WO1996006843A1 - Nouveau derive de naphtyridine et composition medicinale a base de ce derive - Google Patents

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WO1996006843A1
WO1996006843A1 PCT/JP1995/001700 JP9501700W WO9606843A1 WO 1996006843 A1 WO1996006843 A1 WO 1996006843A1 JP 9501700 W JP9501700 W JP 9501700W WO 9606843 A1 WO9606843 A1 WO 9606843A1
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low
substituted
lower alkyl
cycloalkyl
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PCT/JP1995/001700
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Inventor
Kazuhisa Takayama
Masahiro Iwata
Yoshinori Okamoto
Motonori Aoki
Akira Niwa
Yasuo Isomura
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a 1,8-naphthyridine derivative or a salt thereof. These substances are useful for prevention or treatment of diseases associated with ⁇ ⁇ ⁇ -type phosphodiesterase, particularly bronchial asthma.
  • Asthma is a respiratory disorder that controls wheezing and seizures due to airway constriction.
  • the number of patients has been steadily increasing, and is expected to increase further in the future.
  • the predominant pathology of asthma is a) a sudden contraction of the smooth muscle surrounding the airways and b) an inflammatory response due to the activation of infiltrating cells in the respiratory tract, including the lungs. Therefore, it is considered that one of the effective means for asthma symptoms is to inhibit the contraction of airway smooth muscle and suppress or prevent the activation of infiltrating cells.
  • xanthine skeleton such as aminophylline and theophylline
  • PDE phosphodiesterase
  • cAMP adenosine cyclic 3 ', 5'-monophosphate
  • type IV PDEs specifically degrade cAMP without affecting guanosine cyclic 3 ', 5' monomonophosphate (cGMP) among nucleotides, Its presence has been observed in both infiltrating cells.
  • cGMP guanosine cyclic 3 ', 5' monomonophosphate
  • the intracellular cAMP concentration is determined by the balance between the rate of cAMP production by adenylate cyclase and the rate of cAMP degradation by PDE.
  • intracellular cAMP levels can be increased by stimulating adenylate cyclase or inhibiting PDEs.
  • Increased intracellular cAMP concentration causes suppression of contraction in airway smooth muscle and suppression of activation in inflammatory cells (Clin. Exp. Allergy 22 337-344 (1992), Drugs of the Futur) e J_7_ 799-807 (1 992)) 0
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-164682 discloses 2-oxo-41-phenyl-1,5,7-trimethyl-2H-1,8-naphthyridine which has a diuretic effect, but type IV phosphodiesterase None has been disclosed about the anti-asthmatic effect associated with the selective suppression of the disease.
  • WO 94/12499 Pamphlet (1994) discloses a compound having a phosphodiesterase inhibitory action and having the following general formula.
  • the compounds of the present invention which are shown in a one-part formula below, are structurally different in that they have a ring-type substituent at the 4-position of the naphthyridine skeleton, and have a more excellent W-type phosphodiesterase inhibitory action. This is a remarkable difference.
  • the compound of the present invention is expected to be an anti-asthmatic drug by selectively inhibiting type IV phosphodiesterase.
  • type IV phosphodiesterase by inhibiting the contraction of airway smooth muscle and the activation of infiltrating cells, it suppresses not only the contraction of the airway that causes dyspnea, but also the inflammatory response that is considered to be the root of chronic asthmatic symptoms. It has a combination of properties and is less likely to exhibit the systemic effects exhibited by asthma therapeutics such as aminophylline (JPET 257 741-747 (1991)), so its safety and efficacy Is expected to be a high antiasthmatic drug. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an inhibitory activity on type 17 phosphodiesterase, and as a result, have created novel naphthyridine derivatives having the following ⁇ 3 ⁇ 4 (I), which are excellent in inhibiting type IV phosphodiesterase.
  • the inventors of the present invention have found that they have ⁇ , and completed the present invention.
  • the present invention relates to a 1,8-naphthyridine derivative represented by the following general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof.
  • R 1 a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl lower alkyl group which may be substituted with a group described in Group A, and a group described in Group B
  • R J , R » R 4 same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower dialkylcarbonyl group, trihalogenomethyl group, nitro group, cyano group, amino group, mono Or di-low alkylamino group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-low alkyl rubamoyl group, lower alkylcarbonylamino group, aryl group or cycloalkyl group,
  • R s hydrogen atom or low alkyl! ⁇
  • R 6 an aryl group which may be S-substituted by a group described in Group C, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, a cycloalkyl group or an adamantyl group which may be S-substituted by a group described in Group C ,
  • Group A halogen atom, hydroxyl group, low alkoxy group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or di-low alkylamino group, carboxyl group, low alkoxycarbonyl group, low alkylcarbonyl group, alkamoyl group Or a mono- or di-low alkyl rubamoyl group,
  • Group B lower alkyl group or group described in Group A
  • Group c halogen atom, hydroxyl group, low alkoxy group, low alkyl carbonyl group, nitro group, cyano group, amino group, mono- or di-low alkyl amino group, lipoxyl group, lower alkoxycarbonyl group, rubamoyl group A mono- or di-low alkyl alkyl group or a lower alkyl carbonylamino group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R 6 is an aryl group substituted with a group described in Group C; A 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, cycloalkyl group, or adamantyl group which may be substituted with a group))
  • R ′ is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group which may be substituted with a group described in Group A, A cycloalkyl lower alkyl group, a phenyl group, a phenyl lower alkyl group, a pyridyl group or a pyridyl lower alkyl group, wherein R 2 , R 3 and R * are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, A lower alkyl group, a 7-acid group, a lower alkoxy group, a lower alkylcarbonyl group, a trihalogenomethyl group, a phenyl group or a cycloalkyl group, and even if R ′ is S-substituted by a group described in Group A
  • Good phenyl group, phenyl group, thienyl group, thiabril group, cycloalkyl group or adamantyl group, and group C is a halogen atom, a hydroxyl group, a low alcohol Di-, low-alkyl carbonyl, nitro, cyano, amino, mono- or di-low-alkylamino, carboxyl, low-alkoxycarbonyl, rubamoyl, mono- or di-low-alkyl rubamoyl Or a 1,8-naphthyridine derivative or a salt thereof, which is a lower alkylcarbonylamino group or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group.
  • R 1 is substituted with a group selected from a cyano group, a mono- or di-low alkylamino group, a propyloxyl group, a low-alkoxycarbonyl group, a low-alkyl carbonyl group or a rubamoyl group.
  • R e is a halogen atom, a hydroxyl group, lower pole alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, 1 is also good Fuweniru group optionally substituted by Shiano group or Amino group, 8-naphthyridine derivative or a salt thereof ,
  • the present invention relates to a type IV phosphodiesterase inhibitor comprising a 1,8-naphthyridine derivative represented by the following general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof as an active ingredient.
  • a type IV phosphodiesterase inhibitor comprising a 1,8-naphthyridine derivative represented by the following general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof and a solvate thereof as an active ingredient.
  • R 1 a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl lower alkyl group which may be S-substituted by a group described in Group A, and a group described in Group B Good allyle group, group S described in group B An aralkyl group, a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl lower alkyl group,
  • R 2 , R 3 , R 4 the same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower alkylcarbonyl group, trihalogenomethyl group, nitro group, cyano group, amino group, Mono- or di-low-alkylamino group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-low-alkyl rubamoyl group, lower alkylcarbonylamino group, aryl group or cycloalkyl group,
  • R 5 a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 an aryl group which may be substituted with a group described in Group C, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, a cycloalkyl group or an adamantyl group which may be substituted with a group described in Group C;
  • Group A halogen atom, hydroxyl group, low alkoxy group, cyano group, nitro group, amino mono- or di-low alkylamino group, carboxyl group, low alkoxycarbonyl group, low alkylcarbonyl group, carbamoyl group or mono Or a di-low alkyl rubamoyl group,
  • Group B lower alkyl group or group described in Group A
  • Group C halogen atom, hydroxyl group, low alkoxy group, low alkyl carbonyl group, nitro group, cyano group, amino group, mono- or di-low alkyl amino group, lipoxyl group, low alkoxycarbonyl group, rubamoyl group A mono- or di-lower alkyl group or a lower alkylcarbonylamino group or a lower alkyl group which may be substituted by these groups)
  • W-type phosphodiesterase inhibitor of the present invention include respiratory diseases (for example, bronchial asthma (including atopic asthma), chronic bronchitis, pneumonia, adult respiratory distress syndrome (AR DS)) etc) ,
  • respiratory diseases for example, bronchial asthma (including atopic asthma), chronic bronchitis, pneumonia, adult respiratory distress syndrome (AR DS)) etc
  • AR DS adult respiratory distress syndrome
  • Inflammatory diseases eg, atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
  • Keloid formation rhinitis, iridocyclitis, gingivitis, periodontitis, alveolar abdominal leakage, Gastritis, rhizitis colitis, Crohn's disease, gastrointestinal tract, esophagitis, myositis, encephalitis (Myasthenia gravis, multiple sclerosis, neuritis), hepatitis, cystic tissue formation, nephritis (including proliferative inflammation), peritonitis, pleurisy, scleritis, scleroderma, burns, etc.),
  • Systemic or local joint disease eg, knee osteoarthritis, gouty arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, etc.
  • systemic or local joint disease eg, knee osteoarthritis, gouty arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, etc.
  • Inflammation associated with organ transplantation eg, reperfusion injury, graft reaction against host, etc.
  • diseases related to urination eg, diabetes insipidus, urethritis, urinary incontinence, cystitis, irritable bladder, neurogenicity
  • Bladder uremia, ureteral obstruction, frequent urination, urinary retention, etc.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IL-11 IL-16, etc.
  • IL-11 IL-16, etc.
  • septicemia As a preventive or therapeutic agent for shock, endotoxin shock, gram-negative septicemia, toxic shock syndrome, inflammation, hepatitis, infection (bacteria and viruses), circulatory failure (heart failure, arteriosclerosis, myocardial infarction, stroke), etc.
  • Respiratory diseases for example, bronchial asthma (including atopic asthma), chronic bronchitis, pneumonia, adult respiratory distress syndrome (ARDS), etc.
  • bronchial asthma including atopic asthma
  • chronic bronchitis pneumonia
  • adult respiratory distress syndrome ARDS
  • Inflammatory diseases eg, atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS :), keloid formation, widowitis, erythematosus, gingivitis, periodontitis, alveolar Abdominal discharge, gastritis, * invasive colitis, Crohn's disease, gastrointestinal tract, esophagitis, myositis, encephalitis (myasthenia gravis, multiple sclerosis, osteomyelitis), hepatitis, scar formation, inflammation (Including proliferative nephritis), peritonitis, pleurisy, scleritis, scleroderma, burns, etc.),
  • TNF tumor necrosis factor
  • cytokines IL-11, IL-16, etc.
  • Shock endotoxin ⁇ 3 ⁇ 4 shock
  • gram-negative septicemia toxic shock syndrome
  • auxitis hepatitis
  • infection ⁇ bacteria and virus
  • bronchial asthma including atby-type asthma
  • chronic bronchitis pneumonia
  • adult respiratory distress syndrome (ARDS) adult respiratory distress syndrome
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • lower alkyl group specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, Neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl Group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, Ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isobromo group, and a butyl group is preferable, and a methyl group, an ethyl group, and a propyl group are more preferable. And an ethyl group are more preferred.
  • the “lower alkenyl group” is a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically, a butyl group, a propyl group, a butenyl group, a methyl bronyl group, an ethyl propyl group Group, dimethylvinyl group, pentenyl group, methylbutenyl group, dimethylprobenyl group, ethylbrodinyl group, hexenyl group, dimethylbutenyl group, methylpentenyl group and the like.
  • a probenyl group and a butenyl group are preferred, and a probenyl group is more preferred.
  • alkynyl group J is a straight-chain or branched alkynyl group having a prime number of 2 to 6, specifically, ethynyl group, brovinyl group, petinyl group, methylbrobinyl group, benzylyl group, methylbutylinyl group. And a hexynyl group.
  • An ethynyl group and a propynyl group are preferred, and an ethynyl group is more preferred.
  • Examples of cycloalkyl group J include those having 3 to 8 carbon atoms. Examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group and the like.
  • the cycloalkyl group represented by R 6 is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group, and more preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group.
  • a cyclohexyl group is more preferable.
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are preferable, a cyclobutyl group, a cyclobutyl group, and a cyclobutyl group are more preferable. Is even more preferred.
  • cycloalkyl lower alkyl group means a group obtained by converting the above lower alkyl group to any hydrogen or a cycloalkyl group. Examples thereof include a cyclopropyl methyl group and a cyclopropylethyl group. And cyclopropylpropyl group, cyclobutylmethyl group and the like, and preferably a cyclopropylmethyl group.
  • aryl group means an aromatic hydrocarbon group, preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. Specifically, it is a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an indenyl group, an anthryl group, a phananthryl group, more preferably a phenyl group or a naphthyl group, and particularly preferably a phenyl group. It is.
  • the “aralkyl group” means a group in which any hydrogen of the “lower alkyl group” is substituted with an aryl group.
  • Examples include a phenylalkyl group such as a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, and a phenylbutyl group, and a naphthylalkyl group such as a naphthylmethyl group and a naphthylethyl group.
  • the “5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group” means a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms consisting of an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom.
  • the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group described in R * includes a furyl group, a phenyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, and an imidazolyl group.
  • a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group and the like are preferable, and a phenyl group and a thiazolyl group are particularly preferable.
  • Halogen atom means a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom
  • trihalogenomethyl group means trifluoromethyl group, trichloromethyl group, tribromomethyl group, tribromomethyl group, And a dichlorobromomethyl group.
  • Examples of the “low alkoxy group” include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy (amyloquin) group, an isopentyloxy group, Examples include a tert-pentyloxy group, a neopentyloxy group, a 2-methylbutoxy group, a 1,2-dimethylpropoxy group, an 11-ethylpropoxy group, and a hexyloxy group, and a methoxy group is preferable.
  • Examples of the lower alkylcarbonyl group J include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a petyryl group, a valeryl group, a bivaloyl group and the like.
  • an amino group in which one or two hydrogens in the amino group are fi-substituted with the above-mentioned lower alkyl group is referred to as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a dimethylamino group.
  • a methylamino group an amino group in which one or two hydrogens in the amino group are fi-substituted with the above-mentioned lower alkyl group
  • a methylamino group an amino group in which one or two hydrogens in the amino group are fi-substituted with the above-mentioned lower alkyl group
  • a methylamino group an amino group in which one or two hydrogens in the amino group are fi-substituted with the above-mentioned lower alkyl group
  • a methylamino group an amino group in which one or two hydrogens in the amino group are fi-substituted with the above-mentioned lower al
  • Examples of the “low alkoxycarbonyl group” include a methoxycarbonyl group, an ethoxyquin carbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • pentyloxy (amyloxy) carbonyl group isopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group
  • examples thereof include a neopentyloxycarbonyl group, a 2-methylbutoxycarbonyl group, a 1,2-dimethylbroboxycarbonyl group, a 1-ethylpropoxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group.
  • Preferred groups include a methoxycarbonyl group and an ethoxyquincarbonyl group.
  • the “mono- or di-low-alkyl rubamoyl group” means a rubamoyl group in which one or two hydrogen atoms in the rubamoyl group are substituted with the above-mentioned low-alkyl group, and a methylcarbamoyl group or an ethylcarbamoyl group And propyl carbamoyl group, dimethylcarbamoyl group and the like.
  • lower alkylcarbonylamino group means an amino group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above lower alkylcarbonyl group. That is, "means lower alkylamide j, such as a methylamide group, an ethylamide group, and a propylamide group.
  • the lower alkyl group J which may be substituted with the group described in the group A refers to any of the above-mentioned “low alkyl group j” in addition to the above “low alkyl group j” Means a group that is S-substituted by
  • aryl group J which may be substituted by the group described in group III and the aryl group which may be substituted by the group described in group C may be, in addition to the aforementioned aryl group,
  • any hydrogen in the aralkyl group of the ⁇ aralkyl group’ is 1 to 1 in any group described in the group B. It means a group substituted by four.
  • the 5- to 6-membered heteroaryl lower alkyl group J is a group in which any hydrogen of the lower alkyl group is substituted with the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group.
  • a "lower alkyl group substituted with a halogen atom” includes a trihalogenomethyl group such as a chloromethylfluoromethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-fluoropropyl group, a 3-bromobutyl group, and a trifluoromethyl group. But It is.
  • lower alkyl group substituted by a mono- or di-lower alkylamino group examples include a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, an ethylaminomethyl group, a acetylaminomethyl group, and an ethylmethylamino group.
  • lower alkyl group substituted with S by a lower alkoxycarbonyl group examples include methoxycarbonylmethyl, ethoxyquincarbonylmethyl, prooxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, and butoxycarbo.
  • Methyl group isobutoxycarbonylmethyl group, sec-butoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, pentyloxycarbonylmethyl group, isopentyloxycarbonylmethyl group, neopentyloxycarbonylmethyl group, Hexyloxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, methoxycarbonylpropyl group, ethoxycarbonylethyl group, ethoxyquincarbonylpropyl group, propoxycarbonylpropyl group, and the like, preferably ethoxy.
  • the aryl group J substituted by a halogen atom includes 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 2-odophenyl group, and 3-phenylphenyl group.
  • Examples of the “aryl group substituted by S with a lower alkoxy group” include 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-ethoxyquinphenyl group, and 2-propoquinphenyl group. , 2-butoxyphenyl, 2-pentyloxy (2-amyloxy) phenyl, hexyloxyphenyl, 2-methoxytolyl, 2-methoxyxylyl, 2-methoxynaphthyl, 2-methoxyindenyl And 2-methoxyanthryl group, 2-methoxyphenanthryl group and the like, and preferably 2-methoxyphenyl group and 3-methoxyphenyl group.
  • these groups are the other groups described in the group C, that is, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group A lower alkylcarbonyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a mono- or di-low-alkyl rubamoyl group or a lower
  • An alkylcarbonylamino group means a lower alkyl group which may be substituted by the above group.
  • the compound (I) of the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms, and there are optical isomers such as (R) -form and (S) -form, racemic form, diastereomer and the like based on this. . Further, depending on the type of the substituent, it has a double bond, and therefore, there are geometric isomers such as (Z) -form and (E) -form.
  • the present invention encompasses all isolated forms of these isomers.
  • Some of the compounds (I) of the present invention can form a salt with an acid.
  • Such salts include mineral acids with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition salts with organic acids such as acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, biculic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and glutamic acid can be mentioned. Further, the compound (I) of the present invention can be used as a hydrate, a solvate such as ethanol, or a polymorphic substance.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by applying various production methods.
  • the typical manufacturing method is described below.
  • the first step is a step of reacting the aminoviridine derivative (H) with a carboxylic acid derivative represented by the general formula (1) to obtain an amide derivative (IV).
  • Examples of the carboxylic acid derivative represented by formula (I) include: acid anhydrides; ordinary esters such as methyl ester and ethyl ester of carboxylic acid; acid chlorides and acid pro Acid halides such as amides: acid azides; reaction with phenolic compounds such as P-ditrophenol and N-hydroxylamine compounds such as 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole Active ester obtained by reaction with an alkyl ester of halocarboxylic acid such as alkyl carbonate halide, or a mixed acid anhydride of organic acid obtained by reacting with bivaloyl halide, diphenylphosphoryl chloride, or N-methylmorpholine. And mixed acid anhydrides such as phosphoric acid-based mixed acid anhydrides.
  • an acid anhydride, an acid chloride method, a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, and a method of treating an ordinary ester with an amine can be easily and easily obtained as the compound of the present invention, and thus are advantageous. It is.
  • the amidation reaction is carried out by halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and N, N-dimethyl.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • N N-dimethyl
  • the aminoviridine derivative (H) and the carboxylic acid derivative represented by the general formula ( ⁇ ) can be used in an equimolar amount or in an excess amount, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine
  • a base such as diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, dimethylaminoviridine, bicholine, and lutidine.
  • Pyridines can also be used as solvents.
  • the amide derivative (IV) is subjected to intramolecular aldol condensation to obtain the present compound (I).
  • the reaction is carried out in the presence of an acid or a base in the presence of an acid ( 78 ° C.) (cooling to 0 eC , cooling to room temperature, room temperature or, in some cases, room temperature to heating).
  • This reaction is carried out in a solvent inert to this reaction, such as benzene, toluene, xylene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, and the like.
  • an acid addition salt may be formed. Therefore, the reaction is preferably carried out in the presence of a catalytic amount, an equimolar amount, and in some cases, an excess amount of a base.
  • the base include alkali metal such as potassium tert-butoxide and sodium methoxide, alkali metal such as sodium, alkali metal hydride such as sodium hydride and potassium hydride, and butyl lithium.
  • Alkali metal amides such as alkyl metal, sodium amide, lithium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc. can be used.
  • This reaction can also be carried out in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol using a base such as an alkali metal alkoxide, sodium hydroxide, or a hydroxide hydroxide.
  • a base such as an alkali metal alkoxide, sodium hydroxide, or a hydroxide hydroxide.
  • a pyridone derivative () is converted from a cyanobutenoic acid derivative represented by the general formula (V). It comprises a first step of producing and a second step of producing the compound (la) of the present invention from the pyridone derivative (W).
  • the cyanobutenoic acid derivative represented by the general formula (V) is closed in the presence of 1-amine (VI) to obtain a pyridone derivative (VII).
  • the cyanobutenoic acid derivative represented by the general formula (V) includes an acid anhydride; Usual esters such as methyl ester and ethyl ester of tenoic acid: acid halides such as acid chloride and acid promide; acid azides; phenols such as p-ditrophenol
  • alkyl esters of halocarboxylic acids such as alkyl carbonate halides and bivaloyl
  • mixed acid anhydrides such as an organic acid-based mixed acid anhydride obtained by reacting with a halide and the like, and a mixed acid anhydride such as a phosphoric acid-based mixed acid anhydride obtained by reacting with diphenylphosphoryl chloride and N-methylmorpholine.
  • cyanobutenoic acid As a carboxylic acid or reacting an active ester without isolating it, dicyclohexylcarbodiimide, carboxydiimidazole, diphenylphosphoryl azide, getyl phosphorylcyanide It is preferable to use a condensing agent such as amide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminobutyrate) carbodiimide 'hydrochloride.
  • an acid anhydride, an acid chloride method, a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, and a method of treating an ordinary ester with an amine can be easily and easily obtained as the compound of the present invention, and thus are advantageous. It is.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base for example, an alkali metal such as sodium, an alkali metal alkoxide such as potassium tert-butoxide, sodium methoxide, an alkali metal hydride such as sodium hydride, or the like can be used.
  • Solvents are usually alcohols such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as ether and tetrahydrofuran, and organic solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. Is used.
  • This reaction is carried out under cooling, from cooling to room temperature, and in some cases from room temperature to heating, depending on the starting material and base used.
  • the second step is a step of obtaining the compound (la) of the present invention by reacting the pyridone derivative (W) with the / 9 diketone ().
  • compound (VII) and compound Mol or one of them as an excess, under acidic conditions such as sulfuric acid, trifluorostolic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, 85% acetic acid, and anhydrous anhydrous acid, preferably polyphosphoric acid.
  • the reaction can be carried out under medium ice cooling, at room temperature, or in some cases under heating. This reaction is carried out in an organic solvent that does not take part in the reaction, such as benzene and toluene.
  • This production method is a method for producing a compound represented by the present compound (I) by reacting the compound (K) with the compound (X).
  • Examples of the desorbing group represented by Y include iodine atom, bromine atom, halogen atom such as chlorine atom, alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group and ethanesulfonyloxy group ⁇ benzenesulfonyloxy group, and toluene (particularly, (p-toluene) organic sulfonic acid residues such as arylsulfonyloxy groups such as sulfonyloxy groups.
  • This reaction is performed in an organic solvent such as benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • the compound (K) and the compound (X) may be used in an equimolar amount or one of them in an excess amount, in the presence of a base, under cooling at 178 to 0, at room temperature, and optionally under heating.
  • the base to be used include sodium hydride, potassium hydride, lithium isopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • This reaction can also be carried out in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol using a base such as sodium alcohol, potassium alcohol, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • compound (la) in an organic solvent not involved in the reaction such as benzene, toluene, tetrahydrofuran, ether, dioxane, and methylene dichloride is used in equimolar amounts with either linyl pentasulfide or the Lawesson's reagent, or one of them in excess ft.
  • the reaction can be carried out at room temperature or, in some cases, under heating.
  • a compound in which any of R 2 , R 3 , R 4 , group A, group B and group C is an amino group is obtained by reducing the compound of the present invention in which the substituent is a nitro group.
  • a compound of the present invention in which any of R 2 , R 3 , R *, Group A, Group B and Group C is a nitro group is reacted with methanol, ethanol, ethyl acrylate, ether, drunk acid or the like.
  • Hydrogenation reaction in the presence of a catalyst for example, Raney nickel, palladium carbon, barium, platinum oxide, palladium hydroxide, etc.
  • the compound of the present invention in which any of R 2 , R 3 , R 4 , Group A, Group B and Group C is a nitro group is used in a protic solvent of water, methanol, ethanol or a mixed solvent thereof. It can be obtained by performing a reduction reaction in the presence of a medium, equimolar or excess amount of a metal such as iron powder, tin or zinc, under ice-cooling to room temperature, or optionally with heating.
  • a compound in which any one of groups R 2 , R 3 , R 4 and C is a hydroxyl group can be obtained by dealkylating the compound in which the substituent is a low alkoxy group. Specifically, any one of groups R 2 , R 3 , R 4 and C is lower alkoxy, and the compound of the present invention is reacted with a Lewis acid such as boron tribromide, aluminum chloride or titanium tetrachloride.
  • a Lewis acid such as boron tribromide, aluminum chloride or titanium tetrachloride.
  • Can be The reaction is carried out in a solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane or benzene, under cooling of ⁇ 78 to O′C, under cooling to room temperature, at room temperature, or in some cases room temperature to heating.
  • a compound of the present invention in which any of R 2 , R 3 , R 4 and C group is a low alkoxy group is obtained by reacting a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid.
  • the reaction can be performed under ice-cooling, at room temperature, or in some cases under heating.
  • the compound of the present invention in which any one of groups R 2 , R 8 , R 4 and C is a hydroxyl group can also be obtained by deprotection from a hydroxyl group-protected precursor.
  • the protecting group include benzyl, methoxymethoxybenzyl, phenyl, substituted benzyl such as lanitolobenzyl, formyl, acetyl, bivaloyl, benzoyl and other acyl, trimethylsilyl, tert-butyl.
  • Tri-fi substituted silyl groups such as butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group, and ether groups such as methoxymethyl group and tetrahydrovilani group are used.
  • Compound can be obtained.
  • the compound of the present invention thus produced is free or subjected to a salt-forming treatment by a conventional method, and purified as a single salt. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography. Done.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method using the physicochemical difference between the isomers.
  • a racemic compound can be converted to a stereochemically pure isomer by a general racemic resolution method [for example, a diastereomer salt with a single optically active acid (tartaric acid, etc.) and an optical resolution method] Can be.
  • the mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active starting compound.
  • the compound (I) of the present invention has a type IV phosphodiesterase inhibitory activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for the following diseases in which type IV phosphodiesterase is involved.
  • respiratory diseases eg, bronchial asthma (including atby-type asthma), chronic bronchitis, pneumonia, adult respiratory distress syndrome (ARDS), etc.
  • bronchial asthma including atby-type asthma
  • chronic bronchitis pneumonia
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • Inflammatory diseases eg, atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), keloid formation, rhinitis, erythematosus, gingivitis, periodontitis, alveolar Leakage, gastritis, »invasive colitis, Crohn's disease, gastrointestinal tract» ulcer, esophagitis, myositis, encephalitis (myasthenia gravis, multiple sclerosis, neuritis), hepatitis, pokogumi formation, wise Inflammation (including proliferative nephritis), peritonitis, pleurisy, scleritis, scleroderma, burns, etc.),
  • Inflammatory diseases eg, atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), keloid formation, rhinitis, erythematosus, ging
  • systemic or local joint diseases eg, osteoarthritis of the knee, gouty arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid malignancy, psoriasis arthritis, etc.
  • Proliferative disorders eg, malignant tumors, leukemias, proliferative skin I disorders (keratosis and various types of dermatitis), fibrosis disorders, etc.
  • urination eg, diabetes insipidus, urethritis, urinary incontinence, cystitis, irritable bladder, neurogenic bladder, uremia, ureteric disorders, frequent urination, urinary retention, etc.
  • urination eg, diabetes insipidus, urethritis, urinary incontinence, cystitis, irritable bladder, neurogenic bladder, uremia, ureteric disorders, frequent urination, urinary retention, etc.
  • Endocrine diseases such as diabetes (eg, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, amyloidosis, otitis, thyroiditis, obesity, prostate enlargement, etc.),
  • TNF tumor fistula death factor
  • IL-11, IL-16, etc. cytokines
  • Shock endotoxin ⁇ 14 shock
  • gram-negative septicemia toxic shock syndrome
  • inflammation inflammation
  • hepatitis infection (mugi and virus)
  • circulatory failure heart failure, arteriosclerosis, myocardial infarction, stroke, etc.
  • autoimmune diseases eg, systemic lupus erythematosus, atrophic gastritis, thyroid disease, glomerulonephritis, orchitis, adrenal disease, hemolytic anemia, ovitis, etc.
  • Cardiovascular disease eg, hypertension, angina, heart failure, myocarditis, epicarditis, endocarditis, valvular heart disease, etc.
  • Vascular and blood-related diseases eg, vasculitis, aneurysms, endometriosis, thrombitis, granulomatosis, cerebral vasculitis, arteriosclerosis, perivascular inflammation, leukopenia, thrombocytopenia, sarcoidosis, etc.
  • the compound (I) of the present invention can be used for respiratory diseases (for example, bronchial asthma (including atopic asthma), chronic bronchitis, pneumonia, ARDS, etc.),
  • respiratory diseases for example, bronchial asthma (including atopic asthma), chronic bronchitis, pneumonia, ARDS, etc.
  • Inflammatory diseases eg, atopic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • Keloid formation forestitis, iridocyclitis, gingivitis, periodontitis, teeth Pyorrhea, gastritis, »colitis, Crohn's disease, digestive tract» ulcer, esophagitis, myositis, inflammation
  • nephritis * including peritonitis nephritis, peritonitis, pleurisy, scleritis, scleroderma, burns, etc.
  • TNF tumor soil death factor
  • cytokines such as IL and IL-16
  • dry habit rheumatoid arthritis, colitis, Crohn's disease, sepsis, septic shock
  • IL and IL-16 cytokines
  • IL and IL-16 cytokines
  • endotoxin shock gram-negative sepsis
  • toxic shock syndrome nephritis
  • hepatitis infection (bacteria and viruses)
  • circulatory failure heart failure, arteriosclerosis, myocardial infarction, stroke), etc.
  • the compound of the present invention has an extremely weak emetic action as compared with a conventional type IV phosphodiesterase inhibitor, and is particularly useful in treating or preventing a disease requiring systemic administration.
  • Atsushi was used to evaluate the ability of the compound of the present invention to inhibit W-type phosphodiesterase.
  • Dextran (3 physiological saline, 20 Om1) was added to 50 Oml of heparin-treated peripheral blood of a healthy person, and incubated at 37 for 40 minutes to precipitate erythrocytes.
  • various protease inhibitors 50 / M phenyl -me thyl-su lfo nyl -fl uor i de, 5 M peps tat in A, 40 M 1 eupept in, 20 M aprotinin, 2 mM benz am idi ne
  • a soluble fraction was obtained by centrifugation (4'C, 100,000 G, 60 minutes).
  • the test compound was prepared at the desired concentration of 4 OmM Tris-HC1 (pH 8.0), 5 mM MgC12, 4 mM 2-mercaptoethanol, 0.3 ⁇ cilostamide (ci 10 stamide; selective inhibition of HI-type phosphodiesterase)
  • the reaction was carried out in a reaction mixture containing 1 M c AMP, 10 nM 3 H-c AMP and a phosphodiesterase type IV stock solution for 3 minutes.
  • the reaction solution was 9 O'Cl minutes Boi Le, ice-cooled, further 1 5 units' - nucleotidase was reacted 30 e C 1 0 minute addition was stopped adding methanol lml reaction.
  • the reaction solution was passed through a Dowe X 1 X 8 column to adsorb undecomposed products, and then radioactivity was measured.
  • I was calculated for each compound as the concentration of the test compound that inhibited the metabolic activity of type IV phosphodiesterase by 50%.
  • the obtained soluble fraction was packed in a Q Sepharose column. The column was then washed with 300 ml of Buffer A to remove unbound protein. Phosphodiesterase was dissolved in 200 ml of buffer A containing a di-gradient of 0.05 to 1.2 sodium acid, and approximately 40 5.0 ml fractions containing various concentrations of sodium state were collected. did. Each fraction was tested for cAMP and cGMP metabolic phosphodiesterase activity. Metabolic activity to only CAMP in each fraction and the metabolic activity lost by 0.1 M syrup (ci 10 stamide: type II phosphodiesterase selective inhibitor) is BI Phosphodiesterase was used.
  • the fraction whose cAMP metabolic activity was enhanced by the addition of nMcGMP was defined as type I phosphodiesterase. Further, the fraction in which CAMP metabolic activity was not changed by the addition of cGMP and cAMP metabolic activity was enhanced by the addition of 2 mM CaCl2 was defined as type I phosphodiesterase. These were separately collected and used as stock solutions of various phosphodiesterases (type I, type I, and BI) for testing selectivity.
  • a density gradient centrifugation solution Ficoll solution
  • Buffer containing degrading enzyme inhibitor 40 / M le up
  • the desired concentration of the test compound was 4 OmM Tris-HC 1 (pH 8.0), 5 mM MgC 12, 4 m 2 -mercaptoethanol, 10 M mouth ribram (ro 1 ipr am: a type IV phosphodiesterase selective inhibitor), 1 ⁇ M c AMP, 1 OnM 3 H—cAMP (In the case of V-type phosphodiesterase, 1 ⁇ M c AMP, 1 OnM 3 H—cAMP is replaced with 1 ⁇ M cGMP and 10 OnM 3 H-cGMP, respectively. ) And in reaction mixtures containing various isozyme storage solutions
  • Example 43 0 0160> 30> 30 ⁇ 30 4 79
  • Force lagenin pleurisy was induced by intracutaneously administering 100% 1% (w / v) force lagenin monopurified water into the pleural cavity of 57 Wistar male rats under ether anesthesia. ⁇ All compounds were suspended in 0.5% methylcellulose in purified water and orally administered 30 minutes before the induction. At this time, a solvent (0.5% methylcellulose-purified water) was similarly administered to the control group.
  • mice Four hours after the induction, the mice were sacrificed by over-anaesthesia, and after laparotomy, the pleural cavity was washed with 1 ml of physiological saline to collect infiltrating leukocytes. The number of infiltrating leukocytes in the collected solution was measured with a hemocytometer (Ce 11 t ac: Nihon Kohden).
  • the inhibition rate by the test compound was calculated by the following formula.
  • the compound (I) of the present invention showed an inhibitory rate of 12.5% to 62.2% for pylorinin pleurisy.
  • the compound (I) of the present invention has a selective inhibitory activity on W-type phosphodiesterase and can be administered orally. It was confirmed that a good inhibitory effect was also exhibited in the in vivo test.
  • Preparations containing one or more of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient are prepared using carriers, excipients and other additives used for usual preparation.
  • carriers and excipients for pharmaceutical preparations include solid or liquid pharmaceutical products K. These include, for example, lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol and the like and other commonly used ones.
  • Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections, such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, dermal agents, inhalants, and intravesical injections. Any form of oral administration may be used.
  • the dose is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, gender, etc.However, in the case of oral administration, the daily dose for an adult is approximately 0.00 lmgZkg to 10 OmgZkg per day. At one time, Alternatively, it is administered in 2 to 4 divided doses.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, It is mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may be formulated in accordance with conventional practice with additives other than inert diluents, such as lubricating agents such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium fiber glycolate, stabilizing agents such as lactose, and glucan.
  • a solubilizing agent such as minic acid or aspartic acid may be contained.
  • the pills or pills may be coated with a film of an enteric substance, if necessary, such as sucrose, gelatin, hydroquinpropyl cellulose, and hydroxypropyl methylcellulose phthalate.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents, for example, purified water. , Including ethanol.
  • the composition may contain adjuvants such as wetting agents and shock absorbers, sweeteners, flavoring agents, fragrances and preservatives in addition to the diluent.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions examples include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and borosorbate 80.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, bracing, stabilizing (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • solubilizing agents eg, glutamic acid, aspartic acid.
  • the compound of the present invention is not limited to the compounds described in the following Examples, and furthermore, the compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, its geometrical and optical isomers
  • the crystal includes all polymorphs.
  • Elemental folding value (as C, 6 H, 2 N 2 0)
  • Elemental analysis value (as ⁇ , ⁇ , ⁇ 1 2 )
  • Theoretical 72 1 7 5.30 10.52
  • Elemental folding value (as C ,, H, 7 N 2 OC 1)
  • N- (3-cyclohexylcarbonyl 2-pyridyl) -N-ethylacetamide 6.4 g of a solution of 6.4 g of tetrahydrofuran in 70 ml of ice-cooled solution was added with 2.9 g of 90% potassium tert-butoxide under ice-cooling and stirred at room temperature for 30 minutes. Stirred. Water was added to the reaction solution, extracted with St-ethyl, and organic B was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 47 The following compounds of Example 47 and Example 48 were obtained in the same manner as in Example 45.
  • Example 47 The following compounds of Example 47 and Example 48 were obtained in the same manner as in Example 45.
  • Example 50 The following compound of Example 50 was obtained in the same manner as in Example 49.
  • A-47 one CH 3 -NHCOCH3

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Description

明 細 害 新規なナフチリジン誘導体及びその医薬組成物 技術分野
本発明は、 1, 8—ナフチリジン誘導体又はその塩に関する。 これらの物質は、 Ι\Γ型ホスホジエステラーゼが関与する疾患、 ことに気管支喘息等の予防又は治療 に有用である。 背景技術
喘息は気道の収縮による喘鳴と発作を操り返す呼吸器疾患である。 その患者数 はこれまで増加の一途をたどっており、 今後もさらに増えることが予想される。 喘息の主な病態は、 a)気道を取り囲む平滑筋の急激な収縮及び b)肺を含む 呼吸器官での浸潤性細胞の活性化による炎症反応である。 そのため、 喘息の症状 には、 気道平滑筋の収縮を阻害し、 浸潤細胞の活性化を抑制又は予防することが 有効な手段の一つであると考えられている。
アミノフィリンやテオフィリンといったキサンチン骨格を有する化合物が、 喘 息の治療薬として用いられている。 これらの化合物は、 気道平滑筋において細胞 内アデノシンサイクリック 3' , 5 ' —モノフォスフェート （c AMP)の分 解酵素であるホスホジエステラーゼ（PDE)を阻害することにより細胞内の c AMP濃度を上昇させ、 気道平滑筋の収縮を抑制するため（Thorax 46
512 - 523 (1991) )、 気管支拡張薬として用いられている。
しかしながら、 キサンチン骨格を有する化合物は血圧降下や強心作用などの全 身性副作用を発現するので（J. Cy c 1 i c Nuc l eot i de and
Pro t e i n Phosphory l a t i on Res. 10 551— 564 ( 1985) ) 、 この全身性副作用を防止するために血中濃度のモニター が必要になり、 使用が煩雑になる。 更に、 キサンチン骨格を有する化合物は炎症 性細胞の浸潤を伴う喘息に対しては明らかな効果を示さない。 これらのことなど から治療薬として溝足できるものではない。
また、 プロ力テロールゃフオルモテロール等の) 8刺激薬も気管支拡張薬として 用いられているが （Eur. Re sp i r. J. 5_ 1 126— 1 1 36 (1 9 92) ) 、 脱感作を生じやすく、 使用量増加のために手指振戦、 動悸等の副作用 を生ずることが知られている。
その後の研究により、 c AMPを分解する酵素である PDEには少なくとも I 〜！ V型の 4つの異なるタイプに分けられ、 それぞれ分布又は機能に違レ、があるこ とが解明されてきた （Ph a rma c 010 g i c a】 Therapy 51
1 3 - 33 (1991) )。 特に IV型の PDEは、 ヌクレオタイドの中でもグ ァノシンサイクリック 3' , 5' 一モノフォスフェート （cGMP) に作用する ことなく、 c AMPを特異的に分解するものであり、 気道平滑筋及び浸潤細胞の 両者でその存在が認められている。
細胞内の c AMP濃度は、 アデ二レートシクラーゼによる c AMPの產生速度 と PDEによる c AMPの分解速度のバランスにより決定される。 従って、 アデ 二レートシクラ一ゼを刺激するか P D Eを阻害することにより細胞内の cAMP 濃度を増加させることができる。 細胞内 cAMP濃度の上昇は、 気道平滑筋では 収縮の抑制を、 炎症性細胞では活性化の抑制を引き起こす （C l i n. Exp. Al l ergy 22 337-344 (1992) , Drugs o f t h e Fu t ur e J_7_ 799-807 (1 992) ) 0
一方、 ナフチリジン誘導体を開示する特許として、 特開昭 55 - 164682 号公報あるいは国際公開第 94/ 12499号パンフレツト （ 1994 )等か知 られている。
このうち、 特開昭 55— 164682号公報には、 利尿作用を有する 2—ォキ ソー 4一フヱニルー 1， 5， 7—トリメチルー 2H— 1, 8—ナフチリジンを開 示しているが、 IV型ホスホジエステラーゼの選択的抑制に伴う抗喘息作用につい ては何等開示すらされて 、ない。
また、 国際公開第 94/ 12499号パンフレツト （ 1994)には、 ホスホ ジエステラーゼ阻害作用を有する下記一般式を有する化合物が開示されている。 R
、 N入 0
R '
(式中、 R 1 及び R 2 は、 上記文献参照）
しかしながら、 これらの化合物と比較して後記一股式に示す本発明化合物はナ フチリジン骨格の 4位に環系の置換基を有する点で構造上相違し、 更に優れた W 型ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する点で顕著に相違するものである。
本発明化合物は、 IV型ホスホジエステラーゼを選択的に阻害することにより、 抗喘息薬であることが期待される。 即ち、 気道平滑筋の収縮及び浸潤細胞の活性 化を阻害することにより、 呼吸困難を引き起こす気道の収縮だけでなく、 慢性的 な喘息症状の根本であると考えられている炎症反応をも抑制する特性を合わせ持 ち、 さらにアミノフィリンのような喘息治療薬が示す全身作用を発現することが 少ない （ J. P. E. T. 2 5 7 7 4 1 - 7 4 7 ( 1 9 9 1 ) ) ため、 安全性 及び有効性の高い抗喘息薬であることが期待される。 発明の開示
本発明者らは、 17型ホスホジエステラーゼに対して阻害活性を有する化合物に ついて鋭意検討した結果、 下記一 «δ¾ ( I ) を有する新規なナフチリジン誘導体 を創製し、 これらが、 優れた IV型ホスホジエステラーゼ阻害 ^を有することを 知見して本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 下記の一般式（I ) で示される 1 , 8—ナフチリジン誘導体、 その塩、 その水和物及びその溶媒和物に関する。
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
X ：酸素原子又は硫黄原子、
R 1 ： A群記載の基で置換されていてもよい低极アルキル基、 低极アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低极アルキル基、 B 群記載の基で置換されていてもよいァリール基、 B群記載の基で置換されて いてもよいァラルキル基、 5乃至 6員単環へテロアリール基又は 5乃至 6員 ヘテロァリ一ル低极アルキル基、
RJ , R» , R4 ：同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 トリハロゲノ メチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルァ ミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低极アルキル力ルバモイル基、 低极アルキルカルボニルァミ ノ基、 ァリール基又はシクロアルキル基、
R s ：水素原子又は低极アルキル!^
R6 ： C群記載の基で S換されていてもよいァリール基、 C群記載の基で S換さ れていてもよい 5乃至 6員単環へテロァリール基、 シクロアルキル基又はァ ダマンチル基、
A群：ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァミノ 基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 低极アルコキ シカルボニル基、 低极アルキルカルボニル基、 力ルバモイル基又はモノ若し くはジ低极アルキル力ルバモイル基、
B群：低級アルキル基又は A群記載の基、 c群：ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 力 ルポキシル基、 低极アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しく はジ低极アルキル力ルバモイル基若しくは低級アルキルカルボニルァミノ基、 又はこれらの基で置換されていてもょレ、低极ァルキル基、
(但し、 R 1 , R 2 及び R 4 がメチル基であり、 かつ、 R 3 及び R s が水素原子 である場合、 R 6 は C群記載の基で置換されたァリール基、 C群記載の基で置換 されていてもよい 5乃至 6員単環へテロァリール基、 シクロアルキル基、 ァダマ ンチル基を示す） ）
本発明化合物において好ましい化合物としては、 上記一般式 ( I ) において、 R ' が A群記載の基で置換されていてもよい低极アルキル基、 低級アルケニル 基、 低极アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低极アルキル基、 フ ェニル基、 フヱニル低极アルキル基、 ピリジル基又はピリジル低极アルキル基で あり、 かつ、 R 2 , R 3 及び R* が同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 7 酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 トリ ハロゲノメチル基、 フエニル基又はシクロアルキル基であり、 かつ、 R ' が C群 記載の基で S換されていてもよいフエニル基、 チェニル基、 チアブリル基、 シク 口アルキル基又はァダマンチル基であり、 かつ、 C群がハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 低极アルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低极アルキル力ルバモイル基若しくは 低极アルキルカルボニルァミノ基、 又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換され ていてもよい低极アルキル基である 1 , 8 —ナフチリジン誘導体又はその塩であ る。
更に好ましくは、 R 1 がシァノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 力 ルポキシル基、 低极アルコキシカルボニル基、 低极アルキルカルボニル基若しく は力ルバモイル基より選択される基で置換されていてもよい低极アルキル基、 低 极ァルケニル基、 低极アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低极ァ ルキル基、 フヱニル基、 フヱニル低极アルキル基、 ピリジル基又はピリジル低級 アルキル基であり、 かつ、 Re がハロゲン原子、 水酸基、 低极アルキル基、 低級 アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基若しくはトリフルォロメチル基よ り選択される基で置換されていてもよいフエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 シクロアルキル基又はァダマンチル基であり、 かつ、 R2 , R3 及び R< が同一 又は異なって水素原子、 低极アルキル基、 トリフルォロメチル基又はフエニル基 である 1 , 8—ナフチリジン誘導体又はその塩であり、
特に好ましくは、 Re がハロゲン原子、 水酸基、 低极アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ニトロ基、 シァノ基若しくはァミノ基で置換されていてもよいフヱニル 基である 1 , 8—ナフチリジン誘導体又はその塩、
R i がシクロアルキル基又はァダマンチル基である 1， 8—ナフチリジン誘導 体又はその塩、
R8 が水素原子である 1 , 8—ナフチリジン誘導体又はその塩、 又は、
Xが酸素原子である 1 , 8—ナフチリジン誘導体又はその塩である。
また、 本発明は、 下記の一般式 （ I ) で示される 1 , 8—ナフチリジン誘導体、 その塩、 その水和物及びその溶媒和物を有効成分とする IV型ホスホジエステラー ゼ阻害剤に関する。
Figure imgf000008_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
X：酸素原子又は硫黄原子、
R 1 ： A群記載の基で S換されていてもよい低极アルキル基、 低极アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低极アルキル基、 B 群記載の基で 換されていてもよいァリール基、 B群記載の基で S換されて いてもよいァラルキル基、 5乃至 6員単環へテロ了リール基又は 5乃至 6員 単環へテロアリ一ル低极アルキル基、
R 2 , R 3 , R4 ：同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 水酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 トリハロゲノ メチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルァ ミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低极アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルカルボニルァミ ノ基、 ァリール基又はシクロアルキル基、
R 5 ：水素原子又は低級アルキル基、
R 6 ： C群記載の基で置換されていてもよいァリール基、 C群記載の基で置換さ れていてもよい 5乃至 6員単環へテロアリール基、 シクロアルキル基又はァ ダマンチル基、
A群：ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァミノ モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 低极アルコキ シカルボニル基、 低极アルキルカルボニル基、 力ルバモイル基又はモノ若し くはジ低极アルキル力ルバモイル基、
B群：低級アルキル基又は A群記載の基、
C群：ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 力 ルポキシル基、 低极アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しく はジ低級アルキル力ルバモイル基若しくは低极アルキルカルボニルァミノ基、 又はこれらの基で置換されていてもよい低极ァルキル基）
本発明における W型ホスホジエステラーゼ阻害剤として、 具体的には呼吸器疾 患 （例えば、 気管支喘息 （ァトピー性喘息を含む） 、 慢性気管支炎、 肺炎性疾.ま、、 成人呼吸窮迫症候群 （AR D S) 等） 、
炎症性疾患 （例えば、 ァトピー性皮膚炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全 症候群 (A I D S) . ケロイド形成、 鼻炎、 紅彩毛様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯 槽腹漏、 胃炎、 浚癢性大腸炎、 クローン病、 消化管澳瘙、 食道炎、 筋炎、 脳炎 (重症筋無力症、 多発性硬化症、 神経炎） 、 肝炎、 ¾こん組織形成、 腎炎 （増殖 性肾炎を含む） 、 腹膜炎、 胸膜炎、 強膜炎、 強皮症、 熱傷等） 、
全身あるいは局所 関節疾患 （例えば、 変形性膝関節症、 通風性関節炎、 慢性 関節リウマチ、 悪性リウマチ、 乾癖性関節炎等） 、
臓器移植等に伴う炎症（例えば、 再還流障害、 対宿主性移植片反応等） 、 排尿に関与する疾患 （例えば、 尿崩症、 尿道炎、 尿失禁、 膀胱炎、 過敏性膀胱、 神経因性膀胱、 尿毒症、 尿钿管障害、 頻尿、 尿閉等） 、
腫瘍壊死因子 （TNF) 及び他のサイトカイン （ I L一 1、 I L一 6等） の関 与する疾患 （例えば、 乾癖、 慢性関節リウマチ、 潸瘍性大腸炎、 クローン病、 敗 血症、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 グラム陰性菌性敗血症、 トキシッ クショック症候群、 肾炎、 肝炎、 感染（細菌及びウィルス） 循環不全 （心不全、 動脈硬化、 心筋梗塞、 脳卒中） 等）等の予防又は治療剤として有用である。
中でも、
呼吸器疾患 （例えば、 気管支喘息 （ァトピー性喘息を含む） 、 慢性気管支炎、 肺炎性疾患、 成人呼吸窮迫症候群（ARD S) 等） 、
炎症性疾患 （例えば、 アトピー性皮虜炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全 症候群（A I D S：) 、 ケロイド形成、 寡炎、 紅彩毛様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯 槽腹漏、 胃炎、 *接性大腸炎、 クローン病、 消化管澳癟、 食道炎、 筋炎、 脳炎 (重症筋無力症、 多発性硬化症、 神柽炎）、 肝炎、 瘢こん組截形成、 肾炎 （増殖 性腎炎を含む）、 腹膜炎、 胸膜炎、 強膜炎、 強皮症、 熱傷等）、
腫瘍壊死因子（TNF) 及び他のサイトカイン （ I L一 1、 I L一 6等） の関 与する疾患 （例えば、 乾癣、 慢性関節リウマチ、 *癌性大腸炎、 クローン病、 敗 血症、 敗血症性ショック、 内毒^ ¾ショック、 グラム陰性菌性敗血症、 トキシッ クショック症候群、 胥炎、 肝炎、 感染（钿菌及びウィルス） 循環不全 （心不全、 動脈硬化、 '!：、筋梗塞、 ffS卒中） 等） の予防または治療剤として有用である。
特に、
呼吸器疾患（例えば、 気管支喘息（ァトビー性喘息を含む） 、 慢性気管支炎、 肺炎性疾患、 成人呼吸窮迫症候群（ARD S) 等） の予防又は治療剤であり、 中でも気管支喘息における予防又は治療剤として有用である。
以下に、 本発明化合物を更に詳細に説明する。
本明細書の一般式の定義において特に断らない限り、 「低級」 なる用語は、 炭 素数 1〜 6個の直鎖状又は分技状の炭素鎖を意味する。
「低极アルキル基」 としては、 具体的には例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロ ビル基、 イソブロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペン チル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル 基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル 基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチ ル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチ ルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチ ル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2—トリメチルブ口ビル基、 1ーェチルー 1一メチルプロビル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙 げられる。 これらの基のうち、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イソブロビル 基、 ブチル基などの炭素数が 1〜4のアルキル基が好ましく、 メチル基及びェチ ル基、 プロピル基がより好ましく、 メチル基、 ェチル基が更に好ましい。
Γ低极アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鏆又は分岐状のアルケニル基 であり、 具体的にはビュル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 メチルブロぺニル基、 ェチルプロべ二ル基、 ジメチルビニル基、 ペンテ二ル基、 メチルブテニル基、 ジ メチルプロべニル基、 ェチルブロぺニル基、 へキセニル基、 ジメチルブテニル基、 メチルペンテニル基等が挙げられる。 プロべニル基及びブテニル基が好ましく、 プロべニル基が更に好ましい。
Γ低极アルキニル基 J は、 素数が 2乃至 6個の直鎮又は分岐状のアルキニル 基であり、 具体的にはェチニル基、 ブロビニル基、 プチ二ル基、 メチルブロビニ ル基、 ベンチニル基、 メチルプチ二ル基、 へキシニル基等が挙げられる。 ェチニ ル基及びプロピニル基が好ましく、 ェチニル基が更に好ましい。
Γシクロアルキル基 J としては、 炭素数 3乃至 8個のものが举げられ、 具体的 にはシクロプロビル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへブチル基、 シクロォクチル基等が挙げられる。 このうち R 6 記截のシク 口アルキル基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基が好ましく、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 シクロへプチル基がより好ましく、 シクロへキシル基が更に好ましい。 又、 R 1 言己載のシクロアルキル基としては、 同様に、 シクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましく、 シクロブ口ピル基、 シクロブチル基がより好ましく、 シクロプロビル基が更に好ましレ、。
又、 「シクロアルキル低級アルキル基』 とは、 前記低級アルキル基の任意の水 素力、 シクロアルキル基で g換された基を意味し、 例えば、 シクロプロビルメチ ル基、 シクロプロピルェチル基、 シクロプロピルプロピル基、 シクロプチルメチ ル基等が挙げられ、 好ましくは、 シクロプロビルメチル基である。
Γァリール基」 は、 芳香族炭化水素基を意味するが、 炭素数 6乃至 1 4個のァリ ール基が好ましい。 具体的には、 フヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフエ二 ル基、 ナフチル基、 インデニル基、 アントリル基、 フヱナントリル基であり、 更 に好ましくはフヱニル基又はナフチル基であり、 特に好ましくはフヱニル基であ る。
Γァラルキル基」 は、 前記 Γ低极アルキル基」 の任意の水素がァリール基で置 换された基を意味する。 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 フエニルプロビル 基、 フエニルブチル基等のフヱニルアルキル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェ チル基等のナフチルァルキル基等が挙げられる。
Γ 5乃至 6員単環へテロアリール基」 は、 酸素原子、 硫黄原子あるいは窒素原 子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5員乃至 6員の単環へテロアリ一ル 基を意味する。 具体的には、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル 基、 チアブリル基、 ビラゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリ ジル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 トリァゾリル基、 テ トラブリル基等が挙げられる。 これらの基のうち、 R * に記載の 5乃至 6員単環 ヘテロァリール基としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル 基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ビラジニ ル基等が好ましく、 特に好ましくは、 チェニル基、 チアゾリル基である。
又、 R 1 に記載の 5乃至 6員単環へテロァリール基としては、 同様にチェニル 基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ビリジル 基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基等が好ましく、 特に好ましくは、 ピリジル基 である。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子を 意味し、 「トリハロゲノメチル基」 としては、 トリフルォロメチル基、 トリクロ ロメチル基、 トリブロモメチル基、 トリョードメチル基、 ジクロロブロモメチル 基等が挙げられる。
「低极アルコキシ基」 としては、 メトキシ基、 エトキン基、 プロボキシ基、 ィ ソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 ペンチルォキシ （アミルォキン） 基、 イソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルプロボキシ基、 1一ェチルプロボキシ基、 へキシルォキシ基などが 挙げられ、 好ましくはメトキシ基である。
「低极アルキルカルボニル基 J としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基等が挙げられる。
Γモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基 J としては、 アミノ基中の水素 1乃至 2個が上記低极アルキル基で fi換されたァミノ基を意味し、 メチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ 口ビルアミノ基等が挙げられる。 好ましい基としてはメチルァミノ基、 ジメチル アミノ基である。
「低极アルコキシカルボニル基」 としては、 メトキシカルボニル基、 エトキン カルボニル基、 プロボキシカルボニル基、 イソプロボキシカルボニル基、 ブトキ シカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルポ二ル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシ （アミルォキシ） カルボニル 基、 イソベンチルォキシカルボニル基、 t e r t—ペンチルォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 2—メチルブトキシカルボニル基、 1 , 2— ジメチルブロボキシカルボニル基、 1一ェチルプロボキシカルボニル基、 へキシ ルォキシカルボニル基などが挙げられる。 好ましい基としてはメ トキシカルボ二 ル基、 エトキンカルボニル基が挙げられる。
「モノ若しくはジ低极アルキル力ルバモイル基」 としては、 力ルバモイル基中 の水素原子 1乃至 2個が上記低极アルキル基で置換された力ルバモイル基を意味 し、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基等が挙げられる。
Γ低級アルキルカルボニルァミノ基」 としては、 アミノ基中水素原子 1個が上 記低級アルキルカルボニル基で置換されたァミノ基を意味する。 即ち、 「低級ァ ルキルアミ ド j を意味し、 メチルアミ ド基、 ェチルアミ ド基、 プロピルアミ ド基 等が挙げられる。
Γ A群記載の基で置換されていてもよい低极アルキル基 J とは、 前記 「低极ァ ルキル基」 に加えて前記 I "低极アルキル基 j の任意の水素が A群記載の任意の基 で S換された基を意味する。
また、 Γ Β群記載の基で 換されていてもよいァリール基 J 及び 「C群記載の 基で置換されていてもよいァリール基」 は前記 「ァリール基」 に加えて、 それぞ れ前記 「ァリール基」 の任意の水素が、 B群記載の任意の基で 1乃至 4個置換さ れた基、 又は、 C群記載の任意の基で 1乃至 4個置換された基を意味する。
Γ Β群記載の基で置換されていてもよいァラルキル基 J は前記 I "ァラルキル基」 に加えて、 前記 「ァラルキル基」 のァリール部分の任意の水素が B群記載の任意 の基で 1乃至 4個置換された基を意味する。
また、 Γ 5乃至 6員 ヘテロァリール低极アルキル基 J は、 前記 「低級アル キル基の任意の水素が前記 Γ 5乃至 6員単環へテロアリール基」 で置換された基 を意味する。
例えば、 Γハロゲン原子で置換された低級アルキル基」 としては、 クロロメチ ル フルォロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—フルォロプロピル基、 3— ブロモブチル基、 トリフルォロメチル基などのトリハロゲノメチル基等が挙げら れる。
「モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基で置換された低极アルキル基」 として は、 具体的にはメチルァミノメチル基、 ジメチルァミノメチル基、 ェチルァミノ メチル基、 ジェチルァミノメチル基、 ェチルメチルァミノメチル基、 プロピルァ ミノメチル基、 ブチルァミノメチル基、 ペンチルァミノメチル基、 へキシルアミ ノメチル基、 メチルアミノエチル基、 ェチルアミノエチル基、 プロビルアミノエ チル基、 ブチルアミノエチル基、 ペンチルアミノエチル基、 へキシルアミノエチ ル基、 メチルァミノブ口ピル基、 ェチルァミノプロピル基、 プロピルァミノプロ ビル基、 ブチルアミノブ口ピル基、 ペンチルァミノプロビル基、 へキシルァミノ プロビル基、 メチルァミノブチル基、 ェチルァミノブチル基、 プロピルァミノブ チル基、 ブチルァミノブチル基、 ペンチルァミノブチル基、 へキシルァミノブチ ル基、 メチルァミノペンチル基、 ェチルァミノペンチル基、 プロピルアミノペン チル基、 ブチルァミノペンチル基、 ペンチルァミノペンチル基、 へキシルァミノ ペンチル基、 メチルァミノへキシル基、 ェチルァミノへキシル基、 プロピルアミ ノへキシル基、 ブチルァミノへキシル基、 ペンチルァミノへキシル基、 へキシル ァミノへキシル基等が挙げられ、 好ましくはジメチルアミノエチル基である。
r低級アルコキシカルボニル基で S換された低极アルキル基」 としては、 具体 的には、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキンカルボニルメチル基、 プロボキ シカルボニルメチル基、 イソプロボキシカルボニルメチル基、 ブトキシカルボ二 ルメチル基、 イソブトキシカルボニルメチル基、 s e c—ブトキシカルボニルメ チル基、 t e r t —ブトキシカルボニルメチル基、 ペンチルォキシカルボニルメ チル基、 イソペンチルォキシカルボニルメチル基、 ネオペンチルォキンカルボ二 ルメチル基、 へキシルォキシカルボニルメチル基、 メトキシカルボニルェチル基、 メトキシカルボニルプロビル基、 エトキシカルボニルェチル基、 エトキンカルボ ニルプロピル基、 プロボキシカルボ二ルブロピル基等が挙げられ、 好ましくはェ トキシカルボニルメチル基である。
Γハロゲン原子で 換されたァリール基 J としては、 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエニル基、 2—ブロモフヱニル基、 2—ョードフエニル基、 3 —ク ロロフェニル基、 3—ブロモフエニル基、 4一クロ口フエニル基、 4ーブロモフ ェニル基、 2—クロロトリル基、 2—ブロモトリル基、 2—クロロキシリル基、 2—ブロモキシリル基、 2—クロロナフチル基、 2—ブロモナフチル基、 2—ク ロロインデニル基、 2—ブロモインデニル、 2—クロ口アントリル基、 2—ブロ モアントリル基、 2—クロロフヱナントリル基、 2—ブロモフエナントリル基、 2 , 3—ジクロ口フエニル基、 2 , 4—ジクロ口フエニル基、 2 , 5—ジクロ口 フエニル基、 2 , 6—ジクロロフェニル基、 2 , 3 , 4— トリクロ口フエニル基、 2 , 4 , 5— トリクロ口フエニル基、 2 , 3 , 4 , 5—テトラクロ口フエニル基 等が挙げられ、 好ましくは 3—クロロフヱニル基、 3—プロモフ： Lニル基である。
「低极アルコキシ基で S換されたァリール基」 としては、 2—メトキシフエ二 ル基、 3—メトキシフエ二ル基、 4ーメ トキシフヱニル基、 2—エトキンフエ二 ル基、 2—プロボキンフエニル基、 2—ブトキシフエニル基、 2—ペンチルォキ シ （2—アミルォキシ） フエニル基、 へキシルォキシフエニル基、 2—メトキシ トリル基、 2—メトキシキシリル基、 2—メトキシナフチル基、 2—メトキシィ ンデニル基、 2—メトキシアントリル基、 2—メトキシフヱナントリル基等が挙 げられ、 好ましくは 2—メトキシフ Xニル基、 3—メトキシフヱニル基である。
C群記載の 「これらの基で置換されていてもよい低极アルキル基 j においてこ れらの基とは、 C群に記載されたその他の基、 すなわち、 ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 低极アルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低极アルキル力ルバモイル基若しくは 低极アルキルカルボニルァミノ基を意味し、 上記基で醒換されていてもよい低級 アルキル基を意味する。
本発明化合物 （ I ) は、 1個乃至複数個の不斉炭素原子を有する場合もあり、 これに基づく （R) 体、 （S ) 体等の光学異性体、 ラセミ体、 ジァステレオマー 等が存在する。 また、 置換基の種類によっては、 二重結合を有するので、 （Z ) 体、 （E) 体等の幾何異性体が存在する。 本発明は、 これらの異性体の分離され たものあるレ、は混合物を全て包含する。 本発明化合物 （ I ) には、 酸と塩を形成することができるものがある。 かかる 塩としては塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等との鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 ブロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ビクリン酸、 メタンスルホン 酸、 エタンスルホン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることがで きる。 さらに、 本発明化合物 （ I ) は水和物、 エタノール等の溶媒和物や結晶多 形の物質として単餱される。
(製造法）
本発明化合物 （ I ) は、 種々の製造法を適用して製造することができる。 以下 にその代表的な製造法について説明する。
第 1製法
Figure imgf000018_0001
R6CH2COOH (1)
又はその反応性誘導体
Figure imgf000018_0002
(式中、 R' , R2 , R3 , R4 , R5 及び R， は前記の通りである。 ） 本製法はァミノピリジン誘導体（E)からァミ ド誘導体（IV)を製造する第一 工程とアミド誘導体 （W)から本発明化合物 （la)を製造する第二工程からなる。 第一工程は、 アミノビリジン誘導体（H)を一般式 (1)で示されるカルボン 酸誘導体 と反応させて、 アミ ド誘導体（IV)を得る工程である。
—股式 (I)で示されるカルボン酸誘導体としては、 酸無水物；カルボン酸の メチルエステル、 ェチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド、 酸プロ マイドの如き酸ハライド：酸アジド； P—二トロフエノールなどのフエノール系 化合物や 1ーヒドロキシスクシンィミ ド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ルな どの N—ヒドロキシルァミン系化合物等と反応させて得られる活性エステル；ァ ルキル炭酸ハラィドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやビバロイルハライ ドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフヱニルホスホリル 、 N—メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物などの混 合酸無水物等が挙げられる。
また、 カルボン酸を遊離酸として反応させるとき、 又は活性エステルを単離せ ずに反応させるときなどには、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 カルボニルジ ィミダブール、 ジフエニルホスホリルアジド、 ジェチルホスホリルシア二ドゃ 1 ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル） カルポジイミ ド '塩酸塩などの 縮合剤を使用することが好ましい。
特に、 本発明においては酸無水物、 酸クロライド法、 活性エステル化剤と縮合 剤との共存下に反応させる方法や通常のエステルをァミン処理する方法が、 簡便 容易に本発明化合物としうるので有利である。
アミ ド化反応はジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲ ン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 エーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 N， N—ジメチルホルム アミ ド等の反応に不活性な有機溶媒中又は無溶媒下行われ、 使用する出発物質や 縮合剤などによっても異なるが、 一 7 8で〜 0での冷却下、 冷却下乃至室温下、 室温又は場合によっては室温乃至加熱下に行われる。
なお、 反応に際しては、 アミノビリジン誘導体 （H) と一般式 （ΠΟ で示され るカルボン酸誘導体とを等モル若しくは一方を過剰に用いることができ、 又は、 N—メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 ビリジン、 4一 (N, N—ジメチル ァミノ） ピリジン、 ジメチルアミノビリジン、 ビコリン、 ルチジンなどの塩基の 存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 ピリ ジンは溶媒とすることもできる。 第二工程は、 アミ ド誘導体 （IV) について分子内アルドール縮合を行い、 本発 明化合物 （ I ) を得る工程である。 通常のアルドール縮合と同様に、 酸又は塩基 の存在下において、 一 7 8 ' (：〜 0 eCの冷却下、 冷却下乃至室温下、 室温下又は場 合によっては室温乃至加熱下に行われる。 本反応はベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の本反応に不活性な溶媒中で 行われる。
酸の存在下では、 酸付加塩を形成するおそれがあるので、 触媒量、 等モル、 場 合によっては過剰量の塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。 塩基としては、 例えば、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリゥムメトキシド等の了ルカリ金 厲アルコキシド、 ナトリウム等のアルカリ金属、 水素化ナトリウム、 水素化カリ ゥム等の水素化アルカリ金厲、 ブチルリチウム等のアルキル金属、 ナトリウムァ ミ ド、 リチウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチル ジシラジド等のァルカリ金厲ァミ ド等を用いることができる。
また、 本反応はメタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒中、 アルカリ金 厲アルコキシド、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の塩基を用いて行うこと もできる。
第 2製法
Figure imgf000021_0001
塩基 R 1 -N (VI)
Figure imgf000021_0002
(式中、 R 1 , R2 ， R3 , R* , R6 及び R* は前記の通りである。 ） 本製法は、 一般式（V) で示されるシァノブテン酸誘導体からピリドン誘導体 ( ) を製造する第一工程と、 ピリドン誘導体（W) から本発明化合物 （la) を 製造する第二工程からなる。
第一工程は、 一般式 (V) で示されるシァノブテン酸誘導体を 1极ァミン （VI) の存在下で閉環させて、 ピリドン誘導体（VII) を得る工程である。
一般式 (V) で示されるシァノブテン酸誘導体としては、 酸無水物；シァノブ テン酸のメチルエステル、 ェチルエステルなどの通常のエステル：酸クロライド、 酸プロマイドの如き酸ハライド；酸アジド； p—二トロフエノールなどのフエノ
—ル系化合物や 1一ヒドロキシスクシンィミ ド、 1ーヒドロキンべンゾトリアゾ ールなどの N—ヒドロキシルアミン系化合物等と反応させて得られる活性エステ ル；アルキル炭酸ハラィドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやビバロイル ハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフエニルホス ホリル、 N—メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物な どの混合酸無水物等が挙げられる。
また、 シァノブテン酸を遊雜酸として反応させるとき、 又は活性エステルを単 離せずに反応させるときなどには、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 カルボ二 ルジィミダゾール、 ジフエニルホスホリルアジド、 ジェチルホスホリルシア二ド や 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ビル） カルポジイミ ド '塩酸塩な どの縮合剤を使用することが好ましい。
特に、 本発明においては酸無水物、 酸クロライド法、 活性エステル化剤と縮合 剤との共存下に反応させる方法や通常のエステルをァミン処理する方法が、 簡便 容易に本発明化合物としうるので有利である。
本反応は塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。 塩基としては、 例えば、 ナトリウム等のアルカリ金属、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリウムメト キシド等のアル力リ金厲アルコキシド、 水素化ナトリゥ厶等の水素化アル力リ金 厲等を用いることができる。
溶媒は、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 N, N -ジメチルホルムアミ ドゃジメチルスルホキシド等の有機溶媒が通常は用 いられる。
この反応は、 使用する出発物質や塩基などによっても異なるが、 冷却下、 冷却 乃至室温下、 場合によっては室温乃至加熱下に行われる。
第二工程はピリ ドン誘導体 (W) と /9ージケトン （ ） との反応により本発明 化合物 （ l a ) を得る工程である。 本反応は化合物 （VII) と化合物 （遁） とを等 モル又は一方を過剰量として用い、 硫酸、 トリフルォロ St酸、 トリフルォロメ夕 ンスルホン酸、 無水トルフルォロ 酸、 無水トリフルォロメタンスルホン酸、 8 5 %憐酸、 無水憐酸等の酸性条件下、 好ましくはボリ燐酸中氷冷下、 室温下場合 によっては加熱下で行うことができる。 また本反応はベンゼン、 トルエン等の反 応に関与しない有機溶媒中塩化アルミニウム、 塩化スズ、 ボロントリフルオリド
•エーテレ一ト等のルイス酸存在下で行うこともできる。
第 3製法
Figure imgf000023_0001
(式中、 R 1 , R ' , R 3 , R * , R B , R e , Xは前記の通りである。 Y は本反応に有利な脱離基を示す。 )
本製法は化合物 （K) と化合物 （X) とを反応させることにより本発明化合物 ( I ) で表わされる化合物を製造する方法である。
Yが示す脱雜基としては、 ヨウ素原子、 臭素原子、 塩素原子等のハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基などのアルキルスルホ二 ルォキシ基ゃベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエン （特に p—トルエン） スル ホニルォキシ基などのァリ一ルスルホニルォキシ基等の有機スルホン酸残基など が挙げられる。
本反応はベンゼン、 トルエン、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない有機溶媒中、 化合物 （K) と化合物 （X) とを等モルあるいは一方を過剰量として用いて塩基 の存在下、 一 7 8〜0ての冷却下、 室温下、 場合によっては加熱下で行うことが できる。 用いる塩基としては水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リチウムジィ ソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムメトキシド、 t e r t—ブトキシカリウム等があげられる。 また本反応はメタノール、 ェタノ ール等のアルコール系溶媒中、 ナトリウムアルコラ一ト、 カリウムアルコラ一ト 、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基を用いて行うこともできる。
第 4製法
Figure imgf000024_0001
(式中、 R ' , R 2 , R3 , R* , R 6 及び R * は前記の通りである。 ） 本発明化合物中、 Xが硫黄原子である化合物 （lb) は、 Xが酸素原子である本 発明化合物 （la) と五硫化リン又は L a w e s s o n試薬等との反応により得ら れる。
本反応ではベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 ジォキサン、 メチレンジクロリ ド等の反応に関与しない有機溶媒中化合物 （la) と五硫化ニリ ン又は L a w e s s o n試薬とを等モル又は一方を過剰 ftとして用い， 室温下， 場合によっては加熱下で行うことができる。
その他の製法
本発明化合物中、 R 2 , R 3 , R 4 , A群， B群及び C群の何れかがアミノ基 である化合物は、 その置換基がニトロ基である本発明化合物を還元して得られる。 具体的には、 R2 , R3 , R* , A群， B群及び C群の何れかがニトロ基である 本発明化合物を、 メタノール、 エタノール、 酸ェチル、 エーテル、 醉酸等反応 に関与しない有機溶媒中、 触媒 （例えば、 ラネーニッケル、 パラジウム炭素、 バ ラジウム、 酸化白金又は水酸化パラジウム等）存在下で室温乃至加温下、 水素化 反応させて得られる。
別個の製法では、 R 2， R 3 , R 4 , A群， B群及び C群の何れかがニトロ基 である本発明化合物を、 水、 メタノール、 エタノールのプロトン溶媒中又はそれ らの混合溶媒中、 等モル又は過剰量の鉄粉、 スズ又は亜鉛等の金属存在下、 氷冷 下乃至室温下又は場合により加温下、 還元反応させることにより得られる。
本発明化合物中、 R 2 , R 3 , R 4 及び C群の何れかが水酸基である化合物は、 その置換基が低极アルコキシ基である本化合物を脱アルキル化して得ることがで きる。 具体的には、 R 2， R 3 , R 4 及び C群の何れかが低級アルコキシである 本発明化合物に、 三臭化ホウ素、 塩化アルミニウム、 四塩化チタンなどのルイス 酸を反応させることによって得られる。 反応はジクロロメタン、 ベンゼン等の反 応に関与しない溶媒中、 - 7 8て〜 O 'Cの冷却下、 冷却下乃至室温下、 室温下又 は場合によっては室温乃至加熱下に行われる。 別個の方法では、 R 2 , R 3 , R 4 及び C群の何れかが低极アルコキシである本発明化合物に塩酸、 臭化水素酸、 沃化水素酸等の鉱酸を作用させることにより得られる。 反応は氷冷下、 室温下場 合によっては加熱下で行うことができる。
一方、 R 2 , R 8 , R 4 及び C群の何れかが水酸基である本発明化合物は、 水 酸基を保護した前駆体から脱保護することによつても得られる。 保護基としては ベンジル基、 ノくラメトキシベンジル基、 ノ、 'ラニ ト ロベンジル基等の置換べンジル 基、 ホルミル基、 ァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基等のァシル基、 トリ メチルシリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、 t e r t—ブチルジフエ ニルシリル基等のトリ fi換シリル基、 メトキシメチル基、 テトラヒドロビラニ儿 基等のエーテル基などが用いられ、 '必要に応じ常法により脱保護され、 本発明化 合物を得ることが出来る。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 又は常法による造塩 処理を施し、 その塩として単雜 '精製される。 単離'精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 »過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して 行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単雜できる。 例えば、 ラセミ化合物は一般的なラセミ分割法により 〔たとえば、 一股的な光学 活性酸（酒石酸等） とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法等〕 立体 化学的に純粋な異性体に導くことができる。 また、 ジァステレオマーの混合物は 常法、 例えば分別結晶化またはクロマトグラフィ一等により分離できる。
また、 光学活性な化合物は適当な光学活性な原料化合物を用いることにより製 造することもできる。 産業上の利用分野
本発明化合物 （ I ) は IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、 IV型ホスホ ジエステラーゼの関与する以下の疾患における予防又は治療剤として有用である。 •呼吸器疾患（例えば、 気管支喘息（ァトビー性喘息を含む） 、 慢性気管支炎、 肺炎性疾患、 成人呼吸窮迫症候群（ARD S) 等）、
•炎症性疾患（例えば、 アトピー性皮 It炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不 全症候群 (A I D S) , ケロイド形成、 鼻炎、 紅彩毛様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯 槽瞜漏、 胃炎、 »接性大腸炎、 クローン病、 消化管 »瘍、 食道炎、 筋炎、 脳 炎 （重症筋無力症、 多発性硬化症、 神経炎）、 肝炎、 痏こん組雄形成、 賢炎 （増 殖性腎炎を含む）、 腹膜炎、 胸膜炎、 強膜炎、 強皮症、 熱傷等）、
•全身あるいは局所の関節疾患（例えば、 変形性膝関節症、 通風性関節炎、 慢 性関節リウマチ、 悪性リウマチ、 乾 «性閟節炎等）、
•増 性疾患（例えば、 悪性腫瘙、 白血病、 増殖性皮 I 疾患（角化症及び種々 の型の皮膚炎）、 結合維疾患等〉、
•神経機能異常に閟連する疾患（例えば、 アルツハイマー型病及びバーキンソ ン病等の神経変性疾患に関連する学習 ·記憶及び認識障害、 多発性側索硬化症、 老年性痴呆症、 筋萎槠性側索硬化症、 急性脱 性神経炎、 筋ジストロフィー等）、 ，精神機能異常に伴う疾患（例えば、 躁 病、 分裂症、 不安症、 パニック等）、 *敏器移植等に伴う炎症（例えば、 再還流障害、 対宿主性移植片反応等）、 •神経若しくは細胞の保護を必要とする疾患（例えば、 心拍動停止、 脊髄損傷、 間欠性跛行、 虚血性疾患 （例えば、 狭心症、 心筋梗塞、 脳卒中、 頭部外傷等） 等） 、
•排尿に関与する疾患 （例えば、 尿崩症、 尿道炎、 尿失禁、 膀胱炎、 過敏性膀 胱、 神経因性膀胱、 尿毒症、 尿钿管障害、 頻尿、 尿閉等） 、
•糖尿病をはじめとする内分泌疾患 （例えば、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経症、 アミロイドーシス、 眸炎、 甲状腺炎、 肥満、 前立腺肥大等） 、
•腫瘻壤死因子 （TNF) 及び他のサイトカイン （ I L一 1、 I L一 6等） の 関与する疾患 （例えば、 乾接、 慢性関節リウマチ、 濱瘪性大腸炎、 クローン病、 敗血症、 敗血症性ショック、 内毒^ 14ショック、 グラム陰性菌性敗血症、 トキシ ックショック症候群、 肾炎、 肝炎、 感染 （紬菌及びウィルス） 、 循環不全 （心不 全、 動脈硬化、 心筋梗塞、 脳卒中） 等）、
•自己免疫疾患 （例えば、 全身性エリテマトーデス、 萎縮性胃炎、 甲状腺疾患、 糸球体腎炎、 精巣炎、 副腎疾患、 溶血性貧血、 卵巣炎等） 、
•循環器疾患（例えば、 高血圧、 狭心症、 心不全、 心筋炎、 心外膜炎、 心内膜 炎、 心弁膜炎等） 、
•血管 ·血液系の疾患（例えば、 血管炎、 動脈瘤、 血管内膜症、 血栓炎、 肉芽 腫症、 脳血管炎、 動脈硬化、 血管周囲炎、 白血球減少症、 血小板減少症、 サルコ ィドーシス等）、
•免疫アレルギー反応が閟与する疾患（例えば、 接触性皮膚炎、 血清症、 薬剤 アレルギー、 G o o d p a s t u r e症候群、 リンパ腫、 リウマチ熱、 A I D S、 アナフィラキシーショック等） 、
•その他疾患 （緑内障、 痙性麻痺、 インポテンス、 疼痛を伴う疾患 （例えば、 打撲、 頭痛等） 、 頸肩腕症候群、 胬症、 賢不全、 肝不全、 肥満）
特に本発明化合物 （ I ) は、 呼吸器疾患 （例えば、 気管支喘息 （ァトピー性喘 息を含む）、 慢性気管支炎、 肺炎性疾患、 AR D S等）、
炎症性疾患 （例えば、 アトピー性皮膚炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全 症候群 (A I D S) . ケロイド形成、 森炎、 紅彩毛様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯 槽膿漏、 胃炎、 » 性大腸炎、 クローン病、 消化管 »瘍、 食道炎、 筋炎、 炎
(重症筋無力症、 多発性硬化症、 神経炎） 、 肝炎、 瘢こん組維形成、 腎炎 賺 性腎炎を含む） 、 腹膜炎、 胸膜炎、 強膜炎、 強皮症、 熱傷等） 、
腫瘍壤死因子（TNF)及び他のサイトカイン （ I L一し I L一 6等） の関 与する疾患（例えば、 乾癖、 慢性関節リウマチ、 性大腸炎、 クローン病、 敗 血症、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 グラム陰性菌性敗血症、 トキシッ クショック症候群、 腎炎、 肝炎、 感染（細菌及びウィルス） 循環不全 （心不全、 動脈硬化、 心筋梗塞、 脳卒中） 等） の予防または治療剤として有用である。
また本発明化合物は従来の IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤に比べて催吐作用 が極めて弱く、 全身投与が必要とされる疾患の治療または予防において特に有用 である。
本発明化合物の各 I、 Ε、 Ι IV及び V型ホスホジエステラーゼ阻害活性は、 以下の試験により確認された。
ホスホジエステラーゼ阻害活性測定試験 （i n vi t ro)
(1) IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性測定法
W型ホスホジエステラーゼを抑制する本発明化合物の能力を評価するために以 下のアツセィを用いた。
1 )健常人のへパリン処理済末梢血 50 Omlにデキストラン （ 3 生理食塩 水 20 Om 1を添加、 37で 40分間インキュベートして赤血球を沈 JSさせた。 赤血球沈澱後の上淸を回収し、 1回速心後、 沈 βを緩衝液 A (1 OmM Na C I, 5mM KC1, 5mMグルコース， 1 OmM hepes, pH = 7. ) に浮遊させ、 密度勾配遠心分離用液（フイコール液） に重層、 450 G、 40分 間室温で遠心し、 単核球分画と頼粒球分画とを分離した。 顆粒球分画を緩衝液 B ( 14 OmM NaC 1, 5mM KC 1 , 1 mM CaC 12 , 1 mM Mg C 1 a , 5 mMグルコース， 1 OmM hepes, pH = 7.4 )で 1回洗浄後、 各種蛋白分解酵素阻害薬（50 /M pheny l -me thy l-su l f o nyl -f l uor i de, 5 M peps t a t in A, 40 M 1 e u p e p t in, 20 M a p r o t i n i n, 2mM b e n z am i d i n e) を含む緩衝液 C (2 OmM B i s— Tr i s, 5mM ジチォエリスリ トール， 2mM EGTA, 50 mMSt酸ナトリウム， pH=6.5) に懸濁後、 ボリトロン及び超音波破砕機で細胞を破壊し、 超遠心 (4'C, 1 00, 000 G, 60分間） することにより可溶性分画を得た。
2) 緩衝液 Cで平衡化された 1.6 X 1 0 cm Qセファロースカラムに、 得られ た可溶性分画を充塡した。 次いで該カラムを緩衝液 C 300m lで洗浄し、 未結 合蛋白を除去した。 0.05〜 1.25 M†酸ナトリウムの線形勾配液を含有する緩 衝液 C 200mlを用いてホスホジエステラーゼを溶雜し、 5. Om 1分画 40本 を回収した。 各分画を c AMP及び cGMP代謝ホスホジエステラーゼ活性につ いて検査した。 各分画中 cGMPではなく c AMPの代謝活性を有し， かつ， 1
0 /M口リブラム （r 01 i p r am： IV型ホスホジエステラーゼ選択的阻害剤） により代謝活性を消失した分画を集め、 IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性を検 査するための貯蔵溶液として使用した。
3) 試験化合物は所望の濃度を 4 OmM トリスー HC 1 (pH8.0)、 5mM MgC 12 , 4mM 2—メルカプトエタノール、 0·3 Μシロスタミ ド （c i 1 0 s t am i d e ； HI型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬） ， 1 M c AMP, 1 0 nM 3H— c AMP及び IV型ホスホジエステラーゼ貯蔵溶液の含有 している反応混合液中で 3 O'Cl 0分間反応させた。 反応液を 9 O'Cl分間ボイ ルした後、 氷冷し、 さらに 1ユニットの 5' —ヌクレオチダーゼを加え 30 eC 1 0分間反応させ、 メタノール lmlを加え反応を停止させた。 反応液は D owe X 1 X 8 カラムを通し未分解物を吸着させた後、 放射活性を測定した。
4) I は IV型ホスホジエステラーゼの代謝活性を 50%阻害する試験化合物 濃度として、 各化合物について算出した。
(2) 各種ホスホジエステラーゼアイソザィムに対する阻害活性測定法
[A] 本発明化合物の IV型ホスホジエステラーゼに対する選択性を評価するた めに、 以下の方法により I型、 II型、 DI型及び V型ホスホジエステラーゼを精製 した。
1)各種ホスホジエステラーゼ（I, H, Π型） アイソザィムを含有する溶液は、 以下の通りラット心筋細胞より精製した。 ウィスターラットをエーテル麻酔下に 開胸し心臓を摘出した。 へパリン （ 1 u n i tZm 1 ) を含む生理食塩水を還流 し血液を除いた後、 はさみで細かく粉砕した。 これを各種蛋白質分解酵素阻害剤
( 50 JIM ph eny l— me t hy l— s u l f ony】一 f l uo r i d e, 5 ρ,Μ p ep s t a t i n A, A 0 M 1 e u p e p t i n, 2 0 u M ap r o t i n i n, 2 mM b en z am i d i n e) を含む緩衝液 A
(2 OmM B i s— Tr i s, 5mM ジチォエリスリ トール、 2mM EG TA, 5 OmM St酸ナトリウム、 pH=6.5) に懸濁後、 ボリ トロン及び超音 波粉碎機により細胞を破壞し、 超遠心（4て、 1 00, 000 G、 60分間） す ることにより可溶性分画を得た。
2) 得られた可溶性分画から、 各種ホスホジエステラーゼアイツザィムを含有す る溶液を、 以下のとおり調整した。 緩衝液 Aで平衡化された 1.6 X 10.0 cm
Qセファロースカラムに、 得られた可溶性分画を充填した。 次いで該カラムを緩 衡液 A 300mlで洗浄し、 未結合蛋白を除去した。 0.05〜1.2 酸ナト リゥ厶の棣形濃度勾配液を含有する緩衝液 A 200m lを用いてホスホジエステ ラーゼを溶雜し、 種々の濃度の St酸ナトリウムを含有する 5.0ml分画を約 40 本回収した。 各分画を c AMP及び cGMP代謝ホスホジエステラーゼ活性につ いて検査した。 各分画中 CAM Pのみに対し代謝活性を有し、 かつ、 0.1 Mシ ロス夕ミ ド （c i 10 s t am i d e ： ΠΙ型ホスホジエステラーゼ選択的阻害剤） により代謝活性を消失した分面を BI型ホスホジエステラーゼとした。 また、 n M c GMPの添加により c AMP代謝活性が増強する分画を I型ホスホジエス テラーゼとした。 更に、 cGMPの添加により CAM P代謝活性が変化せず、 か つ、 2mMCaC l 2 の添加により c AMP代謝活性が増強する分画を I型ホス ホジエステラーゼとした。 これらを別個に回収し、 選択性を検査するための各種 ホスホジエステラーゼ（ I型、 I型、 BI型）貯蔵溶液として使用した。
3 ) V型ホスホジエステラーゼを含有する溶液は以下のように健常人の末梢血よ り調整した。 へパリン処理済末梢血 500m 1にデキストラン （3%)生理食塩 水 200m 1を添加して、 次いで 37で40分間インキュベートして赤血球を沈 嚴させた。 赤血球沈轂後の上淸を回収し、 1回遠心後、 沈渣を緩衝液 B (1 0 mM Na C 1 , 5mM KC 1, 5mMグルコース， 1 OmM h ep e s, pH=7.4) に浮遊させ、 密度勾配遠>分雜用液 （フイコール液） に重層、 5 0G、 40分間室温で遠心し、 単核球分画と顆粒球分画とを分離した。 顆粒球分 画を緩衝液 C (1 4 OmM NaC l, 5mM KC 1, 1 mM CaC 12 . 1 mM MgC 12 , 5mM グルコース， 1 OmM he e s, pH = 7.4) で一回洗浄後、 各種蛋白質分解酵素阻害剤 （40 / M l e up ep t i n, 5 JIM p e p s t a t i n A, 20 uM a p r o t i n i n, 50 uM p he ny l -me t hy l -s u l f ony l - f l uo r i d e, 2mM b e n z am i d i n e) を含む緩衝液 D (2 OmM B i s - Tr i s, 5mM ジチォエリスリ トール， 2mM EGTA, 5 OmM 齚酸ナトリウム， pH = 6.5) に懸 S後、 ボリトロン及び超音波破砕機により紬胞を破壊し、 超遠心 (4*C. 1 00, 000 G, 60分間） することにより可溶性分画を得た。
4)緩衝液 Dで平衡化された 1.6 x 1 0 cm Qセファロースカラムに得られた 可溶性分画を充塡した。 次いで該カラムを緩衝液 D 1 20m lで洗浄し、 未結合 蛋白を除去した。 0.05〜1.25MSt酸ナトリゥムの棣形勾配液を含有する緩衝 液 D30 Omlを用いてホスホジエステラーゼを溶雜し、 5.0m】分画を回収し た。 各分画を cAMP及び c GMPに対する代謝ホスホジエステラーゼ活性につ いて検査した。 各分画中 cGMPに対してのみ代謝活性を有する分画を集め、 V 型ホスホジエステラーゼ貯蔵溶液として使用した。
[B] 以上のように得られた各種ホスホジエステラーゼアイソザィムの貯蔵溶 液を用レ、て阻害活性を測定した。
1)試験化合物は所望の濃度を 4 OmMトリスー HC 1 (pH8.0)、 5mM MgC 12 , 4m 2—メルカプトエタノール、 1 0 M口リブラム （ r o 1 i p r am： IV型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬）， 1〃M c AMP, 1 OnM 3H— cAMP (V型ホスホジエステラーゼの場合は、 1〃M c AMP, 1 OnM 3H— cAMPをそれぞれ 1〃M cGMP、 1 0 OnM 3H-cGM Pに置き換える。 ) 及び各種アイソザィム貯蔵溶液の含有している反応混合液中
2 Θ で 3 OeCl 0分間反応させた。 反応後、 混合液を 9 O'Cで 1分間ボイルした後、 氷冷し、 更に 1ュニッ卜の 5' —ヌクレオチダーゼを加えて 30Π 0分間反応 させ、 メタノール lmlを加え反応を停止させた。 反応液は Do we X 1 8 カラムを通し、 未代謝 c AMP又は cGMPを吸着させた後、 溶出液の放射活性 を液体シンチレ一シヨンカウンタを用いて測定した。
2) I C 50は各種アイツザィムのそれぞれの代謝活性を 50%阻害する試験化合 物濃度として各化合物について算出し、 P且害活性（I C50)の選択性を評価した c 結果：上記測定法により各種（I型. I型， Π [型， W型及び V型） ホスホジェ ステラ一ゼ阻害活性 I C50値を下記表に示す。
化合物
1V55 XL ίϋ ill±i V →^
室施例 15
Figure imgf000033_0001
o <JU« o A] 9
圭施例 2 U*リ 410 ， O q 7
/O. O
室施例 26 07
iJU. ^« f ·
実施例 27 / U I F ϋ; 97 q
実施例 29 0 01 lfi OA fi υ
実施例 30 in 5 OX · υ· uu
o
実施例 31 0 004 ><¾o >Qf|
実施例 33 QC; 17
V/· Ul 4 4 7
11. 1 O. Ό
室施例 35 Π u« Π949 OO Q A]
O O .4 oi q R
卖施例 38
施例 39 > Z O Q
窜施 Ω 0.0129 20.5 32.3 31.9 14.5
実施例 43 0 0160 >30 >30 〉30 4 79
実施例 46 0· 0389 〉30 >30 >30 87.0
実施例 49 0.0337 22.8 27.3 30.2 3.87
比 較
0· 250 >30 >30 >30 31.5
化合物 A 比較化合物 A：国際公開第 94/ 1 2499号実施例 1
上記（1) 及び（2) の結果より、 本発明化合物（I) は IV型ホスホジエステ ラーゼに対する強力な阻害 @½を有し、 又、 その選択性においても優れることが 示された。
力ラゲ二ン胸膜炎抑制率測定試験 (in v i vo)
力ラゲニン胸膜炎は、 5 7通合のウィスター系雄性ラット胸腔内にエーテル 麻酔下で柽皮的に 1 % (w/v)力ラゲニン一精製水を 1 00 1投与すること により惹起した。 ^化合物はいずれも 0.5%メチルセルロース一精製水にて懸濁し、 惹起 30 分前に経口投与した。 このとき、 対照群には溶媒（0.5%メチルセルロース-精 製水） を同様にして投与した。
惹起 4時間後に過麻酔により致死させ開腹後、 胸腔内を 1 m 1の生理食塩水で 洗浄することにより浸潤白血球を回収した。 回収液中の浸潤白血球数は、 血球計 数装置 （Ce 1 1 t a c ：日本光電） により測定した。
試験化合物による抑制率は、 以下の計算式により算出した。
抑制率 =
化合物投与群の浸潤白血球数 -力ラゲニン非処 S群の浸潤白血球数
X 100 溶媒投与群の浸潤白血球数一力ラゲニン非処置群の浸潤白血球数
試験化合物を 30mgZkg経口投与した場合の抑制率を比較した。
結果：本^法による測定の結果、 本発明化合物 （ I ) は 12· 5 %〜 62· 2 %の 力ラゲ二ン胸膜炎抑制率を示した。
上記ホスホジエステラーゼ阻害活性測定試験 （i n v i t r o) 及び力ラゲ ニン胸膜炎抑制率測定試験 (i n v i vo) の結果、 本発明化合物（ I ) は W 型ホスホジエステラーゼに対する選択的に阻害活性を有し、 かつ、 経口投 によ る i n v i v o試験においても良好な抑制効果を示すことが確認された。
本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含有する製剤は、 通常の製剤化に用 、られる担体ゃ賦形剤、 その他添加剤を用レ、て調製される。 製剤用の担体や賦形剤としては、 固体又は液体状の^ 医薬用物 Kが挙げら れる。 これらの例としては、 たとえば乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 スター チ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレングリコール等やその他常用のものが例示される。
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 ある いは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 柽皮剤、 吸入剤あるいは膀胱内注入等による 非経口投与のいずれの形態であってもよい。 投与量は症状、 投与対象の年令、 性 別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場合成人 1日当たり 0.00 lmgZkg乃至 1 0 OmgZkg程度であり、 これを一回で、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。 また、 症状によって静脈投与される場合は、 通常成人 1回当たり、 0. 0 0 l m gZk g乃至 1 O m gZk gの範囲で 1日に 1 回乃至複数回投与される。 また、 吸入の場合は通常成人 1回あたり、 0. 0 0 0 1 m gZk g乃至 l m gZk gの範囲で 1日 1回乃至複数回投与され、 塗布の場合 は 0. 0 0 0 1 111 8// 1^ 8乃至1 11 |： 1^ 2の範囲で1日 1回乃至複数回投与され る。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 锭剤、 散剤、 顆拉剤等が 用いられる。 このような固定組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ 糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ボリビニル ピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法 に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのよ うな潤滑剤や織維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトースのよう な安定化剤、 グル夕ミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有して いてもよい。 锭剤または丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキンプロビ ルセルロース、 ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あ るレ、は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳 剤、 溶液剤、 懸 ¾剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例え ば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不 ¾ttな希釈剤以外に湿潤剤、 懸衝 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸濁 剤、 乳 ®剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸 ®剤としては、 例えば注射剤用蒸留水 及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピ レングリコール、 ボリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 ェタノ ールのようなアルコール類、 ボリソルベート 8 0等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分敢剤、 安定化剤（例えば、 ラクト一ス）、 溶 解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでも ょレ、0 これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す據過、 殺菌剤の配合また は照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前 に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記実施 例に記載の化合物に限定されるものではなく、 また前記一般式 (I) に示される 化合物、 その塩、 その水和物、 その溶媒和物、 その幾何並びに光学異性体、 結晶 多形の全てを包含するものである。
実施例及び参考例において、 核磁気共鳴スぺクトルは室温で 400 MHzで測 定した。
参考例 1
3— （3—クロ口べンゾィル） 一 2—メチルァミノピリジン （3.16 g, 13 mmo 1 ) の無水 St酸 (4 Oml)溶液を 4時間加熱還流した。 反応液を減圧濃 槠し、 残淹をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン一 StS?ェチル） で 精製して N— [3— （3—クロ口べンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N-メチルァ セトアミ ド （3· 34 g, 90%) を得た。
質量分析値 (m/z) ： 288 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 2.00 (3H, br) , 3.05, 3.51 ( 3 H, b r 2) , 7.20 - 8.0
0 (6H, m) , 8.62 ( 1 H, br)
参考例 1と同様にして以下の参考例 2〜22の化合物を得た。
参考例 2
N— （3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—メチルァセトアミ ド
原料化合物： 3—べンゾィルー 2—メチルァミノビリジン
質量分析値（mZz) ： 254 (M
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
<5： 1.93 (3H, br)， 3.05. 3.48 (3 H, br x2) , 7.2— 7.9 ( 7 H， m) , 8.63 ( 1 H, b r )。
参考例 3
N— [3— （3—メチルベンブイル） 一 2—ピリジル] 一 N—メチルァセトァ ミ ド、
原料化合物： 3— （3—メチルベンゾィル） 一 2—メチルアミノビリジン 質量分析値 (m/z) ： 268 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS內部摞準）
ά： 1.93 (3Η, br) , 2.40 ( 3 H, s) , 3.03, 3.47 ( 3 H, b r x 2) , 7.3 - 7.9 ( 6 H, m) , 8.65 ( 1 H, b r )。
参考例 4
N—メチルー N— [3— （2—メチルベンゾィル） 一 2—ピリジル] ァセトァ ミ ド'
原料化合物： 2—メチルアミノー 3— （2—メチルベンゾィル） ピリジン
質量分析値 (m/z) ： 268 ）
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部摞準）
5 : 1.87 (3H, s) , 2.53 (3H, s)， 2.92, 3.35 ( 3 H, b r 2) , 7.1 8 - 7.39 ( 5 H, m) , 7.88 ( 1 H, b r ) , 8.60 ( 1 H, b r) o
参考例 5
N— [3— （3—メ トキシベンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—メチルァセト アミ ド
原料化合物： 3— （3—メ トキシベンゾィル） 一 2—メチルアミノビリジン 質量分折値 (m/z) ： 284 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部摞準）
(5： 1.97 (3H, b r)， 3.07, 3.48 ( 3 H, b r 2) , 3.85 ( 3 H， s) , 7.1 - 7.5 (5H, m) , 7.82 ( 1 H, b r ) , 8.63 ( 1 H. b r )。 参考例 6
N— [3— （4—クロ口べンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—メチルァセトァ ミ ド、
原料化合物： 3— （4一クロ口べンゾィル） 一 2—メチルアミノビリジン 質量分析値 (m/z) ： 288 (M+ )
核磁気共鳴スベタ トル （CDC 13 , TMS内部摞準）
<5 ： 2.03 (3H, b r ) , 3.05, 3.5 1 ( 3 H, b r x 2) , 7.2 - 7.9 (6H, m) , 8.6 1 ( 1 H, b r)。
参考例 7
N— [3— （3—ブロモベンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—メチルァセトァ ミ ド'
原料化合物： 3— （3—プロモベンゾィル） -2—メチルアミノビリジン 質量分析値（mZz) ： 332, 334 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部摞準）
<5： 1.99 (3H, b r) , 3.05, 3.51 ( 3 H, b r x2) , 7.2-8.1 (6H. m) , 8.62 ( 1 H, b r)。
参考例 8
N— [3— （2, 3-ジクロロべンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—メチルァ セ卜アミ ド
原料化合物： 3- (2, 3—ジクロ口べンゾィル） 一 2-メチルアミノビリジン 質量分析値 (m/z) ： 322 (ΚΓ )
核磁気共鳴スベタ トル （CDC 1，， TMS内部標準）
5 : 1.88 (3H, b r) , 2.96, 3.37 ( 3 H, b r x 2) , 7.2 - 7.7 ( 4 H, m)， 7.9 - 8.1 (1 H, m) , 8.6 - 8.8 ( 1 H, m)。
参考例 9
N— [3— （3, 5—ジクロ口べンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—メチルァ セトアミ ド
原料化合物： 3— （3, 5—ジクロ口べンゾィル） 一 2—メチルアミノビリジン 質量分析値 (m/z) ： 322 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 , , TMS内部標準） 5： 1.80 - 2.1 0 ( 3 H, m) , 3.00 - 3.60 ( 3 H, m) , 7.20— 8.0 0 (5H, m) , 8.62 ( 1 H, b r)。
参考例 1 0
N— [3— （3—トリフルォロメチル） ベンゾィルー 2—ピリジル] 一 N—メ チルァセトアミ ド
原料化合物： 3— （3—トリフルォロメチル） ベンゾィルー 2-メチルァミノ ピ リジン
質量分析値 （mZz) ： 322 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
<5 ： 1.97 (3H, b r) , 3.03， 3.5 1 (3H, b r x 2) , 7.2 - 8.2 (6H, m) , 8.63 ( 1 H, b r) 。
参考例 1 1
N— [3— （3—シァノベンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—メチルァセトァ ミ ト'
原料化合物： 3— （3—シァノベンブイル） 一 2—メチルアミノビリジン 質量分析値 （mZz) ： 279 (M+ )
核磁気共鳴スベタ トル （CDC 1 a , TMS内部標準）
ό： 2.04 (3H， b r) , 3.04, 3.55 ( 3 H, b r x 2) , 7.2 - 8.2 ( 6 H, m) , 8.63 ( 1 H, b r )。
参考例 1 2
N-メチル -N- [3— （3—二トロべンゾィル） 一 2—ピリジル] ァセトァ ミ ド、
原料化合物： 2—メチルアミノー 3— （3—二トロべンゾィル） ピリジン 質量分析値 (m/z) ： 299 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
ά ： 2.03 (3Η, b r) , 3.09, 3.56 ( 3 H, b r x2) , 7.26 ( 1 H, b r ) , 7.68 (2Η, b r ) , 8.1 9 ( 1 H, b r) , 8.42 ( 1 H. b r) ,
8.64 ( 2 H, b r )。 参考例 1 3
N— （3—べンゾィルー 2-ピリジル） 一 N—メチルプロビオンアミ ド 原料化合物： 3—べンゾィルー 2—メチルアミノビリジン
質量分析値（mZz) ： 268 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 ： 0.97 (3H, b r )， 2.1 2 (2H, b r) . 2.9 - 3.6 ( 3 H, m) , 7.2 - 7.9 ( 7 H, m) , 8.64 ( 1 H, b r ) 。
参考例 1 4
N— （3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—ェチルァセトアミ ド
原料化合物： 3—べンゾィルー 2—ェチルアミノビリジン
質量分析値 (m/z) ： 268 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 1.07, 1.39 (3 H, b r X 2) , 1.88, 2.06 ( 3 H, b r x 2) , 3.52, 4.00 (2H. b r x 2) , 7.1 6 - 7.84 ( 7 H, m) , 8.58, 8. 7 1 (1 H. b r x2)。
参考例 1 5
N- [3— （3—クロ口ベンブイル） 一 2—ピリジル） 一 N—ェチルァセトァ ミ ド'
原料化合物： 3— （3—クロ口べンゾィル） 一 2—ェチルアミノビリジン 質量分析値 (mXz) ： 302 (NT )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部摞準）
δ ： 1.0-2.2 (6Η, m) , 3.51 , 4.04 (2H, b r x2) , 7.2 - 8.0 (6Η, m) , 8.5 - 8.8 ( 1 Η. m) 0
参考例 1 6
Ν— （3-ベンゾィル一2—ピリジル） 一 Ν—プロピルァセトアミ ド 原料化合物： 3—べンゾィルー 2—プロピルァミノピリジン
質量分析値 (m/z) ： 282 (Mつ
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS內部標準） 5： 0.78 , 0.98 ( 3 Η, b r x 2) , 1. 0 - 2.20 ( 7 H, m) , 3.41 , 3.89 (2H, b r x 2) , 7.20 -7.90 ( 7 H, m) , 8.57, 8.68 (1 H, b r x 2) o
参考例 17
N— （3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—イソプロビルァセトアミ ド 原料化合物： 3—べンゾィルー 2—イソプロピルァミノピリジン
質量分折値 （ΙΏΖΖ) ： 282 (Μ* )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 : 0.80— 2.25 (9 Η, m) , 4.25， 4.70 ( 1 H, b r x2) , 7.20 一 8.00 ( 7 H, m) , 8.60 - 8.80 ( 1 H, b r )。
参考例 1 8
N- (3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—シクロプロピルァセトアミ ド 原料化合物： 3-ベンゾィルー 2—シクロプロピルアミノピリジン
質量分折値 (m/z) ： 280 (M* )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
5： 0.80 (2H, m) , 0.94 ( 2 H, m) , 2.19 ( 3 H, s )， 3.05 - 3.10 ( 1 H, m) , 7.24 - 7.26 ( 1 H, m) , 7.45 ( 2 H, t , J = 7. 3Hz) , 7.59 ( 1 H, t, J = 7.3Hz) , 7.68 - 7.69 ( 1 H, m)， 7.81 (2H， d, J = 7.3Hz) , 8.64 ( 1 H, d d, J = 4.8, 1.8Hz) 参考例 1 9
N— （3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—シクロブチルァセトアミ ド 原料化合物： 3—べンゾィルー 2—シクロブチルアミノビリジン
質量分析値（mZz) ： 294 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
ά： 1.57 - 2.26 ( 9 Η, m) , 4.44 - 4.51 ( 1 H, m) , 7.33 - 7.9
5 (7Η, m) , 8.73 ( 1 H, br) 0
参考例 20
N- (3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—フヱニルァセトアミ ド
3 θ 原料化合物： 3—べンゾィルー 2—フヱニルアミノビリジン
質量分析値 (m/z) ： 31 6 (Mつ
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
d ： 1.92 ( 3 H, b r )， 7.20 - 7.60 ( 1 0 H, m) . 7.68 ( 1 H, d d, J = 7.3, 1.8Hz) , 8.54 ( 1 H, b r) 。
参考例 2 1
N- [3— (3—ニトロべンゾィル） 一 2—ピリジル] (4—フエニル ブチル） ァセトアミ ド
原料化合物： 3— （3—二トロべンゾィル） 一 2— （4ーフ: Lニルブチル） アミ ノピリジン
質量分析値（mZz) ： 4 1 7 (M* )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1 a , TMS内部標準）
5： 1.4 -2.2 (7H, m) , 2.5-2.7 (2H, m) . 3.42, 4.05 ( 2 H, b r x 2) , 7.0 - 8.8 (1 2Η, m)。
参考例 22
N— （3—ベンゾィルー 2—ピリジル） 一 N— （2-ピリジルメチル） ァセト アミ ド
原料化合物： 3-ベンゾィルー 2— [ (2—ピリジルメチル） ァミノ] ビリジン 質 fi分折値 (m/z) ： 331 (M* )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ' TMS内部標準）
δ : 1.88, 2.04 (3H, b r x 2) , 4.86, 5.29 (2 H, b r x 2) ,
6.88 - 8.1 7 ( 1 1 H. m) , 8.54 - 8.70 ( 1 H, m)。
参考例 23
ナトリウム （1.4 g, 6 Ommo 1 ) のメタノール （5 Om 1 ) 溶液にェチル 3— （3—ブロモフエニル） 一 4ーシァノー 3—ブテノエート （1 5 g, 5 Om mo 1)及び 28%ェチルァミン一メタノール溶液 （20ml) を加え、 室温で 一夜放置した。 反応液を氷水に注ぎ、 酸ェチルで抽出した。 酸ェチル層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを慮去し、 滅圧濃據した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製し
6—アミノー 4一 （3—ブロモフエニル） 一 1ーェチルー 2 ( 1 H) —ピリ ドン (5.72 g, 38%) を得た。
質量分折値 （mZz) ： 292， 294 (NT )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de , TMS内部標準）
5 : 1.1 4 (3H, t, J = 6.7Hz) , 3.98 (2Η, q, J = 6.7Hz) , 5.64 ( 1 H, d, J = 1.8Hz) , 5.73 ( 1 H, d， J = l.8 Hz) , 6.6 1 ( 1 H, s) , 7.40 ( 1 H, t, J = 7.9 H z ) , 7.55 ( 1 H, d, J = 7.9 H z ) , 7.60 (1 H, d， J = 7.9Hz) , 7.68 ( 1 H, d， J = 1.8 Hz)
参考例 23と同様にして以下の参考例 24〜27の化合物を得た。
参考例 24
6—アミノー 4一 （3—クロ口フエニル） 一 1ーェチルー 2 ( 1 H) 一ピリ ド ン
原料化合物：ェチル 3— （3—クロ口フエニル） 一 4ーシァノー 3—ブテノエ 一ト及びェチルアミン
質量分析値 （mZz) ： 248 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de， TMS内部標準）
： 1.1 5 (3H, t, J = 6.7Hz) , 4.00 (2Η. q, J = 6.7 H z ) ,
5.66 ( 1 H, d, J = l.8Hz) . 5.75 ( 1 H, d, J = l.8 Hz) , 6.6
2 (2H, s) , 7.47 - 7.55 (4 H, m)。
参考例 25
6—了ミノー 4一 （3-クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 2 ( 1 H) 一ピリ ド ン
原料化合物：ェチル 3— （3—クロロフヱニル） 一 4ーシァノー 3—ブテノエ ート及びメチルアミン
質量分析値（mZz) ： 234 (M* )
核磁気共鳴スベタ トル （DMSO— ， TMS内部標準) <5 ： 3.35 (3H, s) , 5.72 ( 1 H, d, J = 1.8Hz) , 5.80 ( 1 H, d, J = 1.8Hz) , 6.62 (2H, s) , 7.4 - 7.6 (4H, m)。
参考例 26
6—アミノー 4一 （3—ブロモフエニル） 一 1一プロピル一 2 ( 1 H) 一ピリ ドン
原料化合物：ェチル 3— （3—ブロモフエニル） 一 4一シァノー 3—ブテノエ 一ト及びプロビルァミ ン
質量分析値 （mZz) ： 306, 308 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de， TMS内部標準）
5 : 0.9 1 (3H, t, J = 7.3Hz) , 1.5-1.6 ( 2 Η， m) , 3.88 (2
Η, t, J = 7.9Ηζ) , 5.65 ( 1 Η, d， J = 1.8Hz) , 5.74 ( 1 Η, d, J = l.8Ηζ) , 6.60 (2Η, s) , 7.3 - 7.7 ( Η. m)。
参考例 27
6—アミノー 4一 （3—クロ口フエニル） 一 1 -シクロプロピル一 2 ( 1 H) 一ピリ ドン
原料化合物：ェチル 3— （3—クロ口フエニル） 一 4ーシァノー 3—ブテノエ 一ト及びシクロプロビルァミン
質量分析値（mZz) ： 260 (M
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d,， TMS内部標準）
5 : 0.67 -0.76 (2H, m) , 1.1 6— 1.21 (2H, m) , 2.53-2.5
7 (1 H, m) , 5.6 1 ( 1 H, d, J = 1.8Hz) , 5.68 ( 1 H, d, J =
1.8Hz) , 6.59 ( 2 H, s) , 7.46 - 7.54 (4 H, m)。
参考例 1と同様にして以下の参考例 28の化合物を得た。
参考例 28
N— [3— （3—ブロモベンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—ェチルァセトァ ミ ト'
原料化合物： 3— （3-ブロモベンゾィル） 一 2—ェチルアミノビリジン 質量分析値 (m/z) ： 346, 348 (M* ) 核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13， TMS内部標準）
： 1.07， 1.39 (3H, b r X 2) , 1.89, 2.09 ( 3 H, b r x 2) ,
3.50, 4.03 ( 2 H, b r x 2) , 7.1 0— 8.05 ( 6 H, m) , 8.59, 8.
73 ( 1 H, b r x 2) o
参考例 23と同様にして以下の参考例 29の化合物を得た。
参考例 29
6—アミノー 1ーェチルー 4一フエ二ルー 2 (1 H) —ピリ ドン
原料化合物：ェチル 4 -シァノー 3—フエ二ルー 3—ブテノエート， ェチルアミ ン
質量分析値 （mZz) ： 2 1 4 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
<5 ： 1.1 5 (3H, t, J = 7.0Hz) , 4.00 ( 2 H, q, J = 7. ΟΗζ) ,
5.68 (1 Η, d, J = 2.1 Hz) , 5.74 ( 1 H, d, J = 2.1 Hz) , 6.5
8 (2H, s) , 7.35 - 7.60 (5 H, m)。
参考例 30
3—シクロへキシルカルボ二ルー 2—ェチルァミノピリジン 1.5 gの無水 t酸 20m l溶液を 4時間加熱還流した。 反応液を減圧膿縮し、 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （トルエン一酢酸ェチル） で精製して N— （3—シクロへキシ ルカルボ二ルー 2—ピリジル） 一 N—ェチルァセトアミ ド 1.1 gを得た。
質量分析値（mZz) ： FAB - MS 275 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
ά ： 1.1 0 - 1.50 (8Η, m) , 1.65 -2.00 ( 8 H, m)， 2.22 ( 1 H, b r) , 2.94 (1 H, b r) , 3.40 - 4.1 5 (2H, b r) , 7.39 C 1 H, b r) ， 7.90 (1 H, d d, J = 7.3Hz, 1.8Hz) ， 8.64 ( 1 H, b r) 参考例 30と同様にして以下の参考例 31及び 32の化合物を得た。
参考例 3 1
N— （3—シクロベンチルカルボ二ルー 2—ピリジル） 一 N—ェチル了セトァ ミ ド' 原料化合物： 3—シクロペンチルカルボ二ルー 2—ェチルァミノピリジン 質量分析値 （mZz) ： FAB - MS 26 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： \. \ 2, 1.3 1 (3Η, b r X 2) , 1.55 - 2.25 (1 1 H, m) , 3.4
3 ( 1 H, m) , 3.50 - .1 0 (2H, m) , 7.28, 7.39 ( 1 H, b r x
2) , 7.93 ( 1 H, m) , 8.52， 8.63 ( 1 H, b r x 2)
参考例 32
N— [3— （ 1ーァダマンチルカルボニル） 一 2—ピリジル] 一 N—ェチルァ セトアミ ド
原料化合物： 3— （ 1ーァダマンチルカルボニル） 一 2—ェチルァミノビリジン 質量分析値 （mZz) ： FAB - MS 327 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （C DC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 1.1 5, 1.26 (3H, b r x 2)， 1.64 - 2.05 ( 1 5 H, m) , 3.6
6, 3.84 (2H, b r X2) , 7.32 ( 1 H, br) , 7.6 1 ( 1 H, b r) ,
8.56 (1 H, b r)
参考例 33
ナトリウム 1.0 gのメタノール 4 Om l溶液にェチル 3—シクロへキシルー 4ーシァノー 3—ブテノエート 8.2 g及び 28 ¾ェチルァミンーメタノール溶液 1 5mlを加え、 室温で一夜放置した。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し た。 醉酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを據去し 减圧濃縮した。 残渣をジェチルエーテルージィソプロビルエーテルで洗浄し 6 - アミノー 4ーシクロへキシルー 1ーェチルー 2 ( 1 H) -ピリ ドン 5.4 gを得た。 質量分析値 （mZz) ： FAB - MS 221 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1 a , TMS内部標準）
5 : 1.1 5— 1.40 ( 8 Η, m) , 1.70 - 1.85 ( 5 H, m) , 2.1 8 ( 1 H， m) , 4.08 (2H, q， J = 7.3Hz) , 4.25 (2H, s) , 5.38 ( 1 H, d, J = 1.8Hz) , 5.86 ( 1 H, d， J = 1.8Hz) 参考例 34
アルゴン下、 一 78てに冷却したジイソプロビルアミン （9.6 1 g、 95.0 mmo 1 ) のエーテル （1 50m l ) 溶液に 1.69M n—ブチルリチウム一へ キサン溶液 （53m l， 90.0 mmo 1) を滴下した。 1 5分魇拌した後、 酢酸 t e r t一ブチル （ 10.5 g, 90.5 mmo 1 ) のエーテル （20m l ) 溶液を ゆつくり滴下した。 30分攙拌した後 3—べンゾィルー 2—ビバロイルアシノピ リジン （ 12.0 g, 42.6 mm 01 ) のテトラヒドロフラン （30m l ) 溶液を 滴下した。 30分攪拌した後、 室温まで昇温し、 5時間攪拌した。 反応溶液を水 に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを 去後、 減圧濃縮し、 2—ビバロイルァミノー ;5—ヒドロキ シー S—フエ二ルー 3—ピリジンブロノくン酸 t e r t一ブチル （ 16.9 g、 1 0 096) を得た。
質量分析値 （m/z) ： FAB - MS 399 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スベタトル （CDC 13 , TMS内部標準）
<5： 1.02 (9H, s) , 2.9 1 ( 1 H, d. J = 16.6 H z ) . 6.1 9 ( 1 H, s) , 7.03 (1 H, d d, J = 7.8, 4.9Hz) , 7.23 - 7.56 (5 H, m) , 7.55 (1 H, dd, J = 7.8, 1.5Hz) , 8.5 1 - 8.52 ( 1 H, m) , 9.6 8 (1 H, b r)
参考例 35
2—ビバロイルァミノー ーヒドロキシー —フエ二ルー 3—ピリジンプロパン 酸 t e r t—ブチル （2·09 g， 5.25 mmo 1 ) を 3規定塩酸水 （1 0m 1 ) と ジォキサン （1 0m l) の混合溶媒に溶解し、 3日間加熱還流した。 昇温まで冷却 した後、 水を加え飽和重曹水で中和した。 反応溶液を濂過し得られた結晶をよく水 で洗浄した後、 ァセトニトリルから再結晶し、 4一フヱニルー 1， 8—ナフチリジ ンー 2 ( 1 H) 一オン （60 Omg. 5 196) を得た。
200で以上で昇華 CH3 CN
元素分析値（C"H10NS 0として）
C (%) H (96) N (96) 理論値 75.66 4.54 12.60
実験値 75.68 4.65 12.70
以下の表に、 参考例 1乃至 33で得られた化合物の化学構造式を示す。
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
梦老湖 iyy
R1 R6 番 号 0 レ n 2 n 3
ヽ Br し Π 2し Π·3
ヽ C 1
25 一 CH3
Figure imgf000050_0002
26 ーレ レ レ lis
Br
27
ヽ C 1
29 一 C C H3
33 " - H2 C H3
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
実施例 1
N— [3— （3—クロ口べンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—メチルァセトァ ミ ド （1.40 g, 5mmo 1) のテトラヒドロフラン （1 Om l) 溶液に氷冷下 においてカリウム t e r t一ブトキシド （623mg, 5mmo 1 ) を加え、 室 温で 30分浸拌した。 反応液に水を加え 酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを據去後、 減 E濃縮し残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン一 St酸ェチル） で精製して、 4一 （3 一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン (709mg, 54%) を得た。
融点 1 68- 1 7 O'C (AcOE t - i Pr20)
元素分析値 (C,6HnN2OC 1として）
C {%) H (96) N (% C 1 (96) ： 理論値 66.55 4.1 0 10.35 13.1 0
実験値 66.60 4.03 10.37 13.1 2
実施例 1と同様にして以下の実施例 2〜 22の化合物を得た。
実施例 2
1—メチルー 4一フエ二ルー 1, 8-ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン 原料化合物： N—メチルー N— （3—ベンゾィル -2—ピリジル） ァセトアミ ド 融点 1 33 - 1 35'C (i Pr20)
元素分折値 （C,6H,2N20として）
C {%) H (%) N (%)
理論値 76.25 5.1 2 1 1.86
実験値 76.26 5.23 1 1.85
実施例 3
1ーメチルー 4一 （3—メチルフエニル） 一 1 8—ナフチリジン一 2 (1H) 一オン
原料化合物： N—メチルー N— [3— （3-ベンブイル） 一 2—ピリジル] ァセ トアミ ド
融点 1 4 1一 143'C (AcOE t - i Pr20)
元素分析値 （CHHN Oとして）
C (%) H (%) N %)
理論値 76.78 5.64 11.1 9
実験値 76.95 5.65 1 1.20
実施例 4
1ーメチルー 4一 （2—メチルフエニル） 一 1 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： N—メチルー N— [3- (2—メチルベンブイル） 一 2—ピリジル] ァセトァミ ド
融点 1 28 - 1 29'C (i Pr20)
元素分析値 （ ,,Η^ΝίΟとして） C (% H (96) N (%)
理論値 76.78 5.64 1 1.1 9
実験値 76.75 5.59 1 1.1 8
実施例 5
4 - (3—メ トキシフエニル） 一 1ーメチルーし 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： N— [3- (3-メトキシベンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—メ チルァセトアミ ド
融点 1 57 - 1 58eC (AcOE t - i Pr 20)
元素分析値 （CieH,4N202として）
C {%) H {%) N (%)
理論値 72.1 7 5.30 10.52
実験値 72.03 5.32 10.46
実施例 6
4一 （4一クロ口フエニル）一 1ーメチルー 1 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： N— [3- (4 -クロ口べンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N-メチ ルァセトアミ ド
融点 1 49一 1 50*C (AcOE t - i Pr20)
元素分析値 （CsHuNsOC 1として）
C (%) H (%) N (%) (：】 （¾)
理論値 66.55 4.1 0 10.35 13.1 0
実験値 66.59 4.02 10.33 12.98
実施例 7
4一 （3—ブロモフエニル） 一 1ーメチルー 1 8一ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： N- [3- (3-ブロモベンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N-メチ ルァセトアミ ド 融点 1 58 - 1 59'C (AcOE t)
元素分析値 (CsHuNsOBrとして）
C (%) H (%) N (%) B r (%) 理論値 57.1 6 3.52 8.89 25.35
実験値 57.1 8 3.54 8, 94 25.1 8
実施例 8
4一 （2, 3—ジクロ口フエニル） 一 1ーメチルー 1. 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： N— [3— （2, 3—ジクロ口ベンブイル） 一 2—ピリジル] 一 N ーメチルァセトァミ ド
融点 1 92 - 1 93'C (AcOE t - i Pr20)
元素分析値 (Ο,εΗ,οΝίΟΟ 12として）
C (%) Η (½) Ν (%) C 1 (%)
理論值 59.04 3.30 9.1 8 23.24
実験値 58.94 3.20 9.24 22.97
実施例 9
4一 （3, 5—ジクロ口フエニル） 一 1ーメチルー 1 , 8—ナフチリジン一 2 (1 H) -オン
原料化合物： Ν- [3— (3, 5—ジクロ口ベンブイル） -2—ピリジル] -Ν ーメチルァセトァミ ド
融点 227 - 228'C (AcOE t)
元素分折値 （C,6H10N,OC 1：として）
C (% H (%) N (%) C 1 (%)
理論値 59.04 3.30 9.1 8 23.24
実験値 59.07 3.1 9 9.1 8 23.1 6
実施例 1 0
4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） 一 1ーメチルー 1, 8—ナフチリジ ンー 2 (1 H)一オン 原料化合物： N- [3— （3—トリフルォ口べンゾィル） 一 2-ピリジル] 一 N ーメチルァセトァミ ド
融点 1 66 - 1 68 'C (AcOE t— i P r 20)
元素分析値 （CeHuNzOFsとして）
C (%) H (%) N (%) F (%)
理論値 63.1 6 3.64 9.2 1 18.73
実験値 63.1 8 3.64 9.2 1 18.63
実施例 1 1
4 - (3—シァノフヱニル） 一 1ーメチルー 1 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： N— [3— （3—シァノベンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—メチ ルァセトアミ ド
融点 260 - 262eC (CHC 13 一 AcOE t)
元素分析値 （C,,Hi,N30として）
C C%) H (%) N (
理論値 73.55 4.24 16.08
実験値 73.59 4.27 16.07
実施例 1 2
1ーメチルー 4一 （3-ニトロフエニル） 一 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： N—メチル -N— [3— （3—二トロべンゾィル） 一 2—ピリジル] ァセトアミ ド
融点 233 - 234'C (AcOE t)
元素分析値 （dsH^NiOsとして）
C (%) H {%) N (%)
理論値 64.05 3.94 1 .94
実験値 63·78 3.83 14· 89
実施例 1 3 1, 3 -ジメチルー 4一フエ二ルー 1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 Η) —オン 原料化合物： Ν- (3—ベンゾィル -2—ピリジル） -Ν-メチルプロピオンァ ミ ド'
融点 145 - 147'C (i Pr20)
元素分析値 （CeHwI Oとして）
C (%) H (%) N (%
理論値 76.78 5.64 11.19
実験値 76.9 1 5.65 1 1.24
実施例 1 4
1ーェチルー 4一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン 原料化合物： N— （3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—ェチルァセトアミ ド 融点 1 00 - 10 l'C (i Pr20)
元素分析値 （C,eH14N20として）
C (96) H (96) N (96)
理論値 76.78 5.64 11.1 9
実験値 76.74 5.6 11.15
実施例 15
4 - (3—クロ口フエニル） 一 1ーェチルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： N— [3— （3—クロ口ベンブイル） 一 2—ピリジル] 一 N—ェチ ル了セトァミ ド
融点 99- 100eC (i Pr20-hexane)
元素分析値 （C，，H,sN2OC 1として）
C (96) H (96) N (96) C 1 (¾)
理論値 67.49 4.60 9.84 12.45
実験値 67.41 4.55 9.87 12.60
実施例 16
4一フエ二ルー 1ーブロビル一 1 8—ナフチリジン一 2 (1H) 一オン 原料化合物： N— （3-ベンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—プロピルァセトアミ K
融点 99.0 - 99.5。C (i Pr20)
元素分析値 （C,7H,eN20として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 77.25 6.1 0 10.60
実験値 77.32 6.1 5 10.60
実施例 1 7
1一イソプロビル一 4一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン 原料化合物： N— （3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—イソプロビルァセト アミ ド
融点 1 10.5 - 1 1 1.0'C ( i Pr20-hexa n e)
元素分析値 （ C , 7Η , ,N20として）
C (96) H (96) N (96)
理論値 77.25 6.1 0 10.60
実験値 77.32 6.1 10.62
実施例 1 8
1ーシクロブ口ビル一 4一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一才 ン
原料化合物： N— （3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—シクロプロピルァセ トアミ ド
融点 1 28 - 1 29で （i Pr20 - AcOE t)
元素分析値 （CnH,«N20として）
C (96) H (96) N (96)
理論値 77.84 5.38 10.68
実験値 77.82 5.4 10.70
実施例 1 9
1ーシクロブチルー 4一フエ二ルー 1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) -オン 原料化合物： N— （3—べンゾィルー 2—ピリジル） 一 N—シクロプチルァセト アミ ド
融点 1 36 - 1 38eC (AcOE t)
元素分析値 （C，8H,eN20として）
C (%) H (%) N {%)
理論値 78.24 5.84 10.1 4
実験値 78.1 5 5.88 10.1 1
実施例 20
1， 4ージフエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
原料化合物： N— (3—べンゾィルー 2 -ピリジル） -N-フエニルァセトアミ K
融点 21 0— 2 1 2'C (AcOE t)
元素分析値 （C20HMN2Oとして）
C (%) H (%) N (%)
理論値 80.52 4.73 9.39
実験値 80.57 4.68 9.3 1
実施例 21
4 - (3—二トロフエニル） 一 1一 （4一フエニルブチル） 一 1, 8—ナフチ リジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： N— [3— （3—二トロべンゾィル） 一 2—ピリジル] -N— (4 ーフ Xニルブチル） ァセトアミ ド
融点 86 - 88で (E t20- i Pr20)
元素分析値 （C"H2,N303として）
C (% H (% N (%)
理論値 72· 1 7 5.30 10.52
実験値 71.89 5.26 10.4 1
例 22
4一フエ二ルー 1一 （2—ピリジルメチル） 一 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： N— （3—ベンブイルー 2—ピリジル） 一 N— （2 二'リジルメチ ル） ァセトアミ ド
融点 1 1 0 - 1 1 2eC ( i Pr20)
元素分析値 （C20H，5N3Oとして）
C (%) H (96) N (%)
理論値 76.66 4.82 13.4 1
実験値 76.88 4.88 13.33
実施例 23
実施例 12で得た 1ーメチルー 4 (3—二トロフエニル） 一 1, 8—ナフチ リジン一 2 ( 1 H) —オン （0.95 g, 3.4 mm 01 ) , メタノール （2 Om l ) 及び塩化アンモニゥム （3.6 g, 67mmo 1 ) の水 （20m 1 ) 溶液の混合物 に氷冷下で亜鉛 （4.4 g, 67mmo 1 ) を加え、 氷冷下で 4時間浸拌して、 更 に室温下で 3時間 «拌した。 不溶物を據去後減圧濃縮し、 残渣に水を加えクロ口 ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネシウム を據去し減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン 一醉酸ェチル） で精製して、 4一 （3—ァミノフエニル） 一 1ーメチルー 1, 8 一ナフチリジン一 2 (1 H) オン （693mg, 82%) を得た。
融点 1 54 - 1 56'C (AcOE t)
元素分析値 （C,sH13N30として）
C (%) H (%) N {%)
理論値 71.70 5.21 16.72
実験値 71.80 5.26 16.61
実施例 24
五酸 <bllリン （ 10.5 g) 及びリン酸（5m 1 ) の混合物を 1 40でで透明に なるまで «拌した。 この溶液に 6—アミノー 4 - (3-クロ口フエニル） 一 1一 メチルー 2 ( 1 H) —ピリドン （2· 34 g, 1 Ommo 1 ) 及びァセチルァセト ン （1.05ml, 1 Ommo 1) を加え 1 4 O'Cで 3時間撹拌した。 反応液を氷 水に注ぎ 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とし St酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを據去し、 減圧濃縮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン一酢酸ェ チル） で精製して、 4一 （3—クロ口フエニル） 一 1 , 5, 7—トリメチルー 1. 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) オン （2.1 1 g， 7 1 %) を得た。
融点 1 6 1 - 1 62'C (AcOE t - i Pr20)
元素分析値 （C17H,5N2OC 1として）
C (%) H {%) N (½) C 1 {%)
理論値 68.34 5.06 9.38 1 1.87
実験値 68.34 5.0 1 9. 6 1 1.75
実施例 24と同様にして以下の実施例 25乃至 30 , 32乃至 35の化合物を 得た。
実施例 25
1, 5, 6, 7—テトラメチルー 4一フヱニルー し 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： 6—アミノー 1ーメチルー 4一フエ二ルー 2 (1 H) 一ピリ ドン及 び 3—メチルー 2, 4—ペンタンジオン
融点 1 51— 1 53で （AcOE t— i Pr20)
元素分析値 （C,,H,,N20として）
C (%) H (96) N (%)
理論値 77.67 6.52 10.06
実験値 77.55 6.53 9.99
実施例 26
7—ェチルー 1, 5—ジメチルー 4一フヱニルー 1 8一ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： 6—アミノー 1ーメチルー 4一フエ二ルー 2 ( 1 H) 一ピリ ドン及 び 2, 4—へキサンジオン
融点 e S— S S.S'C Ci PriO— hexane) 元素分析値 (CMHUI Oとして）
C {%) H {%) N (%)
理論値 77.67 6.52 10.06
実験値 77.67 6.5 10.05
実施例 27
4一 （3—クロ口フエニル） 一 ェチルー 1, 5—ジメチルー 1, 8—ナフ チリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： 6—アミノー 4一 （3—クロロフヱニル） ― 1 -メチルー 2 ( 1 H) 一ピリ ドン及び 2 , 一へキサンジォン
融点 1 1 1一 1 12.5eC ( i Pr20)
元素分折値 （C,,H,7N2OC 1として）
C (%) H (%) N (% C 1 {%)
理論値 69.1 2 5.48 8.96 1 1.33
実験値 69.27 5.47 9.09 1 1.4 4
実施例 28
5, 7—ジェチルー 1ーメチルー 4一フエ二ルー 1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： 6—ァミノ- 1ーメチルー 4-フヱニルー 2 (1 H) 一ピリ ドン及 び 3, 5—へブタンジオン
融点 68 - 69'C ( i P r aO— h e X a n e)
元素分析値 （C,,H20N2Oとして）
C (%) H (%) N (%)
理論値 78.05 6.89 9.58
実験値 78.1 7 6.98 9.62
実施例 2 9
4一 （3—クロ口フエニル） 一 1ーェチルー 5， 7—ジメチルー 1, 8—ナフ チリジン一 2 ( 1 H) —オン
原料化合物： 6—ァミノ一 4一 （3—クロ口フエニル） 一 1ーェチルー 2 ( 1 H)
5 g 一ピリドン及びァセチルァセトン
融点 93— 94で （i Pr20)
元素分析値 （C^H NSOC 1として）
C (%) H ( N (% C 1 (%)
理論値 69. I 2 5.48 8.96 1 1.33
実験値 68.99 5.38 8.89 1 1.1 3
実施例 30
4一 （3—ブロモフエニル） 1ーェチルー 5, 7—ジメチルー 1, 8—ナフ チリジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： 6-アミノー 4一 （3—プロモフヱニル） 一 1一ェチル - 2 ( 1 H) 一ピリ ドン及びァセチルァセトン
融点 1 35— 1 37'C (i Pr20)
元素分析値 （C,,H，7N2OBrとして）
C (96) H %) N % Br (%)
理論値 60.52 4.80 7.84 22.37
実験値 60.58 4.77 7.83 22.1 8
実施例 3 1
五酸化ニリン （ 10.4 g) 及び、)ン酸（5m 1 ) の混合物を 1 40でで透明に なるまで攪拌した。 この溶液に 6—アミノー 4一 （3—ブロモフエニル） 一 1一 ェチルー 2 (1 H) —ピリドン （2· 5 g， 8.5mmo l)及び 2, 4—へキサン ジオン （1.1ml) を加え 1 40てで 3時間擾拌した。 反応液を氷水に注ぎ 1 N 一 7jc酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とし 酸ェチルで抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを ¾去し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン一 St酸ェチル） で精製し 4一 （3—ブロモフエニル） 一 1, 7—ジェチルー 5—メチルー 1, 8—ナフチ リジン一 2 (1 H) オン （2»3g, 73%) を得た。
融点 1 07— 1 08.5*C (i Pr20)
^分析値 （C，，H,,N20Brとして） C (¾>) H (%) N (¾>) Br (¾) 理論値 61.47 5.1 6 7.55 21.52
実験値 61. 0 5.1 7.4 9 21.74
実施例 32
4一 （3—ブロモフエニル） 一 5, 7—ジメチルー 1一プロビル一 1, 8—ナ フチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物 6—アミノー 4一 （3—ブロモフエニル） 一 1 -プロビル一 2 ( 1
H) 一ピリ ドン及びァセチルアセトン
融点 1 21 - 1 22'C (i Pr20 - h exan e)
元素分析値 （C , ,Η , ,N20 B rとして）
C {%) H (96) N (%) Br (%)
理論値 61.47 5.1 6 7.55 21.52
実験値 61.54 5.09 7.52 21.27
実施例 33
4一 （3—ブロモフエニル） 一 7—ェチルー 5—メチルー 1一プロビル— 1， 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： 6—アミノー 4- (3—ブロモフエニル） ― 1一プロピル- 2 ( 1
H) 一ピリ ドン及び 2, 4—へキサンジオン
融点 1 07— 1 08で （ i P rsO - h e xa n e)
元素分析値 （Cs«H,,N,OBrとして）
C (%) H (¾>) N (%) Br (¾)
理論値 62.35 5.49 7.27 20.74
実験値 62.35 5.48 7.28 20.6 1
実施例 34
4 - (3—クロ口フエニル） 一 1ーシクロプロビル一 5, 7—ジメチルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1H) —オン
原料化合物： 6—アミノー 4一 （3—クロ口フエニル） 一 1ーシクロプロピル一 2 (1 H) —ピリ ドン及びァセチルアセトン 融点 1 10 - 1 12'C (i Pr20)
元素分析値 （C,,H17N2OC 1として）
C C%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 70.26 5.28 8.62 10.91
実験値 70.25 5.20 8.58 10.86
実施例 35
4 - ( 3 -クロ口フエニル） 一 1 シクロプロビル一 7—ェチルー 5—メチル 一 1, 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン
原料化合物： 6—アミノー 4一 （3—クロ口フエニル） 一 1ーシクロプロビル一 2 (1 H) ービリ ドン及び 2, 4—へキサンジオン
融点 126— 128'C (hexane)
元素分析値 （C20H,,N2OC 1として）
C (%) H (¾) N (%) C 1 (%) 理論値 0.90 5.65 8.27 10.46
実験値 0.86 5.63 8.26 10.43
実施例 36
4 - (3—メ トキシフエ二ル） 一 1ーメチルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （1.3 g, 4.9mmo 1)のジクロロメタン （30ml)溶液に一 3 5でで三臭化ほう素の 1M—ジクロロメタン溶液 （25ml, 25mmo 1 ) 加え、 室温まで徐々に昇温し室温で 2時間擾拌した。 反応液に一 6 (TCにてメタ ノール （10ml) を加え室温まで徐々に昇温し室温で 30分撹拌した。 反応液 を減圧濃縮し、 残 Sにメタノール （30ml)を加え減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン一 酸ェチル） で精製し 4一 （3— ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルー 1, 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン (0.29 g, 23%) を得た。
融点 260 - 261 eC (MeOH)
^分析值 （CieHiiNUO,として） C (%) H (%) N (%)
理論値 71.42 4.79 1 1.1 0
実験値 71.34 4.85 1 1.1 6
実施例 1と同様にして以下の実施例 37の化合物を得た。
実施例 37
4 - (3—ブロモフエニル） 一 1ーェチルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： N— [3— （3—ブロモベンゾィル） 一 2—ピリジル] 一 N—ェチ ルァセトアミ ド
融点 1 04 - 1 06'C (i Pr20)
元素分析値 （CieH13N2OBrとして）
C (%) H {%) N {%) Br (%)
理論値 58.38 3.98 8.5 1 24.27
実験値 58· 33 3.85 8.46 24.32
実施例 3 1と同様にして以下の実施例 38乃至 40の化合物を得た。
実施例 38
1ーェチルー 5, 7—ジメチルー 4一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： 6—アミノー 1ーェチルー 4一フヱニルー 2 ( 1 H) —ピリ ドン， 2, 4—ペンタンジオン
融点 1 1 3 - 1 1 4'C (i Pr20-hexa n e)
元素分析値 （C，，H,,N,0として）
C C%) H (%) N (%)
理論値 77.67 6.52 10.06
実験値 77.93 6.54 9.93
実施例 39
4一 （3—クロ口フエニル） 一 1, 一ジェチルー 5—メチルー 1, 8—ナフ チリジン一 2 (1 H) —オン 原料化合物： 6-アミノー 4 - (3—クロ口フエニル） ― 1ーェチルー 2 (1 H) ピリドン
融点 88 - 90 'C (h exan e)
元素分折値 （C17H,,N2OC 1として）
C (%) H (%) N (%) C 1 {%)
理論値 69.83 5.86 8.57 10.85
実験値 69.44 5.85 8.46 1 1.09
実施例 40
1, 7—ジェチルー 5—メチルー 4一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： 6—アミノー 1ーェチルー 4一フエ二ルー 2 (1 H) 一ピリ ドン， 2, 4—へキサンジオン
融点 97 - 98'C ( i P r 20— h e X a n e)
元素分析値 （C , ,Ηί0Ν2Οとして）
C (%) H (% N (%)
理論値 78.05 6.89 9.58
実験値 78.02 6.88 9.45
実施例 4 1
4一フエ二ルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン （1.0 1 g, 4.55 mmo 1) のジォキサン （1 00ml)溶液に水素化ナトリウム （21 0mg， 60%d i s p e r s i on) を加え 1 1 O'Cで 30分 «拌した。 室温まで冷却 した後プロパルギルブロミ ド （65 Omg, 5.46 mm 01 ) 及びリチウムプロ ミ ド（83 Omg, 9.55 mm 01 ) を加え 2日間加熱還流した。 室温まで冷却 した後、 飽和食塩水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 硫酸ナトリゥムを澳去後溶媒を減圧下留去し 残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し さらにジイソプロビルエーテルより再結晶して 4一フエ二ルー 1一プロパルギル 一 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H)—オン （1 07mg， 9 を得た。 融点 1 27 - 1 29'C (i Pr20)
元素分析値 （C17H12N20として）
C {%) H (%) N {%)
理論値 78.44 4.65 10.76
実験値 78.66 4.60 10.78
実施例 4 1と同様にして以下の実施例 42の化合物を得た。
実施例 42
1ーシァノメチルー 4一フエ二ルー 1. 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン 原料化合物： 4一フヱニルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) 一オン 融点 1 48— 1 50。C (AcOE t— i Pr 2〇）
元素分析値 （C HU!S Oとして）
C %) H (%) N (%)
理論値 73.55 4.24 16.08
実験値 73.6 1 4.26 16.09
実施例 43
4一 （3—クロ口フエニル） 一 7—ェチルー 1, 5—ジメチルー 1, 8—ナフ チリジン一 2 (1 H) —オン （900mg, 2·88πιπιο 1) のジクロロメタン (20m l) 溶液に五硫 ikllリン （74 Omg, 3.33mmo 1 ) を加え 3日間 加熱還流した。 反応溶液を室温まで冷却した後水を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 硫酸ナトリ ゥムを據去後溶媒を滅圧下留去し残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ベンゼン） で精製した後、 へキサンージイソプロピルエーテルの混合溶媒から 再結晶して 4一 （3—クロ口フエニル） 一 7—ェチル - 1. 5-ジメチルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) ーチオン （368mg, 39%) を得た。
融点 1 3 1 - 1 33'C (i Pr20)
元素分析値 （C,,H，7N2 SC 1として）
C (96) H (96) N (96) S (%) C 1 (½) 理論値 65.74 5.21 8.52 9.75 10.78 実験値 65.70 5.22 8.46 10.07 10.87 実施例 43と同様にして以下の実施例 44の化合物を得た。
実施例 44
1ーェチルー 5, 7—ジメチルー 4一フエ二ルー 1 , 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) ーチオン
原料化合物： 1ーェチルー 5, 7—ジメチルー 4 フエ二ルー 1, 8—ナフチリ ジン一 2 ( 1 H) 一オン
融点 1 48 - 1 49'C (h e X a n e)
元素分析値 （C,8H，eN2Sとして）
C (%) H (96) N (%) S (%)
理論値 73.43 6.1 6 9.5 1 10.89
実験値 73.52 6.1 6 9.46 1 1.1 6
実施例 45
N— （3—シクロへキシルカルボ二ルー 2—ピリジル） 一 N—ェチルァセトァ ミ ド 6.4 gのテトラヒドロフラン 70 m 1溶液に氷冷下 90%カリウム t e r t一ブトキシド 2· 9 gを加え、 室温で 30分擾拌した。 反応液に水を加え St酸ェ チルで抽出し、 有機 Bを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを 慮去後、 減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン一酢 酸ェチル） で精製して、 4ーシクロへキシル - 1ーェチルー 1, 8—ナフチリジ ンー 2 (1 H) 一オン 4.5 gを得た。
融点 88— 89で （へキサン）
元素分析値 （C，，HioN,0として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 74.97 7.86 10.93
実験値 74.84 7.87 10.93
実施例 46
4ーシクロへキシルー 1ーェチルー 1, 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン (64 lmg) のメタノール （1 Oml)溶液に 4 N塩化水素一 酸ェチル溶液 (2m l ) を加え、 滅圧 S縮した。 残渣をイソブロパノールージイソプロピルェ 一テルで粉末化し 4ーシクロへキシルー 1 -ェチルー 1, 8—ナフチリジン一 2
(1 H) 一オン 0.45塩酸塩 0.25水和物 （1 0 Omg) を得た。
元素分析値 (C>6H20N2O · 0.45HC 1 · 0.25 H2 0として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 理論値 69.3 1 7.62 10.1 0 5.75
実験値 69.05 7.7 1 10.20 5.55
質量分析値 （mZz) ： 256 (M+ )
実施例 45と同様にして以下の実施例 47、 実施例 48の化合物を得た。 実施例 47
4ーシクロペンチルー 1ーェチルー 1 , 8—ナフチリジン一 2 (1 H) —オン 原料化合物： N— （3—シクロペンチルカルボ二ルー 2 -ピリジル） 一 N—ェチ ルァセトァミ ド
融点 54 - 55'C ( i P r,0 - h e X a n e)
元素分析値 （C,sH,,N20として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 74.35 7.49 1 1.56
実験値 74.33 7.54 1 1.54
実施例 48
4一 （1ーァダマンチル） 一 1ーェチルー 1, 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン
原料化合物： N— [3— （ 1 -ァダマンチルカルボニル） 一 2—ピリジル] 一 N ーェチルァセトァミ ド
融点 1 73- 1 75*C (i Pr2 0— hexan e)
元素分析値 （C20H"N2Oとして）
C {%) H {%) N (¾)
理論値 77.89 7.84 9.08
実験値 78.1 1 7.95 9.04 実施例 49
五酸化ニリン 5.0 g及びリン酸 2· 5m 1の混合物を 1 40でで透明になるまで 攪拌した。 この溶液に 6—アミノー 4ーシクロへキシルー 1ーェチルー 2 (1 H) 一ピリ ドン 1.1 g及び 2, 4—へキサンジオン 0.6m 1を加え 1 40てで 3時間 攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ 1 N—水酸化ナトリゥ厶水溶液を加えてアル力リ 性とし酢酸ェチルで抽出した。 St酸ェチル餍を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを據去し、 減圧濃縮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （トルエン一酢酸ェチル） で精製し 4ーシクロへキシルー 1, 7—ジェ チルー 5—メチルー 1， 8—ナフチリジン一 2 ( 1 H) 一オン 1.2gを得た。 融点 79 - 80 eC (へキサン）
元素分析値 （C,«H2«N20として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 マ 6.4マ 8.78 9.39
実験値 76.60 8.99 9.35
実施例 49と同様にして以下の実施例 50の化合物を得た。
実施例 50
4ーシクロへキシルー 1ーェチルー 5, 7—ジメチルー 1， 8—ナフチリジン 一 2 (1 H) 一オン
原料化合物： 6—アミノー 4ーシクロへキシルー 1ーェチルー 2 (1 H) 一ピリ ドン， 2, 4—ペンタンジオン
融点 1 1 7 - 1 1 8'C (hexane)
元素分析值 （Ci,H,«N,0として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 76.02 8.51 9.85
実験値 76.1 2 8.65 9.8 1
以下の表に、 実施例 1乃至 50で得られた化合物の化学構造式を示す。
ττ ΤΤ
Γ1 u ΗΟ - ΪΊ
ο
Η Η Η 01
Τ u 13 Γί 0 a
Η Η 1 D 10 8
Η Η ュ g Η ί
Η 13 Η Η 9
Η Η εΗ0Ο- Η 9
Η Η Η εΗ0- ^
Η Η εΗ3- Η 8
Η Η Η Η Ζ
Η Η ί 3 Η 1
8Η
画
Figure imgf000071_0001
£I0/S6<ir/IOd ε½ 0/96 Ο/Α
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
実施例
R1 R2 R3 RB 番 号
24 一 CH3 一 CH3 H -CH3 CI
25 一 CH3 一 CH3 一 CH3 一 CH3 H
26 一 CH3 一 Cn2CH3 H 一 CH3 H
27 -CH, 一 CnaCHs H 一 CH3 CI
28 一 CH3 一 CnaCHs H 一 CH2CH3 H
29 一/HsC 一 CH3 H 一 CH3 CI
30 ""CnaCHs 一 CH3 H 一 CH3 Br
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
前記した実施例 1〜5 0と同様の製造法、 及び通常の当業者にとって公知 であるそれらの変法を用いて、 以下の表に示す化合物を得た。
Figure imgf000077_0001
R2 R4 R8 RA RB Rc
135.5〜 β
H H H H H -CH3 136t0 C
(iPr¾
H H H H F H » 5で
iPr20)
136 37 *C
H H H CI H H CAcOEt- iPr20)
186〜188で
H H H H CI CI
(AcOEt) - 85 *C
H H -CH3 H -OCH3 H (1ΡΓ2Ο- 、
hexane)
J6 77て
-CH2CH8 H H CI H (iPr2 - ヽ
hexane)
H H H H (iPr20- 、
hexane)
74〜 76 'C
- (CH2)s"CHs 一 CH, H H H H
(hexane)
82〜83 'C
H H H H
-01、 CH3 (hexane)
92〜 93て
-CH3 H H H H
(hexane)
Figure imgf000078_0001
0 人
I
«Η 0.I0/S6dT/X3d R'
Νγ γΟ o o
〇
R,
o 実施例 o
R' K B "、、 番 号
107〜108 'C
0 Ό ー レ i2 レ Η =レ Η∑ rl
(iPr20)
80〜 81で
70 一 CH2 ~" C H丄 1
(iPr20-hexane)
60〜 62 "C
71 一 し rlsレ -CH3
(iPr20-henxane) o o
72 - (CH2)2 N (CH，）2 H
112.5〜113 eC
73 -CH2 C 1
(iPr20-hexane)
106 〜106.5。C
74 ー レ レ H =レ Hi C 1
(iPr20)
87 〜 88 'C
75 H
(iPr20)
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
前記した実施例の化合物以外に、 以下に本発明の別の化合物を示す。 これらの 化合物は、 上記の製造法及び実施例中に記載した合成経路と方法、 及び通常の当 業者にとって公知であるそれらの変法を用いて合成することができ、 特別の実験 を必要とするものではない。
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
化合物
R1
番 号
A - 39 -CH3 一 OH
A— 40 -CH3 -SH
A— 41 一 C H2 C H3 C 1
A -42 -CH3 -SH
A - 43 一 ΓΪ2 C H3 -SCHS
A -44 -CH, -NH2
A -45 -CH, -NHCH3
A - 46 -CH, -N (CH, ) 2
A - 47 一 CH3 -NHCOCH3
A— 48 一 C H2 C H3 一 CN
A— 49 一 CHS -COOH
A -50 一 CH3 -COOCH3
A - 51 "~ C H¾ C H3 一 CHO
A -52 一 CH3 -CONH2
A - 53 -CH8 -CONHCH,
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
，し口 Ιίϋ Ίし^口物 1
R1 R1 番 号 番 号
Β - 1 -CH3
Β - 2 -CH3
Β-3 -CH,
Β-4 ー 2
Β-5 ー レ 3 Η
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000090_0001

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I ) で示される 1 , 8—ナフチリジン誘導体、 その塩、 その水 和物及びその溶媒和物
Figure imgf000091_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
X：酸素原子又は硫黄原子、
R ' ： A群記載の基で置換されていてもよい低极アルキル基、 低极アルケニル基、 低极アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低极アルキル基、 B 群記載の基で置換されていてもよいァリール基、 B群記載の基で g換されて いてもよいァラルキル基、 5乃至 6員単環へテロアリール基又は 5乃至 6員 単環へテロァリ一ル低极アルキル基、
R 2 . R 3 , R * ：同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低极アルキル 基、 水酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 トリハロゲノ メチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルァ ミノ基、 カルボキシル基、 低极アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低极アルキル力ルバモイル基、 低极アルキルカルボニルァミ ノ基、 ァリール基又はシクロアルキル基、
R 5 ：水素原子又は低极アルキル基、
R 6 ： C群記載の基で置換されていてもよいァリール基、 C群記載の基で置換さ れて 、てもよい 5乃至 6員単環へテロアリール基、 シクロアルキル基又はァ ダマンチル基、
A群：ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァミノ
8 g 基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 低极アルコキ シカルボニル基、 低极アルキルカルボニル基、 力ルバモイル基又はモノ若し くはジ低級アルキル力ルバモイル基、
B群：低极アルキル基又は A群記載の基、
C群：ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 力 ルポキシル基、 低极アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しく はジ低极アルキル力ルバモイル基若しくは低极アルキルカルボニルァミノ基、 又はこれらの基で置換されてレ、てもよ I、低极ァルキル基、
(但し、 R 1 ， R 2 及び R* がメチル基であり、 かつ、 R 3 及び R 5 が水素原子 である場合、 R e は C群記載の基で置換されたァリール基、 C群記載の基で置換 されていてもよい 5乃至 6員単環へテロァリール基、 シクロアルキル基、 ァダマ ンチル基を示す） ） 。
2. R 1 が A群記載の基で S換されていてもよい低极アルキル基、 低极ァルケ二 ル基、 低极アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低极アルキル基、 フェニル基、 フヱニル低极アルキル基、 ピリジル基又はビリジル低极アルキル基 であり、 かつ、
R 2， R3 及び R 4 が同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低极アル キル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルカルボニル基、 トリハロゲノ メチル基、 フエニル基又はシクロアルキル基であり、 かつ、
R e が C群記載の基で置換されていてもよいフエニル基、 チェニル基、 チアゾ リル基、 シクロアルキル基又はァダマンチル基であり、 かつ、
C群がハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 カルボ キシル基、 低极アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低級 アルキル力ルバモイル基若しくは低极アルキルカルボニルァミノ基、 又はハロゲ ン原子若しくは水酸基で置換されていてもょレ、低极ァルキル基、
である請求の範囲 1記載の 1 , 8—ナフチリジン誘導体又はその塩。
3. R' がシァノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低极アルキルカルボニル基若しくは力ルバモイル 基より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基、 低极アルケニル基、 低极アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低极アルキル基、 フエ二 ル基、 フヱニル低极アルキル基、 ピリジル基又はピリジル低极アルキル基であり、 かつ、
R6 がハロゲン原子、 水酸基、 低极アルキル基、 低极アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ基若しくはトリフルォロメチル基より選択される基で置換され ていてもよいフエニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 シクロアルキル基又はァ ダマンチル基であり、 かつ、
R2、 R3 及び R4 が同一又は異なって水素原子、 低极アルキル基、 トリフル ォロメチル基又はフェニル基である請求の範囲 2記載の 1 , 8—ナフチリジン誘 導体又はその塩。
4. Re がハロゲン原子、 水酸基、 低极アルキル基、 低极アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基若しくはァミノ基で置換されていてもよいフヱニル基である請求の 範囲 1乃至 3より選択される 1, 8—ナフチリジン誘導体又はその塩。
5. R6 がシクロアルキル基又はァダマンチル基である請求の範囲 1乃至 3より 選択される 1， 8—ナフチリジン誘導体又はその塩。
6. R 5 が水素原子である請求の範囲 1乃至 5より選択される 1. 8—ナフチリ ジン誘導体又はその塩。
7. Xが酸素原子である請求の範囲 1乃至 6より選択される 1, 8—ナフチリジ ン誘導体又はその塩。
8. 4— （3—クロロフ iニル） 一 7—ェチル一 1, 5—ジメチルー 1' 8ナフ チリジン一 2 ( 1 H) 一オン又はその塩、 4一 （3—ブロモフエニル） 一 1ーェ チルー 5, 7—ジメチルー 1, 8ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン又はその塩、 4一 （3—ブロモフエニル） 一 1, 7—ジェチルー 5—メチルー 1 , 8ナフチリ ジン- 2 ( 1 H) 一オン又はその塩、 1, 7—ジェチルー 5—メチルー 4—フエ ニル - 1, 8ナフチリジン- 2 (1 H) —オン又はその塩若しくは 4ーシクロへ キシルー 1ーェチルー 1， 8ナフチリジン一 2 ( 1 H) —オン又はその塩。
9. 下記一股式 （ I ) で示される 1 , 8—ナフチリジン誘導体、 その塩、 その水 和物及びその溶媒和物からなる医薬組成物
Figure imgf000094_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
X ：酸素原子又は硫黄原子、
R 1 ： A群記載の基で置換されていてもよい低极アルキル基、 低极アルケニル基、 低极アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル低极アルキル基、 B 群記載の基で S換されていてもよいァリール基、 B群記載の基で置換されて いてもよいァラルキル基、 5乃至 6員単環へテロアリ一ル基又は 5乃至 6員 単環へテロアリール低极アルキル基、
R 2 , R3 , R4 ：同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 K酸基、 低极アルコキシ基、 低极アルキルカルボニル基、 トリハロゲノ メチル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルァ ミノ基、 カルボキシル基、 低极アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低极アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルカルボニルァミ ノ基、 ァリール基又はシクロアルキル基、
R 5 ：水素原子又は低极アルキル基、
R， ： C群記載の基で S換されていてもよいァリール基、 C群記載の基で置換さ れていてもよい 5乃至 6員単環へテロアリール基、 シクロアルキル基又はァ ダマンチル基、
A群：ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァミノ 基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 低极アルコキ シカルボニル基、 低級アルキルカルボニル基、 力ルバモイル基又はモノ若し くはジ低极アルキル力ルバモイル基、
B群：低級アルキル基又は A群記載の基、
C群：ハロゲン原子、 水酸基、 低扱アルコキシ基、 低扱アルキルカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基、 力 ルポキシル基、 低扱アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若しく はジ低扱アルキル力ルバモイル基若しくは低級アルキルカルボニルアミノ基、 又はこれらの基で置換されていてもょレ、低极ァルキル基） 。
1 0. IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤である請求の範囲 9記載の医薬。
1 1 . アトピー性喘息を含む気管支喘息、 慢性気管支炎、 肺炎性疾患、 成人呼吸 窮迫症候群 （AR D S) からなる呼吸器疾患の予防又は洽療剤である IV型ホスホ ジエステラーゼ阻害剤である請求の範囲 1 0記載の医薬。
1 2. アトピー性皮虜炎、 結膜炎、 じんま疹、 後天性免疫不全症候群 （A I D S) ケロイド形成、 鼻炎紅彩網様体炎、 歯肉炎、 歯周炎、 歯槽膿漏、 胃炎、 滑瘍性大 腸炎、 クローン病、 消化管潰瘍、 食道炎、 筋炎、 脳炎 （重症筋無力症、 多発性硬 化症、 神経炎） 、 肝炎、 瘢痕組織形成、 増殖性腎炎を含む腎炎、 腹膜炎、 胸膜炎、 強皮症熱傷からなる炎症性疾患の予防または治療剤である IV型ホスホジエステラ ーゼ阻害剤である請求の範囲 1 0記載の医薬。
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