain swelling of the joints, but here too, causal therapy is not possible.
  • the above Side effects already described can also occur here, however in reduced form.
  • corticosteroids Another form of therapy is the use of corticosteroids.
  • intra-articular steroid treatment should only be carried out in certain suitable cases with activated arthrosis. Essentially, the inflammation on the joint capsule is reduced. This is of course associated with a reduction in unwanted joint effusion.
  • cortisone therapy is that inflammation can be activated when overdosed, the cortisones themselves continue to degrade the cartilage matrix and as a result result in a worsening of the already unfavorable situation of the cartilage metabolism in arthrosis.
  • Changes in the area of the stomach and intestines are to be held against general side effects of cortisone therapy, furthermore a promotion of osteoporosis, muscle weakness or aseptic bone necrosis. Skin changes with bleeding, acne or delayed wound healing are also often clearly visible. With higher doses, full moon face or obesity, sodium is also retired and potassium is excreted less. Hypertension can occur, and the risk of thrombosis is also increased.
  • Another group of drugs has a so-called regenerative effect on the cartilage metabolism. It stays to note that the arthrosis begins at the articular cartilage. If a causal therapy is to be carried out, then it is in the area of the articular cartilage, that is, at the beginning of the arthrosis. All the forms of therapy described above are more likely to be used for activated or later osteoarthritis; for osteoarthritis in the initial stage, the medications which act on the cartilage metabolism are indicated.
  • the hyaluronic acid is built into the cartilage matrix, the water content and the elasticity of the cartilage would normalize. Furthermore, an influence on the synovial membrane and the synovial fluid is described, the viscosity is said to be increased, inflammatory cells are blocked and pain reduction is initiated.
  • cartilage protection therapy is glucosamine sulfate.
  • it is only offered as an oral form and as an intramuscular form; the intra-articular form has been removed from the market because too many side effects have occurred.
  • a clear stimulation of hyaluronic acid synthesis should also take place here. As the hyaluronic acid increases, the above-described positive effects occur in the joint.
  • the drug was designed to normalize and stabilize the structure and metabolism of hyaluronate, proteoglycans and collagen in the synovial system. It should have the ability to inhibit the breakdown of the hyaluronate, the proteoglycans, the collagen and other matrix components in the synovial system and also to stop inflammation reactions which can occur during the activated phase of the arthrosis.
  • the invention has for its object to find an active ingredient which is suitable for the treatment of arthrosis and which does not have the above-described side effects or at least to a reduced extent.
  • a deproteinized hemodialysate preferably from calf blood
  • a deproteinized hemodialysate for the treatment of arthrosis provides a highly effective joint chondroprotective agent, the active ingredient of which has long been available on the market for completely different areas of application and that according to Experience gained so far has practically no side effects.
  • hemodialysate from calf blood with low molecular weight peptides and nucleic acid derivatives.
  • an active ingredient is sold under trade names such as Actove gin®, Actihaemyl® or Solcoseryl® or Heractyl®.
  • the hemodialysate is obtained by ultrafiltration, whereby a protein, pyrogen and antigen-free product is obtained.
  • the above-mentioned preparations contain, according to the manufacturer, in addition to inorganic compounds such as electrolytes and essential trace elements to 30% organic components, including amino acids, intermediate products of the carbohydrate and fat metabolism, oligopeptides, nucleosides and glycolipids.
  • inorganic compounds such as electrolytes and essential trace elements to 30% organic components, including amino acids, intermediate products of the carbohydrate and fat metabolism, oligopeptides, nucleosides and glycolipids.
  • the molecular weight of the organic compounds is below 10,000 daltons.
  • the preparation is also used successfully in sports medicine in order to shorten the healing process in the event of an injury.
  • success has been achieved in Achillodynia and in the treatment of torn muscle fibers.
  • deproteinized hemodialysate thus represents a completely new approach with regard to antiarthrotic therapy.
  • the invention is not limited to hemodialysis from calf blood; it is also possible to use blood from other species.
  • the hamoderivative can be used as an additive to isotonic sodium chloride solution, glucose solution or conventional infusion solution.
  • the injection solution advantageously consists of a volume portion of hemodialysate, for example 1.5 ml and 2 volume portions of 5% glucose solution, ie 3 ml.
  • a treatment interval extends over approximately 55 to 60 days, with an injection advantageously being carried out every 3 to 4 days.
  • FIG. 6 shows a diagram from which the overall assessment of the success of the treatment by the doctor and patient can be found.
  • Pregnant and breastfeeding women patients with allergic diathesis (especially against the investigational medicinal product), patients with unsafe conception protection, patients with acute infectious disease, diabetics, hemophiliacs and patients who did not receive an intr - have received an articular injection.
  • the study was monocentric, open, and not randomized.
  • the injection consisted of a mixture of 1.5 ml hemodialysate solution for injection plus 3 ml of 5% glucose solution, i.e. in a mixing ratio of 1: 2.
  • the hemodialysate ampoule solution was diluted with 5% glucose solution because the hemodialysate solution is hypertonic and can lead to synovial irritation in the joint.
  • a deproteinized hemodialysate from Nycomed Arzneistoff GmbH was used, which is sold in Germany under the trade name "Actovegin” ®.
  • the injections were made three or four days apart. An additional therapy to influence the clinical picture was not permitted.
  • the effectiveness of the treatment was checked by clinical parameters at three points in time (day 7 to 8, day 28 to 29, final examination 56th to 57th day) by comparison with the initial situation (start of treatment).
  • the amount of joint effusions measured in ml
  • morning stiffness extended in minutes
  • range of motion measured in degrees of active flexion and extension. In the end there was the overall assessment by the doctor and patient (very good, good, sufficient, bad). The compatibility was checked at all times.
  • the average age of the patients examined was 50.4 years, 13 women and 7 men participated in the study.
  • the illness duration averaged 9.7 months with a range between 2 and 24 months.
  • the overall clinical picture was rated four times as easy, twelve times as medium and four times as difficult.
  • the radiological assessment of the knee osteoarthritis showed ten times grade 1, six times grade 2 and four times grade 3.
  • the main confirmatory goal of the study was spontaneous pain, as measured by the patient using a visual analogue scale.
  • the pain index was reduced from an initial mean value of 7.75 to 2.25 at the end of the study (56/57 days), the drop between the 2nd and 3rd and 3rd and 4th examination days was the strongest.
  • the joint effusion shown in Fig. 4 is an important parameter for assessing an inflammatory component in the joint.
  • the mean value for the initial situation was 10.15 ml, with a range between 0 and 40 ml.
  • the duration of the morning stiffness (measured in minutes of restricted joint mobility until free mobility) was initially 2.4 minutes on average, and 1.0 minutes at the end of the treatment. Towards the end of therapy, the improvement in mobility was most pronounced (see graphic).
  • chondrocyte is one of the most glycogen-rich cells in the human body; it synthesizes proteoglycans and glycoproteins from simple sugars, fatty acids and amino acids, which are the important basic substance of the cartilage in the extracellular space.
  • intra-articular injections are used in the study described above, the invention is not limited to this application, but in principle other types of application (infusion, ointment, etc.) can also be used.

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Abstract

Offenbart ist eine neue Verwendung von deproteinisiertem Hämodialysat aus Kälberblut zur Behandlung und/oder Prophylaxe von entzündlichen und/oder nicht entzündlichen Gelenkarthrosen. Das Hämodialysat wird dabei vorzugsweise in Verbindung mit einer 5 % Glukose-Lösung intraartikulär in das betroffene Gelenk injiziert.

Description

Beschreibung
Verwendung von deproteiπisiertem Hämodialysat
Die Erfindung betrifft eine Verwendung von deproteini- siertem Hämodialysat gemäß dem Oberbegriff des Patentan¬ spruchs 1.
Die Arthrose ist eine der häufigsten Erkrankungen das Be¬ wegungsapparates, wobei bereits etwa die Hälfte aller Menschen ab dem 35. Lebensjahr arthrotische Veränderungen der Gelenke aufweist. Dementsprechend ist man bestrebt, Therapien zu entwickeln, mit denen Arthrose heilbar oder zumindest die Veränderung des Gelenkapparates zu verlang¬ samen ist.
Als allgemeine Maßnahme kann eine adäquate Ruhigstellung der befallenen Gelenke erfolgen. Wichtig ist vor allem auch eine Vermeidung von Traumatisierung des Gelenks oder von Überbelastung befallener Gelenke, dies betrifft auch Gewichtsreduktion, vornehmlich dann, wenn die Gelenke der unteren Extremität oder der Wirbelsäule befallen sind. Wichtig erscheint auch die Vermeidung von statischen Fehlbelastungen, d.h., die Körperhaltung muß überprüft werden, die Haltung am Arbeitsplatz, oder entsprechende Zwangshaltungen korrigiert werden.
An orthopädischen Hilfen stehen z.B. Einlagen bei Fehlbe- lastungen zur Auswahl, weiterhin stehen elastische Knie¬ kappen bzw. Schienenhülsen-Apparate, Korsetts, Gehstüt¬ zen, etc. zur Verfügung. Eventuell bestehende Durchblu¬ tungsstörungen, vornehmlich an den unteren Extremitäten, gehören natürlich ebenfalls behandelt.
Bei den sogenannten physikalischen Therapiemaßnahmen steht die krankengymnastische Übungsbehandlung im Vorder- grund, d.h., die Dehnung kontrakter gelenknaher Muskeln, weiterhin die Kräftigung dieser Muskelgruppen. Wichtig ist dabei die Aufdehnung von Gelenkkapseln damit es zu keinen Versteifungen und zur Arthroseentwicklung kommt.
Weiterhin können Massagen angewandt werden, dies vornehm¬ lich zur Verbesserung der bei der Arthrose verminderten lokalen Durchblutung. Bewährt haben sich auch Packungen und Wickel, z.B. Fango-, Paraffin- oder Moorpackungen.
Im Falle von akuten Entzündungen und akuten Reizungen mit Schwellungen des Gelenkes ist eine Eistherapie des befal¬ lene Gelenk indiziert. Weiterhin können Thermal-Bewe- gungsbäder oder Elektrotherapie, z.B. Ultrakurzwellen-Be- handlung, Ultraschall oder diadynamische Ströme angewandt werden.
Die chirurgische Therapie ist im allgemeinen für die schwereren Fälle vorbehalten, wobei auch ein Teil der chirurgischen Therapie zur Behebung der Fehlstellungen an den Extremitäten eingesetzt wird. Eine gängige chirurgi¬ sche Therapie ist die sogenannte Entfernung der Synovia, d.h., der Gelenkinnenhaut, die entscheidend für die Ent¬ zündung und Schwellung der Gelenke verantwortlich ist. Dies wird jedoch nur bei schwereren Fällen angewandt. Stellungskorrekturen durch Veränderungen der Achsen der Knochen sollten ebenfalls durchgeführt werden, wenn die Fehlstellung die Ursache der fortschreitenden Arthrose ist. Für die bereits im Endstadium befindliche Arthrose stehen heute für eine Vielzahl von Gelenken ein partiel¬ ler oder totaler Gelenkersatz zur Verfügung.
Im folgenden soll noch auf die medikamentöse Therapie eingegangen werden.
ERSATZBLAπ(REGEL26) Durch den Einsatz sogenannter nicht steroidaler Antirheu- matika kann einerseits, da diese Medikamente auch eine analgetische Wirkung haben, der Schmerz erheblich redu¬ ziert werden, weiterhin kann durch die antientzündliche Wirkung dieser Medikamente der Gelenkerguß beseitigt wer¬ den.
Diese Medikamente können sowohl in oraler als auch in pa- renteraler Form angewandt werden. Sie werden erst in ei- ne späten Stadium der Arthrose eingesetzt, d.h., wenn bereits Veränderungen im Bereich der Synovia vorhanden sind, die ihre Ursache im Abbau des Gelenkknorpels bei der Arthrose haben. D.h., hier kann man im wesentlichen nur symptomatisch tätig werden, die kausale Therapie ist nicht mehr Angriffspunkt dieser Medikamente. Die allge¬ meinen Nebenwirkungen dieser sogenannten nichtsteroidalen Antirheumatika sind bekannt. Sie können nicht angewandt werden bei Magen-Darm-Beschwerden, bei Veranlagung zu allergischen Reaktionen wie z.B. Asthmabronchiale, Heu- schnupfen, usw. Weiterhin ist bei Kindern Vorsicht gebo¬ ten, bei Bluthochdruck, älteren Patienten und Nierenins¬ uffizienz .
An Nebenwirkungen können schwere Überempfindlichkeitsstö- rungen im Bereich der Haut auftreten, zentral nervöse Störungen, Sehstörungen, Hörstörungen, gastrointestinale Störungen, Leberfunktionsstörungen, Natrium- und Wasser¬ störungen, sowie eine Hyperkaliämie. Weiterhin finden sich Überempfindlichkeitsreaktionen im Bereich des Immun- Systems. Eine Vielzahl von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ist bekannt.
Ein Teil dieser sogenannten nichtsteroidalen Antirheuma¬ tika kann auch in Salbenform angewandt werden, dies führt zu einer gewissen Abschwellung der Gelenke, aber auch hier ist eine kausale Therapie nicht möglich. Die oben bereits beschriebenen Nebenwirkungen können hier, aller¬ dings in reduzierter Form, ebenfalls auftreten.
Eine weitere Form der Therapie stellt die Anwendung von Cortikosteroiden dar. Die intraartikuläre Steroidbehand- lung sollte allerdings nur in bestimmten geeigneten Fäl¬ len bei aktivierter Arthrose durchgeführt werden. Im we¬ sentlichen kommt es hier zu einem Abbau der Entzündung an der Gelenkkapsel. Damit verbunden ist natürlich eine Re- duktion des unerwünschten Gelenkergusses. Problematisch bei der Cortisontherapie ist, daß bei Überdosierung eine Aktivierung der Entzündung hervorgerufen werden kann, weiterhin es durch die Cortisone selbst zu einem Abbau der Knorpelmatrix kommt und dadurch insgesamt in einer Verschlechterung der bei der Arthrose bereits ohnehin un¬ günstigen Situation des Knorpelstoffwechsels resultiert. An allgemeinen Nebenwirkungen der Cortisontherapie sind Veränderungen im Bereich des Magens und des Darmes fest¬ zuhalten, weiterhin eine Förderung der Osteoporose, Mus- kelschwäche oder der aseptischen Knochennekrosen. Deut¬ lich sichtbar sind auch häufig Hautveränderungen mit Blu¬ tungen, Akne oder verzögerter Wundheilung. Bei höherer Dosierung auch Vollmondgesicht oder Fettsucht, weiterhin wird Natrium reteniert und das Kalium vermindert ausge- schieden. Es kann zu Bluthochdruck kommen, weiterhin ist das Thromboserisiko erhöht.
Der Einsatz reiner Schmerzmittel ohne sog. antientzündli¬ che Wirkung ist nur indiziert bei starken Schmerzen, ins- besondere bei der sonst nicht mehr behandelbaren Arthro¬ se. Sie sind in diesem Zusammenhang, d.h., bei der Idee eines intraartikulären Antiarthrosemittels nicht interes¬ sant.
Eine weitere Gruppe von Medikamenten hat eine sog. rege¬ nerierende Wirkung auf den Knorpelstoffwechsel. Es bleibt festzuhalten, daß die Arthrose am Gelenkknorpel beginnt. Wenn also eine kausale Therapie durchgeführt werden soll¬ te, dann im Bereich des Gelenkknorpels, d.h., also am An¬ fang der Arthroseentstehung. Alle vorher beschriebenen Therapieformen sind eher bei der aktivierten oder bei der späteren Arthrose anzuwenden, bei der Arthrose im An¬ fangsstadium sind die Medikamente, die auf den Knorpel¬ stoffwechsel wirken, indiziert.
Über die Ursache der Arthrose ist man sich in der Wissen¬ schaft immer noch nicht im klaren, eines bleibt jedoch festzuhalten, daß durch genetische Faktoren oder durch Irritationsfaktoren es zu einer Inaktivierung der Lei¬ stung des Chondrozyten, also der aktiven Knorpelzelle kommt. Offensichtlich findet ein Wechsel des Kollagenty- pes statt, so daß der anfänglich intakte Knorpel nun plötzlich aufbricht und verletzlich wird. Es entstehen dann sog. oberflächliche Knorpelerosionen, es kommt zum Abbau knorpelspezifischer Substanzen und damit zur Rei- zung der Synovia, d.h., also der Gelenkkapsel. In diesem Bereich, wenn also die Knorpelerosion beginnt, wäre die Knorpelschutztherapie indiziert. Das zur Zeit am meisten verwendete Präparat ist die sog. Hyaluronsäure, ein Poly- saccharid, das aus Hahnenkämmen gewonnen wird. Diese knorpelspezifische Substanz soll angeblich in den Knorpel eingebaut werden und damit die Proteoglykan-Bindung erhö¬ hen. Wenn die Hyaluronsäure in die Knorpelmatrix einge¬ baut wird, käme es zu einer Normalisierung des Wasserge¬ halts und der Elastizität des Knorpels. Weiterhin wird ein Einfluß auf die Synovialmembran und die Synovialflüs- sigkeit beschrieben, die Viskosität soll angeblich er¬ höht, Entzündungszellen blockiert und damit die Schmerz¬ reduktion eingeleitet werden.
An Nebenwirkungen sind hier bekannt, daß Schmerzen an der Einstichstelle und im Gelenkbereich auftreten können. Es gibt eine Vielzahl von Patienten, die das Produkt nicht vertragen und mit erheblichem Hitzegefühl reagieren, wei¬ terhin tritt nicht selten eine Zunahme der Gelenkflüssig¬ keit auf mit erheblicher Überwärmung und Schwellung des Gelenkes. Weiterhin existieren von diesem Medikament noch keine Langzeiterfahrungen.
Eine weitere Form der Knorpelschutztherapie stellt das Glucosaminsulfat dar. Es wird zwischenzeitlich allerdings nur noch als orale Form und als intramuskuläre Form ange¬ boten, die intraartikuläre Form ist vom Markt genommen worden, weil hier zu viele Nebenwirkungen aufgetreten sind. Auch hier soll eine eindeutige Stimulation der Hya- luronsäuresynthese stattfinden. Mit Zunahme der Hyaluron- säure kommt es zu den oben beschriebenen positiven Effek¬ ten im Gelenk.
Ein weiteres Präparat, das allerdings zwischenzeitlich vom Markt genommen ist, ist das Glycosaminglykanpolysul- fat (Arteparon®) . Auch hier wäre angeblich eine Zunahme der Hyaluronkonzentration beobachtet worden, es kam al¬ lerdings bei vielen Patienten zu Gelenkeinblutungen, so daß dieses Präparat nicht mehr am Markt existiert. Ähnli¬ ches gilt für die Superoxiddismutase (Peroxinom®) , die- ses Präparat ist zwischenzeitlich auch vom Markt genom¬ men, da damit auch Todesfälle beobachtet worden sind.
Es gibt weiterhin eine Vielzahl homöopathischer Substan¬ zen, die in der parenteralen Form teilweise mit ins Ge- lenk injiziert werden (z.B. Zeel®, Traumeel®), wobei von diesen Medikamenten nicht wissenschaftlich haltbare kli¬ nische Studien existieren, respektive die biomechani¬ sche/biochemische Wirksamkeit nicht bekannt ist.
An eine Therapie mit einer antiarthrotischen Substanz sind folgende Anforderungen zu stellen: Das Medikament sollte die Struktur und den Stoffwechsel des Hyaluronats, der Proteoglykane und des Kollagens im synovialen System normalisieren und stabilisieren. Es sollte die Fähigkeit haben, den Abbau des Hyaluronats, der Proteoglykane, des Kollagens und anderer Matrixbaus¬ teine im synovialen System zu hemmen und weiterhin Ent¬ zündungsreaktionen, die während der aktivierten Phase der Arthrose auftreten können, stoppen.
Diese Anforderungen werden im Augenblick von keinem der auf dem Markt befindlichen antiarthrotischen Substanzen erfüllt.
Demgegenüber liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen Wirkstoff zu finden, der zur Therapie von Arthrosen geeignet ist und der die vorbeschriebenen Nebenwirkungen nicht oder zumindest in verringertem Maße aufweist.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Patentanspruchs 1 gelöst.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung eines deproteini- sierten Hämodialysates, vorzugsweise aus Kälberblut, zur Behandlung von Arthrosen wird ein hochwirksames Gelenk- chondroprotektivum zur Verfügung gestellt, dessen Wirk¬ stoff bereits seit langem für vollständig andere Anwen¬ dungsgebiete auf dem Markt verfügbar ist und das gemäß den bisher gemachten Erfahrungen praktisch keine Neben- Wirkungen aufweist.
Besonders gute Wirkung bei der antiarthrotischen Therapie konnte mit einem Präparat auf der Basis von deproteini- siertem Hämodialysat aus Kälberblut mit niedermolekularen Peptiden und Nukleinsäurederivaten erzielt werden. Ein derartiger Wirkstoff wird unter Handelsnamen wie Actove- gin®, Actihaemyl® oder Solcoseryl® oder Heractyl® er¬ trieben. Das Hämodialysat wird durch Ultrafiltration ge¬ wonnen, wodurch ein protein-, pyrogen- und antigenfreies Produkt erhalten wird. Nach der Ultrafiltration enthalten die oben genannten Präparate laut Herstellerangabe neben anorganischen Verbindungen wie Elektrolyten und essenti¬ ellen Spurenelementen zu 30% organische Bestandteile, darunter Aminosäuren, Intermediärprodukte des Kohlenhy¬ drat- und Fettstoffwechsels, Oligopeptide, Nukleoside und Glykolipide.
Aufgrund der Ultrafiltration liegt das Molekulargewicht der organischen Verbindungen unter 10.000 Dalton.
Die vorstehend genannten Präparate wurden bisher auf un¬ terschiedlichen Anwendungsgebieten, beispielsweise bei zerebralen Stoffwechsel- und Durchblutungsstörungen (zerebrales Mangelsyndrom, Ischämischer Insult, Schädel- Hirn-Traumen) , peripheren Durchblutungsstörungen (arterielle Angiopathie, Ulcus cruris (arteriell, ve¬ nös)), Wundheilung (Ulzera unterschiedlicher Genese, tro- phische Läsionen (Dekubitus), Sekundärheilungen, Läsionen an Kornea und Konjunktiva) , Verbrennungen, Verbrühungen, Verätzungen und Strahlenreaktionen an Haut, Schleimhaut, Nervengeweben mit Erfolg angewendet.
Des weiteren wird das Präparat auch mit Erfolg in der Sportmedizin angewendet, um bei einer Verletzung den Hei¬ lungsprozeß zu verkürzen. Insbesondere wurden Erfolge er- zielt bei der Achillodynie und bei der Behandlung von Muskelfaserrissen.
Hinsichtlich weiterer Details zur bisherigen Anwendung der oben genannten Präparate sei auf die vorhandenen Fachinformationen der Hersteller der vorgenannten Präpa¬ rate verwiesen. Die Fachliteratur enthält jedoch keinerlei Hinweise dar¬ auf, daß die vorbeschriebenen Hämoderivate auch bei der Therapie von Arthrosen angewendet werden kann.
Durch die Untersuchungen des Erfinders konnte erstmals nachgewiesen werden, daß die Anwendung des Hämoderivates überraschenderweise eine antiarthrotische Wirkung zeigt. Wie im folgenden noch näher dargelegt werden wird, zeig- ten die Untersuchungen weiterhin, daß durch die intraar- tikuläre Injektion einer Actovegin®/Glukoselösung ein nicht zu erwartender Effekt auf die Schmerzreduktion und die Schwellneigung der Gelenke zu beobachten war. Dies konnte aufgrund der bestehenden Indikationen nicht erwar- tet werden, so daß hier offensichtlich ein Wirkungsmecha¬ nismus vorliegt, der unvorhersehbar war und nicht voll¬ ständig erklärt werden kann. Überraschend war auch, daß die Patienten eine deutliche subjektive Erleichterung be¬ züglich ihrer Nachtschmerzen oder ihrer Bewegungsschmer- zen angaben.
Die erfindungsgemäße Verwendung des deproteinisierten Hä- modialysates stellt somit einen völlig neuen Ansatz hin¬ sichtlich einer antiarthrotischen Therapie dar.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf Hämodialy- sate aus Kälberblut beschränkt, es ist auch die Verwen¬ dung von Blut anderer Spezies möglich.
Je nach Art der Anwendung kann das Hamoderivat als Zusatz zu isotonischer Natriumchlorid-Lösung, Glukose-Lösung oder üblicher Infusionslösung verwendet werden.
Ganz besonders gute Ergebnisse wurden erzielt, wenn das Hamoderivat als intraartikuläre Injektion in das betrof¬ fene Gelenk verabreicht wurde, wobei vorteilhafterweise die Injektionslösung vorteilhafterweise aus einem Volu¬ menanteil Hämodialysat, beispielsweise 1,5 ml und 2 Volu¬ menanteilen 5% Glukose-Lösung, das heißt 3 ml, besteht.
Ein Behandlungsintervall erstreckt sich etwa über 55 bis 60 Tage, wobei vorteilhafterweise alle 3 bis 4 Tage eine Injektion erfolgen soll.
Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind Gegen- stand der sonstigen Unteransprüche.
Im folgenden sei die antiarthrotische Wirkung des Hä o- dialysats anhand einiger schematischer Diagramme erläu¬ tert. Es zeigen
Fig. 1 die Spontanschmerzentwicklung innerhalb eines Be¬ handlungsintervalls;
Fig. 2 die Nachtschmerzentwicklung innerhalb des Behand- lungsIntervalls;
Fig. 3 die Ruheschmerzentwicklung innerhalb des Behand¬ lungsintervalls;
Fig. 4 die Gelenkergußentwicklung innerhalb des Behand¬ lungsintervalls;
Fig. 5 die Morgensteifigkeitentwicklung innerhalb des Behandlungsintervalls und
Fig. 6 ein Diagramm, aus dem die Gesamtbeurteilung des Behandlungserfolges durch Arzt und Patient ent¬ nehmbar ist.
Zum Nachweis der antiarthrotischen Wirkung des deprotei- nisierten Hämodialysates wurde eine klinische Studie durchgeführt. In diese Studie wurden Patienten im Alter von 24 bis 70 Jahren mit entzündlicher, nicht entzündli¬ cher und posttraumatischer Kniegelenkarthrose aufgenom¬ men, die radiologisch nicht ausgeprägter war als Stadium III nach Kellgren. Das klinische Gesamtbild der Arthrose wurde nach einer 3-er Skala mit leicht, mittel und schwer analog den ÄRA Kriterien bewertet.
Nicht aufgenommen in die Studie wurden Schwangere und Stillende, Patienten mit allergischer Diathese (insbesondere gegen das Prüfpräparat) , Patientinnen mit unsicherem Konzeptionsschutz, Patienten mit akuter Infek¬ tionskrankheit, Diabetiker, Bluter und Patienten, die in¬ nerhalb von drei Monaten vor Studieneinschluß eine intr- aartikuläre Injektion erhalten haben. Die Studie war mo- nozentrisch, offen und nicht randomisiert.
Sämtliche Patienten erhielten acht intraartikuläre Injek¬ tionen ins Kniegelenk. Die Injektion bestand aus einer Mischung von 1,5 ml Hämodialysat Injektionslösung plus 3 ml 5% Glucoselösung, also im Mischungsverhältnis 1:2. Die Verdünnung der Hämodialysat-Ampullen-Lösung mit 5%iger Glucoselösung erfolgte deshalb, da die Hämodialysat-Lö- sung hyperton ist und zu Synovialreizungen im Gelenk füh- ren kann. Beim klinischen Test wurde ein deproteinisier- tes Hämodialysat der Fa. Nycomed Arzneimittel GmbH ver¬ wendet, das in Deutschland unter dem Handelsnamen "Actovegin"® vertrieben wird.
Die Injektionen erfolgten im Abstand von drei oder vier Tagen. Eine zusätzliche Therapie zur Beeinflussung des Krankheitsbildes war nicht zugelassen. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde durch klinische Parameter zu drei Zeitpunkten (7. bis 8. Tag, 28. bis 29. Tag, Abschlußun- tersuchung 56. bis 57. Tag) durch Vergleich mit der Aus¬ gangssituation (Beginn der Behandlung) geprüft. Der wichtigste klinische Parameter zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung war der Spontanschmerz (im Alltag), gemessen mit einer visuellen Analogskala (sog. Dolometer: Skala von 0 = kein Schmerz bis 10 = sehr star¬ ke Schmerzen) . Weitere Parameter waren der Nachtschmerz und der Ruheschmerz (Graduierung: fehlend, leicht, mit- tel, stark) . Weiterhin die Menge von Gelenkergüssen (gemessen in ml), Morgensteifigkeit (ausgedrückt in Minu- ten), Bewegungsumfang (gemessen in Grad aktiver Beugung und Streckung) . Am Ende stand die Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient (sehr gut, gut, ausreichend, schlecht). Zu sämtlichen Zeitpunkten wurde die Verträglichkeit über¬ prüft.
Das Durchschnittsalter der untersuchten Patienten betrug 50,4 Jahre, 13 Frauen und 7 Männer nahmen an der Studie teil. Die Krankheitsdauer betrug im Durchschnitt 9,7 Mo¬ nate mit einer Spannweite zwischen 2 und 24 Monaten. Das klinische Gesamtbild wurde viermal mit leicht, zwölfmal mit mittel und viermal mit schwer bewertet. Die radiolo¬ gische Beurteilung der Kniearthrose ergab zehnmal Grad 1, sechsmal Grad 2 und viermal Grad 3.
Das wichtigste konfirmatorische Zielkriterium der Studie war der Spontanschmerz, gemessen mittels einer visuellen Analogskala durch den Patienten. Gemäß Fig. 1 reduzierte sich der Schmerzindex von einem Anfangsmittelwert von 7,75 auf 2,25 am Ende der Studie (56/57 Tag), wobei der Abfall- zwischen dem 2. und 3. und 3. und 4. Untersu¬ chungstag am stärksten war.
Der Nacht- und Ruheschmerz wurde in der Auswertung wie folgt indexiert: fehlend = 0, leicht = 1, mittel = 2, stark = 3. Wie aus den Fig. 2 und 3 hervorgeht, ergab sich für beide Parameter eine Schmerzreduktion von einem Mittelwert von 1,5 auf 0,4 (Nachtschmerz Fig. 2) bzw. 0,35 (Ruheschmerz Fig. 3). Die Abnahme verlief in etwa linear.
Der in Fig. 4 dargestellte Gelenkerguß ist ein wichtiger Parameter zur Beurteilung einer entzündlichen Komponente im Gelenk. Zur Ausgangssituation betrug der Mittelwert 10,15 ml, mit einer Spannweite zwischen 0 und 40 ml. Am Ende der Studie (56/57 Tag) lag ein Mittelwert von 1,2 ml vor, wobei in der ersten Behandlungswoche der Abfall na¬ hezu 50% betrug.
Wie weiterhin aus Fig. 5 hervorgeht, betrug die Dauer der Morgensteifigkeit (gemessen in Minuten der eingeschränk- ten Gelenkbeweglichkeit bis zur freien Beweglichkeit) an¬ fangs im Mittel 2,4 Minuten, am Ende der Behandlung 1,0 Minuten. Gegen Ende der Therapie war die Verbesserung der Beweglichkeit am stärksten ausgeprägt (siehe Graphik).
Bezüglich der Verbesserung des Bewegungsumfanges der Ge¬ lenke (Gradmessung in Beugung und Streckung zu den jewei¬ ligen UntersuchungsZeitpunkten) ließ sich zwar eine Ten¬ denz zur Vermehrung der Beuge- und Streckfähigkeit fest¬ stellen, dies konnte aber statistisch nicht sinnvoll aus- gewertet werden.
Am Ende der Studie stand die Bewertung der Therapie durch den Arzt und den Patienten. Danach beurteilte der Arzt den Erfolg der Behandlung achtmal als sehr gut, die Pati- enten vierzehnmal. Mit gut bewertete der Arzt neunmal, die Patienten fünfmal. Einen nur ausreichenden Erfolg sah der Arzt insgesamt dreimal, lediglich ein Patient einmal. Somit sah der Arzt einen guten oder sehr guten Erfolg bei 17 Patienten, dagegen kamen 19 Patienten aus ihrer Sicht zu der Therapiebeurteilung gut oder sehr gut (siehe Fig. 6). Nebenwirkungen der verabreichten Medikamente konnten nicht festgestellt werden, d.h., die Verträglichkeit war ausgezeichnet.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die intraarti- kuläre Injektionstherapie mit Actovegin® in Verbindung mit 5%-Glucoselösung in dieser Studie eine erhebliche Re¬ duktion der gemessenen Schmerzparameter ergab, weiterhin die Gelenkentzündung (Gelenkerguß) deutlich vermindert werden konnte. Somit kann das Medikament Actovegin® als wirksames Gelenkchondroprotektivum angesehen werden.
In Anbetracht dieser Ergebnisse und in Kenntnis der bis- herigen klinischen Anwendungsgebiete von deproteinisier- te Hämodialysat aus Kälberblut kann vermutet werden, daß im Frühstadium der Gelenkarthrose, das mit einem Abster¬ ben der Knorpelzellen einhergeht, die Nährung der Chon- drozyten mit Glucose eine wesentlich krankheitsverzögern- de Wirkung hat. Der Chondrozyt gehört zu den glycogen- reichsten Zellen des menschlichen Körpers, er syntheti¬ siert aus einfachen Zuckern, Fettsäuren und Aminosäuren die Proteoglykane und Glykoproteine, die im Extrazellu¬ lärraum die wichtige Grundsubstanz des Knorpels darstel- len.
Die offensichtlich nachgewiesene Aktivierung des Glucose- transportes in die Zelle durch Inhaltsstoffe von depro- teinisiertem Hämodialysat erscheint demnach durch die Applikation des Medikaments in den Gelenkinnenraum als knorpelschützende Therapie sinnvoll zu sein. Die gleich¬ zeitige Injektion von Glucose erhöht dabei die artikulare Verfügbarkeit dieses wichtigen zellulären Bausteins und Energielieferanten. Wesentliche Nebenwirkungen des Präparates sind bis jetzt nicht bekannt geworden. Bei den mittels Glucose und Acto- vegen therapierten zwanzig Patienten konnten ebenfalls bei der intraartikulären Therapie keine Nebenwirkungen festgestellt werden.
Zusammengefaßt bleibt festzuhalten, daß durch die intr- aartikuläre Injektion des deproteinisierten Hämodialysats aus Kälberblut eine nicht zu erwartende, überraschender- weise aufgetretene antiarthrotische Wirkung entstanden ist.
Obwohl bei der vorbeschriebenen Studie intraartikula¬ re Injektionen verwendet werden, ist die Erfindung nicht auf diese Applikation beschränkt, sondern es sind grund¬ sätzlich auch andere Arten der Applikation (Infusion, Salbe, usw.) anwendbar.

Claims

Ansprüche
1. Verwendung von deproteinisiertem Hämodialysat, insbe- sondere aus Kälberblut zur Behandlung und/oder Pro¬ phylaxe von Gelenkarthrosen.
2. Verwendung nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Behandlung von entzündlichen und/oder nicht entzündlichen Gelenkarthrosen.
3. Verwendung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß das Hämodialysat niedermolekulare Anteile mit einem Molekulargewicht unter 10.000 Dal- ton enthält (z.B. Aminosäuren, Peptide, Nukleinsäure- derivate etc. ) .
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Patentan¬ sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Hämodialysat in Ampullen pro Injektione in einer 5% - Glukose-Lö¬ sung verdünnt ist.
5. Verwendung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Hämodialysat in Am- pullen pro Injektione, vorzugsweise in isotonischer NaCl-Lösung verdünnt ist.
6. Verwendung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Hämodialysat in einer Infusionslösung verdünnt ist.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Patentan¬ sprüche, gekennzeichnet durch eine Anwendung als in- traartikuläre Injektion in das betroffene Gelenk.
Verwendung nach Patentanspruch 7 und einem der Pa¬ tentansprüche 4 bis 6, gekennzeichnet durch eine Zu- sammensetzung aus einem Volumenanteil Hämodialysat und 2 Volumenanteilen Lösung.
Verwendung nach Patentanspruch 7 oder 8, gekennzeich¬ net durch ein Behandlungsintervall mit 5 bis 20, vor¬ zugsweise 8 bis 10 Injektionen im Abstand von 1 bis 5, vorzugsweise 3 oder 4 Tagen.
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