WO1996005877A1 - Procede de sterilisation de medicaments dans des seringues pre-remplies - Google Patents

Description

明 細 書

ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ医薬品の滅菌方法

産業上の利用分野

本発明は、 薬液を前も って注射器に充塡した医薬品 (以下 「ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジキ ッ ト」 という） の無菌 的製造法に関する。 詳し く は、 薬液を前も って充塡した 注射器 （以下 「ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ」 という） の内部 薬剤のみな らず注射器本体や外装部材も一回の操作で同 時に滅菌 し、 その無菌を保持する方法に関する。 更に詳 し く は容易且つ安価にプレフ イ ノレ ドシ リ ン ジキ ッ トを無 菌製造する方法に関する。

従来、 液状の医薬品はバイ アル瓶やア ンブルに封入し 滅菌された ものが提供されていた。 しかし近年、 その取 り扱いの容易さからブレフ ィ ル ドシ リ ン ジキッ 卜の商品 化及び普及が目覚ま しい。 シ リ ン ジの素材が従来のガラ スから耐衝撃性の高い合成樹脂へと変更されてきている こ と もブレフ ィ ノレ ドシ リ ン ジの普及を助けている。

—般的にブレフ ィ ル ドシ リ ン ジキッ 卜を無菌製造する 場合、 薬液の調合—ろ過—シ リ ン ジへの充塡 · 打栓→滅 菌—検視—包装の各工程を経て製造される。 こ こで薬液 が無菌である こ とは医薬品と して当然である力 日本国 の医薬品製造指針追補 ' 93 ( 1 9 9 3年 9 月 3 0 日発行

： 株式会社薬事時報社刊、 日本公定書協会編） で 「無菌 性の保証については、 内容医薬品の無菌試験のほか、 包 装を無菌的に開封し無菌的に取り 出 した注射針及び注射 筒について も無菌試験を行う と き適合しなければな らな い」 と規定された。 このよ う に注射器の内部薬液のみな らず注射器の外側および外装も無菌と しなければな らな く なつ た。 そのためキッ ト全体を無菌に保持するために 滅菌以降の製造工程を無菌室等で無菌的に実施する必要 が生じた。

しか しながら、 これ等の工程を無菌的に実施するには、 作業場からの菌汚染を避けるために、 作業場を無菌室に した上に作業中の菌汚染を防ぐため作業の完全自動化を 図る必要がある。 そのためには、 施設及び機器等の設備 面に莫大に費用がかかるだけでな く、 これ等を設置 · 整 備する準備期間を含め稼働まで長期間要する事や操作面 での煩雑さ、 ラ ンニ ングコス ト及びメ ンテナ ン スにおけ る費用 · 労力も無視でき る ものではない。

また、 滅菌方法と しては加熱法 · 照射法 · ガス法 · 薬 液法があ り、 加熱法でも煮沸法 · 流通蒸気法 ， 高圧蒸気 法 · 乾熱法等がある。 通常、 医薬品の滅菌に用い られる のは高圧蒸気滅菌 （オー ト ク レープ滅菌） で、 通常 1 1 5 °Cか ら 1 2 6 ての飽和水蒸気中で 3 0分〜 1 5分滅菌 される。 このオー ト ク レープ滅菌において、 充塡薬液や シ リ ン ジ内に残存する気体 （空気または置換窒素等） が ォー ト ク レーブの高温蒸気の影響によ り膨張するため、 シ リ ン ジの先端のキャ ッ プや後端の滑栓が動き外れ、 薬 液が漏れる恐れがある。 これらの回避のため、 従来、 ォ 一 ト ク レーブ滅菌時にシ リ ン ジ内圧の上昇 · 下降に対応 - - した加減圧を行う方法や、 先端のゴムキャ ッ プや後端の ゴム栓が動かないよ う に止め具で固定する方法等の対策 がなされていた （特公平 6-34827、 特開平 5-253296、 特開 平 3-141951、 実開平 5-74544) 。

しか し、 前者では通常使用されるオー ト ク レープ装置 に比べ耐圧構造になるため設備は大型化し、 設置スべ一 スを広く と らなければな らず、 かつ価格も通常のオー ト ク レープ装置に比べ高価な ものとなる （特開平 3-141951) ま た、 後者では先端ゴムキャ ッ プや後端ゴム栓を固定す るため特殊な器具を必要とする と と もに滅菌前にシ リ ン ジを器具を用いて固定する （実公平 6- 124、 特開平 5-253 296) 等の煩雑な前操作が必要となる。

これらの技術はプレフ ィ ル ドシ リ ン ジの薬液の滅菌方 法であ り、 確かにブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ全体を滅菌する ものである力 包装内のブレフ ィ ル ドシ リ ン ジキッ ト全 体の無菌性を担保するためには、 滅菌の後、 更にブレ フ ィ ノレ ドシ リ ン ジを無菌的に包装する必要がある。 即ち、 滅菌されたブレ フ ィ ル ドシ リ ンジを細菌汚染の無いよう に滅菌器から取り 出 し、 無菌室で無菌の包材を用いて無 菌的に包装しなければな らない。 また、 プラスチッ クの シ リ ン ジは、 高温 ， 高圧で変形を起こす等の ト ラブルの 可能性もある。 従って上記事項の対策と して滅菌器や加 熱方法の検討、 包装形態及び包装方法の検討の外、 ブラ スチッ ク容器の変形防止の検討の必要もある。 それゆえ ブレフ イ ノレ ドシ リ ン ジキ ッ トを無菌的に製造するには、 無菌室を含む無菌製造ラ イ ンを確立し、 時間と費用を充 分に投資しなければ達成できない ものと考え られていた。

本発明は莫大な費用や特殊な設備を必要とせず、 長期 の準備期間や煩雑な操作も不要でブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ のォ一 ト ク レーブ滅菌を完全に行い、 プレフ イ ノレ ド シ リ ン ジキ ッ トの無菌的に製造する方法を提供する と と もに 該形体の状態にて衛生的に使用でき るブレ フ ィ ノレ ドシ リ ン ジキ ッ トを供給するこ とを目的と した ものである。

発 明 の 概 要

本発明はプレフ ィ ル ドシ リ ン ジの薬液と注射器を同時 に滅菌 しそ の無菌を保持する方法に関する。

本発明によれば、 薬液を充塡したブレフ ィ ル ドシ リ ン ジの注射筒の先端に液洩れ防止キャ ッ プを、 後端の開口 部に滑栓を装着して、 ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジの液洩れを 防止し、 液洩れ防止キ ャ ッ プ と滑栓を装着 したブレ フ ィ ル ドシ リ ン ジを固定する容器で固定し、 ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジが固定された固定容器を、 通気性および細菌不透 過性の不織紙又は不織布 （以下 「不織紙」 と総称する） によ り密封 して、 ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ内の薬液と、 ブ レ フ ィ ル ドシ リ ン ジと、 固定容器とを同時に滅菌する こ とを特徴とする、 ブレ フ イ ノレ ドシ リ ン ジ内の薬液と注射 器とを滅菌 し、 その無菌を保持する方法が提供される。

前記固定容器を、 袋状に した不織紙で包み込む。 代わ り に、 前記固定容器が開口部を有 し、 該開口部を不織紙 で密封 してもよい。 前記滅菌は、 高圧蒸気 （オー ト ク レ - - ーブ） によ り行われる。 前記ブレフ レ ドシ リ ンジ及び ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ固定容器は、 高圧蒸気滅菌に耐え られる耐熱耐圧の材質よ り作られる。

図面の簡単な説明

図 1 は、 本発明に用いるブレフ レ ドシ リ ン ジの側面 図及び上面図である。

図 2 は、 ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ固定容器と滅菌袋とを 示 した斜視図である。

図 3 は、 本発明に用いるプレフ ィ ル ドシ リ ン ジ及びプ レフ ィ ル ドシ リ ン ジ固定容器を含むプレフ ィ ル ドシ リ ン ジキ ッ 卜の側面図および上面図である。

好ま しい実施の態様

本発明の方法において用い られる滅菌容器を添付の図 面に基づいて説明するが、 本発明は、 図示実施例に限定 される ものではない。

本発明においては、 図 1 に示されるブレフ ィ ル ドシ リ ン ジと、 図 2又は図 3 に示される滅菌容器 1 2 とが用い られる。

本発明において用いられる注射器は、 注射筒 2 と、 ピ ス ト ン 4 と、 液漏れ防止キャ ップ 1 と、 滑栓 3 とよ り な り、 該注射器に薬液 5が含まれた ものがブレフ ィ ル ドシ リ ン ジである。 ブレフ ィ ノレ ドシ リ ン ジの液洩れを防止す るために、 注射筒 2 の先端 （ノ ズル） に液洩れ防止キヤ ッ ブ 1 を装着し、 ま た注射筒 2 の後端の開口部に滑栓 3 を装着する。 液洩れ防止キャ ッ プ 1 と滑栓 3 の材質は通 - - 常用い られる材質の弾性物質で構わないが、 本発明には ゴムが特に シ リ コ ン又はテフ ロ ンでコ ーティ ングした摺 動性の良いゴムが好ま しい。 またキャ ップ 1 の注射器ノ ズル 2 への装着は嵌合でも螺合で も構わない。 滑栓 3 は、 ピス ト ン 4 に直結してお り、 ビス ト ン 4 の動 き に従 っ て 動く。 滑栓 3 の装着は、 プレフ ィ ル ドシ リ ン ジ使用時に ビス ト ン 4がシ リ ン ジの軸方向に動く ため、 嵌合が好ま しい。 尚、 ビス ト ン 4を装着せず、 注射筒 ' 2の後端の開 口部を滑栓 3で封止 して、 ア ンプル状とするこ と も可能 である。

滅菌容器 1 2 は、 ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ固定容器 6 と 不織紙とよ り なる。

プレフ イ ノレ ドシ リ ン ジ固定容器 6 は、 図 2 に示すよ う な密閉可能な箱体又は図 3 に示すよ う な開口部を有する 箱体であって、 ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジの液漏れ防止キヤ ッ ブ 1 を受ける液漏れ防止キャ ッ プ受け 8 と、 ブレフ ィ ノレ ド シ リ ン ジの注射筒 2 を受ける注射筒受け 9 と、 ブレ フ ィ ノレ ド シ リ ン ジの ビス ト ン 4 を受ける ビス ト ン受け 1 0 とが設けられている。 これら液漏れ防止キヤ ッ ブ受 け 8、 注射筒受け 9及びビス ト ン受け 1 0は、 滅菌操作 時及び搬送時にブレフ ィ ル ドシ リ ン ジが動かないよ う固 定するためのものであれば、 いずれの構造のものでもよ い。

該プレフ ィ ル ドシ リ ン ジ固定装置 6 は、 不織紙によ り 菌の潜入が防止される。 かかる不織紙は、 通気性および - - 細菌不透過性の不織紙 （不織紙又は不織布） であり、 こ こで通気性および細菌不透過性の不織紙とは空気や水蒸 気といった気体は通過するがバク テ リ アゃコ ロイ ド粒子 その他のサブ ミ ク ロ ン単位の粒子を通さない不織紙 （不 織紙又は不織布） のこ とである。

かかる不織紙 7を袋状に して、 図 2 に示 したよ う に、 ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジが固定されたブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ固定容器 6全体を包み込む。 ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジ固 定容器 6 の一部 （滅菌が必要な部分のみ） を不織紙 7で 包み込んで もよい。 代わり に、 図 3 に示 したよ う に、 ブ レフ ィ ノレ ド シ リ ン ジが固定されたブレフ ィ ノレ ド シ リ ン ジ 固定容器 6 の開口部を不織紙 1 1 によ って封止 して もよ い。 この場合、 ブレフ イ ノレ ドシ リ ン ジ固定容器 6 の開口 部に不織紙 1 1 を接着する。 この不織紙でブレフ ィ ル ド シ リ ン ジが固定された容器の全部または一部が覆われて いるので滅菌後の無菌が保持される。

ブレフ ィ ル ド シ リ ン ジおよびブ レフ ィ ノレ ドシ リ ン ジ固 定容器 6 の材質は、 高圧蒸気滅菌に耐えられる耐熱耐圧 の材質な らば種々の素材が使用可能で、 例えば合成樹脂 な らばポ リ スルホ ン、 ポ リ エーテルスルホ ン、 ポ リ ア ミ ド、 ポ リ カーボネイ ト、 ポ リ メ チルペンテン、 ポ リ エス テル、 ポ リ プロ ピレ ン、 ポ リ エチレ ンの架橋重合体等が 挙げられる。 その中でも特に透明のポ リ 力一ボネイ トや ポ リ プロ ビレ ンは容器内部が透けて見えるので本発明に は好ま しい。 透明素材を用いる こ とにより製造時の検視 工程が滅菌後でも容易に行える。

こ のよ う に して得られた滅菌容器 1 2 を高圧蒸気殺菌 する。 上記不織紙でプレフ ィ ノレ ドシ リ ン ジが固定された 容器の全部または一部が覆われているので滅菌後の無菌 が保持される。 また高圧蒸気滅菌は通常の条件 （ 1 1 5

°C〜 1 2 6 ° (：、 飽和水蒸気中、 3 0分〜 1 5分） で実施 される。

注射器に充填する薬液は、 オー ト ク レープで熱変性を 起こ さない耐熱性の薬液であれば種々の薬剤が使用可能 である。 また特に粘性の高い造影剤は、 バイ アル瓶ゃァ ンブルから医薬品を注射器に移し替える操作が煩雑で、 移し替えに時間がかかるので本発明には適している。

高圧蒸気滅菌の高温及び高圧に耐え られる耐熱 · 耐圧 のブラスチ ッ ク素材で固定容器 6 を作製し、 注射器から 先端の液洩れ防止キヤ ッ ブ 1 や後端の滑栓 3 が外れない よ う に この固定容器 6 にブレフ ィ ル ドシ リ ン ジを装塡し、 こ の固定容器 6 全体を滅菌袋 7 に入れるか、 または固定 容器の一部にバクテ リ ア · コ ロイ ド粒子 · その他のサブ ミ ク ロ ンの粒子を通さず、 蒸気の流通可能な不織紙 1 1 を接着し、 オー ト ク レープ滅菌するこ と によ り無菌なブ レフ レ ドシ リ ン ジキッ 卜の製造が達成でき る。

以下、 本発明を実施例に基づいてよ り詳細に説明する が、 本発明はこれらに限定される ものではない。

実施例 1

前も って調合 し メ ンブラ ン フ レタ ーろ過 （ 0 . 2 2 β m ： ミ リ ポア製） した薬液に高压蒸気滅菌器の効果確 認の生物学的ィ ン ジケ一ター と して汎用されている耐熱 性細菌 Bacillus stearotherraophi lus ATCC 12980 を約 1 0⁵個 Zm 1 になるよ う に添加混合して薬液を製造した c 該薬液を図 1 の注射器に充塡し、 打栓 した。 該注射器を、 透明なポ リ エチ レ ン架橋重合体 （商品名 ： C Z、 （株） 大協精ェ製） で作製 した固定容器 6 に装塡 し、 これを滅 菌袋 7 に入れ （図 2参照） 、 袋 7 を閉封して 1 2 1 で 2 0分間ォ一 ト ク レーブ滅菌を行った。

製造 したブレフ ィ ル ドシ リ ン ジキ ッ 卜の薬液の無菌試 験 （第 1 2 改正日本薬局方 · 一般試験法 · 無菌試験法） を実施 したと き、 薬液は無菌であ り、 滅菌が完全である こ とが確認された。

実施例 2

Bacillus stearothermophi lus ATCC 12980 約 1 0 ⁵個 を滅菌袋 7 内に塗布 し、 袋 7 を閉封して 1 2 1 て， 2 0 分ォー ト ク レーブ滅菌を行っ た。

冷却後、 滅菌袋内に無菌生理食塩水を無菌的に入れ、 内部を洗浄 して得られた検液の無菌試験を実施したと き 検液は無菌であ り、 滅菌が完全である こ とが確認された。 実施例 3

Bacillus stearothermoph i lus ATCC 12980 約 1 0⁵個 を固定容器 6 内に塗布した後、 通気性および細菌不透過 性の不織紙 1 1 で容器を閉封し （図 3 ) 、 滅菌容器と し て 1 2 1。C、 2 0分オー ト ク レープ滅菌を行った。 冷却後、 滅菌容器内に無菌生理食塩水を無菌的に入れ、 内部を洗浄して得られた検液の無菌試験を実施したと き 検液は無菌であり、 滅菌が完全である こ とが確認された。 実施例 4

前も って調合 しメ ンブラ ンフ ィ ルターろ過 （ 0 .2 2 β m ) した薬液に、 高圧蒸気滅菌器の効果確認の生物学 的ィ ン ジケ一夕一と して耐熱性細菌 Bacillus stearoth ermophilus ATCC 12980 を約 1 0⁵個/ m 1 (こな る J う {こ 添加混合して薬液を製造 した。 該薬液を図 1 の注射器に 充塡し、 打栓した。 該注射器を、 透明なポ リ カーボネィ 卜で作製した固定容器 6 に装塡し、 これを Bacillus stearotherraophilus ATCC 12980 約 1 0⁵個を塗布した滅 菌袋 7 に入れ、 袋を閉封 して 1 2 1 °C、 2 0分オー ト ク レーブ滅菌を行つた。

製造 したブレフ レ ドシ リ ン ジキッ 卜 の無菌試験を実 施したと き薬液及び滅菌袋内の無菌が確認された。

実施例 5

前も って調合しメ ンブラ ンフ レターろ過 （ 0 . 2 2 m ) した薬液に高圧蒸気滅菌器の効果確認の生物学的ィ ン ジケ一夕一と して耐熱性細菌 Bacillus stearothermo philus ATCC 12980を約 1 0⁵個 m 1 になるよ う に添加 混合して薬液を製造した。 該薬液を図 1 の注射器に充塡 し、 打栓した。 該注射器を、 透明素材 C Z にて作製し、 Bacillus stearothermophilus ATCC 12980 約 1 0⁵個を 塗布した固定容器 （滅菌容器） 6 に装填し、 図 3 のよ う に不織紙 1 1 で閉封して 1 2 1 °C， 2 0分オー ト ク レー ブ滅菌を行った。

製造 したブレフ ィ ル ドシ リ ン ジキ ッ 卜 の薬液及び滅菌 容器内の無菌試験を実施したと き共に無菌が確認された。 本発明によ り特殊な設備のための莫大な費用や時間 · 労 力を必要とせず、 プレフ ィ ル ドシ リ ン ジの薬液と包装体 内部の無菌を担保する薬事法の規定が簡単に達成される。

本発明の固定容器は高圧蒸気滅菌に耐え、 プレフ ィ ル ドシ リ ン ジの液洩れや変形を防止する。 ま た滅菌袋に封 入 した り、 不織紙で被覆する こ と によ り無菌を保持する 滅菌容器となる。 こ の滅菌容器は通気性ではあるが細菌 不透過性であるので滅菌後の内部の無菌を保持する こ と ができ る。 また滅菌容器はそのま ま包装体 （プレフ ィ ル ドシ リ ン ジキッ ト） と して使用可能で、 こ の滅菌容器を 包装外箱に入れるだけで医薬品の製品とな る。

本発明に従えば、 固定容器や滅菌容器を準備する必要 がある力 その費用は必要最小限で済む。 しかも事実上 は、 丈夫でコ ンパク トな滅菌容器をそのま ま包装容器と して使用するため新たな費用の発生はないに等 しい。 し かも現行技術で実施可能であ るので、 従来の製造ラ イ ン が使用でき るため、 製造ラ イ ンの改造の準備期間が不要 で早期の実施が可能である。

即ち、 滅菌容器にプレフ ィ ル ドシ リ ン ジを固定しォー ト ク レーブ滅菌を行う本発明では、 従来の煩雑な操作と 莫大な費用 · 期間を必要とせず、 これらの全ての問題を 解決し、 プレフ ィ ル ドシ リ ン ジキ ッ ト全体の無菌担保が 容易に安価に実施可能となる製造方法を提供すると と も にコ ンパク 卜な包装形態でのブレフ ィ ルシ リ ン ジキ ッ 卜 を提供する ものである。

Claims

請 求 の 範 囲 薬液を充塡したブレフ ィ ル ドシ リ ン ジの注射筒（2 ) の 先端に液洩れ防止キャ ッ プ（1 ) を、 後端の開口部に滑栓 ( 3 ) を装着 して、 ブレフ ィ ル ドシ リ ン ジの液洩れを防止 し、

液洩れ防止キャ ッ プ（1 ) と滑栓（3 ) を装着したプレフ ィ ル ドシ リ ン ジを固定する容器（ 1 2 )で固定 し、

プレフ ィ ル ドシ リ ン ジ（2 ) が固定された固定容器（6 ) を、 通気性および細菌不透過性の不織紙又は不織布によ り密封 して、

ブレ フ イ ノレ ド シ リ ン ジ （ 2 ) 内の薬液（ 5 ) と、 ブレ フ ィ ノレ ドシ リ ン ジ と、 固定容器とを同時に滅菌する

こ とを特徴とする、 プレフ ィ ル ドシ リ ン ジ内の薬液と 注射器とを滅菌 し、 その無菌を保持する方法。

ク レーム 1 に記載の方法であって、

前記固定容器（6 ) を、 袋状に した不織紙又は不織布（7 ) で包み込む。

ク レーム 1 に記載の方法であって、

前記固定容器（6 ) が開口部を有 し、

該開口部を不織紙又は不織布（ 1 1 )で密封する。

ク レーム 1 に記載の方法であって、

前記滅菌が、 高圧蒸気 （オ ー ト ク レープ） によ り行わ れる。

ク レーム 1 に記載の方法であ って、 前記ブレ フ イ ノレ ド シ リ ン ジ及びブレ フ ィ ル ドシ リ ン ジ 固定容器が、 高圧蒸気滅菌に耐え られる耐熱耐圧の材質 よ り作られる。