WO1995034530A1 - Compose de 2-acylaminopropanol et composition medicinale - Google Patents

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Jinichi Inokuchi
Masayuki Jinbo
Takayuki Nagai
Haruki Yamada
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Seikagaku Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a ceramide analog 2-acylaminopropanol compound and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, which is effective as an antiviral agent and a therapeutic agent for neurological diseases.
  • Glycosphingolipids in which various sugars such as glucose, galactose, and sialic acid are added to ceramide molecules, are present as components of the cell surface membrane of mammalian cells. It is known that it is closely related to cell functions such as development, proliferation, differentiation, carcinogenesis, and immune response through functions and mutual recognition functions between cells and cell-cell interactions.
  • GSL is involved in binding to these as a host cell receptor.
  • glucosylceramide described below is used for adenovirus, herpes virus, and influenza virus. It is known to bind viruses such as mumps virus, Sendai virus, rabies virus, oral virus, reovirus and HTLV virus (KA Karlson, Trends in Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp. 265-272 (1991)). Furthermore, it has been suggested that galactosylceramide may function as a host cell receptor for human immunodeficiency virus (HIV) (Science, vol. 253, pp. 320-323 (1991)). .
  • HIV human immunodeficiency virus
  • GSLs of the five series excluding the glass series start with glucosylceramide, which is biosynthesized enzymatically from ceramide and peridine diphosphoric acid-glucose, and added with various sugars. Has been synthesized.
  • GSL receptors such as glucosylceramide and nox or galactosylceramide
  • ganglioside is a GSL containing sialic acid, which is said to be active in the recovery of peripheral nerve damage and central nervous system disorders, that is, promotion of nerve regeneration and nerve transmission processes.
  • the efficacy of exogenous gangliosides against liposomes has been studied.
  • the present inventors have synthesized a novel compound in which another nitrogen-containing substituent has been introduced in place of the morpholino group, and examined its antiviral activity.As a result, it has a stronger antiviral activity as compared with the PDMP and the like. I found that.
  • An object of the present invention is to provide a new type of antiviral agent using such a novel 2-acylaminopropanol compound.
  • Another object of the present invention is due to disorders of the central nervous system and the peripheral nervous system using a novel 2-acylaminobrovanol compound that promotes the biosynthesis of endogenous GSLs of nerve cells, particularly gangliosides. It is to provide a therapeutic agent for various diseases. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies to develop an antiviral agent based on a new mechanism. As a result, they have found that a specific 2-acylaminopropanol compound, which is a ceramide analog, exhibits antiviral activity. The invention has been reached.
  • the present inventors have been working to develop a therapeutic agent for neurological diseases based on a new mechanism.
  • the present inventors have found that a specific 2-acylaminopropanol compound promotes biosynthesis of GSL, and significantly promotes neurite outgrowth and synapse formation.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 represents a phenyl group which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from alkyl, alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl and nitro;
  • R 2 represents the following formula (n), (m), (IV), (V) or (VI);
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, an aminoalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxycyclo
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, which may be substituted with an alkyl group, an aralkyl group or an alkyl group;
  • Group, an aralkyl group, a piperidino group, an acyloxy group, an amino group or an aminoalkyl group represents one or more same or different substituents
  • R 6 is a hydrogen atom or one or more same or different same as R 5.
  • R 7 represents an alkylene group which may be interrupted by oxygen
  • R 8 and R 9 are the same or Becomes a hydrogen atom or a lower alkyl group or a hydroxy lower alk kill group
  • R 8 and R 9 represents lower alkyl which may be substituted with a piperidino group or a morpholino group together with the nitrogen atom to which they are attached
  • M is 2 Represents an integer of ⁇ 6, P represents 2 or 3,
  • X represents the following formula (VI) or (M),
  • R 1 in the formula (VII). Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an acyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a pyridyl group)
  • R 11 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and ⁇ represents an integer of 3 to 15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a 2-acylaminopropanol compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly an antiviral agent and a therapeutic agent for a neurological disease. .
  • the present invention relates to a method for administering to a mammal infected with a virus, an amount of the 2-acylaminopropanol compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is effective for inhibiting the growth of the virus. Administration of the virus infection.
  • the present invention provides a biosynthesis, a neurite outgrowth and a ⁇ or synapse of 2-glycylaminoblovanol compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for treating a neurological disease, which comprises administering an effective amount for promoting formation to a mammal suffering from a neurological disease caused by a peripheral or central nervous system disorder.
  • the present invention also provides a 2-acylaminopropanol compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, for producing an antiviral agent.
  • a 2-acylaminopropanol compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same, for producing an antiviral agent.
  • the present invention relates to a 2-acylaminopropanol compound represented by the above general formula (I) for producing a therapeutic agent for a neurological disease caused by a disorder of the peripheral nervous system or central nervous system. It relates to the use of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them.
  • 1 to 3 are diagrams showing antiviral activity against influenza virus using the compounds of Examples 16, 17, 19 and 20.
  • the alkyl, alkoxy or hydroxyalkyl group as a substituent of the fuunyl group of R 1 preferably has 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl and the like.
  • examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R 3 and R 4 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, heptyl and hexyl.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group is exemplified; an alkenyl group is an alkenyl group having 3 to 4 carbon atoms such as aryl, 1-proenyl, and 2-butul; Examples of the alkyl group include hydroxyxetyl; examples of the alkoxyalkyl group include an alkoxyalkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as methoxethyl and ethoxyxetil; examples of the aminoamino group include aminoethyl; Examples of the alkyl group include a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms such as cyclopentyl and cyclohexyl; And the above-mentioned cycloalkyl group such as 4-hydroxycyclohexyl is substituted with a hydroxyl group; the aralkyl group is a group having 7 to 9 carbon atoms such as benzyl and ⁇ -methylbenzyl.
  • Examples include a phenylalkyl group; examples of a piperazino group which may be substituted with an alkyl group include piperazino and 4-methylbiperazino.
  • Preferred groups of formula (II) are: amino; mono- or di-lower alkylamino groups such as methylamino, ethylamino, isopropylamino, isobutylamino, dimethylamino, getylamino, jib-open pyramino, methyl (ethyl) amino; Hydroxicetylamino, di (2-hydroxyethyl) amino; 2-aminoethylamino; cyclohexylamino, 4-hydroxycyclohexylamino; benzylamino, ⁇ -methylbenzylamino.
  • the lower alkyl group for R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl and ethyl; and the alkoxy group is methoxy and ethoxy.
  • the hydroxyalkyl group include hydroxymethyl and 2-hydroxyshethyl; examples of the alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl; and examples of the aralkyl group include benzyl.
  • acetyloxy group is exemplified as the acyloxy group
  • an aminomethyl group is exemplified as the aminoalkyl group
  • Preferred groups of the formula (III) are ethyleneimino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, azepino, 2- or 3-hydroxypyrrolidino, 2-hydroxymethylpyrrolidino, 2-, 3- or 4-hydroxypiperidino.
  • R 2 represents the formula (IV), 4-thiazinyl, piperazino, ⁇ -methylpyrazino, ⁇ -methoxycarbylbiperazino, ⁇ -ethoxycarbylbiperazino, ⁇ - (2-pyridyl) piberazino, ⁇ -formylpipe Examples include razino, peracetyl piperazino, and permethyl-1,4-diazacycloheptane-11-yl.
  • examples of the substituent for R 6 include the same substituents as those for R 5, and are pyridinium quaternary bases which may have these substituents.
  • the alkylene group optionally interrupted by oxygen of R 7 includes ethylene, trimethylene, _ (CH 2 ) q -0- (CH 2 ) r- (q and r Represents 2 or 3);
  • the lower alkyl group for R 8 and R 9 include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc .;
  • the alkyl group include 2-hydroxyethyl; R 8 and R 9 are the same.
  • Preferred groups of formula (IV) are 2- (dimethylamino) ethylamino, 2- (methylamino) ethylamino, 2- (ethylamino) ethylamino,
  • Examples thereof include 3- (2-methylbiperidino) propylamino, 3- (4-methylbiperidino) propylamino, 2-morpholinoethylamino, and 3-morpholinopropylamino.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, butyl, butyl and the like is exemplified;
  • the acetyl group formyl, acetyl, Aliphatic acyl groups such as propionyl, butyryl, valeryl, palmitoyl, stearoyl, and oleoyl; and aromatic acyl groups such as benzoyl, toluoyl, salicyloyl, cinnamoyl, naphthoyl, and phthaloyl;
  • carbonyl groups having an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and butoxycarbonyl.
  • R 1 is selected from a hydroxy group and a methoxy group.
  • R 2 is a group represented by the formula ( ⁇ ), ( ⁇ ) or (IV);
  • R 3 and R 4 are the same alkyl group having 1 to 3 carbon atoms: or R 3 is a hydrogen atom; R 4 is cycloalkyl having 5 to 6 carbon atoms. More preferably a dimethylamino group, a getylamino group, a cyclohexylamino group and a 4-hydroxycyclohexylamino group;
  • R 5 is a hydrogen atom or a hydroxy group;
  • m is 4 or 5, a pyrrolidino group, a 3-hydroxypyrrolidino group, a piperidino group or a 4-hydroxypyridino group. Yes;
  • R 11 is a hydrogen atom and ⁇ is an integer of 5 to 13 .
  • R 1 is a fluorine group
  • R 11 is a hydrogen atom
  • ⁇ is 5 to 13
  • R 2 is getylamino.
  • a 4-hydroxypiperidino group, a 4-methylbiperazino group or a 3-hydroxypyrrolidino group is a fluorine group
  • R 11 is a hydrogen atom
  • ⁇ is 5 to 13
  • R 2 is getylamino.
  • Compounds of formula (I) include D-threo form (1R, 2R), L-threo form (IS, 2S), D-erythro form (IS, 2R), L-erythro form ( There are four stereoisomers (1R, 2S), among which erythro-forms (D-, DL-, and L-units) that have a configuration similar to that of natural ceramides are hosts that have the ability to bind to viruses. It is preferable because it is expected to specifically antagonize the glycolipid receptor on the cell membrane, shows a tendency to have a higher antiviral activity than the threo body, and has low toxicity.
  • R 1 is a phenyl group which may be substituted with one or two hydroxy groups or methoxy groups
  • R 2 is a dimethylamino group, a getylamino group, a dibutylamino group, a piberidino group
  • R 11 is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • n is an integer of 5 to 13
  • a D-erythro compound (1) is selected from the group consisting of a 4-hydroxypiperidino group and a 2-hydroxymethylpyridino group; S, 2 R) or L-erythro (1 R, 2 S), more preferably R 1 is a phenyl group; R 2 is a getylamino group or a 4-hydroxypiperidino group; R 11 is a hydrogen atom; and n is an integer of 7 to 13 and D-erythro (1S, 2R).
  • R 1 may be substituted with 1 to 2 hydroxy groups or methoxy groups.
  • R 2 is a 4-hydroxycyclohexylamino group, 3 -Hydroxypyrrolidino group, 4-Hydroxypiperidino group, 3,4-Dihydroxypipiperidino group, 3,4,5-Trihydroxypiperidino group, 3-Hydroxymethylyl4,5-Dihydroxy group A piperidino group or an N-methylbiperazino group;
  • R 11 is a hydrogen atom or a hydroxy group; and n is an integer of 5 to 13, and an L-threo form (1 S, 2 S) or a D-erythro form (iS, 2 R) or L- erythro body is preferably (1 R, 2 S), more preferably, R 1 is phenyl group; Kishiruamino group R 2 to 4 one human Dorokishish
  • compounds that inhibit the biosynthesis of glycosphingolipids and are described for therapeutic use against cancer include a phenyl group in which R 1 may be substituted with 1 to 2 hydroxy or methoxy groups; R 2 is a cyclohexylamino group, a pyrrolidino group or a piperidino group; R 11 is a hydrogen atom or a hydroxy group; and n is an integer of 5 to 13, and a D-threo compound (1 R, 2 R) R 1 is a phenyl group; R 2 is a cyclohexylamino group, a pyrrolidino group or a piperidino group; R 11 is a hydrogen atom; n is an integer of 7 to I 3; D-threo forms (1 R, 2 R) are exemplified.
  • the compound represented by the general formula (I) is, for example, Lipid. Res., Vol. 28,
  • HO (CH 2 0) n H represents paraformaldehyde.
  • the resulting mixture of four isomers was fractionally crystallized with Obtain L-threo body and DL-elite body respectively.
  • the compound represented by the above general formula (I) is prepared by using a chiral compound as a starting material as shown below and performing the following reaction to bond a hydroxyl group and an amino group of a 2-acylaminopropanol skeleton. With respect to the optically active carbon atom, it can be synthesized as a compound having a desired configuration.
  • R 12 is a protecting group for an amino group, for example, ⁇ benzyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl group, benzenesulfonyl group, fluorenylmethyl Ms represents a methanesulfonyl group.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the above general formula (I) include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and formic acid; acetic acid, citric acid, lactic acid, malic acid, and oxalic acid. And organic acid salts such as maleic acid, fumaric acid, succinic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid.
  • the antiviral agent of the present invention containing the 2-aminoaminobutanol compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is useful for various human viruses including humans.
  • the following viruses the following viruses:
  • V.J Influenza virus
  • Adenovirus Adenovirus
  • Hepatitis B virus Hepatitis B V.
  • Hepatitis C virus Hepatitis C V.
  • Sendai virus Sendai V.
  • Rotavirus Oral Evening Virus
  • Etc. can be used for the prevention or treatment of infectious diseases.
  • a human suffering from a neurological disease caused by a disorder of the peripheral nervous system or the central nervous system comprising an effective amount of a 2-acylaminopropanol compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the animal can be treated by administering to a mammal containing the same.
  • Typical diseases include, for example, stroke, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral bleeding, memory impairment, senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, etc.
  • Central nervous system diseases; and various peripheral nervous system diseases such as metabolic disorder polyneuropathy, mechanical neuropathy, and toxic neuropathy.
  • PDMP which is a 2-aminoaminopropanol compound, can cross the blood-brain barrier (Lipid Res., Vol.
  • ribosome preparations or lipid emulsion preparations having a small diameter such as ultrafine lipid particles (lipid nanospheres) carrying a 2-acylaminopropanol compound
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for various viral infections in mammals including humans, as a therapeutic agent for neurological diseases and as an anticancer agent.
  • the compound represented by the general formula (I) Or a salt thereof can be formulated into an oral or parenteral formulation together with a carrier, excipient, and other additives.
  • oral preparations include solid preparations such as powders, granules, capsules, and tablets; and liquid preparations such as syrups, elixirs, and emulsions.
  • Powders can be obtained, for example, by mixing with excipients such as lactose, starch, crystalline cellulose, calcium lactate, calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminate metasilicate, and silicic anhydride.
  • excipients such as lactose, starch, crystalline cellulose, calcium lactate, calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminate metasilicate, and silicic anhydride.
  • the granules may be added to the above excipients and, if necessary, a binder such as sucrose, hydroxypropyl cellulose and polyvinylpyrrolidone, and a disintegrant such as carboxymethylcellulose and carboxymethylcellulose calcium. Alternatively, it can be obtained by dry granulation.
  • Tablets can be obtained by tableting the powder or granules as is, or by adding a lubricant such as magnesium stearate or talc.
  • the tablets or granules may be coated with an enteric base such as hydroxypropylmethylcellulose sulfate, methyl methacrylate copolymer, or coated with ethylcellulose, carnauba wax, hardened oil, etc.
  • enteric base such as hydroxypropylmethylcellulose sulfate, methyl methacrylate copolymer, or coated with ethylcellulose, carnauba wax, hardened oil, etc.
  • enteric- or sustained-release preparations Into enteric- or sustained-release preparations.
  • Hard capsules can be obtained by filling the above powders or granules into hard capsules.
  • the soft capsule can be obtained by dissolving the compound represented by the above general formula or a salt thereof in glycerin, polyethylene glycol, sesame oil, olive oil, or the like, and coating the resultant with a gelatin film.
  • a syrup is made of a sweetener such as sucrose, sorbitol, or glycerin and a compound represented by the above general formula or a compound thereof.
  • elixirs may be prepared by adding essential oils, ethanol, etc., or emulsions or suspensions may be prepared by adding arabia gum, tragacanth, polysorbate 80, carboxymethylcellulose sodium, etc. It can also be used as an agent.
  • flavoring agents, coloring agents, preservatives and the like can be added to these liquid preparations as needed.
  • Parenteral preparations include injections, rectal administration, pessaries, skin external preparations, inhalants, aerosols, eye drops and the like.
  • Injectables are prepared by adding a compound represented by the above general formula or a salt thereof to a pH adjuster such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, lactic acid, sodium lactate, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate; sodium chloride And distilled water for injection, sterile-filtered, and filled in an ampoule. Further, mannitol, dextrin, cyclodextrin, gelatin, and the like can be added, followed by freeze-drying under vacuum to obtain a ready-to-use injection.
  • a pH adjuster such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, lactic acid, sodium lactate, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate; sodium chloride And distilled water for injection, sterile-filtered, and filled in an ampoule.
  • an emulsifying agent such as lecithin, vorisolate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or the like may be added to the compound represented by the above general formula or a salt thereof, followed by emulsification in water to form an emulsion for injection.
  • Injectable preparations include ribosome preparations that can improve solubility and transfer rate to target organs.
  • nano-sulfur ribosomes lipid ultra-fine particles
  • Ribosome preparations are prepared using known liposomes. ⁇ £ (CG Knight, Liposomes: From Physical Structure to Therapeutic Applications, pp. Dl-82, Elsevier, Amsterdam (1981); Proc. Natl. Acad. Sci., USA, Vol. 75, 4194 (1978)).
  • amphipathic substances forming the ribosome membrane include natural phospholipids (egg yolk lecithin, soy lecithin, sphingomyelin, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, diphosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine). , Cardiolipin, etc.) and synthetic phospholipids (distearoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylethanolamine, etc.). It is.
  • drugs such as cholesterol (cholesterol, ergosterol, phytosterol, sitosterol, stigmasterol, etc.) and ribosomes are charged negatively.
  • Substances known to impart phosphatidic acid, dicetyl phosphate, etc.
  • substances known to impart positive charge stearylamine, stearylamine acetate, etc.
  • antioxidants tocofurol
  • various other known additives such as oily substances (soybean oil, cottonseed oil, sesame oil, liver oil, etc.).
  • Ribosomes can be produced, for example, by the following method.
  • the amphipathic substance and the additive and the compound of the present invention are dissolved in an organic solvent (single or mixed solvent such as chloroform, dichloromethane, ethanol, methanol, hexane, etc.), and the two solutions are mixed.
  • the organic solvent is removed in the presence of an inert gas (nitrogen gas, argon gas, etc.) in a container such as a flask, and a thin film is attached to the vessel wall.
  • an inert gas nitrogen gas, argon gas, etc.
  • a suitable aqueous medium physiological saline, buffer solution, phosphate buffered saline, etc.
  • the ribosomes are further dispersed using an ultrasonic emulsifier, a pressurized emulsifier, a French press cell disrupter or the like.
  • an ultrasonic emulsifier By subjecting a solution in which the amphipathic substance and the like required for ribosome formation and the compound of the present invention are dispersed in an aqueous medium to a membrane filter treatment, ribosome formation progresses, and nanosphere liposomes (particle size distribution) is controlled. Lipid ultrafine particles; particle diameter of about 25 to 50 nm).
  • the ribosome may be subjected to a fractionation treatment such as ultrafiltration, centrifugation, or gel filtration to remove the unsupported drug.
  • glucose obtained by adding 0-year-old krill glucoside, L-tyrosine-17-amido41-methylcoumarin, phenylaminoaminononoside or sulfatide as a film-forming substance in addition to the above amphipathic substance and additives A ribosome having a residue, tyrosine residue, mannose residue or sulfatide on a membrane can carry the compound of the present invention to facilitate passage through the blood-brain barrier. No. 9332).
  • a suppository base such as cocoa fatty acid mono-, di- or triglyceride, or polyethylene glycol is added to the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, followed by heating. Dissolve and pour this into a mold and cool, or The compound represented by (I) or a salt thereof can be obtained by dissolving the compound in polyethylene glycol, soybean oil, or the like, and coating with a gelatin film.
  • the skin external preparation has the above general formula
  • the tape preparation can be obtained by kneading a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof with an adhesive such as rosin or an alkyl acrylate polymer, and spreading this on a nonwoven fabric or the like.
  • Inhalants can be obtained by dissolving or dispersing the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof in a propellant such as a pharmaceutically acceptable inert gas, and filling the solution in a pressure-resistant container. it can.
  • the method of administering the drug containing the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof of the present invention as an active ingredient is not particularly limited.
  • intramuscular injection, intravenous injection, subcutaneous injection Injection, inhalation, nasal administration, oral administration or external use is preferred.
  • intramuscular injection, intravenous injection, subcutaneous injection or intraperitoneal injection Injection is preferred.
  • a method of injecting a ribosome preparation or a lipid emulsion preparation is preferred.
  • the dose is determined as appropriate according to the disease to be treated, age of the patient, health condition, body weight, etc., but is generally from 0.25 to 20 mg / kg, preferably from 0.5 to 10 mg / kg. 0 mg / kg-said one or more divided doses.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof showed little or no cytotoxicity at a dose showing biological activity as a medicament.
  • DL-erythro-2-decanoylamino-3- (4-hydroxypiberidino) -111-phenyl-1-propanol inhibits the growth of influenza virus infecting MDC cells at 10 ⁇ . Although completely suppressed, no cytotoxicity was observed at this concentration.
  • transduced the nitrogen-containing substituent has an antiviral agent which has strong antiviral activity compared with PDMP, and a disorder of the central nervous system and the peripheral nervous system. And a therapeutic agent for neurological diseases against various diseases caused by the above.
  • the compound of the present invention in particular, the D-threo form, specifically inhibits the biosynthesis of glycolipids, thereby suppressing the growth of cancer cells, and is expected to have therapeutic applications for cancer.
  • N-formylpiverazine (1.22 g, 10.7 mmol) was used in place of 4-hydroxypiperidine, and the synthesis was carried out in the same manner to give the title compound as a colorless oil.
  • Diastereomer (DL-erythro form: DL-threo form) 144.7 mg of a mixture having a ratio of 1: 1) was obtained.
  • the extract was dissolved in methanol, 10% palladium carbon was added, and hydrogen gas was introduced with vigorous stirring.
  • palladium carbon was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, methanol was added to the reaction residue, and decanoyl chloride was added on an ice bath in the presence of triethylamine.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off.
  • the extract was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol-9: 1) to obtain the title substance (10. Orag) as a colorless oil.
  • N-methylbiperazine was used in place of N-methylbiperazine, and 3-hydroxypiperidine was used for the synthesis.
  • the title compound was obtained as a colorless oil (a mixture having a diastereomer ratio of 1: 1 and 88.3 mg). Obtained.
  • hexanoyl chloride was used in place of decanoyl chloride, and synthesis was carried out in the same manner to obtain the title substance as a white solid (250.5 mg).
  • Example 16 According to the method of Example 16 and using dodecanoyl chloride instead of decanoyl chloride, the same synthesis was carried out to obtain the title substance (265. O mg) as a white solid.
  • Example 24 (IS, 2R) 12-hexanoylamino-3- (4-hydroxythipiperidino) 11-phenyl-2-propanol; Yield: 245.0 mg
  • Example 25 (IS, 2R) 2 R) — 2—Cantanoylamino-3- (4-hydroxypiperidino) 1-11 phenyl 2-propanol; Yield: 233.5 mg
  • Example 26 (1 S, 2 R) — 2—Dodecanoy L-amino-3- (4-hydroxysipiberidino) 1-phenyl-2-propanol; Yield: 25.0 mg
  • Example 27
  • sialidase activity derived from influenza virus in the supernatant of the MDC K cell culture treated with the compound of the present invention at a concentration of 10 M was measured to determine the virus growth inhibition rate (%) (the sialidase activity). Reduction rate) was calculated.
  • the compound of the present invention was used in a concentration range of 0.5 to 10 to measure the antiviral effect in the same manner as described above, and to control the cytotoxicity derived from the virus.
  • the concentration (ED S ) that attenuated by 50% compared to (without addition of drug) was determined and is shown in Table 1.
  • Example 27 Using the D-erythro form and the L-erythro form of the compound of the present invention synthesized in Examples 16, 17, 19 and 20 in the same manner as in Example 27, A / PR / 8/34 type Using Fluenzavirus, A / Guizhou / 54/89 influenza virus and B / Ibaraki / 2/85 influenza virus, the virus growth rate (%) and cell viability (%) were similar. Was measured.
  • ⁇ indicates the value of the effect of the drug on virus-infected MDCK cells calculated using the cell survival rate without virus as a control (100%), and indicates the effect of the drug on the growth of influenza virus. The effect of this was calculated by measuring virus-derived sialidase activity and using the amount of virus without drug as a control (100%).
  • the compounds of the present invention inhibit the growth of influenza virus and further increase the survival rate of MDCK cells infected with the virus.
  • B16 melanoma cells derived from neural ectoderm are plated at 2 ⁇ 10 s cells / well in a 12-well culture plate, and cultured for 24 hours in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% fetal calf serum. -Replace the medium with the same culture medium containing the acylaminopropanol compound, and add "C-galactose. After 24 hours, remove the medium, wash with 1 ml of phosphate buffer containing 0.02% EDTA, 0.2 ml of trypsin (1 ml) was added, and the mixture was left for 5 minutes at 37 'C.
  • the cells were collected in the same culture solution, washed with a phosphate buffer, and a cell mass was obtained. Then, the whole GSL was extracted and evaporated to dryness. Next, the whole GSL was suspended in 1 ml of water and dialyzed against water for 2 days to remove low molecular weight compounds such as "C-galactose". Removed completely. The radioactivity of the GSL fraction thus obtained was measured with a liquid scintillation counter. So Table 2 shows the results. The control is the result of performing the same experiment by replacing the medium with the same amount of culture solution containing no compound of the present invention.
  • Table 2 2 ⁇ sill ⁇ amino-propanol compound of i 4 C-galactose saccharide biosynthesis the compounds of the glycolipid biosynthesis promoting effect treatment concentration GSL fraction ( ⁇ M) uptake (CpmZmg protein) promote (%) vs. irradiation 6,100 100

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Description

明 細 書 2—ァシルァミノプロパノール化合物及び医薬組成物 技術分野
本発明は、 セラミ ド類縁体である 2—ァシルァミノプロパノール化合物及びそ れを有効成分とする抗ウィルス剤及び神経疾患の治療剤として効果を示す医薬組 成物に関する。 背景技術
セラミ ド分子にグルコース、 ガラクトース、 シアル酸など種々の糖が付加され たスフイ ンゴ糖脂質 （以下、 G S Lという） は、 ほ乳動物細胞の細胞表面膜構成 成分として存在しており、 生理活性物質のレセプター機能や細胞間相互認識機 能、 及び細胞間相互作用等を介しての発生、 増殖、 分化、 癌化及び免疫反応等の 細胞機能と密接に関係していることが知られている。
また、 多くのウィルス及び細菌による感染の際に、 G S Lは宿主細胞のレセプ ターとしてこれらとの結合に関与しており、 特に、 後述するグルコシルセラミ ド は、 アデノウイルス、 ヘルぺスウィルス、 インフルエンザウイルス、 おたふく風 邪ウィルス、 センダイウィルス、 狂犬病ウィルス、 口夕ウィルス、 レオウィルス 及び H T L Vウィルスのようなウィルスと結合することが知られている （K-A Karlson, Trends in Pharmacol . Sci. , vol. 12, pp. 265-272 (1991 ) )。 さら に、 ガラク トシルセラミ ドはヒ ト免疫不全ウィルス （H I V ) に対する宿主細胞 のレセブ夕一として機能している可能性が示唆されている（Science, vol. 253, pp. 320-323 (1991) ) 。
G S Lは、 スフィ ンゴシン塩基のァミノ基に長鎖脂肪酸が酸アミ ド結合したセ ラミ ド ( C , 3H2 7-CH=CH-CH (OH) -CH (NHCOR) -CH20H ) と親水性糖鎖部分からなる複 合糖脂質である。 G S Lは、 セラミ ドに結合する糖鎖構造の違いにより 3 0 0種 近くの分子種が発見されており、 大別して 6つの基本糖鎖系列 （ガラ系、 グロボ 系、 イソグロボ系、 ラク ト系、 ネオラク 卜系、 ガンダリオ系） に分類することが でき、 上記系列のうち、 ガラ系列を除く 5系列の G S Lは、 セラミ ドとゥリジン ニリン酸ーグルコースから酵素的に生合成されたグルコシルセラミ ドを出発物質 とし、 これに種々の糖が付加されて生合成されている。
従って、 宿主細胞膜表面上のグルコシルセラミ ド及びノ又はガラク トシルセラ ミ ド等の G S Lのレセプターとウィルスとの結合を拮抗的に阻害することは、 ゥ ィルス感染症に対して有効な広いスぺクトルを示す抗ウィルス剤の開発につなが る。
本発明者らは、 先に、 1一フエ二ルー 2—デカノィルー 3—モルホリノー 1一 プロパノール （以下 P D M Pという） 等のモルホリノ基を有する 2—ァシルアミ ノブロバノール化合物が抗ウィルス活性を有することを見出し、 発表した （生化 学 vol. 65 (8) , p. 695 (1993) ) 。
—方、 ガングリオシドはシアル酸を含有する G S Lで、 末梢神経損傷や中枢神 経障害の回復、 すなわち神経の再生促進や神経伝達過程に活性を持つといわれ、 現在までに神経系の種々の病態モデルに対する外因性ガングリォシドの有効性が 検討されている。
本発明者らは、 上記モルホリノ基の代りに他の窒素含有置換基を導入した新規 化合物を合成し、 その抗ウィルス活性を調べたところ、 上記 P D M P等と比較し てさらに強い抗ウィルス活性を有することを見出した。
本発明の目的は、 このような新規な 2—ァシルァミノプロパノール化合物を使 用した新しいタイプの抗ウィルス剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、 神経細胞の内因性 G S L、 特にガングリオシドの生合成 を促進する新規な 2—ァシルアミノブロバノール化合物を用いた、 中枢神経系及 び末梢神経系の障害に起因する各種疾患に対する治療剤を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 新しいメカニズムに基づく抗ウイルス剤を開発すベく種々検討 した結果、 セラミ ド類縁体である特定の 2—ァシルアミノブロパノール化合物が 抗ウィルス活性を示すことを見出し、 本発明に到達した。
また、 本発明者らは、 新しいメカニズムに基づく神経疾患治療薬を開発すべく 種々検討した結果、 特定の 2 -ァシルァミノプロパノール化合物が G S Lの生合 成を促進し、 神経突起伸展及びシナプス形成を著しく促進することを見出し、 本 発明に到達した。
即ち、 本発明は、 一般式 （ I )
R 1 — C H— C H— C H2 — R2
I I
O H N H C O CH (C H2)n C H3 ( I )
I
R 11
(式中、 R 1 はアルキル、 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ヒ ドロキシアルキル及び二 トロから選ばれる同一又は異なる 1〜3個の置換基で置換されていてもよいフエ 二ル基を表わし、
R2 は下記式 （n) 、 （m) 、 (IV) 、 (V) 又は （VI) を表わし、
Figure imgf000005_0001
(R3 及び R4 は、 同一又は異なり、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ァ ルケニル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基、 アミノアルキル 基、 シクロアルキル基、 ヒ ドロキシシクロアルキル基、 ァラルキル基又はアルキ ル基が置換されていてもよいピペラジノ基を表わし、 R 5 は水素原子、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルキル基、 アルコキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシル 基、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 ピペリジノ基、 ァシルォキシ基、 ァミノ基及びァミノアルキル基から選ばれる 1又は 2以上の同一又は異なる置換 基を表わし、 R6 は水素原子又は R5 と同一の 1又は 2以上の同一又は異なる置 換基を表わし、 R7 は酸素で中断されていてもよいアルキレン基を表わし、 R8 及び R9 は同一又は異なり、 水素原子、 低級アルキル基又はヒドロキシ低級アル キル基を表すか、 或いは R8 と R9 はそれらが結合している窒素原子と共に低級 アルキルが置換していてもよいピペリジノ基又はモルホリノ基を表わし、 mは 2 〜6の整数を表わし、 Pは 2又は 3を表わし、 Xは下記式 （VI) 又は （M) を表 わし、
\ \
N— R 10、 S
/ /
(VD) ( )
式 （VII) において R 1。は水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルコキシ カルボニル基又はピリジル基を表わす）
R 11は水素原子又はヒドロキシ基を表わし、 ηは 3~1 5の整数を表わす） で示される 2—ァシルアミノブロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩 に関する。 また、 本発明は上記一般式 （ I ) で表わされる 2—ァシルァミノプロ パノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組 成物、 特に抗ウィルス剤及び神経疾患の治療剤に関する。
また、 本発明は上記一般式 （ I ) で表わされる 2—ァシルァミノプロパノール 化合物又は薬学的に許容されるその塩のウィルスの増殖阻害に有効な量を、 ウイ ルスに感染した哺乳動物に投与することから成るウイルス感染症の治療法に関す る。
また、 本発明は上記一般式 （ I ) で示される 2—ァシルアミノブロバノール化 合物又は薬学的に許容されるその塩のスフィンゴ糖脂質の生合成促進、 神経突起 伸展促進及び Ζ又はシナプス形成促進に対して有効な量を、 末梢神経系又は中枢 神経系の障害に起因する神経疾患に罹患した哺乳動物に投与することからなる神 経疾患の治療法に関する。
また、 本発明は、 抗ウィルス剤を製造するための、 上記一般式 （ I ) で表わさ れる 2—ァシルアミノブロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩、 又は それらを含有する医薬組成物の使用に関する。
更に、 本発明は、 末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患の治療 剤を製造するための、 上記一般式 （ I ) で示される 2—ァシルァミノプロパノ一 ル化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、 又はそれらを含有する医薬組成物 の使用に関する。 図面の簡単な説明
第 1〜3図は、 実施例 1 6、 1 7、 1 9及び 2 0の化合物を使用した、 インフ ルェンザウィルスに対する抗ウィルス活性を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を具体的に説明する。
上記式中、 R 1 のフユニル基の置換基としてのアルキル、 アルコキシ又はヒ ド ロキシアルキル基の炭素数は 1〜4が好ましい。 具体的には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 メ トキシ、 エトキシ、 ヒドロキシメチル等が例示される。
R 2 が式 （ Π ) を表わす場合、 R 3 及び R 4 の炭素数 1〜6のアルキル基とし ては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 へプチ ル、 へキシルのような直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が例示され； アルケニル 基としては、 ァリル、 1一プロべニル、 2—ブテュルのような炭素数 3〜4のァ ルケニル基が例示され； ヒ ドロキシアルキル基としては、 ヒ ドロキシェチルが例 示され； アルコキシアルキル基としては、 メ トキシェチル、 エトキシェチルのよ うな炭素数 3 ~ 6のアルコキシアルキル基が例示され； ァミノアルキル基として は、 アミノエチルが例示され ； シクロアルキル基としては、 シクロペンチル、 シ クロへキシルのような炭素数 5〜8のシクロアルキル基が例示され； ヒ ドロキシ シクロアルキル基としては、 4 -ヒドロキシシクロへキシルのような上記シクロ アルキル基にヒドロキシル基が置換したものであり ； ァラルキル基とじては、 ベ ンジル、 α—メチルベンジルのような炭素数 7〜 9のフエニルアルキル基が例示 され ； アルキル基が置換されていてもよいピペラジノ基としては、 ピペラジノ及 び 4ーメチルビペラジノが例示される。 式 （Π ) の好ましい基は、 ァミノ ； メチ ルァミノ、 ェチルァミノ、 イソプロピルァミノ、 イソプチルァミノ、 ジメチルァ ミノ、 ジェチルァミノ、 ジブ口ピルァミノ、 メチル （ェチル） ァミノのようなモ ノ又はジ低級アルキルアミノ基； 2—ヒ ドロキシェチルァミノ、 ジ （ 2—ヒ ドロ キシェチル） ァミノ ； 2—アミノエチルァミノ ； シクロへキシルァミノ、 4ーヒ ドロキシシクロへキシルァミノ ； ベンジルァミノ、 α—メチルベンジルァミノで ある。 R 2 が式 （ΠΙ) を表わす場合、 R5 の低級アルキル基としては、 メチル、 ェチ ルのような炭素数 1〜4のアルキル基が例示され； アルコキシ基としては、 メ ト キシ、 ェトキシが例示され ； ヒ ドロキシアルキル基としては、 ヒ ドロキシメチ ル、 2—ヒ ドロキシェチルが例示され； アルコキシカルボニル基としてはメ トキ シカルボニル、 ェトキシカルボニルが例示され； ァラルキル基としてはべンジル が例示され ； ァシルォキシ基としてはァセトキシが例示され； アミノアルキル基 としては、 アミノメチル基が例示される。 式 （III) の好ましい基は、 エチレンィ ミノ、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ァゼピノ、 2—もしくは 3—ヒド ロキシピロリジノ、 2—ヒ ドロキシメチルピロリジノ、 2—、 3—もしくは 4一 ヒ ドロキシピペリジノ、 3， 4ージヒ ドロキシブペリジノ、 3 , 4, 5— トリヒ ドロキシピペリジノ、 2—、 3—もしくは 4ーヒ ドロキシメチルピペリジノ、 2—、 3—もしくは 4ーヒ ドロキシェチルピペリジノ、 2—、 3—もしくは 4一 メチルビペリジノ、 3， 5—ジメチルビペリジノ、 3—ヒドロキシメチルー 4 , 5—ジヒ ドロキシピペリジノ、 2—ヒ ドロキシメチルー 3 , 4, 5—トリヒ ドロ キシピペリジノ、 4ーメ トキシピペリジノ、 4ーメ トキシカルボ二ルビベリジ ノ、 4一カルボキシピペリジノ、 4一エトキシカルボ二ルビペリジノ、 4一ベン ジルピぺリジノ、 4ーピペリジノピペリジノ等が例示される。
R2 が式 （IV) を表わす場合、 4ーチアジニル、 ピペラジノ、 Ν—メチルピぺ ラジノ、 Ν—メ トキシカルボ二ルビペラジノ、 Ν—エトキシカルボ二ルビペラジ ノ、 Ν— （2—ピリジル） ピベラジノ、 Ν—ホルミルピペラジノ、 Ν—ァセチル ピペラジノ、 Ν—メチルー 1， 4ージァザシクロヘプタン一 1ーィル等が例示さ れる。
R2 が式 （V) を表わす場合、 R6 の置換基としては、 R5 と同様のものが例 示され、 これらの置換基を有することもあるピリジニゥム四級塩基である。
R2 が式 （VI) を表わす場合、 R7 の酸素で中断されていてもよいアルキレン 基としては、 エチレン、 トリメチレン、 _(CH2)q-0-(CH2)r-(q及び rは 2又は 3 を表わす） が例示され； R8 及び R9 の低級アルキル基としては、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 ブチル等の炭素原子数 1〜4のアルキル基が例示され； ヒドロキ シ低級アルキル基としては、 2—ヒドロキシェチルが例示され； R8 と R9 がそ れらが結合している窒素原子と共に低級アルキルが置換していてもよいピペリジ ノ基である場合は、 ピペリジノ、 2 —、 3 —もしくは 4ーメチルビペリジノが例 示される。 式 （IV ) の好ましい基は、 2 - (ジメチルァミノ） ェチルァミノ、 2 - (メチルァミノ） ェチルァミノ、 2— （ジェチルァミノ） ェチルァミノ、
2 — （ェチルァミノ） ェチルァミノ、 3 — （ジメチルァミノ） プロピルァミノ、
3— （ジェチルァミノ） プロピルァミノ、 3— （ジブチルァミノ） プロピルアミ ノ、 3 — [ジ （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ァミノ〕 プロピルァミノ、 3— [ 2 -
(ジメチルァミノ） エトキシ〕 プロピルァミノ、 2—ピベリジノエチルァミノ、
2 - ( 4ーメチルビペリジノ） ェチルァミノ、 3 —ピペリジノプロピルァミノ、
3— （ 2—メチルビペリジノ） プロピルァミノ、 3— （4ーメチルビペリジノ） プロピルァミノ、 2 —モルホリノエチルァミノ、 3 —モルホリノプロピルアミノ 等が例示される。
上記式 （VH ) において、 R 1 0の低級アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 ブ 口ピル、 ブチル等の炭素原子数 1〜4のアルキル基が例示され； ァシル基として は、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル、 パルミ トイル、 ステアロイル、 ォレオイル等の脂肪族ァシル基及びべンゾィル、 トルオイル、 サ リチロイル、 シンナモイル、 ナフトイル、 フタロイル等の芳香族ァシル基等が例 示され；低級アルコキシカルボニル基としては、 メ トキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 プロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル等の炭素原子数 1〜4 のアルコキシ基を有するカルボニル基が例示される。
上記一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 原料の入手容易性、 経済性、 合成 のし易さ等の総合的観点から好ましいものは、 R 1 がヒドロキシ基及びメ トキシ 基から選ばれる同一又は異なる 1〜2個の置換基で置換されていてもよいフエ二 ル基であり、 R 2 が式 （Π ) 、 ( ΠΙ ) 又は （IV ) であり ；
式 （ Π ) において、 R 3 及び R 4 は、 同一の、 炭素原子数 1〜3のアルキル基 であるか ：又は R 3 が水素原子であり ； R 4 が炭素原子数 5〜 6のシクロアルキ ル基又はヒ ドロキシシクロアルキル基であり ；更に好ましくは、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基、 シクロへキシルァミノ基及び 4ーヒ ドロキシシクロへキ シルァミノ基であり ； 式 （ΠΙ) において、 R5 は水素原子又はヒ ドロキシ基であり ； mは 4又は 5で ある、 ピロリジノ基、 3—ヒ ドロキシピロリジノ基、 ピペリジノ基又は 4 -ヒ ド ロキシピぺリジノ基であり ；
式 （IV) において、 pは 2であり ； Xは式 （VII) であり ； R 1。はメチル基であ る、 Ν—メチルビペラジノ基であり ；
R 11が水素原子であり、 ηが 5〜1 3の整数である化合物である。
上記一般式 （ I ) で表される化合物のうち最も好ましいものは、 R 1 がフユ二 ル基であり、 R 11が水素原子であり、 ηが 5〜1 3であり、 R2 がジェチルアミ ノ基、 4ーヒ ドロキシピペリジノ基、 Ν—メチルビペラジノ基又は 3—ヒ ドロキ シピロリジノ基である化合物である。
式 （ I ) の化合物には D—卜レオ体 （ 1 R， 2 R) 、 Lー トレオ体 （ I S, 2 S) 、 D—エリ トロ体 （ I S , 2 R) 、 L一エリ トロ体 （ 1 R， 2 S) の 4つの 立体異性体が存在するが、 中でも天然のセラミ ドと類似の立体配置を有するエリ トロ体 （D—、 D L—、 L一体） はウィルスと結合能を有する宿主細胞膜の糖脂 質レセブターと特異的に拮抗すると予想されること、 トレオ体に比べて抗ウィル ス活性が強い傾向を示すこと、 及び毒性が低い点で好ましい。
上記式 （ I ) で表される化合物のうち、 生物学的及び薬理学的作用の観点から 好ましい化合物としては、 以下のものが挙げられる。 即ち、 抗ウィルス作用の点 からは、 R 1 が 1〜2個のヒ ドロキシ基又はメ トキシ基で置換されていてもよい フエニル基 ； R2 がジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ口ピルアミノ 基、 ピベリジノ基、 4ーヒ ドロキシピペリジノ基又は 2—ヒ ドロキシメチルピぺ リジノ基； R 11が水素原子又はヒ ドロキシ基；及び nが 5〜 1 3の整数であり、 且つ、 D—エリ トロ体 （ 1 S， 2 R) 又は L一エリ トロ体 （ 1 R, 2 S) である ことが好ましく、 更に好ましくは、 R 1 がフエニル基； R2 がジェチルァミノ基 又は 4ーヒ ドロキシピペリジノ基 ； R 11が水素原子 ； nが 7〜1 3の整数であ り、 且つ、 D—エリ トロ体 （ 1 S， 2 R) であるものが挙げられる。
また、 スフイ ンゴ糖脂質の生合成を促進し、 神経疾患に対する治療用途が記載 される化合物としては、 R 1 が 1〜2個のヒドロキシ基又はメ トキシ基で置換さ れていてもよいフエニル基 ； R2 が 4ーヒ ドロキシシクロへキシルァミノ基、 3 ーヒ ドロキシピロリジノ基、 4ーヒ ドロキシピペリジノ基、 3， 4ージヒ ドロキ シピペリジノ基、 3, 4, 5— トリ ヒ ドロキシピペリジノ基、 3—ヒ ドロキシメ チルー 4 , 5—ジヒ ドロキシピペリジノ基又は N—メチルビペラジノ基； R 11が 水素原子又はヒ ドロキシ基； 及び nが 5〜13の整数であり、 且つ、 Lー トレオ 体 （ 1 S， 2 S) 、 D—エリ トロ体 （ I S， 2 R) 又は L—エリ トロ体 （ 1 R, 2 S) であることが好ましく、 更に好ましくは、 R 1 がフエニル基； R2 が 4一 ヒ ドロキシシクロへキシルァミノ基、 3—ヒ ドロキシピロリジノ基、 4ーヒ ドロ キシピペリジノ基又は N—メチルビペラジノ基； R 11が水素原子； nが 5〜 13 の整数であり、 且つ、 Lー トレオ体 （ 1 S， 2 S) であるものが挙げられる。 更に、 スフイ ンゴ糖脂質の生合成を阻害し、 癌に対する治療用途が記載される 化合物としては、 R1 が 1〜2個のヒ ドロキシ基又はメ トキシ基で置換されてい てもよいフエニル基 ； R2 がシクロへキシルァミノ基、 ピロリジノ基又はピペリ ジノ基 ； R 11が水素原子又はヒ ドロキシ基；及び nが 5〜13の整数であり、 且 つ、 D— トレオ体 （ 1 R, 2 R) であることが好ましく、 更に好ましくは、 R 1 がフヱニル基 ； R2 がシクロへキシルァミノ基、 ピロリジノ基又はピペリジノ 基； R 11が水素原子； nが 7〜： I 3の整数であり、 且つ、 D -トレオ体 （ 1 R, 2 R) であるものが挙げられる。
上記一般式 （ I ) で示される化合物は、 例えば、 Lipid. Res. , Vol. 28,
565-571 (1987)及び丄 Biochem. , Vol. Ill, 191-196 (1992) に記載された次の 方法に準じて合成することができる。
nCH3
Figure imgf000011_0001
式中、 HO (CH2 0)nHはパラホルムアルデヒドを表わす。
得られた 4つの異性体の混合物をク口口ホルムノエーテルで分別結晶化して D Lー トレオ体及び D L—エリ ト口体をそれぞれ得る。
また、 上記一般式 （ I ) で示される化合物は、 以下に示すようにキラル化合物 を出発物質として使用し、 以下の反応を行なうことにより、 2—ァシルアミノブ ロパノール骨格の水酸基とァミノ基が結合するそれぞれの光学活性炭素原子に関 して、 所望の立体配置を有する化合物として合成することができる。 R 1 -
R 1 - 3
Figure imgf000012_0001
式中、 *は不斉炭素を表わし ； R 1 2はァミノ基の保護基であり、 例えば、 <ベン ジルォキシカルボニル基、 t一ブチルォキシカルボニル基、 ベンゼンスルホニル 基、 フルォレニルメチルォキシカルボニル基等が挙げられ； M sはメタンスルホ 二ル基を表わす。
上記一般式 （ I ) で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、 塩酸、 リン酸、 硫酸、 硝酸、 蟻酸等の無機酸塩；酢酸、 クェン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 シ ユウ酸、 マレイン酸、 フマール酸、 コハク酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホ ン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
製剤
—般式 （ I ) で表わされる 2—ァシルアミノブロバノール化合物又は薬学的に 許容されるその塩を有効成分として含有する本発明の抗ウィルス剤は、 ヒ トを含 む哺乳動物の各種ウィルス、 例えば、 下記のウィルス ：
インフルエンザウイルス （Influenza virus (以下、 「V. Jと略す））、
R Sゥづルス ( Respiratory syncytial V, ) ·、
パラインフルエンザウイルス （Parainfluenza V. ) 、
ライノウィルス （Rhinovirus) 、
コクサツキ一ウィルス （Coxsackie V. ) 、
0 エコーウイルス （Echo V. )、
アデノウイ レス (Adenovirus) 、
単純へルぺスウィルス （Herpes simplex V.)、
帯状疱疹ウィルス （Herpes zoster V.) 、
サイ トメガロウィルス （Cytomegalovirus),
ェブスタイン ' バールウィルス （Epstein-Barr V.)、
ヒ 卜へ レぺスゥづ Jレス (Herpesvirus hominis)、
エイズウイルス （AIDS V,)、
ヒ 卜免 不全ゥづ ルス (Human immunodeficiency V.)、
B型肝炎ウィルス （Hepatitis B V. ) 、
C型肝炎ウィルス （Hepatitis C V. ) 、
ラッサ熱ウィルス （Lassa fever V.) 、
マルブルグ熱ウィルス （Marburg V. ) 、
韓国型出血熱 (Korean hemorrhagic fever V. )
おたふく風邪ウィルス （Mumps V.) 、
センダイウィルス （Sendai V.)、
狂 病ゥづルス (Lyssavirus, ravies V -)、
口夕ウィルス (Rotavirus ) 、
レオウィルス （Reovirus) 、
ヒト T細胞白血病ウィルス （Human T cell leukemia V. )
等の感染症の予防又は治療に用いることができる。
—般式 （I ) で示される 2—ァシルァミノプロパノール化合物又は薬学的に許 容されるその塩の有効量を末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患 に罹患した、 ヒトを含む哺乳動物に投与することによって、 該動物を治療するこ とができる。 代表的な疾患として、 例えば、 脳卒中、 脳梗塞、 脳出血、 脳外蕩， 記憶障害、 老年痴呆、 アルツハイマー病やパーキンソン氏病等の、 神経繊維が再 生されることによって治療効果が期待される種々の中枢神経系疾患；並びに、 例 えば、 代謝障害性多発性神経障害、 機械的神経障害、 毒性神経障害等の種々の末 梢神経系疾患が挙げられる。 2—ァシルアミノブロパノール化合物である P D M Pは、 脳血液関門を通過し 得る （ Lipid Res. , Vol. 32， 713-722 (1991 ) ) ことから、 注射剤や経口剤と して脳の神経疾患に対しての有効性が期待できる。 特に、 2—ァシルァミノプロ パノール化合物を担持させた脂質超微粒子 （リピッ ドナノスフェア） 等の微小径 のリボソーム製剤又は脂質ェマルジヨン製剤は、 生理食塩水溶液に比べて 1 0倍 程度、 脳血液関門を通過することが予想されるので、 本発明の 2—ァシルァミノ プロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩を脳の神経疾患の治療に使用 する場合、 有効である。
本発明の医薬組成物は、 ヒ トを含む哺乳動物の各種ウィルス感染症の予防又 は治療、 神経疾患の治療剤及び抗ガン剤として用いることができ、 上記一般式 ( I ) で示される化合物又はその塩を、 担体、 賦形剤、 その他の添加物と共に、 経口又は非経口的に投与する製剤とすることができる。
経口製剤としては、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 錠剤等の固形製剤； シロップ 斉 lj、 エリキシル剤、 乳剤等の液状製剤を挙げることができる。 散剤は、 例えば、 乳糖、 デンプン、 結晶セルロース、 乳酸カルシウム、 リン酸水素カルシウム、 メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水ケィ酸等の賦形剤と混合して得ることが できる。 顆粒剤は、 上記賦形剤のほか、 必要に応じ、 例えば白糖、 ヒ ドロキシブ 口ピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン等の結合剤や、 カルボキシメチルセル ロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤をさらに加え、 湿式 又は乾式で造粒して得ることができる。 錠剤は、 上記散剤又は顆粒剤をそのま ま、 或はステアリン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤を加えて打錠して得るこ とができる。 また、 上記錠剤又は顆粒剤は、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー スフ夕レート、 メタアクリル酸メチルコポリマー等の腸溶性基剤で被覆し、 或は ェチルセルロース、 カルナウパロウ、 硬化油等で被覆し、 これらを腸溶性或は持 続性製剤にすることができる。 硬カプセル剤は、 上記散剤又は顆粒剤を硬カプセ ルに充填して得ることができる。 また軟カプセル剤は、 上記一般式で示される化 合物又はその塩を、 グリセリン、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 ォリーブ油 等に溶解し、 これをゼラチン膜で被覆して得ることができる。 シロップ剤は、 白 糖、 ソルビトール、 グリセリン等の甘味剤と上記一般式で示される化合物又はそ の塩とを、 水に溶解して得ることができる。 また、 甘味剤及び水のほかに、 精 油、 エタノール等を加えてエリキシル剤とするか、 或はァラビヤゴム、 トラガカ ント、 ポリソルべ一ト 8 0、 カルボキシメチルセルロースナト リウム等を加えて 乳剤又は懸濁剤にすることもできる。 またこれらの液状製剤には必要に応じ、 矯 味剤、 着色剤、 保存剤等を加えることができる。
非経口製剤としては、 注射剤、 直腸投与剤、 ペッサリー、 皮膚外用剤、 吸入 剤、 エアゾール剤、 点眼剤等を挙げることができる。 注射剤は、 上記一般式で示 される化合物又はその塩に、 塩酸、 水酸化ナトリウム、 乳酸、 乳酸ナトリウム、 リン酸一水素ナトリウム、 リ ン酸ニ水素ナトリウム等の p H調整剤 ；塩化ナトリ ゥム、 ブドウ糖等の等張化剤 ； 及び注射用蒸留水を加え、 滅菌濾過した後、 アン プルに充填して得ることができる。 また、 更にマンニトール、 デキスト リン、 シ クロデキスト リン、 ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、 用時溶解型の注射剤と することができる。 また上記一般式で示される化合物又はその塩に、 レシチン、 ボリソルべ一ト 8 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の乳化剤を加えた後、 水中で乳化させた注射用乳剤にすることもできる。
また、 注射剤としては、 溶解性、 目標臓器への移行速度の改善が可能なリボ ゾーム製剤が挙げられる。 特に、 ナノスフユア一リボソーム （脂質超微粒子） は 網内系組織に取り込まれることなく血中濃度を高め、 薬効発現に必要な最小有効 投与量を低下させることができるだけでなく、 脳血液関門を通過しやすいので、 脳の神経疾患の治療に使用する場合、 好適である。 リボソーム製剤は公知のリポ ソ一ム調製 }£ ( C. G. Knight, Liposomes : From Physical Structure to Therapeutic Applications, pp. D l-82, Elsevier, Amsterdam (1981)； Proc. Natl. Acad. Sci.， U. S. A. , Vol. 75, 4194 (1978) ) に従って調製することができる。 即ち、 リボソーム膜を形成する両親媒性物質としては、 天然リン脂質 （卵黄レ シチン、 大豆レシチン、 スフイ ンゴミエリン、 ホスファチジルセリン、 ホスファ チジルグリセロール、 ホスファチジルイノシトール、 ジホスファチジルグリセ口 —ル、 ホスファチジルエタノールァミン、 カルジォリピン等） 、 合成リ ン脂質 (ジステアロイルホスファチジルコリン、 ジパルミ トイルホスファチジルコリ ン、 ジパルミ トイルホスファチジルエタノールアミン等） 等のリン脂質が使用さ れる。 また、 膜の安定性、 流動性、 薬剤の膜透過性を改善するために、 コレステ 口一ル類 （コレステロール、 エルゴステロール、 フィ トステロール、 シトステ ロール、 スチグマステロール等） 、 リボソームに負荷電を付与することが知られ ている物質 （ホスファチジン酸、 ジセチルホスフュート等） 、 正荷電を付与す ることが知られている物質 （ステアリルァミン、 ステアリルアミンアセテート 等） 、 酸化防止剤 （トコフユロール等） 、 油性物質 （大豆油、 綿実油、 ゴマ油、 肝油等） 等、 公知の種々の添加剤を使用してもよい。
リボソームの製造は、 例えば、 以下の方法で行なうことができる。 上記両親媒 性物質及び添加剤と、 本発明化合物を、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメ夕 ン、 エタノール、 メタノール、 へキサン等の単独又は混合溶媒） にそれぞれ溶解 し、 両溶液を混合し、 フラスコ等の容器中において不活性ガス （窒素ガス、 アル ゴンガス等） の存在下で有機溶媒を除去し、 器壁に薄膜を付着させる。 次いで、 この薄膜を適当な水性媒体 （生理食塩水、 緩衝液、 リン酸緩衝生理食塩水等） に 加え、 撹拌機で撹拌する。 小粒径のリボソームを得るためには、 超音波乳化機、 加圧型乳化機、 フレンチプレス細胞破砕機等を用いて更に分散させる。 このよう にリボソーム化に必要な両親媒性物質等と本発明化合物が水性媒体に分散した液 をメンブランフィルター処理することによってリボソーム化が進行し、 粒径分布 が制御されたナノスフヱアーリポソーム （脂質超微粒子；粒子径 2 5〜5 0 n m 程度） を得ることができる。 また、 リボソームを限外濾過、 遠心分離、 ゲル濾過 等の分画処理に付し、 担持されなかった薬剤を除去してもよい。
また、 膜形成物質として、 上記両親媒性物質、 添加剤の他に、 0—才クリルグ ルコシド、 Lーチロシン一 7—アミ ドー 4一メチルクマリン、 フエニルァミノマ ンノシド又はスルファチドを添加することによって得られる、 グルコース残基、 チロシン残基、 マンノース残基又はスルファチドを膜上に有するリボソームに本 発明化合物を担持させることによって、 脳血液関門を通過しやすくすることもで きる （方法自体は、 特開平 4一 6 9 3 3 2号公報参照） 。
直腸投与剤は、 上記一般式 （ I ) で示される化合物又はその塩に、 カカオ脂肪 酸のモノ、 ジ又は卜リグリセリ ド、 ポリエチレングリコール等の坐剤用基剤を加 えた後、 加温して溶解し、 これを型に流し込んで冷却するか、 或は上記一般式 ( I ) で示される化合物又はその塩を、 ポリエチレングリコール、 大豆油等に溶 解した後、 ゼラチン膜で被覆して得ることができる。 皮膚外用剤は、 上記一般式
( I ) で示される化合物又はその塩に、 白色ワセリン、 ミツロウ、 流動パラフィ ン、 ポリエチレングリコール等を加え、 必要に応じ加温し、 混練して得ることが できる。 テープ剤は、 上記一般式 （ I ) で示される化合物又はその塩に、 ロジ ン、 アクリル酸アルキルエステル重合体等の粘着剤と混練し、 これを不織布等に 展延して得ることができる。 吸入剤は、 例えば薬学的に許容される不活性ガス等 の噴射剤に、 上記一般式 （ I ) で示される化合物又はその塩を溶解又は分散し、 これを耐圧容器に充填して得ることができる。
投与方法
本発明の上記一般式 （ I ) で示される化合物又はその塩を有効成分とする薬剤 の投与方法は、 特に限定されないが、 抗ウィルス剤として使用する場合、 筋肉内 注射、 静脈内注射、 皮下注射等の注射、 吸入、 経鼻投与、 経口投与又は外用が好 ましく、 中枢神経系の障害に起因する神経疾患の治療に使用する場合、 筋肉内注 射、 静脈内注射、 皮下注射又は腹腔内注射が好ましい。 特に脳の神経疾患の治療 に使用する場合、 リボソーム製剤又は脂質エマルジョン製剤を注射する方法が好 ましい。
m
投与量は、 対象とする疾患、 患者の年令、 健康状態、 体重等に応じ適宜決定す るが、 一般には、 0 . 2 5〜2 0 O mg/kg 、 好ましくは 0 . 5〜 1 0 0 mg/kg を —曰 1回あるいはそれ以上に分けて投与する。
m
本発明の一般式 （ I ) で示される化合物又はその塩は、 医薬としての生物活性 を示す投与量において細胞毒性はほとんどもしくは全く認められなかった。 特に D L—エリ トロ一 2—デカノィルアミノー 3— （ 4ーヒドロキシピベリジ ノ） 一 1一フエ二ルー 1一プロパノールは 1 0 μ Μ で M D C Κ細胞に感染させた ィンフルェンザウィルスの増殖を完全に抑制したが、 この濃度において細胞毒性 は全く認められなかった。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 窒素含有置換基を導入した新規 2 -ァシルアミノブ口パノ一 ル化合物により、 P DMPと比較して、 強い抗ウィルス活性を有する抗ウィルス 剤並びに中枢神経系及び末梢神経系の障害に起因する各種疾患に対する神経疾患 治療剤を提供することができる。 また、 本発明の化合物、 特に D— トレオ体は、 糖脂質の生合成を特異的に阻害することにより、 癌細胞の増殖を抑制し、 癌のム 療用途が期待される。 実施例
以下、 本発明の実施例を示すが、 本発明はこれに限定されるものではない。 実施例 1 2—デカノィルアミノー 1一フエ二ルー 3—ピベリジノー 1 -プロパ ノールの合成
a) N—デカノィルー 2—アミノアセトフエノン （2. Og、 6. 9 1 ミリモ ル） の 9 5 %エタノール溶液 （ 1 Oml) にパラホルムアルデヒ ド （ 1 68. 0 rag、 5. 54ミリモル） とピペリジン （ 947. 4 w 1 、 9. 58ミリモル） を 加え、 一夜還流した。 溶媒を留去後、 残渣を 75%エタノール （ 1 0ml) に溶解 し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （960mg、 25. 4ミリモル） の 75% エタノール溶液 （ 1 Oml) を滴下した。 反応終了後、 反応溶液の pHを 1 N -塩酸 で 4に調整し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を留去した。 この残渣にクロ口ホルムを加え て 2 5 % (w/v) 溶液とした後、 クロ口ホルム ： エーテル- 1 ： 3となるように エーテルを加え、 4eCで一夜撹拌した後、 析出してくる結晶 （D L— トレオ体、 1 80. 5mg) をろ取した。
TLC Rf 0.36(CHC13 ： MeOH ： AcOH = 9 : 1 : 1)
，H-画 (CDC13) ： 7.37-7.23 (5H,ra, aromatic), 5.88 (1H, d, J=7.3Hz, NH) , 4.96 (1H, d, J=3.6Hz,H-l), 4.30 (1H, m, H-2) , 2.64-2.45 (6H, m, CH2N (CH2) 2) , 2.09 (2H,m,C0CH2), 1.63 (4H, m, H-3 ' , H-5 ' ) , 1.55-1.45 (4H, m, C0CH2CH2, H-4 ' ) , 1.24 (12H, brs, (CHz) 6CH3)， 0.88 (3H， t， CH3)
MS (FAB) 389 (M+H) + b ) 段階 a) のろ液に、 クロ口ホルム ： エーテル = 1 ： 5となるように、 更に エーテルを加えて同様の操作を行い、 第 2結晶 （D L -エリ トロ体、 1 54. 5 mg) を得た。
TLC Rf 0.44(CHC13 ： MeOH ： AcOH = 9 : 1 : 1)
Ή-NMR (CDCla) ： 7.37-7.22 (5H,m, aromatic), 5.93 (1H, d, J=6.6Hz, NH) , 4.78 (1H, d, J=5.3Hz,H-l) , 4.22 (1H, m, H-2) , 2.62-2.45 (6H, m, CH2N (CH2) 2) , 2.10 (2H,m,C0CH2), 1.58 (4H, m, H-3 ' , H-5 ' ) , 1.51-1.44 (4H, m, COCHaCHz, H-4 ' ) , 1.23 (12H,brs, (CHzieCHa), 0.88 (3H, t, CH3)
MS (FAB) 389 (M+H) +
実施例 2 2—デカノィルァミノ一 3— （4ーヒ ドロキシピペリジノ） 一 1 ーフ ェニルー 1一プロパノールの合成
N—デカノィルー 2—アミノアセトフエノン （ 2. O g、 6. 9 1 ミ リモル） の 9 5 %エタノ一ル溶液 （ 1 Oml) にパラホルムアルデヒ ド （ 1 68. 0 mg, 5. 54ミリモル） と 4ーヒ ドロキシピペリジン （969. Omg、 9. 58ミリ モル） を加え、 一夜還流した。 溶媒を留去後、 残渣を 75 %エタノール （ 1 0 ml) に溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナト リウム （ 9 6 0mg、 2 5. 4ミ リモ ル） の 75 %エタノール溶液 （ 1 0ml) を滴下した。 反応終了後、 溶媒を留去し 1 N—塩酸で中和した。 この水溶液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 ろ過し、 溶媒を留去した。 反応残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （CH C 13 ： Me 0 H ： H2 0 = 9 : 1 : 0. 1 ) で精製し、 4種類の立体異性体の混合物 （ 1. 07g ) を得た。 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一による精製品 85 をプレパラティブ薄層クロ マトグラフィー （T L C) (Merck Art 5744, 2 OmmX 20 mm, 4枚） でさらに 分離 （C H C 13 ： M e O H : A c O H = 9 : 1 ： 1 ) し、 白色固体 （D L—ェ リ トロ体 6. 5mg、 D L— トレオ体 1 3. 9 rag) を得た。
[D L -エリ トロ体〕 TLC Rf 0.24(CHC13 ： MeOH ： AcOH = 9 : 1 : 1)
Ή-NMR (CDCla) ： 7.36-7.26 (5H,m, aromatic), 6.29 (1H, d, J=4.3Hz, NH) , 4.83 (1H, d, J=5.0Hz,H-l), 4.25 (1H， m, H-2)， 3.76 (1H， m， H-4 ' )， 2.90-2.78 (2H,br, Η-2Ά), 2.70-2.56 (2H,m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, Η-2'Β) , 2.01-1.91 (2H, br, H-
7 3Ά), 2.16-2.10(2H,m, COCH2), 1.67-1.57 (4H, m, H-3 ' B, C0CHzCHz) , 1.24(12H, brs, ( 6(:Η3), 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 405 (M+H) +
[D L— トレオ体〕 TLC Rf 0.20(CHC13 ： MeOH ： AcOH = 9 : 1 : 1)
Ή-NMR (CDC13) ： 7.37-7.23 (5H, m, aromatic) , 6.77 (1H, d, J=7.6Hz, NH) , 4.95 (1H, d, J=3.6Hz,H-l), 4.41(lH,ra,H-2), 3.78 (1H, m, H-4 ' ) , 3.06-3.03 (2H, br, Η-2Ά), 2.86(2H,m,H-3), 2.80-2.70 (2H, br, H-2 'Β) , 2.10-2.00 (4H, m, H-3 ' A, COCH2)， 1.76(2H，m，H-3'B), 1.45 (2H, m, COCHBCHB) , 1.24 (12H， brs，（C^) 6CH3) , 0.88(3H，t,CH3)
MS (FAB) 405 (M+H) +
実施例 3 2—デカノィルアミノー 3—ジェチルアミノー 1一フエ二ルー 1ープ ロパノールの合成
実施例 2の方法に準じ、 4ーヒドロキシピペリジンの代わりにジェチルァミン ( 9 9 1 nl . 9. 60ミリモル） を用い、 同様に合成した。 反応残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （CHC 13 ： M e 0 H = 20 ： 1 ) で精製し、 4種類の立体異性体の混合物 （280. Omg) を得た。 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一による精製品 50 mgをブレパラティブ T L C (Merck Art 5744, 2 Ommx 2 Oram, 2枚） でさらに分離 （CH C 13 ： Me O H : A c O H= 95 : 5 ： 1 0) し、 無色油状物 （D L—エリ トロ体 4. 6mg, D L—トレォ体 7. 0 mg) を得た。
[D L -エリ トロ体〕 TLC Rf 0.59 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 9 ： 1 ： 1), Rf 0.32(CHC13 ： MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 10)
'Η-腿 (CDC13) ： 7.38-7.23 (5H,m, aromatic), 5.87 (1H, d, J=4. OHz, NH) , 4.75 (1H, d, J=6.3Hz,H-l), 4.17 (1H， m, H-2)， 2.97-2.50 (6H, m, CH2 (CH2) 2) , 2.04 (2H,m,C0CH2), 1.45 (2H, COCHzCHz) , 1.24 (12H, brs，（C^) 6CH3) , 1.05(6H,brt, N(CH2CH3)2 ， 0.88(3H,t, (CH2)BCH3)
MS (FAB) 377 (M+H) +
[ D L— トレオ体〕 TLC Rf 0.53 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 9 : 1 : 1) , Rf 0.27(CHC13 ： MeOH ： AcOH = 95 : 5 : 10) Ή-NMR (CDC ) ： 7.35-7.22 (5H,m, aromatic), 6.15(lH,d, J=7.3Hz, NH) , 5.01 (1H, d, J=3.3Hz,H-l), 4.21 (lH,m,H-2) , 2.83-2.55 (6H, m, CH2N (CHZ) 2) , 2.07 (2H,m,C0CH2), 1.47 (2H, COCHaCHz) , 1.23 (12H， brs，（C^) 6CH3) , 1.09(6H,brt, N(CH2CH3)2 ， 0.88(3H，t, (CH2)6Ci
MS (FAB) 377 (M+H) +
実施例 4 2 -デカノィルアミノー 3— （2— （ヒ ドロキシメチル） -ピベリジ ノ） 一 1一フユ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 2の方法に準じ、 4ーヒドロキシピペリジンの代わりに 2— （ヒ ドロキ シメチル） ーピペリジン （ 1. 1 g、 9. 58ミリモル） を用い、 同様に合成し た。 反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （CH C 13 ： Me O H ： H2 0 = 9 : 1 : 0. 05) で精製し、 8種類の立体異性体の混合物 （898. 4mg) を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製品 72mgをプ レパラティブ T L C (Merck Art 5744, 2 OmmX 2 Omm, 4枚） でさらに分離 (CHC 13 : Me OH : A c OH = 9 : 1 ： 1 ) し、 無色油状物 （7. 5 mg) を得た。
TLC Rf 0.46(CHC13 ： MeOH ： AcOH = 9 : 1 : 1)
•H-N R (CDC") ： 7.45-7.24 (5H,m, aromatic), 7.93 (1H, d, J=7.9Hz, NH) , 5.05 (1H, d, J = 4.6Hz,H-l), 4.36 (1H, m, H-2) , 3.85-3.63 (2H, m, CHzOH) , 3.29-3.19 (4H，m,H-3,H-6')， 2.78 (1H, m, H-2 ' ) , 2.17 (2H, m, C0CH2) , 1.62-1.51 (8H, ra, H-3 ' ,
Figure imgf000021_0001
1.23(12H,brs，（C^eCHa), 0.88 (3H， t， CH3)
MS (FAB) 419 (M+H) +
実施例 5 2—デカノィルアミノー 3— （3—ヒドロキシピペリジノ） 一 1ーフ ェニルー 1一プロパノールの合成
実施例 2の方法に準じ、 4ーヒドロキシピペリジンの代わりに 3—ヒドロキシ ピぺリジン （969mg、 9. 58ミリモル） を用い、 同様に合成した。 反応残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC l a ： M e 0 H ： H2 0 = 9 : 1 : 0. 05、 次いで C H C 13 ： Me O H : A c O H = 9 : l : l ) で精製 し、 立体異性体の混合物 （ 296. 4mg) を得た。
TLC Rf 0.27 (CHC ： MeOH ： AcOH = 9 : 1 : 1), 0.32 (CHC13 ： MeOH ： lM-NHs = 9 ： 1 ： 0.1)
Ή-NMR (CDCls) ： 7.37-7.23 (5H, m, aromatic) , 6.44-6.32 (1H, ra, H) , 4.98- 4.89(1H, m,H-l) , 4.39-4.31 (1H, m, H-2) , 3.91 (1H, m, H-3 ' ) , 2.86-2.55 (6H, m, CH2N(CH2)2), 2.19-1.91 (4H, m, H4 Ά, H-5 ' B, C0CH2) , 1.75-1.42 (4H, m, H-4 'B, H-5 ' B, C0CH2CH2) , 1.25 (12H， brs, (CH2) 6CH3)， 0.88 (3H, t, CH3)
MS (FAB) 405 (M+H) +
実施例 6 2—デカノィルアミノー 1 -フエ二ルー 3—チオモルホリノー 1 ープ ロパノールの合成
実施例 2の方法に準じ、 4ーヒドロキシピペリジンの代わりにチオモルホリン ( 9 8 7mg、 9. 5 8ミ リモル） を用い、 同様に合成した。 反応残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （ C H C 1 3 ： M e 0 H ： H 2 0 = 9 ： 1 ： 0. 0 5 ) で精製し、 4種類の立体異性体の混合物 （ 9 0 3mg) を得た。 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィーによる精製品 6 0 mgをプレパラティブ T L C (Merck Art 5744, 2 0 mmX 2 Omra, 2枚） でさらに分離 （ C H C 13 ： M e 0 H : A c 0 H = 9 : l : l ) し、 無色油状物 （ D L -エリ トロ体 4. 0 mg、 D L— トレオ体 2. 5mg) を得た。
[D L—エリ トロ体] TLC Rf 0.62(CHC13 ： MeOH ： AcOH = 9 : 1 : 1)
'Η-醒 (CDC") ： 7.36-7.27 (5H,m, aromatic) , 6.80(lH,d, J=6.9Hz, NH) , 4.89(1H, d, J=4.0Hz,H-l) , 4.33 (1H, m, H-2) , 2.94-2.56 (10H, m, CH2N (CH2) 2, S(CH2)2)， 2.14(2H,m，C0CH2)， 1.54(2H, m, COCHzCHz) , 1.25 (12H,brs, ((¾6CH3)， 0.88(3H,t,CH3)
MS (FAB) 407 (M+H) +
[D L— トレオ体] TLC Rf 0.55 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 9 : 1 : 1)
lH-NMR (CDCI3) ： 7.33-7.17 (5H，m， aromatic), 5.77 (1H, d, J=7.3Hz, NH) , 4.87(1H, d, J=3.6HZ.H-1) , 4.19 (1H, m, H-2) , 2.78-2.37 (10H, m, CH2N (CH2) z, S(CH2)2)， 2.03(2H，m，COCH2)， 1.43 (2H, m, C0CH2CHa) , 1.17 (12H, brs, (C^eCHa), 0.81(3H,t,CH3)
MS (FAB) 407 (M+H) +
実施例 7 2—デカノィルアミノー 3— （N—ホルミルピペラジノ） 一 1一フエ 二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 2の方法に準じ、 4ーヒ ドロキシピペリジンの代わりに N—ホルミルピ ベラジン （ 1 . 2 2 g、 1 0. 7ミリモル） を用い、 同様に合成を行って無色油 状物の標記物質 （ジァステレオマー （D L—エリ トロ体 ： D L - トレオ体） 比 1 ： 1の混合物 144. 7mg) を得た。
Ή-N R (CDC13) ： 7.98(lH,d,HC0), 7.37-7.25 (5H, m, aromatic) , 5.90(0.5H, d, J = 7.9Hz,NH ( D L—エリ トロ体））， 5.87 (0.5H, d, J=9.6Hz, NH ( D L - トレォ 体））， 4.96(0.5H,d,J=3.3Hz,H-l(D L-卜レオ体））， 4.86 (0.5H, d, J=4.3Hz, H-1 (D L—エリ トロ体））， 4.27(lH,m，H-2), 3.56-3.51 (2H, m, Η-3 Ά, H-5 ' A) , 3.39- 3.32(2H，m,H-3'B，H-5'B)， 2.63-2.42 (6H, m, CH2N (CH2) 2)， 2.15-2.07(2H,m,CO- CH2)， 1.53-1.50 (2H,m,C0-CH2-CH2), 1.25 (12H, brs, (CH2)6-CH3), 0.88(3H,t, CH3)
実施例 8 ( I S, 2 S) — 2—デカノィルアミノー 3—（ N—メチルビペラジ ノ） 一 1一フヱニルー 1一ブロパノールの合成
( 1 S , 2 S ) 一 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 1一フエ二ルー 1 , 3—プロパンオジールー 3—メタンスルホニルエステル （ 1. 81 g, 4. 78 ミリモル） をエタノールに溶かし、 N—メチルビペラジン （ 1. 92 g， 19. 2ミリモル） を加え、 40°Cで 3日間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナ トリウム上で乾燥後、 ろ過し、 溶媒を留去した。 次に、 抽出物をメタノールに溶 解し、 10%パラジウム炭素を加え、 激しく攪拌しながら水素ガスを導入した。 反 応終了後、 パラジウム炭素をろ過除去し、 溶媒を減圧留去後、 反応残渣にメタノ ールを加え、 氷浴上トリエチルァミンの存在下、 デカノイルク口リ ドを加えた。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、 ろ過し、 溶媒を留去 した。 次に、 抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム ： メ タノール- 9 ： 1 ) で精製し、 無色油状物の標記物質 （ 10. Orag) を得た。
'Η-腿 (CDCla) ： 7.37-7.25 (5H,ra, aromatic), 5.91 (1H, d, J=7.3Hz, H) , 4.95 (lH,d， J=3.4Hz,H-l)， 4.29 (1H, m, H-2) , 2.78-2.36 (10H, m, H-3, H-2 ' , H-3 ' , H-4 ' , Η-5'), 2.32(3H,t,N-CH3), 2.30-2.27 (1H, m, C0CHz (A) ) , 2.11-2.08 (1H, m, C0CH2 (B))， 1.63-1.60 (lH,m,C0-CH2-CH2(A)), 1.53-1.48 (1H, m, C0-CH2-CH2 (B) ) , 1.25 (12H，brs, (CH2)6CH3) , 0.88(3H,t,CH3)
実施例 9 ( I S , 2 S ) 一 2—デカノィルアミノー 3— ( (2S)-2- ヒ ドロキシ メチルピロリジノ） 一 1 ーフェニルー 1一プロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 N—メチルビペラジンの代わりに、 （ 2 S) — 2—ヒ ドロキシメチルピロリジンを用い、 同様に合成を行って無色油状物の標記物質 ( 89. 6mg) を得た。
JH-NMR (CDCls) ： 7.35-7.23 (5H,m, aromatic), 6.13 (1H, d, J=6.3Hz, NH) , 4.99 (lH.d, J=3.4Hz,H-l), 4.14 (1H, m, H-2) , 3.71-3.67(lH，m，H-6'A) , 3.57-3.53 (1H, m,H-6*B) , 3.29-3.24 (lH,m,H-5'A), 3.14-3.09 (1H, m, H-3A) , 2.83-2.78 (1H, m, H- 3B)， 2.76(lH,m,H-2'), 2.38-2.32 (1H, m, Η-5'Β) , 2.14-2.03 (2H, m, C0CHz) , 1.92 -1.83(lH,ra,H-3'A), 1.80-1.73 (2H, m, H-4 ' ) , 1.70-1.62 (1H, m, H-3 'Β) , 1.50- 1.43(2H,m,C0CH2CH2), 1.22 (12H, brs, (CH2)6CH3), 0.88 (3H, t, CH3)
実施例 1 0 ( 1 S， 2 S) 一 2—デカノィルアミノー 3— （3—ヒ ドロキシピ ロリジノ） 一 1一フヱニルー 1一プロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 N—メチルビペラジンの代わりに、 3—ヒ ドロキシピ 口リジンを用い、 同様に合成を行って無色油状物の標記物質 （ジァステレオマー 比 1 ： 1の混合物、 88. 3mg) を得た。
'Η-難 (CDCls) ： 7.36-7.24 (5H, m, aromatic) , 5.91 (0.5Η, d, J=7.3Hz, NH) , 5.88(0.5H,d,J=7.3Hz,NH), 5.0(1H，H-1), 4.40 (1H, m, H-3 ' ) , 4.23 (1H, m, H-2) , 3.06-3.01(lH，m,H-5'A)， 3.00-2.70 (3H, m, H-3, H-2 Ά) , 2.67-2.63 (1H, m, H-2 'Β) , 2.54-2.45 (lH,m，H-5'B)， 2.21-2.12 (1H, m, H-4 ' A) , 2.11-2.00 (2H, m, C0CH2) , 1.79-1.74 (lH,m,H-4'B), 1.50-1.44 (2H, m, C0CH2CH2) , 1.22 (12H, brs, (CH2) 6- CH3), 0.88(3H,t,CH3)
実施例 1 1 ( 1 S， 2 S ) 一 2—デカノィルアミノー 3—ピロリジノー 1一 フエ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 N—メチルビペラジンの代わりに、 ピロリジンを用 レ、、 同様に合成を行って無色油状物の標記物質 （92. 2mg) を得た。 Ή-NMR (CDCls) ： 7.36-7.23 (5H,m, aromatic), 5.91 (1H, d, J=7.8Hz, NH) , 5.05 (lH.d, J=3.4Hz,H-l), 4.26 (1H, m, H-2) , 2.86 (2H, d, J=5.4Hz, H-3) , 2.70(4H,m, H-2',H-5') , 2.07(2H,m,C0CH2), 1.81 (4H, m, H-3 ' , H-4 ' ) , 1.47 (2H, m， C0-CH2- CH2), 1.3-1. l(12H,m, (CH2)6-CH3), 0.88 (3H, t， CH3)
実施例 1 2 ( I S , 2 S) 一 2—デカノィルアミノー 3— （3—ヒ ドロキシメ チルピペリジノ） 一 1一フエ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 N—メチルビペラジンの代わりに、 3—ヒ ドロキシメ チルビべリジンを用い、 同様に合成を行って無色油状物の標記物資 （ジァステレ ォマー比 1 ： 1の混合物、 246. 5mg) を得た。
'H-NMR (CDCla) ： 7.36-7.24 (5H, m, aromatic) , 5.96 (0.5Η, d, J=7.8Hz, NH) , 5.94(0.5H,d, J=7.8Hz,NH), 4.96 (0.5H, d, J=3.4Hz, H-l) , 4.94(0.5H, d, J=3.4Hz, H-l), 4.33-4.26 (lH,m,H-2), 3.59-3.51 (1H, m) , 3.50-3.42 (1H, m) , 3.00-2.83 (2H,m), 2.59(lH,dd,H-3A), 2.48 (1H, dd, H-3B) , 2.3-2.0 (2H, m) , 2.07(2H,m, C0CH2), 1.9-1.5(4H,m), 1.48 (2H,m, C0CH2-CH2) , 1.4-1.1 (12H, m, (CH2)6-CH3), 1.10-1.00(lH,m), 0.88 (3H, t, CH3)
実施例 1 3 ( I S , 2 S) - 3- シクロへキシルアミノー 2—デカノィルアミ ノー 1一フエ二ルー 1一ブロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 N—メチルビペラジンの代わりに、 シクロへキシルァ ミンを用い、 同様に合成を行って無色油状物の標記物質 （40. 6mg) を得た。
'H-N R(CDC13) ： 7.4-7.2 (5H, m, aromatic) , 6.6 (1Η, d, J=7.3Hz, NH) , 5.14 (lH,d， J=2.5Hz,H-l)， 4.37 (1H, m, H-2) , 3.34 (1H, dd, J=4.9, 12.7Hz, H-3A) , 3.13 (lH,dd,J=5.4, 16.3Hz, H-3B), 2.77(lH,m, (CH2)2CHNH), 2.2-2.0 (4H, m) , 1.76 (2H,d, J=12.7Hz), 1.63 (1H, d, J=10.7Hz) , 1.5-1.0 (19H, m) , 0.88 (3H, t, J=6.8Hz,
CHa)
実施例 1 4 ( I S , 2 S) 一 2—デカノィルアミノー 3 - (4—ヒドロキシシ クロへキシルァミノ） 一 1一フエ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 N—メチルビペラジンの代わりに、 4ーヒ ドロキシシ クロへキシルァミンを用い、 同様に合成を行って無色油状物の標記物資 （ 1 2. Omg) を得た。 'H-NMR(CDC13) :7.4-7.2 (5H, m, aromatic) , 6.36 (1H, d, J=6.8Hz, NH) , 5.13(1H, d, J =2.0Hz,H-l， 4.31 (lH,m,H-2) , 3.61 (1H, m, CH2CH0H) , 3.34(lH,dd, J=4.4, 12.7Hz ,H-3A) , 3.06 (1H， dd， J=4.9， 12.7Hz， H-3B) , 2.73 (1H, m, CH2CHNH) , 2.2- 1.9 (6H,m), 1.5-1.0(18H,m), 0.88 (3H, t, J=6.8Hz, CH3)
実施例 1 5 ( I S , 2 S ) 一 2—デカノィルアミノー 3— ( 2 - (N—モルホ リノ） ェチルアミノー 1一フエ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 N—メチルビペラジンの代わりに、 2 - (N—モルホ リノ） ェチルァミンを用い、 同様に合成を行って無色油状物の標記物質 （9 1 . 7 m g) を得た。
'Η -醒（CDC13) ： 7.4-7.2(5H,m, aromatic), 6.02(lH,d, J=7.3Hz,NH) , 4.64 (1H, d, J=2.4,H-1), 4.28(lH,m，H-2)， 3.80 (1H, dd, J=9.8, 14.2Hz) , 3.68(4H,t, J=4.4Hz,CH20CH2), 3.50(2H,m), 3.30 (1H, dd, J=5.9, 14.2Hz) , 2.7-2.5(2H, m) , 2.48(4H,t, J=4.4Hz,CH2NCHz), 2.4-2.3 (2H， m) , 2.00 (2H, m, C0CH2) , 1.65(2H,m), 1.5-1.0(14H,m, (Cg2)7CH3)， 0.88 (3H, t, J=6.8Hz, CH3)
実施例 1 6 ( 1 R, 2 S) 一 2—デカノィルアミノー 3— （4ーヒ ドロキシピ ベリジノ） 一 1一フエ二ルー 1一ブロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 （ 1 S， 2 S) — 2—べンジルォキシカルボニルアミ ノー 1 ーフェニルー 1 , 3—プロパンジオール一 3—メタンスルホニルエステル の代わりに、 （ 1 R, 2 S ) 一 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 1一フエ 二ルー 1， 3—プロパンジオール一 3—メタンスルホニルエステルを用い、 ま た、 N—メチルビペラジンの代わりに、 4ーヒドロキシビペリジンを用い、 同様 に合成を行って白色固体の標記物質 （L一エリ トロ体 ； 2 04. 2 m g) を得 た。
'H-NMR(CDC13) ：実施例 2の D L—エリ トロ体のデータと一致した。
実施例 1 7 ( 1 S , 2 R) 一 2—デカノィルアミノー 3— （4ーヒ ドロキシピ ペリジノ） 一 1一フヱニルー 1一プロパノールの合成
実施例 1 6の方法に準じ、 （ 1 R, 2 S) — 2—べンジルォキシカルボニルァ ミノー 1一フエ二ルー 1， 3—プロパンジオール一 3—メタンスルホニルエステ ルの代わりに、 （ 1 S , 2 R) 一 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 1 ーフ ェニルー 1 , 3—プロパンジオール— 3—メタンスルホニルエステルを用い、 同 様に合成を行って無色油状物の標記物質 （D -エリ トロ体； 1 60. 5 m g) を 得た。
'H-NMRiCDCla) ：実施例 2の D L -エリ トロ体のデータと一致した。
実施例 1 8 ( 1 R, 2 R) 一 2—デカノィルアミノー 3— （4ーヒ ドロキシピ ペリジノ） 一 1一フユ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 1 6の方法に準じ、 （ 1 R， 2 S ) — 2—べンジルォキシカルボニルァ ミノー 1一フエ二ルー 1， 3—プロパンジオール一 3—メタンスルホニルエステ ルの代わりに、 （ 1 R, 2 R) — 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 1ーフ ェニルー 1 , 3—プロパンジオール一 3—メタンスルホニルエステルを用い、 同 様に合成を行って無色油状物の標記物質 （D - トレオ体； 1 84. 2 m g) を得 た。
'H-NMR(CDC13) ：実施例 2の D L—トレオ体のデータと一致した。
実施例 1 9 ( 1 R, 2 S) 一 2—デカノィルアミノー 3—ジェチルアミノー 1一フ 二ルー 1ーブロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 （ 1 S, 2 S) — 2—べンジルォキシカルボニルアミ ノー 1一フエ二ルー 1， 3—プロパンジオール一 3—メタンスルホニルエステル の代わりに （ 1 R, 2 S ) 一 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 1一フエ二 ルー 1， 3—プロパンジオール一 3—メタンスルホニルエステルを使用し、 N— メチルビペラジンの代わりにジェチルァミンを使用し、 同様に合成を行なって標 記物質 （L一エリ トロ体） を得た。
Figure imgf000027_0001
：実施例 3の D L—エリ トロ体のデータと一致した。
実施例 20 ( 1 S, 2 R) 一 2 -デカノィルアミノー 3—ジェチルアミノー 1一フエ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 8の方法に準じ、 （ 1 S， 2 S) 一 2 -ベンジルォキシカルボニルアミ ノー 1一フエ二ルー 1 , 3—プロパンジオール一 3—メタンスルホニルエステル の代わりに （ 1 S， 2 R ) 一 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 1一フエ二 ルー 1 , 3—プロパンジオール一 3—メタンスルホニルエステルを使用し、 N— メチルビペラジンの代わりにジェチルァミンを使用し、 同様に合成を行なって標 記物質 （D -エリ トロ体） を得た。
'H-NMRiCDCls) ：実施例 3の D L -エリ ト口体のデータと一致した。
実施例 2 1 ( 1 R, 2 S) 一 2—へキサノィルアミノー 3— （4ーヒ ドロキシ ピぺリジノ） 一 1一フエ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 1 6の方法に準じ、 デカノイルクロリ ドの代わりにへキサノィルクロリ ドを用い、 同様に合成を行なって白色固体の標記物質 （ 250. 5 m g) を得 た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.36-7.26 (5H.ni, aromatic), 5.95 (1H, d, J=4.3Hz, NH) , 4.80 (1H， d, J=5.0Hz,H-l), 4.22 (1H, m, H-2) , 3.72 (1H， m, H- 4 ' ) , 2.90-2.78 (2H,br, Η-2'Α), 2.70-2.56 (2H,m,H-3), 2.38-2.35 (2H, br， H-2 'Β) , 2.01-1.91 (2H, br, H- 3Ά), 2.16-2.10(2H,m,C0CH2) , 1.67-1.57 (4H, m, H-3 'B, C0CH2CH2) , 1.24(4H, brs, (CHz) 2CH3), 0.88 (3H, t, CH3)
実施例 22 ( 1 R， 2 S) - 2—ォク夕ノィルアミノー 3— （4ーヒ ドロキシ ピベリジノ） 一 1一フエ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 1 6の方法に準じ、 デカノイルクロリ ドの代わりにォクタノイルクロリ ドを用い、 同様に合成を行なって白色固体の標記物質 （ 230. 2 m g) を得
'Η-臓 (CDCla) ： 7.36-7.26 (5H,m, aromatic), 6.09 (1H, d, J=4.3Hz, NH) , 4.80 (1H， d, J=5.0Hz,H-l), 4.21 (1H, m, H-2) , 3.70 (1H, m, H-4 ' ) , 2.90-2.78 (2H,br, H-2'A)， 2.70-2.56 (2H,m,H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2 *B) , 2.01-1.91 (2H, br, H- 3. A), 2.16-2.10(2H,m, C0CH2) , 1.67-1.57 (4H, m, H-3 ' B, COCHzCHz) , 1.24(8H, brs, (CHz) 4CH3)， 0.88 (3H， t, CH3)
実施例 23 ( 1 R, 2 S) 一 2—ドデカノィルアミノー 3— （4ーヒ ドロキシ ピぺリジノ） 一 1一フエ二ルー 1一プロパノールの合成
実施例 1 6の方法に準じ、 デカノイルクロリ ドの代わりにドデカノイルクロリ ドを用い、 同様に合成を行なって白色固体の標記物質 （2 65. O m g) を得 た。
•H-N R (CDCI3) ： 7.36-7.26 (5H,m, aromatic), 5.97 (1H, d, J=4.3Hz, NH) , 4.80 (1H, d, J=5.0Hz,H-l), 4.22 (1H, m, H-2) , 3.72 (1H, m, H-4 ' ) , 2.90-2.78 (2H,br, Η-2Ά), 2.70-2.56 (2H,m,H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2 ' B) , 2.01-1.91 (2H, br, H- 3Ά), 2· 16- 2.10(2H,m，COCH2), 1.67-1.57 (4H, m, H-3 ' B, COCHaClh) , 1.24(16H, brs, (C^sCHa), 0.88(3H,t,CH3)
実施例 24〜 26
実施例 2 1〜23と同様の方法で、 以下の立体異性体を合成した。 収量は以下 のとおりである。
実施例 24 : ( I S , 2 R) 一 2—へキサノィルアミノー 3— （4ーヒ ドロキ シピペリジノ） 一 1一フエ二ルー 1一プロパノール；収量： 245. 0 m g 実施例 25 : ( I S , 2 R) — 2—才クタノィルアミノー 3— （4ーヒドロキ シピペリジノ） 一 1一フエ二ルー 1一ブロパノール；収量： 233. 5 m g 実施例 26 ： ( 1 S , 2 R) — 2— ドデカノィルアミノー 3— （4 -ヒ ドロキ シピべリジノ） 一 1一フエ二ルー 1一プロパノ—ル；収量： 2 1 5. 0 m g 実施例 27
ィヌ腎由来の細胞である MD C K細胞を、 1 0%のゥシ胎児血清を含むィーグ ル培地で 4日間培養した （7. 5 X 1 O4cells/0.25ml ) 。 これを A/PR/8/34 型 インフルエンザウイルス 0. 002PFU/0.5ml で感染させ、 30分後に表 1に示 す本発明の化合物 （一般式 （ 1 ) において R 1 =フユニル、 水素原子、 n= 7) を 1 0 M の濃度で添加し、 さらに 37。Cで 3日間培養した後、 細胞の 生存率 （％) を MT T法 （Pauwels et al, J. Virol. Methods, Vol. 20, pp. 309-321, (1988))により測定し、 細胞障害作用 （C P E) として表わした。
また、 本発明の化合物を 1 0 M の濃度で処理した MDC K細胞培養液の上澄 液の、 ィンフルェンザウィルスに由来するシァリダーゼ活性を測定してウィルス 増殖阻害率 （％) (シァリダ一ゼ活性の減少率） を算出した。 これらの結果を表
1に示す。 さらに、 本発明の化合物を 0. 5〜1 0 の濃度範囲で使用して上 記と同様に抗ウィルス作用を測定し、 ウィルスに由来する細胞障害作用を対照
(薬剤無添加） と比較して 50%減弱させる濃度 （EDS。） を求め、 表 1に示し た。
さらに、 本発明の化合物の、 MD C K細胞に対する細胞毒性を評価するため に、 ウィルスを感染させていない細胞にこれらの化合物を同濃度添加し、 同様に 培養した後の生存率を MT T法で検討し、 併せて表 1に示した 表 1 2—ァシルァミノブロパノール化合物の抗ゥィルス作用
化 勿 (R2) ウィルス 細胞障害 ED. 化 合 物 の 増殖阻害 作用 細 胞 毒 性
(細胞の (1 Ou ) (%) (%) ( M) 生存率 {%)) 対 照 80. 0 100
(DL—卜レオ） 93. 9 40. 0 80~100
Figure imgf000030_0001
(DL—エリ卜口） 99. 6 7. 8 80〜100
(DL—卜レオ） 87. 3 14. 2 5. 4 100
Figure imgf000030_0002
(DL—エリ卜口） 00 0 5. 0 100 施
•N (DL—エリ卜口） 88. 5 9. 9 1. 5 100 例
(異性体混 99. 7 3. 1 . 5 80〜100
Figure imgf000030_0003
比 -卜レオー DMP) 97. 1 44. 8 60〜80
Figure imgf000030_0004
例 表 1から明らかなように、 本発明の化合物は、 比較例 （PDMP) に比べて、 明らかに強い抗ウィルス活性を示し、 細胞毒性も殆ど認められないことから抗ゥ ィルス剤として有用であることが証明された。
実施例 28
実施例 27と同様にして、 実施例 16、 17、 19及び 20で合成した本発明 化合物の D—エリ トロ体及び L一エリ トロ体をそれぞれ使用し、 A/PR/8/34 型 ィ ンフルェンザゥィルス、 A/Guizhou/54/89 型ィ ンフルェンザウイルス及び B/Ibaraki/2/85型インフルエンザウイルスを使用してウィルス増殖率 （％) 及び 細胞生存率 （％) を同様に測定した。
それらの結果を第 1〜3図に示す。
図中、 〇は、 ウィルス感染 M DC K細胞に及ぼす薬物の効果をウィルス無添加 時の細胞の生存率を対照 （ 100%) として算出した値であり、 はインフルェ ンザウィルスの増殖に及ぽす薬物の効果を、 ウィルス由来シァリターゼ活性を測 定し、 薬物無添加時のウィルス量を対照 （ 100%) として算出したものであ る。
第 1〜3図から明らかなように、 本発明の化合物は、 インフルエンザウイルス の増殖を阻害し、 更にウィルスに感染した MD C K細胞の生存率を上昇させるこ とが確認された。
実施例 29
神経外胚葉由来の B 16メラノーマ細胞を 12穴培養プレートに 2 X 10s 細 胞 /穴で入れ、 1 0%ゥシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で 24 時間培養後、 表 2に示す 2—ァシルァミノプロパノール化合物を含む同培養液 で培地交換し、 "C一ガラクトースを添加した。 24時間後に培地を除去し、 0. 02 %EDT Aを含むリン酸緩衝液 lmlで洗浄し、 0. 25%トリプシン lmlを加え、 37'Cで 5分間放置した。 同培養液で細胞を回収し、 リン酸緩衝液 で洗浄後、 細胞塊を得た。 細胞塊に 4ralのメタノールとクロ口ホルムを順次添加 し、 全 GS Lを抽出し、 乾固した。 次に、 この全 G S Lを lmlの水に懸濁後、 水 に対して 2日間透析し、 "C一ガラクトース等の低分子を完全に除去した。 こう して得た G S L画分の放射能を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 そ の結果を表 2に示した。 対照は、 本発明化合物を含まない同量の培養液で培地交 換して同様に実験を行なった結果である。 表 2 2—ァシルァミノプロパノール化合物の糖脂質生合成促進作用 処理濃度 GSL画分への i4C-ガラクトース 糖脂質生合成 化合物 ( ^ M) の取り込み （cpmZmg protein) 促進 （％) 対 照 6,100 100
Figure imgf000032_0001
3 レスレオ ΙΟ Μ 9,830 161
Figure imgf000032_0002
レスレオ 5 M 9,740 160
Figure imgf000032_0003
表 2から明かなように、 化合物 1の D —エリ トロ体、 化合物 1 2 3及び 4 の Lートレオ体は、 ガングリオシドを含む糖脂質の生合成を著しく促進すること が判明し、 神経細胞の機能を改善する効果を有する可能性が示唆された。 従つ て、 本発明化合物は、 神経疾患の治療 ·予防に有効であると言える。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
R 1 一 C H— C H— C H2 — R2
OH NHCOCH (CH2)n CH3 (I)
I
R 11
(式中、 R1 はアルキル、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアルキル及び二 トロから選ばれる同一又は異なる 1〜3個の置換基で置換されていてもよいフエ 二ル基を表わし、
R2 は下記式 （Π) 、 (ffl) 、 (IV) 、 (V) 又は （VI) を表わし、
Figure imgf000033_0001
(R3 及び R4 は、 同一又は異なり、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ァ ルケニル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基、 アミノアルキル 基、 シクロアルキル基、 ヒドロキシシクロアルキル基、 ァラルキル基又はアルキ ル基が置換されていてもよいピペラジノ基を表わし、 R 5 は水素原子、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルキル基、 アルコキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシル 基、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 ピペリジノ基、 ァシルォキシ基、 ァミノ基及びアミノアルキル基から選ばれる 1又は 2以上の同一又は異なる置換 基を表わし、 R6 は水素原子又は R5 と同一の 1又は 2以上の同一又は異なる置 換基を表わし、 R7 は酸素で中断されていてもよいアルキレン基を表わし、 R8 及び R9 は同一又は異なり、 水素原子、 低級アルキル基又はヒ ドロキシ低級アル キル基を表すか、 或いは R8 と R9 はそれらが結合している窒素原子と共に低級 アルキルが置換していてもよいピペリジノ基又はモルホリノ基を表わし、 mは 2 〜6の整数を表わし、 pは 2又は 3を表わし、 Xは下記式 （VII) 又は （VI) を表
3 わし、
\ \
N— R10、 S
/ /
(VII) (VI)
(式中、 R 1 (3は水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルコキシカルボ ニル基又はピリジル基を表わす））
R 11は水素原子又はヒ ドロキシ基を表わし、 nは 3 15の整数を表わす） で示される 2—ァシルアミノブロパノール化合物又は薬学的に許容されるその
2. R 1 がヒ ドロキシ基、 炭素原子数 1〜4のアルキル基又はアルコキシ基の 1又は 2で置換されていてもよいフユニル基である請求の範囲第 1項記載の 2 - ァシルアミノブロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
3. R 1 がヒ ド口キシ基又はメ 卜キシ基の 1又は 2で置換されていてもよい フユニル基である請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルァミノプロパノール化合物 又は薬学的に許容されるその塩。
4. R2 が式 （Π) の置換基であり、 R3 及び R4 が炭素数 1〜6の直鎖状又 は分枝鎖状のアルキル基、 炭素数 3〜4のアルケニル基、 炭素数 3〜6のアルコ キシアルキル基、 炭素数 5〜8のシクロアルキル基又は炭素数 7〜9のフヱニル アルキル基である請求の範囲第 1項記載の 2 -ァシルアミノブロバノール化合物 又は薬学的に許容されるその塩。
5. R2 が式 （Π) の置換基であり、 R3 及び R4 が、 それぞれ、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ヘプチル、 へキシル、 ァ リル、 1一ブロぺニル、 2—ブテニル、 ヒ ドロキシェチル、 メ トキシェチル、 ェ トキシェチル、 アミノエチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4ーヒドロキ シシクロへキシル、 ベンジル又は α—メチルベンジルである請求の範囲第 1項記 載の 2 -ァシルアミノブロバノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
6 . R 2 力 ァミノ ； メチルアミノ、 ェチルァミノ、 イソプロピルアミノ、 ィ ソブチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチル （ェチル） ァミノ ； 2—ヒ ドロキシェチルァミノ、 ジ （ 2—ヒドロキシェチル） ァミノ ； 2—ァミノ ェチルァミノ ； シクロへキシルァミノ、 4ーヒ ドロキシシクロへキシルァミノ ； ベンジルァミノ又は α—メチルベンジルァミノである請求の範囲第 1項記載の 2 ーァシルァミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
7 . R 2 が式 （ΠΙ ) の置換基であり、 R s が炭素数 1〜4のアルキル基、 メ ト キシ、 エトキシ、 ヒ ドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 メ トキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 ベンジル又はァセトキシ基である請求の範囲第 1項記 載の 2—ァシルァミノプロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
8 . R 2 が、 エチレンィミノ、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ァゼピ ノ、 2—もしくは 3—ヒ ドロキシピロリジノ、 2—ヒ ドロキシメチルピロリジ ノ、 2—、 3—もしくは 4ーヒ ドロキシピペリジノ、 2—、 3—もしくは 4ーヒ ドロキシメチルピペリジノ、 4ーヒドロキシェチルピペリジノ、 2—、 3—もし くは 4ーメチルビペリジノ、 3 , 5—ジメチルビペリジノ、 2—ヒドロキシメチ ルー 3 , 4 , 5— トリヒ ドロキシピペリジノ、 4ーメ トキシピペリジノ、 4ーメ トキシカルボ二ルビペリジノ、 4一カルボキシピペリジノ、 4一エトキシカルボ 二ルビペリジノ、 4一ベンジルピペリジノ又は 4ーピペリジノピぺリジノ基であ る請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルァミノブロバノール化合物又は薬学的に許 容されるその塩。
9 . R 2 が式 （IV ) の置換基であり、 4ーチアジニル、 ピペラジノ、 N—メチ ルビペラジノ、 N—メ トキシカルボ二ルビペラジノ、 N—エトキシカルボ二ルビ ペラジノ、 N— （ 2—ピリジル） ピペラジノ、 N—ホルミルピペラジノ、 N—ァ セチルビペラジノ又は N—メチルー 1 , 4ージァザシクロヘプタン一 1一ィル基 である請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルァミノプロパノール化合物又は薬学的 に許容されるその塩。
1 0. R 2 が式 （VI) の置換基であり、 2— （ジメチルァミノ） ェチルアミ ノ、 2— （メチルァミノ） ェチルァミノ、 2— （ジェチルァミノ） ェチルアミ ノ、 2— （ェチルァミノ） ェチルァミノ、 3— （ジメチルァミノ） プロピルアミ ノ、 3— （ジェチルァミノ） プロピルァミノ、 3— （ジブチルァミノ） プロピ ルァミノ、 3— [ジ （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ〕 プロピルァミノ、 3—
[2— （ジメチルァミノ） エトキシ〕 プロピルァミノ、 2—ピベリジノエチルァ ミノ、 2— （ 4ーメチルビペリジノ） ェチルァミノ、 3—ピペリジノプロピルァ ミノ、 3— （2—メチルビペリジノ） プロピルァミノ、 3— （4ーメチルビペリ ジノ） プロピルァミノ、 2—モルホリノエチルァミノ又はモルホリノプロピルァ ミノ基である請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルアミノブロパノール化合物又は 薬学的に許容されるその塩。
1 1. R 1 がヒ ドロキシ基及びメ トキシ基から選ばれる同一又は異なる 1〜2 個の置換基で置換されていてもよいフユニル基であり ；
R2 が式 （Π) 、 (ΙΠ) 又は （IV) であり ；
式 （Π) において、 R3 及び R4 は、 同一の、 炭素原子数 1〜3のアルキル基 であるか ：又は R 3 が水素原子であり ； R4 が炭素原子数 5〜6のシクロアルキ ル基又はヒ ドロキシシクロアルキル基であり ；
式 （ΠΙ) において、 R5 は水素原子又はヒ ドロキシ基であり ； mは 4又は 5で あり ；
式 （IV) において、 pは 2であり ； Xは式 （VH) であり ； R 1(5はメチル基であ 0 ；
R 11が水素原子であり、 nが 5〜 1 3の整数である請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルアミノブロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
1 2. R 1 がヒ ドロキシ基及びメ トキシ基から選ばれる同一又は異なる 1〜2 個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり ； R 2 、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基、 シクロへキシルァミノ基、 4ーヒ ドロキシシクロへキシ ルァミノ基、 ピロリジノ基、 3—ヒ ドロキシピロリジノ基、 ピペリジノ基、 4一 ヒドロキシピペリジノ基又は N—メチルビペラジノ基であり ； R 1 1が水素原子で あり ； nが 5〜 1 3の整数である請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルァミノプロ パノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
1 3 . R 1 がフエニル基であり ； R 2 がジェチルァミノ基、 4ーヒ ドロキシピ ペリジノ基、 N—メチルビペラジノ基又は 3—ヒ ドロキシピロリジノ基であり ； R 1 1が水素原子であり ； nが 3〜 1 3である化合物である請求の範囲第 1項記載 の 2—ァシルァミノブロパノール化合物又は薬学的に許容されるその塩。
1 4 . 請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルァミノプロパノール化合物又は薬学 的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
1 5 . 請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルァミノプロパノール化合物又は薬学 的に許容されるその塩が、 一日当り、 0 . 2 5〜2 0 O mg/kg の量で投与される 請求の範囲第 1 4項記載の医薬組成物。
1 6 . 請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルァミノプロパノール化合物又は薬学 的に許容されるその塩が、 一日当り、 0 . 5〜 1 0 O mg/kg の量で投与される請 求の範囲第 1 5項記載の医薬組成物。
1 7 , 請求の範囲第 1項記載の 2 —ァシルアミノブロパノール化合物又は薬学 的に許容されるその塩を有効成分として含有する抗ウィルス剤。
1 8 . 式 （ I ) において、 R 1 が 1〜2個のヒドロキシ基又はメ トキシ基で置 換されていてもよいフエニル基 ； R 2 がジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ口ピルアミノ基、 ピベリジノ基、 4ーヒドロキシピペリジノ基又は 2 —ヒド 口キシメチルピペリジノ基 ； R 11が水素原子又はヒ ドロキシ基 ； 及び nが 5〜 1 3の整数であり、 且つ、 D—エリ トロ体 （ 1 S , 2 R ) 又は L一エリ トロ体 ( 1 R , 2 S ) である請求の範囲第 1 7項記載の抗ウィルス剤。
1 9. 式 （ I ) において、 R 1 がフエニル基 ； R 2 がジェチルァミノ基又は 4ーヒ ドロキシピペリジノ基； R 11が水素原子； nが 7〜 1 3の整数であり、 且 つ、 D -エリ トロ体 （ 1 S， 2 R) である請求の範囲第 1 7項記載の抗ウィルス 剤。
2 0. 請求の範囲第 1項記載の 2 - 7シルアミノプロパノール誘導体又は薬学 的に許容されるその塩を有効成分として含有する神経疾患の治療剤。
2 1 . 式 （ I ) において、 R 1 が 1〜2個のヒドロキシ基又はメ トキシ基で置 換されていてもよいフエ二ル基； R 2 が 4ーヒ ドロキシシクロへキシルァミノ 基、 3—ヒドロキシピロリジノ基、 4ーヒドロキシピペリジノ基、 3 , 4—ジヒ ドロキシピペリジノ基、 3 , 4 , 5— トリヒ ドロキシピペリジノ基、 3—ヒドロ キシメチルー 4， 5—ジヒ ドロキシピペリジノ基又は N—メチルビペラジノ基； R 1 1が水素原子又はヒ ドロキシ基；及び nが 5〜1 3の整数であり、 且つ、 L一 トレォ体 （ 1 S， 2 S) 、 D—エリ トロ体 （ I S， 2 R) 又は L一エリ トロ体 ( 1 R， 2 S ) である請求の範囲第 2 0項記載の神経疾患の治療剤。
2 2. 式 （ I ) において、 R 1 がフエニル基； R2 が 4ーヒドロキシシクロへ キシルァミノ基、 3—ヒ ドロキシピロリジノ基、 4ーヒ ドロキシピペリジノ基又 は N—メチルビペラジノ基 ； R 11が水素原子； nが 5〜1 3の整数であり、 且 つ、 Lー トレオ体 （ 1 S， 2 S ) である請求の範囲第 2 0項記載の神経疾患の治 療剤。
2 3. 式 （ I ) において、 R 1 が 1〜2個のヒ ドロキシ基又はメ トキシ基で置 換されていてもよいフエニル基； R2 がシクロへキシルァミノ基、 ピロリジノ基 又はピペリジノ基； R 11が水素原子又はヒドロキシ基；及び nが 5〜 1 3の整数 であり、 且つ、 D— トレオ体 （ 1 R, 2 R) である請求の範囲第 20項記載の神 経疾患の治療剤。
24. 式 （ I ) において、 R 1 がフエニル基； R 2 がシクロへキシルァミノ 基、 ピロリジノ基又はピペリジノ基； R 11が水素原子； nが 7〜 1 3の整数であ り、 且つ、 D—トレオ体 （ 1 R， 2 R) である請求の範囲第 20項記載の神経疾 患の治療剤。
25. 請求の範囲第 1項記載の 2 -ァシルァミノプロパノール誘導体又は薬学 的に許容されるその塩のウィルスの増殖阻害に有効な量を、 ウィルスに感染した 哺乳動物に投与することから成るウィルス感染症の治療法。
26. 抗ウィルス剤を製造するための、 請求の範囲第 1項記載の 2—ァシルァ ミノブロパノール誘導体又は薬学的に許容されるその塩、 又はそれらを含有する 医薬組成物の使用。
27. 請求の範囲第 1項記載の一般式 （ I ) で示される 2—ァシルァミノプロパ ノール誘導体又は薬学的に許容されるその塩のスフィンゴ糖脂質の生合成促進、 神経突起伸展促進及びノ又はシナプス形成促進に対して有効な量を、 末梢神経系 又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患に罹患した哺乳動物に投与することか らなる神経疾患の治療法。
28. 末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患の治療剤を製造する ための、 請求の範囲第 1項記載の一般式 （ I ) で示される 2—ァシルァミノプロ パノール誘導体若しくは薬学的に許容されるその塩、 又はそれらを含有する医薬 組成物の使用。
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