WO1996028447A1

WO1996028447A1 - Derives de pyrrolocarbazole

Info

Publication number: WO1996028447A1
Application number: PCT/JP1996/000557
Authority: WO
Inventors: Yoji Ikuina; Chikara Murakata; Yutaka Saitoh; Yukimasa Shiotsu; Takako Iida; Tatsuya Tamaoki; Kinya Yamashita; Shiro Akinaga
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1995-03-09
Filing date: 1996-03-07
Publication date: 1996-09-19
Also published as: US5728709A; ATE246686T1; AU4889496A; DE69629341T2; EP0768311A1; EP0768311A4; CA2189760A1; EP0768311B1; DE69629341D1

Description

叨細書

ピロ α力ルバゾ一ル誘導体

技術分野

本発明は血小板減少症の治療に有用な新規ピ Π D力ルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。

m 枝

種々の造血障害による血小板の減少は出血傾向を招くなどの重篤な症状をひきおこすが現状では血小板輪血が有力な手设である。しかし十分量の血小板が供給されている状況ではない。血小板輪血以外に血小板の産生を促進する化合物として、インタ一ロイキン（ I L ) 一 β、 1 L - 1 1、 -Μ Ρ 1 リガンド等やまたはインド πカルバゾール化合物が知られている。：ブラッド（B l ood) 、 7 5巻、

1 () 2 ( 1 9 ΰ 0年）；ブラッド、 8 1巻、 9 0 1 Η ( 1 9 9 年）；ネィチヤ—（Nat 、 3 G 9卷、 5 3 3頁（ 1 9 9 4年）；国際公開 W〇 Π 4 0 (5

7 9 9 ] o

ピ π π力ルバゾール誘導怵はプロティンキナーゼ Cに対する阻害活性ゃ抗腫瘍活性を冇することが知られている（特開平 2 - 1 4 2 7 D K 特開平 4一 1 7 8 3 8 7 ) „

し力、し、いずれのピロロカルバゾ―ル誘導休においても、血小板産生の促進作用があることは知られていない _c

¾ \\\ 示

本発明は、一般式（ I )

[式中、 R ¹ は低級アルキルまたはァラルキルであり、 R² は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級了ルケニルまたは置換もしくは非置換の了ラルキルであり、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R" および R⁷ は同一または異なって、水素、ハロゲン、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 NR^{3 10} (式中、 ⁿ および R は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級了ルキル、 iS換もしくは非置換の低級アル力ノィル、了口ィル、低級了ルコキシカルボニル、ァラルキルォキシカルボニルまたは了ミノ酸のカルボン酸の水酸基を除く残基（該アミノ酸の了ミノ基は保護基で保護されていてもよい）である）、または◦ R ¹¹ (式中、 R ' 'は水素、置換もしくは非置換の低級了ルキル、置換もしくは非 IS换の低級了ルカノィル、了口ィル、置換もしくは非置換のァラルキルまたはへ千"ァラルキルである）であり、 Rⁿ は水素または R ³ と一 ¾になって C〇NR '² （式中、 R '²は水素または置換もしくは非置換の低級了ルキルである）である。 iaし R ¹ がベンジルの場合、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R^s 、 R⁷ および R ^B は同時に水素ではない] で表わされるピロ π力ルバゾール誘導体またはその薬 ϋ的に許容される i£に閱する。

以下、式（ I ) で表される化合物を化合物（ I ) という。他の式番号の化合物についても同様である。

化合物（ I ) の各 Sの定義において、低級アルキルは炭素数 1 ~Gの直鉞または分岐状の、例えは'メチル、王チル、プロピル、イソプ πピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 terL- プチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等を表す。置換低級アルキルにおける置換基は、同一または異なって置換数 1〜 3の、例えばヒドロヰシ、ハゲン、低級了ルカノィル、低級了ルコキシ、カルボ-ヤシ、低級アルコキシカルボニル、 p—トルエンスルホニルォキシ、 NR'³R^M (式中、 R ' ³および R は同一または異なって水素、低級アルキル、シクロアルキル、ァラルキルォキシ力ルポニルまたはー栳になって Nをはさんで形成される複素環基（該複素^基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもよい）である）、 CONR^l5R '⁶ (式中、 R¹⁵および R¹⁶は同一または異なって水素、低級アルキルまたは一緒になつて Nをはさんで形成される複素谡基（該複素 ϋ基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもよい）である } 、 N R ¹⁷ R ^{1 B} R ^{, 3} H a 1 (式中、 R ' ⁷および R ' ^Βは同一または異なって水素、低級アルキルまたは一緒になつて Νをはさんで形成される複素 ¾基（該複素谟基は酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもよい）であり、 R ^{1 3}は低級了ルキルであり、 H a 1 は塩素、臭素またはヨウ素の各原子である } またはトリメチルシリルェトキシ等を表す。該低級アルキルおよび低級了ルコキシ、低級アルコキシカルボ二ルにおける低級了ルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。シク σ了ルキルは、炭素数 3〜 6の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等を表す。 Νをはさんで形成される複素谟基としてはピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、 Ν—メチルビペラジニル、ビラゾリジニル、ピぺリジノ、ピぺラジニル、ホモピぺラジニル、ィンドリル、イソインドリル等があげらる。低級了ルカノィルは後述する低級丁ルカノィルと同 ISであり、丁ラルヰルォキシカルボニルにおける丁ラルキル^分は後述する了ラルキルと同義である。

低級了ルケニルは炭素数 2〜 Πの、例えばビニル、了リル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ペンタジェニル、へキサジェニル等を表す。

了ラルキルおよびァラルキルォキシカルボニルにおける了ラルキル部分は、炭素数 7〜 1 5の、例えばべンジル、フヱネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等を表す。置换了ラルキルにおける置換 Sは、同一または異なって置換数 1 〜 3の、例えばハゲン、ニトロ、了ミノ、 iii級了ルキル了ミノ、ジ低級了ルキル了ミノ等を表す。低級アルキルァミノまたはジ低級了ルキルァミノにおける低級アルヰルは、前記低級了ルキルと同義である。

ヘテロ了ラルキルは、炭素数 5〜 1 4の、例えばピコリル、キナルジル等を表す。

低級了ルカノィルは炭素数 1 〜 f;の！: ^または分岐状の、例えばホルミル、了セチル、プロピオニル、ブチリル、イソプチリル、バレリル、イソパ'レリル、ピバ πィル、へキサノィル等を表す。置換低級了ルカノィルにおける置換基は、同一または異なって置換数 1 〜 3の、例えばハロゲンまたは N R ^{2 D} R ^{2 1} (式中、 R ² °および R ^{2 1}は前記 R ' ³および R "と同 ¾である）等を表す。

了ロイルは炭素数 7〜 1 5の、例えばべンゾィル、ナフトイル等を表す。 f氐級アルコキシカルポニルにおける低級アルキル部分は、前記低級了ルキルと同義である。

ハ nゲンおよび上記低級アルキルまたは低級アルカノィルの置換基におけるハ πゲンは、同一または異なってフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す了ミノ酸はグリシン、ァラニン、プ。リン、グルタミン酸、リジン、セリン、システィン、フユ二ル了ラニン、チロシン等を表す。アミノ酸のアミノ保護基は、通常ペプチド合成で用いられるもので、例えばべンジルォキシカルボニル、 L —ブトキシカルボ二ル等を表す。

R ^{1 2}の定義における；！换もしくは非置 ί奐の低級了ルキルは、前記の匿換もしくは非置換の Κ級丁ルキルと同 ffiである。

化合物（ I ) の薬理的に許容される塩は、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、了ンモニゥム^、有機了ミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の瓶機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、洒石酸^、クェン酸塩、乳酸塩、了スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の冇機酖 tfiがあげられ、金属塩としてはナトリゥム塩、力リゥム塩等の了ルカリ金厲塩、マグネシウム^、カルシウム塩等の了ルカリ土類金属塩、了ルミニゥ厶塩、亚¾塩等があげられ、アンモニゥ厶塩としてはアンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、有機ァミン付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付加、丁ミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フヱニル了ラ二ン等の付加塩があげられる。

次に化合物（ I ) の製造法について説明する。

なお、以下に記戟の反応工程、構造式，表等に於ける M e、 E U Ti一 P r、 i— P r、 n— B u、 a 1 1 y U B n、 A c：、 B z、 B o c：、 Z、 T sはそれぞれメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 η—プチル、ァリ」レ、ベンジル、了セチル、ベンゾィル、 ί 一ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 ρ—トルエンスルホニルを意味する。また、各工程における各基の定義は、特に断らない限り、前記それぞれの基と同義である。

化合物（ I ) は、以下の反応工程に従い製造することができる。なお、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法 [例えば、プロテクティブ · グループス ' イン 'オーガニック - シンセシス (Protect i ve Groups in Organic Synthesis; _Λ グリ一ン (T. H Gre ene)著、ジョン ' ワイリー ' 丁ンド ' サンズ ·ィンコーポレイテツド（John Wile y & Sons ] nc. ) ( 1 9 8 1年）参照] を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。化合物（ I ) において、 R² および R^H が水素である化合物（ l a) は、下記の工程によつて製造することができる。

(式中、 R ' 、 R⁴ 、 R⁵、 RS および R⁷ は前記と同義であり、 R^3aは前記 R

³ の定 ffiより IT と一 ¾にって形成すろ— NR ^{l 2}C0— (式巾、 R ' ²は前記と同義である）を除いた Sである）

ェ稈 1

公知の方法 [例えば、テトラへドロン . レターズ（Tetrahedron Lett. ) 、 2 4巻、 1 4 1贾（ 1 9 8 3年）；ジャーナル ·ォブ ·ケミカル · ソサイエティ - · パーキントランス I (J. Chcm. Soc. Perk in Trans I ) 、 2 4 7 5頁（ 1 ί) 9 f]年） ] に準じて得られる化合物（Λ) をコリジン等の溶媒中、トリフエニルホスフィン等の 3価リン化合物と反応させることにより、化合物（ I a) を得ることができる。

化合物（Λ) に対して、 3価リン化合物は 1〜！当量用いられる。反応は、 1 0 0〜 2 0 0 "Cで行われ、 3〜 4 8時問で終了する。 i 造法 2

化合物（ I ) において、 R⁸ が水素である化合物 U b) は、下記のェ：ょつて製造することができる。

(式中、 1 、 R² 、 Ι 、 R⁵ 、 1 、 1 およびは前記と同 ffiである）ェ¾ 2 - 1

後述する化合物（13) を、トルエン、ジクロロベンゼン等の溶媒屮または旭溶媒で、化合物 (C) と反応させることにより、化合物 (D) を得ることができる化合物（B) に対して、化合物（C) は 1〜 1 ϋ当 E川いられる。反応は、 1 U U ~ 2 ϋ 0 tで行われ、 1分〜 2 4時 liljで終了する。

化合物（ B ) は、 ^换もしくは非 11 のべンズ丁ルデヒドと公知の力 [例えば、力ナディ了ン ' ジャーナル ' ォブ 'ケミストリ― (Can. J. Cliem. ) 、 5 1 巻、 7 2頁（ 1 ⁽J 7 3年）」に準じて得られる置換もしくは非置換のハロゲン化インドール一 2—メチルトリフエニルホスホ二ゥ厶塩（該ハロゲンは前記 II _a 1 と同 16である）とのウイッティヒ反応によって、または公知の方法 L例えば、ザ · ジャーナル · ォブ · オーガ二ック 'ケミストリー（J. Urg. Cliem. ) 、 5 2 巻、 1 0 4頁（ 1 9 8 7年） ] に準じて得られる置換もしくは非置換のィンド一ルー 2—力ルポキサルデヒドおよび置換もしくは非置換のハロゲン化べンジルトリフ二ルホスホニゥ厶塩（該ハ口ゲンは前記 H a 1 と同義である）とのウイッティヒ反応 [例えば、カナディアン ' ジャーナル ·ォブ 'ケミストリー（Can. J . Chem. ) 、 Γ) 1巻、 7 9 2頁（ 1 [) 7 3年）；シンセシス（Synthesis ) 、 7 4 3頁（ 1 9 9 2年） ] によって得られる。

工程 2 - 2

化合物（D) を塩化メチレン、酢酸ェチル（A c〇E t) 、トルエン、ジォキサン等の溶媒中、 2. ： —ジクロロー Γ), fi —ジシ了ノー 1. 4 ^ンゾキノン (DDQ) 、 1 Π %P dZC等の脱水 ¾剂と反応させることにより、化合物（ I b) を得ることができる。

化合物 (D) に対して、脱水^剂は 2〜 1 ()当 m用いられる。反応は、 (卜 1 8 0 °Cで行われ、 1分〜 2 4時^で終了する。

造法 3

化合物 U ) のうち、 R² 分に能 Sを冇する化合物（ I d) は、 R² が水素である化合物（ I c) から、下記の工程によっても製造することができる。

(式中、 R ¹ 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ , R⁷ および R^B は前記と同義であり、 2³は前記1？² の定義より水素を除いた Sである）

工程 3

化合物（ I c) を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF) 、テトラヒド πフラン（THF) 、トルエン等の単独または混合溶媒中、水素化ナトリウム、カリゥム L一ブトキシド等の塩基存在下に、次式

R^2aHa 1 ( I I ) (式中、および H a ±前記と同義である）

で示される化合物（ I I ) と反応、させることにより、化合物 U d) を得ることができる。

化合物（ I c) に対して、化合物（ I I ) および塩基はそれぞれ 1〜 1 0当量用いられる。反応は、一 2 0~1 2 Ot:で行われ、 1 ~24時 Hで終了する。化合物（ I ) のうち、 R³ および R^a がー緒になって一 NR '²C〇一である化合物（ I 门または化合物（ I g) は、下記の反応工程によって製造することができる。

(ig)

(式中、 R' 、 R² 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ および IT は前記と同義であり、 R '^2a は前記 R ' ²の定莪より水素を除いた Sである）

工程 4一 I

化合物（ I e ) をジクロ πベンゼン、し 2—ジクロロエタン等の単独または混合溶媒中、トリェチルァミン等の塩基存在下あるいは非存在下、ホスゲン、トリホスゲン等のホスゲン化合物と反応させ、次いでルイス酸で処理することにより、化合物 ( I f ) を得ることができる。化合物（ I e) に対して、塩基およびホスゲン化合物はそれぞれ ϋ~ 1 0当量、 1〜「)当量用いられる。ルイス酸は好適には塩化アルミニウムが用いられ、ィ匕合物 U e) に対して 1 ~ 1 0当量用いられる。反応は、 [！〜 1 80 tで行われ、】〜 24 閗で終了する。

工程 -1一

化合物（！门を DMF等の溶媒中、水素化ナトリゥム等の塩基存在下に、次式

R ^l2i H a I ( I I I )

(式中、 R '^2a および Ha Iは前記と同義である）

で示される化合物（！ I I ) と反応させることにより、化合物（ I g) を得ることができる。化合物（ I 门に対して、化合物（ I I I ) および塩 Sはそれぞれ 1〜当量/]]いられる。反応は、一 2 ϋ〜 1 2 () tで行われ、 1〜 24時 R で終了する。化合物（ I ) のうち、 R² ¾分に官能 Sを有する化合物（ I i ) は、 R² 部分に他の官能 Sを打する化合物（ I h) から、下記の工程によっても製造することができる。

(式中、 ¹ 、 R³ 、 IT 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R¹ および R⁸ は前記と同義であり、 R ^{2 b}および R ^{2 e}は下記各工程における定 ffiに従う）

工程 5 - 1

(式中、 R^2bはニトロ置換された了ラルキル、 R^2cは了ミノ置換された了ラルキルである）

化合物（ I h) を A c〇E t、 DMF等の単独または混合溶媒中、 1 (]%P d ZC等の触媒存在下接舢還元を行うことにより、化合物（ I I ) を得ることがでさる。

化合物 U h) に対して、還元触媒は 1 0~1 0 0% (重量）用いられる。反応は、（）〜 ί; 0 °Cで行われ、 i〜 2 4時 ΠΠで終了する。

X S Γ) - 2

(式中、 R²¹'は丁ミノまたはモノ低級了ルキルァミノ置換された了ラルキルもしくは低級了ルキルであり、 R ^2cはモノまたはジ低級了ルキル了ミノ置换された了ラルキルもしくは低級アルキルである）

化合物（ I h ) をメタノール、 τセトニトリル、水等の単独または混合溶媒中、シ了ノ水素化ホゥ素ナトリウム、ト '！了セトキシ水素化ホゥ素ナトリゥム等の元剂の^ Λ下、丁ルデヒドを川いて一 ¾または二級ァノ Sの元的アル- ル化反応を Π·うことにより、化合物 U 1 ) を得ることができる。

化合物 U h) に対して、元剂およびアルデヒドはそれぞれ 1〜2 0 0当 ffi 用いられる。反応は、 — 1 0〜5 fi tで行われ、 Γ)分〜 2 4時 ΠΪ1で終了する。工程 5 -：\

(式中、 R²¹⁾はハ πゲン（該ハロゲンは ¾記 H a 1 と同義である）置換された低級了ルキル、 R^2c:-よ NR '³'¹ R ^14,1 (式中、 R '^3a および R^M'，は前記 R'³および R ' ⁴の定¾より了ラルキルォヰシカルボニルを除いた基である）置換された低級了ルキルである }

化合物（ 1 h) を DM F等の溶媒中、次式

IINR ^Ι3Λ R ( I V)

(式中、 R ^l3a および R'⁴.^a は前記と同 ®である）

で示される化合物（ I V) と反応させることにより、化合物（ I i ) を得ることができる。

化合物（ I h ) に対して、化合物（ I V) !11 - 2 0 0当量用いられる。反応は、 0〜 1 2 0 t:で行われ、〜 2 4時で終了する。

工程 5一

(式中、 R^2hはトリメチルシリルエトヰシメチル、 R^2Cは水素である）化合物 U h> を THF等の溶媒中、塩酸、硫酸等の酸と反応させることにより化合物（ I i ) を得ることができる。

化合物（ 1 li) に対して、酸は 0. 1〜2 0 0当量用いられる。反応は、 0~ 1 2 0 t:で行われ、 1〜 2 4時問で終了する。

製造法 Π

化合物（ I ) のうち、 R³ 、 R ⁴ 、 R⁵ 、 R⁶ または R⁷ 部分に官能基を有する化合物 U k) は、 R³ 、、 R⁵ 、 R^G または R⁷ 部分に他の官能基を有する化合物（ I 」）から、下記の工程によっても製造することができる。

(式中、 R ³⁽'、 R ⁴\ R ⁵\ R および R ^7Λは少なくとも一つが水素であり、 R ^3e、 R⁴ 、 R^5I'、 K^6bおよび R^7bは少なくとも一つがニトロである）

化合物 U 」）を^化メチレン、ク 7口ホルム、 1 , 2—ジク π πェタン等の溶媒中、トリフルォ πメタンスルホン酸、硫酸、酢酸等の酸存在下あるいは非存在下、硝酸と反応させることにより、化合物（ I k) を得ることができる。化合物 U 」）に対して、酸および硝酸はそれぞれ 1〜 1 0 0当量用いられる。反応は、一 7 8〜 5 () で行われ、 5分〜 2 4時 ΠΠで終了する。

工程 6一 2

(式中、 R 、 R R⁵\ R^6aおよび R，^aは少なくとも一つがニトロであり、 R^3e、 R ^4,\ R^Sb、 R および R⁷"は少なくとも一つがァミノである）

化合物（ I 」）を DMF、 Λ c OE t等の 1}1独または混合溶媒中、 1 0%P d ZC等の Mi媒存在下接触還元を行うことにより、化合物（ I k) を得ることができる。化合物」）に対して、還元触媒は 1 0〜 1 0 0% (重量）用いられる。反応は、（）〜 9 Πでで行われ、 1〜 2 4時 RI1で終了する。

工程 G - 3

(式中、 R³ R^4a、 R^5a、 R ^Saおよび IT^aは少なくとも- -つが水素であり、 R ⁿ% R^4b、 I "、 R^G および R^7l J;少なくとも一つがハコゲン（該ハ πゲンは前記 H a 1 と同篛である）である）

化合物（ I 」）をクロ口ホルム、塩化メチレン、メタノール、 THF等の単独または混合溶媒中、 L一ブチル了ミン等の塩基の存在下あるいは非存在下、塩化スルフリル、テトラ一 n—ブチル了ンモニゥムトリブ口ミド、 N—ブモコノヽク酸ィミド、 N—ョ一ドコハク酸ィミド^のハ πゲン化剂と反応させることにより、化合物 ( I k) を得ることができ乙„

化合物 ( I j ) に対して、塩 Sおよびハ πゲン化剂はそれぞれ（）〜Γ)当量、 1 〜 Γ)当量用いられる。反応は、一 2 ()〜 1 0 0 tで行われ、 5分〜 2 IIきで終了する。

工程 G - ！

(式中、 R^3d、 R ⁴\ R⁵\ R「'^aおよび IT³は少なくとも一つが水素であり、 R ³% R "'、 R 、 R ^6hおよび R ⁷ は少なくとも一つが置換もしくは非置換の低級了ルカノィルである）

化合物 U .1 ) を化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等の溶媒中、ルイス酸存在下、置換もしくは非置換のハロゲン化低級了ルカノィル（該ハ πゲンは前記 H a 1 と同 ffiである）またはジクロロメチルメチルエーテルと反応させることにより、化合物（ I k) を得ることができる。

ルイス酸としては、塩化アルミニウム、四塩化チタン等が用いられる。化合物 ( I J ) に対して、ルイス酸、置換もしくは非置換のハ Dゲン化低級了ルカノィルおよびジクロロメチルメチルエーテルはそれぞれ 1〜 2 0当量用いられる。反応は、一 7 8〜8 0 tで行われ、 5分〜 2 4時間で終了する。

工程 G - 5

(式中、 R^3d、 R⁴\ R⁵\ R^6aおよび R^7aは少なくとも一つが置換もしくは非置換の低級了ルカノィルであり、 R^3e、 R^4b、 R⁵\ R^6bおよび R^7bは少なくとも一つが〇 R ' '^ύ (式中、 R ^Mrt は置換もしくは非置換の低級了ルカノィルである）である）

化合物（ 1 .1 ) を塩化メチレン、クロ口ホルム、 1. 2—ジク Dロェタン等の溶媒中、基存在下、過酸化物と反応させることにより化合物 U k) を得ることができる。

過酸化物としては、 rn ク π π過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水、 L一プチルヒド πペルォキシド等が用いられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リゥム、炭酸力リゥム、酢酸ナトリゥム等が用いられる。化合物（ I 」）に対して、過酸化物および塩基はそれぞれ 1〜2 0当量用いられる。反応は、 1 0〜： "）（1 tで行われ、 1〜 2 4時 Πϋで終了する。

ΙΜ (；二 'J

(式屮、 R^3d、 R⁴'\ R⁵ R^Grtおよび R⁷' -J;少なくとも一つが〇R ^u" (式中、 R ¹''¹ は前記と同 ¾である）であり、 R^3P、 R"'、 R^5b、 1^"ぉょび1^⁷¹'は少なくとも一つがヒドロキシである }

化合物 U 」）を 11化メチレン、 THF、メタノール、ジォキサン、水等の単独または混合溶媒中、酸または塩 Sと反応させることにより化合物（ I k) を得ることができる。

酸としては、塩酸、硫酸等が用いられ、塩基としては、ナトリウムメトキシド、酸水¾ナトリゥム、炭酸力リゥム、アンモニア水、ジメチル了ミン^が用いられる。化合物 U 」）に対して、酸および塩基はそれぞれ 0. 1〜 1 ϋ 0当量用いられる。反応は、 1 0〜 1 2 で行われ、 5分〜 2 4時 [¾]で終了する。工程 6 -？

(式中、 ΙΤ"、 R^4a、 R⁵ R^6aおよび R^7aは少なくとも一つが NHZ (式中、 Zは前記と同 ¾である）またはヒドロキジであり、 R^3e、 R^4h、 R^5b、 R^6bおよび R⁷¹'は少なくとも一つが NZR^9d (式中、 Zは前記と同義であり、 R^3aは置換もしくは非置換の低級アルキルである）または OR，'^b (式中、 R'^lb は置換もしくは非置換の低級了ルキル、置換もしくは非置換の了ラルキルまたはへテロ了ラルキルである）である）

化合物（ I .i ) を反応に不活性な溶媒中、塩基存在下に、次式 ^aaII a i (V) 、あるい:よ

R ' ' " II a I (V I ) もしくは

R OT s (V I I )

(各式中、 Ι ^Λ、 R 、 H a 1および T sは前記と同篛である）

で示される化合物（V) 、あるいは化合物（V I ) もしくは化合物（V I I ) と反応させることにより、化合物（ I k) を^ることができる。

反応溶媒としては、 DMF 丁 H F、トルエン等が単独または混合して用いられる。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸力 'Jゥム等が用いられる。化合物

( I 」）に対して、化合物（V) 、あるいは化合物（V I ) もしくは化合物（V I I、および jfiffiはそれぞれ 1〜 1 Π当用いられる。反応は、 — 2 0〜 1 2 0 °Cで行われ、分〜 ^時 iiHで終了する。

ェ不— ΐ: Π一 8

{式中、 R³"、 R^4a、 R⁵\ ぉょび！^-は少なくともーっが?^!^¹¹!^¹。³ ( 式中、 R ^3hおよび R は少なくとも一方が水素または了ミノ置換された低級了ルキルである）または OR '^lc (式中、 ^Mc はモノ低級アルキル了ミノ置換された低級了ルキルである）であり、 R³。、 R"'、 R^5b、 R⁶¹'および R^7bは少なくとも一つが NR^3CR ^ΙΗΙ' (式中、 R ^cおよび R ^inb は少なくとも一方がモノまたはジ低級了ルキル丁ミノ置換された低級アルヰルである）または〇R ''^d (式中 , "^d はジ級了ルキル了ミノ ίΐίίίϋされた低級アルキルである）である)' 化合物（ I .1 ) をメタノール、ァセトニトリル、氷等の^独または混合溶媒中、シ了ノ水素化ホウ素ナトリウム、トリ了セトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の JI元剤の存在下、了ルデヒドを用いて一級または二級ァミノ基の還元的アルキル化反応を行うことにより、化合物（ I k ) を得ることができる。

化合物 ( I .) ) に対して、還元剂および了ルデヒドはそれぞれ 1〜2 0 ()当愚用いられる。反応は、一 1 Π~5 で行われ、 5分〜 2 4時 {]で終了する。工程 C一！)

[式中、 R^3d、 R^4a、 R⁵'\ R^Saおよび ΙΤΊά少なくとも一つが〇R ^Me (式中、 R ^Me はハロゲンもしくは p— トルエンスルホニルォキシ置換された低級了ルキルである〉または！^ !^ ¹^ (式中、 R^3dおよび R '。^c は少なくとも一方がハ nゲン置換された低級了ルキルもしくは低級了ルカノィルである）であり、 R ³% R R^s R^6bおよび R⁷ -J;少なくとも一つが〇R ^{M r} (式中、 R^{M r} は NR ^,3a R '^4Λ (式中、 R '^3a および R '^4a は前記と同 IIである）置換された低級アルキルである } または NR^3eR'°^d {式中、 R^3eおよび R'。^d は少なくとも一方が NR '^3a R ¹⁴³ (式中、 R'^:'^rt および R'^4fl は前記と同 ffiである）置換された低級了ルキルまたは NR^2Ui R²¹'¹ (式中、 R^2na および R^21a は前記 R ¹³ ^Λ およびと同 ¾である）置換された低級了ルカノィルである）である] 化合物 U .i ) を DMP\ 塩化メチレン等の溶媒中、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化力リゥムの存在下または非存在下、前記の化合物 U V) 、または次式 HNR 2')" (V I I I )

(式中、 R²"'¹ および R²''¹ は前記と同¾である）

で示される化合物（V I 1 I ) と反応させることにより化合物 U k) を得ることができる。

化合物（ I 」）に対して、ョゥ化ナトリゥムおよびヨウ化力リゥムはそれぞれ 0〜2 0 ()当 m、化合物（ I V) または化合物（V I I I ) は、それぞれ 1〜2 0 ϋ当 S用いられる。反応は、 ϋ〜 1 2 O :で行われ、 1〜2 4時で終了する工程 G - 1 Π

(式中、 R³"、 R \ R⁵"、 R ^ΠΛおよひ' IT'¹は少なくとも一つが了ミノであり、 R³ R⁴ R^5h、 R^Sbおよびは少なくとも一つが了ラルキルォキシカルボニルァミノまたは低級アルコキシカルボニル了ミノである）

化合物（ I .i ) を THF、ジ才キサン、了セトニトリル、水等の単独または混合溶媒中、 ^酸水素ナトリウム、ピリジン等の ½δ存在下あるいは非存; ίϊ下、化ベンジルォヰシカルポニル等のハ πゲン化ァラルヰルォキシカルポニルまたはクロ口ぎ酸メチル等のハ□ゲン化低級アルコキシ力ルボニル（該ハロゲンは前記 H a 1と同 Sである）と反応させることにより化合物（ I k) を得ることができる。

化合物（ I j ) に対して、ハロゲン化了ラルキルォキシカルボニルおよびハ π ゲン化低級アルコキシカルボニルはそれぞれ 1〜 1 0当量用いられ、塩基は 0~ 1 0当量用いられる。反応は、一 1 ()〜 5 0 :で行われ、 5分〜 2 4 Π$ で終了する。

工程 G - 1 1

(式中、 R^3d、 R' R^s\ R および R ⁷³は少なくとも一つが N Z R^aa (式中、 Zおよび R^aaは前記と同義である）または OR ^Mq (式中、 R ^Mq は置換もしくは非置換のァラルキルである）であり、 R³ⁱ—'、 R^4b、 R^5h、 R^6bおよび R^7bは少なくとも一つが NHR^Ua (式中、 R^ndは前記と同義である）またはヒドロキシである）

化合物（ I 」）を A c〇E t、 DM F等の単独または混合溶媒中、 1 0%P d ZC等の触媒存在下に触還元を行うこと Gにより、化合物（ I k) を得ることができる。

化合物（ I 」）に対して、還元触媒は 1 0〜 1 0 0% (重量） Πいられる。反応は、（！〜 1 2 0 tで行われ、 1〜 2 4時 PJ]で終了する。

工程 G— 1 2

(式中、 R^3d、 IT^a、 R⁵\ R^6sおよび ΓΤ"は少なくとも一つが NHR^3f (式中、 R³ -ょ水素または置換もしくは非换の低級アルキルである）またはヒド αキシであり、 R^3e、 R^4b、 R^5l'、 R^Rbおよび R⁷"は少なくとも一つが NR^3fR '^0e (式中、 R^3fは前記と同義であり、 R ^IDe は置換もしくは非置の低級アルカノィルまたは了 πィルである）または OR '¹ (式中、 R ^{l lh} は置換もしくは非置换の低級了ルカノィルまたは了ロイルである) である }

化合物（ I 」）を THF、 DMF、塩化メチレン等の単独または混合溶媒中、 4ージメチル了ミノピリジン（DMAP) の存在下あるいは非存在下、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基存在下に、次式

R ^,l,e II a 1 ( I X) または

(R^{, 0e} ) 2 〇（X) 、あるいは

R ^{, ,h} II a 1 (X I ) または

(R^{1 ,h} ) ₂ 0 (X I I )

(式中、 R '^Qe 、 R "^h および Ha 1は前記と同義である）

で示される化合物（ I X) または化合物（X) 、あるいは化合物（X I ) または化合物（X I I ) と反応させることにより、化合物（ I k) を得ることができる化合物 U .i ) に対して、塩基、化合物（ I X) 、化合物（X) 、化合物（X I ) および化合物（X I I ) は、それぞれ 1〜5 0当量用いられ、 DMAPは 0 . 0 0 1 ~ 1当量用いられる。反応は、一 2 0〜 1 2 Q I：で行われ、 5分〜 24 時問で終了する。

工程 G - 1 3

(式中、 R^3d、 R^4a、 R⁵\ および IT^aは少なくとも一つが了ミノであり、 R^3c、 R' R^5t'、 R ^6bおよび R⁷ -J;少なくとも一つが NHR^9q (式中、 R³⁹は了ミ！酸の力ルボン酸の水酸基を除く残 Sである）である）

化合物 ( I j ) を THF、 DMF、 ½,ίィヒメチレン等の - 独または混合溶媒中、 N, N' -ジシク口へヰシルカルポジィミド、ジフヱニルホスホリル了ジドノトリェチル了ミン等の縮合剂存在下、 N—保謹ァミノ酸と反応させることにより、化合物 U k) を得ることができる。

化合物 U .1 ) に対して、縮合剂および N—保誰アミノ酸はそれぞれ 1〜G当量用いられる。反応は、一 2 0〜5 0 tで行われ、 1 ~24時 RI]で終了する。了ミノ酸の N—保護基は B◦ c基、 Z基等が用いられ、必要により反応終了後に常法（接触還元、酸処 ϋ等）により脱保護される。

工程 6 - 1 1

(式中、 R³"、 ' R^s"、および R^7aは少なくとも一つが了ミノであり、 R^3e、 R R⁵"、 R^6bおよびは少なくとも一つがヒド□キシである）化合物（ I .1 ) を硫酸、 .塩酸等の酸性溶媒中、亜硝酸ナトリゥムと反応させ、次いで加熱処することにより化合物 ( I k) を得ることができる。

化合物（ I .i ) に対して、亚硝酸ナトリゥムは 1〜G当量 fflいられる。反応は、一 1 ()〜 1 Π 0 :で行われ、 1〜 5時！]!]で終了する。

工程 G _ 1 1

(式中、 R^3tl、 R⁴\ R R^Saおよび R^7aは少なくとも一つがヒドキシであり、 R^3e、 R' R^5b、 R^6bおよび R^7hは少なくとも一つが〇R ¹¹¹ (式中、 R はヒド口キシ置換された低級アルキルである）である } 化合物（ I .】）を DM F等の溶媒中、水素化リチウム等の塩基または臭素化テトラー π—ブチル了ンモニゥ厶、ョゥ素化テトラェチルァンモニゥム等のハロケ' ン化テトラ低級アルキル了ンモニゥムの存在下、炭酸エチレン等の炭酸了ルキレンと反応させることにより、化合物（ I k) を得ることができる。

化合物 U 」）に対して、 iii基およびハ Dゲン化テトラ低級アルキル了ンモニゥムはそれぞれ 0. 1〜 1 0当量川いられ、炭酸丁ルキレンは 1 ~ 1 0当量用いられる。反応は、 5 ()〜 1 8 ϋでで行われ、： i 0分〜 24時 flilで終了する。

ェ不 S Π - 1 Π

(式巾、 R³"、 ⁴\ R⁵ 、 R^Haおよびは少なくとも一つが OR''' (式中、 R " ¹ は前記と同霜である）であり、 R³ R¹"、 R^5b、 R^G "および R⁷¹'は少なくとも一つが OR ¹''¹ (式中、 R ^M は低級丁ルコキシ置换された低級了ルキルである）である）

化合物 U .1 ) を DMF等の溶中、水素化ナトリゥム等の塩基の存在下に、次式

R²²II a I (X I I I )

(式中、 R ²²は低級アルキルであり、 Ha 1は前記と同義である）

で表される化合物（X I I I ) と反応させることにより、化合物（ I k) を得ることができる。

化合物 ( I j ) に対して、 ½iSおよび化合物（X I I I ) はそれぞれ 1〜 1 0 当量 /T]いられる。反応は、一 2 ϋ〜 1 8 O :で行われ、「)分〜 2 4時 ΠΠで終了する。

工程 Π - 1 7

(式巾、 R^3d、 R⁴ R⁵ R ^Gaおよび ⁷³は少なくとも一つが OR¹¹" (式中、は低級アルコキシカルボニル置換された低級アルキル）であり、 R^3e、 IT^b、 R⁵\ ！^ ぉょびは少なくともーっが。!^ ¹¹" (式中、 R ^{l lm} はカルボキシ置換された低級了ルヰルである）である）

化合物 U .i ) を化メチレン、ジォキサン、 THF等の 1}1独もしくは混合溶媒中、 Jfi¾?、硫酸等の酸と反応させることにより化合物（ I k) を得ることができる。化合物（ I .1 ) に対して、酸は ϋ. 1〜 0 0当量用いられる。反応は、 0〜 1 2 0 °Cで行われ、 i〜 2 4時 ΠΠで終了する。

工程 Π - 1 8

[式中、 R^3d、 R^4a、 R⁵\ R^Saおよび R^7aは少なくとも一つが OR ^Mm (式中、 "^m は前記と同 ¾である）であり、 R^3e、 R^4I'、 ^5l\ R^6bおよび R^7bは少なくとも一つが〇R '^ln (式中、 R ^Mn は CONR ¹⁵R'^u (式中、 R ¹⁵および R '^κは前記と同 ΪΪである）置換された低級アルキルである）である]

化合物（ I .i ) を塩化メチレン、 TIIF等の単独もしくは混合溶媒中または無溶媒で、 ϋί化チォニル、 ii化ホスホリル、五化リン、三塩化リン等のハロゲン化剂と反応させ、次いで次式

II N R ' ⁵ R ' ^f; (X I V)

(式屮、 R ¹³および R 'は前記と同 ¾である)

で示される化合物（X I V) と反応させることにより、化合物 U 1く）を得ることができる。

化合物（ I 」）に対して、ハロゲン化剂および化合物（X I V) はそれぞれ 1 〜 1 0 (1当量用いられる。反応は、一 2 ϋ〜 1 2 [) で行われ、 3 Q分〜 24時間で終了する。

工程 Π - 1 ！)

[式中、 R 3 、 R ⁴\ R '、 ΓΤ' および R⁷ⁱ -J;少なくとも一つが〇R '^1Π (式中、 R ¹¹ は C〇NR ^,r'" ^{l ,id} (式中、 R^{i >}" および R ¹" は前記 R ¹⁵および R ¹⁶の定義より水素を除いた基である）置換された低級了ルキルである）であり、 R³ R R' 1^ ⁶1'ぉょび1¾⁷"は少なくともーっが〇1^' （式中、 R^{l lp} は NR^iah R ' ^h (式中、 R ^l3b および R'^1b は前記 R'^5a および R '^6a と同義である） I 換された低級アルキルである）である]

化合物（】」）を塩化メチレン、メタノール等の Φ独または混合溶媒中、トリメチルォヰソ二ゥムテトラフルォロほう酸塩と反応させ、次いで、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剂で処理することにより化合物（ I k) を得ることができる。

化合物（ I j ) に対して、トリメチルォキソ二ゥムテトラフルォロほう酸塩およひ '還元剂はそれぞれ〗〜 2 0当量用いられる。反応は、 — 2 0〜1 2 O t:で行われ、 3 0分〜 4 8時閗で終了する。

工程 - 2 0

(式中、 R ⁴³ぉよび R ⁴ は前記と同 ffiであり、 R^6aおよびは前記 R と同 ffiであり、 R^7flおよび R⁷ は前記 R⁷ と同義であり、 R^3dおよびはヒドロキシであり、は水素であり、 I?⁵¹'はヒドロキシである）

化合物（ 1 」）を水もしくは燐酸緩 »液等の緩銜液を合む DM F、ァセトニトリル等の混合溶媒中、ビス（トリフルォ π了セトキシ）ョ一ド」 1 ベンゼン、二トロソジスルホン酸力リゥム等の酸化剂と反応させ、次いで、ハイド πサルファィトナトリゥム、亚硫酸ナトリゥム等の還元剂で処することにより化合物（ 1 k ) を^ることができ。

化合物 ( I 」）に対して、酸化剂および S元剂はそれぞれ 1〜2 0当量用いられる。反応は、一 2 0〜 G f] tで行われ、 5分〜 2 4時 fli]で終了する。

工程 Π - 2 1

(式中、 R³"、 R" R⁵"、 R⁶-および R⁷ -J;少なくとも一つがハロゲン（該ハロゲンは記 Ii a 1 と同 ffiである）であり、 R^3e、 R ' R⁵"、 R⁵"および R^7b は少なくとも一つが水尜である）

化合物 U j ) を DiMF、 Λ c OE ί等の Φ独または混合溶媒中、酢酸力リゥム等の存在下あるいは非存在下、テトラキス（トリフニルホスフィン）パラジゥ厶、 1 0 %P d /C等の触媒存 ¾下接舢還元を行うことにより化合物 ( I k ) を得ることができる。

化合物（ I .i ) に対して、元触媒は 1 ()〜 1 0 0% (重量）または（). 1〜 1 ()当 ^川いられ、塩 Sは 0〜 0当 _¾用いられる。反応は、（）〜 1 8 で行われ、分〜 2 時問で終了する。

工程 G - 2 2

[式中、 R^3d、 R^A R^5a、 R^6aおよび IT^aは少なくとも一つが〇R ''^ρ (式中、 R ^ρ は前記と同義である）であり、 R^3e、 R^4b、 R^5b、 R^6bおよび R^7bは少なくとも一つが〇R''^q (式中、 R，^lq は NR ^l7R '⁸R'³H a 1 (式中、 R'⁷、 R'^B、 IT³および H a 1は前記と同義である）置換された低級アルキルである）である:'

化合物（！ j > を DMF、クロ αホルム等の溶媒中、前記の化合物（X I I I ) と反応させることにより、化合物（ I k) を得ることができる。

化合物（ 1 .1 ) に対して、化合物（X I I I ) は 1〜2 0当量用いられる。反応は、（）〜 1 8 (1 t:で行われ、 5分〜 2 4時 ΠΠで終了する。

ェ稃 Π - 2 Π

(式巾、 R^3ri、 R^4a、 R⁵'\ R^6Jおよび R⁷'¹は少なくとも一つがヒド πヰシであり、 R^3e、 R^4b、 R^5b、 R^Gbおよび R⁷¹'は少なくとも一つがメトキシである）化合物（ I 」）を塩化メチレン、 THF、ァセトニトリル、メタノ一ル等の単

2

独または混合溶媒中、ジ了ゾメタンと反応させる力、、またはジィソプ πピルェチル了ミン ^のお iS存在下、（トリメチルシリル）ジ了ゾメタンと反応させることにより、化合物 U k) を得ることができる。

化合物（ 1 」）に対して、ジァゾメタン、ジイソプロピルェチルァミンおよび

( トリメチルシリル）ジァゾメタンはそれぞれ 1〜 5 0当量用いられる。反応は、一 2 ()〜 8 ()でで行われ、 5分〜 4 8時 ΠΠで終了する。

工程 G - 2 4

(式中、 R^3d、 R ⁴'\ R⁵\ R^6aおよび IT^aは少なくとも一つが〇R ^Mr (式中、 R ^{M r} はク π口置換された低級アルキルである）であり、 R^3e、 R 、 R⁵"、

R および R ⁷' 'は少なくとも一つか'。 R "^s (式中、 R ¹¹⁵ はョード S換された低級丁ルキルである〉である }

化合物（ 1 .i ) を DM F等の溶媒中、ョゥ化ナトリゥ厶またはヨウ化力リゥムと反応させることにより化合物（ I k) を得ることができる。

化合物（ I .i ) に対して、ョゥ化ナトリゥムおよびヨウ化力リゥムはそれぞれ 1 - 2 0 0当いられる。反応は、（！〜 1 2 0 :で行われ、 1〜 2 4時 Hi]で終了する。

工程 ΰ一 2 5

(式中、 R³"、 R^4a、 R^5a、 R^6aおよび R ^aは少なくとも一つが OR ' （式中、 R ¹¹' は前記と同義である）であり、 R^3e、 R^4b、 R^5b、 R^6bおよび IT^bは少なくとも一つが OR ¹¹¹ (式中、 R¹'¹ は p—トルエンスルホニルォキシ置換された ί氐級了ルキルまたはク π口置換された低級アルキルである）である）化合物 U 」）を塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロエタン等の溶媒中、ピリジン等の塩基存在下、塩化 Ρ— トルエンスルホニルと反応させることにより化合物 ( I k) を得ることができる。

化合物（ 1 .1 ) に対して、塩基および塩化 p—トルエンスルホニルはそれぞれ 1 -2 0当 S用いられる。反応は、（）〜 1 2 0 :で行われ、 1〜 4 8Π$ΠΠで終了する。

工程 B - 2 fi

(式中、 R。"、 R" R⁵\ R^fidおよび R⁷"は少なくとも一つが OR ''^m (式中、 R ^{, ,m} は前 ¾と同 Sである）であり、 R^3e、 R⁴ 、 R^5l'、 R^6bおよび R^7bは少なくとも一つが 0 R ' ¹ ' (式中、 R '' ' は前記と同 ffiである）である）

化合物（ I j ) を THF等の溶媒中、元剂と反応させることにより化合物 ( I k ) を^ることができる。

S元剂としては、ボラン一硫化ジメチル ίίΠ木、ボラン一 THF^体等が用いられ乙。化合物 U 」）に対して、 JS元剂は（). 'J〜2 (1当量用いられる。反応は、一 2 ()〜 1 Π 0 :で行われ、：； 0分〜 2 4時 ΠΪ]で終了する。

R² 、 R³ 、 IT 、 R^s 、 IT 、 ⁷ あるいは R^B の置換基に含まれる官能 ® の変拗は、上記ェ¾£1外にも公知の他の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'ォ一力二 ../ 々 · トランスフォーメーシンズ' (Comprehnns! v(3 Organi Ί ransf ormat ι ons)、 R. ラ nック（L a r o c k) ¾、（ 1 3 8 年） ] ：こよっても行うことができる。

上記の方法を適宜紐み合わせて ¾施することにより、所望のに所望の官能基を冇する化合物（ 1 ) を得ることができる。

上記造法における生成物の ¾、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば瀘過、抽出、沈、矻^、濃縮、 ¾晶化、各種クロマトグラフィ一等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物（！）には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。

化合物（ I ) の塩を取得したい場合には、化合物 U ) の塩が得られる時はそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られる時は適当な溶媒に溶解または懸 ¾し、酸または塩基を加え塩を形成させればよい。

また、化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもある力それら付加物も本発明に包含される。化合物（ I ) の具体例を第 1表、第 2表、第 3表および第 4表に示す。第 1表（ 1

化合物

番号 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ S

1 Bn H N0₂ H H H H

2 Bn Me N0₂ H H H H

3 Bn allyl N0₂ H H H H

4 Bn (CH₂)₃Br N〇₂ H H H H

5 Bn H NH₂ H H H H

6 Bn CH₂OH NMe₂ H H H H

7 Bn H NMe₂ H H H H HCI

8 Bn H NHCOCH₂NHZ H H H H

9 Bn H NHCOCH₂NH₂ H H H H HCI

10 Me H N0₂ H H H H

1 1 Me H NH₂ H H H H HCI

12 Me CH₂OH NMe₂ H H H H

13 Me H NMe₂ H H H H HCI

14 Me Me N0₂ H H H H

15 Me Me NH₂ H H H H

化合物

番号 R' R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷

化合物

R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ ¾

31 Me (CH_?)₄NH₂ N0₂ H H H H HCI

32 Me (CH₂)₄NMe₂ N0₂ H H H H HCI

33 Me (CH₂)₄NMe₂ NH₂ H H H H 2HCI

34 Me (CH₂)₄ N0₂ H H H H HCI

35 Me (CH₂)₃NMe₂ NH(CH₂)₂Br H H H H

36 Me (CH₂)₃NMe₂ NH(CH₂)₂NMe₂ H H H H 3HCI

37 Me Me NH(CH₂)₂OH H H H H HCI

38 Me Me NH(CH₂)₂Br H H H H

39 Me Me NH(CH₂)₂NH₂ H H H H 2HCI

40 Me Me NH(CH₂)₂NMe₂ H H H H 2HCI

41 Me Me NMe(CH₂)₂NMe₂ H H H H 2HCI

42 Me Me NH(CH₂)₂NEt₂ H H H H 2HCI 3 Me Me NH(CH₂)₂N3D H H H H 2HCI 4 Me Me NHZ H H H H

5 Me Me NZ(CH₂)₂NMe₂ H H H H

第 1表（4)

化合物

^ 番号 R' R R R R R R

46 Me Me NZ(CH₂)₃Br H H H H

47 Me Me NZ(CH₂)₃NHMe H H H H

48 Me Me NZ(CH₂)₃NMe₂ H H H H

49 Me Me NZ(CH₂)₃NEt, H H H H

50 Me Me NZ(CH₂)₃NMen-Pr H H H H

51 Me Me NH(CH₂)₃NMe₂ H H H H 2HCI

52 Me Me NH(CH₂)₃NEt₂ H H H H 2HCI

53 Me Me NH(CH₂)₃NMen-Pr H H H H 2HCI

54 Me Me NHCOCH₃ H H H H

55 Me Me NHCOCH₂CI H H H H

56 Me Me NHCOCH₂NMe₂ H H H H HCI

57 Me Me NHCOCH₂NEt, H H H H HCI

58 Me Me NHCO(CH₂)₂Br H H H H

59 Me Me NHCO(CH₂)₂NMe₂ H H H H HCI

60 Me Me NHC〇(CH₂)₂NEt₂ H H H H HCI

化合物

R¹ R² R³ R^J R⁵ R⁶ R⁷

7

61 Me H NHCOCH₂NHZ H H H H

62 Me H NHCOCH₂NH₂ H H H H HCI

NHCCH¾

63 Me H H H H H

Boc

NHCO¾

64 Me H H H H H HCI

H

65 Me Me OH H H H H

66 Me Me 0(CH_?)₂NMe₂ H H H H HCI

67 Me Me 0(CH₂)₂NEt₂ H H H H HCI

68 Me Me NHZ H H Ac H

69 Me Me NHZ H H OAc H

70 Me Me NHZ H H OH H

71 Me Me NHZ H H OBn H

72 Me Me NZ(CH₂)₂NMe₂ H H OBn H

73 Me Me • NH(CH₂)₂NMe₂ H H OH H 2HCI

74 Me Me NZ(CH₂)₂NMe₂ H H N〇₂ H 第 1表 (6)

化合物

番号 R¹ R² FT R⁴ R⁵ R⁶ R⁷

75 Me Me NZ(CH₂)₂NMe₂ H H H N0₂

76 Me Me NH(CH₂)₂NMe₂ H H N0₂ H 2HCI

77 Me Me NH(CH₂)₂NMe₂ H H H N〇₂ 2HCI

78 Me Me NH(CH₂)₂NMe₂ N〇₂ H H H 2HCI

79 Me Me NH(CH₂)₂NMe₂ H N0₂ H H 2HCI

80 Me Me NH(CH₂)₂NMe₂ N0₂ N0₂ N〇₂ H

81 Me Me NH(CH₂)₂NMe₂ H H NH₂ H

82 Me Me NH(CH₂)₂NMe₂ H Br H H 2HCI

83 Me Me NH(CH₂)₂NMe₂ Br Br Br H 2HCI

84 Me Me NHAc H H Ac H

85 Me Me NHAc H H COCH₂CI H

86 Me Me NHAc H H NO, H

87 Me Me NHAc N0₂ H N0₂ N0₂

88 Me Me NAc(CH₂)₂NMe₂ H N0₂ H H

89 Me Me NAc(CH₂)₂NMe₂ H N0₂ N〇₂ H

90 Me Me NAc(CH₂)₂NMe₂ H N0₂ H N0₂ 91 Me Me NAc(CH₂)₂NMe₂ H NH₂ NH H

化合物

R² R³ R⁸

92 Me -N c 9 CO-

93 Me 一 N(CH₂)₂NMe₂C〇一 HCI

94 (CH₂)₃NEt₂ 一 NHCO -

化合物

R² R⁴

95 CH₂0(CH₂)₂SiMe₃ N0₂

96 CH₂0(CH₂)₂SiMe₃ NH₂

97 CH₂0(CH₂)₂SiMe₃ NHZ

98 CH₂0(CH₂)₂SiMe₃ NZ(CH₂)₂N e₂

99 H NZ(CH₂)₂NMe₂

100 H NH(CH₂)₂NMe₂ HCI 第 4表 (1

化合物

畨 R R 3 o R H

101 OAC Π Π | Π_| u Π

u U U u

1 . Uし ΜΜΘし Μ₂ΙΝΜΘ₂ Π Π 门 1

103 OCH₂CHMeNMe₂ H H H H

104 0(CH₂)₃NMe₂ H H H H HCI

105 0(CH₂)₂OH H H H H

106 0(CH₂)₂OMe H H H H

107 0(CH₂)₂CHMe₂ H H H H

108 OCHMeCOMe H H H H

109 OCHMeC0₂Me H H H H

110 OCHMeC0₂H H H H H

111 OCHMeCONMe₂ H H H H

112 OCHEtCONMe₂ H H H H

113 OCHEtCH₂NMe₂ H H H H

114 0(CH₂)₂CI H H H H

115 0(CH₂)₂l H H H H

第 4表 (2)

ィヒ合物

畨"^ R R 3 R R R

Λ 16 0(CH₂)₂NH₂ H H H H HCI

1 17 0(CH₂)₂NHMe H H H H HCI

1 Ί β 0(CH₂)₂NHn-Pr H H H H HCI

1 19 0(CH₂)₂NMen-Pr H H H H HCI

120 0(CH₂)₂NHi-Pr H H H H HCI

121 0(CH₂)₂NMei-Pr H H H H HCI

122 0(CH₂)₂NH-O H H H H HCI

123 OAc H F H H

124 OH H F H H

125 0(CH₂)₂N e₂ H F H H

126 OAc H CI H H

127 OH H CI H H

128 0(CH₂)₂N e₂ H CI H H

129 OH H Br H H

130 0(CH₂)₂NMe₂ H Br H H HCI 第 4表 ( 3 )

化合物

番号 R³ R⁴ R⁵ R⁶ R inn

U U u

1 3 l Uし MM6し Μ₂Ι ΜΘ₂ Π D l Π n

132 〇CH₂CHMeNMe₂ H Br H H

133 〇(CH₂)₂OH H Br H H

134 OAc H Br F H

135 OH H Br F H

136 0(CH₂)₂NMe₂ H Br F H

137 OAc H H CI H

138 OH H H CI H

139 0(CH₂)₂NMe₂ H H CI H HCI

140 OAc H H Br H

141 OH H H Br H

142 0(CH₂)₂NMe₂ H H Br H

143 OH H Br Br H

144 0(CH₂)₂NMe₂ H Br Br H

145 OAc H OBn H H

化合物

R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷

146 OH H OBn H H

147 0(CH₂)₂NMe₂ H OBn H H

148 0(CH₂)₂NMe₂ H OH H H

149 0(CH₂)₂NMe₂ H OMe H H

150 0(CH₂)₂NMe₂ H Oi-Pr H H

151 0(CH₂)₂NMe₂ H OCH₂-Q-CI H H

152 0(CH₂)₂NMe₂ H OCH H H

153 0(CH₂)₂NMe₂ H 0CH₂ H H

154 0(CH₂)₂NMe₂ H H H

155 0(CH₂)₂NMe₂ H OAc H H HCI

156 0(CH₂)₂NMe₂ H OCOn-Bu H H HCI

157 OH H OH H H

158 0(CH₂)₂CI H H Br H

159 0(CH₂)₂CI H CHO Br H

160 0(CH₂)₂NMe₂ H CHO Br H

ノレム4½

p4 fe

H Π H D⁶ p7

Π Π

2)₂NMe₂ H し HU l_|

161 0(CH H Π

162 UBn 1 1

Π Π Π

H 1

163 OAc Ac Br H

164 0(CH₂)₂NMe₂ H Ac Br H

165 OH H N0₂ H H

166 OH N0₂ H H H

167 0(CH₂)₂CI H N0₂ H H

168 0(CH₂)₂N e₂ H N0₂ H H

169 0(CH₂)₂NMe₂ H NH₂ H H

170 0(CH₂)₂NMe₂ H NMe₂ H H

171 0(CH₂)₂NMe₂ H NHAc H H

172 0(CH₂)₂NMe₂ H NHBz H H

173 OAc H H CHO H

174 OH H H CHO H

175 0(CH₂)₂CI H H CHO H

化合物

つ R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷

176 〇(CH₂)₂I H H CHO H

j r

177 0(CH₂)₂NMe₂ H H CHO H

178 〇Ac H H Ac H

179 OH H H Ac H

180 0(CH₂)₂NMe₂ H H Ac H

181 OAc H H N0₂ H

182 OAc H H H N0₂

183 OH H H N0₂ H

184 0(CH₂)₂NMe₂ H H N〇₂ H HCl

185 0(CH₂)₂NMe₂ H H NH₂ H 2HCI

186 0(CH₂)₂NMe₂ H H NMe₂ H 2HCI

187 0(CH₂)₂NMe₂ H H NHAc H HCl

188 0(CH₂)₂NMe₂ H H NHBz H HCl

189 0(CH₂)₂CI H H OCHO H

190 0(CH₂)₂NMe₂ H H OH H HCl

第 4表

レム 4½

p3 5 _R6

Π R n⁴ Π Π R n⁷ u

1 y I リ (し M₂J₂I Me₂ u Π 3 Π u n Mし I

I

194 0(CH₂)₂NMe₂ H H 〇Ac H HCI

195 0(CH₂)₂NMe₂ H H OCOEt H HCI

196 0(CH₂)₂NMe₂ H H OCOn-Bu H HCI

197 0(CH₂)₂NMe₂ H H OBz H HCI

198 OH F H H H

199 0(CH₂)₂NMe₂ F H H H HCI

200 OH Br Br H H

201 0(CH₂)₂NMe₂ Br Br H H HCI

202 0(CH₂)₂NMe₂ N0₂ H H H

203 0(CH₂)₂NMe₂ NH₂ H H H

204 0(CH₂)₂NMe₂ NMe₂ H H H

205 0(CH₂)₂NMe₂ NHAc H H H HCI

第 4表 ( 8 )

化合物

番号 R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ rs

206 0(CH₂)₂NMe₂ NHC〇₂Me H H H HCI

207 OH OBn H H H

208 〇(CH₂)₂NMe₂ 〇Bn H H H HCI

209 0(CH₂)₂NMe₂ OH H H H HCI

210 0(CH₂)₂NMe₂ 0(CH₂)₂NMe₂ H H H 2HCI

21 1 0(CH₂)₂NMe₂ OAc H H H HCI

212 0(CH₂)₂NMe₃l OH H H H

213 OH OMe H H H

214 0(CH₂)₂NMe₂ OMe H H H HCI

Me

215 H H H H

Me

216 H H H H

O

Me

217 H H H H

〇

Me

218 H H H H HCI

第 4表（9 )

化合物

R³ R⁴ R⁵ R⁶

Me

221 o I H H H H

223 0(CH₂)₂NMe₂ H 〇Bz H H HCI

224 OCHMeCH₂NMe₂ H H Ac H

225 OCH₂CHMeNMe₂ H H Ac H

226 OCHMeCH₂OH H H H H

227 OCHMeCH₂OTs H H H H

228 OCHMeCH₂NEt₂ H H H H HCI

229 〇Ac H H H CHO

230 OH H H H CHO

231 0(CH₂)₂NMe₂ ' H H H CHO HCI 化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩は、その薬理作用およびその投与目的に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物（ I ) またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範 QHの形態をとることができる。これらの^薬組成物は、経口的または軟膏、注射などの非柽ロ的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

錠剤の調製にあたっては、例えば乳^、グルコース、ショ糖、マンニット、メチルセル□ース等の賦形剂、デンプン、アルギン酸ナトリウ厶、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊剤、ステ了リン酸マグネシゥム、タルク等の滑沢剤、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルビ G リドン、ヒドロキシプ α ピルセルロース、メチルセルロース等の結合剂、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界而活性剂などを常法に従って用いればよい。錠剤 1個あたり 1 0 ~ 2 [) 0 m gの活性成分を含有する錠剤が好適である。

頓粒剂の調製にあたっては、例えば乳糖、ショ^等の赋形剤、殿粉等の崩壊剂、ゼラチン等の結合剂などを常法により用いればよい。粉剤の調製にあたっては、例えば乳掂、マンニット等の赋形剂などを常法に従って/！]いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、例えばゼラチン、水、ショ^、ァラビ了ゴム、ソルビット、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル 1個あたり 1 0〜 2 0 O m gの活性成分を含有するカプセルが好適である。

シ Dップ剂の調製にあたっては、例えばショ糖などの^、水、エタノール等を常法により用いればよい。

軟臂'の調製にあたっては、例えばヮセリン、液休パラフィン、ラノリン、マク πゴール等の軟膏基剂、ラウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニゥム、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ァラビ了ゴム等の乳化剂などを i法により用いればよし、。

注射剂の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ汕 ·落花生油等の植物油、ォレイン酸ェチル · プロピレングリコール等の溶剂、安息香酸ナトリウム . サリチル酸ナトリウム ' ウレタン等の可溶化剤、食塩 ·グルコース等の等張化剤

、フエノール ' クレゾール · p—ヒドロキシ安息香酸エステル · クロロブタノ一ル等の保存剤、ァスコルビン酸 · ピ α亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。

化合物（ I ) もしくはその薬理的に許容される塩は、経口的または軟膏、注射として非経口的に投与可能であり、その有効容量および投与回数は投与形態、患者の年^、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、 Q.1 〜50mg/l<g を投与するのが好ましい。

次に化合物（ I ) の毒性および活性について試験例で説明する。

試験例 1 巨核球コロニー形成の促 ϋ作用

8週令 Balb/cマウスを屠殺後、大腿骨、頸骨を取り出し両端を切断した。 1MDM (ギブコ社製 220ϋΕΛ)溶液を入れた注射器を用いて大腿骨、 SI骨の Μ断片から骨 ¾細胞を取得し、該骨髄細胞を試験管に吹き出した。 5分問静置後、ピぺットを用いて上洁を得た。骨 fut細胞（ OOOcells) 、牛血清アルブミン（ 2 % : シダマ社 Λ.Ί508) 、トランスフユリン 4（Π o00 u /m\ ：ベ一リンガーマンハイム社 ¾ (;「)2202 ) ， 1し :1 (inOU/ml ) 、コレステール UG s/ml ：ヮコ一社製 036 -0G 1 ) 、 ¾天（(). fi % :ディフコ上製 0142-02) からなる反応紐成物中に各濃度の試験化合物を添加し、ラック 3 5 mmデイツシュに 1 m 1ずつ入れ、 3 7 ：、 5 % C 0₂ , D 5 %以上の湿度の条件下、 7曰 Ri]培養した。骨 ¾|細胞に 1 L -3を— 独添加したものをコント π—ルとした。培!！終了後、濾紙（ヮットマン社製 1001-055 ) を用いて寒天を乾^させ、 2. 5 %グルタルアルデヒドにより固定した後、アセチルコリンエステラーゼ染色（ACIIE染色）を行った。

なお、は下の方法により行った。

ACIIE^色^：ヨウ化了セチルチオコリン（). i;7ms/ml，クェン酸ナトリウム 2.9 mg/ml, fincMd I) 了.5ms/m I,フエリシ了ン化カリウム 1. G5mg/mlの溶液をサンプルに加え室温、陪所で 4〜 (1時 fli]放置した。赤褐色に染まつた巨核球細胞個以上を 1 コ□ニーとして、 1デイツシュあたりのコロニー数を顕鏡により計算し、結果をコントロールに対する相対として ΙΠ 5表に示す（表中、祀対値はコントロールを 1 0 0とした場合の値を示す）。第 5表化合物（I) の巨核球コロニー形成促進効果化合物濃度（nM) 相対値コン卜ロール 100

1 1 147

5 1 117

10 1 120

11 10 128

CC- 1 8 0 Λ型）により血小板数を計測した。試験化合物の効果を検討するために、対照群に比べて試験化合物投与を受けた処理群の血小板数の増加率（％) を次式から算出した。試験化合物投与の処理群マゥスの血小板数

X 100 対照群マウスの血小板数

その結果を第 6表に示す。第 6表血小板数に対する化合物（I) の増加効果

4

2

試験化合物投与 [mo 1 kaj 投与ル一卜血小板増カロ率 (%)

5 50 i.p. 111

24 10 i.p. 125

40 50 i.p. 174

66 50 i.p. 206

79 25 i.p. 180

93 50 i.p. 176

102遊離塩基 10 s.c. 123

130遊離塩基 10 s.c. 295

147 10 s.c. 154

160 10 s.c. 117

170 10 s.c. 138

180 10 s.c. 189

203 10 s.c. 146 試験例: 急性毒性試験

7週令、雄の B a I bZcマウス（ 15 4匹）に、第 G表に示す試験化合物をそれぞれ第 Γ)表の投与量および投与ルートで投与し、 2 時閗後にその生死を判定した。その結果、第 G表に示す化合物はいずれも致死毒性を示さなかった。以下に実施例を記す。下記説明中、 b r i n e、 Mg SCN 、 N a₂ S〇₄ 、 CHC l ₃ 、 Me〇I-n 、それぞれ飽和食塩氷、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリゥ厶、クロ口ホルム、メタノールを表す。

発明を実施するための最良の形態

実施例】化合物 1

N一^；ンジルー 3 , G—ビス（ 2—二トロフ丄ニル）フタルイミド 1. 5 7 g (3. 2 8 mm 0 1 ) およびトリフエニルホスフィン 2. 1 5 g (8. 2 0 mm ◦ 1 ) をコリジン 5 0 m iに溶解し、 1 8 0 °Cで 3 0 dき fli]攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（トルェンノ Λ c OE ί

3 0/ 1 ) で精製し、化合物し ϋ . fi 4 g (4 %) を得た。

'IINMR(CDCln) o ;4.77(s, II),7.20-7.60 (m, 1211), 7.99 (m, 110,8. G7(s, 111), 8.81( d, 111. J =8. Ollz).

FARMS (m/z)； 44 ('.1-1) ―

実施例 2 化合物 2

化合物 1、 1 0 () m g ( () . 2 2 mm o 门を DM F 1 m 1 に溶解し、室温下、 B 0 %水素化ナトリウム 1 2 m g ( 0. 2 9mmo 1 ) を懸濁させた DM F溶液 0. 5m l に加えた。： 0分攪桦後、同温度でヨウ化メチル 0. 0 1 5m l ( 0. 2 5mmo 1 ) を加え 2. 5時 (1 ^炸した。減圧下溶媒を留去後、残さに C HC I を加え、 i) r i n e洗浄後、 N a ₂ SO, 乾' Jg.し溶媒を留去した。浅さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（トルエン ZC I- 1 C ] ΖΛ c〇 E t 5 / ,Ί / 1 ') Vrnmし、化合物 . P, B rn g ( 8 3 %) を得た。

'画 ϋ ;4.03 (s, 311), 'i.75 (s, 211), 7.13-7.51 (m, fill), 7.59-8.00 (m, 511, )， 8.01 (s, 111), 8.01 (m, 111), 8.92 (d, 111, J=8. Ollz).

FABMS (m/z)； 461 (M) - '

実施例 3 化合物 3

実施例 2に準じて、化合物 1、 1 0 0 m g ( 0. 2 2 mm o 1 ) 、水素化ナトリウム 1 2 mg (0. 2 9 mm 0 および臭化了リル 0. 0 2 1 m l (0. 2 5 mm 0 1 ) より、化合物 3、 4 6mg (4 2%) を得た。

'IINMR(Di S0-d₆) δ ;4.76 (m, 211), 5.00 (dd, III, J=l.5, 17. lliz), 5.1 (dd, 111, J=l.4, 10.3llz)， 5.22 (m, 211)， 01 (m, 111) , 7.12-7.35 (m, 511) , 7.41 (dt， 111, J=0.8, 7.71lz)， 7. 65 (dd, 111, J=l.5, 7. GHz), 7.67(ddd, 111. J=l.2, 7.7, 8.6Hz), 7.76 (d, 111, J-8. GHz), 7. 77 (m, 111), 7.88 (dL, 111, J l.；!, 7. GHz), 7.97 (s, ill), 8.23 (dd, 111, J-l.3, B.2llz), 8.94 (d, 111, J=7.7llz).

FADJ.IS (m/z)； 487 (M) - 実施例 4 化合物 4

実施例 2に準じて、化合物し 1 () 0 m g ( 0. 2 2mmo 1 ) . 水素化ナトリウム 1 2mg ( 0. L) ί) mm 0 i ) および 1. ：一ジブ nモプ nパン（) . 0 4 G m 1 (( .1 5 mm 0 门より、化合物 4、 1 0 G mg (8 3%) を得た。

INMR(CDC!n) υ ;2..'19 (m, 211), λ 39 (m, 211), 4.40 (m, 111), '1.58 (m, 111), 4.82 (m, 211), 7.12-7.78 (m, 1211), 8.04-8.2) (m, 111), !J.00-9.14 (m, 111).

FA m/z); ；) G7 ―

m Γ) 化合物

化合物 1、 2 () ί) m g ((). .'1 5 mm o I ) を DM F— Λ c〇 E t ¾合溶媒 ( 1 / 1 1 ) G m 1 に溶解し、 1 () % P d ：、 8 7 mgを加え、水素気流下室温で 4時 fUlflli炸した。反応溶液を ¾|取し、溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムク πマトグラフィ一（CIIC 1 ₃ ZMeOII 3 0/ 1 ) で精製し、化合物 5、 1 7 3 m g ( 0 3%) を得た。

¹ H醫 (Df.1Sn-d_R) ϋ； ·4· 77 (hr s， 411)， 6.50-6.80 (tn, 211) , G.92-7.70 (m, 111!), 8.90 (d ， 111, J=7. fill ， 12.02 (s, 111).

； 1B(M+1) ⁴

実施例 G 化合物 Π

化合物 5、 1 2 0 m g ( 0. 2 i) mm o 1 ) を了セトニトリル 8 m 1 に溶解し、 3 5 %ホルマリン溶液/ 1 m 1 (4 G. 6 mm o 1 ) およびシ了ノ水素化ホウ素ナトリウム 2 0 Π m g (3. 2 3 mm o I ) を加え、室温で 1 5分揋拃後、 1 0 %酢酸水溶液で p H Gに調整し、 5分間攪炸した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、 b r i n e洗後、 N a ₂ SO, 乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC 1 a ) で精製し、化合物 6、 1 1 4mg (8 9%) を得た。

¹ H隱 (CDC 1₃) 0； 2.43 (s, 61 ,3.35 (m, 111) , 4.83 (s, 211) , 5.76 (d, 211, J=5. GHz)， 6.8 9-7. GKm, 1211), 7.68 (s, 111), 8.70(d, 1II,J=7.8liz). ； 7G(M+1) '

実施例 Ί 化合物 7

化合物 6、 l O O m g ( 0. 2 1 mm o 1 ) を DMF— M e〇H混合溶媒（ 1 / 1 ) m 1 に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 2滴を加え、室温で 1 0 分攪拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、水、次いで b 1- i π e洗浄後、 N a 2 S O, 矻燥し、溶媒を留去した。残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（トルエン ZA c OE t 1 0 / 1 ) で精製後、 C H C 1 ₃ — π 一^ >キサンから再結晶し、化合物 7遊離塩基、 8 O mg ( 8 5 %) を得た。

化合物 7遊離塩基 7 (l m g ( 0. 1 601111 0 门を1)^1⁷—六じ〇£ 1混合溶媒（解し、 4

1 / 4 ) Γ) m 1 に溶 2規定塩 5酸（Λ c 0 E t溶液） 1 m 1を加え、室温で 2 I JM作した。生じた沈^を瀘取し、 Λ c 0 E Lで洗浄後、減圧下¾ し、化合物 7、 fi 6 m g ( 8 7 %) を得た。

'IIN R(D SD-d_B) o ;2.90 (br s, 611), 4.77 (s, 211), 7.21-7. G5(m, 1011), 7.59 (t, 111, J =7.8IIz), 7.05 (d, 111, J二 7.8llz), 7.75 (s, 111), 8.89 (d, 111, J=7.8llz), 12.26 (br, 111).

PABMS 'z)； 446 ( +l) ⁺

実施例 8 化合物 8

化合物 Γ)、 1 0 mg ( C . 2 9 mm o 1 ) および Z—グリシン G 1 m g ( 0 . 2 [] mm o 门を DMF 3 m 1 に溶解し、氷冷下、ジフユニルホスホリル了ジド 0. f) Π 3 m 1 ( 0. 3 mm o 1 ) およびトリェチルァミン（） . f) G 1 m 1 ( 0. mm o 1 ) を加え、同温度で 1 5時 m 捭した。反応溶液に 2規定 Jii 酸を加え、 Λ c〇E tで抽出し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、次いで b r i n e洗浄後、 N a ₂ S O, .乾燥し、溶媒を留去した。残さを C H C 1 ₃ でトリチユレーシヨンし、化合物 8、 1 ϋ 6 m g ( 6 0 %) を得た。

'IINi,1R(Di.1S0-dB) o ;3.50 (m, 211), 4.75(br s, 411), 4.92 (s, 111), 6.80-8.80 (m, 1810, 8.61-8.98 (m, 211), 12.09 (s, 111).

PADM5(m/z)； G 09 (M+l)

実施例 Π 化合物 9

実施例 5に準じて、化合物 8、 1 0 5 mg ( 0. 1 7 mm o 1 ) および 1 0 % P d ZC 4 4 mgより、化合物 9遊雛塩基を得、次いで実施例 7に準じて、化合物 9、 L* mg ( 2 7 %) を得た。

IN R(DMSD-(ir,) υ ;3.45 (d, 211, 1.3llz), 4.8G(m, 211), 7.24-7.38 (m, 711).7.42 (dd ， 111, J=l.2, 7. llz), 7.48 (dt, 111, J=l.2, 8. ll!z), 7.50(ddd, 111, ,1=1.2, 7.1, 8.21lz), 7. B0(s, 111), 7. G5(dd, 111, J=0.8, 8.2llz), 7.79 (d, 111, J=8. lllz), 8.04(br s, 311), 8.91 (d , 111, J = R. Ollz), i). 0 (s, 111), 12.22 (s, 1H).

'

施例 1 () 化合物 1 0

実施例 1に¾ じ、前記公知の方法に準じて得られる、 Ν—メチルー : ， G—ビス（ 2 —二ト πフヱニル）フタルイミド 1 4. .「） g ( 3 5. 9 mm o 1 ) およびトリフヱニルホスフン 1 S . 8 g ( 7 1. 7 mm o 1 ) より、化合物 1 0、 5 . ii κ ( 0 %) を ;た

'IINMR(Df.!Sn-ii,;) υ ;3.00(s,；]1!), 7.10-7.95 (m, 711) , 8.20 (m, 110, 8.83 (d, 1IU=8.0 Hz), 12.18(br s， 111).

圆 S(m/z) ; 370 (M-l) ―

；実施例 1 1 化合物 1 1

実施例「)にじて、化合物 1 ()、 1. Π 0 g ( 2. G il mm o 1 ) および 1 0 % P ZC： D () m gより、化合物 1 1遊 ϋ塩基 ϋ . 8 G g ( Π %) を得た。

施例 7にじて、化合物 1 1遊 ϋϋίδ 1 0 0 m g ( Π . 2 ί) mm o 门より化合物 1 1 、 !i 4 m R ( ;] ,1 %) を^た _r.

•

'II隱 υ ;3. t)'l(s， 311), 4. G9(s， 211), li. G2(dt, 111, J=0. ϋ, 7.5llz), ϋ.75(dd , 111, J=0.9, 8. lllz), 7.02(dd, 111, J=l. G, 7.5llz), 7.10(dL, 111, J=l. G, 7. GHz), 7.32(dt , 111, .)=1.0, B. Ollz), 7.55 (s, 111), 7.56 (dt, 111, J=l.1, 8. lllz) , 7. Gl (d, 111, J二 8. lllz), B .91 (d, 111, J =8.0), 11.96(s, 111).

FABMS(m/z) ; 342 (M+l)

実施例 1 2 化合物 1 2

実施例 []に準じて、化合物 1 1、 2 5 0 m g ( 0. 7 3 mm o 1 ) 、 3 5 %ホルマリン水溶液 8m l ( 9 3 mm 0 1 ) およびシ了ノ水素化ホゥ素ナトリウム 3 0 O mg ( ] . 8 4 mm 0 1 ) より、化合物 1 2、 1 5 4 mg ( 5 2%) を得た ,) υ ;2.47 (s, Gl!), 3.11 (s， 311), 5.81 (s, 211), 6.95-7.56 (m, 711), 7.69 (s , 111), 8.92 (d, 111, J=7.6 Hz).

PADMS (m/z)； 0Π(Μ+1) ^

実施例 1 化合物 1 3

実施例 7に準じて、化合物 1 2、 1 2 5 mg ( 0. 3 1 mm o 1 ) より、化合物 1 3遊離塩基 8 0 mg ( G 9 %) を得た。

化合物 1 3遊離塩基 7 5 m g ( 0. 2 0 mm o 1 ) を C II C ] ₃ 1 5 m 1 に溶解し、 ϋ . 8 8規定塩酸（A c O E 溶液）を加え、室温で 0. 5時 ΠΠ攪拌した。生じた沈殿を S取し、 A c O E tで洗後、減圧下乾 ϋし、化合物 1 3、 7 8 mg ( !) Γ) %) を^た。

• mm

MINM iCDClr,) ΰ ;2.51 (s， fill), 3.18(s,； ill), G.97-7.04 (m, 710,7.59 (s, 111), 8.63 (b r s, 111), 9.05 (d, 111, J=7.3llz).

FAD S (m/z)； 370 (,\1+1) ⁺

実施例 1 .1 化合物 1 4

実施例 2に準じて、化合物 1 ϋ、 2 0 0 m g ( () . 5 4 mm o 1 ) , 水素化ナトリウム 2 8 m g ( Π . ？ 0 mm o 1 ) およびヨウ化メチル 0. 0 4 m l ( 0. 0 5 mm o 1 ) より、化合物 1 .1、 1 3 8 m g ( 6 7 %) を得た。

'IIN R(D S[J-d₆) ϋ ;3.00 (s, 311),；!.99 (s, 311), 7.39(ddd, ll!, J=2.0, G.；!, 8. Ollz), 7. 50-8.00 (m, 511), 7.94 (s, 111), 8.25 (dd, 111, J=2.0， 7.5llz), 8.90 (d, 111, J-7.8llz).

FABMS(m/z)； 386 ( +l) +

実施例 1 5 化合物 1 5

実施例 5に準じて、化合物 1 /1、 1 1 8 mg ( 0. 3 1 mm o 1 ) および 1 0 % P d ZC、 3 5 m gより、化合物 1 5、 1 1 4 m g ( 1 0 0 %) を得た。

'IIN (CDC1₃) ΰ ;3. 18 (s, 311), 3.6 (br, 211), 3.89 (s, 311), 6.86 (dd, 111, J-l.1， 8.211 z), 6.91 (dt., Ill, J=l. 1, 7.5Hz), 7. 18 (dd, III, J=l.5， 7.7Hz), 7.28(ddd, 111, J=l.5, 7.4 , 8.2llz), 7.39(ddcJ, 111, J=0.9, 7.3, 8. Ollz), 7.44 (d, 111, J=8.3llz), 7.53 (s, 111), 7. G2( ddd, 1H, J=l.2, 7.3, 8.3Hz), 9.07(ddd, 111， J=0.6， 1.2, 8.0Hz). FABMS(m/z)； 0 ( +l) ·

実施例 1 Π 化合物 1 G

化合物 1 ()、 i 0 0 m g ( 1. 0 8 mm o 1 ) ^DMF 2 m 1 に溶解し、室温下、 ΰ 0 %水素化ナトリウム ϋ ί; m g ( 1. 0 mmo 1 ) の DM FS:濁液 0 · Γ) m 1 に加えた。 3 0分 I]攛拌後、トルエン Π m 1、次いで DMF 0. 7 m lに

πベンジル 3 ？ 2 m g ( 1. 7 2 mm o I ) を加え、 1 () () tで Π1 (ΙϋίΙϊί'Ι·:した。減圧下溶媒を留去後、残さに CIIC 1 π を加え、 b r 1 n e洗後、 N a ₂ S O , 乾燥し溶媒を留去した。残さをトルェンからトリチュレーシヨンし、化合物 1 β、 2 1 5 mg ( 3 9 %) を得た。

' m (D Sn-fi_(;) ΰ； 3.03 (s， 3II) , O.03 (s, 2II) , 7.38 (d, 211, J-B.8llz), 7.48-7.02 (m, (ill), Γ, 07 (s. Ill),！!. l(;(d, 211， ,1 = 3.8llz), 8.23 (m, 111), H.99 (d, 111, J:-7. GHz).

； 507 (».H1) '

施例 1 7 化合物 1 7

実施例「)にじて、化合物 1 G、 3 0 5 m g ( (] . 0 G mm o 1 ) および 1 ϋ % P d C：、！) () m gより、化合物 1 Ί 2 5 6 mg ( 9 5 %) を得た。実施例に^じて、化合物 1 7 m , 8 ·1 m g ( 0. 1 9 mm o l ) より化合物 1 7、 8 7 mg ( 8 9 %) を得た。

• m

'IINM dl'.ISn-dr,) δ ;；).05 (s, 311), 4. G9(s， 211), .'1. !)7(s, 211), 5.5 (d, 211, .1=2. Ollz), fi . 3 (d, 211, J = 3.311 ， G. G2(dし, 111, (). 'J, 7. Γ)!Ιζ), 6. ?'l(dd， 111, .]=0.9, 8. lllz), G.93 (d ， 211, J=8.3llz), 7.01 (dd, 111, J -1.0, 7. )ΙΙζ), 7.10(dL, 111, J-l. G, 7.5llz),7.37(t, 111, J =7.6llz), 7. B0 (ddd.111, J二 1,0, 7.：], 8, llz), 7.77 (d, III， J -8.3llz), 7.79 (s, 111), 8.97( (I 111, J=7. Hllz).

PABMS(m/z)； 44701+1) ⁺

実施例 1 8 化合物 1 8

実施例 Gに^じて、化合物 1 ？遊 i 塩 S I 1 0 m g ( 0. 2 4 mm o 1 ) . 5 %ホルマリン水溶液 2 m 1 ( 2 3. 3 mm o 1 ) およびシ了ノ水素化ホウ素ナトリウム 1 3 (i m g ( 2. 1 9 mm o 1 ) より、化合物 1 8遊離塩基？ 9 m g ( 6 4 %) を得.た。

)s≤/E 実施例 5に準じて、化合物 2 ϋ、 2 9 mg ( 0 · 0 G mm o 1 ) および 1 0 % P dZC、 1 5 m より、化合物 2 1遊離塩基 2 3m _g (8 6 %) を得た。

実施例 1 ：に準じて、化合物 2 1遊離塩基 1 3 m g ( () . 0 5 mm◦ 1 ) より化合物 2 1、 2 0 mg ( 9 1 %) を得た。

-遊離塩 S

INMR(CnCU) υ ;2.32 (s, Gil), 2.7 (L, 211, J=7.5ilz), 3.19 (s, 311), 3.64(br s, 211), 4.45(t, 211， J-7.5llz), G.86 (dd, 111, J=0.9, 8. lllz), G.91 (dt, 111, J=0.9, 7.5Hz), 7.19 ( dd, 111, J=l. G, 7.5llz), 7.28(ddd, 111, J=l.6, 7.5, 8. lllz), 7. 0(ddd, 111, J=l. ϋ, 7.3, 8. lllz), 7.48 (d, 111, J-8.2llz), 7, n7(s, 111), 7. G2(ddd, 111, J=l.0, 7.3.8, 2llz), 9.12 (dd,

5

o

111, J=I. ϋ' 8. lllz).

； 413 (M) 1) '

実施例 2 2 化合物 2 2

施例 2 i じて、化合物 1 ϋ、 2 ( () m g ( 0. 4 mm o 1 ) および水素化ナトリウム 2 8 m g ( 0. 了 [) mmo 1 ) および 1 , ：一ジブロモプロパン 0 . 1 1 m l ( 1. 0 8 mm 0 1 ) より、化合物 2 2、 1 2 8mg M 8 %) を得 i乙。

¹ IINMR (CDC ) ί； 2. (m, 210， 3.15 (s,；}||) , 3.40 (m, 111)， 4.57 ( L, 111, J=7. lllz) , 4.8 8-5.32 (m, 211), 7.07-7.84 (m, 711), 8.22 (m, 111), 9.11 (d, 111, J -7.6Hz).

i''\[)MS(m/z) : .-l!)2(f.1+l) ^f

実施例 2 3 化合物 2

実施例 2 0に準じて、化合物 2 2、 2 0 0 mg ( 0. / 1 mm o 1 ) および 2 8 %アンモニア水 2 m l ( 3 3 mmo 1 ) より、化合物 2 3遊離塩基 1 0 4 mg ( G 0 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 2 3遊離塩 S 9 8 mg ( 0. 2 3 mm o 1 > より化合物 2 ： 8 8 mg ( 8 3 %) を得た。

-遊離塩 δ

'HNMR(CDC1₃) υ ;2.01 (quint, 211， J=6.7llz), 2.了 5(t, 211, J二 6, 7Hz), 3.15 (s, 311), 4. 49 (t, 211, J-G.7llz), 7.28-7.82 (m, 711), 8.71 (m, 111), 3.09 (d, 111, J=7.8llz).

PABMS (m/z)； 9 (M+l) ⁺ 実施例 2 化合物 2 .1

実施例 2 0に準じて、化合物 2 2、 2 0 0 mg ( 0 · 4 1 mm o 1 ) および 5 0 %ジメチルァミン水溶液 2 τπ 1 ( 1 9. 0 8 mm 0 1 ) より、化合物 2 4遊離塩基 1 3 3 mg (7 2%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 2 4遊離塩 ® 1 2 G mg ( ϋ. 2 8 mm ο 1 ) より化合物 2 4、 1 3 7 ms ( 1 0 0%) を得た。

•遊離塩 δ

¹ IINM (CDC1₃) ΰ； 1.86-2.36 (m, 411) , 2.17 (s, Gil) , 3.15 (s, 311) , 4.47(L, 211, J=6.2llz )， 7.28-7.8 Km, 711), 8.22 (m, 111), 9.10 (d, 111, J=7. GHz).

FABMS (m/z)； 4,「)7 1" 1i

実施例 2 5 化合物 2 Γ)

実施例 Πにじて、化合物 2 .1 0 m g ( 0. ί) 6mmo I〉および 1 0 % P d /C、 1 2 () m gより、化合物 2 遊離塩 S 3 Π 5 m g (8 9% ) を得た。

実施例 1 ：;に準じて、化合物 25 m Hkrn a Π mg ( 0. l i)m mo 门より化合物 2 5、 8 4 mg (9 0%) を得た。

•遊離塩基

¹ IINMR (CDC ) c? ;1.79-2.38 (m, 411), 2.19 (s, Gil), 3.18(s, 311), 4.43 (t, 211, J=G.4llz ), G.80-7.00 (m, 211), 7.00-7.72 (m, fill), 9.10 (dd, 111, J=l.1， 7.7llz).

FABMS (m/z)； 427 (f.1+l) '

実施例 2 Γ, 化合物 2 G

実施例 fiに準じて、化合物 2 5遊離塩基 1 ϋ 0 m g (0. 2 3 mm o 1 ) 、 3 5 %ホルマリン水溶液 2. Γ) m I (2 9. 1 mm 0 1 ) およびシ了ノ水素化ホゥ素ナトリウム 7 ： m g ( 1. 1 8 mm o 1 ) より、化合物 2 fi遊離塩 S 1 0 5m g (9 8%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 2 G遊離塩基 1 0 0 m g ( 0. 2 2 mm o 1 ) より化合物 2 Π、 9 0 mg (7 8%) を得た。

-遊離塩基

₃) 0； 1.80-2.42 (m, 41!) , 2.19 (s， 611) , 2.50 (s， 611) ,3.19 (s, 311) , 4.43 (t o

T β o EE

ίι，ヽ D

( i 9り 3 。 /リ

β二^ョ o Ui .9Λ ^ヽ, E 0 &1νυ、

Λ M

¾ c 卜一

—3 r=£ ε ，

07 '— '

-

. 二二 >J I I

^ CO

nit? D oc r~一

1

B

-"■

·

en ε h

dd, 111, J=0.9, 8.3llz), G.83 (dt, 111, J二 0.9, 7.4l!z), 7.1 (dd, 111, J=l. G, 7.4iiz), 7.35 ( ddd, 111, J=l.6, 7.4, 8.3Hz)， 7.40 (ddd, 111, J=l.1, 7.1, 8. Ollz), 7.55 (d, 111, J=8.3Hz), 7.59 (s, 111), 7.62 (ddd, 111, J=l.1, 7.1, 8.3llz), 9.13 (dd, 111, J=l.1, 8. OHz).

FADMS(m/z)； 498 (M+l) '

実施例 3 7 化合物 3 7

^施例 Πにじて、化合物 1 )遊離塩 S 8 0 rn g ( 0. 2 3 mm◦ 1 ) 、グリコール了ルデヒドダイマー： 4 mg ( 0. .1 mm o 1 ) およびシァノ水素化ホゥ素ナトリウム 2 8 m g ( 0. 4 5 mm o I ) より、化合物 3 7遊離塩甚 4 8 m g ( 5 3 %) を得た。

5

¾施例 1 ；;にじて、化合物 , 7 6 7 2 m g ( 0. 1 8画 o i ) より化合物 3 7、 ii 1 m g (8 1 %) を得.た。

- mmi&

'IIN R(CDC ) υ ;；).17 (s,；!11), 3.23 (ddd, 111, J=3.7, 7.9, 14. Ollz),； i.43 (ddd, 111, J = 3.3, 5.3, 14. Ollz), 3.58 (m, 111), 3.88 (s, 311), 3.92 (m, 111), (].82 (dd, 111, J=l.0, 7.3llz) ， G.85 (dt, 111, ,)二 1.1， 7.4llz), 7.1 (dd, 111, J=l. G, 7.4llz), 7.3 (ddd, 111, J=l. G, 7.5, 8 • 3llz), 7.40 (ddd, 111, J:l.0, 7.1, 3. lliz), 7.4 (d, 111, J=8.3llz), 7. 8 (s, 111), 7. G3(dd d, 111 J = l.0, 7.1, 8.3llz), 9.07 (dd, III， J = l.0.8. ll!z).

； 400 (MM) ⁺

実施例 H 化合物 38

実施例 3 に^じて、化合物 1 5、 2 3 「) m g ( () . ！) 4 mm o 1 ) 、プロモ了セトアルデヒドジメチルァセタール 4. 5 m I (3 8. () 8mmo l ) およびシ了ノ水素化ホゥ素ナトリウム Γ> 5 Π m g ( 1 0. 4 8 mm◦ 门より、化合物 38、 2 7 8 m g ( fi 4 %) を得た。

'HNMR(CnCln) υ；;！.18 (s,：川）,；].43 (m, 211), 3.5G(m, 211), 3. i)l(s， 311),；].9G(m, 111), 0.80 (dd, 111, J=0.8, 8.3liz), (i.90 (dt, 111, J:0.8, 7.5llz), 7.19 (dd, 111, J=l.7, 7.5llz), 7.3G(dt., Ill, 1.7， 8.3llz),7.42 (dt., Ill, ,1=0.8, β. Ollz), 7. 7 (.1, 111, J=8.3llz),7.5G( s, 111)， 7.6 (ddd, III, J=l.2, 7.2, 8. llz), 9.12 (d, 111, J=8. Ollz).

PAD S(m/z)； 4G2(M+1) +

実施例 3 9 化合物 3 9 実施例 2 0に準じて、化合物 3 8、 1 8 0 mg ( 0. 3 9mmo l ) および 2 8%アンモニア水 4 m l (6 5. 9 mm o 1 ) より、化合物 3 9遊離塩基 3 7 m g (2 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 3 9遊離塩基 3 3mg (0. 0 8 mm o l ) より化合物 3 3、 3 Omg (7 8%) を得た。

•遊離塩基

INM (CDC1₃) ΰ ;1.21 (br s， 211), 2.77 (m, 111), 2.91 (m, 111), 3.15 (s, 311), 3.20 (m, 2 II)， 3.85 (s, 311) , 4.01 (m, 111) , 6.81 (dd, 111, J=l.0.8.3!lz) , G.83 (dt, 111, J=l.0， 7.5Hz) , 7.1 (dd, 111, J=l. G, 7.3llz), 7.34(ddd, 111, J=l. G, 7. , 8.3llz), 7.37(ddd, 111, J=l.0, 7.2, 8. Ollz), 7. 1 (d, 111, J=P'.3liz), 7.50 (s, 111), 7.60(ddd, 111, J=l.2, 7.2, 8.3llz), 9. 04 ( 111, ,J:i).了， 1. , 8. Ollz).

PABMS(m/z)； 399 (M+l) 令

実施例 4 0 化合物 4 0

実施例 2 Πに^じて、化合物 3 8、 9 1 mg ( 0. 2 (1 mm o 1 ) および 5 0 %ジメチル了ミン水溶液 2. 0 m 1 ( 1 9. f) 7 mm 0 1 ) より、化合物 4 0遊離塩基 4 2 mg ( 0%) を得た。

実施例 1 3にじて、化合物 4 0遊離塩 S 3 7 mg ( 0. O mmo l ) より化合物 4 ϋ、 7mg (8 5%) を得た。

•遊離 ϋί¾

'I IIUCDCIn) ΰ ;2.08 (s, fill), 2.3 (m, 111), 2.45 (m, 111), 3.17 , 211, J-6. lllz), 3.1 9(s， 311), 3. [)0(s,； ill), 4.27 (br s, 111), G.80 (dd, 111, J=0.9, 8.2llz), G.85 (dt, 111, J=0. 9, 7.5llz), 7.17 (dd, 111, J=l.7, 7.5llz), 7.3G(i)dd. Ill, J=l.7, 7. G, 8.2llz), 7.42 (m, 111) ， 7.47 (d, 111, J=8. :!llz), 7.53 (s, 111), 7. G (ddd, 111, J=l.0， 7.1, 8.3llz), 0.12(dd, 111, J =1.0, 7.8llz).

PAB S(m/z)； 427 (M l) ⁺

実施例 4 1 化合物 4 1

実施例 Gに^じて、化合物 4 0m - O 5 mg ( O. 2 2 mm o l ) 、 3 5 %ホルマリン水溶液 4 m l (4 6. G mmo 1 ) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 2 2 0mg (3. 5 5mmo l ) より、化合物 4 1遊離塩基 6 8 m g (7 0 を得た。

実施例 1 3に'準じて、化合物 4 1遊塩基 S 3 m g ( () . 1 4 mm o 1 ) より化合物 4 1、 7 0 mg ( Π 1 %) を得た。

-遊^塩基

' Π画 (CDC 1コ） ύ、； 1.リ 8 (s, f!H) , 2.07 (し 211, J=7.5llz)， 2.56 (s, 311), 2.88 (m, 2H) , 3.1 8(s, 311), ;i.80 (s, 311).7.11 (dt, 111, 1.1， 7.4llz), 7.19(dd, 111, J=l.1， 8.2llz), 7.29( dd, 111, J:l.7, 7. llz), 7.39(dd(i, 111, J = l.7, 7.4， 8.2llz), 7. 0(ddd, 111, J=0.9, 7.3, 7. 9llz), 7.45 (d, 111, J=8.4Hz), 7.57 (s, 111), 7.62 (ridd.111, J=l.0, 7.3, 8.4Hz), 9. IKddd , 111, J=n. «, 1.0, 7.9llz).

FABMS(m/z)； 441 (M+ 1) ' 5

8

実施例 4 化合物 1

実施例 2 ί)に準じて、化合物 3 8、 1 8 9 mg ( 0. 1 mm o ] ) およびジェチル了ミン（）. 8 5 m ! (8. 2 () mmo ！ ) より、化合物 4 2遊;雄 iiiS 1 1 5m (6 2%) を得た。

実施例 1 ：;に準じて、化合物 4 2 9 0 m g ( O . 2 O mm o I ) より化合物 4 2、 !) 5 mg ( 0 1 %) を得た。

-遊塩 δ

'IINMR (CDC 1：,) δ ;().6Ί(ί, Gil, J- -7. I Hz), 2.27 (m, 411), 2.「)1 (m， 21 ,3.0!)(m, 21 ,3.1 7(s, 311),： i. ： ill), Ί. ,12 (m, 111), Π.76 ((id, 111, J=l. ()， 8.2llz), G.82 (dt, 111, J=l.0, 7 . llz), 7.1Γ)((](1, 111, J = l. , 7. llz), 7. :!4((idd, 111, J=l. G, 7. Ί, 8.2llz), 7. 1(ddd, 111, J =0.9, 7.2, 8. Ollz), 7. '16(ri， 111, J=8.：川 z),了.53 (s, 111), 7. G3(ddd, 111, J=l.2.7.2, 8.311 z)， 9.12(ddd, 111, J:-0.7, 1.2, 8. Ollz).

PABMS (m/z)； 455 (MM) '

実施例 4 化合物 4 \

芙施例 2 Πにじて、化合物 3 8、 8 0 m g ( 0. 1 7mmo 1 ) およびモルホリン 1. () m I ( 1 1. ,1 8 mm 0 1 ) より、化合物 4 3遊離塩基 5 2 m g ( 7 0 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 4 3遊離塩基 4 5mg (0. 1 0 mm o l ) より化合物 4 3、 4 0 mg (7 8%) を得た。

c₃

.10(br s, 111).

FABMS (m/z)； 603 (M+l) +

実施例 5 Q 化合物 5 0

実施例 6に準じて、化合物 4 7、 89 mg ( 0. 1 6 mm o 1 ) 、プロピオンアルデヒド 0. 0 2 3m l (0. 32 mmo 1 ) およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム 2 0 m g ( 0. 32 mm o 1 ) より、化合物 5 0、 85 m g (89%) を得た。

¹ IINMR (CDC1₃) δ； 0.78 (br s, 311) , 1.36 (m, 211) , 1.61 (m, 211) , 1.97-2.40 (m, 711)， 2.6 2-2.9 (m, 111), 3.18 (s， 311), 3.44 (br s, 311), 3.51 (m, 111), 5.00-5.35 (m, 211), 6.93-7. 68 (m, 1311), 9.09 (m, 111).

PABMSWz)； G03(M+1) ⁺

実施例 5 1 化合物 5 1

実施例 5に準じて、化合物 48、 88 m g ( 0. 1 5 mm o 1 ) および 1 0 % P dZC、 3 (Imgより、化合物 5 1遊離塩基 57mg (85%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 5 1遊離塩基 5 9mg (0. 1 3mmo l ) より化合物 5 1、 G 0 mg (87%) を得た。

•遊塩基

¹ HNMR (CDCh) 0； 1. G3 (m, 21!) , 1.78 (br s, 611) ,2.21 (m, 211) , 3.18 (s, 311), 3.19 (m.2 II), 3.90 (s, 311), 4.71 (br s, lil), Γ).7 (dd, 111, J=0.18.2llz),G.80 (dt, 111, J=0.9, 7. Hz), 7.12 (dd, 111, J=l. G, 7. llz), 7.33(ddd, 111, J=l.6, 7.4, 8.2Hz), 7.41(ddd, 111, J二 0 .9, 7.2, 8. Ollz), 7.46 (d, 111, J=8.3llz), 7.53 (s, 11 ,7.63(ddd, III， J=l.1, 7.2, 8.3llz) ,9.11 (dd, 111, J=l.1, 8. Ollz).

FA0MS (m/z)； 441 (M+l) ⁺

実施例 5 2 化合物 52

実施例 5に準じて、化合物 4 9、 1 0 0 mg (0. 1 7 mm 0 1 ) および 1 0 %P d/C、 3 Omgより、化合物 52遊離塩基 80 mg ( 1 0 0%) を得た。実施例 1 3に準じて、化合物 5 2遊離塩基 G 9mg (0. 1 5 mm o l ) より化合物 5 2、 7 Omg (88%) を得た。

-遊離塩基

E

ン

二 \

ルl

N

¾〇 Ί

Ξ 9 s E

(z 実施例 5 ^r» 化合物 5 5

実施例 5 4に準じて、化合物 1 5、 2 5 0 m g ( 0. ？ 0 mm o 1 ) 、トリエチルァミン 0. 1 5 m l ( 1. 0 5 mm o 1 ) および塩化クロロアセチル 0. 0 8 m 1 ( 1. 0 5 mm o l ) より、化合物 5 5、 2 9 0 mg ( 9 5 %) を得た。

'IINMR(CDC1₃) 0 ;3.20 (s, 311), 3.86 (d, 111, J=15.4liz), 3.92 (s, 311), 4.03 (d, 111, J=l 5. llz), 7. 14-7.45 (m, 311), 7.48 (d, 111, J=8.3llz), 7.48 (s， 111), 7.53 (dt, 111, J=l.7, 7, 7llz), 7. GGdidd, 111, J=l.2, 7.1， 8.3llz), 8.03 (d, 111, J=8.3liz), 8.45 (br s， 111), 9. IK d, 111, J=8.3llz).

PABMS (m/z)； 432 (M+l) +

実施例 5 ii 化合物 5 6

实施例 2 0にじて、化合物 5 「)、 1 2 0 m g ( 0. 2 8 mm◦ 1 ) および 5 0 %ジメチルァミン水溶液 ϋ . 2 4 m l ( 2. 8 O mm o 1 ) より、化合物 5 6 遊離塩基 8 i) m g ( 7 3 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 5 G遊離塩 ® 9 0 m g ( ϋ . 2 0 mm ο 1 ) より化合物 5 G、 8 7 mg ( 9 0 %) を得た。

•遊離塩基

'HNMR(CDC1₃) 0 ;1.90 (s, Gil), 2.72 (d, 111, J=16. GHz), 2.93 (d, 111, J=16.6llz), 3.20 (s, 311), 3.90 (s, 311), 7.30(dt, 111, J=l.2, 7. GHz), 7.39(tldd, 111, J=0.5, 1.7, 8. Ollz), 7 .44(ddd, 111, J:().8, 7.2, 8, lllz), 7. '17 (s, 111), 7. 9 (d, 111, J -8. 'lllz), 7.51 (dt.111, J=l • 7, 7. Gllz), 7.67(ddd, 111, J=l.2, 7.2, 8.4llz), 8.21 (dd, 111, J=l.2, 8.2\\z), 9. 12(ddd, 111, J=0, 7, 1.2, 8. lllz), 9.28(s, 111).

FADMS(m/z)； 441 (M+l) '

実施例 5 7 化合物 5 7

実施例 1 0に準じて、化合物 5 5、 1 2 O mg ( 0. 2 8 mm o 1 ) およびジェチルァミン ϋ . 2 9 m l ( 2. 8 0 mm o 1 ) より、化合物 5 7遊離塩基 1 2 1 m g { {) ?> %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 5 7遊離塩基 9 0 mg ( 0. 1 9 mm o l ) より化合物 5 7、 8 1 mg ( 8 4 %) を得た。

•遊離塩基， ζ/、_

'：ヽ

〇

一'

[― - —

— · 卜'

g

<fn cr^

[-—

卜'

96fcvl.〕d ,ts/96、蝴¾ΐ，ι-ヽΗ Π

o p p 1—·

bo p

〇

B trM

X?

■SE

¾i A. no

<ίπ

I p I— m-

49 (3ΜΛ+ -

化合物 1 5、 1 2 0 mg ( 0. 34 mm o ) ) を 2 5 %硫酸 4 m 1に懸濁し、氷冷下、水 0. 5m lに溶解した亜硝酸ナトリウム 30 m _g ( 0. 4 4 mm o 1 ) を徐々に加えた。 2 ()分攪拌後、水 0. 5m lに溶解した尿素 2. Gmg ( ϋ. 0 4 mmo 1 ) を加え、次いで反応溶液を沸 fl水 8 m 1に加え、 30分間攪拌した。 CHC 1₃ で抽出し、水、次いで b r i n e洗净後、 Na₂ S 0₄ 乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC 1₃ /M e OH 1 0 0/ 1 ) で精製し、化合物 6 5、 1 0 5 mg (87%) を得た IN RiDMSO-dr,) δ ; .0 (s, 3H), 3.07 (s, 311). G.90 (dt, III, J=l.1, 7. Hz), G.93 (dd , Hi, J=l.1, 8.2llz), 7.2G(ddd, 111, J=l.8, 7.5, 8.2llz), 7.29 (dd, 111, J:l.8, 7.5llz), 7. 38 (L, 111, . 7. Hz), 7. G5(ddd, 111, J二 1.2, 7. i， 8.：川 z)， 7.73 (d, 111, J =8.3l!z), 7.77 (s, 111), 8.95 (d, 111, J=7.8llz), 9.38 (s, 111).

FADMS(m/z)； 357 (M+l) ⁺

m \ B ii 化合物 G G

化合物（5 5、 Π 0 mg ( 0. 2 5 mm o 1 ) を DM F 4 m 1に溶解し、塩化 2 ージメチルアミノエチル塩酸塩 73 mg ( 0. 5 1 mmo 1 ) および炭酸力リウム 1 4 0 m g ( 1. 0 1 mmo 1 ) を加え、 fi 0 t:で 4. 時 Πϋ攪^した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r i n e 洗後、 N a ₂ SO, 矻燥し、溶媒を S去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CIIC 13 /Me Oil 2 0/ 1 ) で精製し、化合物 G G遊離塩基 G 3 mg ( G 4 %) を得た。

実施例 1 ：に'準じて、化合物 G (i遊離塩基 67mg (0. l Gmmo l ) より化合物 G 〔；、 G 7 mg (9 2%) を得た。

'IIN (D S0-d₆) υ ;2.5 (s, Gil), ,.06 (s, 311)， 3.27 (m, 211), 3.99 (s, 310, 4.3 (m, 211 ),7.13(dt, 111, J=0.8, 7. GHz), 7.19 (dd, 111, J-0.8, 8.2llz),7.40 (m, 211), 7.48(ddd, 111 , J=l.8, 7. G, 8.2llz), 7. G7((】dd, 111, J=l.1， 7.1, 8.3llz), 7.7G(d, 111, J=8.3llz), 7.84 (s , 111), B.96(dd, 111, J=l.1,7. Dllz).

FABMS (m/z)； 428 (M+l) +

実施例 67 化合物 G 7

G7 。 o一

p

り EE 。

q u二和硫液亜に

s,

^ 3

チァル

3

一 Π ε 5" つ

^-^ τ ， ε ε

c ~™ 卜'

'

Jig

ト' cJ

¾!

FABMS (m/z)； 472 (M+l) ⁺

実施例 7 7 化合物 8 0

トリフルォロメタンスルフォン酸 0. 0 0 4 m l ( 0. 0 5 mm o l ) を塩化メチレン ϋ . 2 m 1 に溶解し、氷冷下、発煙硝酸 0. 0 0 2 m l ( 0. 0 5 mm o 1 ) を加え、 0. 5時問攛伴した。 — 7 8 *Cに冷却後、塩化メチレン 0. 2 m 1 に溶解した化合物 4 0 m m l m g ( 0. 0 2 mm o 】）を加え、室温で 1 8時閗揋した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 C HC 1 3 で抽出し、 b r i 洗浄後、 N a ₂ S O, 乾燥し、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（C H C 1 ₃ ZM e〇 H 1 0 / 1 ) で精製し、ィ匕合物 S (K 3 mg ( 2 6 %) を得た。

'IINMR(CnCl_;,) υ ;2. ll(s, fiil), 2.26 (m, 111), 2. GKm, 110, 3.2 (m, 211), 3.24 (s, 311), 4.05 (s, 311), 7.58 (d, 111, ). lllz), 7. G5(s, 1I . H. 19 (dd, 111, J-0.4, 2.7llz), 8.58 (dd ， 111, J:2.2.9. lllz), !).18(d, 111, J=2.7llz), 9.99 (d, 111. J=2.2llz).

FABMS (m/z)； 5G2(M+1) +

実施例 7 8 化合物 8 1

実施例 Ί 4に準じて、化合物 /1 5、 4 0 m g ( 0. 0 7 mm o 1 ) 、トリフルォロメタンスルフォン酸 0. 0 3 2 m l ( 0. 3 G mm o 1 ) および発煙硝酸 0 . 0 1 5 m l ( 0. 0 3 5 mm 0 1 ) よりニトロ休 ffl生成物 5 3 m gを得.、次いで実施例 Γ)に準じて、 1 0 %P d ZC：、 3 0 mgより、化合物 8 1、 5 m g ( 1 1 %) を得た。

¹ HNM (CDC 1₃) 0； 1.58 (m, 211) , 2.07 (s, fill) , 2.35 (m, 111) , 2.43 (m, 111), 3. 15 (m, 211)， 3.15 (s, 311), 3.83 (s, 311), 4. (br s， 111), 6.77 (d, 111, J=8.2llz), G.8 (dt, 111, J=l.0, 7.5llz), 7.0G(dd, 111, J:2.4, 8.5llz), 7. 14 (dd, 111, J=l.7, 7.5llz), 7.27 (d, 111, J=8.5llz ), 7.34(ddd, 111, J=l.7, 7.5, 8.2llz), 7. 3 (s, 111), 8. 6 (d, 111, J=2. llz).

FABMS (tn/z)； 442 (M+l) ⁺

実施例 7 9 化合物 8 2

化合物 4 0遊離塩基 8 0 mg ( 0. 1 3 mm o l ) を C HC 1 ₃ 3 m l に溶解し、テトラー n—プチルアンモニゥムトリプロミド 1 1 8 mg ( 0. 2 "5 mm o 】）を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリゥム水溶 υ

o

O

(ョ 7.9Hz), 8.37 (d, 111, J=2.5tlz), 8.39 (dd, 111, J=2.5， 8. GHz), 9.49 (dd, 111, J=l.2.7. OHz ).

FADMS(m/z)； 559 (M+l) +

実施例 8 7 化合物 9 1

実施例 5に準じて、化合物 8 9、 1 5 0 mg ( 0. 2 7 mm o 1 ) および 1 0 %P ci /C、 7 O mgより、化合物 9 し 1 3 8mg ( 1 0 0 %) を得た。

'IINMR(CDC1₃) υ ;1.39 (m, 111), 2.03 (m, 310, 1.19(br s, 611), 2.40 (m, 211)， 3.05 (m, 1 H), 3.16(s, 311), 3.81 (br s, 411), 3.83 (br s, 311), 6.73 (d, 111, J=2.7llz), G.76 (dd, 111, J=2.7, 8.3llz), 7.06 (dd, 111, J=2.4, 8.5llz), 7.13 (m, 111)， 7.20 (m, 111), 7.27 (d, 111, J二 8

7

. Γ)ΙΙζ), 8.4 (dd, 111, J=0.4, 2. llz).

FABMS (m/z)； 499 (M+l) ⁺

実施例 8 8 化合物 9 2

化合物 1 Γ)、 2 0 0 mg ( 0. 5 G mm ο 1 ) を ο—ジク π口ベンゼン 1 0 m 1に溶解し、室温でトリホスゲン 7 3 m g ( 0. 2 5 mmo 1 ) およびトリェチルァミン（に 1 0 m l ( 0. 7 4 mm 0 1 ) の 0—ジク π口ベンゼン溶液 7 m 1 に加え、 8 で 2. 5時 R1]攪拃した。減圧下溶媒を留去後、残さを 1 , 2—ジクロ αェタン 1 5 m 1 に溶解し、室温で塩化アルミニウム 3 0 O mg (2. 2 5 mmo 1 ) を加え、 8 0でで 3時間攪作した。反応溶液に氷、 2規定塩酸を加え、 C 11 C ！：, で抽出し、 b r 】 n e洗^後、 N a ₂ S 0₄ 乾煶し、溶媒を留去した。残さを CIIC 1 ₃ からトリチュレーシヨンし、化合物 9 2、 1 1 7 mg ( 5 5 %) を得た。

INMRiDMSQ-de) a ;3.18 (s, 311), 4.00 (s, 310,7.24(ddd, 111, J=l.5, 7.3, 8.4llz),7. 39 (dd, 111, J:l.0, 8.2llz), 7.47(ddd, 111， J-l.0, 7.2, 8. OHz), 7.5G(ddd, 111, J 2, 7.2 , 8.2llz), 7. TKddd, 111, J=l.2, T.3, 8.3llz), 7.81 (d, 111, J=8.3llz), 8.95 (dd, 111, J=l.2 , 8.411 ， 0.17 (dd.111, J=l.2, 3. Ollz), 11.88 (s, 111).

PAD S z)； 382 (M+l)

実施例 8 9 化合物 ί) 3

実施例 /1 5に準じて、化合物 9 2、 1 1 0 m g ( 0. 2 9 mm o 1 ) , 水素化ナトリウム：] 0 mg ( 0. 7 5 mmo 1 ) および塩化 2—ジメチル了ミノェチル塩酸塩 4 m g ( 0. 3 7 mm o 门より、化合物 9 遊離塩基 9 Q m g ( 6 9 %) を得た。

実施例 1 3 に準じて、化合物 9 3遊離塩基 9 Omg (0. 2 0 mm o 1 ) より化合物 9 . 9 2mg (9 5 %) を得た。

•遊離塩基

MIN (CDC1₃) δ ;2.41 (s, Gil), 2.72(t, 211， J=7.6llz), 3.29 (s, 311).4.01 (s, 311), 4.5 5(t, 211, J=7.6llz), 7.34 (ddd, 111, J=l.1, 7.1, 8.2llz),7.43 (m, 11 ,7.48 (dd, 111, J=0.7 , 8.5llz), 7. 5 ((i, 111, J-8.3llz), 7. GO (ddd, 111, J-l.5, 7.2, 8.5llz), 7.64 (ddd, 111, J=l.

7.1, 8. llz), 8.94 (dd, 111, J=l.4, B.2liz), 9.24 (d, 111, J-7.9llz).

7

8

圆 S 'z); /153(M+1) ¹

実施例 Π 0 化合物 ΰ .

実施例 8 8に^じて、化合物 2 8、 3 () m g ( ϋ . (1 7 mm◦ l ) 、トリホスゲン 9 m g ( 0. 0 3 mm o ! ) トリェチル了ミン 0. 0 1 2m l ( 0. 0 9 mm o 1 ) および塩化アルミニゥム 3 5mg (0. 2 6 mm o l ) より、化合物 9 4. R mg ( 1 7%) を得た。

INMR(CDCl n) o ;0.80(L, J=7. lllz), 1.87 (m, 211).2.15(t, 211. J=6. Dllz), 2.29 (q ， 411, J二 7. lllz), 3.33 (s, 311), 4.91 (L, 211, J:7.3llz),7.26 (dd, 111, J=l.4， 8.2llz), 7.33 ( ddd, 111, J=l. , 7.2, 8. :illz),7. G (ddd, 111, J=l. , 6.9, 8. Ollz), 7.53 (ddd, 111, J=l.3, 6 .9, 8.2Hz), 7. Γ,7 (m, 211).9.01 (dd, 111, J=l.1, 8. llz), 9.3 (d, 111, J=8. Ollz), 10.0 (br s, 111).

F匪 (m/z); 481 ( +l) ⁺

実施例！） 1 化合物 D 5

2 - [ 2 - (3—二トロフヱニル）ビニル] — 1— トリメチルシリルェトキシメチルインドール 6. 7 6 g ( 1 7. 1 mmo 】）および N—メチルマレイミド 3. 7 7 g ( 3 4 mm 0 1 ) を、トルエン 2 0 m 1 に懸濁し、アルゴン気流下、 1 2 0 tで 7 問攪袢した。 N—メチルマレイミド 3. 7 7 g ( 3 4 mmo 1 ) を加え、さらに同温度で G時 fll]攪袢した。反応溶液をシリカゲルカラムク Dマトグラフィー（トルエン c〇E t 2 9Z 1 ) で精製し、化合物 9 5の 1, 2 , 3. /]ーテトラヒド□体 7. 1 1 g (8 2%) を得た。化合物 3 5のし 2， 3, 4 ー亍トラヒドロ体 G · 5 4 g ( 1 3. 2 mm o 1 ) および DDC 6 · 5 4 g ( 2 8. 8 mm o 1 ) を、ジォキサン 1 3 0 m 1に懸濁し、 1 2 で 1時 RI1攪拌した。生じた沈殿を濾別し、溶媒を留去後、残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（トルエン/ A c〇E t 2 9 / 1 ) で精製後、 Λ c 0 E tでトリチユレーシ.ヨンし、化合物 9 5、 4. 8 5 g ( 7 5 % ) を^た。

INMR(CDC1₃) υ ； 0.10 (s, 911), 0.91(1, 211, J=8. Ollz), 3.22 (s, 311), 3.59 (t , 11, J二 8.0Hz)， 5.77 (s, 211), 7.45(ddd, 111, J=l.1, 7.0， 8. Ollz), 7.61 (dd, 111, ,1=0.8, 7. llz), 7.64-7. G8(m, 211), 7.68 (s, 111), 7.97(ddd, 111, J=l.1, 1 .7, 7.6llz), 8.33(ddri, 111, 1, 2. 1, 8.3llz), 8. 8 (L, 111, J=2. lllz), 9. 15 (dt, 111, J :1.0, !1. Ollz).

PADMS(m/z)； 502 (M l) ⁺

実施例 Π 2 化合物 9 Gおよび化合物 ί 7

実施例 5に準じて、化合物 9 5、 1. 8 G g ( 3. 7 mm o l ) および 1 0 % P d/C. G O O mgより化合物 9 Gを得た。

PABMS z)； 472 ( +1) ⁺

実施例 4 に^じて、化合物 3 G 0 0 m gをピリジン 8 0 0 m g ( 3. 7 mm o 1 ) および塩化べンジルォキシカルポニル 1. 5 2 g ( ί) . 0 mm o ] ) で処 ffiし、化合物 9 7、 1. 1 2 g (化合物 9 5から 5 0 %) を得た。

'IIN (CnClo) ΰ； 0.10 (s, 911), 0.90"， 211, 8. Ollz), 3.20(s, 311), 3.57 (t ， 211, J二 8. Ollz), 5.21 (s, 211), 5. T5(s, 211), G.78 (s, 111), 7.30(m, 111), 7.32 -7. (m, 711), 7.51 (d, 111, J=7. Dllz), 7.59 (rid, 111, J=7.2llz), 7.62 (dd, 111, J=l.2, G.8llz), 7.6 (m, 111), 7. GG (m, 111), 9. 1 (dt, 111, J=0.8, 7.9Hz).

FABMS (m/z)； 606 (M+1) ⁺

実施例 ?3 Ιί 化合物 ί) 8

実施例 4 5に準じて、化合物 9 7、 4 1 7 mg ( 0. 6 9 mmo 1 ) 、 6 0 % 水素化ナトリウム 8 2 mg ( 2. 0 6 mm o 1 ) および塩化 2—ジメチル了ミノェチル塩酸塩 1 4 9 m g ( 1. 0 3 mm o 1 ) より、化合物 9 8、 2 7 1 mg ( 5 8 %) を得た。 'HNMR(CDCla) υ； 0.10 (s, 9Η), 0.90(t， 2H, J=8.0Hz), 2.27 (s, 6H), 2.58 (t ， 2H, J=7.2Hz), 3.21 (s, 311), 3.57 (t, 2H, J=8.0llz)， 3.57 (t, 2H, J=8.0Hz), 3.90 (t, 211, J=7.2Hz), 5.19 (s, 211), 5.74(s, 211), 7.26-7.52 (m, 蘭， 7.59 -7.6 (m, 211)， 7.65 (s, 111), 9.15 (dt, 111, J=0.9, 7.9Hz).

PABMS (tn/z)； 677 (M+1) ⁺

実施例 9 4 化合物 9 9

化合物 9 8、 2 5 0 mg ( 0. 3 7mmo l ) を THF l Om l に溶解し、 6 規定塩酸 1 m 1を加え、室温で 1 Q時間、次いで加熱還流下 4時間撹拌した。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクマトグラフィー（CHC 1₃ Me O

II 1 9/ 1 ) で精製し、化合物 9 3、 1 0 Omg ( 9%) を得た。

'IIN R(CDCl-_t) υ； 2.87 (s, 611), 3.06(s, 311), 3.23(br s, 2li), 4.19 (br s, 2

II), 5.27 (s, 211), 7.20-7.38 (m, 1011), ?.49-7.55 (m, 211), 7.92 (s, 111), 8.8 ( d, 111, J=7. !!z), 10.03(br s, 111).

PABMS (m/z)； 54701+1"

実施例 9 5 化合物 1 0 0

化合物 3 3、 6 4 mg (0. 8 5 mmo 1 ) を DMF 1 5m l に溶解し、 1

0%P d/C. 6mgを加え、水素気流下室温で 1 0時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液中の溶媒を減圧下に留去した残さを分取用 HP LC (Gし Science Inc., Unisil Q C18, 5um, 20 X 250 圆，ァセトニトリル Z ϋ . 1 Μ酢酸アンモ二ゥム水溶液 5 0 5 0 ) で精製し、化合物 1 0 0遊離塩基 1 1 9 m g (3 4

%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 0 0遊離塩基 1 1 9mg (0. 2 9 mmo 1 ) より化合物 1 0 0、 8 0 m g (5 7%) を得た。

'IIN R(DMSQ-d₆) υ； 2.84(s, Gil), 3.09 (s, 311)， 3.30(t, 211, J=6.5llz)， 3.49 (t, 211, J=6.5llz). G.74(ddd, 111, J=0.9, 2.3， 8. lllz), G.85 (m, 111), 6.93 (t, 111, J=l.8llz), 7.22(t, 111, J=7.2llz), 7.32(ddd, 111, J=l.1, 7.0, 8.0Hz), 7 .56(ddd, 111, J=l.1, 7.0, 8.0llz), 7. G2(dt, 111, J=0.9, 8.1Hz), 7.65 (s, 111) , 8.93 (d, 1H, J二 8.0Hz), 10.05(br s, 111), 12.06(s, 111).

FABMS(m/z)； 413(M+1) ⁺ 実施例 9 6 化合物 1 0 1

実施例 54に準じて、 2— [ 2— （ 2—ヒドロキシフヱニル）ビニル] 一 1一メチルインドール 3. 02 g ( 1 2. 1 3mmo 1 ) 、 DN AP、 2 5 mg ( 0 . 1 2 mm o 门、トリェチル了ミン 3. 4 m 1 ( 24. 2 6 mm o 1 ) および無水酢酸 2 · 0 m 1 ( 1 8. 2 Ommo 1 ) より、 2— [2— (2—了セトキシフエニル）ビニル] — 1—メチルインドール 3. 2 1 g (9 1 %) を得た。

2 - [ 2 - ( 2—了セトヰシフエニル）ビニル] — 1—メチルインドール 6. 07 g (2 0. 8 Gmmo 1 ) および N—メチルマレイミド 4. 0 4 g (4 1. 7 2 mmo 1 ) を、アルゴン気流下、 1 80 tで 1 0分 H]攪作した。反応溶液に CHC 13 を加え溶解後、溶媒を留去した。残さを \ e OHでトリチユレーションし、化合物 1 () 1の 1 , 2 , 3, 4ーテトラヒドロ休 . Π 7 g ( 83 %) を得た。

'IIN (CDC1₃) υ； 2.30 (s, 311), 2.78 (s, 311), 2.99 (m, 111), 3.27 (m, 111), 3. 48 (m, 111), 3. G7 (s, 311), 3.74 (dd, 111, J=3.4, 7.6Hz), 4.45 (d, 111, J=7. GHz) , 7.09 (m, 111), 7.16-7.35 (m, 511), 7.76 (m, 111), 7.99 (m, 111).

PAD S(m/z)； 402 (MH) ⁺

化合物 1 0 1の 1 , 2, 3, 4ーテトラヒド n体 G. 9 7 g ( 1 7. 32 mm o 1 ) をトルエン 35 (J m 1に溶解し、 D D Q、 7. 88 g (34. 7 0 mmo 1 ) を加え、室温で 1 ()分 fHl攪捭した。反応溶波を濾別し、沈殿を CHC 13 で洗淨し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、次いで b r i π e洗浄後、 N a 2 S〇₄ 乾燥し、溶媒を留去した。残さを Me〇Hでトリチュレーシヨンし、化合物 1 0 1、 G . 78 g (98%) を得た。

'!INMR(CDC1₃) υ； 1.89(s, 311), 3.21 (s, 311), 3.91(s, 311), 7.25(m, 111), 7. Km, 211), 7.46 (s, 111), 7.48 (m, 211), 7.51 (dt. 111, J=l.8, 7.8llz), 7.65 (dd d, 111, J=l.2, 7.2, B.3llz), 9.12 (d, 111, J=7.9llz).

FADMS (m/z)； 3 !19 (MM) ⁺

実施例 9 7 化合物 1 02および化合物 1 03

実施例 6 βに準じて、化合物 6 5、 3 6 mg (0. 1 0 mm o 1 ) 、塩化 2— ジメチル了ミノイソプロビル塩酸塩 38 mg ( 0. 24 mmo 1 ) および炭酸力リウム 7 2 m g ( 0. 5 2 mm◦ 1 ) より、化合物 1 ϋ 2遊離塩基 1 2 m g ( 2 0 %) および化合物 1 0 3、 2 5 m g ( 5 8 %) を得た。

実施例 1 3にじて、化合物 1 0 2遊 ^塩基 1. 2 0 g ( 2. 7 2 mm o 1 ) より化合物 1 ϋ 2、 1. 2 2 g ( 9 %) を得た。

•化合物 1 0 2

iNMR(n S0-dr,) ΰ； 1. 10(d, ？ 'Π, J= .2llz), 2.59 (br s, 611), 3.0 (s, 311), 3. 05 (m, 111), 2. 18 (m, 111), 2.98 (s, 311), i.95 (m, 111), 7.12 (t, 111, J=7.7llz), 7.27(m， 111), 7.40 (m, 211), 7. 7 (m, 111), 7. G7(ddd, 111, J二 1.2， 7.3, 8.3llz), 7.7 ) (d, 111, J=8.3llz), 7. Bl (br s₍ 111), 8.9G 111, J=7.9llz), 9.97 (br, 111 )·

； ·12(Μ+1) - •化合物 1 0 ：]

I MR(CnCl 3) ΰ； ().88 (d, 311, J=,^r). GHz) , 2.15 (s, Gil), 'L 73 (m, 111), 3. 17 (s ， 311), 3.87 (m, 111), 3.90 (s, 3H), 4.07 (dd, 111, J=5.0, 9.2llz), 7.02 (dd, 1H , J=0.9, 8.4llz), 7.09 ((It, 111, J:().9, 7.6llz), ';.37 (dd, 111, J = l.9, 8.5Hz), 7.40(ddd, 111, J=0.9， 7.2, 8. Ollz), 7. 3(ddd, 111, J=l.9, 7. G, 8. llz), 7.4 6(d, 111, ,h8.3llz), 7.49 (s, 111), 7. G2(ddd, 111, J-l.2, 7.2， 8.3llz), 9. 11 (d dd, 111, J=0.7, 1.2, 8. Ollz).

PA0MS(m/z)； 4.'12(M+!

実施例 ί】 H 化合物 1 ϋ 4

実施例 4 に準じて、化合物 G Γ)、 1 0 (] m g ( 0. 2 8 mm o 门、塩化 3 一ジメチル了ミノプロピル塩酸塩 8 9 m g ( 0. 5 6 mm o I ) および炭酸力リゥム 1 5 Γ) m g ( 1 . 1 2 mm o 1 ) より、化合物 1 (1 4遊離塩基 7 Π m g ( G %) をた。

実施例 1 ：;にじて、化合物 1 0 4遊離 ill基 7 0 mg ( 0. l G mm o l ) より化合物 1 () '1、 7 5 mg ( [ 9 %) を得た。

IN iDMSO-de) δ； 1.87(m, 211), 2.58 (s, BID, 2.87 (m, 211), 3.08(s, 311), 3.99(s, 311), 4.03 (m, 211), 7.09 (m, 111), 7.1 (d, 111, J=8.3Hz), 7.35-T.49 (m ， 311), 7. G6(dL, 111, J=7.3, 8.3llz), 7.76(d, 111, J=8.3llz), 7.8 (s, 111), 8.9 6(d, 111, J=7.6Hz), 9.75 (br, 111).

FADMS(m/z)； 442 (M+1) ⁺

実施例 9 Π 化合物 1 0 5

化合物 G 5、 7 0 0 mg ( 1. 9 G mm◦ 1 ) を DM F 1 3 m 1に溶解し、炭酸エチレン 6 90mg (7. 8 4 mmo I ) および臭化テトラ一 π—プチル了ンモニゥム 7 R 0mg (2. 3 0 mmo 1 ) を加え、 1 4 () で 7時間攪拌した。反応溶液に水を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r ) n e洗净後、 Na₂ S 0₄ 乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（トルエンノ Λ c〇 E t ^ / \ ) で精製し、化合物 1 05、 G 1 5mg (7 8%) を得た

MINMR(C[)Cl3) ； 2.10(L, 111, J- - β.511 ， 3.1 (s, 311), ；!.70 (m, 211), 3.91 (s , 311), \.1 (m, 211), 7.05 (dd, 111, J=0.9， 8.4llz), 7. ll(dt, 111, J=0.9， 7.511 z), 7.37 (dd, 111, J:U, 7. ol!z), 7. 0(ddd, 111, J二 0.9, 7.3, 8.0Hz), 7.44 (m ， 111), 7. 6 (d, 111, ,J=8.31lz), 7. 8 (s, 111), 7. G3(ddd, 111, J=l.2, 7.3, 8.311 z), 9. ll(dd, 111, J=l.2, 8. Ollz).

FABMS(m/z)； 401(MH) ⁺

実施例 1 (1 Π 化合物 1 0 G

実施例 2に準じて、化合物 1 0 5、 1 0 0 m g ( ϋ. 2 5 mmo 1 ) , 0 0 % 水素化ナトリウム 28 mg ( 0. ？ 0 mmo I ) およびヨウ化メチル（）. 0 34 m l ( ϋ. 5 5 mm ο 1 ) より、化合物 1 ϋ G、 2 0 mg ( 1 9%) を得た。

MIN iCDCl.-,) δ； 3.187 (s, 311), 3. lD3(s,3ll), ,151 (し 211, J=l 9Hz), 3.91 ( s, 311), 4.12(m, 211), 7. Q4 (d, 111, J=B.3llz), 7.10 (dL, 111, J=l.0. 7.5llz), 7 .38 (dd, 111, J=l. , 7.5llz), 7.42 (m, 211), 7. d6(d, 111, J=8.3llz), 7.53 (s, 111 )， 7. G2(ddd, 111, J=1.2, 7.3, 8.3llz), {).12 (d, 111, J=7. GHz).

FAD S (m/z)； 415 (M+l) ⁺

実施例 1 () 1 化合物 1 0 7

実施例 G Gに'準じて、化合物 G 5、 1 2 Omg ( 0. 34 mm o 1 ) . 1—ブ σモ一 3—メチルブタン (]. 0 (5 m l (0. 50 mm o 1 ) および炭酸カリウム 9 3mg ( 0. 6 7 mmo 1 ) より、化合物 1 07、 1 0 6mg ( 74 %) を得た。

'Η R(CDC1₃) o"； 0.79 (d, 611, J=G.6llz), 1.43 (q, 211， J=6.7llz), 1.5 (m, 1H ), .18 (s, 311), 3.90 (s, 311), 3.98 (t, 2!L J=6. Tl!z), 7.02 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.07(dt, 111, J = l.0, 7.5!lz), 7.36 (dd, 111, J=l.7, 7.5Hz), 7.40 (m, 110, 7. 42 (m, 1H), 7.46 (d, 111, J=8.3llz), 7.50 (s, 111), 7. G2(ddd, 111, J = l.2, 7.3， B.3Hz), 9.12 ((j， 111, J=7.8llz).

FADMS (m/z)； 27 (M+l) ^

実施例 1 0 2 化合物 1 0 8

実施例 Γ) 0に準じて、化合物 G Γ)、 1 5 0 mg ( 0. 4 2 mm o 1 ) 、 3—ク _{a c]}— 2ーブタノン（） . 0 G 4 m 1 (し) . G 3 mmo 1 ) および炭酸カリウム 2 Π 0 m g ( 2. 1 () mm o I ) より、化合物 1 0 8、 1 7 7 ms ( 9 8 %) を得

'IIN (CDC1₃) υ； 1.27 (d, 311, J=G.8llz), 1.20(s, 311), ；].19 (s, 311), 3.92(s ， 3H), 4.60 (η, 111, J=6.8llz), G.80 (d, 111, J=8.5Hz), 6.93-7.75 (m, 711), 9.0 9(d, 111, J=7.8llz).

ΡΛΒΜ5 (m/z)； 427(M+1

実施例 1 () 化合物 1 C Π

実施例 6 f;に準じて、化合物 G 5、 1 5 0 mg ( 0. 4 2 mm o 1 ) 、 2—ブ nモプ nピオン酸メチル（） . () 7 m I ( (1. B 3mmo 1 ) および炭酸力リゥム 1 8 0 m g ( 1. 3 0 mm o 门より、化合物 1 (] ίΚ 1 7 8mg ( [] 5 %) を得た。

'IINM (CDC1₃) ΰ； 1.36 (d, 311， J=6.9llz), 3.19 (s, 311), 3.69 (s, 311), 3.92 (s, 311), 4.75 (q, 111, J=6.9llz), G.89(d, ll!, J=8.3llz), 7.12 (dt, 111, J = l.0, 7. 5llz), 7.39 (m, 311), 7. 6 (d, 111, J=8.3llz), 7.62(ddd, 111, J=l. , 7. , 8.3l!z ), 7.64 (s, 111), ！). ll(d. 111, J=7.8llz).

PABMS (m/z)； 43 ( +1)^

実施例 1 0 4 化合物 1 1 0

化合物 1 0 9、 1 3 7mg (0. 3 1 mm◦ 1 ) をジォキサン i 0 m 1に溶解し、 1規定塩酸 1 0m lを加え、 1 0 0でで 7時 P曰¹]攪袢した。反応溶液に水 5 0 m 1を加え、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄後、 CHC 1₃ — η—へキサンから再結晶し、化合物 1 1 0、 1 20 m g ( 9 1 %) を得た。

'IINMR(CDC1₃) ϋ； 1. 2 (d, 311， J=7. Ollz), 3.23 (s, 311), 3.9 (s, 311), 4.73 (q , 111, J=7. Ollz), G.88 (d, 111, J=8.3llz), 7.18(dt, 111, J=l.0, 7.6llz), 7.43 (s , 111), 7.43 (m, 311), 7.48 (d, 111, J=8.3Hz), 7.65(ddd, 111, J=l.2, 7.3, 8.3H z), D. lKddd, 111, J二 0.7, 1.2, 8. lllz).

FABMS z)； 429 (M+l) *

実施例 1 0 5 化合物 1 1 1

化合物 1 1 0、 1 0 Omg (0. 2 3 mmo 1 ) を THF 3m 1に溶解し、塩化チォニル []. 1 7m l (2. 3 Ommo 1 ) を加え、室温で 3時閗撹拌した。氷冷下、 5 Π %ジメチル了ミン水溶液 1. () 0 m 1 (9. 5 3 mm 0 1 ) および T H F 3 m 1を加え、室温で 1時間撹排した。反応溶液に 2規定塩酸を加え、 C HC I , で抽出し、水、次いで b r i n e洗浄後、 N a₂ SO, 乾^し、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィ一（CHC 1₃ ZMe OH 1 0/ 1 ) で精製し、化合物 1 1 1、 7 () m g (6 G%) を得た。

'HNMR(CDC1₃) o； 1.36 (d, 311, .1=6.7llz), 2.87 (br s, 311), 2.91 (br s, 311), 3.19 (s, 311), 3.9 (s, 311). 4.96 (q, 111, J=B.7llz), 6.89 (m, 111), 7.10(dt. 1H ， .1=1.0, 7.3llz), 7.38(s, 111), 7. 0 (m, 211), 7.47 (d, 111, J=8.3llz), 7. G3(dd (i. Ill, .):1.2, 7.1, 8.3llz), 7.63 (m, 111), 9. lKddd, 111, J=0.7, 1.2, 7.9llz)

ΡΛΠΜ3(πι/ζ)； 443 1"

実施例 1 0 G 化合物 1 i 2

実施例 fi iiに準じて、化合物 65、 1 ◦ 0 m g ( 0. 28 mm o 1 ) 、 2—ブロモ一 X, λ了一ジメチルー π— ¾酸了ミド 1 09 mg (0. 「） 6mmo l ) および炭酸力リウム 78 m g ( 0. Γ) 6 mm o 1 ) より、化合物 1 1 2、 1 0 5 mg

(8 0 %) を得た。

■IINMRiCDCla) o； 0.83 (t, 311, J=7.3llz), 1.71 211), 2.88 (br s， 311), 2.9 0(br s， 311), 3.18 (s, 311), 3.91(s, 311), 4.76(n, 111), 6.90 (m, 111), 7.09(dt , 1H, J=0.9, 7.5Hz), 7.38(m, 211), 7.40 (m, 111), 7.47 (d, 111, J二 8.3Hz)， 7.6 3(ddd, 111, J=l. , 7,2, 8.3llz), 7.67 (m, 11!)， Ί 12 (dd, 1H, J二 1.2, 8.0Hz).

PABMS (m/z)； 470 (M+D*

実施例 1 0 ？化合物 1 1 3

化合物 1 1 2、 1 0 4 mg ( 0. 2 2 mm o 1 ) を塩化メチレン 2 m 1に溶解し、トリメチルォキソ二ゥ厶テトラフルォロほう酸塩 4 1 mg (0. 2 8 mmo 1 ) を加え、室温で 1 1時 P 撹拃した。減圧下溶媒を留去後、メタノール 2 m 1 に懸濁し、氷冷下、シ了ノ水素化ほう素ナトリウム 2 8ing ( 0. 5 mmo 1 ) を加えた。室温で 2 4時 FU1撹拌後、 THF 4m 1およびシァノ水素化ほう素ナトリウム 2 8 m g ( 0. 5mmo I ) を加え、さらに 6時問撹桦した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 CHC 1 ₃ で抽出し、 b r i n e洗净後、 N a ₂ S O 4 矻燥し、溶媒を留去した。残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（ C H C 1 ₃ e〇 II 0/ 1 ) で精製し、化合物 1 1 3、 2 8 mg (2 8%) を得た。

IN R(CDC1₃) υ； 0.75(t, 311, J=7. llz), l.GKm, 211), 2.12 (s, Gil), 2.28 (d d, 111, J =5. G, 12.9Hz), 2.37(dd, 111, J =5.4, 12.9llz), 3.18 (s, 311), 3.90 (s, 3H), 4.30 (m, 111), 7.06(m, 111), 7.07 (d, 111, J=7.7llz), 7.36 (dd, 111, J=l.8 , 7.7Hz), 7.40 (m, 211), 7.46 (d, 111, ,1:8.3llz)， 7.52 (s, 1H), 7.62(ddd, 1H, J:l.2, 7.2, ίί.3llz), !j.12 (d, 111, .1=了.91lz).

PAGMS(m/z)； 45ii(M+l) ⁺

実施例 1 0 8 化合物 1 1 4

実施例 /] 5に^じて、化合物 G 5、 5 5 3 m g ( 1. 5 5 mm 0 门、 6 0% 水素化ナトリウム 3 3 mg (2. 3 3 mmo 1 ) および p—トルエンスルホン酸 2—クロ口ェチル 0. 5 6 m l (3. l Ommo l ) より、化合物 1 1 4、 5 0 5mg (7 8%) を得た。

INMR(CDC1₃) 0； 3.17 (s, 311), 3.59(t, 2H, J=5.6Hz), 3.89 (s, 311), 4.23(t ， 211, J=5. GHz), G.90-7.80 (m, 711), 7.54 (s, 111), 9.10 (dd, 111, J=l.0, 7.6llz

PABMS (tn/z)； 419(M+1) ⁺

実施例 1 0 9. 化合物 1 1 5 化合物 1 1 4、 1 0 0 m g (0. 2 4 mmo 1 ) を DMF 3 m 1に溶解し、ョゥ化ナトリウム 1. 4 3 g (9. 5 4 mmo 1 ) を加え、 1 00 :で 24時間撹 ί' した。反応溶液に水を加え、生じた沈殿を濾取し、水、次いで Me〇Η洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 1 1 5、 1 1 mg ( 4%) を得た。

MINMR(CDC1₃) υ； 3.18(s, 311), 3.18 (m, 211), 3.92 (s, 311), 4.20", 211, J=6 .5llz), G.02 (d, 111, J = 8. ilz), 7.00-7.80 (m, 711), 9.16 (d, 111, j=7.8llz).

PADMS(m/z)； 511(M+1) ⁺

実施例 1 1 (1 化合物 1 1 6

実施例 2 0に準じて、化合物 1 1 5、 1 2 0 m g 0. 2 4画 o 1 ) および

28%アンモニア水 0. m 1 ( 4. 80 mm o ) より、化合物 1 1 0疆塩 ® 4 1 mg ( .'1 %) を ί!·た„

実施例 1 3にじて、化合物 1 1 Grn - 8 m (0 2 1 mm o ] ) より化合物 1 1 6、 7 7 mg (84%) を得た。

'HNMR(DMS0-d_G) υ； 3.01(m, 211), ；1.07 (s, 311), 3.99 (s, 311), 4.16 (m, 211), 7.13 (dt, 111, J=0.8, 7.5llz), 7.18 (dd, 111, J=0.8, 8.2llz), 7.40(ddd, 111, J= 0.9, 7.2, 8. O!lz), 7. 1 (dd, 111, J=l.7, 7.5llz), 7. 7(ddd, 111, J=l.7, 7.5, 8.2liz), 7. Gfiiddii, 111, J 】, 7.2, 8.4llz), 7.7 (br, 311)， 7.75 (d, 111, J=8. 4Hz), 7.84 (s, 111), 8.97 (dd, 111, J=l.1， 8. Ollz).

FADMS (m/z)； 4000.1+1) ⁺

実施例 1 1 1 化合物 1 1 7

実施例 2 ϋに準じて、化合物 1 1 5、 1 2 0 mg (0 24 mm o 1 ) およひ

30 %メチル了ミン一エタノール溶液 0. 25m l ( 2 4 0 mm o 1 ) より、化合物 1 1 ？ m C mg (6 5%) を得た。

実施例 1 ： ;に¾¾じて、化合物 1 1 7遊離塩基 G Omg (0. 1 5mmo 1 ) より化合物 1 1 了、 5 8mg (85%) を得た。

'IINMRiDMSn-dr,) ΰ； 2.38 (hr s, 311), ：!.07 (s, 311), 3.12 (tn, 211)， 3.97 (s, 311 )， 4.23 (m, 211), 7.13 (dt, 111, 0, 7. llz), 7.19 (ri, 111, J=8.3llz), 7.40 (m ， 211), 7. 7 (m, 111), 7.67(ddd, 111, J=l. , 7.3, 8.4Hz), 7.76 (d, 111, J=8.4H z), 7.8 (s, 111), 8.50 (br, 211), 8.97 (d, 111, J=7.6llz). FABMS (m/z)； 414(M+1) ⁺

実施例 1 1 2 化合物 1 1 8

実施例 2 0に準じて、化合物 1 1 5、 1 2 0 mg ( 0. 2 4 mm o 1 ) および n—プロピル了ミン 0. 2 0m l ( 2. 4 Ommo 1 ) より、化合物 1 1 8遊離塩基 6 4 mg (6 0%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 1 8遊離塩基 G [) m g ( 0 · 1 4 mm◦ 1 ) より化合物 1 1 8、 5 3 m g ( 7 9 %) を得た。

MINMRiDMSO-dn) δ； 0. 1 (t, 311, J=7.5llz), 1.30(m, 211), 2.56 (m, 211), 3.07 (s, 311), 3.12 (m, 211), 3.99 (s, 3H), 4.23 (m, 211), 7.13 (dt, 111, J=0.8, 7.511 z)， 7.18 (dd, 111, J=0.8, 8.2llz), 7. 0 (m, 211), 7. 7(ddd, 111, J=l.8, 7.5, 8 .2llz), 7.07 (ddd, 111, J-l.1, 7.1, H.3llz), 7.75 (d, 111, .)=8.3llz), 7.8 (s, 1 II), 8.46 (hr, 211), 8.90 (rid, 111, .1=1.0， 7.9llz).

FADMS(i/z)； 442 (M+1) ⁺

実施例 1 1 3 化合物 1 1 ！]

実施例 fiに^じて、化合物 1 1 8 m ^ 0. 3 O g (O. G 7 mm o l ) 、 3 5%ホルマリン溶液（）. 5 3m l ( G. 7 0 mm o 1 ) およびトリ了セトキシ水素化ホゥ素ナトリウム 1. 4 2 g ( G . 7 0 mm 0 1 ) より、化合物 1 1 9遊離塩基 0. 1 7 g (5 3%) を得た。

実施例 1 ：¹)に準じて、化合物 1 1 ί)遊離塩基 1 fi 0 m g ( 0. 5 mm o I ) より化合物 1 1 9、 1 3 m g (8 9%) を得た。

'IINMR(DMSO-d₆) δ； 0.47 (m, 311), 1.32(m. 211), 2.5 (br s, 311), 2.68(m. Ill ), 2.78(m, 111), 3.07 (s, 3.30 (m, 211), 3.99 (s, 311), 4.33 (m, 211), 7.13 (dt, 111, J:(U， 7.3llz), 7.18 (d, 111, J-8. lllz), 7.40 (m, 210, 7. 8 (ddd, 111, J=l.7, 7.4， 8.4Hz), 7. G7(ddd, 111, J 2， 7.4， 8.3Hz), 7.75 (d, 111, J=8.3 llz), 7.8 (s, 111), 8.96 (dd, 111, J=l.2, 8.4llz), 9.72(br, 111).

FABMS (m/z)； 4 G(M+1) ⁺

実施例 1 1 /\ 化合物 1 2 0

実施例 20に準じて、化合物 1 1 5、 1 2 0 mg (0. 2 4 mm o 1 ) およびイソプ πビル了ミン 0. 2 0m l (2. 4 0 mmo 1 ) より、化合物 1 2 0遊離塩基 7 6mg (7 2%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 2 0遊離塩基 7 [) m g (0. 1 6 mm o 1 ) より化合物 1 2 Π、 G Dmg (9 0%) を得た。

'IINMR(DMS0-d_G) υ； 0.93 (d, 6H， J二 6.5Hz), 3.04 (m, 111), 3.07 (s, 310, 3.12 (m, 211), 3.99 (s, 311), 4.23 (m, 211), 7.13 (dt, 111, J=0.7, 7.6Hz), 7.18 (dd, 111, J=0.7, 8.3llz), 7.40 (m, 211), 7. 8(ddd, 111, J=l.8, 7.6, 8.3llz), 7.67 (d dd, 111, J=l.1, 7.1, 8.3Hz), 7.70 (d, 111, J=8.3llz), 7.86 (s, 111), 8.51 (br, 211). 8.9G(ddd, 111, J=0. G, 1.1, 7.91lz).

FABMS z)； 4 2 (M+1) ⁺

実施例 1 1 5 化合物 1 2 1

実施例 fiに準じて、化合物 1 2 ϋ 0. !·! 1 g ( 0. 7 Ommo 1 )

：] 5 %ホルマリン溶液 ϋ . 5 5 m l (7. 0 0 mm o 1 ) およびトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム 1. 4 8 g ( 3. 3 0 mm◦ 1 ) より、化合物 1 2 1遊離塩基 0. 1 G g (5 1 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 2 1遊離塩基 1 5 5 m g ( 0. 3 4 mm o 1 ) より化合物 1 2 1、 1 2 8mg (7 7%) を得た。

'IIN (nMS0-d_B) δ； 0.85 (hr s, 31!)' 0.99 (d, 311, J=6.6llz), 2.46 (br s， 311) , 3.07 (s, 311), 3.16 (m, 111), 3.30 (m, 210, 4.00 (s, 311), 4.34 (m, 211), 7.13 ( dt, 111, J=1.0， 7.6Hz), 7.19 (d, 111, .]=8. lllz), 7.40 (m, 211), 7.48(ddd, 111, J=1.6, 7.2， 8. Ollz), 7. G7(ddd, 111, J:l.2， 7.2, 8.3llz), 7.7G(d, 111, J=8.3H z), 7.85 (s, 111), 8.96 (d, 111, J=8. Ollz), 9.58 (br, 111).

PAD S z); 4Γ)6(Μ+1) ⁺

実施例 1 1 ί; 化合物 1 2 2

実施例 2 0に準じて、化合物 1 1 Γ)、 1 2 0 mg ( 0. 2 4 mm◦ 1 ) およびシク□ペンチル了ミン 0. 2 4m l (2. 4 Ommo 1 ) より、化合物 1 2 2遊離塩基 G 7 mg (6 0%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 2 2遊離塩基 6 0 m g ( 0. 1 3 mm o 1 ) より化合物 1 2 2、 4 9mg (7 5%) を得た。

IS0-d₆) 0； 1.07(m, 211), 1.28 (m, 211), 1.37k 211), 1.54 (m, 2H), 3.07 (s. 311)， 3.13 (m, 211), 3.36 (m, 111), 3.99 (s, 311), 4.22 (m, 211), 7.14(dt , 111, J=l. , 7.6Hz), 7.13 (d, 111, J=8. Ollz), 7.40 (m, 111). 7.41 (d, 111, J=7. 6llz), 7.48(ddd, 1H, J=l. , 7. G, 8. Ollz), 7. G7(ddd, 111, J=l.2, 7.3， 8.5Hz) ， 7.76 (d, 111, J=8.5llz), 7.84 (s, 111), 8.5 (m, 211), 8.96(d, 1H, J=7.8llz).

FABMS(m/z)； 468 (Μ+1)

突施例 1 1 7 化合物 1 2 3

実施例 5 に' じて、 2 - [ 2 - (5—フルオロー 2—ヒドロキシフエニル）ビニル] 一 1 ーメチルインドール 3 7 8 mg ( 1. 4 1 mm o 1 ) 、 DMA P. 1 2 mg ( 0. 0 G mm o 1 ) トリェチル了ミン 0. 3 9m l (2. 8 2 mm n 1 ) および無水酢酸 0. 2 0 m I (2. 1 2mmo l ) より、 2— [2— （2 ー了セトキシー Γι一フルォロフヱニル）ビニル：一 1—メチルインドール; 6 1 mg (8 ?>%) を得た。

IN R(CDC1₃) ΰ； 2.37 (s, 311), 3.82 (s, 3!l), G.80 (s, 111), G.99(ddd, 111, J =2.9, 7.8, 9.0Hz), 了.07 ((id, 111, J=5.0, 9. Ollz), 7.10(m, 311), 7.22(ddd, 1H , J=l.2, 7.1， 8. Ollz), 7.31(d, 111, J-8.3llz), 7.37 (dd, 111, J=2.9, 9.5llz), 7.59 (d, 111, J=8. Ollz).

RAB S z)； 309 (M)

実施例 9 Πに準じて、 2— ： 2 - (2—了セトキシー 5—フルオロフェニル）ビニル：] — 1 —メチルインドール 3 5 ii mg ( 1. 1 5 mm o 1 ) および N—メチルマレイミド 2 5 m g ( 2. 3 0 mm o 1 ) より、化合物 1 2 3の 1 , 2. 3, d—テトラヒドロ休 4 2 'Ί m g (8 8%) を得た。

IN R(CUC1₃) o； 2.28 (s, 311), 2.80 (s, 3!l), 2.98 (dd, 111, J=4. , 15.5llz), 3.20(ddd, 111, J=2.2, 12.5, 15.5llz), 3.41 (m, l!l), 3.67 (s, 311), 3.73 (dd, 111, J二 3.4, 7. llz), 4.45 (d, 111, J=7. llz), 7.05 (m, 211), 7.17-7.32 (m, 311), 7.51 (dd, III， J-l.0, 9.0Hz), 7.99 (d, III， J=7.3llz).

FAD S(m/z)； 420 (M) ⁺

次いで化合物 1 2 3のし 2， 3, 4ーテトラヒドロ体 4 1 8mg ( 0. 9 9 mmo 1 ) および DDC 4 5 0 m g ( 1. 9 8mmo 1 ) より、化合物 1 2 3 、 3 6 6 mg (8 9 %) を得た。 '!INMR(CnCl₃) ΰ； 1.88 (s, 311), ；.21(s, 31!), 191 (s, 311), 7.19 (m, 311), T. 43(ddd, 111, J=0.0, 7.1， 3. Ollz), 7.4 (s, 111), 7.49 (d, 111, J=8.3llz), 7.60 ( ddd, 111, J=l.1， 7.1, 8.3llz), 9.12 (dd, 111, J=l.1, 8. Ollz).

圆 S(m/z)； 417(M+1) ⁺

実施例 1 1 8 化合物 1 2 \

化合物 1 2 :3、 Π Β Π m g ( 0. 8 G mm o 1 ) を塩化メチレン一 M e〇 H混合溶媒 ( 2 / 1 ) G 3 m 1 に溶解し、炭酸力リウム 1 4 3 m _g ( 1. () 3 mm o 1 ) を加え、室温で 3Πϊί]ί]^拃した。反応溶液に 1規定塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、 N a ₂ S〇₄ 乾燥後、溶媒を留去した。残さを Me〇Hからトリチユレ一ションし、化合物 1 2 4、 2 8 G m g (8 9%) を得た。

'IINM dlMSd-dn) δ； 3.0 (s, 311), 3.9B(s, ：川）, ϋ.91 (dd, 111, J= . ϋ, 8.9llz) , 7.10 (dt. 111, ,1=3.2, 8. !川 z), 7.14 (dd, 111, J=3.2, 0. lllz), 7.39 (d, 111, J二 7.5llz), 7.6ii (ddd, 111, .):1.2, 7.1, 8.3llz), 7.7 (d, 111, J-8. llz), 7.83 (s, 111), B.9 (d, 111, J=7.8llz), 9.41 (s, 111).

■SOrv ' ； 375 (Mil) ⁺

実施例 1 1 ！ ί 化合物 1 2 5

実施例 4 に '準じて、化合物 1 2 4、 1 0 0 m g ( 0. 2 7 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチル了ミノエチル塩酸塩 5 8 m g ( fl. 1 mmo I ) および炭酸力リゥム 1 ；) 8 mg ( 0. ！) ) mmo ！ ) より、化合物 1 2 5、 7 1 m g ( 5 Π %) を得た。

•IIN R Cln) δ； 2.10 (s, (；!!), 2.4 (L, 211, J=6. Ollz), ；].19 (s, :!11)， 3.92 (s , 311), 4.01 (L, 211, J=6. Ollz), 0.96 (dd, 111， J=4.4, 9.5llz), 7.11 (m, 211), 7. 41(ridd, 111, J=0.0, 7.3， 8. Ollz), 7.47 (d, 111, J:8.311 ， 7. 8 (s, 111), 7.6 ( ddd, 111, J=l.1, 7.3, 8.3llz), 0.12 (dd, 111, J=l.1, 8. Ollz).

FA0MS (m/z)； 440 (MH)^

実施例 1 2 0 化合物 1 2 G

実施例 5 4に準じて、 2 _ [ 2 - ( 5—クロ口一 2—ヒドロキシフヱニル）ビニル] 一 1—メチルインドール 4 3 2 mg ( 1. 5 2 mm 0 1 ) , DMA Ρ 1 2 mg ( 0. (1 fi mm o 门、トリェチルァミン 0. 4 3m l (3. 0 4 mmo 1 ) および無水酢酸 0. 2 2 m l ( 2. 2 8011110 1 ) ょり、 2— [ 2— （ 2 — ァセトキシー 5 —クロ口フエニル）ビニル] 一 1 一メチルインドール 4 0 3 mg ( 8 1 %) を得た。

MiNMR(CDCl3) S； 2.38 (s, 311), 3.82(s, 311), G.80 (s, 111), 7.05 (d, 111, J=8 .7llz), 7.09 (d, 111, J=1G.2llz), 7. lKddd, 111, J = l.0, 7.0， 8.0Hz), 7.15 (d, 111, J-1G.2llz), 7.22(ddd, 111, J=l.1, 7. ϋ, 8.3Hz), 7.25 (dd, 111, J=2.5, 8.7 Hz), 7.31 (d(i, 111， J=l.0, 8.3Hz), 7.59 (dd, 111, J=l.1, 8. Ollz), 7.66 (d, 111, J=2.5!lz).

FARMS (m/z)； 325 (M) ⁺

実施例 9 ί;に準じて、 2 — [ 2 - ( 2 —了セトキシ一 5 —クロ口フエニル）ビニル: ί — 1 一メチルインドール；] [] 8 mg ( 1. 2 2 mm o 1 ) および N—メチルマレイミド 2 7 1 m g ( 2. 4 4 mm o 1〉より、化合物 1 2 ΰの 1. 2. 3 . 4 ー亍トラヒドロ体 5 0 1 m g ( 9 %) を得た。

INM (CDC1₃) δ； 2.22 (s, 311), 1.74 (s, 311), 2.91 (dd, 111, J=4.2, 15.3llz), 3. lG(ddd, 111, ,)=2.0， 12.8, 15.3llz), 3.33 (dt. Ill, J-3.8, \1.8llz), 3.60(s ， 311), 3. G5(dd, 111, J=3.8, 7. ?llz), 4.38 (d, 111, J=7.7llz), G.97 (d, 111, J=8 . GHz), 7. 13(ddd, 111, J=l. ϋ, 7.2, 8. Ollz), 7. 18(ddd, 111, J=l. , 7.2, 8.2llz )， 7.23 (d, 111, J=8.2llz), 7.25 (dd, 111, .1=2.5, 8.6Hz), 7.71 (d, 111, J=2. llz )， 7.92 (d, 111, J=8.0Hz).

PABilS (m/z)； 437 (M+l

次いで化合物 1 2 Γ)の 1， 2 , 3, 4 —テトラヒドロ休 1 9 G m g ( 1. 1 mm o 1 ) および DDQ、 1 8 m g ( 2. 2 8 mm o 门より、化合物 1 2 G 、 4 /1 G mg ( 9 0 %) を得た。

'IIN R(CDCln) ΰ； 1.88(s, 311), 3.21(s, 311), 3.92 (s, 311), 7.19(dd, 111, J= 0.8, 8.3llz), .7. 3(ddd, 111, .1=0.9, 7.2, 8. Ollz), 7.43 (s, 111), 7.45 (dd, 111, J=0.8, 2.5Hz), 7.47 (dd, III， J=2.5, B.3llz), 7.49 (dd, 111, J=0.9, 7. GHz), 7. G6(ddd, 111, J=l.3, 7.3， 7.6llz), 9.12(ddd, 111, J=0.7, 1.3, 8.0Hz).

PAB S (m/z)； 433 (M+1) ⁺

実施例 1 2 1 化合物 1 2 7 実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 2 6、 4 1 mg ( 1. 0 2 mm o 1 ) および炭酸力リウ厶 1 ？ 0 m g ( 1. 2 2 mm o 1 ) より、化合物 1 2 7、 37 0 m g (9 3 %) を得た。

'IINMR(DMS0-d₆) δ； 3.06 (s, 311), 3.99 (s, 310, G.9 (d, 111, J=8.6Hz), 7.30 (dd, 111, J=2.7, 8. GHz), 7.32 (d, 111, J=2.7llz), 7.39 (dt, 111, J=0.9, 7.5llz) , 7. G6(ddd, 111, J = l.2, 7.1, 3.3llz), 7.74 (d, 111, J=8.3llz), 7.83 (s, 111), 8 .95 (d, 111, J=7.9llz), 9.71(s, 111).

FARMS (m/z)； 391(M+1) ⁺

実施例 1 2 2 化合物 1 28

実施例 4 Γ)に '準じて、化合物 1 2 7、 1 0 Omg ( 0. 2 6 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 5 f;mg ( 0. 33 mmo 1 ) および炭酸カリゥム 1 2 〔； m g ( 0. 9 1 mm o 1 ) より、化合物 1 28、 83mg ( G 9 %) を得た。

'HNMR(CDC1₃) υ； 2.10 (s, Gil), 2.45 (t, 211, J=5.9Hz), 3.19 (s, 311), 3.92 (s ， 311), 4.03(1.， 211, 9l!z), G.9 (d, 111, J=8.7llz), 7.34 (d, 111, J=2.6Hz), 7.37(dd, 111, J=2.6, 8.7llz), 7. 1(ddd, 111, J=0.9, 7.3， 8.0Hz), 7.46 (s, 1

II) , 7.47 (d, 111, J=8. !lz), 7.64(ddd, 111, J=l.1, 7.3, 8.4llz), 9.12 (dd, 1H, J=l.1, 8.0Hz).

PABMS z)； 4G2(M+1) ⁺

実施例 1 2 3 化合物 1 2 9

実施例 Ί 9に準じて、化合物 6 5、 30 0 mg ( 0. 84 mm o 1 ) およびテトラー π—プチルアンモニゥムトリプロミド 44 5 mg ( 0. 9 2mmo 1 ) より、化合物 1 2 9、 2 1 7 mg ( 9%) を得た。

INMR(DMSD-d₆) 6； 3.06 (s, 311). 3.98 (s, 311), 6.90(d, 111, J=8.5llz), 7.39 (ddd, 111, J=l.0, 7.3, 8. OHz), 7.42 (dd, 111, J=2.5, 8.5Hz), 7.44 (d, 111, J= 2.5Hz), 7.66 (ddd, 111, J=l.0, 7.3, 8.4llz), 7.74(d, 111, J=8.4Hz), 7.83 (s,

III) , 8.95(dd, 111, J=l.0, 8.0Hz), 9.76 (s, 111).

FAG S (m/z)； 435 (M+1) ⁺

実施例 1 24 化合物 1 3 0 実施例 4 5にじて、化合物 1 2 3、 i 0 0 mg ( 0. 2 3 mm o 1 ) 、塩化 2一ジメチルアミノエチル塩酸塩 6 f5 m g ( 0. 4 6 mm o 1 ) および炭酸力リゥム 1 5 i) m g ( 1. 1 5 mm o 1 ) より、化合物 1 3 0遊離塩基 7 m _g ( 6 2 %) を得た。

実施例 1 に準じて、化合物 1 3 0'遊離塩基 4 5 m _g ( 0. (] 9 mm◦ 1 ) より化合物 1 3 0、 3 0 mg (3 0%) を得た。

'IINMR(DMSn-dr.) υ； 2.55 (hr s， fill), 3.07 (s, 311), 3.27 (m, 211), 3.99 (s, 311 ), .30 (m, 211), 7.18 (d, 111, J-8.9llz). 7.41(ddd, 111, J=0.9, 7.1, 8.0!lz), 7.56 (d, 111, GHz), 7. GGdid, 111, J:2. G， 8.9llz), 7.68(ddd, 111, J=l.0, 7 .1, B. llz), 7.70 (d, 111, J=8. dllz), 7. G0(s, 111), 8.96 (dd, 111, J=l.0, 8. Ollz ).

PA0MS(m/z)； 50R(MH) ⁺

実施例 1 2 Γ) 化合物 1 ： 1および化合物 1 3 2

実施例 4 5に^じて、化合物 1 2 ί)、 0 7 mg ( 0. 2 2 mm o 1 ) 、塩化 2 —ジメチル了ミノイソプ uピル塩酸塩 8 5 m g ( 0. 5 4 mm o 1 ) および炭酸カリウム 1 G 0 m g ( 1. 1 6 mm o 1 ) より、化合物 1 3 1、 2 6 mg ( 1 8 %) および化合物 1 ： 2、 ■'] ii m g ( 3 3%) を^た。

-化合物 1 3 1

'IINM (CI]C1_:1) 0； 1. 2\ J=0. Ulz), 2. IKs, fill), 1. ^(m, 111), 2.35 (m , 111), 3.19 (s, 311), 3.92 (s, 311), .4 (m, 111), G.95 (d, 111, J=8.7llz), 7.41 (ddd, 111, .)=().9, 7.2， 8. Ollz), 7. /16(s, 111), 7.48 (m, 311)， 7. Μ(ύάά, III， J= 1.1, 7.2， 8.3llz), 0.12 (dd, 111, J:l.1, 8.0llz).

PADMS(m/^)； 520 (Mfl)⁴

•化合物 1 3 2

'IINM (CDClo) o； 0.85(d, 311, 6llz), 2.1 (s, Gil), 2.68(m, 111), 3.18(s , 311), 3.82 (m, 111), 3.93(s, 311), 4.02 (dd, 111, J=4.9, 8.8llz), G.89(d, Hi, J=8.8llz)， 7.42 (ddd, 111, J=0.9, 7.3, 7.9llz), 7.46 (s, 111), 7.48 (d, 111, J= 2.5Hz)' 7.48 (d, l!l, J=8. 1iz), 7.52 (dd, 111, J=2.5, 8.8llz), 7.6 (ddd, 111, J=l.0, 7.3, 8.3llz), 9.11 (dd, 111, J=l.0, 7.9llz). FABMS (m/z)； 520 (M+1)^T

実施例 1 2 G 化合物 1 3 3

卖施例 il 9に^じて、化合物 1 2 ί)、 8 0 m g ( 0. 1 8 mm o 1 ) 、炭酸ェチレン G 5mg ( 0. 7 4 mmo 1 ) および臭化テトラー π—プチル了ンモニゥ 7 1 m g ( 0. 2 2 mm o 1 ) より、化合物 1 3 3、 5 8 m g ( G 6 %) を得た。

IN (CnCln) Q； 2.12(1, 111, J=G.5llz), 3.19 (s, 311), 3.75 (m, 211), 3.93 (s , 311), 1.13 On, 211)， G.9 (d, 111, J=8.8llz), 7.41(ddd, 111, J=0.8, 7.3， 8. OH z)， 7.4 ， 111), 7.47 (d, 111, J=8.4Hz), 7.49 (d, 111, J=2.5liz), 7.5 (dd, 111

9

, J二 2.5， H.8llz), 7. G4 (ddd, 111, ,1=0.0, 7.3, 8. ΊΙΙζ), ！).10 (dd, 111, J=0.0, 8 . Ollz).

FADMS(m/z)； Ί79(ΜΜ) ⁺

実施例 1 2 7 化合物 1 3 4

実施例 5 4に準じて、 2— [ 2— （ 5—ブロモ一 2—ヒドロキシフエニル）ビニル] — 5—フルォロー 1 -一メチルインドール 3 '1 7 m g ( 1. 0 0 mm o 1 ) 、 DM Λ P、 1 2 mg ( 0. 0 G mm o 1 ) 、ピリジン 3. 0 ϋ m 1 (3 7. 0 Dmmo 1 ) および無水酢酸 0. 1 0 m 1 ( 1. O Gmmo l ) より、 2 _ [ 2 - ( 2—丁セトキシ一 Γ)—プロモフエニル）ビニル一 Γ)—フルオロー 1 ーメチルインドール 3 8 1 m g (9 8%) を得た。

PADMS (m/z)； 388 (Mil) ⁺

実施例 9 Gに準じて、 2 _ [2— （2—了セトキシー Γ)一ブモフエニル）ビニル] ― Γ>—フルォロー 1—メチルインドール 3 7 G m g ( 0. 9 7 mm o 1 ) および N—メチルマレイミド 3 3 7 mg (3. ϋ 4 mmo 1 ) より、化合物 1 3 4の 1 , 2, 3, ,1ーテトラヒドロ体 2 G 1 mg ( 5 G %) を得た。

INMIHCDC ) 8； 2.30 (s, 311), 2.82 (s, 311), 2.96 (dd, 111, J=4.1, 15. TiHz), 3.21 (m, 111), 3.39 (m, 111), 3. GG(s, 311), 3.71 (dd, 111, J=3.5, 7.5llz), 4.38 (d, 111, J- 7.5112), G.98 (m, 111), fi.99 (d, l!l, J=8.7!lz), 7.20 (dd, 111, J=4.2, 8.9Hz), 7. 8 (dd, 111, J=2. d, 8.7llz), 7.65(dd, 111, J=2.5, 0.6Hz), 7.90(d, 111, J=2. Hz). PABMS(m/z)； 499 1+1"

次いで化合物 1 3 4の 1 , 2, 3, 4—テトラヒド n休 2 5 7 mg ( 0. 5 2 mm o 1 ) および D D Q、 2 3 8 mg ( 1. 0 5 mm o 1 ) より、化合物 1 3 4 、 1 9 mg (7 6 %) を得た。

'I陽 1R(CDC ） ϋ"； 1.89(s, 311), 3.21 (s, 311), 7.14 (d, 111, J=8.5Hz), ?.39-7 .42 (m, 211)， 7. (s, 111), 7.59 (d, 111, J=2. llz), 7. G2(dd, 111, J=2.4, 8.5tlz )， 8.82 (dd, 111, J=2.4, U. Ollz).

FAB S(m/z)； 495 (M+1) ⁺

実施例 1 2 8 化合物 1 3 5および 1 3 6

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 3 4、 1 9 2 mg (0. 3 3 mm o 1 ) および炭酸力リウム Π 1 m g ( () . ·'1 4 mm o 1 ) より、化合物 1 ；を得た。

FABMS(m/z)； 453 (MM) ⁺

¾施例 /1 に^じて、化合物 1 3 を塩化 2—ジメチルァミノェチル «i酸塩 9 G mg ( ϋ . G G mm ο 1 ) および炭酸力リウム： 7 1 m g (2. 6 8 mm o 1 ) で処理し、化合物 1 3 G、 1 G 8mg (化合物 1 3 4から 8 3 %) を得た。

'IINMRiCDCh,) 0 ； 2.11 (s, 611), 2. 5(t, 211, J二 6. Ollz), 3.19 (s, 311), 3.91(s ， 311), '1.03", 211, Ollz), (]. DOdi, 111, J=8.8llz), 7.35-7.40 (m, 211), 7.4 5(s, 111), 7.47 (d, 111, J=2. llz), 7.52 (dd, 111, .】：2.5, 8.8llz), 8.81 (m, 111).

FARMS (m/z)； 524 (M+1) ⁺

実施例 1 2 G 化合物 1 3 7

化合物 1 0 1、 5 0 0 m g ( 1. 2 G mmo 1 ) を塩化メチレン 1 5 m 1 に溶解し、塩化スルフリル 0. 1 1 m l ( 1. 3 4 mmo 1 ) を加え、室温で 3 5分閗撹拃した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 CHC 1 ₃ で抽出し、 b r ！ n e洗浄後、 N a ₂ SO, 乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン ZA c〇E t 1 0/ 1 ) で精製し、化合物 1 3 7、 3 3 2 mg (6 1 %) を得た。

'IIN R(CDCln) υ； 1.90 (s, 311), 3.19 (s, 311), 3.87 (s, 311), 7.25 (dd, 111, J= 1.1， 8. Ollz), 7.36 (d, 1H, J=8.7llz), 7.39(dd, 111, J=l.1, 7. GHz), 7.45 (s, 1 H), 7. 6 (dd, 111, J=l.7, 7.6llz), 7.51(ddd, 111, J=l.7， 7.6, 8. Ollz), 7.56 (d d, 111, J:2.1, 8.7l!z), D.0G(m, 111).

PABMS(m/z)； 33 ( +1) ⁺

実施例 1 ： 0 化合物 1 3 8

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 3 7、 3 3 3 mg ( 0. 7 4 mm o I ) および炭酸力リウム 1 2 0 m g ( fl. 8 7 mm o 1 ) より、化合物 1 3 8、 2 8 3 m g (！) / %) を得た。

'IINMR([) Sn-(]_E) ΰ； 3.04 (s, 311), 3.9G(s, ：]!!), G.89 (m, 111), G.92 (m, 111), 7.26 (m, 211), 7. G5(dd, 111, J=2.2, 8.8llz), 7.76 (d, 1H, J=8.8llz), 7.79 (s, 1 II), 8.91 (d, 111, J=2.2ilz), 9.41 (s, 111).

ABf.1S(m/z)； 391 1

実施例 1 ?> 1 化合物 1 3 9

実施例 4 5に準じて、化合物 1 3 8、 1 5 0 mg ( 0. 8 mmo 1 ) 、塩化 2一ジメチルアミノエチル塩酸塩 1 1 0 mg ( 0. 7 6 mm 0 1 ) および炭酸力リウム 2 1 2 m g ( 1. 5 4 mm o 1 ) より、化合物 1 ： 9遊離塩基 1 1 3 m g ( 0 4 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 3 9遊 ¾塩基 1 ί) 0 m g ( 0. 2 2 mm o 1 ) より化合物 1 3 9、 0 8 mg ( G 2 %) を得た。

INMR(D -(i_G) o； 2. 7 (br s, fill), 3.06(s, 310, 3.23 (m, 211), 3.99 (s, 311 )， Ί.31 (m, 211), 7.13 (dt, lil, J=l.0, 7. llz), 7.20 (d, 111, .)=8.2llz), 7.39 (d d， III, J=l.7, 7. lllz), 7. 8(ddd, 111, J=l.7, 7.4， 8.2llz), 7.70 (dd, 111, J=2 .2, 8.8Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.8llz), 7.88 (s, 111), 8.95 (d, 111, J=2.2llz), 9.8 0(br, 111).

FABMS (m/z)； 462 (Mfl) ⁺

実施例 1 ：! 化合物 1 4 0

化合物 1 () し 1. 0 0 g ( 2. Γ) 1 mm o 1 ) を T H F 2 5 m 1に溶解し、 N—ブロモこはく酸イミド 0. 4 9 g ( 2. 7 G mmo 1 ) を加え、室温で 4. 5時間搅炸した。反応溶液に 1 0 %ハイドロサルフアイトナトリウム水溶液を加え、 C H C 1 ₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、 N a ₂ S O, 乾燥し、溶媒を留去した。残さを M e〇Hでトリチユレ一シヨンし、化合物 1 4 0、 1. 1 3 g ( 9 4 %) を得た。

MI R(CDC1,) δ； 1.90 (s, 311), .20 (s, 311), 3.89 (s, 3H), 7.25 (m, 1H), 7. 35 (d, 111, J=8.6Hz), 7.39 (dL, 111, J=l.2, ?.4llz)， 7.50 (m, 111), 7.46 (s, 1H) ， 7.52(ddd, 111, J=2.0, 7.4， 8. lllz), 7.72 (dd, 111, J=2.0, 8.6Hz), 9.27(d, 111, J=2. Ollz).

I'ABMS(ITI/Z)； .' 7ひ. I

実施例 1 3 化合物 1 ^ 1

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 4 0、 1. 1 3 g (2. 3 6 mm o 】）および炭酸力リウム（） . 9 g (2. 8 2 mm o 门より、化合物 1 4 1、 0. 9 9 ( Π fi %) を得た。

'!liV dWSd-d,,) ϋ；：！.0f)(s, li!l), ； i.08 (s, 311), ii.00 (dL, ll!, .):1,0， 7.6llz) , Π.93 (d, 111, J:B.5liz), 7.27 (m, 211), 7.72 (d, 111, J二 8.8Hz), 7.77 (dd, 111, J=2.1, 8.8llz), 7.80 (s, 111), 07 (d, 111, J=2. lllz), 9.43 (s, 111).

FABMS(m/7.)； 3 (M+l) ⁺

実施例 1 3 '1 化合物 1 4 2

実施例 4 Γ)に準じて、化合物 1 4 1、 2 0 Omg ( 0. 4 6 mm o 1 ) 、塩化 2一ジメチル了ミノェチル塩酸 2 9 9 m g (2. 0 8mmo 1 ) および炭酸力リウム Γ) 3 0 m g (4. 2 7 mm o 1 ) より、化合物 1 4 2、 Π mg ( 0% ) を得た。

'HNM (CDC1₃) υ； 2.1 (s, Gil), 2.50 (L, 211, J=G. Ollz), 3.20(s, 311), 3.90 (s , 311), 4.09(t._t 211, J=6. Ollz), 7.0 (d, 111, ,J=8.3llz), 7.10(dt, 111, J=l.0, 7 . GHz), 7.35 (d, 111, J-8.8llz), 7.37 (dd, 111, J=l.7, 7. GHz), 7. 5(ddd, 111, J = 1.7, 7. K. llz), 7.52 (s, 111), 7.7 (dd, 111, J=l.9, 8.8llz), 9.28 (d, 111, J=l.9llz).

FADMS (m/z)； 506 (MU) ⁺

実施例 1 3 5 化合物 1 4 3

実施例 7 ！)に準じて、化合物 1 1、 8 0 mg ( 0. 1 8 mm o およびテトラ一π—プチルアンモニゥムトリプロミド 9 8mg ( 0. 2 0 mmo 1 ) より、化合物 1 .1 3、 8 8mg (9 4%) を得た。 'HNMRlDMSD-dr,) o； 3.06 (s, 311), 3.98 (s, ：川〉， G.90 (dd, 111, J=0.5, 8.3Hz) , 7.43 (dd, 111, J=2. C, 8.3llz), 7.44 (d, 111, J=2.6Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz) , 7.79 (dd, 111, ,]=2.0, 8.8llz), 7.87 (s, 111)， 0.08 (d, 111, J=2. O!lz), 9.79 (s, 111).

PADMSim/z)； 513( +1) ⁺

実施例 1 Q 化合物 1 4 4

実施例 .1 に準じて、化合物 1 4 3、 8 3 mg ( 0. 1 G mm o 1 ) 、塩化 2 ージメチルアミノエチル塩酸塩 4 7 mg ( 0. 33 mm o 1 ) および炭酸力リウム 4 5 m g ( 0. 3 3 mm o 1 ) より、化合物 1 4 4、 5 6 mg ( 5 3 %) を得

'IINMR(CDCh) ΰ； 2.10 (s, Gil), ' 45(1., 211, ,J=G. Ollz), ：].19 (s, ；!11), 3.91 (s , 311), -4.0 (t, 211, J=6. Ollz), G.90 (d, 111, j=8.8llz), 7. (d, 111, J=8.8llz), 7.46 (s, 111), 7.47 (d, 111, J=2.4llz), 7. 2 (dd, 111, J-2. , 8.8llz), 7.71 (dd, 111, J=2.0, 8.8Hz)' 9.27 (d, 111, J=2. Ollz).

FABMS (m/z ； )84 ( H)

実施例 1 37 化合物 1 4 5

実施例 5 /1に'準じて、 2— [ 2 - ( 5一^；ンジルォキシ _ 2—ヒド口キシフエニル）ビニル ] 1—メチルインドール 1. () l _g (2. 83 mm 0 1 ) . DM Λ P、 1 2mg ( 0. 0 G mm◦ i〉、トリェチルァミン ϋ . 7 El m 1 (5. 0 (5 mm o I ) および無水酢酸 0. 0 m 1 ( 4. 2 5 mm o 1 ) より、 2— [ 2 一（2—了セトキシ一 [j ^ンジルォキシフエニル）ビニル] — 1—メチルインドール () . 84 g (7 5%) を得た。

'IINM (CDC1₃) υ； 2.36 (s, 311), 3.79 (s, 311), 5. IKs, 211), G.78 (s, 111), G. 91 (dd, 111, J=2. ί), 8.8llz), 7.01 (d, 111, J=8.8llz), 7.10(m, 211), 7.21(ddd, 1 II， J=l.2, 7.1, 8.3llz), 7.23-7. 8 (m, 811), 7.58(d, 111, .1=7.8llz).

FABMS (m/z); 398 (M+1) ⁺

実施例に準じて、 2— [2— （2—了セトヰシ一 5 ΐンジルォキシフエニル）ビニル] 一 1—メチルインドール 838 mg (2. 1 1 mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 4 G 9 m g (4. 2 2 mmo 1 ) より、化合物 1 4 5の 1 ， 2 , 3, .1ーテトラヒド体 [) 1 G m g (8 5%) を得た。

MINMR(CnCh) υ； 2.27(s, 311)， 2.79(s, 311), 2.96(dd, 111, J=4.2, 15. GHz), 3.19(ddd, 111, J=2.0, 12.3， 15.6llz), 3.41 (dL, 111, J=3.9, 12.3llz), 3.6 (s

, 311), ；].7'Kdd, 111, J=3. , 7.3llz), 4. 3 (d, 111, ,1:7.31 )， .10 (m, 211), 6.

93 (dd, 111, J二 2.9, 9. Ollz), 7.00 (d, 111, J=8.8Hz), 7.1G-7.48 (m, 9H), 7.99 (d

, 111, , 了. l!lz).

PAOMS (m/z)； 509(Mト 1

次いで化合物 1 4 5の 1 , 2' 3, 4ーテトラヒド π休 9 1 0 m _g ( 1. 7 9 mm o 1 ) および D D Q、 8 1 3mg (3. 5 8 mm o より、化合物 1 4 5 、 8 3 2 m R (9 2%) を得た。

'IINMR(CnCln) o； 1.87 (s, 311), 3.21(s, 311), 3.90 (s, 311), u.10 (s, 211), 7. 09 (m, 211), 7.16 (dd. 111, J=0.8, 8. ilz), 7.34 (m, 111), 7.39 (m, 411)， 7.44 (s, 111), 7.44 (m, 111)， 7.49 (d, 111, J:8.3llz), 7. G5(ddd, 111, J=l.2, 7.1, 8.3llz )， ί). ll(d, 111, J=7.9llz).

PAB S (m/z)； 505 (MH) ⁺

実施例 1 3 8 化合物 1 4 ΰ

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 4 5、 8 2 5 m g ( 1. G 4 mm o 1 ) および炭酸力リウム 2 7 2 m g ( 1. 9 7 mm o I ) より、化合物 1 4 G、 G 8 8 m g ( 9 1 %) をた。

'l!NMR(Di.lS0-d_B) o； 3.07 (s, 311), 3J8(s, !lll), 5.0 (s, 211), 0.84(d, 111, J =8.8llz), (i. M(tJd， 111, J=2.9, 8.8llz), G.99 (d, 111. J=2.9llz), 7.33(m, 111), 7.39 (m, 311), 7.47 (m, 211), 7.65((idd, 111, J=l.2, 7.1, 8.4llz), 7.74 (d, 111, J=8.4llz), 7.78 (s, 111), 8.95 (d, 111, J=7.8llz), 8.95 (s, 111).

FAD S(m/z)； R3(M+1) ⁺

実施例 1 ： ί Π 化合物 1 4 7

実施例 .1 Γ)に準じて、化合物 1 4 G、 5 8 2 m g ( 1. 2 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 2 7 2 mg ( 1. 8 9 mm o i ) および炭酸力リウム G 0 9 m g ( ] . 4 i mm o 1 ) より、化合物 1 4 7、 4 C 3mg (6 9 %) を得た。 IN R(CDC1₃) υ； 2.10 (s, 611), 2.44 (t, 211, J=6. Ollz), 3.20 (s, 311), 3.90 (s , 311)， 4.00", 2\l J=6. Ollz), 5.07 (s, 211), 6.96 (d, lil, J-8.9Hz), 7.03 (m, 211), 7.32 (m, 211), 7.32 (m, 111), 7.38 (m, 211), 7.40 (m, 111), 7.46 (m, 311), 7. 48 (s, 111), 7.63(ddd, 111, .1=1.2. 7.1, 8.3llz), G.12 (dd, 111， J=l.2, 7.9Ilz).

FABMS(m/z)； 34(M+1) ⁺

実施例 1 4 0 化合物 1 8

実施例 5に準じて、化合物 1 4 7、 4 2 3mg ( 0. 7 9 mm o 1 ) および 1 0%P d C、 1 2 Omgより、化合物 1 4 8、 28 Omg (80%) を得た。

IN R(DMSO-(i_E) δ； 1.98 (s, GH). 2.35 (t, 211, J=5. GHz), 3.06 (s, 311), 3.88 (し 11, ,)= GHz), 3.97 (s, 311), G.79 (m, 21り, 6.92 (m, 111), 7.38 (dt, 111, J= 1.0, 7.8Hz), 7. fifi (ddd. 111, J:l.2, 7.1, 8. llz), 7.74 (d, 111, J=8.3llz), 7.7 8(s, 111), 8.9 (d, 111, J=7.8llz), 9.02 (s, 111).

圆 S z)； 444 (M+1) ⁺

実施例 1 4 1 化合物 1 4 9

化合物 1 d 8、 80 mg ( f). 1 8 mmo 1 ) を T H F— M e〇 II混合溶媒 ( 1 5/ 1 ) G. 4 m 1に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン 1 88 m 1 ( 1. 08 mm 0 1 ) および（トリメチルシリル）ジァゾメタン， 2. 0 Mへキサン溶液◦. 5 fim l ( 1. 08mmo 1 ) を 3回に分けて 1. 5時閗毎に加え、室温で:] !H党作した。反応溶液に水を加え、 C!IC 13 で抽出し、 b r ！ n e洗後、 Na ₂ S0₄ 乾^し、溶媒を留去した _D 残さを分取薄層クロマトグラフィ - (CIIC 13 XMe OH 1 0/ 1 ) で精製し、化合物 1 4 9、 0 0 mg ( 7 8%) を得た。 '

INM (CDC1₃) ΰ； 2.16 (s, Gil), 2.45 (t, 211, J=5.6llz), 3.19 (s, 311), 3.83(s ， 311), 3.91 (s, 311), 4.05 (t, 211, J=5. GHz), 6.95 (m, 311), 7.40 (dt, 111, J=0. 9, 7.5llz), 7.47 (d, 111, J=B.3llz), 7.50 (s, 111), 7. G3(ddd, III， J=l.0, 7.2, 8.3llz), 9. ll(dd, 111, J=l. (), 7.9llz).

FAD S(m/z)； 458 (M+1) ⁺

実施例 1 4 2 化合物 1 5 0

実施例 2に準じて、化合物 1 48、？ Omg ( 0. 1 G mm 0 1 ) 、臭化イソプロビル（） . () m 1 (： 0. 3 8 mmo 1 ) および G 0 %水素化ナトリウム 1 7 mg ( 0. '1 2 mm o 1 ) より、化合物 1 5 0、 3 7 mg ( 7%) を得た。

'IINMR(CnCln) a； 1.35 (d, Gil, J-G. ll!z), 2.10 (s, Gil), 2.43 (t, 211, J=5.9llz )， .19 (s, 311), 3.90 (s, 311), 3.99(t, 211, ,1=5.9llz), 4.49 (m, 111), G.94(m, 311), 7. 0(ddd, III, J=0.9， 7.2, H.0Hz), 了.' 16((〗， 111, J=8.3llz), 7.50 (s, 111) , 7. G2 (ririd, 111, .1 = 1.0, 7. , 8. ！].12 (dd, 111, J=l. (), 8. Ollz).

FADMS (m/z)； BG( H) '

実施例 1 4 化合物 1 5 1

実施例 2に'準じて、化合物 1 4 8、 8 0 m g ( 0. 1 8 mm o 1 ) 、塩化 4一ク π πベンジル：；「) _m R ( 0. 2 2 mm o 1 ) および（5 0 %水素化ナトリウム 1 1 mg ( 0. 2 7 mm 0 に）より、化合物 1 5 1、 2 mg (2 3%) を得た。

'IINMN(CnCln) 0； 2.11(s， fill), 2.44"， 211, J:i Hz), ；].19 (s, ；||), 3.90 (s ， 311), 4.00(1., 211, J=5.8llz), 5.0 (s, 2!!), 0.98 (m, 311), 7.38 (m, 511), 7.4G (d, 111, J-H. :illz), 7. 7 (s, 111), 7. G3(drid, 111, J=l.2, 7.3， 8.3llz), 0. ll(d, 111, J=7.8llz).

ΡΛΒΜ5 (m/z)； 5G8(M+1) '

実施例 1 /1 4 化合物 1 5 2

実施例 2に^じて、化合物 1 4 8、 5 0 mg ( 0. 1 1 mmo I ) , 2—ピコリルク π リド塩^ 2 2 m g ( 0. 1 3 mm o および G 0 %水素化ナトリゥム 1 2 m g ( 0. ：] 0 mmo 1 ) より、化合物 1 5 2、 3 Drug ( 7 3%) を得 INMR(CnC!n) ； 2.10 (s, fill), 2.43 (L, 211, J=G. Ollz), ；1. li)(s. ； ill), ： i.91 (s , 311), ；!.99 (t, 211， J-G. Ollz), 5.2 (s, 211), G.95 (d, 111, J=9. Ollz), 7.03 (dd, 111, J= .1, ！). Ollz), 7.07 ((i, 111, J=3. lllz), 7.22 (m, 111), 7.40(ddd, 111, J=l .0, 7.3， 8.3llz), 7.47 (d, 111, ,]=8.3llz), 7. 9 (s, 111), 7.58 (d, 111, J=7.8llz) ， 7. G3((Jdd, 111, J二 1.2, 了.：!， 8.3llz), 7.72 (tit, 111, J=l.7, 7.8llz), 8.59 (m, 111), 9.12 (m, 111).

FABMS z); 535 ( +1) ⁺

実施例 1 _4 5 化合物 1 5 3 実施例 2に準じて、化合物 1 4 8、 5 Omg (0. 1 1 mmo 1 ) 、 4一ピコリルク口リド塩酸塩 2 2 m g ( 0. 1 3 mm o 1 ) および 6 0 %水素化ナトリゥ 1 2 mg ( 0. 3 0 mm o 1 ) より、化合物 1 5 3、 3 5 m g ( 7 5 %) を得た。

MINMR(CDC]₃) δ； 2.10 (s, 611), 2.43"， 211, J=6. OHz), 3.19 (s, 311), 3.91(s ， 311), 3.99 (t, 211， J=6. Ollz), 5.10(s, 211), fi.9G (m, 311), 7.37 (m, 211), 7.41 (m, 111), 7.46 (d, 111, J=8.3llz), 7.48 (s, 111), 7. G3(ddd, 111, J=l.2, 7.1, 8. 3Hz), 8.62 (m, 211), 9.11 (d, 111, J二 8.1Hz).

P扁 (m/z); 535 (M+1) ⁺

実施例 1 iS 化合物 1 5 4

実施例 2に準じて、化合物 1 4 8、「） Π m g ( () . 1 1 mm o 门、 2— (ブロモメチル）十フタレン 2 7 mg ( 0. ί 2 mm o 1 ) および G 0 %水素化ナトリウム（； m g (0. 1 5 mm o 1 ) より、化合物 1 5 4、 1 mg ( 2 %) を得た

'IINM (CUCln) υ； 2.14(s, fill), 2.51 (t, 211, J=5.9llz), 3.19 (s, 311), 3.86(s , 311), .04(1., 211, J=5.9llz), 5.2 (s, 211), G.97 (m, 111), 7.07 (m, 211), 7.40 (m, 111), 7.47 (s, 111). 7. 7 (m, 311), 7.5G(dd, 111, J=1.7, 8.3llz), 7.62(ddd, 111, J=l. , 7.1, 8.3llz), 7.87 (m, 411), 0. lKd, 111, J-7.8llz).

FABMS (m/z)； 584 (M+l) +

実施例 1 4 7 化合物 1 5 5

実施例 5 に準じて、化合物 1 4 8、 1 0 1 m g ( ϋ . 2 3 mm ο 门、ピリジン（) . 1 Π m 1 ( 1. 2 mmo 1 ) および無水酢酸 0. 1 0m l ( 1. 0 6 mm 0 1 ) より、化合物 1 5 遊離塩基 1 2 1 mg ( 1 0 0%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 5 5遊離塩基 1 1 7mg (0. 2 4mmo 1 ) より、化合物 1 5 5、 1 0 2 mg (8 1 %) を得た。

IN RiO SO-dfi) δ； 2.27 (s, 311), 2.55 (s, Gil), 3.07 (s, 311), 3.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3il), 4.32 (m, 211), 7.17 (tn, 111), 7.21 (m, 111), 7.22 (m, 111), 7.39 (t, 111, .6llz), 7.66(t, 111, J=7.6llz), 7.74(d, 111, J=7. GHz), 7J5(s, 1H), 8.96 (d, 111, J 7.6Hz) · EI S z)； 485 1) '

実施例 1 4 8 化合物 1 5 6

実施例 5 4に準じて、化合物 1 4 8、 1 5 0 mg ( 0. 3 4 mm o 1 ) 、トリェチルァミン 0. 1 5m l ( 1. 0 8 mm o 1 ) および塩化バレリル ϋ . 0 6m 1 ( 0. 「） 1 mm o 1 ) より、化合物 1 5 G遊離塩基 1 G 4 m g (9 2%) を得実施例 1 3に準じて、化合物 1 5 6遊離塩基 1 6 1 mg (0. 3 1 mm o 1 ) より、化合物 1 5 G、 1 5 1 m g (8 8%) を得た。

'HNMR(DMS0-d_B) δ； 0.92"， 311， ,1-7.4llz), 1.33-1. 3 (m, 210, 1.59-1.70 (m, 211), 2.55 (s, Gil), 2.57 (t, 211, J=7.9llz), 3.07 (s, 311), 3.26 (m, 211), 3.99 ( s, 311), 4. (m, 211), 7.15 (m, 111), 7.20 (m, 111), 7.21(m, 111), 7.39(t, 111, J二 7ノ lllz), 7.66 (L, 111, J=7.9Hz), 7.7 (d, 111, J二 7.9Hz)， 7.85 (s, 111), 8.9G( d, 111, J=7.4llz).

El MS (m/z)； 527 (M) ⁺

実施例 1 4 9 化合物 1 5 7

化合物 6 5、 3 0 0 mg ( 0. 84 mm o l ) を 2 0%含水 DMF 7 5m 1に溶解し、氷冷下、 5 0 %含水了セトニトリル 8 m 1 に溶解した [ビス（トリフルォ n了セトキシ）ョ一ド] ベンゼン 7 9 5 m g ( 1. 8 5 mm o 1 ) を加え、同温度で 2 した。反応溶液にハイド πサルファイトナトリウム 1 4 7 mg (0. 8 mmo 1 ) を加え、同温度で 1 ΙΙ^Π搅炸した。減圧下溶媒を S去後、残さを水、次いで M e 0 Hでトリチユレーシヨンし、化合物 1 5 7、 2 6 1 m g (8 3%) を得た。 '

INM iDMSO-de) δ； 3.0G(s, 311), 3.97 (s, 311), 6.67 (dd, 111, J=2.9, 8.5llz) , 0.69 (d, 111, J=2.9llz), G.73 (d, 111, J=8.51lz), 7.38(ddd, 111, J=0.9, 7.2, 7.9Hz), 7.65(ddd, 111, J=l.1, 7.2, MHz), 7.73 (d, 111, J=8.4Hz), 7.75 (s, 1H), 8.62 (s, 111), 8.73 (s, 111), 8.95 (dd, 111, J=l.1, 7.9Hz).

PAD S(m/z)； 373 (M+1) ⁺

実施例 1 5 D 化合物 1 5 8

実施例 8 0に準じて、化合物 1 1 4、 5 0 5 m g ( 1. 2 1 mm o 1 ) およびテトラ一 n—プチルアンモニゥムトリプロミド 6 4 0 mg ( 1. 3 3 mm o 1 ) より、化合物 1 5 8、 5 8 5 m g ( 9 9 %) を得た。

'HN R(DMSO-d₆) δ； 3.04 (s, 3H), 3.73 (t, 2H, J=5. CHz), 3.98 (s, 3H), 4.21 (m, 211). 7. 11 (dt, 111, J=l.0, 7.5Hz), 7.15 (d, 1H. J=8.0Hz), 7.42 (dd, 1H, J=l.8, 7.5Hz), 7.44(ddd, 111, J=l.8, 7.2, 8. Ollz), 7.75 (d, 111, J-8.8Hz), 7 .79 (dd, 111, ,J=2.1, B.8Hz), 7.86 (s, 111), i).09 (d, 111, J=2. lllz).

PAB S z)； 497 (M+1) ⁺

実施例 1 5 1 化合物 1 5 9

化合物 1 5 8、 5 8 5 mg ( 1. 1 8 mm o 1 ) を塩化メチレン 1 0 0 m 1 に懸¾し、氷冷下、塩化メチレン 4 m 1に溶解した四塩化チタン 1. 2 9 m l ( 1 1. 7 R mm o 1 ) および塩化メチレン 4 m 1 に溶解したジクロロメチルメチルエーテル 1. 0 6 m l ( 1 0. 1 7 mm o 1 ) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応溶液に氷水および濃塩酸 0. 7 m 1を加え、 C HC 1 ₃ で抽出し、水洗浄後、溶媒を留去した。残さを水、次いで M e 0 IIでトリチユレ一シヨンし、化合物 1 5 9、 5 9 3 mg ( 9 0 %) を得た。

'HNM (DMSD-d₆) 8； 3.05 (s, 311), 3.77 (t, 211, J=5. Ollz), 4.00 (s, 311), 4.34 (m, 211), 7.37 (d, 111, J=8.5llz), 7.76 (d, 111, J=8.7llz), 7.81 (dd, 111, J=2.0, 8.7llz), 7.96 (s, 111), 7.97 (d, 111, J=2. lllz), 8.05 (dd, III， J=2. 1, 8.5llz), 9.08 (d, 111, J=2.0Hz), [). !)8 (s, 111).

PA0MS (m/z)； 525 (M+1) ⁺

実施例 1 5 2 化合物 1 G 0

化合物し「〕 3、 2 2 4 mg ( 0. 4 mm o 1 ) を DM F 5 () m 1に溶解し、ヨウ化ナトリウム 0 g ( 9. 3 4 mm o 1 ) および 5 0 %ジメチル了ミン水溶液 2 · 0 m 1 ( 1 8. f] 8 mm o 1 ) を 3回に分けて 1時 Π』1毎に加え、 1 0 0 t:で β時問攪排した。反応溶液に水を加え、 C HC 1 ₃ で抽出し、 b r i n e 洗浄後、 N a ₂ S 0₄ 乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（C HC 1 3 ) で精製し、化合物 1 S 0、 1 6 5 m g ( G 7 %) をた。

i) ； 2.12 (s, 611)， 2.50 (t, 211， J=5.9llz), 3.19 (s, 311), 3.92 (s ， 31!), 4. IBii, 211, J=5.9llz), 7.1 (d, 111, J=8. liz), 7.36 (d, 111, J=8.7llz), 7.51 (s, 111), 7.72 (dd, 111, J=2. ϋ, 3.7llz), 7.93 (d, 111, J=2.2Hz), 7.97 (dd, 111, J=2.2. 8.5llz), 9.27(d, 111, J=2. Ol!z), 0.97 (s, 1H).

FAD 5(m/z)； 34(M+1) ⁺

実施例 1 ■ 化合物 1 ] 1

化合物 1 G 0、 3 0 0 m g (0. 「） f] mm o ] ) を DM F 1 5 m 1 に溶解し、テトラキス（トリフエニルホスフイン）ノ、。ラジウム 9 0 mg ( 0. 5 8 mm o 1 ) および酢酸力リウム 7 m g ( 0. G 8 mm o 1 ) を加え、水素気流下 1 0 0 tで 3時 RJ]攪拌した。反応溶液に氷水を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r i n e 洗净後、 N a₂ SO, 乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（C II C i ₃ /M e〇 II ；] 0 / 1 ) で精製し、化合物 1 G し 2 1 4 mg (8 %) を得た。

'IINMR(CDCln) υ； 2.12 (s, Gil), 2.50 ( 211， J=5.7llz), 3.19 (s, 311), 3.9 (s , 311), 4.17 (L, 211, .1=5.7llz), 7.13 (d, 111, J=8.5Hz), 7. 2(ddd, 111, J=0.9, 7.3, 8.0Hz), 7.49 (d, 111, .1=8.3llz), 7.50 (s, 111), 7.65(ddd, 111, J二 1.1, 7.3 ， 8.3Hz), 7.93((1, 111, J=2.2\\z), 7.97 (dd, 111, J=2.2, 8.5!lz), 9.12 (dd, 111, J=l.1, 8.0Hz), 9.97(s, Hi).

FABMS (m/z)； 456 (M+1) ⁺

実施例 1 「、化合物 1 ί; 2

実施例「） Gに準じて、化合物 1 4 1、 1 0 Omg ( 0. 2 3 mm o 】）、臭化ベンジル ϋ . 0 3 3 m l ( 0. 2 8mmo I ) および炭酸力リウム 1 8 m g (0 . 3 5 mm o 1 ) より、化合物 1 R 2、 9 5 mg (9 9%) を得た。

IN (CnCl₃) δ；；].09 (s, 311), 3.85(s, 311), δ.06 (s, 2il), 7. ll(d, 111, J= 了 ·9Ηζ)， 7.13-7.28 (m, Gil), 7.31 (d, 111, J=8.7llz), 7.39 (dd, Hi, J=l.7, 7.811 z), 7.45(ddd, 111, J=l.7, 7. G, 7.9llz), 7.49 (s, 111), 7. G9(dd, 111, J=l.7, 8 .7llz), 9.25 (d, 111, J:l.7ilz).

FABM5(m/z)； 525 (M+1) ⁺

実施例 1 5 5 化合物 1 6 3

塩化アルミニウム 2 5mg (0. 1 9mmo 1 ) の塩化メチレン懸濁液 0. 5 in 1 に、 7 8 tで塩化了セチル 0. 0 1 4m l (0. 1 9 mm o 1 ) を加え、

2 0分問攪拌した。同温度で、塩化メチレン 0. 5m l に溶解した化合物 1 6 2 、 2 Omg ( 0. 0 4 mm o 1 ) を加え、一 1 0 tで 3 5分間攪拌した。反応溶液に氷水を加え、 CHC 1₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、 N a ₂ SO, 乾燥し、溶媒を留去した。残さを分取薄層グロマトグラフィー（トルエン/ A c〇E t

1 ) で精製し、化合物 1 ί; 3、 7 mg ( 7%) を得た。

,) ϋ； 1.93 (s, 311), 2.65 (s, 311), 3.20 (s, 311), 3.91 (s, 311), 7. 37 (d, 111, J二 8.7Hz), 7.38 (d, 111, J=8.2llz), 7.47 (s, 111), 7.74 (dd, 111, J=2. 1， 8.7llz), 8.09 (d, 111, lllz), 8. ll(dd, 111, J=2.1, 8.2llz), 9.25 (d, 1H， J二 2. lllz).

FABMS z)； !U!Hf.1+1)'

実施例 1 Π 化合物 1 6 4

実施例 1 5 にじて、塩化アルミニゥム 2. 1 g ( 1 G. 1 mm o 1 ) 、塩化了セチル 0. 5 8m l (8. 1 6 mmo 1 ) および化合物 1 4 2、 0. 8

3 g ( 1. G 4 mm 0 I ) より、化合物 1 G 4、 0. 2 4 g (2 7%) を得た。

IN (CDC1₃) δ； 2.13 (s, 611), 2. 1 (L, 211, J=5.9Hz), 2.61 (s, 311), 3.18 (s

, 311), 3.91(s, 311)， 4.15(t, 211, J二 5.9llz〉, 7.05 (d, 111, J=8.8llz), 7.34 (d, 111, J-8.7llz), 7.50 (s, 111), 7.71 (dd, 111, J=2.0， 8.7llz), 8.02 (d, 111, J=2.3 Hz), 8.07 (dd, 111, J =2.3, !!.8llz), 25 (m, 111).

PA0MS(m/z)； 5 8 (M+1) ⁺

実施例 1 5 7 化合物 1 G 5および化合物 1 6 6

実施例 7 Πに準じて、化合物 G 5、 1. 5 0 g (/]. 2 1 mm o 1 ) および発煙硝酸 3. 6 0m l (8 5. 1 4 mm o 1 ) より、化合物 1 fi 5、 1. 1 5 g ( G 8 %) および化合物 1 G G、 0. 2 8 g ( 1 7%) 得た。

•化合物 1 6 5

'IINMR(DMSD-d₆) o； 3.02 (s, 311). X 94 (s, 311), G.11 (br s, 111), 7.14(d, 1H ， J=9.8Hz), 7.43 (dt, III， J=0.8, 7.9llz), 7.47 (d, 111, J=8.3llz), 7.52 (s, 1H ), 7.67(ddd, 111, J=l.2, 7.2, 8.3llz), 8.29 (d, 111, J二 2. Gllz), 8.29 (dd, 111, J=2. G, 9.8 Hz), 9.04 (d, 111, J=7.9llz). ΡΛΒί.15 (m/z)； 402 (M+D*

-化合物 1 6 6

'IINi.1R(DMS0-d₆) υ； 3.20(s, 311), 3.9 (s, 311), 7.7 (dd, 111, J=7.4, 8.6llz) , 7.42(ddd 111, J=0.9, 7.3, 8. ΟΙίζ), 7.48 (d, III, J=8.3llz), 7.52 (s, 111), 7. 65(ddd, 111, J=l.2, 7.3, 8.3llz), 7.70(dd, Hi, J=l.7, 7.4Hz), 8.26 (dd, 111, J=l. , 8. GHz), 9.12(ddd, 111, J=0.7, 1.2, 8. Ollz), 11.00(s, 111).

PABf.1S(m/z); 402 1"

実施例 1 5 8 化合物 1 G 7

実施例 2に準じて、化合物 1 G 5、 8 Ί mg (2. 1 0 mmo 1 ) . 6 0% 水素化ナトリウム 1 3 2 mg (3. 3 0 mmo 1 ) および p— トルエンスルホン酸 2—ノ / πロェチル（） . ？ G m 1 ( '} . 1 3 mm 0 ) ) より、化合物 1 Π 7、 5 7 8mg (5 9%) を得た。

'IINM!UUMSIl-de) ΰ； 3.0 , 311), ：!.78 (L, 211， J= .9llz), 4.01 (s, 311), 4.39 (m, 211), 7.39 (d, 111, J=9.3llz), 7.41(ddd, 111, J=l.0， 7.1, 8. Ollz), 7. G8(dd d, 111, J=l.2， 7.1, 8.3llz), 7.77 (d. Ill, J=8.3llz), 7.98 (s. Ill), 8.32 (d, 111 , J=2.7llz), 8.39 (dd, 111, J=2.7, 9.3llz), 8.95(d, 111, J二 8. Ollz).

FAB,!S (m/z)； 4G4( fl) ^f

実施例 1 5 Ώ 化合物 1 G 8

実施例 2に準じて、化合物 1 G 5, 5 Omg (0. I 3 mm◦ 1 ) 、塩化 2— ジメチルァミノェチル塩酸塩 3 G mg ( 0. 2 5 mm 0 1 ) および炭酸力リゥ厶 G 9mg (0. 5 0 mm 0 1 ) より、化合物 1 6 8、 2 2 m g (3 7%) を得た

'IINM (CDC1₃) 0； 2.13 (s, Gil), 2.52 211. J=5.9llz), 3.21 (s, 311), 3.97 (s ， 311), 4.18(t, 211, J=5.9llz), 7.09 (d, 111, .)=9. Ollz), 7. 5(ddd, 111, J=l.0, 7.2, 8. lllz), 7.51(s, 111), 7.51 (d, 111, j=8. llz), 7. G8(ddd, 111, J=l. , 7.2 , 8.3Hz), .32 (d, 111, J=2.9llz), 8.38 (dd, 111, J=2.9, 9. Ollz), 9.14(ddd, 111 , J=0.7, 1.2, 8. lllz).

FABMS(m/z); 473 (M+1) ⁺

実施例 1 G Π 化合物 1 G 9 実施例 5に準じて、化合物 1 G 8、 1 · 5 8 g (3. 34 mmo 1 ) および 1 0 % P d ZC、 0. 5 gより、化合物 1 6 9、 1. 3 6 g (9 2%) を得た。

INMR(CDC1₃) ΰ； 2.09 (s, Gil), 2.40(t, 211, J=6. ll!z), 3.19 (s, 311), 3.50 (b r, 211), 3.90 (s, 311), 3.94 (t, 211, J-G. lllz), G.77 (m, 211), 6.88 (m, 111), 7.4 0(ddd, 111, J=l.0, 7.2, 8. lllz), 7.46 (d, 111, J=8.4llz), 7.50 (s, 111), 7.62 (d dd, 111, J = l. , 7.2, 8. llz), 9.11 (ddd, 111, J-0.7, 1.2, 8. lllz).

隱 S(m/z)； 4 3 (M+1) ⁺

実施例 1 fi 1 化合物 i 7 0

実施例 Πに準じて、化合物 1 6 9、 1 3 5 mg ( 0. 3 1 mm o 1 ) 3 5 % ホルマリン溶液 0. 2 5m l (3. 1 0 mm o 1 ) およびトリ了セトキシ水素化ホウ素ナトリウム β 5 7 m g (：]. 1 0 mm◦ 1 ) より、化合物 1 7 0、 G 6 m g ( ·1 5 %) を得た。

MINMR(CDC1₃) υ； 2.1 (s, 611), 2. 5 (m, 211)， 2.92(s, Gil), 3.19 (s, 311)， 3. 91 (s, 311), 3.98(t, 211, J=5.9Hz), G.82 (m, 111), G.83 (m, 111), 6.9G(dd, 1ト I, J=l.0, 8.3Hz), 7.40 (dt, 111, J=0.7, 8. Ollz), 7.46 (d, 111, J=8.2llz), 7.53 (s, 111), 7. G2(ddd, 111, J=l.2, 7.3， 8.2llz), 0.12 (d, 111, J=8.1Hz).

FABMS (m/z)； 47KM+D*

実施例 1 ί 2 化合物 1 7 1

実施例 5 4に準じて、化合物 1 G 9、 1 0 0 mg ( 0. 2 3 mmo 1 ) . トリェチル了ミン ϋ. (1 3 3m l ( ϋ. 4 6 mmo i ) および水酢酸 0. 0 3 2 m 1 (0. 4 mm o 1 ) より、化合物 1 7 1、 G 3 mg (9 1 %) を得た。

MIN RiCDC ) δ； 2.10 (s, 611), 2.16 (s, 311), 2. (t, 211, J=6. Ollz), 3.18 (s , 311). 3.88 (s, 311), 4.03", 211, J=6. Oilz), G.97 (d, 111, J=8.8llz), 7. lG(s, 111), 7.40(t, 111, J二 7.5Hz), 7.4 (d, 111, J=8.3llz), 7.50 (m, 211), 7.50 (s, 111 )， 7.62(ddd, 111, J=l.2, 7.1, 8.3llz), 9.10 (d, 1H, J-7.8llz).

PABMSdn/z)； 485(M+1) ⁺

実施例 1 fi 3 化合物 1 Ί 2

実施例 5 4に準じて、化合物 1 6 9、 5 5 mg ( 0. 1 mmo 1 ) , トリヱチル了ミン [). 0 1 8m l (0. 2 4 mmo 1 ) および塩化ベンゾィル 0. 0 2 2 m 1 ( 0. 1 ί) mm o I ) より、化合物 1 7 2. 1 mg (7 %) を得た。

'IIN R(DMSO-d₆) d； 2. OKs, 611), 2.37"， 211, J=5.7llz), 3.08 (s, 311), 4.00 (s, 311), 4.00 (m, 211), 7.12 (d, 111, ,J=8.7llz), 7. 0 (m, 111), 7.55 (m, 311), 7. 67(ddd, 111, J=l.2, 7.1， .3llz), 7.7fi(d, 111, J=8.3liz), 7.82 (m, 211), 7.83( s, 111), 7.08 (m, 211), 8.96 (d, 111, J--7.6llz), 10.22(s, 111).

FAO S (m/z)； 5 7( +1) ⁺

実施例 1 Π 化合物 1 7 および化合物 1 7 4

実施例 1 5 1に準じて、化合物 1 0 1、 . ϋ 0 g (7. 5 1 mm o I〉、四塩化チタン 4. 3 0 m l ( 3 9. 2 2 mm o 1 ) およびジク πロメチルメチルェ一テル 1. 了 8m 1 ( 1 9. fi 8mmo 1 ) より、化合物 1 7 3、 2. A 5 ( 7 ί;%) を^た。

； 27 (M+1)^÷

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 7 3、 2. 4 5 g (5. 7 5 mm o 1 ) および炭酸力リウム（) . 3 5 g ( G. 8 7 mm 0 より、化合物 1 7 4、 2. 0 0 g (9 \ %) を得た。

'IINMR(DMS(]-d_G) δ； 3.08 (s, 311), 4.0 (s, 311), G.91 (dt, 111, J=l. ϋ, 7.5llz) , 6.95 (dd, 111, J=l.0. 8.1Hz), 7.27(ddd, 111, .1=1.7, 7.5, 8, 1Hz), 7.29 (dt, 111, J = l.7, 7.5llz), 7.88 (s, 111), 7.90 (d, 111, J=8. GHz), 8.16 (dd, 111, J=l. Π, 8. GHz), ！), 45 (d, 111, J = l. GHz), 10. M(s, 111).

FABMS (m/z)； 385 (MM) ⁺

実施例 1 Π 化合物 1 7 ；)

実施例 2に维じて、化合物 1 7 4、 4. 0 0 g ( 1 0. 4 1 mm o 1 ) 、 6 0 %水素化ナトリウム 0. 7 g ( 1 1. 了 5 mm o 1 > および p— トルエンスルホン酸 2—クロ口ェチル 2. 5m l ( 1 3. 5 1 mm o I ) より、化合物 1 7 5、 1. 9 1 g (4 { %) を得た。

'IINMR(DMSn-dG) δ； 2.04 (s, 311), 3.73(t, 211, J二' 1.8llz)， 4.00 (s, 311), 4.21 (m, 211), 7.12(L, 111, J--7.9llz), 7.15(d, 111, J=7.9llz), 7.45 (m, 211), 7.88 (d , 111, J=8.3llz), 7.91(s, 111), 8.1 (m, 111), 9.38(s, 111), 10.11 (s, 111).

FABMS(m/z)； 447 (M+1) ⁺ 実施例 1 ί; G 化合物 1 7 6

実施例 1 0 9に準じて、化合物 1 7 5、 1. 0 0 g (2. 24 mm o 1 ) およびヨウ化カリウム了. 4 g (4 4. 8 0 mm o 1 ) より、化合物 1 ？ G、に 08 g (89%) を得た。

'IINM (DMSf)-d_G) υ； .08 (s, 311), 3.31 (tn, 211), 4.0 (s, 311), 4.22 (m, 211), 7.11 (dL, 111, J=0.7, 7.4llz), 7.13 (d, 111, J=8. lllz), 7.4 (m, 211), 7.92 (d, 1

II. .)=8.8llz), 7.93 (s, 111), B.17 (dd, ll!, J=l.5, 8.8Hz), 9.45 (d, 111, J=l.5H z), 10.14(s, 111).

PABMS(m/z)； 539 (M+1) ⁺

実施例 1 Π 7 化合物 1 7 7

実施例にじて、化合物 1 74、 1. Π 7 g (4. ： 3 mm◦ 1 ) 、塩化 2 —ジメチル了ミノェチル塩酸塩 1. 2 5 g (8. G 8mmo 1 ) および炭酸カリゥム 2. 1 2 g ( 1 7. ] 8 mm 0 门ょり、化合物 1 77、 0. 50 g ( 2 5 %) を得た。

MINM (CDC1₃) ΰ； 2.1 (s, Gil), 2.18(t, 211, J=6. Ollz), 3.21 (s, 311), 3.97 (s ， 311), 108 (L, 211, J=fi. Ollz), 7.04 (dd, 111, J=0.9, 8.3llz), 7.10(dt, 111, J= 0.9, 7. GHz), 7.37 (dd, 111, J=l.7, 7. fillz), 7. 5(ddd, 111, J二 1.7, 7.6, 8.3llz ), 7. 6 (d, 111, J=8.7llz), 7. 9 (s, 111), 8.23(dd, 111, J=l.5, 8.7llz), 9.58 (d , 111, J- . Ollz), 10.22 (s, 111).

FAD S z)； 456 (M+1)

実施例 1 G 8 化合物 1 7 8

実施例 1 5 5に準じて、 '化合物 1 0 1、 5 (10 m g ( 1. 2 G mm o 1 ) 、塩化アルミニウム 836mg ( G. 2 7 mmo 1 ) および塩化了セチル 0. 4 5m 1 ( R. 2 7 mm o 1 ) より、化合物 1 78、 37 2 m g ( G 7 %) を得た。

MINMR(CDC1₃) υ； 1.91(s, 311)， 2.84(s, 311), 3.23 (s, 311), 3.95(s, 311), Ϊ. 26 (dd, 111, J=l.2, 8. lllz), 7. 0 (dt, 111, J=l.2, 7. GHz), 7.46 (dd, 111, J=l.7 , 7. GHz), 7.52 (s, 111), 7.53 (m, 211), 8.35 (dd, 111, J=l.5, 8.7llz), 9.77(d,

III, J=l.5llz)

FABMS(m/z) 4 1(Mfl) ⁺ 実施例 1 G D 化合物 1 7 9

実施例 1 1 8に準じて、化合物 1 7 8、 3 7 2 mg ( 0. 8 4 mm o 1 ) および炭酸力リウ厶 1 4 0 m g ( 1. 0 1 mm o I ) より、化合物 1 7 9、 3 3 7 m g ( 1 0 0 %) を得た。

MIN R(DM50-d₆) υ； 2.72 (s, 311), 3.08 (s, 311), 4.01 (s, 311), 6.91 (t, 111, J =7.3!lz), G.94 (d, 111, J=H.3l!z), ：.28 (m, 211), 7.81 (d, 111, J=8.8llz), 7.85 (s ， 111), 8.2 (dd, 111, J-l.7, 8.8llz), D.44 (s, 111), 9.60 (d, 111, J=l.7Hz).

FAB S (m/ z)； 399 (M+1) ⁺

実施例 1 7 0 化合物 1 8 0

実施例 4 5に準じて、化合物 1 7 3、 1 G 0 mg ( 0. 4 0 mm◦ 1 ) 、塩化 2 一ジメチルアミノエチル塩酸塩 1 1 C m ( 0. 8 1 mm 0 1 ) および炭酸力リウム 2 2 (2 m g ( 1. G 1 mm o 1 ) より、化合物 1 8 0、 9 8 mg ( 5 2 % ) を得た。

'IINMR(CDCln) o； 2.12 (s, 611), 2. 8 (t, 211, J=5.9llz), 2.8 (s, 311), 3.21 (s , 11), λ 95 (s, 311), 108( 211, J-5.9llz), 7.03(d, 111, J=8.2Hz), 7.01 (dt, 111, J=l.0, 7. Hz), 7.37 (dd, 111, J=l.7, 7. GHz), 7.44(ddd, 111, J=l.7, 7.3 , 8.2llz), 7. 0 (d, 111, J-8. GHz), 7.57 (s, 111), 8.34 (dd, 111, J=l.5, 8.6llz), f).77 (d, 111, J=l.5llz).

FABMS(m/ )； 470 ( +1) ⁺

実施例 1 7 1 化合物 1 8 1および化合物 1 8 2

実施例 Ί Gに準じて、化合物 1 ϋ 1、 1. 0 0 g ( 2. 5 1 mm o 1 ) および発煙硝酸 ϋ . 1 8 m l ( /I . 1 4 mm o l ) より、化合物 1 8 1、 0. 4 9 g ( 4 ^ %) および化合物 1 8 2、 ϋ . 0 7 g ( G %) を得た。

•化合物 1 8 1

'IIN (CDC1₃) ΰ； 1.92 (s, 311)， 3.23 (s, 311), 3.98 (s, 311), 7.27 (m, 111)， 7. 41 (L, 111, ,J=7. GHz), 7. 6 (dd, 111, J=l. G, 7. GHz), 7.52 (d, Hi, J=9. lllz), 7. 54(ddd, 111, J=l.6, 7.6, 8.3llz). 7.5G(s, 111), 8.54 (dd, 111, J=2.1, 9.1Hz), 10.01 (d, 111, J=2.1Hz).

FAB S z)； 4 4(MH) ⁺ •化合物 1 82

'HNMR(CDC1₃) o； 1.92 (s, 311), 3.22 (s, 311), 3.90 (s, 3H). 7.27 (m, 1H), 7. 37-7.58 (m, 411), 7.61(s, III), 8.13 (dd, 111, J=l.2, 7.9Hz), 9.49 (dd, 111, J= 1.2, 7.9Hz).

； 444 (M+1) ⁺

実施例 1 7 2 化合物 1 8 3

化合物 1 8 1、 60 mg ( 1. 04 mm o 1 ) をジォキサン 4 6 m 1に溶解し、 1規定塩酸 4. 6 m 1 (4. G Ommo l ) を加え、 l O O :で 7. 5時間攪袢した。反応溶液に水、次いで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、生じた沈殿を取し、水、次いで Me OH洗浄後、 '减圧下乾燥し、化合物 1 83、 4 1 G mg ( 1 0 0%) を得た。

INMRiDMSfJ-de) υ； 3.09 (s, 311), 4.0G(s, ：111), G.92 (t, l!l, J=7.3llz), 6.95 (d, 111, J=8. lllz), 7.29 (m, 211), 7.92 (s, 111), 7.92 (d, 111, J=9. Ollz), 8.51 (d d, 111, J=2. , 9.0Hz), 9.82 (d, 111, J=2. Hz).

FABMS (m/z)； 02 (M+1) ⁺

実施例 1 7 化合物 1 8 ^

実施例 4 に準じて、化合物 1 83、 4 3 Omg ( 1. 0 7 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 30 1 mg (2. 0 9mmo 1 ) および炭酸力リウム Γ) 9 1 m g ( 4. 28 mm o 1 ) より、化合物 1 84遊離塩基 34 9 m g (6 9%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 84遊離塩基 5 0 m g ( 0. 1 1 mm o 1 ) より化合物 1 84、 4 7mg (87%) を得た。

'IIN R(D Sn-d₆) υ； 2.57 (s, Oil), 3.09(s, 311), 3.27 (m, 211). 4.07 (s, 3H), 4.32 (m, 211), 7.15 (t, 111, ,J=7.5llz), 7.22 (d, 111, J=8.3!lz), 7.42 (dd, 111, J= 1.7， 7.5Hz)' 7. 0(ddd, 111, '1=1.7， 7.5, 8.3llz), 7.97 (d, 111, J=9.2Hz), 8.0 l(s， 111), 8.5 (rid, 111, J=2.4, 9.2llz), 9.83 (d, 111, J=2.4Hz), 9.93 (br, 111)

FABMS z); 473 (MT1) ⁺

実施例 1 7 /\ 化合物 1 85 実施例 5に準じて、化合物 1 8 4遊離塩基 2 9 ϋ m _g ( 0. 7 2 mm o 1 ) および 1 0 %P d _ C、 2 0 O mgより、化合物 1 8 5遊離塩基 2 3 9 mg ( 7 5 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 8 5遊離塩基 5 0 m g ( 0. 1 2 mm o 1 ) より化合物 1 8 5、 5 7 mg ( 9 9 %) を得た。

'IINMR(DMSO-dc) υ； 2.55 (s, Gil), 3.07 (s, 311), 3.26 (m, 211), 4.01 (s, 311), 4.3 (m, 211), 7.13(1, 111, J=7.5llz), 7.20 (d, 111, J=8.3llz), 7.39 (m, 111), 7. 49 (m, 111), 7.64 (m, 111), 7.86 (d, 111, J=8.9llz), 7.91 (s, 1H), 8.9 (m, 1H), 10.26 (m, 311).

FAOMS z)； 443 ( +1) ⁺

実施例 1 7 Γ) 化合物 1 8 Γ,

実施例 Gに準じて、化合物 1 8 5遊離塩基 8 0 m g ( 0. 1 9 mm o 1 ) . 3 5 %ホルマリン溶液 0. 1 6 m l ( 1. 3 7 mm o 1 ) およびシ了ノ水素化ホウ素ナトリウム 1 1 7 m g ( 1. 8 f mm o より、化合物 1 8 G遊離塩基 5 G mg ( G 0 %) を得た。

実施例 1 ：に準じて、化合物 1 8 G遊離塩基 1 5 mg ( (l . l O mm o l ) より化合物 1 8 ίϊ、 4 O m g ( 7 7 %) を得た。

'IINMR(DMSn-d₆) υ； 2.51 (s, 611), 11.07 (s, 311), 3.20(m, 211), 3.21 (s, Gil), 4.00 (s, 311), d.33(m, 211), 7. 13(1, 111, J=7. llz), 7.19 (d, 111, J=8. GHz), 7. 39 (rid. 111, J-l. , 7.4llz), 7.48 (m, 111), 7.88 (m, 311), 8.99 (m, 111), 10.31 (m

PABMS (m/z)； 471 ( +1) ⁺

実施例 1 Ί G 化合物 1 8 7

実施例 5 Aに準じて、化合物 1 8 5遊^塩基 7 0 m g ( 0. 1 6 mm o 1 ) 、トリェチル了ミン 0. 0 2 4 m l ( 0. 3 3 mm o 1 ) および無水酢酸 0. 0 2 m 1 ( 0. 2 4 mm 0 1 ) より、化合物 1 8 7遊離塩基 G 4 m g ( 8 3 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 8 7遊離塩基 5 O mg ( 0. 1 1 mm o 1 ) より化合物 1 8 7、 5 4 mg ( 1 0 0 %) を得た。 'IINM (DMSO-d_B) ΰ； 2.06 (s, 311), 2.52 (s, 611), 2.01 (s, 311), 3.23 (m, 2H),

3.97 (s, 311), 4.27 (m, 211), 7.09(L, 111, J二 7.5llz)， 7. 15 (d, 111, J二 8.3llz)， 7. 35 (dd, 111, J=l.5, 7.5llz), 7.44 (m, 111), 7. G3(d, 111, J=9. O!lz), 7.76 (s, 111) , 7.89 (dd, 111, J=2.2, 9.0Hz), 0.09(d, 1H, J=2.2Hz), 9.86(br, 1H), 10. IK s， 111).

FADMS(m/z)； 485 (M l) '

実施例 1 Ί ？化合物 1 8 8

実施例 Γ) に準じて、化合物 1 8 5遊離塩基 8 5 m g ( 0. 2 0 mm o 1 ) . トリェチル丁ミン 0 2 D m 1 ( 0. 4 0 mm o 1 ) および塩化ベンゾィル 0 . 0 3 m I ( 0. 2 ί) mm o 1 ) より、化合物 1 8 8遊離塩基 9 Γ) m g ( 9 6 %) を ¾た。

実施例 1 ：;に^じて、化合物 1 8 8遊^塩基 8 5 m g ( 0. 1 G mm o 1 ) より化合物 1 8 8、（； 1 mg ( {] Γ) %) を得た。

'IINMRdlMSn-dc) α； 2.57 (s, Gil), 3.07 (s, 311), 3.28 (m, 211), 3.99 (s, 311),

4.30 (m, 211)， 7.1 (dl, 111, J=l.0, 7. GHz), 7.20 (d, 111, J=8. Ollz), 7.40 (dd, 111, J=l.7, 7. GHz), 7.48(ddd, 111, J=l.7， 7.3, 8. Ollz), 7.58 (m, 311), 7.7 (d ， 111, J=8.8llz), 7.81 (s, 111), 7.99 (dd, 111, J=2.2, 8.8llz), 8.05 (m, 211), 9. 38 (d, 111, .1=2.2llz), 10. 7 (s, 111).

圆 S 'z)； 5 7 (^,.H1) ⁺

実施例 1 7 8 化合物 1 8 9

実施例 fi 9に準じて、化合物 1 7 5、 1. 6 0 g ( 3. 5 8 mm o 1 ) 、炭酸水素ナトリウム 0 4 g ( 1 2. 3 2 mm o ] ) および 5 5 %m—クロ口過安息香酸 1. 8 0 g ( 8. 3 4 mm o l ) より、化合物 1 8 3、 1. G 0 g ( 9 7 %) を得た。

'IINMR(CDC1₃) δ； 3.17 (s, 311), 2. Gl (t, 211, J=5. llz), 3.91 (s, 311), 4.2 (t , 211, J-5.5Hz), 7. OKd, 111, J=8.3liz), 7.13 (du 111, J=1.0, 7.4llz), 7.36-7 . 9 (m, 411), 7.57 (s, 111), 8.44 (s, 111), 8.90 (d, 111, J-2.3llz).

PABMS(m/z)； 463 (M+1) ⁺

実施例 1 ？ 9. 化合物 1 9 0 実施例 1 5 2に準じて、化合物 1 8 9、 1. 5 7 g (3. 3 9 mm o 1 ) 、ョゥ化ナトリウム 1. 0 2 g ( 6. 7 8 mm◦ 1 ) および 5 0 %ジメチル了ミン水溶液 G. 1 2 m l (6 7. 8 0mmo l ) より、化合物 1 3 0遊離塩基 1. 2 4 g (8 3%) を得た。

実施例 1 2に準じて、化合物 1 3 0遊離塩基 l O Omg ( 0. 2 3 mmo 1 ) より化合物 1 9 0、 1 0 4 m g (9 4%) を得た。

'IINMR(D SD-dB) o； 2.57 (s, 611), 3.05 (s, 311), 3.28 (m, 2H), 3.91(s, 3H), 4.20 (m, 211), 7.12 (dt. 111, J=l.0, 7.5Hz), 7.15 (dd, 111, J 2.5, 8.6llz), 7.1 8(d, 111, J=8. Ollz), 7.37 (dd, 111, J=l.7, 7. GHz), 7. 7(ddd, 111, J=l.7, 7.3, 8.0Hz), 7. 4 (d, 111, J=8.6llz), 7.72(s, 111), 8.39 (d, 111, J二 2.5llz)， 9.33 (s ， 111), ：).03 (br, 111).

圆 S(m/z)； 4 4 ( il) ⁺

実施例 1 8 Π 化合物 1 ί) 1

実施例 1 4 1に^じて、化合物 1 ！] 0遊離塩基 7 0 m g ( (] . 1 0 mm o 1 ) 、ジイソプロピルェチル了ミン 1. Ι ϋτπ ΐ (8. 0 1 mm ο 1 ) および（トリメチルシリル）ジ了ゾメタン. 2. 0Mへキサン溶液 4. 0 ϋ m 1 (8. 0 1 m m o 1 ) より、化合物 1 1遊離 ^基 2 8 m g (3 8%) を得た。

実施例 1 に準じて、化合物 1 3 1遊離塩 @ G Omg (0. 1 3mmo l ) より化合物 1 1、 G 3 mg (9 8%) を得た。

'圆曜 SO- d_G) <5 ; 2.51(s, Gil), 3.06(s, 311), 3.27(m, 211), 3.91(s, 311), 3.95(s, 3H), 130 (m, 211), 7.13", 111, J=7.6Hz), 7.19 (d, 111. J=8.3llz), 7. 31 (dd, 111, 7, 9. Ollz), 7.39 ((id, 111, J=1.7, 7.6Hz), 7.47 (m, 111), 7.68 ( d, 111, J=9. Ollz), 7.78 (s, 111), 8.54 (d, 111, J=2.7llz), 9.86 (br, 111).

PABMS (m/z)； 458 ( +1) ⁺

実施例 1 8 1 化合物 1 ί) 2

実施例 2に' じて、化合物 1 9 0遊離塩基 1 G 0 m g (0. 3 6 mm o 1 ) 、臭化イソプ oピル 0. 0 G 5m l (0. G 8mmo 1 ) および G 0%水素化ナトリウ厶 3 3 m g ( 0. 8 5 mm o 1 ) より、化合物 1 9 2遊離塩基 9 5 m g (5 5%) を得た。実施例 1 3に準じて、化合物 1 9 2遊^塩基 9 0 m g ( 0. 1 9 mm o 1 ) より化合物 1 9 2、 7 7 mg (7 8%) を得た。

'HNMR(nMS0-d₆) υ； 1.37 (d, 611， J-5.9Hz), 2.57 (s, 610, 3.05 (s, 3H), 3.27 (m, 211), 3.94 (s, 311), 4.30 (m, 211), 4.67 (m, 111), 7.13(t, 111, J=7.6Hz), 7. 19 (d, 111, J=8. lllz), 7.29 (dd, 111, J-2.4, 9. Ollz), 7.38(dd, 111, J=l.7, 7.6H z), 7.47 (m, 111), 7.65 (d, III， Ollz), 7.77 (s, 111), 8.5 (d, Hi, J=2.4llz) , 9.73 (br, 111).

(m/z)； 48G( +1) ⁺

実施例 1 8 2 化合物 1 9 3

実施例 2に準じて、化合物 1 9 0遊離塩基 1 4 0 m g (0. 3 2 mm o 1 ) 、化べンジル（） . () 5 7m l ( 0. 4 8 mm o i ) および 6 0 %水素化ナトリゥ 2 ί) m g ( (). 5 1 mm o 1 ) より、化合物 1 3 3遊離 ½ΐ® G 8 mg ( 0% ) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 ！ 3遊離塩基 G 0 m g ( 0. 1 1 mm o 1 ) より化合物 1 9 3、 5 8mg (9 2%) を得た。

'IINM (D SD-d₆) υ； 2.57 (s, 611), 3.06 (s, 311), 3.27 (m, 211), 3.95 (s, 310, 4.29 (m, 211), 5.25 (s, 211), 7.13", 111, J=T.5Hz), 7.19 (d, 111, J=8. lllz), 7. 33-7. 9 (m, 611), 7.56 (m, 2li), 7.69 (d, 111, .1=9. Ollz), 7.78(s, 111), 8. G2(d, 111, J=2.7llz), 9. G5(hr, 111).

FAB S (m/z)； 534(M+1)⁺

実施例 1 8 3 化合物 1 9 4

実施例 5 4に準じて、化合物 1 9 0遊離塩基 8 0 m g ( O . 1 8 mm o 1 ) 、トリェチル了ミン [J. 0 6 6 m l ( ϋ. 9 2 mmo 1 ) および無水酢酸 0. 0 6 4 m 1 ( (). 5 4 mm 0 门より、化合物 1 9 遊離塩 S 6 5mg (7 %) を得た。

実施例 1 ：に準じて、化合物 1 S3 遊離塩基 G 0 m g ( 0. 1 2 mm o 1 ) より化合物 1 9 4、 5 4 mg (8 0%) を得た。

'IINMR(D S0-d₆) o； 2.37 (s, 311), 2.57(s, 611), 3.04(s, 311), 3.26(m, 2H), 3.99 (s, 311), 4.30 (m, 211), 7.14(L, 111, J=7.3llz), 7. 0 (d, 111, J=7.8Hz), 7. 40 (dd, 111， 1.7, 7.3llz), 7.45 (dd, 111, J=2.2, 8.9llz), 7.48 (m, 111), 7.78 ( d, 111, J=8.9llz), ；.86 (s, 111), 8.64(d, 111, J-2.2llz), 9.69(br, 1H).

FABMS(m/z)； 48G(M+1) ⁺

実施例 1 8 4 化合物 1 9 5

実施例 5 4に準じて、化合物 1 3 0遊離塩基 8 0 mg ( 0. 1 8 mm o 1 ) 、トリェチル了ミン 0 0 m 1 ( 0. 3 6 mm 0 1 ) および塩化プロピオニル ϋ . ϋ 2 ;i m 1 ( 0. 2 7 mm o 1 ) より、化合物 1 3 遊離塩基 5 Π m g ( 6 2 %) を得た。

¾施例 1 ：;にじて、化合物 1 ；) 5 Π mg ( O. l O mm 0 より化合物 1 !) 5、 3mg (8 1 %) を得た。

Hz), ：!.0) (s, ：!11), ；!.26(m, 211), !]. 311), 4.31 (m, 211), 7.1 (t, 111, J=7

. llz), 7.19 (d, 111, J=8.3llz), 7.40 (dd, 111, J=l.7, 7.5llz), 7.44 (dd, 111, J= 2.4, 9. Ollz), 7.48 (m, 111), 7.78 (ri, III， J=9. Ollz), 7.86 (s, 111), 8. G3(d, 111, J=2. llz), ！).89 (br, 111).

PADMS(m/z)； 500(M+1) ⁺

実施例 1 8 Γ) 化合物 1 9 G

実施例「） '\にじて、化合物 1 9 0遊塩基 8 0 m g (0. 1 8 mm o 1 ) 、トリェチル了ミン（） . () () m 1 (【） . ： Hi mm o 1 ) および塩化バレロイル（） . 0 3 2 m ! ( 0. 2 7 mm o 门より、化合物 1 G遊離塩 S 5 8 m g ( G 1 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 9 6遊離塩基 Γ〕 5 m g ( 0. i (1 mm o 1 ) より化合物 1 3 (5、 4 4 mg (7 7%) を得た。

INM iDMSO-dB) δ； 0.97 (L, 311, J=7. ΊΙΙζ), 1.4 (m, 211), 1.70(quinL, 211, J =7.5llz), 2. 5 (s, Gil), 2. fi8(L, 211, J-7.5llz), Ί 05 (s, 311), 3.2G(m, 211), ；). 99 (s, 311), 4.31 (m, 211), 7.13(t, 111, J二了.5llz), 7.19 (d, III, J二 8Jz), 7.40 (dd, 111, J-1.7, 7.5Hz)' 7. 3 (dd, 111, J=2.4， 8.9llz), 7. 8(ddd, 111, J=l.7, 7.5. 8.4llz), 7.78 (d, 111, J=8.9llz), 7.86 (s, 111), 8.62(d, 111, J=2.4liz), 9 .91 (br, 111). FABMS lm/z)； 528 (M+1) ⁺

実施例 1 8 fi 化合物 1 9 7

実施例 Γ〕にじて、化合物 1 9 0遊塩基 8 0 m g ( G . 1 8 mm o 1 ) 、トリェチル了ミン 0. 0 3 3 m l ( 0. .1 6 mm o 1 ) および塩化ベンゾィル 0 . 0 3 1 m l ( 0. 2 7 mm 0 1 ) より、化合物 1 9 7遊離塩基 7 3 m g ( 7 4 %) を得た。

実施例 1 ：に準じて、化合物 1 9 7遊離塩基 G 5 m g ( 0. 1 2 mm o 1 ) より化合物 1 9 7、 4 8 m g (6 9%) を得た。

'IINM (D S0-d₆) υ； 2.58 (s, GH), 3.04 (s, 311), 3.27 (m, 211). 4.03 (s, 3H), 4.3] (m, 211), 7.1 ., Ill, .]=7.5llz), 7.20 ， 111, J=8. Ollz), 7.41 (dd. 111, J= 1.7， 7. fillz), 7. S)(ddd, 111, J = l.7, 7.3, 8. Ollz), 7. G2(dd, 111, J=2.5, 8.9llz ), 7. G7(m, 211), 7.80 (m, 111), 7.85 (d, 111, J-8.9llz), 7.88 (s, 111), 8.23 (m, 211), B.77 (dd, 111, J=0.5, 2.5llz), 9. G7(br, 111).

F匪 (m/z)； 5 8 (M+1) ⁺

実施例 1 8 7 化合物 1 9 8

実施例 9 0に' ¾ϋじて、 2— [ 2 - ( 3 フルオロー 2—ヒドロキシフヱニル）ビニル ] 1 メチルインド一ル 0. 3 G g (3. G 1 mmo 1 ) および N—メチルマレイミド 1. 2 0 g ( 1 0. 8mmo 1 ) より、化合物 1 3 8の 1， 2, 3, 4 亍トラヒドロ休 1. ？) 2 g (9 7 %) を得、次いで化合物 1 ί) 8のし 2. ；], .1ーテトラヒドロ体 1. 2 8 g (3. 3 3 mmo 1 ) および DDQ、 1 . 6 7 g ( fi . 7 7 mmo 1 ) より、化合物 1 9 8、 1. 0 0 g ( 7 9 %) を得フ^ o

'HNMR(D Sn-il_R) δ； 3.0f)(s, 311)，：1.97 (s, ：111), G.91 (dt, 111, J=5.0, 7. GHz) , 7.13 (d, 111, J=7. GHz), 7.25(ddd, 111, J=l.7, 8.3, 10.9llz), 7.39 (t, 111, J =6.9llz), 7.64 (dt. 111, J=8.3, 1. llz), 7.7 (d, 111, J=8.3llz), 7.80 (s, 111), 8.94 (d, 111, J=8.9Hz), 9.51 (s, 111).

ElMS(m/z)； 374 (M) ⁺

実施例 1 8 8 化合物 1 9 9

実施例 2に準じて、化合物 1 9 8、 1 8 7 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) 、塩化 2 ージメチルアミノエチル塩酸塩 1 4 4 mg (に 0 0 mmo 1 ) および炭酸カリゥム 2 0 7 m g ( 1. 5 0 mm 0 1 ) より、化合物 1 9 9遊離塩基 1 0 5 m _g ( 4 7 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 1 9 遊離塩基 9 3 m g ( 0 · 2 1 mm o 1 ) より、化合物 1 9 9、 1 0 2 mg ( 1 0 0 %) を得た。

'IINf,1 (Di.1Sn-tj_B) ϋ； 2.50 (s, Gil), 3.07 (s, 311), 3.14 (t, 111. J= 5.0Hz), 4.0 0(s， 311), 4.16 (t, 111, J=5. Ollz), 7.20-7.50 (m, 411), 7.68(ddd, 111, J=l.0, G . , 7. GHz), 7.76 (d, 111, J=8.4llz), 7.88 (s, 111), 8.96 (d, 111, J=7. GHz), 10. 4(br, 111).

GIMS(m/z)； 445 (M) ⁺

実施例 1 S ；) 化合物 2 0 0

化合物 6 5、 3 5 0 mg ( 1. 0 0 mmo 1 ) をクロ口ホルム 3 0 m 1に懸 ¾ し、氷冷下、 L一プチル了ミン 0. 2 1 m l ( 2. 0 0 mmo 1 ) およびテトラ一 π—ブチル丁ンモニゥ厶トリプロミド 9 G 4 mg ( 2. 0 0 mm o 1 ) を加え、同温度で 1 5分間撹拃した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 CHC 1 ₃ で抽出し、 b r i n e洗浄後、 N a ₂ S O, 乾燥し、溶媒を留去した。残さを CHC 1 ₃ から再結晶し、化合物 2 0 0、 1 9 O mg ( 3 7%) を得た o

'IINMRiDMSO-ds) δ； 3.07 (s, 311), 3.98(s, 311), 7.39 (t, 111, .)=7.9llz), 7.46 (d, 111, J=2.5llz)， 7.67 (t, 111, J二 8.4llz), 7.74(d, 111， J-8. llz), 7.81 (d, 111 , J-2.5llz), 7.80 (s, 111), 8.93 (d, 111, J=7.9!lz), 9.33(br, 111).

PABMS(m/z)； 513 (M+l"

実施例 1 9 0 化合物 2 0 1

実施例 4 5に準じて、化合物 2 0 0、 1 5 8mg ( 0. 3 1 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 8 9 mg (0. G 2 mmo 1 ) および炭酸カリゥム 1 2 7 mg ( 0. 9 2 mmo l ) より、化合物 2 0 1遊離塩基 1 0 9 m g ( 6 1 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 2 0 1遊離塩基 9 9 m g ( 0. 1 7 mm o 1 ) より、化合物 2 0 1、 9 5mg ( 9 0 %) を得た。 'II關 R(DMS0- d₆) ； 2.48 (s, 611), 3.08 (s, 311), 3.10 (m, 211), 3.90 (m, 2H)， 4.01 (s, 311), 7.40 (m, 111), 7.65 (m, 111), 7.67 (d, 111, J=2.6Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.96 (s, 1H), 8.0 (d, 111, J-2.3llz), 8.97 (d, 111, J=7.9 Hz), 9.9 5(br, 111).

FAB S (m/z)； 584 (MH) +

実施例 1 Π 1 化合物 2 0 2

実施例 4 にじて、化合物 1 ίΠ；、 2 d 0 mg ( 0. G 0 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 2 (1 Omg ( 1. 80 mmo 1 ) および炭酸力リウム Γ) 8 () m g ( . 2◦ mm o 1 ) より、化合物 2 02、 1 7 5 m g ( G 2 %) を得た。

'IINMiMCnCI:,) Q； 1.91 (s, BID, 2.21 (m, 2!!), 22 (s, 311), 3. G (m, 111), ；!. 8 Km, 111), ；].93 (s, 311), 7.31 (t, 111, J=8. Ollz), 7.44(dL, 111, J=l.0, 7. liz) , 7.51 (d, 111, J=8.3llz), 7. G6(m, 211), 7.67 (s, 111), 7.91 (dd, 111, J=l.7, 8. Ollz), 0.13 (m, 111).

FADMS (m/z)； 473 ( +1) ⁺

実施例 1 Π 2 化合物 2 0 3

実施例 5に準じて、化合物 2 0 2、 1. 1 5 g (2. 4 3 mm 0 1 ) および 1 0%P d/C, ϋ. 30 gより、化合物 2 0 3、 0. 9 7 g (9 0%) を得た。

'IINMR(CnCI_:,) υ； 2. IKs, Gil), 2.28(1, 211, J=5. Ollz), ：].20 (s, 311), ；!.48 (m , 211), II.91(s, 311), 0.73(dd, 111, 6, 7.5llz), 6.8 (dd, 111, .):1. G， 7.911 z), 7.01 (t., Ill, J=7.8llz), 7.40(ddd, 111, J=0.9, 7.4, 7.9Hz), 7. 7 (d, 111, J=8.3!lz), 7. G2(s, 111), 7.03(ddd, 111, J二 1.1, 7.4, 8.3llz). 9.12 (dd. 111, J= 1.1, 7.9Hz).

FABMS (m/z)； 4 3 (M+1) ⁺

実施例 1 Π 3 化合物 2 0

実施例 Gに準じて、化合物 2 0 3、 1 0 Omg ( 0. 2 3 mm o 1 ) 、 3 5% ホルマリン溶液 0. 1 8m l (2. 30 mmo 1 ) およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 4 87 m g ( 2. 30 mm o 1 ) より、化合物 2 04、 5 1 m g (4 7%) を得た。 'IIN R(C[) 1₃) o； 1.94(s, 6H), 2.23(1, 2li, J=6.1Hz), 1.89 (s, GH), 3. 18 (s , 311), 3.81 (t, 2!l, J=6. lllz), 3.91 (s, 311), 6.95 (dd, 111, J=l.7, 7.3Hz), 7. 03 (dd. 111, J=l.7, 8.0Hz), 7. 13 (t, 111, J=7.7Hz), 7.40(ddd, 1H, 1.0, 7.2 , 8. lllz), 7. 6((], 111, J-8.2llz), 7.5 (s, 111), 7.63(ddd, 111, J=l. 1, 7.2, 8 • 2llz), 0. 1 (dd, 111, J = l.1， 8. lllz).

FADMS(m/z)； 71 ( +1) ⁺

実施例 1 9 4 化合物 2 0 5

実施例 5 に準じて、化合物 2 0 3、 1 2 2 mg ( 0. 2 8 m o l ) 、トリエチル了ミン 0. 1 1 5 m l ( 0. 8 3 m 0 1 ) および無水酢酸 0. 0 5 2 m l ( 0. ；) 5 m 0 1 ) より、化合物 20 5遊離塩基 9 3 m g ( 7 0 %) を得た。

実施例 1 ；; i じて、化合物 2 0 Γ)遊 ^塩基 8 2 m gより、化合物 2 0 5. 8 fi mg ( ϋ 7 %) を得た。

IN (DMSD-dB) ΰ； 2.20(s, 311), 2.55 (s, Gil), 3.05 (m, 211), 3.06 (s, 310, 3.70 (m, 211), 4.00 (s, 311), 7. 1 (d, 111, J=7. GHz), 7.22(d, 111, J-7. GHz), 7. 41(L, 111, J:7.6Hz), 7.68", 111, J=3.2llz), 7.77 (d, 111, J-8.3llz), 7.87 (s, 111), 8.02 (d, 111, J=7.3llz), 8.97 (d, 111, ,J=7.9llz), 9.47 (br, 111).

0IMS(ni/z)； 484 (M) '

実施例 1 !) Γ) 化合物 2 ϋ fi

化合物 2 ( 1 8 m g ( 0. ： U rn◦ 1 ) を了セトニトリル 1 0 m 1 に溶解し、クロ口ぎ股メチル 0. 0 2 m 1 ( 0. 3 8 m o 1 ) を加え、室温で 3 0 分間撹炸した。反応溶液に水を加え、 Λ c〇 E tで抽出し、 b r i π e洗浄後、 N a ₂ S O, 乾燥し、溶媒を S去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（C 1 。ノ M e〇 II 6 0 / 1 ) で精製後、塩化メチレン一 _n—へキサンから再結品し、化合物 2 0 G遊離塩基 1 1 2 mg ( 7 2 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 2 0 G遊離塩基 1 0 0 mg ( 0. 2 0 m o l ) より、化合物 2 (1 S、 1 0 6 mg ( 9 9 %) を得た。

'IIN R(D 1S0-d_fi) υ； 2. 0 (s, 611), 3.05(m, 211), 3.06(s, 311), 3.75 (m, 211), 3.73(s, 311), .00(s, 311), 7.11 (dd, 1H， J:l.7. 7.6llz), 7.23 (t, 111, J二 7.6ト I z), 7. 0 (m, 111), 7. G5(m, 111), 7.77(d, 111, J=8.6llz), 7.86 (s, 111), 7.88 (dd ， lli, J = l.7, 7.6llz), 8.97 (d, 111, J-7.9l!z), 8.98 (s, 111), G.89(br, 111).

PADMS (m/z)； 501(M+1) ⁺

実施例 1 ί! G 化合物 2 0 7

実施例 9 fiに準じて、 2— [ 2 - ( 3—ベンジルォキシ一 2—ヒドロキシフェニル）ビニル] ― 1—メチルインドール 2. 4 5 g ( G . 9 0 mm o 1 ) および N—メチルマレイミド 2. 3 0 g (2 0. ？ mm◦ 1 ) より、化合物 2 0 7の 1 , 2, ？,, ,'1ーテトラヒドロ体を得、次いで D D Q、 2. 8 8 g ( 1 3. 8 0 mm o 1 ) で処 HIすることにより、化合物 2 0 7、 2. 4 8 g (7 8%) を得た ! MRini-!Sn-dr,) υ； 3.0R(s, 3.97 (s, 311), 5.23 (s, 211), 6.82 (t, 111, J =7. !!llz), i. i)fl(dii. 111, 1.3, 7. !!llz), 7.0B(dd, 111, J:l.1 7.9!lz), 7.30-7. 60 (m, fill), 7.64 ( , 111, J二 7.91lz), 7.73 (d, 111, J-7.9llz), 7.77 (s, 111), 8.56 (s, 111), 8.95 (d, 111, J:7. Dllz).

PA0MS(ni/z)； 4G3(MH) ⁺

実施例 1 Π 7 化合物 2 0 8

実施例 4 に準じて、化合物 2 0 7、 2. 0 3 g M . 3 9 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 1. 2 7 g (8. 7 8 mmo 1 ) および炭酸力リウム 1. 8 2 g ( \ ?>. 2 mm 0 1 ) より、化合物 2 0 8遊離基 1. 1 7 g ( Γ) Π %) を得た。

実施例 1 3に^じて、化合物 2 0 8遊離塩基 1 0 0 m g ( 0. 1 9 mm o 1 ) より、化合物 2 0 8、 9 8 mg (9 2%) を得た。

INMR(DMSO-d₆) δ； 2. 1 (s, 611), 3.05 (tn, 211), 3.06 (s, 311), 3.99 (s, 311), 4.05 (m, 211), Γ).26 (s, 211), 7.00 (dd, 111, J=l.3, 7. GHz), 7.20 (t, 111, .!=7. Oil z). 7.30 (dd, 111, J=1.3, 8.2llz), 7.30-7.60 (m, Gil), 7. G7(t, 111, J=7.9Hz), 7.76 (d, 111, J=8.3llz), 7.82 (s, 111), 8.97 (d, III, J=7.9Hz), 9.85 (br, 111).

RAB S (m/z)； 534 (Mfl) ⁺

実施例 1 9 8 化合物 0 9

実施例 5に準じて、化合物 2 0 8遊離塩基 1. 2 7 g (2. 3 8 mm o 1 ) および 1 0 % P d ZC (5 0w t %) . 0. 4 0 gより、化合物 2 0 9遊離塩基 0 . 8 2 g ( 7 8%) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 2 0 9遊離塩基、 1 0 Π m _g ( 0. 2 3 mm o 1 ) より、化合物 2 0 9、 9 8 mg ( 9 1 %) を得た。

'IINMR(DMSn-d₆) υ； 2.56 (s, Gil), 3.05 (m, 211), 3.06 (s, 310, 3.95 (m, 211), 3.99 (s, 311), 0.81 (t, 111, J= . GHz),. 7.05 (d, 111, J=4.6llz), 7.39 (t, 111, J= 7.9llz), 7.6G(L, 111, J=7.9llz), 7.75 (d, 111, J=8.3llz), 7.80 (s, 111), 8.97 (d, 111, J=7. f)llz), [).82 (br, 211).

PABMS (m/z)； 4 4 (M+1) ⁺

実施例 1 9 9 化合物 2 1 0

実施例 4 に準じて、化合物 2 0 9遊離塩基 1 5 0 m g ( 0. 3 mmo 1 ) 、塩化 2 ―ジメチル了ミノェチル塩酸] ϋ 1 () 0 m g ( ϋ. ί; 8 mm ο 门ぉよび炭酸力リウム 1 1 () m g ( 1. 0 2 mm o 门より、化合物 2 1 0遊離塩 S 5 G mg ( 3 2 %) を得た„

実施例 1 ：に ¾Sじて、化合物 2 1 ()遊離塩基 5 3 mg ( 0. 1 0 mm o 1 ) より、化合物 2 1 0、 5 7 m g ( 9 %) を得た。

'IIN R(DMSn-d_B) ΰ； 2.53(s, 611), 2.92 (s, (ill), 3.05 (m, 211), 3.06 (s, 311), 3.75 (m, 211), 4.00 (s, 311), 4.10(m, 211), Ί 5 (m, 211), 7.04 (dd, 111, J=2.0, 7.0Hz), 7.2 (m, 211), 7. 1 (L, 111, 3llz), 7. G8(t, 111, J=7.3llz), 7.77 (d,

111, GHz), 7.81 (s, 111), 8.97 (d, ll!, J=7.3llz), 10. (br, 111), 10. G(br, 圆 S(m/z)； 515(M+1) ⁺

実施例 2 () 0 化合物 2 1 1

実施例 5 4に準じて、化合物 2 ϋ 9遊離塩基 1 5 0 m g ( 0. 3 4 mmo 1 ) 、トリェチル了ミン 0. 2 d m 1 ( 1. 7 O mmo 1 ) 、 DMA P、 1 2 mg ( 0. 0 G mmo 1 ) および無水酢酸 0. 1 3m l ( 1. 3 G mm o 1 ) より、ィ匕合物 2 1 1遊離塩基 1 0 1 m g (G 1 %) を得た。

実施例 1 : に ¾Sじて、化合物 2 1 1遊離塩基 8 7 mg ( 0. 1 8mmo 1 ) より、化合物 2 1 1、 8 5 mg ( 9 1 %) を得た。

-d₆) <5 ; 2. 1(s, 311), 2.50(s, (511), 3.05 (m, 2!l), 3.07 (s, 3H), 3.87 (t, 111, J=5.0Hz), 4.00 (s, 311), 7.25 (m, 311), 7.41 (t, 111, J二 7.91lz), 7 .68 (t, 111, J=7.9tlz), 7.76 (d, 111, J=7.9Hz), 7.87 (s, 111), 8.97 (d, 1H, J=7. 9Hz), 10.0(br, 111).

FAB S(ni/z)； 486 (M+1) ⁺

実施例 2 0 1 化合物 2 1 2

化合物 2 0 9遊離塩基 l O Omg ( 0. 2 3mmo l ) を DMF 2m l に溶解し、ヨウ化メチル 0. 0 2 8 m l ( 0. ,1 5 mm 0 1 ) を加え、室温で 1. 5時 ^撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残さを Λ c OE tでトリチュレーシヨンし、化合物 2 1 2、 1 2 8mg (9 7%) を得た。

'IINMR(DMS(]-d_B) υ； 2.92 (s, Gil), 3.05 (s, 311), 3.38 (L, 111, J= .6llz), 3.99 (s, ；!!!), 110 (m, 211), ϋ.84 (dd, 111, 3， Γ,.9llz), 7.0 (m, 211)， 7.40"， 1 II, J-7. GHz), 7. G7(L, 111, J二？.（5llz)， 7.7G((i, 111, J=8.3ilz), 7.8 (s, 111), 8. 97(d, 111, ,1=7. Ollz), 9.91 (s, 111).

PABMS(m/z)； 459 ( +1) ⁺

実施例 2 0 2 化合物 2 1 3

実施例 9 (；に準じて、 2— [ 2 - ( 2—ヒドロキシ一 3—メトキシフニル）ビニル] ― 1 —メチルインドール 5 2 0 mg ( 1. 8 6 mmo 1 ) および N—メチルマレイミド G 2 1 m g ( 5. 5 9 mm o 1 ) より、化合物 2 1 3の 1 , 2 , .1ーテトラヒドロ休を得、次いで DDQ、 8 7 mg (3. 8 mmo 1 ) で処 ISすることにより、化合物 2 1 3、 5 2 9 mg (7 %) を得た。

'IINMR(DMSO-d₆) υ； 3.19 (s, 311), 3.90 (s, 311), 3.97 (s, 311). 5.85 (s, 111), 6.99 (s, 311), 7.39(ddd, 111, J=l.0， 6.9， 7.9llz), V.4 (d, 111, J=8.3llz), 7.5 4(s, 111), 7. G2(ddd, 111, J=l. , 7.3, 8. Gllz), 9.10 (d, 111, J=7.9llz).

FADMS (m/z)； 387 (M+1) ⁺

実施例 2 0 ：化合物 2 1 A

実施例 /] 5に準じて、化合物 2 1 3、 1 5 0 mg ( 0. 3 9 mm o 1 ) 、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩 84 mg (0. 5 8 mmo 1 ) および炭酸カリゥム 1 3 5mg (0. 9 8 mmo 1 ) より、化合物 2 1 4遊離塩基 G 4mg (3 6%) を得た。実施例 1 3に準じて、化合物 2 1 遊離塩基 5 6 m g ( 0. 1 2 mm o 1 ) より、化合物 2 1 4、 5 9 mg (9 8%) を得た。

'IINM (Di.1S0-d_fi) υ； 2.5?(s, Oil), ?>.05 (m, 2!!), 3.0G (s, 311), 3.90 (m, 211), 3. D3(s, 311), 3.99 (s, 311), 6.9?(t, 111, 9llz), 7.22 (d, 111, J=4.9llz), 7. 40(L, 111, J=G.9llz, ), 7.67 (L, 111, J=6.9llz), 7.76 (d, 111, J=8. Hz), 7.81 (s, 111), 8.97 (d, 111, J=7.9llz), 9.89(br, 111).

PABMS(m/z)； 58 (M+1) ⁺

実施例 2 0 化合物 2 1

2 - C 2 - ( 2—ヒド nキシフエニル）ビニル] 一 1一メチルインドール 1. 5 () g ( Π . (] 2 mm o 1 ) 、トリフュニルホスフィン 1. 8 i) g ( 7. 1 m mo I ) および R一 {--■ ) 一孔股メチルり . G 9 m 1 (7. 2 2 mm o 1 ) を T H F ! 5 m I に溶解し、氷冷下、ジェチル了ゾジカルボキシラート 1. 1 4 m 1 (7. mmo 1 ) を加え、室温で 2 ΙΙ^ΠίΕίίΙした。反応溶液に b r i n eを加え、塩化メチレンで抽出し、 N a₂ SO, 圪埕し、溶媒を留去した。残さに C II C 1₃ — n—へキサンを加え、別後、有機暦をシリカゲルカラムク πマトグラフィー（ C 11 C I ₃ π—^ >キサン Λ c〇 E t 1 0/ 1 0/ 1 ) で精製し、（S) 2 _ ( 2— [ 2— ( 1 —メトキシカルボニルェトキシ）フエニル] ビニル）一 1 —メチルインドール 1. 8 2 g (9 0%) を得た。

'IINMR(CnCln) δ； 1.69 :',11, J=f).8llz), ；!.77 (s, 311), 3.8 (s, ； ill), 4.8 (η ， 111, J-fi.8llz), f!.7 (dd, 111, J二 ()· 7, 8.：川 z), G.82 (m, 111), 7. OKdl, 111, J= 0.7. 7.6Hz), 7.09(ddd, 111, J-l.2, 7.1, 8.1Hz), 7.18 (m, 211), 7.29(dd, 111, J=l.0, 7. GHz), 7.29 (d, 111, J=lf..4llz), 7. (d, lil, J=16. llz), 7.59 (m, 211

PAD S(m/z)； 330 (Μ+1) ⁺

(S) - 2 - { l - [ 2 - ( 1ーメトキシカルボニルェトキシ）フエニル] ビ二ル} — 1 一メチルインドール 1. 7 8 g ( 5. 3 1 mmo 门を TH F 1 0 0 m 1に溶解し、一 7 8 tで 0. 9 8M水素化ジイソブチルアルミニウム， π一^、キサン溶液 1 2m l ( 1 1. 7 6mmo 1 ) を加え、 0 tで 3 0分間攪拌した。反応溶液に氷水、次いで 2規定塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、 2規定塩酸、次いで b r i n e洗浄後、 N a ₂ S O , 乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ C H C 1 ₃ ノ M e〇 H 1 0 0 / 1 ) で精製し、（ S ) — 2 — { 2 - [ 2 - ( 2—ヒドロキシイソプロボキシ）フエニル] ビ二ル} — 1 —メチルインドール 1. 5 2 g ( 9 3 %) を得た。

IN (CDC1₃) ΰ； 1.34 (d, 311, J=G.4llz), 3.1G-3.72 (m, 211), 3.3 (s, 311), 4 . 8 (m, 111), 7.00 (m, 211), 7.09 (m, 211), 7.17-7.32 (m, 411), 7.49 (d, 111, J=6. 4Hz), 7.58 (m, 211).

FAB S(m/z)； 308 (M+1) ⁺

実施例 9 fiに準じて、（ S ) - 2 - { 2 - [ 2 - ( 2 —ヒド πキシイソプロボキシ）フニル] ビニル } 一 1 一メチルインドール 1. 5 0 g ( 4. 8 7 mm o 1 ) および N—メチルマレイミドに（） 8 g ( Π . ？ 2 mm o 门より、化合物 2 1 5の 1 , 2. ： 4ーテトラヒド π休を^、次いで D D Q、 2. 2 0 g ( 9 . G 9 mm o 1 ) で処理することにより、化合物 2 1 5、 0. 5 7 g ( 2 8 %) を得た。

IN R(CDC1₃) υ； 1.1 (d, 311, J=fi.3ll ), 3. 19 (s, 311), ；).42 (m, 111), 3. G8(m ， 111), 3.91 (s, 311), 4.60 (m, 111), 7.08(d, 111, J二 8. lllz), 7.08(L, 111, J=7.6 Hz), 7.3G(dri, 111, J 7, 7.6llz), 7. Km, 211), 7.46 (s, 111), 7.46 (d, 111, J =8.3llz), 7. G (d(3d, 111, J=1.5, 7.3, 8.3llz), 9. ll(d, 111, J=7.2!lz).

FABMS z)； 15(MH) '

実施例 2 () Γ) 化合物 2 1 Gおよび化合物 2 1 7

化合物 2 1 5、 0. Ί ϋ g ( 0. 3 7 mm o l ) を 1， 2 —ジク□ロェタン 1 0 m 1 に溶解し、ピリジン（） . fi 4 m I ( 7. 9 1 mm o 1 ) および塩化 p—トルエンスルホニル 1. I 2 g ( 5. 8 7 mm o l ) を加え、 6 01：で 3 9時[1]攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 C HC 1 ₃ で抽出し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、次いで b r 1 n e洗浄後、 N a ₂ S 0₄ 乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリ力ゲル力ラムク Dマトグラフィー（CIIC 1 ₃ ) で精製し、化合物 2 1 6、 1 8 mg ( 7 6 %) および化合物 2 1 7、 1 0 3 mg ( 1 9 %) を得た。

•化合物 2 1 6 '!INMR(CDC1₃) ΰ； 1.16 (d, 311, J=G. ΊΗζ), 2.30 (s, 311), 3.15 (s, 3H), 3.90 (s , 311), 3.90 (m, 211), 4.50 (n, 111, J=6.4Hz), G.85-7.76 (m, 12H), 9.1 (d, 111, J=7.8Hz).

FABMS(m/z)； 569 (M+l) ⁺

•化合物 2 1 7

リ隱 1R(CDC1₃) o ; 1.27 (d, 311, J-fi.2!lz), 3.21 (s, 311), 3.43 (m, 111), 3. 4(d d, 111, J=4.8, 11.2Hz), 3.93 (s, 311), Ί.53 (m, 111), 7.05 (dd, 111, J=l.0, 7.9 Hz), 7. 1 (dL, 111, J=l.1, 7.5llz), 7.43 (m, 311), 7.48 (d, 111, J=8.3llz), 7.58 (hr s， 111), 7. G4(ddd, 111, J = l.1, 7. 1， 8.3llz), 9.14 (dt, 111, J=l.0， 7.9Hz) ； 433 (M+l)

実施例 2 0 ii 化合物 2 1 8

実施例 2 ()に準じて、化合物 2 1 β、 4 4 0 m g ( (] . 7 7 mm o 1 ) および Γ) 0 %ジメチル了ミン水溶液 Ί . ϋ m I ( 7 7. β 1 mm o 1 ) より、化合物 2 1 8遊離塩 S 2 2 0 m g ( 7 1 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 2 1 8遊塩基 2 1 5 m g ( 0. 4 9 mm o 1 ) より化合物 2 1 8、 2 2 O mg ( 9 5 %) を得た。

MINM (Di.1S0-d₆) υ； 1.10 (d, 311, J-l.5Hz), 2.59(br s, Gil), 3.0 (s, 311), 3 .05((TI， 111), ：!. 1ί)((η, 111), ； i.98 (s, 311), 4.93 (m, 111), 7.12(L, 111, J=7.5Hz), 7.27 (m, 111), 7.40 (m, 211), 7.47(ddd, 111, J=l.2, 7.2, 7.9llz), 7.67(ddd, 1 II, J二 1, 1, 7.2， 8.3llz), 7.75 (d, 111, J-8.3llz), 7.81 (s, 111), 8.9G(ddd, 111, J=0.6, 1. 1, 7.9Hz), 9.9G(hr s, 111).

PAD S(m/z)； 442 (M+l) ⁴

実施例 2 Π 7 化合物 2 1 9

実施例 2 (1 4に準じて、 2 — [ 2— ( 2—ヒドロキシフヱニル）ビニル] 一 1 —メチルインドール 1. 5 0 g ( f5. () 2 mm o 1 ) 、トリフヱニルホスフィン 1. 8 9 g ( 7. 2 1 mm o 1 ) 、 S— （一）一乳酸メチル 0. 6 9 m l ( 7. 2 2 mm o 1 ) およびジェチルァゾジカルボキシラート 1. 1 4 m l ( 7. 2 4 mmo 1 ) より、（R) - 2 - ( 2 - [ 2 — （ 1 —メトキシカルボニルェトキシ ) フ iニル] ビニル } 一 1 —メチルインドールに 8 5 g ( 9 2 %) を得た。 INMR(CDC1₃) o； 1.70 (d, 311, J=6.8llz), 3.78 (s, 311), 3.83 (s, 311), 4.84 (q

, III， J-6.8llz), 6.79 (dd, 111, J=0.7, 7.9Hz), 6.83 (m, 111), 7.02 (m, 1H), 7.

09(ddd, 111, J=0.9, 7. 1， 7.9llz), 7. 19 (m, 211), 7.29 (dd, 111, J=0.8, 7.9llz), 7.30 (d, 111, J-1G.3llz), 7.54 (d, 1H, J=16.3llz), 7.59 (m, 211).

F應（m/z) ; 336 (M+l) - 次いで（R) - 2 - { 2 - [ 2 - ( 1 —メトキシカルボニルェトキシ）フエ二ル] ビニル）一 1 一メチルインドール 1. 8 3 g ( 5. 6 mm o 1 ) および 0 . ij 8 M水素化ジイソブチルアルミニウム， n—へキサン溶液 1 2. 3 4 m l ( 1 . 0 Π mm 0 1 ) より、（ R ) — 2— { 2 - [ 2 — （ 2 —ヒド πヰシイソプロボヰシ）フエニル] ビニル）一 1 —メチルインドール 1 . G 4 g ( 9 8 %) を得た。

PABMS z)； 308 (M+1) +

実施例 ί) ίίに準じて、（ R ) — 2 — { 2 - [ 2 - ( 2 —ヒドロキシイソプロポキシ）フヱニル] ビニル } — 1 一メチルインドール i . G 2 g ( 5. 2 7 mm 0

1 ) および N—メチルマレイミド 1. 1 7 g ( 1 0. 5 4 mm o 1 ) より、化合物 2 1 9の 1， 2. 3. 4 —テトラヒド π体を得、次いで DDQ、 2. Π 3 g (

8. 0 6 mm o 1 ) で処 HIすることにより、化合物 2 1 9、 0. 0 g ( 3 % ) を^た。

'IINMR(CDC ) o ； 1.12 (d, 11, ,M;.2llz)， 3.20 (s, 311), ：1. 2 (m, 111), 3.71 (m , 111), 3.92 (s, :!11)， ]. Gl (m, 111), 7.08 (d, 111, J=8.3llz), 7.08 (m, 111), 7.36 (dd, 111, J = l.8, 7.7Hz), 7.42 (m, 211), 7.47 (s, 111), 7.47 (d, 111. J=7.4Hz), 7.63(ddd, 111, J 1， 7. i 8. llz), 9.12 (dd, 111, J=l. 1, 8. Ollz).

鬧 S(m/z)； 15 (M+l) ⁺

実施例 2 Π 8 化合物 2 2 0、化合物 2 2 1および化合物 2 2 2

実施例 2 0 に準じて、化合物 2 1 9、 0. 4 5 g ( 1. 0 8 mm 0 1 ) 、ピリジン 0. 7 0 m l ( 8. 6 mm 0 1 ) および塩化 p— トルエンスルホニル 1 - 2 3 g ( 0. 4 5 mm o 1 ) より、化合物 2 2 0および化合物 2 2 1を得た。 •化合物 2 2 0 PAB S z)； 569 (M+1) ⁺

-化合物 22 1

■S(m/z)； 433 (M+1) ⁺

次いで実施例 2 0に準じて、化合物 2 2 0、 0. 6 1 (1. 0 7mmo 1 ) を「） 0 %ジメチルアミン水溶液 1 0. 0m l ( 1 1 0. 37 mmo 1 ) で処理することにより、化合物 22 2遊離塩基、 0. 3 1 (6 %) を得た。

実施例 1 3に準じて、化合物 22 2遊離塩基 3 (1 1 m _g ( 0. G 9mmo 1 ) より化合物 2 2 2、 30 7 mg (9 %) を得た。

'IINMR(DMSn-dn) υ； 1. ll(iJ, 311, J=l 9llz), 2.59 (br s, BID, 3.00 (s, 311), 3 • 0G(m, 111), ：!.18 (m, 111), 'J.98 (s, 311), Ί.92 (m, 111), 7.12(1, 111, J=7.4!lz), 7.27 (m, l!D, 7.40 (m, 211)， 7. '17(dL, 111, .1:1.了， 7. ilz), 7. G7(ddd, 111, J二 1 .1, 7.2, H.：川 z), 7.75 (d, 111, 3llz), 7.81 (s, 111), 8.9G(d, 111, J=7.9llz) , 9.7 (br, 111).

PAB S z)； 442 (M+1) +

実施例 2 0 化合物 2 2 3

実施例「） 4に準じて、化合物 1 4 8、 1 2 1 mg (0. 27 mm o 1 ) 、トリェチルァミン 0. 1 0m l (0. 7 2 mmo 1 ) および塩化ベンゾィル 0. 04 m l ( 0. 34 mm 0 I ) より、化合物 2 2 3遊離塩基 1 37 m g ( 9 2 %) を得た。

実施例 1 ：)にじて、化合物 2 2 遊離塩 S 1 0 mg (0. 24 mmo 1 ) より、化合物 2 2 3、 1 1 7 mg (85%) を得た。

'IIN R(n Sn-d_fi) δ； 2. 5 (s, Gil), 3.08 (s, 311), 3.25 211), 3.09 (s, ：}|1), 4.3 (m, 211), ；.28 (d, 111, J-8. Ollz), 7.30-7. 0 (m, 311), 7.60-7.80 (m, 511), 7 .89 (s, 111), 8.15 (d, 211, J=8. Ollz), 8.96 (d, 111, J-8. Ollz).

FAB S z)； 5 8 (M+1) ⁺

実施例 2 1 0 化合物 22 4および化合物 22 5

実施例 4 5に準じて、化合物 1 7 9、 5 (1 m g ( 0. 1 3 mm o 1 ) 、塩化 2 —ジメチルァミノイソプロピル塩酸塩 8 2 mg (0. 5 2 mmo 1 ) および炭酸カリウム 1 /] 4 m g ( 1. 0 4 mm o 1 ) より、化合物 224、 1 Omg (1 5 %) および化合物 2 2 5、 2 6 mg (4 1 %) を得た。

•化合物 2 2 4

lIINM (CDCln) 3； 1.18 (d, 311, J=G. lllz), 2.12(hr s, 611), 2.22(m, 111), 2.3 8(m, 111), 2.84 (s, 311), 3.21 (s, 311), 3.95 (s, 310, 4.46 (m, 1H), 7.08 (m, 2H ), 7.36 (dd, 111, J=l.7, 7.8llz), 7. 2(ddd, 111, J=l.7, 7.6, 8.0Hz), 7.51 (d, 111, J-8. GHz), 7.59 (s, 111), 3.34 (dd, 111, J=l.9, 8. GHz), 9.77 (d, 111, J=l. 9llz).

PAD S (m/z)； 484 (M+1) ⁺

•化合物 2 2 5

'l!N (CDCln) o； ().88 (d, 11, J=,^ri.9llz), 2. lG(br s， Gil), 2.72 (m, 111), 2.8 (s, 311), ；5.20 (s, 311), ；!.87 (m, 111), ；].95 (s, ：111), 4.08 (dd, 111, ,1:5,0， 8.9 Hz), 7.03 (d, 111, J=8.3llz)， 7.10 (dL, 111, J=l.0, 7.5llz), 7.37 (dd, 111, J=l. 7, 7.5Hz), 7. 5(ddd, 111, J=l.7, 7.5, 8.3llz), 7.51 (d, 111, J=8.8llz), 7.56 ( s, 111), 8. 5 (dd, 111, J=l.8, 3.8llz), 9.77 (dd, 111, J=0.5, 1.8llz).

PADMS (m/z)； 484 (MH) ⁺

実施例 2 1 1 化合物 2 2 6

化合物 1 1 0、 2 5 g ( 0. 3 1 mmo 1 ) を TIIF 5m 1 に溶解し、 0 で 1. Π 7Mボラン一 THFi!H木，丁11 溶液 1 1 111 ！ ( 1 . Π 8mmo 1 ) を加え、室温で 30分 iim 拌した。さらに 1. 0 7 Mボラン一 T II F ί昔体， T H F溶液 1 4 m 1 ( 1 4. 9 8 mm o 1 ) を加え、同温度で 4 分 (1Π攪拌した。反応溶液に氷水を加え、 CHC 1 ₃ で抽出し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、次いで b r i n e洗浄後、 Na₂ SO, 乾燥し、溶媒を留去した。残さを A c 〇 E tでトリチュレーシヨンし、化合物 2 2 (5、 3. 5 0 g (8 5%) を得た。

FADMS z)； 415( +1) ⁺

実施例 2 1 2 化合物 2 2 7および化合物 2 2 8

実施例 2 0 に準じて、化合物 2 2 G、 0. 4 5 g ( 1. 0 8 mm o 1 ) 、ピリジン 0. ? 0m l (8. ί3 G mm o 1 ) および塩化 p - -トルエンスルホニル 1 . 2 3 g (6. 4 5mmo l ) より、化合物 2 2 7、 0. G i g ( 9 9 %) を得 ο FARMS (m/z)； 5G9(M+1) ^J

実施例 2 ( に準じて、化合物 2 2 、 0. 6 1 gをジェチル了ミン 5. 6 m 1 (5 4. 1 3 mm◦ 门で処理することにより、化合物 2 2 8遊離塩基、 0. 3 1 g ( G 1 %) を得た。

実施例 1 3に ¾6じて、化合物 2 2 遊離塩基 3 0 0 m g ( 0. G 4 mm o 1 ) より化合物 2 2 3 , 2 9 m g (9 1 %) を得た。

'IINMRiDMSn-drj υ； ϋ.43-1.20 (m, [川）， 2.60-2.98 (m, 411), ：].0 (m, 111), 3.0 fi(s, 3.15 (m, 111), 3.98(s, 311), 93 (m, 111), 7.12(t， 111, J=7.4llz), 7

.19 (m, 111), 7.40 (m, 211), 7.47 (m, 111), 7. G7(m, 111), 7.7G(d, 111, J-8.3llz), 7.7R(s, 111), 8.95 (d, 111, J=7. Dllz), 9.49 (hr, 111).

； 47f)( i-l) ⁺

実施例 2 1 ：1 化合物 2 2 ！)

実施例 5 .1に^じて、 7—ジブトキシメチルー 2— [ 2 - ( 2—ヒド口キシフニニル）ビニル ] 一 1 一メチルインドール 2. 0 8 g ( 5. 2 9 mm 0 1 ) , D MAP. 0. 2 9 g (2. ： 5 mm o 1 ) 、ピリジン 5. 0 0m l (6 1. 8 2 mmo I ) および水酢酸 0. 5 m l (5. ί5 2 mm◦ 1 ) より、 ' 2— [ 2 _ ( 2—了セトキシフエニル）ビニル」一 7—ジブトキシメチルー 1 一メチルインドール 2. 2 {) g (0 2%) を得た。

'IINMIUrasn d_r>) (？ ; 0.85(1., GIL J:7.3Hz)， 1.29-1. 7 (m, 811), 2.39 (R, 311), 3.40-3.04 (m, 411), 1 ()H(s, ；111), 89 (s, 111), G.9;i(s, 111), G. !)7-7.53 (m, 7 II), 7.98 (dd, 111, J- -2.1, 7. llz).

PAB S (m/z)； 4 9 (MH)⁺ - 実施例 Π Πにじて、 2— [ 2 - ( 2—了セトキシフヱニル）ビニル] 一 7一ジブトヰシメチルー 1 一メチルインドール 2. Π 7 g G Ommo l ) および N—メチルマレイミド 2. l G g (】 9. 4 0 mmo 1 ) より、 N—メチル一 2 - ( 2—ァセトキシフヱニル）一 8—ジブトキシメチルー 9—メチル一 1， , 3, 4—テトラヒドロカルバゾ一ル一 3 , 4—ジカルボキシイミド 1. 3 3 g (5 2%) を得た。

FABMS (m/z)； 560 ( ) + 次し、で N—メチルー 2—（ 2—了セトキシフエ二ル）一 8—ジブトキシメチル一 9—メチルー 1， 2, 3 , 1—テトラヒドロカルバゾ—ル一 3 , 4—ジカルボキシイミド 2 2 8 m g ( 0. 4 1 mm o 1 ) および D D d、 1 9 7 mg ( 0. 8 7mmo 1 ) を加え、室温で 2時 Π 攪桦した。生じた沈殿を濾別後、濾液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗净、 Mg S 0₄ 乾燥し、溶媒を留去した。残さを M e〇 Πでトリチューシヨンし、化合物 2 2 9、 4 8 mg (2 7%) を得た。

'II MR(CDC1₃) ΰ； 1.91 (s, 311), 2.21 (s, 311), 4.22 (s, 3H), 7.26 (dd. 111, J= 1.2， B. lllz), 7.40 (dt, 111, J-l. , 7.6llz), 7.4G(dd, 111, J=l.8, 7. GHz), 7.5 !J(ddd, 111, J=l.8, 7.6， 8. lllz), 7.5 (t, 111, J=7.7llz), 7. 8 (s, 111), 8.08 (d d, 1Π, J = l.2, 7.7llz), 0.51 ((id, 111, J--1. , 7.7llz), 10.3G(s, 111).

l^;A[]MS(m/z)； :\21(\ 1) ¹

実施例 2 1 化合物 2 3 ()および 2 ；¾ 1

実施例 1 1 8に^じて、化合物 2 2 9、 1 1 m g ( Π. 「) mm ο 1 ) および炭酸力リウ厶 4 4 m g ( 0. 3 2 mm o 1 ) より、化合物 2 ：! 0を ¾た。

PABMS (m/z)； 385 (MM) ^

次いで実施例 /1 に'準じて、上記の化合物 2 3 0、塩化 2—ジメチルアミノエチル塩酸塩（Hi m g ( 0. /] R mm o 1 ) および炭酸力リウ厶 1 8 Γ) m g ( 1. 3 mmo 1 ) で処 Jlすることにより、化合物 2 1遊離塩 S、 1 Γ) 0 m g (化合物 2 ' より！) 6 %) を^た。

実施例 1 ：;に^じて、化合物 2 ： 1 2 7 mg ( 0. ϋ G mm o 1 ) より化合物 2 3 1、 2 6 mg (8 7%) を得た。

'IIN R(nMSO-dn) υ； 2.57 (s, fill), 3.07 (s, DID, 3.29 (br s, 211), 4. 5 (s, 311 ), Ί.32 (br s, 211), 了.14(L, 111, 3llz), 7.21 (d, 111, J=7.8llz), 7.41 (dd, 111, J 7, 7.3Hz), 7. 9(ddd, 111, ,1=1.7， 7.3, 7.8ilz), 7.58 (t, 111, J=7.7llz ), 7. U9(s, 111), i!.21 (dd, 111, J=l. , 7.7llz), 9.37 (dd, 111, J二 1. Ί, 7.7llz), 10. G2(s, 111).

FAOMS (m/z)； 4 6(ΜΗ) ⁺

産業上の利用可能 ΊΦ

本発明により、血小板減少症の治療に冇用な新規ピロ D力ルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩が提供される。

Claims

1. 一般式（ I )

求

の

[式中、 ' は iii級丁ルキルまたはァラルキルであり、 R² は水素、 IS换もしくは非 fS^の低級アルキル、低級了ルケニルまたは置換もしくは非諠换の丁ラルキルであり、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R" および IT は同一または異なって、水素、ハロゲン、ニトロ、置換もしくは非 it換の低級アルカノィル、 NR^U R ¹⁰ (式中、 R⁹ および R は同一または異なって、水素、 ^換もしくは非置換の低級アルキル、 Ξ換もしくは非置換の低級丁ルカノィル、ァロイル、低級了ルコキシカルボニル、丁ラルキルォキシカルボニルまたは了ミノ酸のカルボン酸の水酸基を除く残 ® (該了ミノ^の了ミノ基は保護 Sで保されていてもよい）である）、または〇R ' ¹ (式中、 R ' 'は水素、 i 换もしくは非置換の低級アルキル、 13換もしくは非置換の低級了ルカノィル、了 πィル、置換もしくは非置换のァラルキルまたはへテ π了ラルキルである）であり、 R° は水素または R ³ と一緒になつて一 C〇NR ¹²— （式中、 R ¹²は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである）である。 iQしがベンジルの場合、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R^s 、 R⁶ 、 R⁷ および Rⁿ は同峙に水素ではない」で表わされるピロロカルバゾール誘導体またはその薬 ¾的に r-容される ½。

2. R ¹ が低級了ルキルである請求項 1記載の化合物。

3. R ¹ がメチルである請求項 2記載の化合物。

4. R ¹ がべンジルである請求項 1記載の化合物。

5. R² が低級了ルキルである請求項 1記載の化合物。

G. R² がメチルである請求項 5記載の化合物。

7. R³ が NR³ R¹⁰ (式中、 R³ および R '。は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、了イル、低級アルコキシカルボニル、ァラルキルォキシカルボニルまたは了ミノ酸の力ルボン酸の水酸基を除く残基（該ァミノ酸の了ミノ基は保護基で保護されていてもよい）である）請求項 1記載の化合物。

8. R³ が OR '¹ (式中、 R''は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、ァロイル、置換もしくは非置換の了ラルキルまたはへテロ了ラルキルである）請求項 1記載の化合物。

9. R ⁸ が R³ と一緒になつて C〇NR ¹² （式中、 R'²は水素または置もしくは非 II换の低級了ルキルである）である,情求项 1記載の化合物。

1 ϋ. R ' および R ² がメチルである^求項 7記載の化合物。

1 1. IT および R ² がメチルである ^求项 8記すの化合物。

1 2. 求项 1記載の化合物の少なくとも一つと薬理的に許容される担体から構成される医薬組成物。

1 3. ^求項 1記載の化合物の少なくとも一つを含有する血小板減少症治療剤