DE69524592T2 - 2-Acylaminopropanolverbindung und ihre pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

2-Acylaminopropanolverbindung und ihre pharmazeutische Zusammensetzung

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Description

    Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine 2-Acylaminopropanol-Verbindung, die ein Ceramid-Analogon ist, und eine medizinische Zusammensetzung, welche dieselbe als einen aktiven Bestandteil enthält und als ein Antivirusmittel oder ein Mittel zur Behandlung von neuronalen Krankheiten wirksam ist.
    • Stand der Technik
  • Es ist bekannt, daß Glykosphingolipide (nachfolgend bezeichnet als GSL), bei welchen verschiedene Zucker, wie bsp. Glukose, Galaktose, Sialsäure, usw. an ein Ceramidmolekül gebunden sind, als eine konstitutionelle Komponente der Zellenoberflächenmembranen von Säugetierzellen existieren und daß sie eng verwandt sind mit einer zellularen Funktion, wie bsp. Entwicklung, Wachstum, Differentiation, neoplastische Transformation, Immunreaktion, usw. durch eine Rezeptorfunktion einer physiologisch aktiven Substanz, einer interzellularen gegenseitigen Erkennung und Wechselwirkung, usw..
  • Es ist auch bekannt, daß bei vielen Infektionen durch Viren und Bakterien ein GSL bei einer Verbindung mit diesen als ein Rezeptor von Gastzellen betroffen ist, und insbesondere verbindet sich das unten beschriebene Glukosylceramid mit einem Virus, wie bsp. Adenovirus, Herpesvirus, Grippevirus, Mumpsvirus, Sendaivirus, Rabiesvirus, Rotavirus, Reovirus und HTLV-Virus (K-A Karlson, Trends in Pharmacol. Sci., Vol. 12, S. 265-272 (1991)). Es ist weiterhin die Möglichkeit vorgeschlägen worden, daß Galaktosylceramid als ein Rezeptor von Gastzellen funktioniert in Bezug auf den Immundefekt-Virus (HIV) (Science, Vol. 253, S. 320-323 (1991)).
  • GSL ist ein komplexes Glykolipid, das eine aliphatische Ceramid-Langkettensäure enthält, bei welcher (C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub7;=CH=CH-CH(OH)-CH(NHCOR)-CH&sub2; OH) mit einer Aminogruppe einer Sphingosinbasis über eine Säureamidverbindung und einen hydrophilen Zuckerkettenabschnitt verbunden ist. Es wurden nahezu 300 Arten von molekularen Spezien von GSL gefunden, die sich in einer strukturellen Zuckerkettenverbindung mit einem Ceramid unterscheiden und die grob klassifiziert werden können nach 6 grundsätzlichen Zuckerkettenreihen (Galareihen, Globoreihen, Isogloboreihen, Lactoreihen, Neolactoreihen und Ganglioreihen). Unter den vorstehenden Reihen sind 5 Reihen von GSL mit Ausnahme der Galareihen von Glukosylceramid biosynthetisiert, welches durch die Verwendung von Ceramid und Uridindiphosphat-Glukose als eine Ausgangssubstanz und weiter durch die Hinzufügung von verschiedenen Zuckern enzymatisch hergestellt werden.
  • Eine antagonistische Verhinderung der Bindung eines Rezeptors von GSL, wie bsp. Glukosylceramid und/oder Galaktosylceramid, usw. an der Oberfläche einer Gastzellenmembrane und eines Virus führt daher zu der Entwicklung eines Antivirusmittels, das ein breites Spektrum mit einer Auswirkung auf virale Infektionskrankheiten zeigt.
  • Chemical Abstract, Vol. 116 No. 17, 1992, 171132n (Abe, Akira et al) beschreibt Homologe von 1-Phenyl-2-decanoylamin-3-morpholin-1-propanol mit verschiedenen Acylketten und ihre Wirksamkeit für die Verhinderung einer Glukosylceramid- Synthase.
  • Die jetzigen Erfinder haben zuvor gefunden und beschrieben, daß eine 2- Acylaminopropanol-Verbindung mit einer Morpholingruppe, wie bsp. 1-Phenyl-2- decanoylamin-3-morpholin-1-propanol (nachfolgend erwähnt als PDMP), usw. eine Antivirusaktivität hat (Seikagaku Vol. 65 (8), S. 695 (1993)).
  • Ganglioside sind andererseits GSL, welche Sialsäure enthalten, und es wird gesagt, daß sie eine Aktivität haben, um Heilungen von Verletzungen der peripheren Nerven und eine Störung des zentralen Nervensystems zu bewirken, nämlich eine Beschleunigung der Regenerierung des Nervensystems und ein Verfahren der Neurotransmission. Die Wirksamkeit von exogenen Gangliosiden auf verschiedene neuronale Krankheitsmodelle ist untersucht worden.
  • Die jetzigen Erfinder haben neue Verbindungen synthetisiert, in welche ein anderer, Stickstoff enthaltender Substituent anstelle der vorerwähnten Morpholingruppe eingeführt wird, und sie haben deren Antivirusaktivität untersucht, um herauszufinden, daß sie eine weitere starke Antivirusaktivität haben im Vergleich zu dem vorerwähnten PDMP, usw.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Typs eines Antivirusmittels, welches eine solche neue 2-Acylaminopropanol-Verbindung verwendet.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, die durch Störungen des zentralen Nervensystems oder des peripheren Nervensystems verursacht sind, unter Verwendung einer neuen 2-Acylaminoporpanol-Verbindung, welche die Biosynthese von endogenen GSL, insbesondere von Gangliosiden in Neuronen, beschleunigt.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die jetzigen Erfinder haben verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um ein Antivirusmittel zu entwickeln, welches auf einem neuen Mechanismus basiert, und haben folglich gefunden, daß eine spezielle 2-Acylaminopropanol-Verbindung, die ein Ceramid-Analogon ist, eine Antivirusaktivität entwickelt, sodaß dadurch die vorliegende Erfindung erhalten wurde.
  • Auch haben die jetzigen Erfinder verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um ein Mittel zur Behandlung von neuronalen Krankheiten auf der Basis eines neuen Mechanismus zu entwickeln, und sie haben folglich gefunden, daß spezielle 2- Acylaminopropanol-Verbindungen die Biosynthese von GSL beschleunigen und auch eine Neurit-Verlängerung und Synapse-Ausbildung bedeutsam beschleunigen, sodaß so die vorliegende Erfindung erhalten wurde.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf eine 2-Acylaminopropanol- Verbindung, dargestellt durch die Formel (I):
  • (worin R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt von (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl, (C&sub1;- C&sub4;) Alkoxy, Hydroxyl, (C&sub1;-C&sub4;) Hydroxylalkyl und Nitro, R² die folgenden Formeln (II), (III), (IV) oder (VI) darstellt:
  • (worin R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Heptyl, Hexyl, Allyl, 1-Propenyl, 2- Butenyf, Hydroxyethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Aminoethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Hydroxycyclohexyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Piperazin oder 4- Methylpiperazin darstellen; R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyl oder eine Acetoxygruppe darstellt; m ein Ganzzahl von 2 bis 6 ist; p die Zahl 2 darstellt; X eine Methylimin-Gruppe darstellt; R&sup7; Ethylen, Propylen oder eine Ethylenoxypropylen-Gruppe darstellt; R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Butyl, 2-Hydroxyethyl darstellen, oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit einem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, eine Piperidin-, Methylpiperidin- oder Morpholin-Gruppe darstellen; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt; und n eine Ganzzahl von 3 bis 15 ist);
  • oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine medizinische Zusammensetzung, insbesondere ein Antivirusmittel oder ein Mittel zur Behandlung von neuronalen Krankheiten, welches die 2-Acylamiopropanol-Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I), oder eine pharmazeutisch zulässiges Salz davon als einen aktiven Bestandteil enthält.
  • Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung von Virus- Infektionskrankheiten benutzt werden, welches die Verabreichung der 2- Acylamonopropanol Verbindung umfaßt, die durch die vorstehende Formel (I) dargestellt ist, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon in einer wirksamen Menge zur Verhinderung eines Wachstums der Viren bei Säugetieren, die mit Viren infiziert worden sind.
  • Die vorliegende Erfindung kann auch bei einem Verfahren zur Behandlung von neuronalen Krankheiten verwendet werden, welches die Verabreichung der 2- Acylaminopropanol-Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I), oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon umfaßt, und zwar in einer wirksamen Menge zur Beschleunigung einer Biosynthese von Glykosphingolipiden, einer Beschleunigung der Neuritverlängerung und/oder einer Beschleunigung der Synapsebildung bei Säugetieren, die an neuronalen Krankheiten leiden, verursacht durch Störungen des peripheren Nervensystems oder des zentralen Nervensystems.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der 2- Acylaminopropanol-Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I), eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon oder einer medizinischen Zusammensetzung, die eines der beiden enthält, zur Herstellung eines Antivirusmittels.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung der 2- Acylaminopropanol-Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I), eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon oder einer medizinischen Zusammensetzung, die eines der beiden enthält, zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von neuronalen Krankheiten, verursacht durch Störungen des peripheren Nervensystems oder des zentralen Nervensystems.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die Fig. 1 bis 3 sind Ansichten, die Antivirusaktivitäten gegenüber einem Grippe- Virus zeigen, unter Verwendung der Verbindungen der Bsp. 16, 17, 19 und 20.
    • Bester Modus für die praktische Ausführung der Erfindung
  • Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung in Einzelheiten beschrieben.
  • Bei der vorstehenden Formel beträgt die Kohlenstoffzahl der Alkyl-, Alkoxyl- oder Hydroxyalkyl-Gruppe als einem Substituenten der Phenylgruppe von R¹ vorzugsweise 1 bis 4. Sie kann speziell durch Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy und Hydroxymethyl bereitgestellt werden.
  • Wenn R² die Formel (II) darstellt, dann ist die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen von R³ und R&sup4; eine geradlinige oder verzweigte Alkylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Buthyl, Isobuthyl, Heptyl und Hexyl; die Alkenylgruppe ist eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Allyl, 1-Propenyl und 2- Butenyl; die Hydroxyalkylgruppe ist Hydroxyethyl; die Alkoxyalkylgruppe ist eine Alkoxyalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ausgewählt unter der Gruppe, bestehend aus Methoxyethyl und Ethoxyethyl; die Aminoalkylgruppe ist Aminoethyl; die Cycloalkylgruppe ist eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopentyl und Chlorhexyl; die Hydroxylcycloalkylgruppe ist eine Gruppe, bei welcher die vorerwähnte Cycloalkylgruppe substituiert ist durch eine Hydroxylgruppe, wie bsp. 4-Hydroxycyclohexyl; die Aralkylgruppe ist eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, ausgewähit aus der Gruppe, bestehend aus Benzyl und α-Methylbenzyl; und die Piperazingruppe, die durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin und 4-Methylpiperazin (oder N- Methylpiperazin). Eine bevorzugte Gruppe mit der Formel (II) ist Amino; eine Mono- oder niedrigere Dialkylaminogruppe, wie bsp. Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Isobuthylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino und Methyl (ethyl) amino; 2-Hydroxyethylamino und bis (2-Hydroxyethyl) amino oder Diethanolamino; 2-Aminoethylamino; Cyclohexylamino und 4-Hydroxycyclohexylamino; Benzylamino und α-Methylbenzylamino.
  • Wenn R² die Formel (III) darstellt, dann ist die niedrigere Alkylgruppe von R&sup5; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie bsp. Methyl und Ethyl; die Alkoxygruppe ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy und Ethoxy; die Hydroxyalkylgruppe ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl; die Alkoxycarbonylgruppe ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; die Aralkylgruppe ist Benzyl; und die Acyloxygruppe ist Acetoxy. Eine bevorzugte Gruppe der Formel (III) kann ausgeführt werden durch Ethylenimino, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, 2- oder 3- Hydroxypyrrolidin, 2-Hydroxymethylpyrrolidin, 2-, 3- oder 4- Hydroxypiperidin, 3,4- Dihydroxypiperidin, 3,4,5-Trihydroxypiperidin, 2-, 3- oder 4-Hydroxymethylpiperidin, 2-, 3- oder 4-Hydroxyethylpiperidin, 2-, 3- oder 4 Methylpiperidin, 3,5- Dimethylpiperidin, 3-Hydroxymethyl-4, 5-dihydroxypiperidin, 2-Hydroxymethyl-3,4, 5-trihyddroxypiperidin, 4-Methoxypiperidin, 4-Methoxycarbonylpiperidin, 4-Ethoxycarbonylpiperidin oder 4-Benzylpiperidin.
  • Wenn R² die Formel (IV) darstellt, dann ist es N-Methylpiperazin.
  • Eine bevorzugte Gruppe der Formel (VI) kann ausgeführt werden mit 2-(Dimethylamino) ethylamino, 2-(Methylamino) ethylamino, 2- (Diethylamino) ethylamino, 2- (Ethylamino) ethylamino, 3-(Dimethylamino) propylamino, 3-(Diethylamino) propylamino, 3-(Dibutylamino) propylamino, 3-(bis (2-Hydroxyethyl) amino) propylamino, 3-(2-(Dimethylamino) ethoxy) propylamino, 2-Piperidinethylamino, 2-(4- Methylpiperidin) ethylamino, 3-Piperidinpropylamino, 3-(2-Methylpiperidin) propylamino, 3-(4-Methylpiperidin) propylamino, 2-Morpholinethylamina, 3-Morpholinpropylamino.
  • Unter den Verbindungen, die durch die vorstehende Formel (I) dargestellt sind, ist unter den verstandesgemäßen Gesichtspunkten wie bsp. der Möglichkeit der Bereitstellung eines Ausgangsmaterial, der Wirtschaftlichkeit, der Einfachheit der Synthese, usw. Verbindungen der Vorzug zu geben, bei welchen R¹ eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt unter einer Hydroxylgruppe und einer Methoxygruppe, und R² bestimmt sich nach der Formel (II), (III) oder (IV);
  • in der Formel (II) sind R³ und R&sup4; die gleichen Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder R³ ist ein Wasserstoffatom und R&sup4; ist eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 4-Hydroxycyclohexyl; mehr bevorzugt wird eine Dimethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine Cyclohexylaminogruppe oder eine 4-Hydroxycycloheylaminogruppe;
  • in der Formel (III) ist R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe; und m ist die Zahl 4 oder 5.
  • R¹¹ ist ein Wasserstoffatom, und n ist eine Ganzzahl von 5 bis 13.
  • Unter den Verbindungen, dargestellt durch die vorstehende Formel (I), sind die Verbindungen am meisten bevorzugt, bei welchen R¹ eine Phenylgruppe, R¹¹ ein Wasserstoffatom, n die Zahl 5 bis 13, R² eine Diethylaminogruppe, eine 4- Hydroxypiperidingruppe, eine N-Methylpiperazingruppe oder eine 3-Hydroxypyrrolidingruppe ist.
  • Bei der Verbindung mit der Formel (I) existieren 4 Stereoisomere eines D- Threoisomers (1R, 2R), eines L-Threoisomers (1S, 2S), eines D-Erythroisomers (1S, 2R) und eines L-Erythroisomers (1R, 2S), wobei unter diesen die Erythroisomere (D-, DL- L-Isomere) mit einer sterischen Kontiguration ähnlich derjenigen von natürlichen Ceramiden unter dem Gesichtspunkt bevorzugt werden, daß davon angenommen wird, daß sie speziell mit einem Glycolipid-Rezeptor von Gastzellenmembranen verträglich sind, welche die Fähigkeit einer Bindung von Viren haben, sodaß sie die Tendenz zeigen, daß ihre Antivirusaktivität stärker ist als diejenige der Threoisomere, und daß ihre Toxizität niedrig ist.
  • Bei den Verbindungen, dargestellt durch die vorstehende Formel (I), kann unter dem Gesichtspunkt der biologischen und pharmazeutischen Wirkungen eine Verbindung bevorzugt werden, die mit den folgenden Verbindungen angegeben werden kann. Unter dem Gesichtspunkt einer Antiviruswirkung wird bevorzugt, daß R¹ eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 bis 2 Hydroxfgruppen oder Methoxygruppen; R² ist eine Dimethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe, eine Piperidingruppe, eine 4-Hydroxypiperidingruppe oder eine 2-Hydroxymethylpiperidingruppe; R¹¹ ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe; und n ist eine Ganzzahl von 5 bis 13, und sie ist ein D- Erythroisomeres (1S, 2R) oder ein L-Erythroisomeres (1R, 2S) oder mehr bevorzugt kann eine Verbindung angegeben werden, bei welcher R¹ eine Phenylgruppe ist; R² ist eine Diethylaminogruppe oder eine 4-Hydroxylpiperidingruppe; R¹¹ ist ein Wasserstoffatom; n ist eine Ganzzahl von 7 bis 13 und sie ist ein D-Erythroisomeres (1S, 2R).
  • Als eine Verbindung, welche die Biosynthese von Glykosphingolipiden beschleunigt und auch eine therapeutische Verwendung bzgl. neuronaler Krankheiten ermöglicht, wird weiterhin eine solche bevorzugt, bei welcher R¹ eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 bis 2 Hydroxylgruppen oder Methoxyruppen; R² ist eine 4-Hydroxycyclohexylaminogruppe, eine 3-Hydroxypyrrolidingruppe, eine 4-Hydroxypiperidinggruppe, eine 3, 4-Dihydropiperidingruppe, eine 3,4,5- Trihydroxypiperidingruppe, eine 3-Hydroxymethyl-4, 5-dihydroxypiperidingruppe oder eine N-Methylpiperazingruppe; R¹¹ ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe; n ist eine Ganzzahl von 5 bis 13, und sie ist ein L-Threoisomeres (1S, 2S), ein D-Erythroisomeres (1S, 2R) oder ein L-Erythroisomeres (1R, 2S), und mehr bevorzugt kann hier eine Verbindung erwähnt werden, bei welcher R¹ eine Phenylgruppe; R² eine 4-Hydroxycyclohexylaminogruppe, eine 3-Hydroxypyrrolidingruppe, eine 4-Hydroxypiperidingruppe oder eine N-Methylpiperazingruppe ist; R¹¹ ist ein Wasserstoffatom; n ist eine Ganzzahl von 5 bis 13, und sie ist ein L-Threoisomeres (1S, 2S).
  • Als eine Verbindung, welche die Biosynthese von Glykosphingolipiden verhindert und welche möglicherweise eine therapeutische Verwendung bzgl. Krebs ergibt, wird weiterhin eine solche bevorzugt, bei welcher R¹ eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen oder Methoxygruppen; R² ist eine Cyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidingruppe oder eine Piperidingruppe; R¹¹ ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe; n ist eine Ganzzahl von 5 bis 13, und sie ist ein D-Threoisomeres (1R, 2R), und mehr bevorzugt kann eine Verbindung angegeben werden, bei welcher R¹ eine Phenylgruppe ist; R² ist eine Cyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidingruppe oder eine Piperidingruppe; R¹¹ ist ein Wasserstoffatom; n ist eine Ganzzahl von 7 bis 13, und sie ist ein D- Threoisomeres (1R, 2R).
  • Die Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I), kann bsp. durch das folgende Verfahren synthetisiert werden, welches in J. Lipid. Res., Vol. 28, 565- 571 (1987) und J. Biochem., Vol. 111, 191-196 (1992) beschrieben ist.
  • worin HO(CH&sub2;O)nH ein Paraformaldehyd darstellt.
  • Ein Gemisch der resultierenden 4 Isomere kann durch eine fraktionelle Kristallisation getrennt werden unter Verwendung von Chloroform/Äther, um ein DL- Threoisomeres und ein DL-Erythroisomeres zu erhalten.
  • Die Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I), kann auch als eine Verbindung synthetisiert werden, die eine gewünschte sterische Konfiguration relativ zu den betreffenden, optisch aktiven Kohlenstoffatomen hat, an welchen eine Hydroxygruppe und eine Aminogruppe mit einem 2-Acylaminopropanol-Skelett angebunden sind, durch Verwendung einer Chiralverbindung als ein Ausgangsmaterial wie nachfolgend gezeigt und bei Durchführung der folgenden Reaktionen:
  • worin * asymetrischen Kohlenstoff darstellt; R¹² eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, wobei als Beispiel erwähnt werden können eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine t-Butyloxycarbonylgruppe, eine Benzolsulfonylgruppe, eine Fluorenylmethyloxycarbonylgrüppe, usw.; und Ms stellt eine Methansulfonylgruppe dar.
  • Als ein pharmazeutisch zulässiges Salz der Verbindung, die durch die vorstehende Formel (I) dargestellt ist, können ein Salz einer anorganischen Säure erwähnt werden, wie bsp. Salzsäure, Phosporsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, usw.; und ein Salz einer organischen Säure, wie bsp. Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Trifluoressigsäure, Methanschwefelsäure, p-Toluenschwefelsäure, usw..
    • Pharmazeutische Herstellung
  • Das Antivirusmittefder vorliegenden Erfindung, welches die 2-Acylaminopropanol- Verbindung, dargestellt durch die Formel (I), oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon enthält, kann zur Verhinderung oder zur Behandlung von Infektionskrankheiten von Krebszellen verwendet werden, unter Einschluß von verschiedenen Viren, wie bsp. den folgenden Viren:
  • Grippevirus (Influenzavirus (nachfolgend abgekürzt als "V.")),
  • RS Virus (Respiratory syncytial V.),
  • Paragrippevirus (Parainfluenza V.),
  • Rhinovirus (Rhinovirus),
  • Coxsackievirus (Coxsackie V.),
  • Echovirus (Echo V.),
  • Adenovirus (Adenovirus),
  • einfaches Herpesvirus (Herpes simplex V.),
  • Varicella-Zoster-Virus (Herpes zoster V.),
  • Cytomegalovirus (Cytomegalovirus),
  • Epstein-Barr-Virus (Epstein-Barr V.),
  • Herpesvirus hominis (Herpesvirus hominis),
  • humanes immunfeindliches Virus (Human immunodeficiency V.),
  • Hepatitis B Virus (Hepatitis B V.),
  • Hepatitis C Virus (Hepatitis C V.),
  • Lassavirus (Lassafever V.),
  • Marburg Fiebervirus (Marburg V.),
  • Hanttanvirus (Korean hemorrhagicfever V.),
  • Mumpsvirus (Mumps V.),
  • Sendaivirus (Sendai V.),
  • Rabiesvirus (Lyssavirus, rabies V.),
  • Rotavirus (Rotavirus),
  • Reovirus (Reovirus),
  • humaner T-Zellen Leukämievirus (Human T cell leukemia V.), usw..
  • Durch Verabreichung einer wirksamen Menge der 2-Acylaminopropanol- Verbindung, dargestellt durch die Formel (I), oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon an Säugetiere unter Einschluß der Menschen, die an neuronalen Krankheiten leiden, verursacht durch Störungen des peripheren Nervensystems oder des zentralen Nervensystems, können die Tiere behandelt werden. Als eine stellvertretende Krankheit können verschiedene Krankheiten des zentralen Nervensystems erwähnt werden, von denen erwartet wird, daß sie durch regenerierende Nervenfasern behandelt werden können, wie bsp. Apoplexie, Hirninfarkt, Hirnblutung, Hirnverletzung, Dysmnesie, Altersdementia, Alzheimer Krankheit, Parkinsonsche Krankheit, usw.; und verschiedene Krankheiten des peripheren Nervensystems, wie bsp. Polyneuropathie, verursacht durch Caccochymia, mechanische Neuropathie, toxische Neurpathie, usw..
  • PDMP, welches eine 2-Acylaminopropanol-Verbindung ist, kann eine Blut-Hirn- Schranke passieren (J. Lipid Res., Vol. 32, 713-722) 1991)), sodaß für eine Injektion und ein orales Mittel eine Auswirkung auf die neuronalen Gehirnkrankheiten erwartet werden kann. Insbesondere wird angenommen, daß ein Liposompräparat mit einer feinen Größe, wie bsp. superfeine Lipidteilchen (Nanokugellipide), usw. oder ein Lipid-Emulsionspräparat, von welchem die 2-Acylaminopropanol- Verbindung getragen wird, eine Blut-Hirn-Schranke um etwa das 10fache passieren kann im Vergleich mit einer physiologischen Kochsalzlösung, sodaß es wirksam ist, wenn das Präparat, welches die 2-Acylaminopropanol-Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, für die Behandlung von neuronalen Gehirnkrankheiten verwendet wird.
  • Die medizinische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur Verhinderung oder Behandlung von verschiedenen infektiösen Viruskrankheiten verwendet werden sowie als ein Mittel zur Behandlung von neuronalen Krankheiten und als ein Antitumormittel für Säugetiere unter Einschluß der Menschen. Ein pharmazeutisches Präparat, das oral oder parenteral verabreicht wird, kann erhalten werden durch Verwendung der Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel(I) oder einem Salz davon, mit einem Trägermittel, einem Vehikel oder anderen Zusatzstoffen.
  • Als ein orales Präparat können ein Feststoffpräparat, wie bsp. ein Pulver, ein Granulat, eine Kapsel, eine Tablette usw. erwähnt werden; und als ein flüssiges Präparat bsp. ein Sirup, ein Elixier, eine Emulsion, usw.. Das Pulver kann bsp. erhalten werden durch eine Mischung mit einem Vehikel, wie bsp. Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, Calciumlactat, Calciumwasserstoffphosphat, Magnesiumaluminiummetasilikat, Kieselsäureanhydrid, usw.. Das Granulat kann erhalten werden durch die Hinzufügung des vorerwähnten Vehikels und falls erforderlich bsp. eines Bindemittels, wie bsp. Saccharose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, usw. oder eines Disintegrators, wie bsp. Carboxymethylcellusose, Calciumcarboxymethylcellulose, usw. und eine Granulierung des Gemisches durch eine nasses Verfahren oder ein trockenes Verfahren. Die Tablette kann erhalten werden durch eine Tablettierung des vorerwähnten Pulvers oder Granulats als solches oder mit einem Gleitmittel, wie bsp. Magnesiumstearat, Talk, usw.. die vorerwähnte Tablette oder das Granulat kann weiterhin als ein enterisches Präparat oder als ein Präparat mit einer verlängerten Aktion hergestellt werden durch eine Abdeckung mit einer enterischen Basis, wie bsp. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylmethacrylatcopolymer, usw. oder eine Abdeckung mit Ethylzellulose, Carnaubawachs, Härtungsöl, usw.. Eine harte Kapsel kann erhalten werden durch eine Füllung einer harten Kapsel mit dem vorerwähnten Pulver oder Granulat. Weiterhin kann eine weiche Kapsel erhalten werden durch ein Auflösen der Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel oder einem Salz davon, in Glycerin, Polyethylenglycol, Sesamöl, Olivenöl, usw. und ein Abdecken des Gemisches mit einem Gelatinefilm. Der Sirup kann erhalten werden durch ein Auflösen eines Süßungsmittels, wie bsp. Saccharose, Sorbitol, Glycerin, usw. und der Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel oder einem Salz davon, in Wasser. Zusätzlich zu dem Süßungsmittel und Wasser kann ein etherisches Öl, Ethanol, usw. hinzugefügt werden, um ein Elixier zu präparieren, oder es kann Gummi arabikum, Tragant, Polysorbat 80, Natriumcarboxymethylcellulose, usw. hinzugefügt werden, um eine Emulsion oder eine Suspension zu präparieren.
  • Weiterhin kann ein geschmackmodifizierendes Mittel, ein Färbungsmittel, ein Konservierungsmittel, usw. zu diesen flüssigen Präparaten falls erforderlich hinzugefügt werden.
  • Als ein parenterales Präparat können eine Injektion, ein intrarektales Verabreichungsmittel, ein Pessar, ein endermisches Mittel, ein Inhalierungsmittel, ein Aerosol, ein Ophthalmittel, usw. erwähnt werden. Die Injektion kann erhalten werden durch die Hinzufügung eines pH-Einstellmittels, wie bsp. Salzsäure, Natriumhydroxid, Milchsäure, Natriumlactat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, usw.; ein isotonierendes Mittel, wie bsp. Natriumchlorid, Glukose, usw.; und destilliertes Wasser für die Injektion zu der Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel oder einem Salz davon, eine Sterilisierung des Gemisches durch Filtrierung und dann Füllung einer Ampulle mit dem Gemisch. Eine Injektion, die beim Gebrauch gelöst wird, kann weiterhin erhalten werden durch eine Hinzufügung von Mannitol, Dextrin, Cyclodextrin, Gelatine, usw. und eine Gefriertrocknung des Gemisches unter Vakuum. Eine Emulsion für eine Injektion kann auch erhalten werden durch eine Hinzufügung eines Emulsionsmittels, wie bsp. Lecithin, Polysorbat 80, mit Polyoxyethylen gehärtetem Rizinusöl, usw. zu der Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel oder einem Salz davon, und einem anschließenden Emulgieren des Gemisches in Wasser.
  • Als eine Injektion kann weiterhin erwähnt werden ein Liposompräparat, welches Verbesserungen der Lösbarkeit und der Übergangsrate an ein Zielorgan ermöglicht. Insbesondere kann ein Nanokugel-Liposom (superfeine Lipidteilchen) nicht nur eine Konzentration im Blut erhöhen, ohne daß es in das retikuloendotheliale System aufgenommen wird und eine minimale effektive Dosis verringert, die für die Auslösung einer pharmazeutischen Wirkung benötigt wird, vielmehr kann es auch eine Blut-Hirn-Schranke leichter passieren, sodaß es zur Verwendung bei der Behandlung von neuronalen Gehirnkrankheiten geeignet ist. Das Liposom kann gemäß einem bekannte Liposom-Präparierungsverfahren präpariert werden (GG. Knight, Liposomes: From Physical Structure to Therapeutic Applications, S. 51-82, Elsevier, Amsterdam (1981); Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., Vol. 75, 4194 (1978)).
  • Als eine amphipathische Substanz, die eine Liposommembrane ausbildet, kann ein Phosphorlipid verwendet werden, wie bsp. ein natürliches Phosphorlipid (Eiweißlecithin, Sojabohnenlecithin, Sphingomyelin, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinositol, Diphosphatidylglycerol, Phosphatidylethanolamin. Cardiolipin, usw.), ein synthetisches Phosphorlipid (Distearoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylethanolamin, usw.) und andere. Um die Membranstabilitiät, die Fluidität und die Membrandurchlässigkeit des medizinischen Mittels zu verbessern, können weiterhin verschiedene bekannte Zusatzstoffe verwendet werden, wie bsp. Cholesterole (Cholesterol, Ergosterol, Phytosterol, Sitosterol, Stigmasterol, usw.), eine Substanz, die zur Belegung des Liposoms mit einer negativen Ladung bekannt ist (Phosphatidsäure, Dicetylphosphat, usw.), eine Substanz, die zur Aufgabe einer positiven Ladung bekannt ist (Stearylamin, Stearylaminacetat, usw.), ein Antioxidationsmittel (Tocopherol, usw.), eine ölige Substanz (Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Lebertran, usw.) und andere.
  • Die Herstellung des Liposoms kann bsp. durch das folgende Verfahren durchgeführt werden. Die vorerwähnte amphipathische Substanz und die Zusatzstoffe sowie die Verbindung der vorliegenden Erfindung werden in einem organischen Lösungsmittel gelöst (Chloroform, Dichlormethan, Ethanol, Methanol, Hexan, usw., allein oder ein davon gemischtes Lösungsmittel), wobei beide Lösungen vermischt werden, das organische Lösungsmittel in einem Behälter, wie bsp. einem Kolben usw. in Gegenwart eines inerten Gases (einem Stickstoffgas, einem Argongas, usw.) entfernt wird und eine dünne Membrane an einer Behälterwand befestigt wird. Diese dünne Membrane wird dann zu einem passenden wässrigen Medium (physiologische Kochsalzlösung, einer Pufferlösung, eine mit einem Phosphat gepufferten physiologische Kochsalzlösung, usw.) hinzugefügt, und das Gemisch wird dann mit einem Rührgerät umgerührt. Um ein Liposom mit einer kleinen Teilchengröße zu erhalten, wird das Gemisch dann weiter dispergiert durch Verwendung eines Ultraschall-Emulgators, eines Emulgators vom Typ einer Druckbeaufschlagung, einer französischen Druckzellenprüfereinrichtung, usw.. Wie vorstehend beschrieben findet die Herstellung des Liposoms eine Fortsetzung durch die Behandlung mit einem Membranfilter, einer Flüssigkeit, in welcher die amphipathische Substanz, usw., die für die Herstellung des Liposoms benötigt wird, und die Verbindung der vorliegenden Erfindung in dem wässrigen Medium dispergiert werden, um das Nanokugelliposom zu erhalten (Nanokugellipid; Teilchengröße von etwa 25 bis 50 nm), bei welchem die Verteilung der Teilchengröße kontrolliert wird. Das Liposom kann weiterhin einer Fraktionierungsbehandlung unterworfen werden, wie bsp. einer Ultrafiltrierung, Zentrifugierung, Gelfiltrierung, usw., um das Medikament zu entfernen, das nicht mitgetragen wird.
  • Indem die Verbindung der vorliegenden Erfindung dazu veranlaßt wird, von einem Liposom getragen zu werden, welches an einer Membrane einen Glukoserest, einen Tyrosinrest, einen Mannoserest oder ein Sulfatid aufweist, das durch die Hinzufügung von β-Octylglukosid, L-Tyrosin-7-amido-4-methylcoumann, Phenylaminomannosid oder Sulfatid als einer membranformenden Substanzerhalten ist zusätzlich zu der vorerwähnten amphipathischen Substanz und den Zusatzstoffen, kann das Liposom weiterhin in einfacher Weise zu einem Passieren einer Blut- Hirn-Schranke gebracht werden (hinsichtlich des eigentlichen Verfahrens wird verwiesen auf die Japanische Hilfspatentveröffentlichung Nr. 69332/1992).
  • Das intrarektale Verabreichungsmittel kann durch die Hinzufügung einer Basis für ein Suppositorium erhalten werden, wie bsp. Mono-, Di- oder Triglycerid der aliphatischen Kakaosäure, Polyethylenglykol, usw. zu der Verbindung, die durch die vorstehende Formel (I) dargestellt ist oder ein Salz davon, einem anschließenden Schmelzen des Gemisches durch eine Erwärmung, einem Umschütten in eine Form und einem Abkühlen, oder durch ein Lösen der Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I) oder einem Salz davon, in Polyethylenglykol, Sojabohnenöl, usw. und einem anschließenden Belegen des Gemisches mit einem Gelantinefilm. Das endermische Mittel kann durch die Hinzufügung von weißem Petrolatum, Bienenwachs, flüssigem Paraffin, Polyethylenglykol, usw. zu der Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I) oder einem Salz davon, erhalten werden, einem Erwärmen des Gemisches, falls erforderlich, und einem Kneten. Ein als Klebeband ausgeführtes Mittei kann erhalten werden durch ein Kneten der Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I) oder einem Salz davon, mit einem Klebemittel, wie einem Terpentinharz, einem Alkylacrylatpolymer, usw. und einem Ausbreiten des Gemisches auf einem nicht gewebten Stoff, usw.. Die Inhalierung kann bsp. erhalten werden durch ein Lösen oder ein Dispergieren der Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I) oder einem Salz davon, in einem Treibmittel, wie einem pharmazeutisch zulässigen Inertgas, usw., und einem Füllen eines Druckbehälters mit dem Gemisch.
    • Verabreichungsmethode
  • Die Verabreichungsmethode eines Medikaments, welches die Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder einem Salz davon, als einen wirksamen Bestandteil enthält, ist nicht besonders beschränkt, aber wenn es als ein Antivirusmittel verwendet wird, dann ist eine Injektion, wie bsp. eine intramuskuläre Injektion, eine intravenöse Injektion, eine hyphodermische Injektion, usw., eine Inhalation, eine intranasale Verabreichung, eine orale Verabreichung oder eine äußere Verwendung bevorzugt, und wenn es für eine Behandlung von neuronalen Krankheiten benutzt wird, die durch Störungen des zentralen Nervensystems verursacht sind, dann wird eine intramuskuläre Injektion, eine intravenöse Injektion, eine hyphodermische Injektion oder eine intraperitoneale Injektion bevorzugt. Wenn es zur Behandlung von neuronalen Gehirnkrankheiten verwendet wird, dann wird insbesondere ein Verfahren einer Injektion des Liposompräparates oder des Lipidemulsionpräparates bevorzugt.
    • Dosis
  • Die Dosis kann passend bestimmt werden in Abhängigkeit von der Zielkrankheit, dem Alter, dem Gesundheitszustand, dem Gewicht, usw. eines Patienten, jedoch beträgt sie generell 0.25 bis 200 mg/ kg, vorzugsweise 0.5 bis 100 mg/ kg für eine Dosis oder für geteilte Dosen pro Tag.
    • Toxizität
  • Es wurde nahezu keine oder keine Cytotoxizität der Verbindung, dargestellt durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder einem Salz davon, beobachtet bei einer Dosis, durch welche eine biologische Aktivität als ein Medikament entwickelt wurde.
  • Insbesondere 10 uM von DL-Erythro-2-decanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1 - phenyl-1-propanol unterdrückten vollständig das Wachstum des Grippevirus, mit welchem MDCK Zellen infiziert waren, jedoch wurde eine Cytotoxizität bei dieser Konzentration überhaupt nicht beobachtet.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine neue 2-Acylaminopropanol-Verbindung mit einem Stickstoff enthaltenden Substituenten bereitgestellt werden, die nützlich ist als ein Antivirusmittel und als ein Behandlungsmittel für eine neuronale Krankheit in Bezug auf verschiedene Krankheiten, verursacht durch Störungen des zentralen Nervensystems oder des peripheren Nervensystems mit einer starken Aktivität im Vergleich mit PDMP. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, insbesondere ein D-Threoisomeres, verhindert auch speziell eine Biosynthese von Glykolipiden, sodaß das Wachstum von Krebszellen unterdrückt wird und eine Verwendung zur Behandlung von Krebs zu erwarten ist.
    • Beispiele
  • Nachfolgend werden Beispiele der vorliegenden Erfindung dargelegt, jedoch ist die vorliegende Erfindung darauf nicht beschränkt.
    • Beispiel 1: Synthese von 2-Decanoylamino-1-phenyl-3-piperidin-1-prapanol
  • a) Paraformaldehyd (168.0 mg, 5,54 mmol) und Piperidin (947.4 ul, 9,58 mmol) wurden zu einer 95% Ethanollösung (10 ml) hinzugefügt, welche N-Decanoyl- 2-aminoacetophenon (2.0 g), 6,91 mmol) enthielt, und das Gemisch wurde dann über Nacht rückgeströmt. Das Lösungsmittel wurde danach durch eine Verdampfung entfernt, der Rest wurde in 75% Ethanol (10 ml) gelöst, und es wurde dann bei einer Eiskühlung eine 75% Ethanollösung (10 ml), die Natriumborhydrid (960 mg, 25.4 mmol) enthielt, zu der Lösung tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH Wert des Reaktionsgemisches auf 4 mit 1 N-Salzsäure eingestellt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lauge ausgewaschen, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dann gefiltert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Nach der Hinzufügung von Chloroform zu diesem Rest für die Herstellung einer 25% (w/v) Lösung wurde zu der Lösung Äther hinzugefügt, sodaß das Verhältnis Chloroform: Äther zu 1 : 3 wurde. Nach einem Umrühren des Gemisches bei 4ºC über Nacht wurden abgeschiedene Kristalle (ein DL-Threoisomeres, 180.5 mg) durch Filtrierung gesammelt.
  • TLC Rf 0.36 (CHCl&sub3;: MeOH: AcOH = 9 : 1 : 1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.37-7.23 (5H, m, aromatisch), 5.88 (1H, d, J = 7.3 Hz, NH), 4.96 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-1), 4.30 (1H, m, H-2), 2.64-2.45 (6H, m, CH&sub2;N(CH&sub2;)&sub2;), 2.09 (2H, m, COCH&sub2;), 1.63 (4H, m, H-3', H-5'), 1.55-1.45 (4H, m, COCH&sub2;CH&sub2;, H-4'), 1.24 (12H, brs, (CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;) MS (FAB) 389 (M+H)&spplus;
  • b) Es wurde weiterhin Äther zu dem Filtrat der Stufe a) hinzugefügt, sodaß das Verhältnis Chloroform: Äther zu 1 : 5 wurde, und dieselbe Behandlung wurde dann durchgeführt, um sekundäre Kristalle (ein DL-Erythroisomeres, 154.5 mg) zu erhalten.
  • TLC Rf 0.44 (CHCl&sub3;: MeOH: AcOH = 9 : 1 : 1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.37-7.22 (5H, m, aromatisch), 5.93 (1H, d, J = 6.6 Hz, NH), 4.78 (1H, d, J = 5.3 Hz, H-1), 4.22 (1H, m, H-2), 2.62-2.45 (6H, m, CH&sub2;N(CH&sub2;)&sub2;), 2.10 (2H, m, COCH&sub2;), 1.58 (4H, m, H-3', H-5'), 1.51-1.44 (4H, m, COCH&sub2;CH&sub2;, H-4'), 1.23 (12H, brs, (CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;) MS (FAB) 389 (M+H)&spplus;
    • Beispiel 2: Synthese von 2-Decanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1-phenyl-1- propanol.
  • Paraformaldehyd (168.0 mg, 5.54 mmol) und 4-Hydroxypiperidin (969.0 mg, 9.58 mmol) wurden zu einer 95% Ethanollösung (10 ml) hinzugefügt, welche N- Decanoyl-2-aminoacetophenon (2.0 g, 6.91 mmol) enthielt, und das Gemisch wurde über Nacht rückgeströmt. Nachdem das Lösungsmittel durch eine Verdampfung entfernt war, wurde der Rest in 75% Ethanol (10 ml) gelöst, und es wurde dann bei einer Eiskühlung eine 75% Ethanollösung (10 ml), die Natriumborhydrid (960 mg, 25.4 mmol) enthielt, tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Rest wurde mit 1 N-Salzsäure neutralisiert. Diese wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lauge gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dann gefiltert, und das Lösungsmittel wurde schließlich durch Verdampfung entfernt. Der Reaktionsrest wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (CHCl&sub3;:MeOH:H&sub2;O = 9 : 1 : 0.1) gereinigt, um ein Gemisch (1.07 g) von 4 Arten von Stereoisomeren zu erhalten. 85 mg des durch die Silikagel-Säulenchromatographie gereinigten Produkts wurden weiterhin getrennt durch eine vorbereitende dünne Chromatographieschicht (TLC) (Merck Art 5744, 20 mm · 20 mm, 4 Platten); GHCl&sub3; : MeOH: AcOH = 9 : 1 : 1, um einen weißen Feststoff (6.5 mg eines DL-Erythroisomers und 13.9 mg eines DL-Threoisomers) zu erhalten.
  • [DL-Erythroisomeres] TLC Rf 0.24 (CHCl&sub3;: MeOH: AcOH = 9 : 1 : 1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.36-7.26 (5H, m, aromatisch), 6.29 (1H, d, J = 4.3 Hz, NH), 4.83 (1H, d, J = 5.0 Hz, H-1), 4.25 (1H, m, H-2), 3.76 (1H, m H-4'), 2.90-2.78 (2H, br, H- 2tA), 2.70-2.56 (2H, m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2'B), 2.01-1.91 (2H, br, H-3'A), 2.16-2.10 (2H, m, COCH&sub2;), 1.67-1.57 (4H, m, H-3'B, COCH&sub2;CH&sub2;), 1.24 (12H, brs, (CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
  • MS (FAB) 405 (M+H)&spplus;
  • [DL-Threoisomeres] TLC Rf 0.20 (CHCl&sub3;: MeOH: AcOH = 9 : 1 : 1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.37-7.23 (5H, m, aromatisch), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH), 4.95 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-1), 4.41 (1H, m, H-2), 3.78 (1H, m H-4'), 3.06-3.03 (2H, br, H- 2'A), 2.86 (2H, m, H-3), 2.80-2.70 (2H, br, H-2'B), 2.10-2.00 (4H, m, H-3'A, COCH&sub2;), 1.76 (2H, m, H-3'B), 1.45 (2H, m, COCH&sub2;CH&sub2;), 1.24 (12H, brs, (CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
  • MS (FAB) 405 (M+H)&spplus;
    • Beispiel 3: Synthese von 2-Decanoylamino-3-diethylamino-1-phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 2 wurde die Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von Diethylamin (991 ul, 9.60 mmol) anstelle von 4-Hydroxypiperidin. Der Reaktionsrest wurde mit der Silikagel- Säulenchromatographie gereinigt (CHCl&sub3;; MeOH = 20 : 1), um ein Gemisch (280.0 mg) von 4 Arten von Stereoisomeren zu erhalten. 50 mg des durch die Silikagel-Säulenchromatographie gereinigten Produkts wurden weiterhin getrennt durch die präparative TLC (Merck Art 5744, 20 mm · 20 mm, 2 Platten); CHCl&sub3; : MeOH: AcOH = 95 : 5 : 10, um ein farbloses öliges Produkt zu erhalten (4.6 mg eines DL-Erythroisomers und 7.0 mg eines DL-Threoisomers).
  • [DL-Erythroisomeres] TLC Rf 0.59 (CHCl&sub3;: MeOH: AcOH = 9 : 1 : 1), Rf 0.32 (CHCl&sub3;: MeOH: AcOH = 95 : 5 : 10)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.38-7.23 (5H, m, aromatisch), 5.87 (1H, d, J = 4.0 Hz, NH), 4.75 (1H, d, J = 6.3 Hz, H-1), 4.17 (1H, m, H-2), 2.97-2.50 (6H, m, CH&sub2; N (CH&sub2;)2), 2.04 (2H, m, COCH&sub2;) 1.45 (2H, COCH&sub2; CH&sub2;), 1.24 (12H, brs, (CH&sub2;) 6CH&sub3;), 1.05 ((6H, brt, N(CH&sub2;CH&sub3;)2), 0.88 (3H, t, (OH&sub2;)&sub6;CH&sub3;)
  • MS (FAB) 377 (M+H)&spplus;
  • [DL-Threoisomeres] TLC Rf 0.53 (CHCl&sub3;: MeOH: AcOH = 9 : 1 : 1), Rf 0.27 (CHCl&sub3;: MeOH: AcOH = 95 : 5 : 10)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.35-7.22 (5H, m, aromatisch), 6.15 (1H, d, J = 7.3 Hz, NH), 5.01 (1H, d, J = 3.3 Hz, H-1), 4.21 (1H, m, H-2), 2.83-2.55 (6H, m, CH&sub2; N (CH&sub2;)2), 2.07 (2H, m, COCH&sub2;), 1.47 (2H, COCH&sub2;CH&sub2;), 1.23 (12H, brs, (CH&sub2;)6CH&sub3;), 1.09 (6H, brt, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 0.88 (3H, t, (CH&sub2;) 6CH&sub3;)
  • MS (FAB) 377 (M+H)&spplus;
    • Beispiel 4: Synthese von 2-Decanoylamino-3-(2-(hydroxymethyl)-piperidin)-1- phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 2 wurde die Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von 2-(Hydroxymethyl)-piperidin (1.1 g, 9.58 mmol) anstelle von 4-Hydroxypiperidin. Der Reaktionsrest wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie, (CHCl&sub3; : MeOH : H&sub2;O = 9 : 1 : 0.05) gereinigt, um eine Gemisch (898.4 mg) von 8 Arten von Stereoisomeren zu erhalten. 72 mg des durch die Silikagel-Säulenchromatographie gereinigten Produkts wurden weiterhin getrennt durch die präparative TLC (Merck Art 5744, 20 mm · 20 mm, 4 Platten); CHCb: MeOH AcOH = 9 : 1 : 1, um ein farbloses öliges Produkt (7.5 mg) zu erhalten.
  • TLC Rf 0.46 (CHCla: MeOH: AcOH = 9 : 1 : 1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.45-7.24 (5H, m, aromatisch), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz, NH), 5.05 (1H, d, J = 4.6 Hz, H-1), 4.36 (1H, m, H-2), 3.85-3.63 (2H, m, CH&sub2;OH), 3.29-3.19 (4H, m, H-3, H-6'), 2.78 (1H, m, H-2'), 2.17 (2H, m, COCH&sub2;), 1.62-1.51 (8H, m, H- 3', H-4', H-5', COCH&sub2;CH&sub2;), 1.23 (12H, brs, (CH&sub2;) 6CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
  • MS (FAB) 419 (M+H)&spplus;
    • Beispiel 5: Synthese von 2-Decanoylamino-3-(3-hydroxypiperidin)-1-phenyl-1- propanol
  • Gemäß der Methode des Beispieles 2 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch die Verwendung von 3-Hydroxypiperidin (969 mg, 9.58 mmol) anstelle von 4-Hydroxypiperidin. Der Reaktionsrest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie (CHCls: MeOH: H&sub2;O = 9 : 1 : 0.05 und dann CHCl&sub3; : MeOH : AcOH = 9 : 1 : 1) gereinigt, um ein Gemisch (296.4 mg) von Stereoisomeren zu erhalten.
  • TLC Rf 0.27 (CHCl&sub3;: MeOH: AcOH = 9 : 1 : 1), 0.32 (CHCl&sub3;: MeOH: 1M-NH&sub3; = 9 : 1 : 0.1)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.37-7.23 (5H, m, aromatisch), 6.44-6.32 (1H, m, NH), 4.98- 4.89 (1H, m, H-1), 4.39-4.31 (1H, m, H-2), 3.91 (1H, m, H-3'), 2.86-2.55 (6H, m, CH&sub2; N (CH&sub2;)2), 2.19-1.91 (4H, m, H-4'A, H-5'B, COCH&sub2;), 1.75-1.42 (4H, m, H-4'B, H-5'B, COCH&sub2;CH&sub2;), 1.25 (12H, brs, (CH&sub2;) 6CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;) MS (FAB) 405 (M+H)&spplus;
    • Beispiel 8: Synthese von (1S, 2S)-2-Decanoylamino-3-(N-methylpiperazin)-1- phenyl-1-propanol
  • (1S, 2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester (1.81 g, 4.78 mmol) wurde in Ethanol gelöst, N-Methylpiperazin (1.92 g, 19.2 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 40ºC für 3 Tage umgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt, wurde dann eine gesättigte Natriumwasserstoffcarbonatlösung zu dem Rest hinzugefügt und wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann gefiltert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Als Nächstes wurde der Extrakt in Methanol gelöst, wurde 10% Palladiumcarbon hinzugefügt, und während das Gemisch heftig umgerührt wurde, wurde ein Wasserstoffgas eingeleitet. Nach Beendigung der Reaktion wurde Palladiumcarbon durch Filtrierung und wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Es wurde dann Methanol zu dem Reaktionsrest hinzugefügt und wurde über einem Eisbad Decanoylchlorid in Gegenwart von Triethylamin hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt, wurde eine gesättigte Natriumwasserstoffcarbonatlösung hinzugefügt und wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann gefiltert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Als Nächstes wurde das Extrakt durch die Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform: Methanol = 9 : 1), um die Titelsubstanz (10.0 mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.37-7.25 (5H, m, aromatisch), 5.91 (1H, d, J = 7.3 Hz, NH), 4.95 (1H, d, J = 3.4 Hz, H-1), 4.29 (1H, m, H-2), 2.78-2.36 (1OH, m, H-3, H-2', H-3', H-4', H-5'), 2.32 (3H, t, N-CH&sub3;), 2.30-2.27 (1H, m, COCH&sub2; (A)), 2.11-2.08 (1H, m, COCH&sub2; (B)), 1.63-1.60 (1H, m, C&sub0;-CH&sub2;-CH&sub2; (A)), 1.53-1.48 (1H, m, C0-CH&sub2;-CH&sub2; (B)), 1.25 (12H, brs, (CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
    • Beispiel 9: Synthese von (1S, 2S)- 2-Decanoylamino-3-((2S)-2- hydroxymethylpyrroüdin-1-phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 8 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von (2S)-2-Hydroxymethylpyrrolidon anstelle von N-Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (89.6 mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.35-7.23 (5H, m, aromatisch), 6.13 (1H, d, J = 6.3 Hz, NH), 4.99 (1H, d, J = 3.4 Hz, H-1), 4.14 (1H, m, H-2), 3.71-3.67 (1H, m, H-6' A), 3.57-3.53 (1H, m, H-6' B), 3.29-3.24 (1H, m, H-5' A), 3.14-3.09 (1H, m, H-3A), 2.83-2.78 (1H, m, H-3B), 2.76 (1H, m, H-2'), 2.38-2.32 (1H, m, H-5' B), 2.14-2.03 (2H, m, COCH&sub2;), 1.92-1.83 (1H, m, H-3' A), 1.80-1.73 (2H, m, H-4'), 1.70-1.62 (1H, m, H-3' B), 1.50- 1.43 (2H, m, COCH&sub2;CH&sub2;) 1.22 (12H, brs, (CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;) Beispiel 10: Synthese von (1S, 2S)-2-Decanoylamino-3-(3-hydroxypyrrolidin)-1- phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 9 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von 3-Hydroxypyrrolidin anstelle von N- Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (ein Gemisch von Diastereomeren mit einem Verhältnis von 1 : 1, 88.3 mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.36-7.24 (5H, m, aromatisch), 5.91 (0.5H, d, J = 7.3 Hz, NH), 5.88 (0.5H, d, J = 7.3 Hz, H-1), 5.0 (1H, H-1), 4.40 (1H, m, H-35, 4.23 (1H, m, H-2), 3.06-3.01 (1H, m, H-5' A), 3.00-2.70 (3H, m, H-3, H-2' A), 2.67-2.63 (1H, m, H-2'B), 2.54-2.45 (1H, m, H-5' B), 2.21-2.12 (1H, m, H-4' A), 2.11-2.00 (2H, m, COCH&sub2;), 1.79-1.74 (1H, m, H-4' B), 1.50-1.44 (2H, m, COCH&sub2;CH&sub2;), 1.22 (12H, brs, (CH&sub2;) s- CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
    • Beispiel 11: Synthese von (1S, 2S)-2-Decanoylamino-3-pyrrolidin-1-phenyl-1- propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 8 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von Pyrrolidin anstelle von N-Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (92.2 mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.36-7.23 (5H, m, aromatisch), 5.91 (1H, d, J = 7.8 Hz, NH), 5.05 (1H, d, J = 3.4 Hz, H-1), 4.26 (1H, H-2), 2.86 (2H, d, J = 5.4 Hz, H-3), 2.70 (4H, m, H- 2', H-5'), 2.07 (2H, m, COCH&sub2;), 1.81 (4H, m, H-3', H-4'), 1.47 (2H, m, CO-CH&sub2;- CH&sub2;), 1.3-1.1 (12H, m, (CH&sub2;) 6-CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
    • Beispiel 12: Synthese von (1S, 2S)-2-Decanoylamino-3-(3-Hydroxymehtylpiperidin)-1-phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 8 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von 3-Hydroxymethylpiperidin anstelle von N-Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (ein Gemisch von Diastereomeren mit einem Verhältnis von 1 : 1, 246.5 mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.36-7.24 (5H, m, aromatisch), 5.96 (0.5H, d, J = 7.8 Hz, NH), 5.94 (0.5H, d, J = 7.8 Hz, NH), 4.96 (0.5H, d, J = 3.4 Hz, H = 1), 4.94 (0.5H, d, J = 3.4 Hz, H-1), 4.33-4.26 (1H, m, H-2), 3.59-3.51 (1H, m), 3.50-3.42 (1H, m), 3.00-2.83 (2H, m), 2.59 (1H, dd, H-3A), 2.48 (1H, dd, H-3B), 2.3-2.0 (2H, m), 2.07 (2H, m, COCH&sub2;), 1.9-1.5 (4H, m), 1.48 (2H, m, COCH&sub2;-CH&sub2;), 1.4-1.1 (12H, m, (CH&sub2;)&sub6;- CH&sub3;), 1.10&supmin;¹.00 (1H, m), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
    • Beispiel 13: Synthese von (1S, 2S)-3-Cyclohexylamino-2-decanoylamino-1- phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 8 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von Cyclohexylamin anstelle von N-Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (40.6 mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.4-7.2 (5H, m, aromatisch), 6.64 (1H, d, J = 7.3 Hz, NH), 5.14 (1H, d, J = 2.5 Hz, H-1), 4.37 (1H, m, H-2), 3.34 (1H, dd, J = 4.9, 12.7 Hz, H-3A), 3.13 (1H, dd, J = 5.4, 16.3H7, H-3B), 2.77 (1H, m, (CH&sub2;)&sub2;CHNH), 2.2-2.0(4H, m), 1.76 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.63 (1H, d, J = 10.7 Hz), 1.5-1.0 (19H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH&sub3;)
    • Beispiel 14: Synthese von (1S, 2S)-2-Decanoylamino-3-(4-hydroxycyclohexylamino)-1-phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 8 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von 4-Hydroxycyclohexylamino anstelle von N-Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (12. mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.4-7.2 (5H, m, aromatisch), 6.36 (1H, d, J = 6.8 Hz, NH), 5.13 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-1), 4.31 (1H, m, H-2), 3.61 (1H, m, CH&sub2;CHOH), 3.34 (1H, dd, J = 4.4, 12.7 Hz, H-3A), 3.06 (1H, dd, J = 4.9, 12.7 Hz, H-3B), 2.73 (1H, m, CH&sub2; CHNH), 2.2-1.9 (6H, m), 1.5-1.0 (18H, m), 0.88 (3H,, J = 6.8 Hz, CH&sub3;)
    • Beispiel 15: Synthese von (1S, 2S)-2-Decanoylamino-3-(2-(N-morpholin)ethylamin)-1-phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 8 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von 2-(N-morpholin) ethylamin anstelle von N-Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (91.7 mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.4-7.2 (5H, m, aromatisch), 6.02 (1H, d, J = 7.3 Hz, NH), 4.64 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-1), 4.28 (1H, m, H-2), 3.80 (1H, dd, J = 9.8, 14.2 Hz), 3.68 (4H, t, J = 4.4 Hz, CH&sub2;OCH&sub2;), 3.50 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J = 5.9, 14.2 Hz), 2.7-2.5 (2H, m), 2.48 (4H, t, J = 4.4 Hz, CH&sub2;NCH&sub2;), 2.4-2.3 (2H, m), 2.00 (2H, m, COCH&sub2;), 1.65 (2H, m), 1.5-1.0 (14H, m, (CH&sub2;)&sub7;CHs), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH&sub3;)
    • Beispiel 16: Synthese von (1R, 2S)-2-Decanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1- phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 8 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von (1R, 2S)-2-Benzyloxycarbonylamino- 1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansufonylester anstelle von (1S, 2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester und Verwendung von 4-Hydroxypiperidin anstelle von N-Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (ein L-Erythroisomeres; 204.2 mg) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): übereinstimmend mit den Daten des DL-Erythroisomers von Beispiel 2.
    • Beispiel 17: Synthese von (1S, 2R)-2-Decanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1- phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 16 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von (1S, 2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester anstelle von (1R, 2S)-2- Benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester, um die Titelsubstanz (ein D-Erythroisomeres; 160.5 mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): übereinstimmend mit den Daten des DL-Erythroisomers von Beispiel 2.
    • Beispiel 18: Synthese von (1R, 2R)-2-Decanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1- phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 16 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von (1R, 2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester anstelle von (1R, 2S)-2- Benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester, um die Titelsubstanz (ein D-Threoisomeres; 184.2 mg) als ein farbloses öliges Produkt zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): übereinstimmend mit den Daten des DL-Threoisomers von Beispiel 2.
    • Beispiel 19: Synthese von (1R, 2S)-2-Decanoylamino-3-diethylamino-1-phenyl-1- propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 8 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von (1R, 2S)-2-Benzyloxycarbonyl-amino- 1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester anstelle von (1S, 2S)-2- Benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester und Verwendung von Diethylamin anstelle von N-Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (ein L-Erythroisomeres) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): übereinstimmend mit den Daten des DL-Erythroisomers von Beispiel 3.
    • Beispiel 20: Synthese von (1S, 2R)-2-Decanoylamino-3-diethylamino-1-phenyl-1- propanol
  • Gemäß der Methods des Beispiels 8 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von (1S, 2R)-2-Benzyloxycarbonyl-amino- 1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester anstelle von (1S, 2S)-2- Benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propandiol-3-methansulfonylester und Verwendung von Diethylamin anstelle von N-Methylpiperazin, um die Titelsubstanz (ein D-Erythroisomeres) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): übereinstimmend mit den Daten des DL-Erythroisomers von Beispiel 3.
    • Beispiel 21: Synthese von (1R, 2S)-2-Hexanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1- phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 16 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von Hexanoylchlorid anstelle von Decanoylchlorid, um die Titelsubstanz (250.5 mg) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.36-7.26 (5H, m, aromatisch), 5.95 (1H, d, J = 4.3 Hz, NH), 4.80 (1H, d, J = 5.0 Hz, H-1), 4.22 (1H, m, H-2), 3.72 (1H, m, H-4') 2.90-2.78 (2H, br, H- 2'A), 2.70-2.56 (2H, m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2' B), 2.01-1.91 (2H, br, H-3' A), 2.16-2.10 (2H, m, COCH&sub2;), 1.67-1.57 (4H, m, H-3' B, COCH&sub2;CH&sub2;), 1.24 (4H, brs, (CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CHs)
    • Beispiel 22: Synthese von (1R, 2S)-2-Octanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1- phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 16 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von Octanoylchlorid anstelle von Decanoylchlorid, um die Titelsubstanz (230.2 mg) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.36-7.26 (5H, m, aromatisch), 6.09 (1H, d, J = 4.3 Hz, NH), 4.80 (1H, d, J = 5.0 Hz, H-1), 4.21 (1H, m, H-2), 3.70 (1H, m, HA') 2.90-2.78 (2H, br, H- 2'A), 2.70-2.56 (2H, m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2' B), 2.01-1.91 (2H, br, H-3' A), 2.16-2.10 (2H, m, COCH&sub2;), 1.67-1.57 (4H, m, H-3' B, COCH&sub2;CH&sub2;), 1.24 (8H, brs, (CH&sub2;)&sub4;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
    • Beispiel 23: Synthese von (1R, 2S)-2-Dodecanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1- phenyl-1-propanol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 16 wurde eine Synthese in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch Verwendung von Dodecanoylchlorid anstelle von Decanoylchlorid, um die Titelsubstanz (265.0 mg) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.36-7.26 (5H, m, aromatisch), 5.97 (1H, d, J = 4.3 Hz, NH), 4.80 (1H, d, J = 5.0 Hz, H-1), 4.22 (1H, m, H-2), 3.72 (1H, m, HA') 2.90-2.78 (2H, br, H- 2'A), 2.70-2.56 (2H, m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2' B), 2.01-1.91 (2H, br, H-3' A), 2.16-2.10 (2H, m, COCH&sub2;), 1.67-1.57 (4H, m, H-3' B, COCH&sub2;CH&sub2;), 1.24 (16H, brs, (CH&sub2;)&sub8;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
    • Beispiele 24 bis 26
  • Durch die gleiche Methode wie bei den Beispielen 21 bis 23 wurden die folgenden Stereoisomere synthetisiert. Die Ausbeute ergab sich dabei wie folgt.
    • Beispiel 24: (1S, 2R)-2-Hexanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1-phenyl-1- propanol;
  • Ausbeute: 245.0 mg
    • Beispiel 25: (1S, 2R)-2-Octanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1-phenyl-1- propanol;
  • Ausbeute: 233.5 mg
    • Beispiel 26: (1S, 2R)-2-Dodecanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1-phenyl-1- propanol;
  • Ausbeute: 215.0 mg
    • Beispiel 27
  • MDCK Zellen, welches von einer Hundeniere erhaltene Zellen waren, wurden über 4 Tage in einem Eagle-Medium gezüchtet, welches 10% Rinderfötusserum enthielt (7.5 · 10&sup4; Zellen/ 0.25 ml). Die Zellen wurden mit 0.002 PFU/ 0.5 ml eines Grippevirus vom Stamm A/PR/8/38 infiziert. Nach 30 Minuten wurden die Verbindungen (in der Formel (I), R¹ = Phenyl, R¹¹ = ein Wasserstoffatom und n = 7) gemäß der vorliegenden Erfindung wie angegeben in der Tabelle 1 mit einer Konzentration von 10uM hinzugefügt, und die Gemische wurden dann weiterhin bei 37ºC für 3 Tage gezüchtet. Dann wurde die Überlebensrate (%) der Zellen gemäß dem MTT Verfahren gemessen.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7.36-7.26 (5H, m, aromatisch), 5.97 (1H, d, J = 4.3 Hz, NH), 4.80 (1H, d, J = 5.0 Hz, H-1), 4.22 (1H, m, H-2), 3.72 (1H, m, H-4') 2.90-2.78 (2H, br, H- 2'A), 2.70-2.56 (2H, m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2' B), 2.01-1.91 (2H, br, H-3' A), 2.16-2.10 (2H, m, COCH&sub2;), 1.67-1.57 (4H, m, H-3' B, COCH&sub2;CH&sub2;), 1.24 (16H, brs, (CH&sub2;)&sub8;CH&sub3;), 0.88 (3H, t, CH&sub3;)
    • Beispiele 24 bis 26
  • Durch die gleiche Methode wie bei den Beispielen 21 bis 23 wurden die folgenden Stereoisomere synthetisiert. Die Ausbeute ergab sich dabei wie folgt.
    • Beispiel 24: (1S, 2R)-2-Hexanoylamino-3-(4-hydroxypiperidin)-1-phenyl-1- propanol;
  • Ausbeute: 245.0 mg
    • Beispiel 25: (1S, 2R)-2-Octanoylamino-3-4-hydroxypiperidin)-1-phenyl-1-propanol;
  • Ausbeute: 233.5 mg
    • Beispiel 26: (1S, 2R)-2-Dodecanoylamino-3-4-hydroxypiperidin)-1-phenyl-1- propanol;
  • Ausbeute: 215.0 mg
    • Beispiel 27
  • MDCK Zellen, welches von einer Hundeniere erhaltene Zellen waren, wurden über 4 Tage in einem Eagle-Medium gezüchtet, das 10% Rinderfötusserum enthielt (7.5 · 10&sup4; Zellen/ 0.25 ml). Die Zellen wurden mit 0.002 PFUI 0.5 ml eines Grippevirus vom Stamm A/PR/8/34 infiziert. Nach 30 Minuten wurden die Verbindungen (in der Formel (I), R¹ = Phenyl, R¹¹ = ein Wasserstoffatom und n = 7) gemäß der vorliegenden Erfindung wie angegeben in der Tabelle 1 mit einer Konzentration von 10uM hinzugefügt, und die Gemische wurden dann weiter bei 37ºC für 3 Tage gezüchtet. Dann wurde die Überlebensrate (%) der Zellen gemäß dem MTT Verfahren gemessen (Pauwels et al. J. Virol. Methods, Vol. 20, S. 309-321, (1988) und angegeben als ein cytopathischer Effekt (CPE).
  • Es wurde weiterhin eine Viruswachstum-Verhinderungsrate (%) (eine Reduktionsrate einer Sialidase-Aktivität) durch Messung der Aktivitäten der Sialidase berechnet, abgeleitet von dem Grippevirus in den Flüssigkeitsüberständen der MDCK- Zellenkulturzüchtungen, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei einer Konzentration von 1 OpM behandelt worden waren. Diese Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden bei einer Konzentration in dem Bereich von 0.5 bis 10 uM verwendet, und es wurde dann weiterhin ein Antivirusverhalten in der gleichen Art und Weise wie vorbeschrieben gemessen, um die Konzentration zu bestimmen, bei welcher der cytopathische Effekt, der von dem Virus abgeleitet wurde, um 50% reduziert wurde im Vergleich mit einer Kontrolle (zu welcher kein Arzneimittel hinzugefügt war), wie es in der Tabelle 1 angegeben ist.
  • Um die Cytotoxizitäten der MDCK Zellen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auszuwerten, wurden weiterhin diese Verbindungen mit der gleichen Konzentration zu den Zellen hinzugefügt, die nicht mit dem Virus infiziert waren, und die Überlebensrate nach der Durchführung der Züchtung in der gleichen Art und Weise wurde mit dem MTT Verfahren untersucht, was ebenfalls in der Tabelle 1 angegeben ist. Tabelle 1: Antivirusaktion der 2-Acylaminopropanol-Verbindungen
  • Wie aus der Tabelle 1 klar ersichtlich ist, wurde bestätigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eindeutig stärkere Antivirusaktivitäten ergeben als das Vergleichsbeispiel (PDMP) und daß nahezu keine Cytotoxizität zu beobachten ist, sodaß sie als ein Antivirusmittel nützlich sind.
    • Beispiel 28
  • In der gleichen Art und Weise wie im Beispiel 27 wurden die D-Erythroisomere und die L-Erythroisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in den Beispielen 16, 17, 19 und 20 synthetisiert worden waren, verwendet und wurden die Virus-Wachstumsraten (%) und die Zellen-Überlebensraten (%) in der gleichen Art und Weise gemessen durch Verwendung eines Grippevirus vom Stamm A/PR/8/34, eines Grippevirus vom Stamm A/Guizhou/54/89 und eines Grippevirus vom Stamm B/Ibaraki/2/85.
  • Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 bis 3 dargestellt.
  • In den Figur bedeutet O einen Wert, der durch eine Schätzung der Wirkung des Medikaments erhalten wurde, das auf die mit dem Virus infizierten MDCK Zellen mit einer Überlebensrate der Zellen ausgeübt wurde, im Vergleich zu einer Kontrolle (100%), bei welcher kein Virus hinzugefügt war, und ist ein Wert, der durch eine Schätzung der Wirkung des Medikament erhalten wurde, das auf das Wachstum des Grippevirus ausgeübt wurde, durch Messung der Aktivität der Sialidase, abgeleitet von dem Virus.
  • Wie aus den Fig. 1 bis 3 klarersichtlich ist, wurde bestätigt, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ein Wachstum des Grippevirus verhindern und weiterhin die Überlebensrate der MDCK Zellen vergrößern, die mit dem Virus infiziert waren.
    • Beispiel 29
  • B16 Melanomzellen, abgeleitet von dem Neuroektoderm, wurden in eine Kulturschale mit 12 Quellen in einer Menge von 2 · 10&sup5; Zellen/Quelle eingebracht und wurden für 24 Stunden in einem mit Dulbecco modifizierten Eagle-Medium gezüchtet, das 10% Rinderfötusserum enthielt. Danach wurde das Medium mit den gleichen Nährböden ausgetauscht, die 2-Acylaminopropanol-Verbindungen enthielten, wie angegeben in der Tabelle 2, und es wurde ¹&sup4;C-Galaktose hinzugefügt. Nach 24 Stunden wurden die Medien entfernt, wurden die Zellen mit 1 ml Phosphatpufferlösung gewaschen, die 0.02% EDTA enthielt, wurde dann 1 ml von 0.25 %Trypsin hinzugefügt und wurden schließlich die Gemische bei 37ºC für 5 Minuten stehengelassen. Die Zellen wurden durch Verwendung derselben Nährböden wiedergewonnen und wurden mit einer Phosphatpufferlösung gewaschen, und es wurden dann Zellmassen erhalten. 4 ml Methanol und Chloroform wurden nacheinander zu den Zellmassen hinzugefügt, um alles GSL zu extrahieren, worauf eine Verdampfung bis zur Trockenheit durchgeführt wurde. Danach wurde alles GSL in 1 ml Wasser suspendiert und die Suspensionen wurden zu Wasser für 2 Tage dialysiert, um niedrige Moleküle wie bsp. ¹&sup4;C-Galaktose usw. vollständig zu entfernen. Die Radioaktivitäten der so erhaltenen GSL Fraktionen wurden durch einen Flüssigkeit-Scintillationszähler gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben. Eine Kontrolle wurde experimentell in der gleichen Art und Weise durchgeführt durch einen Austausch des Mediums mit der gleichen Menge eines Nährbodens, der die Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht enthielt. Tabelle 2: Glycolipidbiosynthese-Beschleunigungsaktion der 2-Acylaminopropano-Verbindungen
  • Wie aus der Tabelle 2 klarersichtlich ist, wurde gefunden, daß das D- Erythroisomere der Verbindung 1 und die L-Threoisomere der Verbindungen 1, 2, 3 und 4 die Biosynthese von Glycolipiden unter Einschluß von Gangliosid beträchtlich beschleunigen, und es wurde die Möglichkeit vorgeschlagen, daß sie für eine Verbesserung der Funktion der Neurocyten wirksam sind. Es kann daher gesagt werden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung und Verhinderung von neuronalen Krankheiten wirksam sind.

Claims (21)

1. 2-Acylaminopropanol-Verbindung, dargestellt durch die Formel (I):
(worin R¹ eine Phenylgruppe darstellt, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt von (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl, (C&sub1;- C&sub4;) Alkoxy, Hydroxyl, (C&sub1;-C&sub4;) Hydroxylalkyl und Nitro, R² die folgenden Formeln (II), (III), (IV) oder (VI) darstellt:
(worin R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Heptyl, Hexyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, Hydroxyethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Aminoethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Hydroxycyclohexyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Piperazin oder 4- Methylpiperazin darstellen; R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyl oder eine Acetoxygruppe darstellt; m ein Ganzzahl von 2 bis 6 ist; p die Zahl 2 darstellt; X eine Methylimin-Gruppe darstellt; R&sup7; Ethylen, Propylen oder eine Ethylenoxypropylen-Gruppe darstellt; R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Butyl, 2-Hydroxyethyl darstellen, oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit einem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, eine Piperidin-, Methylpiperidin- oder Morpholin-Gruppe darstellen; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt; und n eine Ganzzahl von 3 bis 15 ist);
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
2. Die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin R¹ eine Phenylgruppe ist, die durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen oder Methoxygruppen substituiert sein kann.
3. Die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin R² Amino ist; Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Isobutylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Methyl (Ethyl) amino; 2-Hydroxylethylamino, bis (2-Hydroxyethyl) amino; 2-Aminoethylamino; Cyclohexylamino; 4-Hydroxycyclohexylamino; Benzylamino oder α- Methylbenzylamino.
4. Die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin R² eine Ethylenimin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, 2- oder 3-Hydroxypyrrolidin, 2-Hydroxymethylpyrroüdin, 2-, 3- oder 4- Hydroxypiperidin-, 3,4-Dihydroxypiperidin-, 3,4,5-Trihydroxypiperidin-, 2-, 3- oder 4-Hydroxymethylpiperidin-, 2-, 3- oder 4-Hydroxyethylpiperidin-, 2-, 3- oder 4-Methylpiperidin-, 3,5-Dimethylpiperidin-, 3-Hydroxy-methyl-4,5-Dihydroxypiperidin-, 2-Hydroxy-methyl-3,4,5-trihydroxypiperidin-, 4-Methoxypiperidin-, 4- Methoxycarbonylpiperidin-, 4-Ethoxycarbonylpiperidin- oder 4-Benzylpiperidin- Gruppe ist.
5. Die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin R² ein Substituent ist, dargestellt durch die Formel (VI) und eine 2-(Dimethylamino) ethylamino-, 2-(Methylamino) ethylamino-, 2- (Diethylamino) ethylamino-, 2-(Ethylamino) ethylamino-, 3-(Dimethylamino) propylamino-, 3-(Diethylamino) propylamino-, 3-(Dibutylamino) propylamino-, 3-(bis (2-Hydroxyethyl) amino) propylamino-, 3-(2-(Dimethylamino) ethoxy) propylamino-, 2-Piperidinethylamino-, 2-(4-Methylpiperidin) ethylamino-, 3-Piperidinpropylamino-, 3-(2-Methylpiperidin) propylamino-, 3-(4-Methylpiperidin) propylamino-, 2-Morpholinethylamino- oder 3-Morpholinpropylamino-Gruppe ist.
6. Die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin
R¹ eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt von einer Hydroxylgruppe und einer Methoxygruppe;
R² die Formel (II), (III) oder (IV) ist;
in der Formel (II), R³ und R&sup4; die gleichen Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind; oder R³ ein Wasserstoffatom ist; und R&sup4; eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder 4-Hydroxycyclohexyl;
in der Formel (III), R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe ist; und m die Zahl 4 oder 5 ist;
R¹¹ ein Wasserstoffatom ist; und n eine Ganzzahl von 5 bis 13 ist.
7. Die 2-Acyläminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin R¹ eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt von einer Hydroxylgruppe und einer Methoxygruppe; R² eine Dimethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine Cyclohexylaminogruppe, eine 4-Hydroxycyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidingruppe, eine 3-Hydroxylpyrrolidingruppe, eine Piperidingruppe, eine 4-Hydroxypiperidingruppe, eine 2-Hydroxymethylpiperidingruppe oder eine N-Methylpiperazingruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom ist; und n eine Ganzzahl von 5 bis 13 ist.
8. Die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin R¹ eine Phenylgruppe ist; R² eine Diethylaminogruppe, eine 4-Hydroxypiperidingruppe, eins N-Methylpiperazingruppe oder eine 3-Hydroxypyrrolidingruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom ist; und n eine Ganzzahl von 5 bis 13 ist.
9. Medizinische Zusammensetzung, welche die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als einen aktiven Bestandteil enthält.
10. Die medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in einer Menge von 0.25 bis 200 mg/ kg pro Tag verabreicht wird.
11. Die medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in einer Menge von 0.5 bis 100 mg/kg pro Tag verabreicht wird.
12. Antivirusmittel, welches die 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als einen aktiven Bestandteil enthält.
13. Das Antivirusmittel nach Anspruch 12, worin in der Formel (I), R¹ eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen oder Methoxygruppen; R² eine Dimethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe, eine Piperidingruppe, eine 4-Hydroxypiperidingruppe oder eine 2-Hydroxymethylpiperidingruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und n eine Ganzzahl von 5 bis 13 ist und die Verbindung ein D-Erythroisomeres (1S, 2R) oder ein L-Erythroisomeres (1R, 2S) ist.
14. Das Antivirusmittel nach Anspruch 12, worin in der Formel (I), R¹ eine Phenylgruppe ist; R² eine Diethylaminogruppe oder eine 4-Hydroxypiperidingruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom ist; und n eine Ganzzahl von 7 bis 13 ist; und die Verbindung ein D-Erythroisomeres (1S, 2R) ist.
15. Mittel zur Behandlung von neuronalen Krankheiten, welches die 2- Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als einen aktiven Bestandteil enthält.
16. Das Mittel zur Behandlung von neuronalen Krankheiten nach Anspruch 15, bei welchem in der Formel (I), R¹ eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 bis 2 Hydroxylgruppen oder Methoxygruppen; R² eine 4-Hydroxycyclohexylaminogruppe, eine 3-Hydroxypyrrolidingruppe, eine 4-Hydroxypiperidingruppe, eine 3,4-Dihydroxypiperidingruppe, eine 3,4,5-Trihydroxypiperidingruppe, eine 3-Hydroxymethyl-4,5-Dihydroxypiperidingruppe oder eine N-Methylpiperazingruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und n eine Ganzzahl von 5 bis 13 ist, und die Verbindung ein L-Threoisomeres (1S, 2S), ein D-Erythroisomeres (1S, 2R) oder ein L-Erythroisomeres (1R, 2S) ist.
17. Das Mittel zur Behandlung von neuronalen Krankheiten nach Anspruch 15, bei welchem in der Formel (I), R¹ eine Phenylgruppe ist; R² eine 4-Hydroxycyclohexylaminogruppe, eine 3-Hydroxypyrrolidingruppe, eine 4-Hydroxypiperidingruppe oder eine N-Methylpiperazingruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom ist; und n eine Ganzzahl von 5 bis 13 ist und die Verbindung ein L-Threoisomeres (1S, 25) ist.
18. Das Mittel zur Behandlung von neuronalen Krankheiten nach Anspruch 15, bei welchem in der Formel (I), R¹ eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen oder Methoxygruppen; R² eine Cyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidingruppe oder eine Piperidingruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und n eine Ganzzahl von 5 bis 13 ist und die Verbindung ein D-Threoisomeres (1R, 2R) ist.
19. Das Mittel zur Behandlung von neuronalen Krankheiten nach Anspruch 15, bei welchem in der Formel (I), R¹ eine Phenylgruppe ist; R² eine Cyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidingruppe oder eine Piperidingruppe ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und n eine Ganzzahl von 7 bis 13 ist und die Verbindung ein D-Threoisomeres (1R, 2R) ist.
20. Verwendung der 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1, eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon oder einer medizinischen Zusammensetzung, die eine der beiden enthält, zur Herstellung eines Antivirusmittels.
21. Verwendung der 2-Acylaminopropanol-Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (I) nach Anspruch 1, eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon oder einer medizinischen Zusammensetzung, die eines der beiden enthält, zur Herstellung eines Mittels für die Behandlung von neuronalen Krankheiten, verursacht durch Störungen des peripheren Nervensystems oder des zentralen Nervensystems.
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