WO1996016935A1 - Derive de prostaglandines - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Definitions
- the present invention relates to a novel prostaglandin (hereinafter abbreviated as PG) derivative which is useful for kidney disease, ischemic heart disease and the like and has excellent physical properties.
- PG prostaglandin
- PG F 2 a is nephritis It is a compound useful for various renal diseases such as nephropathy, insufficiency and ischemic heart disease (angina pectoris), and cardiovascular diseases such as heart failure.
- this compound is a viscous oily substance, it is difficult to purify it, and there is a problem with stability over time, so that its physical properties have been an obstacle to its use as a pharmaceutical.
- An object of the present invention is to provide a compound which has the same pharmacological properties as the compound represented by the formula (I), is more easily purified, is easier to handle, and is physically stable. Disclosure of the invention
- the present invention provides a formula to o coo- Or a hydrate thereof.
- the compound of formula ( ⁇ ) is prepared by adding 0.5 to 2 equivalents of the compound of formula (I) to the compound of formula (I) obtained by the method described in W094 / 02457 in an inert solvent.
- examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform and the like.
- the compounds of the present invention are administered orally or parenterally, such as intravenously or rectally.
- dosage form for oral administration for example, solid preparations such as tablets, granules, hard capsules, and soft capsules, and liquid preparations such as liquid preparations, fat emulsions, and ribosome suspensions can be used.
- preparations for intravenous administration aqueous or non-aqueous solutions, emulsifiers, suspensions, solid preparations to be dissolved in a solvent for injection immediately before use, and the like can be used.
- formulations for rectal administration include suppositories
- formulations for vaginal administration include dosage forms such as oral gestasert
- formulations for intranasal administration include dosage forms such as linocoat.
- an inclusion compound may be formed with ⁇ , ⁇ , or 7-cyclodextrin or methylated cyclodextrin.
- the compound of the present invention is usually 0.05 to 60 mg for intravenous or rectal administration. g, For oral administration, 1-600 g can be administered once or several times a day. This dosage can be adjusted appropriately according to the patient's age, weight, and condition.
- the compound of the present invention has an excellent effect of improving various renal diseases such as nephritis, renal sclerosis and renal failure and circulatory diseases such as ischemic heart disease (angina pectoris) and heart failure. Easy and physically stable.
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- circulatory diseases such as ischemic heart disease (angina pectoris) and heart failure. Easy and physically stable.
- the present invention has made it possible to provide a medicament useful for various renal diseases such as nephritis, nephropathy and renal failure, and for cardiovascular diseases such as ischemic heart disease (angina pectoris) and heart failure.
- various renal diseases such as nephritis, nephropathy and renal failure
- cardiovascular diseases such as ischemic heart disease (angina pectoris) and heart failure.
- the blood flow increasing effect or hypotensive effect of each drug was expressed as a dose that increases renal blood flow by 15% or a blood pressure that decreases blood pressure by 5%.
- Control drug A is a compound having the following structure (the same applies in the following test examples).
- the oral activity of each drug was expressed as the rate of change in the maximum response of the renal blood flow increasing or hypotensive action.
- Rate of change of maximal response Rate of change of maximal response ( ⁇ 1 ⁇ 2)
- Compound of formula (I) 8.0 ⁇ 5.3 47.8 ⁇ 6.6
- Compound of the present invention 9.1 ⁇ 3.8 47.9 ⁇ 1 1 . 8
- Test example 3 [Stability test]
- test drugs When the compound of the present invention and the compound of formula (I) were used as test drugs, and these were stored at 65 for 28 days, the test was performed 7 days, 14 days, 21 days (or 28 days) after the start of storage. A drug stability test was performed. The purity of the test drug was measured as follows.
- test drug 0.4 mg was taken, and 0.2 ml of the mobile phase was added and dissolved to prepare a sample solution.
- a test was conducted by liquid chromatography under the following conditions under the condition of the sample solution 101, and each peak area of the sample solution was measured by an area percentage method. However, the peak derived from the solvent was excluded.
- UV spectrophotometer (measurement wavelength: 210 nm)
Landscapes
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Description
明 細 書
プロスタグランジン誘導体
技術分野
本発明は腎疾患、 虚血性心疾患などに対して有用であり、 かつ物理的性質の良 好な新規なプロスタグランジン （以下 PGと略称する） 誘導体に関する。
背景技術
WO 94/02457号に記載の式
しかしながら、 この化合物は粘性の油性物質であるため精製が困難であり、 ま た経時的な安定性に問題があるため、 医薬品として利用するにあたりその物理的 性質が障害となっていた。
本発明の目的は、 式（I)で表される化合物と同様の薬理的性質を有し、 より 精製が容易で取り扱 、やすく、 物理的にも安定な化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 前記課題の解決を目的として、 式（I) の化合物のエステル、 塩等について鋭意検討した結果、 式 （ I )の化合物を （ 1 R, 2 S) — 2—アミ ノー 1, 2—ジフヱニルエタノール塩またはその水和物としたところ、 驚くべき ことにこの化合物のみ特異的に極めて良好な物理的性質を有し、 かつ生理学的に も有用な化合物であることを見い出し本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式
oへ coo-
で表されるプロスタグランジン誘導体またはその水和物である。
式 （Π) の化合物は、 不活性溶媒中、 W094/02457号に記載の方法に より得られる式（ I ) の化合物に、 0. 5〜2当量の式
ここで、 前記不活性溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム などを挙げることができる。
本発明の化合物は、 経口的にまたは静脈内もしくは直腸内などの非経口的に投 与される。 経口投与の剤型としては、 例えば錠剤、 顆粒剤、 硬カプセル剤、 軟カ プセル剤などの固形製剤、 液剤、 脂肪乳剤、 リボソ-ム懸濁剤などの溶液製剤を 用いることができる。 静脈内投与の製剤としては、 水性または非水性溶液剤、 乳 化剤、 懸濁剤、 使用直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いるこ とができる。 また、 直腸内投与の製剤としては坐剤、 膣内投与の製剤としてはプ 口ゲスタセルト等の剤型、 鼻腔内投与の製剤としてはリノコート等の剤型を用い ることができる。 ここで、 製剤化の際に、 α, β, もしくは 7—シクロデキスト リンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させることもでき る。
本発明の化合物は、 通常静脈内もしくは直腸内投与の場合は 0. 05〜 60
g、 経口投与の場合は 1〜600 gを 1日 1回または数回に分けて投与するこ とができる。 この投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状により適宜増減することが できる。
産業上の利用可能件
本発明の化合物は、 腎炎、 腎硬化症、 腎不全などの各種腎疾患及び虚血性心疾 患 （狭心症） 、 心不全などの循環器疾患を改善する優れた作用を有し、 かつ精製 が容易で物理的にも安定である。
従って、 本発明により腎炎、 腎症、 腎不全などの各種腎疾患及び虚血性心疾患 (狭心症） 、 心不全などの循環器疾患に対して有用な医薬を提供することが可能 となった。 図面の簡単な説明
本発明化合物及び式 （ I ) の化合物の 65てにおける安定性試験結果を示すも ので、 縦軸は対試験開始時％を、 横軸は日数を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例
3—ォキサ一 9ーデォキシー 9 /3—クロロー 16, 1 7, 1 8, 1 9, 20- ペンタノルー 15—シクロへキシルー 13, 14—ジデヒドロー PGF2ひ ( I S, 2R) - (-) - 1, 2—ジフエ二ルー 2—ヒドロキシェチルァミン塩 [式 (II) の化合物 1 1ノ 2水和物の製造
3—ォキサ— 9—デォキシ— 9 /8—クロロー 16, 1 7， 18, 1 9, 20— ペンタノルー 15—シクロへキシルー 13, 14—ジデヒドロー PGF2a 1 6 8mg (0. 436mmo I ) の THF溶液 2m 1に （ 1 R, 2 S) - (-) - 2—アミノー 1, 2—ジフヱニルエタノール 88. 4mg (0. 4 1 5mm o 1 , 0. 95 e q) を加え、 室温にて 10分間撹拌後、 減圧乾固した。 残留物を 1 m 1のエタノールに溶解し、 40 にて撹拌しながら n—へキサン 10m l を加えた後、 撹拌しながら放冷した。 析出した結晶をろ過し、 n—へキサン 1
0 m 1にて洗浄、 乾燥後、 白色結晶 2 0 3mg (7 7. 8 %) を得た。
得られた結晶を、 E t OH— n— H e x a n e (5m l ： 1 0 0m l ) にて再 結晶を行うことにより標記化合物を 1 5 8mg (白色針状結晶， 6 0. 5%) を 得た。
Ή-NMR (DMSO- de, 5 0 0ΜΗ ζ ) δ p m
0. 8 5 - 1. 8 7 (m, 1 1 H) , 1. 9 8 - 2. 1 8 (m， 3 H) ,
2. 2 2 - 2. 4 2 (m, 3 H) , 3. 8 1 ( s, 2 H) ,
3. 94 - 4. 1 5 (m, 5 H) , 4. 2 2 (b r s， 1 H) ,
4. 9 5 (d， J = 3. OH z, 1 H) ， 5. 53 - 5. 7 0 (m, 2H) , 7. 0 7 - 7. 2 7 (m, 1 O H)
13C - NMR (DMSO- d 6, 5 0 0MH z ) (5 p p m ;
2 5. 5 2, 25. 5 5, 2 6. 1 6, 2 7. 80， 2 8. 4 1，
2 8. 8 6, 4 3. 0 2， 44. 0 7， 44. 1 7, 54. 7 7，
6 0. 1 5， 6 0. 3 6， 6 5. 2 6， 6 5. 53， 6 8. 3 6，
7 4. 54, 74. 9 7， 8 3. 5 6, 84. 9 1， 1 2 6. 5 1 ,
1 2 6. 8 6， 1 2 7. 1 4, 1 2 7. 3 5. 1 2 7. 4 8,
1 28. 3 9， 1 2 8. 4 8， 1 2 8. 8 6， 1 7 2. 9 0
I R (KB r ) レ c m— ' :
3 3 0 7, 3 1 1 1, 3 0 1 1， 2 92 3, 2 85 1 , 224 1 , 1 6 1 9 1 56 9, 1 5 24, 1 4 53， 1 4 3 2, 1 3 3 8, 1 3 1 7, 1 28 1 1 24 2, 1 2 0 7, 1 1 0 1， 1 0 74, 1 04 8, 1 0 1 5, 9 8 2, 9 6 7, 94 8, 7 8 7, 7 7 0, 7 0 2, 5 7 0, 5 0 3 元素分析 C"H NOsC】 · 1 Z2H20 として
理論値； C ： 6 7. 2 5 %, H； 7. 4 7%, N； 2. 3 1 %,
C 1 ； 5. 84%
実測値； C ； 6 7. 00%， H； 7. 54 %, N； 2. 2 6 %,
WO 96/16935 _ ^ _ PCT/JP95/02398
C 1 ; 5. 79% mp 119. 6-120. 0 （分解、 無色針状晶、 エタノール—へキサンよ り再結晶） 。 試験例 1 [腎血管拡張作用及び降圧作用]
雌雄ハウンド犬 （15〜19 k g， 1群 4匹） をペン卜バルビタールナ卜リウ ム （30mgノ kg i. v. )で麻酔し、 血圧を大腿動脈より逆行性に挿入し た力ニューレから圧トランスデューサー （TP— 400 T 日本光電） を介して、 歪圧力用アンプ（AP— 630 G 日本光電） に導くことにより測定し、 心拍数 を動脈波をトリガ一パルスとして瞬時心拍計 （AT— 600 G 日本光電） によ り測定した。 左側腹壁を切開し、 左肾動脈に電磁血流計のプローブを装着し、 こ れを電磁血流計 （MFV— 2100 日本光電） に接続し、 各薬物投与により起 こる反応のピーク時の腎血 を測定した （Tsuchidaら， Arzneim. - Forsch.， 第 36巻， 第 1745ページ， 1986年） 。 なお、 各薬物はエタノールに溶解し、 対照薬 Aは 100〜1 OOOpmo lZkg、 本発明化合物及び式 （I)の化合 物は 10〜100 pmo】 Zk gの濃度範囲のものを橈側皮静脈に挿入した力二 ユーレより投与した。 投与容量は各 1 / 1ノ kgとした。
各薬物の肾血流量増加作用または降圧作用は、 腎血流量を 15%増加させる用 量または血圧を 5%下降させる用量とし、 これを対照薬 Aを 1とする効力比で示 した。
なお、 対照薬 Aとは以下の構造を有する化合物である （以下の試験例において 同じ） 。
試験例 2 [経口活性]
雌雄ビーグル犬 （7〜 13 k g, 1群 8匹） をペントバルビ夕一ルナトリゥ厶
(3 Omg/k g i . v. ) で麻酔し、 試験例 1と同様の処置により血圧、 心 拍数、 腎血流量を測定した。 更に薬物投与用に 道から胃内へポリエチレンチュ ーブを挿入した。 各薬物の投与量は 50 nmo 1 Zk gとした。 20 mMのエタ ノール溶液を原液として、 これを投与用量が 1 m 1 /k gになるように 0. 5% CMCに用時懸濁し、 手術後各パラメ一ターが一定になつてから胃内へ注入した 後生理食塩水 10m 1でフラッシュした。 投与後 6時間まで血圧， 心拍数， 腎血 流量をモニタ一した。
各薬物の経口活性は腎血流量増加作用または降圧作用の最大反応の変化率で示 した。
結果は表 2に示す。 表 2 降 圧 作 用 腎血流量増加作用 被検 薬 物
最大反応の変化率 最大反応の変化率 （<½) 式（ I )の化合物 8. 0± 5. 3 47. 8 ± 6. 6 本発明化合物 9. 1 ± 3. 8 47. 9 ± 1 1. 8
WO 96/16935 ― y ― PCT/JP95/02398 試験例 3 [安定性試験]
本発明化合物及び式 （ I ) の化合物を被検薬物とし、 これらを 65 で 28日 間保存したときの、 保存開始日から 7日後、 14日後、 2 1日後 （または 28日 後） における被検薬物の安定性試験を実施した。 被検薬物の純度測定は下記の要 領で行った。
被検薬物 0. 4mgをとり、 移動相 0. 2m 1を加えて溶かし、 試料溶液とし た。 この試料溶液 1 0 1にっき、 次の条件で液体クロマトグラフ法により試験 を行い、 試料溶液の各々のピーク面積を面積百分率法により測定した。 ただし、 溶媒由来のピークは除いた。
操作条件
検出器：紫外分光光度計 （測定波長： 2 1 0 nm)
カラム： 内径約 4 mm、 長さ約 1 5 c mのステンレス管に 5 mの液体ク口 マ卜グラフ用ォクタデシルシリル化シリ力ゲルを充填した カラム温度： 50 付近の一定温度
移動相：液体クロマ卜グラフ用メタノール · 7]< · リン酸混液 （600:400:1) 流量：本発明化合物の保持時間が約 9分になるよう調整した （lml/min) 面積測定範囲：試料溶液注入後、 45分まで測定した
試験結果は未変化体の残存率で示した （図 1 ) 。
Claims
(1) 式
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU39364/95A AU3936495A (en) | 1994-11-30 | 1995-11-27 | Prostaglandin derivative |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29703094 | 1994-11-30 | ||
| JP6/297030 | 1994-11-30 |
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|---|---|
| WO1996016935A1 true WO1996016935A1 (fr) | 1996-06-06 |
Family
ID=17841320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1995/002398 WO1996016935A1 (fr) | 1994-11-30 | 1995-11-27 | Derive de prostaglandines |
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| AU (1) | AU3936495A (ja) |
| WO (1) | WO1996016935A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004014394A1 (ja) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. | 止痒剤 |
| WO2004043471A1 (ja) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 鎮痒剤 |
| US7737182B2 (en) | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1994002457A1 (en) * | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin derivative |
-
1995
- 1995-11-27 AU AU39364/95A patent/AU3936495A/en not_active Abandoned
- 1995-11-27 WO PCT/JP1995/002398 patent/WO1996016935A1/ja active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1994002457A1 (en) * | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin derivative |
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| US7718701B2 (en) | 2002-08-09 | 2010-05-18 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antipruritic agent |
| US7737182B2 (en) | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
| WO2004043471A1 (ja) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 鎮痒剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| AU3936495A (en) | 1996-06-19 |
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