WO1996012500A1 - BEHANDLUNG VON HLA-DR-ASSOZIIERTER IMMUNDEFIZIENZ MIT INTERFERON-$g(g) - Google Patents

BEHANDLUNG VON HLA-DR-ASSOZIIERTER IMMUNDEFIZIENZ MIT INTERFERON-$g(g) Download PDF

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WO1996012500A1
WO1996012500A1 PCT/EP1995/004099 EP9504099W WO9612500A1 WO 1996012500 A1 WO1996012500 A1 WO 1996012500A1 EP 9504099 W EP9504099 W EP 9504099W WO 9612500 A1 WO9612500 A1 WO 9612500A1
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interferon
expression
treatment
patients
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PCT/EP1995/004099
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Rüdiger VON BAEHR
Hans-Dieter Volk
Gerhard Gustav Steinmann
Susanne Christine Querner
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma

Definitions

  • the invention relates to the treatment of immunodeficiency, which is associated with serious and long-lasting reduction in monocytic HLA-DR expression, with interferon- ⁇ (IFN- ⁇ ).
  • IFN- ⁇ interferon- ⁇
  • the major histocompatibility complex plays a central role in the ability of the immune system to distinguish between "self” and "not-self".
  • the MHC refers to a cluster of genes that are responsible for the production of cell membrane surface molecules.
  • the cell membrane molecules that are produced in response to the MHC genes are referred to as human leukocyte antigens (human leukocyte antigens, HLA).
  • HLA human leukocyte antigens
  • Three HLA classes were identified (see Fig. 1).
  • HLA class I antigen referred to as HLA-A, -B, -C and HLA-E
  • HLA class II antigen referred to as HLA-D (DR, DQ, DP, DZ, DX and DV ), and HLA Class III (Trowsdale J.
  • HLA class I antigens are expressed on the surface of most cells in the human body
  • HLA class II antigens are only expressed on the cell membranes of a limited number of cell types including monocytes / macrophages and B lymphocytes.
  • Antigen-presenting cells such as macrophages process the microbial antigen and present it in association with HLA class II.
  • T helper cells with a receptor binding site which is specific for this antigen bind to the exposed complex of the macrophages (Allen P.M., et al, Nature 327, 713-716, 1987). This activates the T helper cells.
  • These activated T helper cells regulate all aspects of the immune response, including antibody production by B lymphocytes and the activity of the cytotoxic T cells. This activation is therefore a critical step in triggering the specific immune response.
  • the density of HLA class II molecules on the cell surface of macrophages is one of the most important determinants in the recognition and response of T helper cells to processed antigen.
  • Interferon- ⁇ plays a central role in the regulation and coordination of the immune response.
  • Interferon- ⁇ is synthesized from activated T cells and NK cells (Vilcek J. et al., Lymphokines 11: 1-32, 1985). Alone or in combination with other cytokines, interferon- ⁇ regulates many aspects of the immune response.
  • Interferon- ⁇ is a potent activator of macrophages, which play a central role in phagocytosis and antigen presentation.
  • Interferon- ⁇ enhances HLA class I and HLA class Ü expression, thus intensifying recognition by T-lymphocytes and triggering the specific immune response.
  • Interferon- ⁇ modulates antibody production by B lymphocytes, stimulates Ig production and inhibits IgE production.
  • Interferon- ⁇ activates a wide range of target cells that can destroy antigen, including macrophages, granulocyte natural killer cells (NK cells) and cytotoxic T cells.
  • interferon has a strong influence on HLA class Ü expression. This is remarkable because HLA class II expression by antigen-presenting cells is essential for the induction of the specific immune response and antibody formation (Janeway CA et al, Im munology Today 5: 99-105, 1984).
  • the density of HLA class Ü expression on anti-gene presenting cells such as macrophage monocytes directly influences the extent of T cell activation.
  • Interferon- ⁇ increases HLA class II expression.
  • Antigen-presenting cells and can induce expression on cells that are normally HLA class II negative, such as endothelial, epithelial and endocrine cells.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IL interleukin
  • IL-6 interleukin-6
  • TGF-ß transforming growth factor ß
  • HLA-DR-associated immunodeficiency is characterized by a reduction in HLA-DR expression of monocytes to a value of less than 20% (by Baehr R. et al, Z. Klin. Med. 45: 1130-1137, 1990; Volk HD et al, Behring Inst. Mitt. 88: 208-215, 1991).
  • HLA class II antigen expression of the B lymphocytes and the HLA class I antigen express sion normal.
  • the selective loss of HLA-DR expression on the surface of monocytes lowers the ability of the monocytes / macrophages to present antigen (Volk HD et al, The Microbiologist 3: 20-26, 1992).
  • mice Treatment of mice that are subsequently exposed to an experimental traumatic event, the in vitro treatment of human cells from patients with trauma and the prophylactic treatment of patients with serious injury immediately after hospitalization with interferon- ⁇ .
  • interferon- ⁇ is an extremely efficient enhancer of monocytic HLA-DR expression.
  • the critical condition of sepsis patients with HLA-DR depression is, however, characterized by a strong increase in TNF secretion.
  • interferon- ⁇ is able to induce TNF. Therefore, in the public scientific discussion, the view prevailed that the treatment of sepsis patients with interferon- ⁇ could be harmful. Because interferon- ⁇ induces TNF production in monocytes, it has always been considered a dangerous agent for these patients and contraindicated.
  • the object of the present invention was to provide agents for the treatment of diseases which are characterized by an immunodeficiency associated with a reduction in HLA-DR expression.
  • diseases which are characterized by an immunodeficiency associated with a reduction in HLA-DR expression.
  • diseases are in particular certain forms of septic diseases and serious infections.
  • the task could be solved by providing interferon- ⁇ as a means.
  • interferon- ⁇ resulted in a therapeutic benefit for the indicated indication.
  • the invention thus relates to the use of interferon- ⁇ for the treatment of diseases which are characterized by a reduction in monocytic HLA-DR antigen expression, in particular if it is long-lasting and serious, and to pharmaceutical compositions for this indication, which contain interferon- ⁇ .
  • the present invention relates to the use of in- terferon- ⁇ for the treatment of a subgroup of patients who have experienced a septic shock with or without organ failure and who are characterized by a serious and long-lasting decrease in monocytic HLA-DR expression.
  • the therapy is particularly advantageous if the monocytic HLA-DR expression is ⁇ 30% and / or the duration of the lowered HLA-DR antigen expression is two or more days.
  • the invention also includes IFN- ⁇ derivatives which can be prepared by a method known per se (e.g. EP-A 170 917, EP-A 219 781). Also included are IFN- ⁇ polypeptides that can be prepared by known synthetic methods on the protein and DNA level (e.g. EP-A 161 504; Tanaka S. et al, Nucl. Acids. Res. 11.1707-23 ( 1983)).
  • the pharmaceutical or pharmaceutical formulations known and customary to the person skilled in the art are suitable for the respective application, but preferably those for parenteral application, in particular for intravenous, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, intra-articular, intrathecal, intraperitoneal infusion or injection, continuous infusions or intermittent infusions with the pumps available to the person skilled in the art or administration via microencapsulated preparations, e.g. B. based on liposomes z. B. are included according to EP-A 213 523.
  • a ready-to-use solution for the use of interferon according to the invention for example as a bolus injection or as an injection or infusion
  • the person skilled in the art has the aqueous infusion and injection solutions known to him for this purpose, optionally together with those known to him Auxiliary, carrier and / or stabilizing substances.
  • a ready-to-use solution for the Use is to be made, for example, by adding highly purified interferon in "water for injections" or in physiological saline solution (pH 7 to 7.5) buffered with phosphate, optionally supplemented with tween and / or gelatin or an albumin, dissolved before application and sterile filled into suitable containers (e.g. syringes, ampoules, bags).
  • the amount of interferon to be administered for the use according to the invention is based on the dosages known to the person skilled in the art, on the severity of the disease, on the response rate and on the further course of the disease and on the side effects. In general, it can therefore be assumed that the dosage must be based on individual criteria.
  • a possible dosage is 25-200 ⁇ g, which can be given several times a day or at daily intervals, the duration and dose of interferon- ⁇ being dependent on the level of HLA-DR expression reached. As a rule, it can be assumed that values of approximately 50% and more indicate that the interferon- ⁇ therapy has ended
  • the interferon- ⁇ therapy can advantageously be combined with other forms of therapy, particularly preferably with antibiotic or antifungal therapy.
  • antibiotics that can be used in such combinations, are ampicillin, fosfomycin, cefazolin, chloramphenicol, Netilmiein, colistin, cefotaxime, cefamandole, cefoperazone, polymyxin B, cefotiam, cefmenoxime, ceftizoxime, ceftriaxone, ceftazidime, aztreonam, imipenem, cilastatin, Gentamicin, ofloxacin, cefotetan, cytarabine, ciprofloxacin, teicoplanin, gentamicin and amoxicillin.
  • antifungals examples include amphotericin B, natamycin, clotrimazole, bifonazole, 4-hexylresorcinol, griseofulvin, tolnaftate, miconazole nitrate and nystatin.
  • amphotericin B natamycin
  • clotrimazole bifonazole
  • 4-hexylresorcinol 4-hexylresorcinol
  • griseofulvin tolnaftate
  • miconazole nitrate miconazole nitrate
  • nystatin examples of antifungals that can be used in such combinations.
  • the different classes of active substances can be administered simultaneously or sequentially via the appropriate route in each case.
  • Fig. 1 Arrangement of the human MHC loci on chromosome 6.
  • Arrows indicate the direction of transcription. The number and order of class I loci i w unknown.
  • Example 1 Treatment of a sepsis patient
  • Sepsis was defined by tachypnea (breathing> 20 breaths / min.
  • the patient is mechanically ventilated,> 10 1 / min., FiO 2 > 0.4 in the presence of PEEP ⁇ 5cm H j O]), tachycardia (heart rate> 110 beats / min.), Hyperthermia or hypothermia (core or rectal temperature> 38.5 ° C or ⁇ 35.6 ° C).
  • Peripheral blood mononuclear cells from a sepsis patient were examined for HLA-DR expression by cytofluorometric analysis.
  • the method according to Docke et al Docke, WD, P. Reinke, R. v. Baehr, H.-D. Volk. Monitoring of monocytic HLA-DR antigen expression during transplantation and sepsis.
  • Schmitz, G, G Rothe ed.
  • Vancomycin 750 mg, iV, active ingredient vancomycin-HCl
  • Fortum (6 g, iV, active ingredient ceftazidime x 5 H 2 O)
  • Certomycin 400 mg, iV, active ingredient netilmicinsulfate
  • Targocid 800 mg, IV, active ingredient Teicoplanin
  • Tobramycin 120 mg, IV
  • Diflucan 200 mg, iv, active ingredient fluconazole
  • amphomoronal (8 ml, per os, active ingredient amphotericin B
  • Interferon- ⁇ administration (100 ⁇ g / 0.5ml, subcutaneously) started on the 2nd day of a decreased HLA-DR expression ⁇ 30%. Interferon- ⁇ therapy was terminated when the HLA-DR expression reached a value of over 50%.
  • Septic syndrome was defined as clinical evidence suggesting an infection, plus signs of a systemic response to the infection, tachypnea (breathing> 20 breaths [when patients were mechanically ventilated,> 10 1 / min, FiO 2 > 0.4 in the present from PEEP ⁇ 5 cw H j O]), tachycardia (heart rate> 110 beats / min), hyper- or hypothermia (core or rectal temperature> 38.5 ° C or ⁇ 35.6 ° C), plus evidence of altered organ perfusion (at least one of the following parameters): PaO 2 / FiO 2 not higher than 280 (in the absence of other pulmonary or cardiovascular diseases), lactate levels above the upper limit of the normal value ( ⁇ 1.5 mmol / L) or kidney failure (urine release ⁇ 5 m is kg ' 1 IT 1 or> 12 ml kg- 1 h "1 , or serum BUN>
  • Interferon gamma-lb (I ukin®, Boehringer Ingelheim, Germany) was obtained as a sterile solution for injection. Each tube contained 100 ⁇ g / 0.5 ml IFN- ⁇ . 5
  • Treatment was continued until HLA-DR expression remained above 50% for 3 days.
  • the intended treatment period was 28 days and the observation period was 28 days.
  • Each patient received a subcutaneous injection of 100 ⁇ g / 0.5 ml IFN- ⁇ into the upper arm, thigh or abdomen every day at the same time before noon, but not in the posterior region. The patients were continuously monitored for tolerance.
  • the primary endpoint of this study was the increase in HLA-DR + expression on monocytes, which was measured in the blood. Secondary endpoints were sepsis-related mortality, laboratory and clinical evaluation, and cytokine plasma levels (TNF- ⁇ , IL-6). All evaluations were carried out by the same doctor for each patient. All undesirable side effects were carefully documented and handled in accordance with the protocol.
  • TNF- ⁇ and IL-6 were determined using a commercially available quantitative "sandwich" enzyme immunoassay (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). The assay uses a monoclonal antibody which is specific for TNF- ⁇ or IL-6, which is layered on a microtiter plate, and an enzyme-linked polyclonal antibody which is specific for the Cytokine is added after washing.
  • the sensitivity of the assay is 0.7 pg / ml (IL-6) or 2.0 pg / ml (TNF- ⁇ ).
  • Body temperature, heart rate, respiratory rate and blood pressure were monitored during the intensive treatment.
  • Blood gases SaO 2 , paO 2 , paCO 2
  • pH and FiO 2 were recorded daily.
  • HLA-DR + monocytes IFN- ⁇ therapy led to a recovery of the decreased s HLA-DR expression on monocytes (Fig. 3). Eight out of ten patients showed an increase in HLA-DR monocytic expression within one day of treatment, while the other two responded within two to three days. On day 1 of treatment, HLA-DR + monocytes increased from a pre-treatment level of 27 ⁇ 6 to 62 ⁇ 8% (p ⁇ 0.01) and remained elevated in 8 patients during the 28-day observation period. w The administration of IFN- ⁇ was continued until the proportion of HLA-DR + monocytes remained stable for at least 3 days> 50%. Two patients received IFN- ⁇ a second time after HLA-DR + monocytes decreased again to ⁇ 30% to restore the decreased HLA-DR antigen expression on monocytes.
  • IFN- ⁇ Treatment with IFN- ⁇ was accompanied by the restoration of the monocytic function. The latter was reflected by a significant increase in TNF- ⁇ - (p ⁇ 0.05) and IL-6- (p ⁇ 0.05) plasma levels in all 10 patients during treatment (Figs. 4 and 5). 0
  • IFN- ⁇ was well tolerated by the patients and no adverse effects as demonstrated by clinical or laboratory findings were observed. Deteriorations in the condition of the patients or their laboratory values, as described, corresponded to the course of the underlying diseases. IFN- ⁇ treatment induced a decrease in body temperature (p ⁇ 0.05). No significant changes in systolic or diastolic pressures or leukocyte counts were observed during the 28-day observation phase.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Interferon-η zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Erniedrigung der monozytischen HLA-DR-Expression verbunden sind, insbesondere bestimmte Formen septischer Erkrankungen.

Description

Behandlung von HLA-DR-assozüerter Immundefizienz mit Interferon-γ
Die Erfindung betrifft die Behandlung von Immundefizienz, die mit ernster und lang andauernder Erniedrigung der monozytischen HLA-DR-Expression verbunden ist, mit In- terferon-γ (IFN-γ).
Der Haupt-Histokompatibilitätskomplex (major histocompatibility complex, MHC) spielt eine zentrale Rolle bei der Fähigkeit des Immunsystems, zwischen "Selbst" und "Nicht-Selbst" zu unterscheiden. Der MHC bezieht sich auf ein Cluster von Genen, die für die Produktion von Zellmembran-Oberflächenmolekülen verantwortlich sind. Die Zell¬ membranmoleküle, die als Antwort auf die MHC-Gene produziert werden, werden als menschliche Leukozytenantigene (human leukocyte antigens, HLA) bezeichnet. Es wurden drei HLA-Klassen identifiziert (vgl. Abb.l). HLA Klasse-I-Antigen (bezeichnet als HLA-A, -B, -C und HLA-E), HLA Klasse-II-Antigen, das als HLA-D bezeichnet wird (DR, DQ, DP, DZ, DX und DV), und HLA Klasse-III (Trowsdale J. et al., Immunology Today 9: 34- 35, 1988). Während HLA Klasse-I-Antigene auf der Oberfläche der meisten Zellen des menschlichen Körpers exprimiert werden, werden HLA Klasse-II-Antigene nur auf den Zellmembranen einer begrenzten Zahl von Zelltypen einschließlich Monozyten/Makro- phagen und B-Lymphozyten exprimiert.
Antigen-präsentierende Zellen (APC) wie Makrophagen prozessieren das mikro- bielle Antigen und präsentieren es in Assoziation mit HLA Klasse-II. T-Helfer-Zellen mit einer Rezeptorbindungsstelle, die spezifisch für dieses Antigen ist, binden an den exponier¬ ten Komplex der Makrophagen (Allen P. M., et al, Nature 327. 713 - 716, 1987). Dies ak- tiviert die T-Helfer-Zellen. Diese aktivierten T-Helfer-Zellen regulieren alle Aspekte der Immunantwort einschließlich der Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten und der Aktivität der zytotoxischen T-Zellen. Diese Aktivierung ist also ein kritischer Schritt in der Auslösung der spezifischen Immunantwort. Die Dichte der HLA Klasse-II-Moleküle auf der Zelloberfläche von Makrophagen ist eine der wichtigsten Determinanten bei der Erkennung und Antwort von T-Helfer-Zellen auf prozessiertes Antigen.
Interferon-γ spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation und Koordination der Im¬ munantwort. Interferon-γ wird von aktivierten T-Zellen und NK-Zellen synthetisiert (Vilcek J. et al., Lymphokines 11: 1 - 32, 1985). Allein oder in Kombination mit anderen Zytokinen reguliert Interferon-γ viele Aspekte der Immunantwort. Interferon-γ ist ein potenter Aktiva¬ tor von Makrophagen, die eine zentrale Rolle bei der Phagozytose und Antigenpräsentation spielen. Interferon-γ verstärkt die HLA Klasse-I-und HLA Klasse-Ü-Expression, intensiviert so die Erkennung durch T-Lymphozyten und Auslösung der spezifischen Immunantwort. Interferon-γ moduliert die Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten, stimuliert die Ig Produktion und inhibiert die IgE-Produktion. Interferon-γ aktiviert eine große Bandbreit von Zielzellen, die Antigen zerstören können, einschließlich Makrophagen, Granulozyte Natural Killer Cells (NK-Zellen) und zytotoxische T-Zellen. Insbesondere hat Interferon- einen starken Einfluß auf die HLA Klasse-Ü-Expression. Dies ist bemerkenswert, weil di HLA Klasse-II-Expression durch Antigen-präsentierende Zellen wesentlich für die Auslö sung der spezifischen Immunantwort und Antikörperbildung ist (Janeway C A et al, Im munology Today 5: 99 - 105, 1984). Die Dichte der HLA Klasse-Ü-Expression auf Anti gen-präsentierenden Zellen wie MakrophageiVMonozyten beeinflußt direkt das Ausmaß de T-Zellaktivierung. Interferon-γ erhöht die HLA Klasse-II Expression Antigen-präsentieren der Zellen und kann die Expression auf Zellen induzieren, die normalerweise HLA Klasse II-negativ sind, wie Endothel-, Epithel- und endokrine Zellen.
Septische Erkrankungen induzieren eine anfängliche exzessive Entzündungsantwo mit einer dominierenden Produktion von Entzündungszytokinen einschließlich Tumornekro sefaktor (TNF), Interleukin (IL)-l und IL-6. Dies führt über die Induktion immunsuppressi ver Mediatoren (z.B. IL-10, transformierender Wachstumsfaktor ß (TGF-ß)) zu einer ern sten Immundepression mit Monozyteninaktivierung (Docke W. et al, In: Reinhart, K., Ey rich, K., Sprung, C. (eds.) Sepsis. Springer- Verlag, Berlin Heidelberg New York 1994). Ei ne ernste und langandauernde Erniedrigung der HLA-DR Expression durch Monozyte wird bei einer Untergruppe von Patienten mit septischem Schock und Organversagen beob achtet. Obwohl diese Untergruppe die anfängliche Phase des septischen Schocks überwun den hat, sind diese immundefizienten Patienten bei Standard-Intensivbehandlung durch ein anschließende ernste und langandauernde Erniedrigung ihrer Anzahl HLA-DR positive Monozyten charakterisiert. Trotz der Fortschritte durch verbesserte Antibiotikabehandlung und moderne Intensivpflege ist die Mortalität dieser Untergruppe extrem hoch. Diese HLA- DR-assoziierte Immundefizienz ist durch eine Erniedrigung der HLA-DR-Expression von Monozyten auf einen Wert von weniger als 20% charakterisiert (von Baehr R. et al, Z. Klin. Med. 45: 1130 - 1137, 1990; Volk H. D. et al, Behring Inst. Mitt. 88: 208 - 215, 1991). Es ist wichtig anzumerken, daß gesunde Personen oder Sepsispatienten, die die kriti¬ sche Anfangsphase überwinden, HLA-DR zu mehr als 65-90% auf ihren Monozyten konti¬ nuierlich oder im Anschluß an eine kurze Erniedrigung der monozytischen HLA-DR-Ex¬ pression exprimieren. Wenn jedoch Sepsispatienten bei der erniedrigten monozytischen HLA-DR Expression für gewöhnlich mehr als drei Tage verharren, ist die Mortalität dieser Patienten extrem hoch (Docke W. et al, In: Reinhart, K., Eyrich, K., Sprung, C. (eds.) Sepsis. Springer- Verlag, Berlin Heidelberg New York 1994). In diesen Patienten ist die Ex¬ pression von HLA-DQ-Antigen ebenfalls supprimiert. Im Gegensatz dazu sind die HLA Klasse-II-Antigen Expression der B-Lymphozyten und die HLA Klasse-I-Antigen-Expres- sion normal. Der selektive Verlust der HLA-DR Expression auf der Oberfläche von Mono¬ zyten erniedrigt die Fähigkeit der Monozyten/Makrophagen, Antigen zu präsentieren (Volk H. D. et al, The Microbiologist 3: 20 - 26, 1992).
Die erniedrigte HLA-DR Expression in dieser Patienten-Untergruppe ist ein gültiger und verläßlicher prognostischer Indikator für einen tödlichen Ausgang oder Überleben (Volk H. D. et al, In: Masihi, K. N. and Lange, W. (eds.) Immunotherapeutic prospects of infectious diseases. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 1990; Barthlen W. et al, In: Trede Seifert Hartel (eds.) Chirurgisches Forum 1994 für experimentelle und klinische Forschung. Springer- Verkag, Berlin Heidelberg 1994).
Das U.S.-Patent No. 5198212 vom 30. März 1993 beschreibt die prophylaktische
Behandlung von Mäusen, die anschließend einem experimentellen traumatischen Ereignis exponiert werden, die in-vitro Behandlung menschlicher Zellen von Patienten mit Trauma und die prophylaktische Behandlung von Patienten mit ernster Verletzung sofort nach der stationären Aufnahme mit Interferon-γ.
Es war bekannt, daß Interferon-γ ein extrem effizienter Verstärker der monozyti¬ schen HLA-DR Expression ist. Der kritische Zustand von Sepsis-Patienten mit HLA-DR- Erniedrigung ist jedoch durch eine starke Zunahme der TNF-Sekrektion charakterisiert. Ferner war bekannt, daß Interferon-γ in der Lage ist, TNF zu induzieren. Deshalb herrschte in der öffentlichen wissenschaftlichen Diskussion die Ansicht vor, daß die Behandlung von Sepsis-Patienten mit Interferon-γ schädlich sein könnte. Weil Interferon-γ die TNF-Produk- tion in Monozyten induziert, wurde es immer als ein gefährlicher Wirkstoff für diese Patien- ten und als kontraindiziert betrachtet.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Mittel zur Behandlung von Erkrankun¬ gen bereitzustellen, die durch eine mit einer Erniedrigung der HLA-DR-Expression verbun¬ denen Immundefizienz charakterisiert sind. Solche Erkrankungen sind insbesondere be- stimmte Formen septischer Erkrankungen und schwerer Infektionen.
Die Aufgabe konnte durch die Bereitstellung von Interferon-γ als Mittel gelöst wer¬ den. Überraschenderweise ergab die Anwendung von Interferon-γ einen therapeutischen Nutzen für die genannte Indikation. Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Inter- feron-γ zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Erniedrigung der monozytischen HLA-DR-Antigen-Expression gekennzeichnet sind, insbesondere, wenn sie lang andauernd und ernst ist, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen für diese Indikation, die Inter¬ feron-γ enthalten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von In- terferon-γ zur Behandlung einer Untergruppe von Patienten, die einen septischen Schoc mit oder ohne Organversagen erfahren haben und die durch eine ernste und langandauemd Erniedrigung der monozytischen HLA-DR Expression charakterisiert sind. Besonder vorteilhaft ist die Therapie, wenn die monozytische HLA-DR-Expression < 30% is und/oder die Dauer der erniedrigten HLA-DR-Antigen-Expression zwei oder mehr Tag beträgt.
Für die Realisierung der vorliegenden Erfindung steht heute dem Fachmann ein Vielzahl an Möglichkeiten zur Verfügung, EFN-γ sowohl über konventionelle Methoden al auch über DNA-Rekombination herzustellen. Wählt er den erstgenannten Weg, kann er sic beispielsweise der Methode nach Yip. Y.K. et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 79: 1820- (1982), oder Yip et al, Infect. Immun. 34(1): 131-9 (1981) bedienen. Für das in neuere Zeit attraktivere Verfahren, humanes IFN-γ über DNA-Rekombination entweder in proka ryotischen oder in eukaryotischen Systemen herzustellen, kann z. B. nach Gray P.W. et al Nature 295: 503-508, 1982; Derynck, R. et al, Nucl. Acid. Res. 11: 1819 - 1837, 1983 Simons, G et al Gene 28: 55 - 64, 1984, Scatill, J. et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 80 4654 - 4658, 1983, oder nach EP-A 77 670, EP-A 254 345, EP-A 273 373 verfahren wer den. Die Erfindung schließt auch IFN-γ Derivate ein, die nach an sich bekannten Methode herstellbar sind (z. B. EP-A 170 917, EP-A 219 781). Ebenfalls eingeschlossen sind IFN-γ Polypeptide, die über bekannte synthetische Verfahren auf der Protein- und DNA-Eben herstellbar sind (z. B. EP-A 161 504; Tanaka S. et al, Nucl. Acids. Res. 11.1707-23 (1983)).
Für die erfindungsgemäße Anwendung von Interferon kommen die dem Fachmann bekannten und gebräuchlichen pharmazeutischen bzw. galenischen Formulierungen für die jeweilige Applikation in Betracht, vorzugsweise aber die für die parenterale Applikation, insbesondere für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intrakutane, intraartikuläre, intrathekale, intraperitoneale Infusion oder Injektion, wobei Dauerinfüsionen oder intermit¬ tierende Infusionen mit den für den Fachmann zur Verfügung stehende n Pumpen oder die Verabreichung via mikroverkapselter Präparate z. B. auf Basis von Liposomen z. B. gemäß der EP-A 213 523 miteingeschlossen sind.
Zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung für die erfindungsgemäße Verwen- düng von Interferon, beispielsweise als Bolusinjektion oder als Injektion oder Infusion, ste¬ hen dem Fachmann die ihm zu diesem Zweck bekannten wässrigen Infüsions- und Injek¬ tionslösungen zur Verfügung, gegebenenfalls zusammen mit den ihm bekannten Hilfs-, Trä¬ ger- und/oder Stabüisierungsstoffen. Eine gebrauchsfertige Lösung für die erfindungsgemä- ße Verwendung ist beispielsweise auf die Weise herzustellen, indem hochgereinigtes Interfe¬ ron in "Wasser für Injektionszwecke" oder in mit Phosphat gepufferter physiologischer Kochsalzlösung (pH 7 bis 7,5), gegebenenfalls mit Tween und/oder Gelatine oder einem Al¬ bumin supplementiert, vor der Applikation gelöst und in geeignete Gefäße (z. B. Spritzen, Ampullen, Beutel) steril abgefüllt wird.
Die zu verabreichende Menge an Interferon für die erfindungsgemäße Verwendung orientiert sich an den für den Fachmann bekannten Dosierungen, an der Schwere der Er¬ krankung, an der Ansprechrate und an dem weiteren Verlauf der Erkrankung sowie an den Nebenwirkungen. Allgemein ist daher davon auszugehen, daß die Dosierung nach indivi¬ duellen Kriterien zu erfolgen hat. Eine mögliche Dosierung sind 25-200 μg, welche mehr¬ mals täglich, oder in täglichen Intervallen gegeben werden kann, wobei die Dauer und Dosis der Interferon-γ Gabe von der erreichten Höhe der HLA-DR Expression abhängt. Es kann in der Regel davon ausgegangen werden, daß Werte von ca. 50% und mehr eine Beendi- gung der Interferon-γ-Therapie anzeigen
Die Interferon-γ-Therapie kann vorteilhaft mit anderen Therapieformen kombiniert werden, besonders bevorzugt mit einer Antibiotika- oder Antimykotikatherapie. Beispiele für Antibiotika, die in solchen Kombinationen verwendet werden können, sind Ampicillin, Fosfomycin, Cephazolin, Chloramphenicol, Netilmiein, Colistin, Cefotaxim, Cefamandol, Cefoperazon, Polymyxin B, Cefotiam, Cefmenoxim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Aztreonam, Imipenem, Cilastatin, Gentamicin, Ofloxacin, Cefotetan, Cytarabin, Ciproflox- acin, Teicoplanin, Gentamicin und Amoxicillin. Beispiele für Antimykotika, die in solchen Kombinationen verwendet werden können, sind Amphotericin B, Natamycin, Clotrimazol, Bifonazol, 4-Hexylresorcin, Griseofulvin, Tolnaftat, Miconazolnitrat und Nystatin. Bei kombinierter Therapie können die verschiedenen Wirkstofϊklassen gleichzeitig oder sequen¬ tiell über die jeweils geeignete Route appliziert werden.
Abbildungen
Abb. 1: Anordnung der humanen MHC-Loci auf Chromosom 6. DP, HLA-D DN, HLA-DN; DO, HLA-DO; DQ, HLA-DQ; DR, HLA-DR; die Bezeichnungen AI, A s Bl, B2 usw. kennzeichnen jeweils die verschiedenen αl-, cc2-, ßl- bzw. ß2-Ketten; B Properdin Faktor B (des Complements); C2, Complement-Komponente 2; C4, Gene A un B; CYP2J und CP21P, Cytochro P450, Steroidhydroxylase-Gene und Pseudogene; R wiederholter Dipeptid-Locus; TNF-a und -ß, Tumomekrosefaktoren alpha und beta. Pfeil zeigen die Richtung der Transkription an. Die Anzahl und Reihenfolge der Klasse-I-Loci i w unbekannt.
Abb. 2: HLA-DR-Expression von Monozyten eines Sepsispatienten, der mit IFN- behandelt wurde (vgl Beispiel 1). Zytofluorometrische Analyse peripherer mononukleäre Zellen. ICU = Intensivstation.
15
Abb. 3: Monozytische HLA-DR-Expression in Patienten (n=10, vgl Beispiel 2) vo (Tag 0) und nach Behandlung mit 100 μg/0.5 ml IFN-γ. * p < 0.01.
Abb. 4: Plasma-Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-aJ-Spiegel in Patiente 0 (n=I0) vor (Tag 0) und nach Behandlung mit 100 μg/0.5 ml IFN-γ. * p < 0.05.
Abb. 5: Plasma-Interleukin-6 (IL-6)-Spiegel in Patienten (n=10) vor (Tag 0) un nach Behandlung mit 100 μg/0.5 ml IFN-γ. * p < 0.05.
Beispiele
Beispiel 1: Behandlung eines Sepsispatienten
Sepsis wurde definiert durch Tachypnoe (Atmung >20 Atemzüge/min. [wenn der
Patient mechanisch beatmet wird, >10 1/min., FiO2>0.4 in Anwesenheit von PEEP < 5cm HjO]), Tachykardie (Herzfrequenz >110 Schläge/min.), Hyperthermie oder Hypothermie (Kern- oder rektale Temperatur >38.5°C oder <35.6°C).
Mononukleäre Zellen aus peripherem Blut eines Sepsispatienten wurden durch zyto- fluorometrische Analyse auf HLA-DR-Expression untersucht. Dabei wurde die Methode gemäß Docke et al (Docke, W. D., P. Reinke, R. v. Baehr, H.-D. Volk. Monitoring der monozytären HLA-DR- Antigenexpression bei Transplantation und Sepsis. In: Schmitz, G, G. Rothe (Hrsg.). Durchflußzytornetrie in der klinischen Zelldiagnostik. S. 163-177. Stutt- gart, New York. Schattauer, 1994.) verwendet, worauf vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Die Therapie des Sepsispatienten bestand aus einem optimalen Antibiotika/ Antimy- kotika-Schema und Interferon-γ. Als Antibiotika wurden Vancomycin (750 mg, i.V., Wirk- stoff Vancomycin-HCl), Fortum (6 g, i.V., Wirkstoff Ceftazidim x 5 H2O), Certomycin (400 mg, i.V., Wirkstoff Netilmicinsulfat), Targocid (800 mg, i.V., Wirkstoff Teicoplanin) und Tobramycin (120 mg, i.v.) gegeben. Als Antimykotika wurden prophylaktisch Diflucan (200 mg, i.v., Wirkstoff Fluconazol) und Ampho-moronal (8 ml, per os, Wirkstoff Amphotericin B) gegeben. Die Interferon-γ-Gabe (100μg/0.5ml, subkutan) begann am 2. Tag einer erniedrigten HLA-DR Expression <30%. Die Interferon-γ-Therapie wurde beendet, als die HLA-DR Expression einen Wert von über 50% erreicht hatte.
Der Sepsispatient (Abb.2) zeigte eine Immundefizienz mit signifikant erniedrigter HLA-DR-Expression (22%). Interferon-γ-Therapie führte zu einer vorübergehenden Er- holung der HLA-DR- Antigen-Expression, einem weiteren Absinken (Tag 12-15) und schließlich zu einer andauernden Erholung mit normaler HLA-DR-Expression. Die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation während der Studie betrug lediglich 9 Tage. Der Pa¬ tient überlebte. Beispiel 2: Behandlung von 10 Sepsispatienten
Patientenauswahl
s Zehn Patienten im Alter zwischen 18 und 80 Jahren, die mit septischem Syndrom i die Intensivstation kamen, wurden für die Behandlung ausgewählt. Septisches Syndro wurde definiert als klinischer Beleg, der für eine Infektion spricht, plus Anzeichen einer sy stemischen Antwort auf die Infektion, Tachypnoe (Atmung > 20 Atemzüge [wenn Patiente mechanisch beatmet wurden, > 10 1/min, FiO2 > 0.4 in der Gegenwart von PEEP < 5 c w HjO]), Tachykardie (Herzfrequenz > 110 Schläge/min), Hyper- oder Hypothermie (Kem oder rektale Temperatur >38.5°C oder <35.6°C), plus Nachweis veränderter Organperfü sion (mindestens einer der folgenden Parameter): PaO2/FiO2 nicht höher als 280 (bei Abwe senheit anderer pulmonarer oder kardiovaskulärer Erkrankungen), Laktatspiegel über de oberen Grenze des Normalwertes (< 1.5 mmol/L) oder Nierenversagen (Urinabgabe < 5 m is kg'1 IT1 oder > 12 ml kg-1 h"1, oder Serum-BUN > 100 mg 100 ml oder 35.7 mmol/1 Harn stoff, oder Serum-Kreatinin > 2.5 mg 100 ml). Wenn diese Kriterien erfüllt wurden, wurde HLA-DR+-Monozyten überwacht und Patienten dann in die Studie eingeschlossen, wen HLA-DR+-Monozyten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen unter 30% fielen.
20 Patienten, die schwanger waren oder laktierten, an bestätigten Anfallerkrankungen lit¬ ten, bei denen Überempfindlichkeit für IFNγ bekannt war, bei denen ein positiver HTV- Sero¬ typ oder primäre Immundefizieriz bekannt war, die zytostatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, z.B. Cyclosporin A oder Azathioprin erhielten, die innerhalb der vorangegange¬ nen 24 Tage mit nichtzugelassenen Testsubstanzen behandelt worden waren oder innerhalb 5 der vorangegangenen 30 Tage Interferon-α, -ß, oder -γ oder immunmodulatorische Sub¬ stanzen, z.B. monoklonale Antikörper wie anti-TNF, Kolonie-stimulierende Faktoren, Inter- leukine oder Erythropoietin während der letzten 24 Stunden von dem Beginn der Studie er¬ halten hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen.
0
Behandlung
Interferon gamma-lb (I ukin®, Boehringer Ingelheim, Deutschland) wurde als sterile Injektionslösung bezogen. Jedes Gefäß enthielt 100 μg/0.5 ml IFN-γ. 5
Vor und nach der Behandlung wurde eine komplette medizinische Untersuchung durchgeführt. Die Schwere der Erkrankung bei Eintritt in die Studie wurde anhand der Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II -Bewertung ermittelt (Knaus W A et al, Grit. Care Med 13: 818-29 (1985)).
Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, bis die HLA-DR-Expression für 3 Tage oberhalb 50 % blieb. Der beabsichtigte Behandlungszeitraum betrug 28, der Beobachtungs¬ zeitraum 28 Tage. Jeder Patient erhielt täglich zum jeweils gleichen Zeitpunkt vor Mittag eine subkutane Injektion von 100 μg/0.5 ml IFN-γ in den Oberarm, Oberschenkel oder Ab¬ domen, jedoch nicht in der posterioren Region. Die Patienten wurden kontinuierlich auf Toleranz überwacht.
Überwachung der Wirksamkeit
Der primäre Endpunkt dieser Untersuchung war die Zunahme der HLA-DR+-Ex- pression auf Monozyten, die im Blut gemessen wurde. Sekundäre Endpunkte waren sepsis¬ bedingte Mortalität, Labor- und klinische Auswertung, und Zytokin-Plasmaspiegel (TNF-α, IL-6). Alle Auswertungen wurden für jeden Patienten vom gleichen Arzt ausgeführt. Alle unerwünschten Nebenwirkungen wurden sorgfältig dokumentiert und protokollgemäß ge¬ handhabt.
Laboruntersuchungen
Zur Messung der immunologischen Parameter und für Laboruntersuchungen wurden den Patienten während der Untersuchung 10 ml Blut abgenommen. Die folgenden Parame¬ ter wurden gemessen: Leukozyten, juvenile und polymorphnukleäre Neutrophile, Eosino- phile, Basophile, Lymphozyten, Monozyten, Hämoglobulin, Hämatokrit, Erythrozyten, Thrombozyten, Kreatinin, Harnstoff, Gesamtbilirubin, Quick-Test, PTT, Proteinelektro¬ phorese (einschließlich Serumgesamtprotein), AST, ALT und alkalische Phosphatase. Zu- sätzlich wurde eine Urinanalyse im Hinblick auf pH, Protein, Glukose, Erythrozyten, Leu¬ kozyten, Epithelzellen, Zylinderzellen und Bakterien durchgeführt. Zusätzlich wurde die HLA-DR-Expression auf CD14+-Monozyten zytofluorometrisch gemessen (Docke et al, loc. cit.; s. auch Ziegler et al, N. Engl. J. Med 324: 429-36 (1991)). TNF-α und IL-6 wurden mit einem kommerziell erhältlichen quantitativen " Sandwich" -Enzym-Immunoassay bestimmt (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). Der Assay verwendet einen monoklona- len Antikörper, der spezifisch für TNF-α oder IL-6 ist, der auf eine Mikrotiterplatte ge¬ schichtet ist, und einen enzymgekoppelten polyklonalen Antikörper, der spezifisch für das Zytokin ist, das nach dem Waschen zugegeben wird. Die Sensitivität des Assays ist 0.7 pg/ml (IL-6) bzw. 2.0 pg/ml (TNF-α).
Klinische Messungen
Während der Intensivbehandlung wurden Körpertemperatur, Herzfrequenz, Atemfre quenz und Blutdruck überwacht. Die Blutgase (SaO2, paO2, paCO2), pH und FiO2 wurde täglich aufgezeichnet.
Andere therapeutische Maßnahmen
Alle anderen therapeutischen Maßnahmen wie mechanische Beatmung, intermittieren de Hämodialyse, kontinuierliche Hämofiltration oder Hämodiafiltration wurden täglich auf gezeichnet.
Statistische Analyse
Unterschiede in den Zytokinspiegeln und anderen Parametern beim Studieneintritt und nach Behandlung wurden mit einer Kruskal-Wallis-Ein-Weg-Varianzanalyse verglichen. Zahlen sind als Mittelwerte ± Standardfehler der Mittelwerte dargestellt.
Ergebnisse
Klinische Charakteristika: Insgesamt 10 Patienten wurden in dieser Pilotstudie unter¬ sucht. Die demographischen und klinischen Daten der Patienten sind in Tabelle 1 gezeigt. Alle Patienten waren ernsthaft erkrankt. Ein Patient hatte einen septischen Schock, die ver¬ bleibenden Patienten hatten schwere Sepsis mit multipler Organdysfunktion. 9 von 10 zu behandelnden Patienten (intent-to-treat) erholten sich von der Sepsis während oder kurz nach der EFN-γ-Therapie, jedoch trat in zwei Patienten in einem späteren Stadium nach Be¬ endigung der IFN-γ-Therapie erneut Sepsis auf Der mittlere Behandlungszeitraum betrug 6 Tage und reichte von 4 bis 11 Tagen. Nach dem Ende der 28tägigen Beobachtungsphase hatten sich 7 von 10 Patienten von der Sepsis erholt. Die Mortalitätsrate über den gesamten 28-Tage-Zeitraum unter Einbeziehung aller Todesursachen betrug 40%. Von den 4 Nicht- überlebenden starben 2 an Sepsis und die anderen beiden an der zugrundeliegenden Krank¬ heit ohne Anzeichen von Sepsis.
HLA-DR + Monozyten: Die IFN-γ-Therapie führte zu einer Erholung der erniedrigten s HLA-DR-Expression auf Monozyten (Abb. 3). 8 von 10 Patienten zeigten eine Zunahme der monozytischen HLA-DR-Expression innerhalb eines Behandlungstages, während die anderen beiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen ansprachen. Am Tag 1 der Behandlung nahmen die HLA-DR+-Monozyten von einem vor-Behandlungsniveau von 27 ± 6 auf 62 ± 8 % (p < 0.01) zu und blieben während des 28-Tage-Beobachtungszeitraums in 8 Patienten erhöht. w Die Verabreichung von IFN-γ wurde fortgesetzt, bis der Anteil an HLA-DR+-Monozyten für wenigstens 3 Tage > 50 % stabil blieb. Zwei Patienten erhielten ein zweites Mal IFN-γ nach einem erneuten Abfall der HLA-DR+-Monozyten auf < 30 %, um die erniedrigte HLA-DR-Antigenexpression auf Monozyten wiederherzustellen.
15 Zytokine: Die Erholung der monozytischen HLA-DR-Antigenexpression während der
Behandlung mit IFN-γ wurde von der Wiederherstellung der monozytischen Funktion be¬ gleitet. Die letztere wurde durch eine signifikante Zunahme der TNF-α- (p < 0.05) und IL- 6-(p < 0.05) Plasmaspiegel in allen 10 Patienten während der Behandlung reflektiert (Abb. 4 und 5). 0
IFN-γ wurde von den Patienten gut toleriert und keine durch klinische oder Laborbe¬ funde belegte nachteiligen Wirkungen beobachtet. Verschlechterungen im Zustand der Pati¬ enten oder deren Laborwerten, wie sie beschrieben wurden, entsprachen dem Verlauf der zugrundeliegenden Krankheiten. Die IFN-γ-Behandlung induzierte eine Erniedrigung der 5 Körpertemperatur (p < 0.05). Während der 28tägigen Beobachtungsphase wurden keine si¬ gnifikanten Änderungen bei systolischen oder diastolischen Drücken oder Leukozytenzahlen beobachtet.
Tabelle 1: Demographische Daten der Patienten
Patient Alter Geschlecht Diagnose APACHE Ergebnis
Nr. 11- Wert 28 Tag
1 69 M Mediastinitis nach CABG und Rethorakotomie 19 S
2 36 M Infiziertes subdurales Hämatom 23 S
3 64 F Bösartiger Thalamustumor, Pneumonie 36 NS
4 61 M Meningeom, PE, Pneumonie 23 NS
5 59 F Aorto-bifemorales Bypass-Transplantat, Peritonitis 18 S
6 62 M CABG, Stemum-Osteomyelitis 35 NS
7 64 M Aorten-Klappenersatz, Pneumonie 31 S
8 65 M Aorto-bifemorales Bypass-Transplantat, Nekrotisie- 20 NS rende Pankreatitis
9 56 F Zervikales Meningeom, Pneumonie 17 S
10 59 F CABG, PE, Nierenversagen, Sternum-Osteomyelitis, 36 S Mediastinitis
M = männlich, F= weiblich, S = Überlebender, NS = Nicht-Überlebender, CABG = koronaranerielles By¬ pass-Transplantat, PE = pulmonärer Embolus

Claims

Ansprüche
1. Verwendung von Interferon-γ zur Herstellung eines Medikaments zur Behand¬ lung von Erkrankungen, die durch eine Erniedrigung der monozytischen HLA-DR- Antigen- Expression gekennzeichnet sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung eine septische Erkrankung und/oder eine schwere Infektion ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament für die parenterale
Gabe von Interferon-γ in einer Dosierung von 25-200μg ein- oder mehrmals täglich, oder in täglichen Intervallen, geeignet ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei die monozytische HLA-DR-Expres- sion < 30% ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, wobei die Dauer der erniedrigten HLA-DR- Antigen-Expression zwei oder mehr Tage beträgt.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, wobei das Interferon-γ zusammen mit einem oder mehreren Antibiotika gegeben wird.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei eines der Antibiotika ein antibakterielles Agens ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1 bis 7, wobei das Interferon-γ zusammen mit einem oder mehreren Antimykotika gegeben wird.
9. Verwendung von Interferon-γ zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Erniedrigung der monozytischen HLA-DR-Antigen-Expression gekennzeichnet sind.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die monozytische HLA-DR-Expression < 30% ist.
11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Dauer der erniedrigten HLA-
DR-Antigen-Expression zwei oder mehr Tage beträgt.
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