WO1995011228A1 - Derive d'acide 2,3-diaminopropionique - Google Patents

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Yasuyuki Ueki
Hisakazu Kishimoto
Toshio Nishihara
Yumiko Kamikawa
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Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
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    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2,3-diaminopropionic acid derivative useful as a platelet aggregation inhibitor, a cancer metastasis inhibitor, a wound healing agent or a bone resorption inhibitor.
  • cell adhesion-active proteins Proteins that are involved in adhesion between cells and stromal connective tissue and have various physiological activities related to the cell functions of animal cells are called cell adhesion-active proteins, such as fibronectin, vitronectin, and laminin. It has been known. It is known that the core sequence of these cell binding sites is arginine-glycine-aspartic acid [Arg-G1y-Asp (hereinafter abbreviated as RGD)] (Pierschbachr, MD). Nature, 309, 30 (1984), Suzuki, S. et al. J. Biol. Chem., 259, 15307 (1984), Plow, E. et al. Pro Natl. Acad. Sci. USA, 82, 8057 (1985)) c the RGD interacts with the receptacle data one cell adhesion protein, has been found to indicate Succoth various pharmacological effects.
  • RGD arginine-glycine-aspartic acid
  • fibrinogen present in blood can interact with platelet membrane glycoprotein complex II bZl IIa via RGD to cause platelet aggregation, but Peptides are believed to inhibit the interaction between fibrinogen and platelet membrane glycoprotein complex IIb / IIIa, and are effective as platelet aggregation inhibitors.
  • Peptides are believed to inhibit the interaction between fibrinogen and platelet membrane glycoprotein complex IIb / IIIa, and are effective as platelet aggregation inhibitors.
  • peptides having RGD from snake venom significantly inhibit bone resorption by osteoclasts (Sato, M. et al., J. Cell Biol., 111, 1713 (1990)).
  • Fibronectin is thought to be involved in cell differentiation and proliferation (Yamada.KM Ann. Rev.
  • cell adhesion proteins have attracted attention as substances involved in cancer metastasis.
  • Cancer cells are known to form multicellular masses in the presence of fibronectin-laminin, facilitating growth and survival, but in fact, the RGD sequence, the adhesion core of fibronectin, is responsible for metastasis of cancer cells. It has been confirmed that they are suppressed (Humphries,. J. ⁇ > Science, 233, 467 (1986)).
  • cell adhesion proteins have various physiological activities, and drugs that selectively interact with these receptors are expected to be applied to preventive or therapeutic drugs for various diseases.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a substituted lower alkyl group, a substituted cycloalkyl group, a substituted lower alkenyl group.
  • R 1 represents a group, a substituted lower alkynyl group, a substituted aryl group or a substituted heterocyclic group.
  • R 2 is a lower alkyl group, a cycloalkyl group-a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a substituted lower alkyl group, a substituted cycloalkyl group, a substituted lower alkenyl group, a substituted lower alkynyl group, a substituted aryl group Or a substituted heterocyclic group.
  • a 1 is one CO— or one CO—A— (where A 4 is an ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid derivative, / 3-amino acid or / 3-amino acid derivative Or a residue of a peptide composed of any two or three of these residues.),
  • a ′ and A 3 are the same or different and are each a single bond, —NR 6 — (wherein, R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.), An oxygen atom, S (0) n (where n represents 0, 1 or 2), — C 0 — NR 7 — (Wherein, R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.), — NR 7 — CO— (wherein, R 7 has the same meaning as described above.), And one CO—A 5 — NR 8 — (In the formula, R 8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and A 5 represents an ⁇ -amino acid, an ⁇ -amin
  • Residues or any of them Represents a residue of a peptide composed of the following two residues:), —NR 8 -A 5 -CO-(wherein, R 8 and A 5 have the same meanings as described above.) Represents a divalent group of a formula hydrocarbon or a divalent group of a monocyclic heterocyclic ring.
  • R 3 , R 4 and R ′′ are the same or different and are each a single bond or a substituent of 1 to 4 arbitrarily selected from the group consisting of a hydroxyl group, an oxo group, a halogen group, an aryl group and a cycloalkyl group Represents an alkylene, alkenylene or alkynylene which may be substituted, provided that A 2 and A "are the same Or differently, NR 6 — (wherein, R 6 has the same meaning as described above), or an oxygen atom or S (0) Struktur(wherein, n has the same meaning as above.) R 4 is not a single bond.
  • Y 1 represents a methine group or a nitrogen atom
  • V 1 and V 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, provided that V 1 and V 2 are substituents on a carbon atom
  • the number of constituent atoms of the main chain of the divalent group represented by 1 is 6 to 11 It is.
  • V 5 represents Lee Mi amino group or an oxygen atom
  • V 6 or V 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, provided that v D and V 7 are substituents on a carbon atom.
  • Y 2 , Y 3 and V 3 are as defined above, and m represents 2 or 3.
  • the main chain of the divalent group has 4 to 9 atoms.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is an aryl group, a substituted aryl group, an aromatic heterocyclic group or a substituted aromatic complex ring group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is Ariru group, an aromatic heterocyclic group or a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower Arukiruokishi group, a lower Arukiruokishi group substituted by a halogen atom, amino group, dialkyl amino, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is an aryl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of a nitro group, an acylamino group, a halogen atom, a nitro group and a carboxyl group. .
  • a 1 is -CO- and R 3 is -CH 2 -C HR.
  • R 9 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) to (3).
  • R 1 and R 2 are as defined above, and X and A 6 are defined by the following (a) or (mouth).
  • a 6 represents an arbitrary divalent group selected from the following group.
  • Y 4 is the same meaning as defined above, Y 5 is an oxygen atom or a NR 11 - (R 11 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group). And e represents 4 to 6.
  • a 6 represents an arbitrary divalent group selected from the following group.
  • f is as defined above, and Y b represents a methine group or a nitrogen atom.
  • a b represents an optional divalent group selected from the following group.
  • a and Y are as defined above.
  • a 6 represents an arbitrary divalent group selected from the following group.
  • a 2 and A 3 are the same or different and are each a single bond, one NR 6 (wherein R is as defined above;), an oxygen atom, S (0) n (where n is as defined above), —CO—NR 7 — (wherein, R ′ is as defined above) Synonymous.)
  • ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 3 , ⁇ 4 , ⁇ 6 and ⁇ 7 are as defined above.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof I.
  • X is a 4-amidinophenyl group
  • a 6 is —C 0 — ⁇ ⁇ — C ⁇ 2 — CH
  • a platelet aggregation inhibitor comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in 1) to 12).
  • a cancer metastasis inhibitor comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in 1) to 1).
  • a bone absorption inhibitor containing the compound described in 1) or 2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes, for example, a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2— Examples include methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 1-methylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl and the like.
  • alkyl examples include a linear or branched alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl Propyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 1-methylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1-ethylpentyl, 2-methylpentyl, octyl, decyl, 3-methylethynyl, 2,5-getylheptyl , Dodecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl and the like.
  • the lower alkenyl includes, for example, an alkenyl group having 1 to 3 straight or branched double bonds having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include butyl, 1-propenyl, and 2-propyl. Examples include benzyl, 1-methylvinyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl and the like.
  • Examples of the lower alkynyl include an alkynyl group having 1 to 3 straight-chain or branched triple bonds having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and 1-propynyl. Butynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl and the like.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, and specific examples include cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • aryl go examples include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthranil, 2_anthranyl, 9-fluorenyl and the like. No.
  • heterocyclic group examples include 5- to 7-membered monocyclic, 9 to 10-membered, including, for example, 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. And bicyclic or 12- to 14-membered tricyclic, saturated or unsaturated heterocyclic groups.
  • the nitrogen atom and sulfur atom may be optionally oxidized, and the bonding site is on any nitrogen atom or carbon atom. Further, the ring-constituting carbon atom may be substituted with an oxo group.
  • a 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms arbitrarily selected from the group of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms such as piperidyl, piperazinyl, and morpholinyl
  • Examples of the substituted lower alkyl group include a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, a halogen atom, 10 P 1 (in the formula, P 1 Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a hydroxyl group-modifying group.), One OCOP 2 (where P is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group) ), -NP "P (wherein P 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and P 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group or an amino group.
  • NH COP 13 (wherein, P 13 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or ⁇ Li Ichiru group table .), In one S (0) i P 14 (wherein, P 14 represents a lower al kill group, a cycloalkyl group or ⁇ Li Lumpur group, i is represents 1 or 2. ), —S 02 NP 15 p 16 (wherein p 15 and P 16 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group).
  • P 17 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group. 1 to 5 substituents arbitrarily selected from the group Examples thereof include a substituted lower alkyl group and the like.
  • One OCOP 19 (where P 19 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), a nitro group, a cyano group, —C 00 P 2Q (where P 19 represents a hydrogen atom or a carboxyl group modifying group) ),
  • One C ON P 9 P 10 (wherein P 9 and P 1Q are as defined above), one C 0 P 21 (where P 21 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) .) and in one 0 C 00 P 22 (wherein, P 22 represents.) to 1 was chosen arbitrarily like five low-grade alkenyl group substituted with a substituent can be mentioned from the group of a lower alkyl
  • Examples of the substituted lower alkynyl group include a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a halogen atom, —OP 18 (wherein P 18 is as defined above), —OCOP 1 (wherein , [rho 19 is as defined above), a nitro group, Shiano group, -. COOP 2Q (wherein, P 2Q has the same meaning as defined above), -. in C ON P 9 P 10 (wherein, P 9 and p1 () is as defined above. ), — COP 21 (wherein P 21 has the same meaning as described above), and 1-COO P 22 (wherein, P 22 has the same meaning as described above). Examples thereof include a lower alkynyl group substituted with five substituents, and specific examples include 3-phenyl-2-propynyl.
  • Examples of the substituted cycloalkyl group include a lower alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a halogen atom, — 0 P 18 (where P 18 is as defined above), — OCOP 19 (where P 19 is Has the same meaning as above: :), — NP 23 P 24 (wherein, P 23 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and P 24 represents a modifying group for a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an amino group).
  • cycloalkyl groups substituted with a group such as 4-chlorocyclohexyl, 4-cyanocyclohexyl, 2-dimethylaminocyclohexyl, and 4-methoxycyclohexyl.
  • substituted aryl group examples include 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-hydroxyphenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-hydroxyphenyl, and 3,4-diphenyl.
  • Droxyphenyl 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethyloxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 4-aminophenyl, 4-guanidinophenyl, 4-aminomethylphenyl, 4 —Cyanophenyl, 4-carboxylphenyl, 4-acetylphenyl, 4-chloro-1—naphthyl, 4-amidinophenyl, 4-nitrotrophenyl, 4-ethoxybonylphenyl, 4-acetoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl Nil, 2-fluoro-4-hydroxyphenyl, 5-indick , 4 _ (2-carboxyvinyl) phenyl, 4- (2-butyl) phenyl, 3,5-dichloro-12-hydroxylphenyl, 2,3,4-trichlorophenyl, 2,4, 5-Trichlorophenyl, 2,4,6-Tri (2-propyl) phenyl, 2,
  • acyl group examples include straight-chain or branched-chain alkynyl groups having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkylcarbonyl groups having 6 to 8 carbon atoms, benzoyl groups, lower alkylsulfonyl groups, aryl groups.
  • alkenyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, and t-butylacetyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, and cycloheptyl.
  • a halogen atom such as a cycloalkylcarbonyl group such as carbonyl, a lower alkylsulfonyl such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylpyrusulfonyl, and butylsulfonyl; an arylsulfonyl group such as benzenesulfonyl and naphthalenesulfonyl; hand , A fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom is.
  • the residue of the ⁇ -amino acid or ⁇ -amino acid derivative is, for example, a compound represented by the formula (7):
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • ⁇ 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group
  • CHE 1 OE ' (wherein, ⁇ 1 is a hydrogen atom or It represents a methyl group
  • E 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or hydroxyl group of the modifying group), -.
  • CE 1 2 S ⁇ 3 (wherein ⁇ 1 has the same meaning as described above, and ⁇ 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a thiol modifying group), and one CH 2 C ⁇ 2 S (0) j C ⁇ 3 (where j represents 0, 1 or 2 :), — (CH 2) K C00 E 4 (where k represents 1 or 2 and E 4 represents a hydrogen atom or a carboxyl group) represents a modifying group.), one (CH 2) k C 0 NE 5 E 6 ( wherein, k are as defined above, E 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, E 6 is a hydrogen atom, a lower Alkyl represents a group or a modifying group Ami de group.), One (CH 2) PNE 7 E 8 ( wherein, p is represents 3 or 4, E 'is a hydrogen atom or a lower alkyl group table And E 8 represents a modifying group for a hydrogen atom, a lower alkyl
  • E represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an imidazolyl group modifying group.
  • E 14 represents a modifying group for a hydrogen atom, a lower alkyl group or an indolyl group,).
  • B 1 and B 3 may be bonded to each other to form ethylene, trimethylene or tetramethylene, or B 2 and B 3 may be bonded to each other to form pentamethylene. . ] The group represented by these is mentioned.
  • any isomer or a mixture thereof may be used.
  • beta 1 , ⁇ 2 and ⁇ 3 in equation (7) will be given below.
  • beta 1 such as a hydrogen atom, methyl, Echiru the like.
  • beta 2 for example, a hydrogen atom, methyl or the like.
  • beta 3 for example, hydrogen, methyl, 1 Mechiruechiru, 1 - methylpropyl, 2 one-methylpropyl, 1 one-butyl lower alkyl group such as benzyl, 4-main butoxy Benzyl, 4-benzyloxybenzyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl and the like.
  • the residue of -amino acid or / S-amino acid derivative is, for example, a compound represented by the formula (10):
  • B 1 , B 2 and B 3 are as defined above, and G represents one CH (0 H) one, -CH 2 one or one CO-. ] The group represented by these is mentioned.
  • B 1 , B 2 and B 3 in the formula (10) are shown below. It is a specific example of B 1, for example, hydrogen, methyl, Echiru the like. Is a specific example of B 2, for example, a hydrogen atom, methyl or the like. Is a specific example of B 3, for example, hydrogen, methyl, 1 Mechiruechiru, 1 one-methylpropyl - 2 - methylpropyl, 1 - lower alkyl groups such as butyl, benzyl, 4 Ichime Bokuki Shibenjiru, 4 one Benzyloxymethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl and the like.
  • Examples of the monovalent hydrocarbon divalent group include a 5- or 7-membered monovalent saturated or unsaturated hydrocarbon divalent group.
  • the monocyclic hydrocarbon may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group and an aryl group.
  • the 1, 3 or 1,4 position is preferable for a 6- or 7-membered monocyclic hydrocarbon, and the 1,1-position is preferable for a 5-membered monocyclic hydrocarbon. Third place is preferred.
  • the 5- to 7-membered saturated hydrocarbon divalent group include 1,3-cyclopentylene, 1,4-cyclohexylene, and 1,4-cycloheptylene.
  • the 5- to 7-membered monovalent unsaturated hydrocarbon divalent group includes, specifically, 1,3-phenylene, 3-cyclohexene-1,4-ylene, and 2-cycloheptene. 1, 5 — Len and the like.
  • the divalent group of the alicyclic monocyclic hydrocarbon means a non-aromatic divalent group of the monocyclic hydrocarbon.
  • —As the divalent group of the cyclic heterocyclic ring a 5- to 7-membered monovalent saturated or unsaturated compound containing 1 to 4 hetero atoms arbitrarily selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • Examples include a divalent group of an unsaturated heterocyclic ring, and one or two carbon atoms may be substituted with an oxo group. Further, one or two carbon atoms or nitrogen atoms may be substituted with an arbitrary group selected from the group consisting of a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group and an aryl group.
  • the 1,3- or 1,4-position is preferred, and in the case of a 5-membered monocyclic heterocyclic ring, the 1,3-position Is preferred.
  • the nitrogen and sulfur atoms may be optionally oxidized, and the point of attachment is either a carbon or nitrogen atom.
  • Specific examples of the divalent group of the saturated heterocyclic ring include, for example, 1,3-pyrrolidinediyl, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl and the like.
  • divalent group of the unsaturated heterocyclic ring examples include, for example, 2,5-pyridinyl, 2,4-thiophendyl, 2,5-pyridazinyldiyl and the like.
  • the alicyclic monocyclic heterocyclic divalent group means a divalent monocyclic heterocyclic group that is not aromatic.
  • alkylene examples include linear or branched alkylene having 1 to 15 carbon atoms, and preferably linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms.
  • Specific examples of alkylene include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 3-methyltetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, octamethylene, decamethylene, 3-methylhexamethylene, and 2-methyltrimethylene.
  • alkenylene examples include linear or branched alkylene having 2 to 15 carbon atoms, and preferably linear or branched alkenylene having 2 to 7 carbon atoms.
  • alkenylene examples include vinylene, propenylene, 2-pentenylene, 2-heptenylene, 3-methyl-3-hexenylene, 1-butenylene, 3-hexenylene, 2-hexenylene and the like.
  • alkynylene include linear or branched alkynylene having 2 to 15 carbon atoms, and preferably linear or branched alkynylene having 2 to 7 carbon atoms.
  • alkynylene examples include ethynylene, 2-pentynylene, 2-heptinylene, 2- (1-propynyl) pentamethylene, 2-pentynylene, 1-pentynylene, 3-hexynylene, 2-hexynylene, 1-hexynylene, 2-methyl-1-propynylene, 1-propynylene, 2-methyl-3-pentynylene and the like.
  • any of the isomers or a mixture thereof may be used.
  • the compound is regarded as an enantiomer. And may exist as diastereomers or as a mixture thereof, for example, as a racemate.
  • the preferred configuration of the asymmetric carbon at position 2 of 2,3-diaminopropionic acid is S.
  • R 1 examples include a hydrogen atom, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, cyclohexyl, benzyl, and acetomethyl.
  • OCOP 33 (where P 33 is a lower alkyl group, cycloalkyl Represents an alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group)) -substituted lower alkyl group, such as 1-methoxycarbonyloxylexetyl, 1-ethoxycarbonyloxyl,
  • a heterocyclic group a lower alkyl group substituted with 5- methyl-2-O key saw 1
  • Lower alkyl groups substituted with substituted heterocyclic groups such as, 3-dioxolen- 1 -41-methyl, 2- (1-morpholinyl) ethyl, 5-oxo-2-tetrahydrofuranyl, 1,3-dihi Heterocyclic groups such as dro-3-oxo-11-isobenzofuranyl group, substituted aryl groups such as 5-indanyl group, 3-dimethylamino-2- (dimethylaminomethyl) propyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-ethylaminoethyl, methoxycarbonylmethyl, 2-dimethylaminocyclohexyl and the like.
  • R 2 include a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group, Examples include a substituted heterocyclic group and the like, particularly preferably an aryl group, a substituted aryl group, an aromatic heterocyclic group, an aromatic substituted heterocyclic group, and the like.
  • lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, and butyl; substituted lower alkyl groups such as 2-chloroyl and benzyl; cycloalkyl groups such as cyclohexyl; phenyl; 1-naphthyl; 2-naphthyl; —Aryl groups such as anthranyl, 8-quinolinyl, 1-anthraquinolyl, 4- (2-carboxylvinyl) phenyl, 4- (2-butyl) phenyl, 3,5-dichloro-12-hydroxylphenyl, 2,3,4—Trichlorophenyl, 2,4,5—Trichlorophenyl, 2,4,6—Tri (2-propyl) phenyl, 2,5—Dimethylphenyl, 2—Nitrophenyl, 3 —Nitrophenyl, 2,4—Dinitrophenyl, 4-Monochloro-3-Dimethoxyphenyl,
  • the number of atoms constituting the main chain of the divalent group represented by one is one R. - A 3 one R 4 -A 2 - R 3 one A 1 - free bonds at both ends of, represents the number of the constituent atoms of the shortest via a bond that connects straight chain.
  • the number of atoms constituting the chain is determined by assuming that the outer circumference of the two outer circumferences, which has fewer atoms constituting the outer circumference, forms a chain. Take into account.
  • X is a group represented by the formula (2)
  • a main chain of a divalent group represented by one R 5 -A 3 -R, —A 2 -R 3 -A 1 — Has preferably 7 to 9 and more preferably 7 or 8.
  • a 2 or A 3 is —C 0 —A 5 -NR 8 — (wherein R 8 and A 5 are as defined above) or —NR 8 -A 5 —CO— ( In the formula, R 8 and A 5 have the same meaning as described above.) In the formula, A 5 is bonded to —C 01 at the amino terminal.
  • Equation (1) Single in R 5 - A 3 - R 4 - A 2 one R 3 - in the divalent group represented by A 1 one, carbon atoms substituted with hydroxyl group, the other nitrogen atom, a sulfur atom or It does not bond with oxygen atoms. Nor that two nitrogen atoms are attached to the same SP 3 TansoHara child.
  • R 3 , R 4 and R 5 are preferably a single bond or a hydroxyl group, an oxo group, a halogen group, an aryl group and a cycloalkyl group.
  • Examples include straight-chain alkylene, straight-chain alkenylene or straight-chain alkynylene which may be substituted with any one or two groups selected from the group.
  • a single bond, an unsubstituted linear alkylene group, or a linear alkylene group substituted with any one or two groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an oxo group and a halogen group is preferred.
  • preferred examples of A 3 include a single bond, an oxygen atom, one S (0) n one (wherein n is as defined above), a divalent group of a monocyclic hydrocarbon, Examples include a monovalent heterocyclic divalent group, and particularly preferred are a single bond, an oxygen atom, a monovalent hydrocarbon divalent group, and a monovalent heterocyclic divalent group.
  • preferred examples of A 2 include a single bond, an oxygen atom, —CO—NR ′ one (wherein, R 7 has the same meaning as described above), —NR 7 —CO— (wherein , R 7 has the same meaning as described above.), One CO—A 5 -NR 8 (where A 5 and R 8 have the same meanings as described above), —NR 8 -A 5 -CO-(formula In the formula, A 5 and R 8 have the same meanings as described above.) And a monovalent hydrocarbon divalent group or a monovalent heterocyclic divalent group.
  • a 1 represents —C 0 —
  • a single bond, —CO—NR 7 — (wherein, R 7 has the same meaning as described above), —NR 7 -C O- (wherein, R 'has the same meaning as described above.)
  • One CO—A 5 —NR 8 — (wherein, A 5 and R 8 have the same meanings as above.)
  • —NR 8 -A 5 -C O- (wherein, A 5 and R 8 have the same meanings as described above.)
  • a 1 represents —CO—A 4 — (wherein, A 4 has the same meaning as described above).
  • a single bond, —CO—NR 7 — (wherein, R 7 has the same meaning as described above), and one NR 7 —CO— (wherein, R 7 has the same meaning as described above) can be given.
  • R 4 represents a single bond
  • R 3 represents a single bond
  • a 2 is preferably a single bond
  • Hydroxyl modifying groups thiol modifying groups, carboxyl group modifying groups, amide group modifying groups, amino group modifying groups, amidino group modifying groups, imidazolyl group modifying groups, etc.
  • Izumiya et al. “Basics and Experiments of Peptide Synthesis” (Maruzen, 1985) or Green et al., “Protective Groovesin Organic Synthesis” & Sands, 1991) can be used as a modifying group.
  • Examples of the hydroxyl-modified group include an ether-type modified group and an acyl-type modified group.
  • the ether-type modifying group include benzyl, 2-nitrobenzyl, 2,6-dichloromethylbenzyl, t-butyl and the like
  • examples of the acyl-type modifying group include lower alkanol groups.
  • Examples of the lower alkanoyl group include a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 5 or less carbon atoms, and specific examples include acetyl, propanoyl, and butanol.
  • Examples of the thiol modifying group include a sulfide-type modifying group, such as benzyl, 4-methylbenzyl, 412-trobenzyl, 4-methoxybenzyl, and acetamidomethyl.
  • Examples of the carboxyl group-modifying group include ester-type modifying groups such as lower alkyl, 2,2,2-trichloromethyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, diphenylethyl and the like.
  • Examples of the modifying group for the amide group include 2,4-dimethoxybenzyl and the like.
  • Examples of the modifying group for the amino group include a urethan-type modifying group and an acyl-type modifying group.
  • Examples of the urethane-type modifying group include benzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzene. Benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-methanesulfonylethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.
  • Examples of the acyl-type modifying group include formyl, acetyl, benzoyl, and trifluoroacetyl.
  • modifying group for the amidino group or the guanidino group examples include urethane-type modifying groups such as benzyloxycarbonyl and t-butyloxycarbonyl, 4-toluenesulfonyl, 4-methoxybenzenesulfonyl, and nitro
  • urethane-type modifying groups such as benzyloxycarbonyl and t-butyloxycarbonyl, 4-toluenesulfonyl, 4-methoxybenzenesulfonyl, and nitro
  • urethane-type modifying groups such as benzyloxycarbonyl and t-butyloxycarbonyl, 4-toluenesulfonyl, 4-methoxybenzenesulfonyl, and nitro
  • one or two urethane-type modifying groups can be introduced, and one other modifying group can be introduced.
  • a modifying group for the imidazolyl group 4-toluen
  • Examples of the modifying group for the indolyl group include a formyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced from readily available raw materials and reagents by a known synthesis reaction, for example, by the method described below or a modified method thereof. The details are described below for cases (1) and (2)
  • the compound of the formula (11) can be produced by the following steps.
  • RR-, R 3 , R 4 , R 5 , A 1 and X are as defined above.
  • R, R ', R' ⁇ R '" and is, R 1 protected by a protecting group each optionally, R 2, R 3, represents a R 4 and R 5.
  • Q 1 is a single bond or single Q 2 i (wherein, Q 2 is a 4 (wherein protected by a protecting group as needed, a 4 is as defined above.) represents a.) represents a.
  • X 1 is optionally X protected by a protecting group (wherein X is as defined above).]
  • this step can be carried out by condensing the compound of the formula (12) and the compound of the formula (13) using an amide bond formation reaction, and then removing the protecting group as necessary. it can.
  • the amide bond formation reaction can be carried out by a known method, for example, the method described in "Basic and Experimental Peptide Synthesis" (Izumiya et al., Maruzen, 1985).
  • a compound capable of releasing an amino group and a compound capable of releasing a carboxyl group can be prepared in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, dichloromethane, acetonitrile, etc. in an inert solvent such as 1- (3-dimethylaminopropyl).
  • the reaction can be carried out by stirring at 0 to 40 ° C. for 1 to 24 hours using a condensing agent such as ethyl carbodiimide hydrochloride. If necessary, the reaction can be carried out in the presence of an additive such as 1-hydroxybenzotriazole or in the presence of a base such as triethylamine.
  • a condensing agent such as ethyl carbodiimide hydrochloride.
  • an additive such as 1-hydroxybenzotriazole or in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compound of formula (12) can be prepared from readily available raw materials by a known synthesis method. That is, for example, equation (14):
  • V 1 and V 2 are as defined above.
  • X 2 represents an amino-protecting group ⁇ :
  • V 5 , V. , V 7 , Y ′ and ⁇ 3 are as defined above.
  • V 8 and V ° are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted lower alkyl group.
  • V 6 , V 7 , Y 2 and Y 3 are as defined above.
  • Q 3 represents a carboxy group, a formyl group or X 3 (wherein, X 3 represents a bromine atom, an iodine atom or a chlorine atom).
  • X 3 represents a bromine atom, an iodine atom or a chlorine atom.
  • m, Q 3 , Y 2 and Y 3 are as defined above. Hoi'ner-Emmons reaction, Wittig anti- ⁇ , Grignard reaction, / ⁇ using carboxylic acid, ketone, aldehyde or halide represented by the compound represented by Use of radium, carbon increase reaction such as coupling reaction, hydrogenation reaction in the presence of a suitable catalyst, borohydride compound such as sodium borohydride, hydrogen such as aluminum lithium hydride It can be synthesized by a reduction reaction using an aluminum halide compound or a combination of oxidation reactions such as Collins oxidation, PCC oxidation, and Swern oxidation. At this time, in each step, protection and deprotection of the protective group are performed as necessary.
  • X 4 is a protecting group for a carboxyl group.
  • the compound of formula (19) is treated with hydrogen sulfide and methyl iodide, and is reacted with ammonium acetate or amine to produce an amidino compound, which protects the amidino group and protects the carboxyl group. Can be carried out by deprotection. Further, after introducing the group treated with hydrogen peroxide in the percarbonate Li um presence of a compound of formula (1 9), represented by V 8, V 9 if necessary, protecting groups of the carboxyl group An amide compound can be produced by deprotecting the compound.
  • the compound of the formula (20) is converted to an amide form and further converted to an amidino form as in the following step, for example. It can be manufactured by conversion.
  • m, X 4 , Y 2 , ⁇ 3 , R 14 , R 15 and R 16 are as defined above.
  • a specific method for producing the compound of the formula (12) for example, a method of introducing a protecting group into a commercially available product, J. Med. Chem., 35.4393 (1992), J. Med. Chem., 36, 1811 ( 1993), the method described in JP-A-4-2888051, and the method described in Examples.
  • the compound of the formula (13) is necessary for the compound of the formula (21) according to the following steps.
  • the reaction can be carried out by condensing 1 to 3 protected amino acid derivatives according to the reaction using an amide bond formation reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • R 12 , R 13 and Q 1 are as defined above.
  • Condensation is preferably performed sequentially from the carboxyl terminal, but in some cases, fragment condensation may be performed. Specific examples include the methods described in the examples.
  • the compound of the formula (21) can be produced from a commercially available asparagine derivative by a method described in Synthesis, j ⁇ j_, 266 or the like. It can also be synthesized from 2,3-diaminopropionic acid and its derivatives, which are commercially available. Specifically, for example, the following steps are included.
  • R 12 , R 13 and X 2 have the same meanings as described above.
  • X 5 represents a protecting group for an amino group.
  • a group represented by R is introduced into the carboxyl group, followed by deprotecting the protecting group for the amino group at the 2-position,
  • the compound can be produced by introducing the group represented by R 13 S 02 and deprotecting the protecting group for the amino group at the 3-position.
  • the step of introducing the group represented by R 13 S 02 can be carried out by reacting the corresponding sulfonic acid halide, carboxylic acid, or carbonate monoester halide or anhydride with the free amino group.
  • halides or anhydrides may be dissolved in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, dichloromethane, ethyl acetate, 1,4-dioxane, or a mixture thereof at 0 to 80 ° C. It can be carried out by stirring for 1 to 24 hours. If necessary, a base such as triethylamine, pyridine, sodium hydrogen carbonate may be used.
  • the compound of the formula (23) can be produced according to the following steps.
  • R 15 and R 1 ⁇ are as defined above.
  • R 1 ′ is an alkylene, alkenylene or alkynylene which may be substituted with 1 to 4 substituents arbitrarily selected from the group consisting of a hydroxyl group, an oxo group, a halogen group, a aryl group and a cycloalkyl group.
  • R 18 represents R 17 optionally protected with a protecting group (wherein, R 17 has the same meaning as described above). ]
  • This step can be carried out by condensing the compound of the formula (24) and the compound of the formula (25) using an amide bond formation reaction, and then removing the protecting group as necessary. it can.
  • the compound of the formula (24) can be produced according to the method for producing the compound of the formula (12) described in 1.
  • the compound of the formula (25) can be produced according to the following steps.
  • the compound of the formula (26) is synthesized by a known method, and in many cases, is synthesized by introducing a protecting group into an amino group of aminocarbonic acid.
  • R ′ is a lower alkyl group
  • a lower alkyl group can be introduced by the method described in Can. J. Chem., 55, 906 (1977). Specifically, for example, after introducing a urethane-type protecting group such as a t-butoxycarbonyl group into a corresponding aminocarboxylic acid, sodium hydride and R 7 -X 3 (wherein R 7 and X 3 Has the same meaning as described above.
  • the compound of the formula (27) can be produced according to the following steps.
  • R ', R', R , R 5, R 8, A 1, A 5, X, X 1, R 12, R 13, R 15, R 16, R 17, R 18 and Q 1 is It is the same as the above.
  • Q 4 represents A 5 optionally protected with a protecting group (wherein A ′′ has the same meaning as described above.)]
  • a compound of the formula (24) and a compound of the formula (28) The compound can be carried out by condensing the compound of the formula (1) using an amide bond formation reaction, and then, if necessary, removing the protecting group.
  • Compounds of formula (28) is ⁇ Mi Roh acid derived constituting the compound and Q 4 of Formula (2 5) Can be produced by successive condensation by an amide bond forming reaction.
  • the compound of the formula (29) can be produced according to the following steps.
  • R 1 R 2 , R 4 , R ′′, R ′, A 1 , X, X 1 QRR, R 15 , R 16 , R 17 and R 18 have the same meanings as described above.
  • This step can be carried out by condensing the compound of the formula (30) and the compound of the formula (31) using an amide bond formation reaction, and then removing the protecting group as necessary. it can.
  • the compound of the formula (30) can be prepared by a known synthesis method, and can be produced, for example, from the compound of the formula (32) according to the following steps.
  • R 7 , X 1 , R 15 , R ′′ and X 3 have the same meanings as above.
  • an alcohol of formula (32) can be converted to triphenylphosphine, carbon tetrabromide.
  • the compound of the formula (33) may be reacted, reacted with phthalimidocadium, then treated with hydrazine hydrate to lead to the compound of the formula (34).
  • the compound of the formula (30) can be produced by lower alkylating the amino group and deprotecting it by the method described in Can. J. Chem., 55, 906 (1977) or the like.
  • the compound of the formula (32) can be synthesized by the method described in 1.
  • a commercially available 4-hydroxypyridine resin may be used, or a carboxyl group such as a compound of the formula (24) may be introduced into a ⁇ -hydroxysuccinimide ester, and then the sodium borohydride may be used.
  • a carboxyl group such as a compound of the formula (24)
  • the sodium borohydride may be used.
  • the compound of the formula (31) can be produced according to the following steps.
  • R 12 , R 13 , R 18 , X and Q 1 are as defined above.
  • the compound of formula (35) and the compound of formula (13) can be produced by condensing and deprotecting using a amide bond forming reaction.
  • the compound of the formula (35) can be prepared by a known synthesis method, and specifically, a commercially available dicarboxylic acid monoester or the like can be used.
  • the compound of the formula (37) can be used instead of the compound of the formula (35).
  • the compound of the formula (37) can be produced according to the following steps.
  • This step can be carried out by condensing the compound of the formula (39) and the compound of the formula (38) using an amide bond formation reaction, and then removing the protecting group as necessary. it can.
  • the compound of the formula (38) is obtained by sequentially condensing the compound of the formula (31) and the amino acid derivative constituting Q 4 by an amide bond formation reaction in the same manner as described in 1. Can be manufactured.
  • the compound of the formula (39) can be produced in the same manner as in the compound of the formula (30).
  • the compound of the formula (40) can be produced according to the following steps. X 1 — R 16 -R 15 -0— R 18 — COOH +
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 12 , R 13 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , A 1, X, X 1 and Q 1 are as defined above. . ]
  • This step can be carried out by condensing the compound of the formula (41) and the compound of the formula (13) using an amide bond-forming reaction, and then removing the protecting group, if necessary. .
  • the compound of the formula (41) can be prepared by a known synthesis method, and can be produced, for example, according to the following steps.
  • X 1 , X 3 , R 15 , R 16 and R ′′ are as defined above.
  • X 6 represents a sodium, lithium, calcium or carboxyl protecting group.
  • the compound of formula (32) and the compound of formula (42) are treated with sodium hydrogen carbonate-triethylamide in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide.dichloromethane, ethyl acetate, and THF. And stirred at 0 'to 120 ° C for 1 to 24 hours in the presence of a base such as sodium carbonate, carbonated sodium, sodium hydroxide, sodium hydride and the like. If necessary, the compound can be synthesized by deprotecting the group represented by X 6 .
  • the compound of the formula (42) can be prepared by a known synthesis method. Specifically, for example, a commercially available product is used or the carboxyl group of the hydroxycarboxylic acid is retained. After protection with a protecting group, the compound can be prepared by converting a hydroxyl group into a halogen atom using a method used in synthesizing a compound of the formula (33).
  • a 3 is a divalent group of a cyclic hydrocarbon or a divalent group of a unitary heterocyclic ring, A 2 and R 3 are both a single bond, and A 1 is —C 0— A method for producing a compound (formula (43)).
  • Formula (43) can be manufactured according to the following steps.
  • This step can be carried out by condensing the compound of the formula (44) and the compound of the formula (21) using an amide bond forming reaction, and then removing the protecting group as necessary. it can.
  • the compound of the formula (44) can be produced by a known synthesis method, for example, according to the method described in EP 537980.
  • the compound of the formula (45) can be produced according to the following steps.
  • R 16 , X 1 , X 3 and X 4 are as defined above.
  • R 19 and R 2Q each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 21 is any one of 1-4 selected from the group consisting of a hydroxyl group, an oxo group, a halogen group, an aryl group and a cycloalkyl group Represents an alkylene, alkenylene or alkynylene which may be substituted by a substituent and which is protected by a protecting group, if necessary.
  • the compound of the formula (46) and the compound of the formula (47) are mixed in an inert solvent such as N, N dimethylformamide-dichloromethane, ethyl acetate or the like, in a solvent such as sodium hydrogen carbonate, triethylamine, and carbonate. It is produced by stirring in the presence of a base such as silica gel.
  • an inert solvent such as N, N dimethylformamide-dichloromethane, ethyl acetate or the like
  • a solvent such as sodium hydrogen carbonate, triethylamine, and carbonate. It is produced by stirring in the presence of a base such as silica gel.
  • the compound of the formula (46) can be produced according to the following steps. Deprotection
  • the compounds of the formulas (48) and (49) can be synthesized by the above-mentioned method and the like.
  • the compound of the formula (50) can be produced according to the following steps.
  • V 5 , V 6 , V 7 , V 8 and V 9 are as defined above.
  • the compound of the formula (51) can be produced according to the following steps.
  • the compound of the formula (48) and the compound of the formula (52) can be produced in the same manner as in the method for producing the compound of the formula (46).
  • the compound of the formula (52) can be produced in the same manner as in the production of the compound of the formula (12).
  • the compound of the formula (53) can be produced according to the following steps.
  • V 5 , V 6 , V 7 , V 8 and V ′′ are as defined above.
  • 4-promo 4′-acetylbiphenyl which is a synthetic intermediate of the compound of the formula (50)
  • 4′-promo 4′-biphenylyl acetic acid was obtained by the method described in the Examples and the like. Thereafter, it can be produced in the same manner as in the compound of the formula (50).
  • the compound of the formula (54) can be produced according to the following steps.
  • v 5 , V 6 , V 7 , V 8 , V 9 and h are as defined above. That is, after readily acylating 4-bromobenzophenone which is easily available by a known method, it can be produced by the same method as the compound of the formula (50) or the formula (53).
  • the compound of the formula (55) can be produced by the following steps.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , RR 1 " 2 , RR 1 ' 3. , RR 1 l5 , RR 1 ' 6 ", X and X 1 are as defined above. is there.
  • Q 6 represents —0— or 1 NR 6 — (wherein, R 6 has the same meaning as described above).
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include an ether-type protecting group and an acyl-type protecting group.
  • the ether-type protecting group include benzyl, 2-nitrobenzyl, 2,6-dichlorobenzene, and t-butyl.
  • Examples of the acyl-type protecting group include a lower alkanoyl group.
  • Examples of the lower alkanoyl group include a straight-chain or branched-chain alkanoyl group having 5 or less carbon atoms, and specific examples include acetyl, propanoyl, and butanoyl.
  • Examples of the thiol-protecting group include sulfide-type protecting groups, such as benzyl, 4-methylbenzyl, 412-trobenzyl, 4-methoxybenzyl, and acetamidomethyl.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include ester-type protecting groups such as lower alkyl, 2,2,2-trichloroethyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, diphenylethyl and the like.
  • Examples of the protecting group for the amide group include 2,4-dimethoxybenzyl and the like.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a urethan-type protecting group and an acyl-type protecting group, and examples of the urethane-type protecting group include benzyloxycarbonyl and 412-nitrobenzene. Benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-methanesulfonylethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl and the like.
  • Examples of the acyl-type protecting group include formyl, acetyl, benzoyl, and trifluoroacetyl.
  • a protecting group for the guanidino group for example, benzyloxycarbo And urethane-type protecting groups such as n-yl and t-butyloxycarbonyl, 4-toluenesulfonyl, 4-methoxybenzenesulfonyl, and a nitro group.
  • benzyloxycarbo And urethane-type protecting groups such as n-yl and t-butyloxycarbonyl, 4-toluenesulfonyl, 4-methoxybenzenesulfonyl, and a nitro group.
  • one or two urethane-type protecting groups can be introduced, and one other protecting group can be introduced.
  • Examples of protecting groups for imidazolyl group include 4-toluenesulfonyl group, benzyloxycarbonyl group, benzyl group, etc.
  • Examples of the protecting group for the indolyl group include a formyl group and a benzyloxycarbonyl group, etc.
  • Examples of the protecting group for the amidino group include t-butoxycarbonyl and benzylo.
  • a urethane-type protecting group such as xyloxycarbonyl.
  • a method for introducing a modifying group and a protecting group for an amino group and a method for deprotecting a protecting group, for example, a butoxycarbonyl group is not allowed to react with a free amino group such as 1,4-dioxane-monohydrate. It can be introduced by adding di-tert-butyl carbonate in an active solvent and stirring at 0 to 40 ° C for 0.5 to 24 hours. For deprotection, use TFA or 4 The reaction can be carried out by stirring with an acid such as NHC 1 -dioxane at 0 to 40 ° C for 0.5 to 6 hours.
  • an acid such as NHC 1 -dioxane
  • the benzyloxycarbonyl group can be prepared by adding carbobenzoxyl chloride to a free amino group in an inert solvent such as 1,4-dioxane or methanol at 0 to 40 ° C to 0.5. It can be introduced by stirring for 24 to 24 hours, and the deprotection can be carried out by hydrogenation in the presence of a noble metal catalyst such as palladium on carbon (PdZC).
  • a noble metal catalyst such as palladium on carbon (PdZC).
  • the method for introducing a modifying group and a protecting group for a carboxyl group and the method for deprotecting a protecting group include, for example, methyl and ethyl esters having a free carboxyl group in an inert solvent such as dichloromethane, methanol or ethanol, or dimethylaminopyridine.
  • a condensing agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarposimid hydrochloride for 0.5 to 24 hours at 0 to 40 ° C. It can be introduced by stirring, and the deprotection is performed using a base such as a 1N aqueous sodium hydroxide solution in an inert solvent such as methanol using 0 to 40%. It can be carried out by stirring at C for 0.5 to 6 hours.
  • the t-butoxycarbonyl group may be introduced by the same method as in the case of the amino group, or the free amidino group may be introduced by modifying the amidino group and introducing the protecting group and deprotecting the protecting group.
  • N 0-Pistrimethylsilyl acetoamide in an inert solvent such as dichloromethane or acetonitrile is added to the mixture, and the mixture is stirred for 0.5 to 3 hours. Then, di-tert-butyldicarbonate is added thereto. To 40 ° C for 0.5 to 24 hours with stirring.For deprotection, use an acid such as TFA or 4NHC 1-dioxane to bring the temperature to 0 to 40 ° C. By stirring for 0.5 to 6 hours.
  • the method for introducing other modifying groups and protecting groups and the method for deprotecting protecting groups can be performed by known methods, for example, “Basic and Experimental Peptide Synthesis” (Izumiya et al., Maruzen, 1985), This can be performed by the method described in "Protective Groups in Organic Synthesis” (Jillon Willett & Sons, 1991). '
  • the protecting group is selected so that other modifying groups and protecting groups do not leave during the reaction or deprotection.
  • the compound represented by the formula (1) can be purified by a usual purification method, for example, recrystallization, high performance liquid chromatography.
  • Pharmaceutically acceptable salts include pharmaceutically acceptable acid addition and base addition salts.
  • the acid addition salts include inorganic acid addition salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., or acetate, butyrate, methanesulfonate, trifluoroacetate, citrate, fumarate.
  • Organic acid addition salts such as acid salts, maleates, succinates, and salicylates.
  • the base addition salt include an inorganic base addition salt and an organic base addition salt.
  • the inorganic base addition salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and magnesium. Alkaline earth metal salts such as salts, calcium salts, etc.
  • organic base addition salt examples include basic amino acid addition salts such as arginine salt and lysine salt.
  • Such salts can be easily produced by known means. For example, in the case of acetate, it is produced by dissolving the compound of the formula (1) in water and adding a necessary amount of acetic acid.
  • the animal to which the compound of the present invention is administered is not particularly limited, and it is not limited to humans, and various mammals such as mice, rats, dogs, cats, pomas, pomas, goats, sheep, pigs, pigs, etc. Animals are targeted.
  • Administration to these animals and humans can be carried out by a usual route of administration, for example, oral, intramuscular, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, or intranasal.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the animal species, route of administration, degree of symptoms, body weight, etc., and are not particularly limited. In humans, about 1 mg to 1 g per adult daily is usually taken once or daily. It is administered more than once. Examples of the dosage form include powders, fine granules, granules, tablets, capsules, suppositories, injections, nasal preparations and the like.
  • formulation it is manufactured by a usual method using a usual formulation carrier.
  • a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and the like are added as necessary, and then tablets, granules, powders, capsules, and the like are formed in a usual manner.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a solubilizing agent, and the like are added as necessary, and the injection is prepared by an ordinary method.
  • step ⁇ The compound (6.77 g) obtained in step ⁇ was dissolved in ethanol (50 ml) -ethyl acetate (30 ml), and 10% palladium carbon (50% water-containing) (5 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours under a hydrogen gas atmosphere. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Isodipecotic acid (20 g) was dissolved in 1,4-dioxane (150 ml) and INNaOH (170 ml), and (Boc) 20 (37. g) was added and stirred for 24 hours. After adjusting the pH to 2 with 1N hydrochloric acid, the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain Boc form 33.9.
  • the compound (120 mg) obtained in 5 was dissolved in dichloromethane (3 ml), and tritylamine (98/1) and benzenesulfonyl chloride (541) were added at room temperature and stirred for 30 minutes. . Triethylamine (98/1) and benzenesulfonyl chloride (811) were added, and the mixture was further stirred for 90 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed twice with 1 N hydrochloric acid, once with a saturated saline solution twice with a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution, and twice with a saturated saline solution in that order.
  • Example 2 the compound (0.272 g) obtained in (1) was dissolved in ethyl acetate (10 m 1), and sodium hydrogen carbonate (295 mg) and 1-butanesulfonyl chloride were dissolved at room temperature. (911) was added and the mixture was heated under reflux for 8 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added. Dry with magnesium did. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (192 mg).
  • This ester (7.7 Og) was dissolved in ethanol (40 ml) in ethyl monoacetate (20 ml), and 10% palladium on carbon (50% water-containing) (0.96 g) was added. The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen gas atmosphere for 6 hours. After filtering off the insoluble matter, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7.76 g of a white solid.
  • the obtained white solid (1.00 g) was dissolved in methanol (15 ml), and an aqueous sodium hydroxide solution (NaOH 0.7 gZ water 2 ml) was added thereto. Stirred for 1 hour. After distilling off methanol under reduced pressure, the pH was adjusted to 2 with 1N HCl, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. This was sequentially washed twice with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the drying agent, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as a white solid. Yield 0.91 g.
  • Example 1 the compound (100 mg) obtained in (3) was dissolved in acetone (2 ml), and the solution of methanesulfonic acid (218 mg) was dissolved at 20 ° C or lower. A solution of tonitrile (2.5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice cooling, DMF (4 ml) and triethylamine (3117 31) were sequentially added, and the mixture was stirred for 10 minutes. After adding Boc-glycine (56 mg) and H0BTH2O (53 mg), WSC'HCl (66 mg) was added, followed by stirring for 30 minutes. After further stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed twice with 1N HCl, twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, twice with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and then concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil. Yield 130 mg.
  • This amide is dissolved in ethyl acetate (10 ml), sodium hydrogen carbonate (100 mg) and butanesulfonyl chloride (501) are added at room temperature, and the mixture is stirred for 6 hours while heating under reflux. did. After evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed twice with 1 N hydrochloric acid, once with a saturated saline solution twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and twice with a saturated saline solution in that order. It was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the compound (5.28 g) obtained in (1) was dissolved in methanol (32 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (23.4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water, adjusted to pH 2 with 1N HCl and extracted three times with ethyl acetate. This was sequentially washed twice with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product. Yield 5.18 g.
  • the compound (0.77 g) obtained in 4 was dissolved in DMF (5 ml), potassium phthalimid (0.537 g) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water, extracted three times with ethyl acetate, and washed twice with 1N hydrochloric acid, once with saturated saline solution, twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and twice with saturated saline solution. And dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 the compound (210 mg) obtained in (3) was dissolved in ethanol (10 ml) -ethyl acetate (5 ml), and then dissolved in 10% palladium carbon (50% water-containing) (1%). 7 O mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours under a hydrogen gas atmosphere. The insoluble material was separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain an amine.
  • This amine was dissolved in dichloromethane (1 O ml), and triethylamine (5131) and benzenesulfonyl chloride (4681) were added at room temperature and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was added twice with 1N hydrochloric acid, once with a saturated saline solution twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and twice with a saturated saline solution. It was washed and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and then concentrated under reduced pressure.
  • the compound (2) (265 mg) was dissolved in methanol (3 ml) —THF (3 ml), and an aqueous solution of lithium hydroxide (Li0H120 mg water 3 ml) was added. While stirring at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the pH was adjusted to 1 with 1 NHCI and extracted three times with ethyl acetate. This was washed successively twice with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in TFA (5 ml) under ice cooling and stirred for 1 hour, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HP LC to give a white powder. Yield 16 mg.
  • the organic layer was washed twice with a 10% aqueous solution of citric acid, once with a saturated saline solution, twice with a saturated sodium bicarbonate solution, twice with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the drying agent was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed twice with a 10% aqueous solution of citric acid, once with a saturated aqueous solution of sodium chloride, twice with an aqueous solution of saturated sodium hydrogen carbonate and twice with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the drying agent was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil. Yield 70 mg.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed twice with a 10% aqueous solution of citric acid, once with a saturated saline solution, twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and twice with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the drying agent, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil. Yield 84 mg.
  • the residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound under reduced pressure was dissolved in ethanol (15 ml), and 10% palladium on carbon (50% water-containing) (0.8 g) was added. Stirred. After filtering off the insolubles, the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in methanol (20 ml) — THF (10 ml), add sodium hydroxide aqueous solution (NaOH 1.08 gZ water 10 ml) and add the solution at room temperature. Stirred for 0 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the pH was adjusted to 1 with 1 NHCl, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • Example 5 the compound (200 mg) obtained in (2) was dissolved in acetone (2.5 ml), and methanesulfonic acid (234 mg) was added at 20 ° C or lower. Was dissolved in acetate nitrile (1.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution prepared by dissolving DMF (4 ml) and triethylamine (247 mg) in DMF (1.5 ml) under ice-cooling, compound (1) (161 mg), HOB T'H 2 O ( 9 0 mg) and WSC ⁇ HC1 (113 mg) were added sequentially, and triethylamine (201) was further added. The mixture was stirred for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed twice with a 10% aqueous solution of citric acid, once with a saturated saline solution, twice with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and twice with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the amide was dissolved in ethyl acetate (10 ml), sodium hydrogencarbonate (55 mg) and butanesulfonyl chloride (69 ⁇ 1) were added, and the mixture was stirred for 12 hours while heating under reflux. After evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed twice with 1 N hydrochloric acid, once with a saturated saline solution twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and twice with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. And dried. After filtering off the drying agent, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as an oil. Yield (131 mg).
  • Example 2 the compound (100 mg) obtained in 5 was dissolved in dichloromethane (2.5 m 1), and triethylamine (65 1) and n-valeric anhydride (51 ⁇ 1) were added to the solution. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 1 N hydrochloric acid, once with a saturated saline solution, twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and twice with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration and then concentrated under reduced pressure to obtain the desired product as a white powder. Yield 103 mg.
  • This ester (3.943 g) was dissolved in ethanol (50 ml), 10% palladium on carbon (50% water-containing) (2.0 g) was added, and the mixture was heated at room temperature under a hydrogen gas atmosphere. Stirred for 0 hours. After filtering off the insolubles, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (20 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (26.4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After distilling off methanol under reduced pressure, the pH was adjusted to 1 with NHCl and extracted three times with ethyl acetate.
  • Example 12 the compound obtained in 1 and the compound obtained in 2 in Example 1 were synthesized in the same manner as in Example 2. Yield 159 mg.
  • Compound (1) was dissolved in pyridine (12.5 ml) and triethylamine (2.5 ml), and hydrogen sulfide gas was passed at room temperature for 1 hour, and then left for 12 hours. After removing hydrogen sulfide through nitrogen gas, the mixture was concentrated under reduced pressure. Acetone (25 ml) and methyl iodide (0.5 ml) were added to the obtained residue, and the mixture was heated with stirring at 50 to 60 ° C for 3 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and methanol (25 m 1) and ammonium acetate (0.309 g) were added to the residue, followed by heating and stirring at 70 to 80 ° C for 1 hour and 45 minutes.

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Description

明 細 書
2, 3—ジァミ ノプロ ピオン酸誘導体
技術分野
本発明は、 血小板凝集抑制剤、 癌転移抑制剤、 創傷治癒剤または骨吸収阻害 剤と して有用な新規な 2， 3—ジア ミ ノプロピオン酸誘導体に関する。
背景技術
細胞と間質結合組織との接着に関与し、 動物細胞の細胞機能に関連した多彩 な生理活性を持つ蛋白質は、 細胞接着活性蛋白質と呼ばれており、 例えばフィ ブロネクチン、 ビ トロネクチン、 ラ ミニン等が知られている。 それらの細胞結 合部位のコア配列はアルギニン—グリ シン—ァスパラギン酸 〔 A r g— G 1 y -A s p (以下 RGDと略すことがある。 ） 〕 であることが知られている （ Pierschbachr, M. D. ら Nature, 309, 30 (1984)， Suzuki, S.ら J. Biol. Chem. , 259, 15307 (1984), Plow, E. ら Pro Natl. Acad. Sci. USA, 82, 8057 (1985)) c この RGDは細胞接着蛋白質のレセ タ一と相互作用し、 様々な薬理作用を示 すことがわかっている。
例えば、 血しよ う中に存在するフイ ブリ ノ一ゲンは、 R G Dを介して血小板 膜糖タンパク複合体 I I bZ l I I aと相互作用して血小板の凝集を引き起こ すが、 RGDを有する合成ペプチ ドが、 フイ ブリ ノ一ゲンと血小板膜糖タ ンパ ク複合体 I I b/ I I I aの相互作用を阻害し、 血小板凝集抑制剤と して有効 であると考えられている。 （ Phillips, D.R. Cell, 65, 359 (1991) ) 。 ま た、 へビ毒由来の RGDを有するぺプチ ドが破骨細胞による骨吸収を有意に阻 害すること も知られている （ Sato, M. ら J. Cell Biol. ，111, 1713(1990))。 また、 フイ ブロネクチンは細胞の分化、 増殖に関与していると考えられてい る （ Yamada.K. M. Ann. Rev. Biochem. , 52, 761 ( 1983 )) が、 繊維芽細胞 やマクロファージの遊走能を刺激することから、 創傷の治癒や免疫機能の調整 への応用が考えられている。 特に創傷の治癒促進効果を利用した角膜障害への 局所治療は、 既に試みられている （ Fu j i kawa, L. S.ら Lab. I nves t. , 45, 120 (1981) ) ο
更に、 細胞接着性蛋白質は癌転移に関係する物質と しても注目されている。 癌細胞はフィ ブロネクチンゃラミニンが存在すると多細胞塊を形成し、 増殖や 生存がより容易になることが知られているが、 実際、 フイ ブロネクチンの接着 コアである R G D配列が癌細胞の転移を抑制することが確認されている （ Humphr i es, . J. ζ> Sc i ence , 233, 467 (1986) ) 。
このように細胞接着蛋白質は様々な生理活性を有しており、 それらのレセプ ターと選択的に相互作用する薬物は、 様々な疾患の予防または治療薬への応用 が期待されている。
一方、 これらのレセプターに作用する非べプチ ド性化合物のスク リ一二ング 研究はかなりなされており、 例えば、 ΕΡ 512831, ΕΡ 540334, W0 94/8962, W0 94/12181, ΕΡ 445796などが報告されている。 但し、 その中には、 未だ臨床 上応用するに充分なものはない。
そこで、 フイ ブリノ一ゲン、 フイ ブロネクチンなどの細胞接着活性蛋白質の レセプターに、 より選択的に相互作用'し、 より体内吸収性、 安定性に優れた血 小板凝集抑制剤、 癌転移抑制剤、 創傷治癒剤または骨吸収阻害剤の開発が望ま れていた。 発明の開示
本発明者らは鋭意検討の結果、 フイ ブリノ一ゲン、 フイ ブロネクチンなどの 細胞接着活性蛋白質のレセプターに選択的に相互作用する 2 , 3—ジアミ ノブ 口ピオン酸誘導体を見出すに至った。
すなわち本発明の要旨は、 以下の通りである。 ①. 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 ァリ ール基、 複素環基、 置換低級アルキル基、 置換 シクロアルキル基、 置換低級アルケニル基、 置換低級アルキニル基、 置換ァリ ール基または置換複素環基を表す。 R2 は低級アルキル基、 シクロアルキル基- 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァリール基、 複素環基、 置換低級アル キル基、 置換シクロアルキル基、 置換低級アルケニル基、 置換低級アルキニル 基、 置換ァリール基または置換複素環基を表す。
A 1 は一 C O—または一 C O— A - (式中、 A4 は α—アミ ノ酸、 α—ァ ミ ノ酸誘導体、 /3—ア ミ ノ酸もしく は /3—アミ ノ酸誘導体の残基、 またはそれ らの任意の 2若しく は 3残基から構成されるペプチ ドの残基を表す。 ） を表し、 A ' および A 3 はそれぞれ同一または異なって、 単結合、 — NR 6 — （式中、 R 6 は水素原子または低級アルキル基を表す。 ） 、 酸素原子、 S (0) n (式 中、 nは 0、 1 または 2を表す。 ） 、 — C 0— N R 7 — （式中、 R 7 は水素原 子または低級アルキル基を表す。 ） 、 — NR7 — C O— （式中、 R7 は前記と 同義である。 ） 、 一 C O— A 5 — NR8 — （式中、 R 8 は水素原子または低級 アルキル基を表し、 A5 は α—ア ミ ノ酸、 α—アミ ノ酸誘導体、 β -了 i ノ酸 もしく は /3—アミ ノ酸誘導体の残基、 またはそれらの任意の 2残基から構成さ れるジぺプチ ドの残基を表す。 ） 、 —NR8 - A 5 - C O - (式中、 R8 およ び A 5 は前記と同義である。 ） 、 一環式炭化水素の 2価基または一環式複素環 の 2価基を表す。
R 3 、 R 4 および R" はそれぞれ同一または異なって、 単結合、 または水酸 基、 ォキソ基、 ハロゲン基、 ァリール基およびシクロアルキル基からなる群か ら任意に選ばれる 1ないし 4の置換基で置換されていても良いアルキレン、 ァ ルケ二レンもしく はアルキニレンを表す。 ただし、 A 2 および A " が共に同一 または異なって— NR 6 — （式中、 R 6 は前記と同義である。 ） 、 酸素原子も しく は S (0) „ (式中、 nは前記と同義である。 ） を表す場合は、 R4 は単 結合ではない。
Xの定義、 および—R5 - A 3 一 R4 - A 2 - R 3 - A 1 一で表される 2価 基の主鎖の構成原子数は、 以下の （ィ） または （口） の通りである。
(ィ） Xは式 （ 2 ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 Y 1 はメチン基または窒素原子を表し、 V 1 および V2 はそれぞれ同 一または異なって、 水素原子または低級アルキル基を表す。 ただし V 1 および V 2 は炭素原子上の置換基である。 ） で表される基を表し、 — R " - A 3 — R 4 - A 2 - R 3 - A 1 一で表される 2価基の主鎖の構成原子数は 6ないし 1 1 である。
(口） Xは式 （ 3 ) ：
Figure imgf000006_0002
(式中、 Y 2 および Y3 はそれぞれ同一または異なって、 メチン基または窒素 原子を表し、 V3 および V4 はそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 アル キル基、 置換低級アルキル基、 シク口アルキル基、 アミ ノ基、 ァシルァミ ノ基. 低級アルキルォキシカルボニル基またはァリ一ル基で置換された低級アルキル ォキシカルボ二ル基を表し、 V5 はイ ミ ノ基または酸素原子を表し、 V6 また は V7 水素原子または低級アルキル基を表す。 ただし vD および V7 は炭素 原子上の置換基である。 ） で表される基または式 （ 4 ) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 Y 2 、 Y 3 および V 3 は前記と同義であり、 mは 2または 3を表す。
) で表される基を表し、 一 R5 - A3 -R4 一 A2 — R3 - A 1 一で表される
2価基の主鎖の構成原子数は 4ないし 9である。 〕 で表される化合物またはそ の薬学的に許容される塩。
② . R2 がァリ ール基、 置換ァリ ール基、 芳香族複素環基または置換芳香族複 素環基である①記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
③ . R 2 がァリール基、 芳香族複素環基、 または低級アルキル基、 ハロゲン原 子で置換された低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子で置換 された低級アルキルォキシ基、 アミ ノ基、 ジアルキルアミ ノ基、 ァシルァミ ノ 基、 ハロゲン原子、 ニ トロ基若しく はカルボキシル基からなる群から選ばれる 1又は複数の基で置換されたァリール基である①記載の化合物またはその薬学 的に許容される塩。
④ . A 1 がー C O—であり、 R3 がー C H 2 — C HR。 一 （式中、 R9 は水素 原子または低級アルキル基を表す。 ） である①ないし③記載の化合物またはそ の薬学的に許容される塩。
⑤. Xの定義、 および—R5 - A 3 - R 4 - A 2 - R 3 - A 1 —で表される 2 価基の主鎖の構成原子数が、 以下の （ィ） または （口） で表される①ないし④ 記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔 （ィ） Xは式 （ 2 ) ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 γ 1 、 v 1 および ν2 は前記と同義である。 ） で表される基を表し、 一 R5 - Α3 一 R4 — Α2 — R3 - A 1 —で表される 2価基の主鎖の構成原子 数は 7または 8である。
(口） Xは式 （ 3 ) ：
(式中、 γ
Figure imgf000008_0001
V 6 および V7 は前記と同義である ：) で表される基または式 （ 4 )
Figure imgf000008_0002
(式中、 Y2、 Y3、 V 3 および mは前記と同義である。 ） で表される基を表 し、 一 R。 - A " 一 R A R - A 一で表される 2価基の主鎖の構成 原子数は 5または 6である。 〕
⑥. 式 （ 5 ) ：
Figure imgf000008_0003
〔式中、 R 1 および R2 は前記と同義であり、 Xおよび A 6 が以下の （ィ） ま たは （口） で定義される。
(ィ〉 Xが式 （ 2 ) ：
Figure imgf000008_0004
(式中、 γ 1 、 ν 1 および ν2 は前記と同義である。 ） で表される基を表し、 A 6 は以下の一群から選ばれる任意の二価基を表す。
- Y4 - (C H 2 ) a - C ONR 10- C H 2 - C H R 9 一 （式中、 R9 は前記 と同義であり、 R 1ΰは水素原子または低級アルキル基を表し、 aは 1 または 2 を表し、 Y4 はメチレンまたは酸素原子を表す。 ）
一 Y 4 — （C H 2 ) b — （式中、 Y4 は前記と同義であり、 bは 5または 6を 表す。 ）
一 （C H 2 ) C — C O— (CH2 ) d — (式中、 cは 2または 3を表し、 dは 3または 4を表す。 ）
- (CH2 ) c - C H (OH) - (C H 2 ) d - (式中、 cおよび dは前記と 同義である。 ）
- C H 2 -NR 10C O- (CH2 ) d - (式中、 R 10および dは前記と同義で ある。 ）
一 Y4 — (C H 2 ) e - Y 5 一 （式中、 Y4 は前記と同義であり、 Y5 は酸素 原子または一 NR 11— （R 11は水素原子または低級アルキル基を表す。 ） を表 し、 eは 4ないし 6を表す。 ）
Figure imgf000009_0001
(式中、 aおよび cは前記と同義である。 ）
(口） Xが式 （ 3 ) ：
Figure imgf000009_0002
(式中、 Y2 、 Y3 、 V3 V V V D および v7 は前記と同義である
) で表される基または式 （ 4 ) ：
Figure imgf000010_0001
(式中、 Y2、 Y3、 V 3 および mは前記と同義である。 ） で表される基を表 し、 A 6 は以下の一群から選ばれる任意の二価基を表す。
- (C H 2 ) f — C ONR 10— C H 2 - C H R " 一 （式中、 R9 および R 10は 前記と同義であり、 f は 0または 1を表す。 ）
- Y4 一 (C H 2 ) d 一 （式中、 Y4 および dは前記と同義である。 ） — ( C H 2 ) C O— (C H 2 ) d 一 （式中、 f および dは前記と同義であ る。 )
一 ( C H 2 ) r 一 CH (0 H) - ( C H 2 ) d — （式中、 f および dは前記と 同義である。 ）
- N R 10C 0 - (C H 2 ) a - (式中、 R 1Qおよび dは前記と同義である。 ） - Y 4 - (C H 2 ) g - Y5 - (式中、 Y4 および Y5 は前記と同義であり、 gは 2ないし 4を表す。 ）
Figure imgf000010_0002
(式中、 aおよび f は前記と同義である。 ）
一 (CH2)f一 N Y6—— CH2
(式中、 f は前記と同義であり、 Yb はメチン基または窒素原子を表す。 ）
Figure imgf000011_0001
(式中、 Y および f は前記と同義であり、 hは 0または 1を表す。 ）
Figure imgf000011_0002
(式中、 Y 4、 Y 5 および hは前記と同義である。 ） 〕 で表される①ないし⑤ 記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
⑦. Xおよび A 6 が以下の （ィ） または （口） で定義される⑥記載の化合物ま たはその薬学的に許容される塩。
〔 （ィ） Xが式 （ 2 ) ：
Figure imgf000011_0003
(式中、 Y.1 、 V 1 および V 2 は前記と同義である。 ） で表される基を表し、 A b は以下の一群から選ばれる任意の二価基を表す。
1 0 1 0
Y， 一 ( C H 2 ) a C 0 N R C H 2 - C H R (式中、 R R
、 aおよび Y は前記と同義である。 ）
C H 2 - N R 1 0 C 0 - ( C H 2 ) d 一 （式中、 R 1 0および dは前記と同義で
Figure imgf000011_0004
(式中、 aおよび cは前記と同義である。 ）
(口） Xが式 （ 3 ) ：
Figure imgf000012_0001
(式中、 γ2、 Υ3、 ν3、 ν4、 ν 5 V。 および V ' は前記と同義である
) で表される基または式 （ 4 ) ：
Figure imgf000012_0002
(式中、 Y2、 Y3、 V 3 および mは前記と同義である。 ） で表される基を表 し、 A 6 は以下の一群から選ばれる任意の二価基を表す。
10
- (C H 2 ) r - C 0 N R C H 2 - C H R (式中、 R 9、 R 1(5および f は前記と同義である。 ）
一 Y4 - (C H 2 ) d 一 （式中、 Y4 および dは前記と同義である。 ）
- ( C H 2 ) r - C O - (C H 2 ) d — （式中、 f および dは前記と同義であ る。 ）
Figure imgf000012_0003
(式中、 aおよび f は前記と同義である。 ）
(CH2)F一 N Y°一 CH2 (式中、 f および Yb は前記と同義である。 ） 〕
⑧. Xが式 （ 3 ) ：
Figure imgf000013_0001
(式中、 、 Yd 、 vd 、 v4 V V ° および V7 は前記と同義である ) で表される基、 または式 （ 4 )
Figure imgf000013_0002
(式中、 Y2 、 Y3 、 V 3 および mは前記と同義である。 ） で表される基を表 し、 A 2 および A 3 がそれぞれ同一または異なって、 単結合、 一 NR6 (式 中、 R は前記と同義である。 ） 、 酸素原子、 S (0) n (式中、 nは前記と 同義である。 ） 、 — C O— NR7 — （式中、 R ' は前記と同義である。 ） 、 一
NR - C O- (式中、 R ' は前記と同義である。 ） 、 一 C O— A N R
(式中、 A 5 および R8 は前記と同義である。 ） N R A C 0
(式中、 R8 および は前記と同義である。 ） 、 脂環式一環式炭化水素の 2 価基または脂環式一環式複素環の 2価基である①ないし⑦記載の化合物または その薬学的に許容される塩。
⑨. Xが式 （ 6 ) ：
Figure imgf000013_0003
〔式中、 γ2 、 γ3 、 ν3 、 ν4 、 ν6 および ν7 は前記と同義である。 ） で 表される基である①ないし⑧記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 ⑩. Y 2 および Υ 3 がメチン基であり、 V 6 および V 7 が水素原子である⑨記 載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
⑪. Xが 4 一アミ ジノ フエニル基であり、 A 6 がー C 0 — Ν Η— C Η 2 — C H
2 —または— 0— ( C H 2 ) 3 一である⑥記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
⑫. 2位の立体配置が Sである①ないし⑪記載の化合物またはその薬学的に許 容される塩。
⑬. ①ないし⑫記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する血小 板凝集抑制剤。
⑭. ①ないし⑪記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する癌転 移抑制剤。
© . ①ないし⑫記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する創傷 治癒剤。
⑩. ①ないし⑫記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する骨吸 収阻害剤。 低級アルキルと しては、 例えば炭素数 1 ないし 6の直鎖または分岐鎖のアル キル基が挙げられ、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 1 —メチルェチル、 プチル、 1 一メチルプロピル、 2 —メチルプロピル、 1 , 1 —ジメチルェチル、 ペンチル、 1 一メチルプチル、 1 一ェチルプロピル、 へキシル、 1 ーメチルぺ ンチル、 1 一ェチルプチル、 2 —メチルペンチル等が挙げられる。
アルキルと しては、 例えば炭素数 1 ないし 1 6の直鎖または分岐鎖のアルキ ル基が挙げられ、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 1 ーメチルェチル、 プチル、 1 一メチルプロピル、 2 —メチルプロピル、 1 , 1 ージメチルェチル、 ペンチル、 1 一メチルプチル、 1 一ェチルプロピル、 へキシル、 1 ーメチルぺ ンチル、 1 —ェチルプチル、 2 —メチルペンチル、 ォクチル、 デシル、 3 —メ チルノニル、 2 , 5 —ジェチルヘプチル、 ドデシル、 テ トラデシル、 ペンタデ シル、 へキサデシル等が挙げられる。 低級アルケニルと しては、 例えば炭素数 2ないし 6の直鎖または分岐鎖の二 重結合を 1 ないし 3個有するアルケニル基が挙げられ、 具体的にはビュル、 1 —プロぺニル、 2 —プロぺニル、 1 ーメチルビニル、 1 —ブテニル、 2 —ブテ ニル、 1 一ペンテニル、 1 一へキセニル等が挙げられる。
低級アルキニルと しては、 例えば炭素数 2ないし 6の直鎖または分岐鎖の三 重結合を 1 ないし 3個有するアルキニル基が挙げられ、 具体的にはェチニル、 1 一プロピニル、 2 —プロピニル、 1 ーブチニル、 1 一ペンチニル、 1 一へキ シニル等が挙げられる。
シクロアルキル基と しては、 例えば炭素数 5ないし 7のシク口アルキル基が 挙げられ、 具体的にはシクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等が 挙げられる。
ァリール碁と しては、 例えば炭素数 6ないし 1 4のァリール基が挙げられ、 具体的にはフヱニル、 1 一ナフチル、 2 —ナフチル、 1 —アン トラニル、 2 _ アン トラニル、 9 —フルォレニル等が挙げられる。
複素環基と しては、 例えば酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選 ばれた 1 ないし 4個のへテロ原子を含む、 5ないし 7員 1環式、 9ないし 1 0. 員 2環式または 1 2ないし 1 4員 3環式の、 飽和あるいは不飽和の複素環基が 挙げられる。 窒素原子、 硫黄原子は場合により酸化されていてもよく 、 結合箇 所はいずれかの窒素原子もしく は炭素原子上である。 また、 環構成炭素原子は ォキソ基で置換されていても良い。 具体的にはピペリ ジル、 ピペラジニル、 モ ルホリニル等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1 ない し 2個のへテロ原子を含む 6員 1環式飽和複素環基、 ピリ ジル、 ピリダジニル、 ビラジニル等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1 また は 2個のへテロ原子を含む 6員 1環式不飽和複素環基、 ォキソラニル、 ピロ リ ジニル等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1 または 2 個のへテロ原子を含む 5員 1環式飽和複素環基、 イ ミ ダゾリ ル、 フ リ ル、 2 — ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソ レニル、 ピロリル、 5 —ォキソ一 2 —テ トラ ヒ ドロ フラニル等の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1 または 3個のへテロ原子を含む 5員 1環式不飽和複素環基、 キノ リル、 イソキノ リル、 イ ン ドリル、 1 , 3—ジヒ ドロ一 3—ォキソ一 1 一イソべンゾフラニル等の酸 素原子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 3個のへテロ原 子を含む 9ないし 1 0員 2環式不飽和複素環基、 アン トラキノ リル等の酸素原 子、 窒素原子、 硫黄原子の群から任意に選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を 含む 1 2ないし 1 4員 3環式不飽和複素環基等が挙げられる。 なお、 芳香族複 素環基とは、 芳香族である複素環基をいう。
置換低級アルキル基と しては、 シクロアルキル基、 置換シクロアルキル基、 ァリ ール基、 置換ァリール基、 複素環基、 置換複素環基、 ハロゲン原子、 一 0 P 1 (式中、 P 1 は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール 基または水酸基の修飾基を表す。 ） 、 一 O C O P 2 (式中、 P は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基または複素環基を表す。 ） 、 -N P " P (式中、 P 3 は水素原子または低級アルキル基を表し、 P 4 は水 素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基またはァ ミ ノ基の修飾基を表^。 ） 、 — C ( = N P 5 ) N P 6 P 7 (式中、 Ρ ϋ 、 Ρ 6 および Ρ 7 はそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 シク 口アルキル基またはア ミ ジノ基の修飾基を表す。 ） 、 一 NH C ( = Ν Ρ ° ) Ν Ρ 6 Ρ 7 (式中、 Ρ 5 、 Ρ 6 および Ρ 7 は前記と同義である。 ） 、 ニ トロ基、 シァノ基、 — C OO P 8 (式中、 P 8 は水素原子、 低級アルキル基、 シクロア ルキル基、 ァリ ール基、 複素環基またはカルボキシル基の修飾基を表す。 ） 、 一 C ON P 9 P 10 (式中、 P 9 は水素原子または低級アルキル基を表し、 P 10 は水素原子、 低級アルキル基またはアミ ド基の修飾基を表す。 ） 、 一 S P 11 (式中、 P 11は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基またはチオールの修飾基を表す。 ） 、 一 C O P 12 (式中、 P 12は水素 原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基または複素環基を表す。 ) 、 一 NH C O P 13 (式中、 P 13は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキ ル基またはァリ一ル基を表す。 ） 、 一 S (0) i P 14 (式中、 P 14は低級アル キル基、 シクロアルキル基またはァリ ール基を表し、 i は 1 または 2を表す。 ) , — S 02 N P 15p 16 (式中、 p 15および P 16はそれぞれ同一または異なつ て、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基またはァリール基を表す。
：) および— 0 C 00 P 17 (式中、 P 17は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基または複素環基を表す。 ） の群から任意に選ばれた 1ないし 5個の 置換基で置換された低級アルキル基等が挙げられ、 具体的にはベンジル、 2— フエニルェチル、 3—フヱニルプロピル、 4ーフヱニルブチル、 5—フヱニル ペンチル、 6—フヱニルへキシル、 イ ン ドリルメチル、 2— （ 3—イ ン ドリ ル） ェチル、 プロモメチル、 ビバロイルォキシメチル、 1 —エ トキシカルボ二 ルォキシェチル、 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソ レン一 4—ィル メチル、 2—クロロェチル、 2—ジメチルア ミ ノエチル、 ジェチルアミ ノエチ ル、 3—ジメチルァミ ノ ー 2— （ジメチルァミ ノ メチル） プロピル、 2— ( 1 一モルホリニル） ェチル、 1 —ァセ トキシェチル、 1 —メ トキシカルボニルォ キシェチル、 ァセ トキシメチル、 1 ーァセ トキシ _ 1 一フエニルメチル、 メ ト キシカルボニルメチル、 1 一ビバロイルォキシェチル等が挙げられる。
置換低級アルケニル基と しては、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基、 ハロゲン原子、 一 (式中、 P 18は水素原子、 低級アルキル基または水酸 基の修飾基を表す。 ） 、 一 O C O P 19 (式中、 P 19は水素原子または低級アル キル基を表す。 ） 、 ニ トロ基、 シァノ基、 — C 00 P 2Q (式中、 P 19は水素原 子またはカルボキシル基の修飾基を表す。 ) 、 一 C ON P 9 P 10 (式中、 P 9 および P 1Qは前記と同義である。 ） 、 一 C 0 P 21 (式中、 P 21は水素原子また は低級アルキル基を表す。 ） および一 0 C 00 P 22 (式中、 P 22は低級アルキ ル基を表す。 ） の群から任意に選ばれた 1ないし 5個の置換基で置換された低 級アルケニル基等が挙げられる。 具体的には 3—フヱニル— 2—プロぺニル、 5—メ トキシー 2—ペンテニル、 2—カルボキシルビニル等が挙げられる。 置換低級アルキニル基と しては、 シクロアルキル基、 ァリ ール基、 複素環基、 ハロゲン原子、 — O P 18 (式中、 P 18は前記と同義である。 ） 、 — O C O P 1 (式中、 Ρ 19は前記と同義である。 ） 、 ニトロ基、 シァノ基、 — C O O P 2Q (式中、 P 2Qは前記と同義である。 ） 、 — C ON P 9 P 10 (式中、 P 9 および p 1()は前記と同義である。 ） 、 — C O P 21 (式中、 P 21は前記と同義である。 ) および一 0 C OO P 22 (式中、 P 22は前記と同義である。 ） の群から任意に 選ばれた 1ないし 5個の置換基で置換された低級アルキニル基等が挙げられ、 具体的には 3—フヱニルー 2—プロピニル等が挙げられる。
置換シクロアルキル基としては、 低級アルキル基、 ァリール基、 複素環基、 ハロゲン原子、 — 0 P 18 (式中、 P 18は前記と同義である。 ） 、 — O C O P 19 (式中、 P 19は前記と同義である。 ：） 、 — N P 23P 24 (式中、 P 23は水素原子 または低級アルキル基を表し、 P 24は水素原子、 低級アルキル基またはァミ ノ 基の修飾基を表す。 ） 、 — C ( = NP 25) N P 26P 27 (式中、 P 25、 P 26およ び p 27はそれぞれ同一または異なって、 水素原子またはアミ ジノ基の修飾基を 表す。 ） 、 — NH C ( = N P 25) N P 26P 27 (式中、 P 25、 P 26および P 27は 前記と同義である。 ） 、 ニトロ基、 シァノ基、 一 C OO P 2Q (式中、 p 2(1は前 記と同義である。 ） 、 一 C ONP 9 P 10 (式中、 P 9 および P 1βは前記と同義 である。 ） 、 一 S P 28 (式中、 Ρ 28は水素原子、 低級アルキル基またはチォー ルの修飾基を表す。 ） 、 — C O P 21 (式中、 P 21は前記と同義である。 ） 、 ― NH C O P 29 (式中、 P 29は水素原子または低級アルキル基を表す。 ） 、 — S (0) i Ρ 3β (式中、 P 3Qは低級アルキル基を表し、 i は前記と同義である。 ) 、 - S 02 N P 31P 3" (式中、 P 31および P 32はそれぞれ同一または異なつ て、 水素原子または低級アルキル基を表す。 ） および一 0 C O O P 22 (式中、 P 22は前記と同義である。 ） の群から任意に選ばれた 1ないし 3個の置換基で 置換されたシクロアルキル基が挙げられる。 具体的には、 4一クロロシクロへ キシル、 4 —シァノシクロへキシル、 2—ジメチルアミ ノシクロへキシル、 4 —メ トキシシクロへキシル等が挙げられる。
置換複素環基としては、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基、 ハロゲン原子、 一 0 P 18 (式中、 P 18は前記と同義である。 ） 、 ― 0 C 0 P 19 (式中、 P 19は前記と同義である。 ) 、 一 N P 23P 24 (式中、 P 23 および P 24は前記と同義である。 ） 、 — C ( = N P 25) N P 26P 27 (式中、 P 25、 P 26および P 27は前記と同義である。 ） 、 — NH C ( = NP 25) N P 26P 27 (式中、 p 25、 p 26および p 27は前記と同義である。 ） 、 ニト口基、 シァノ 基、 一◦ COO P 22 (式中、 P 22は前記と同義である。 ） 、 一 C〇NP。 P 10 (式中、 P 9 および p 1Qは前記と同義である。 ：） 、 一 S P 28 (式中、 p 28は前 記と同義である。 ） 、 — C O P 21 (式中、 P 21は前記と同義である。 ） 、 一 N H C 0 P 29 (式中、 P 29は前記と同義である。 ） 、 一 S (0) i P 3Q (式中、 iおよび P 30は前記と同義である。 ） 、 — S 02 N P 31P 32 (式中、 P 31およ び P 32は前記と同義である。 ） および—〇 C OO P 22 (式中、 P 22は前記と同 義である。 ） の群から任意に選ばれた 1ないし 3個の置換基で置換された複素 環基が挙げられ、 具体的には、 1一ァセチルー 4ーピベリ ジニル、 1—ベンジ ノレ一 4—イ ミダゾリル、 、 1一メチル一 3—インドリル、 5—メチル一 2—才 キソー 1 , 3—ジォキソ レ ン一 4ーィル等が挙げられる。
置換ァリール基としては、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキ ニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基、 置換アルケニル、 置換ァ ルキニル、 置換シクロアルキル、 置換複素環基、 ハロゲン原子、 — 0 P 1 (式 中、 P 1 は前記と同義である。 ） 、 — O C OP 2 (式中、 P 2 は前記と同義で ある。 ） 、 — NP 3 P (式中、 P 3 および P4 は前記と同義である。 ） 、 一 C ( = N P ) N P 6 P 7 (式中、 P 5 、 P 6 および P 7 は前記と同義である。 ) . -NH C ( = NP 5 ) N P 6 P 7 (式中、 P 5 、 P 6 および P 7 は前記と 同義である。 ） 、 ニトロ基、 シァノ基、 一 C OOP 8 (式中、 P 8 は前記と同 義である。 ） 、 一 C 0NP 9 P 1Q (式中、 P 9 および P 1Qは前記と同義である。
- S P 11 (式中、 P 11は前記と同義である。 ） 、 —COP 12 (式中、 P 12 は前記と同義である。 ） 、 一 NHC O P 13 (式中、 P 13は前記と同義である。 ) 、 一 S (0) i P 14 (式中、 iおよび P 14は前記と同義である。 ） 、 一 S 0 2 N P 15P 16 (式中、 P 15および P 16は前記と同義である。 ） 、 — 0 C 00 P 17 (式中、 P 17は前記と同義である。 ） 、 および— 0 P 1 (式中、 P 1 は前記 と同義である。 ） もしくは一 NP 3 P 4 (式中、 P 3 および P 4 は前記と同義 である。 ） で置換された低級アルキル基、 および弗素原子、 塩素原子もしく は 臭素原子から任意に選ばれる 1ないし 5個の原子で置換された低級アルキル基 の群から任意に選ばれた 1ないし 5個の置換基で置換されたァリール基等が挙 げられる。 ここで 2個の置換基が隣りあう場合には両者は互いに結合し一緒に なって、 4ないし 7員環を形成してもよい。
置換ァリール基として具体的には 4一フルオロフヱニル、 3—クロ口フエ二 ル、 4ークロロフヱニル、 3—ブロモフヱニル、 4ーブロモフヱニル、 4ーョ 一ドフヱニル、 2, 4—ジクロロフヱニル、 4—ヒ ドロキシフエニル、 3, 4 ージヒ ドロキシフヱニル、 4一メチルフエニル、 4ーメ トキシフエ二ル、 3, 4ージメ 卜キシフエニル、 3, 4—メチレンジォキシフエニル、 4—アミ ノ フ ェニル、 4ーグァニジノ フエニル、 4—ア ミ ノ メチルフエニル、 4—シァノ フ ヱニル、 4一カルボキシルフヱニル、 4一ァセチルフヱニル、 4一クロロー 1 —ナフチル、 4一アミ ジノフヱニル、 4—ニ トロフエニル、 4—エ トキシカル ボニルフエニル、 4ーァセ トキシフヱニル、 4一ベンジルォキシフヱニル、 2 —フルオロー 4ー ヒ ドロキシフヱニル、 5—イ ンダニル、 4 _ ( 2—カルボキ シルビニル） フエニル、 4一 （ 2—プチル） フヱニル、 3, 5—ジクロロ一 2 —ヒ ドロキシルフヱニル、 2， 3 , 4— ト リ クロ口フエニル、 2 , 4 , 5— ト リ クロロフヱニル、 2, 4 , 6— 卜 リ ー （ 2—プロピル） フヱニル、 2, 5— ジメチルフヱニル、 2—二 トロフヱニル、 3—二 トロフヱニル、 2, 4—ジニ トロフヱニル、 4—クロ口一 3—ニ トロフヱニル、 2, 5—ジメ トキシフエ二 ル、 2 , 5—ジメチルフヱニル、 2—メ トキシカルボ二ルフヱニル、 3—カル ボキシルフヱニル、 2—メ トキシー 5—カルボキシルフヱニル、 4— t _プチ ルフヱニル、 4ーェチルフヱニル、 2—メチルフヱニル、 3—メチルフヱニル、
2, 4 , 6— ト リ メチルフエニル、 5—ジメチルアミ ノ ー 1—ナフチル、 4— ァセ 卜ァミ ノ フエニル、 2, 3, 4 , 5 , 6—ペンタフルオロフェニル、 2,
3, 4， 5, 6—ペンタメチルフヱニル、 4ージメチルアミ ノ ー 3—二 卜ロフ ェニル、 2 , 3， 5, 6—テ トラメチルフエニル、 2 , 5—ジクロロフヱニル、
4一 ト リ フルォロメチルフヱニル、 2— ト リ フルォロメチルフヱニル、 3— 卜 リ フルォロメチルフヱニル、 3, 5—ジ ト リ フルォロメチルフヱニル等が挙げ られる。 ァシル基と しては、 例えば炭素数 1 ないし 6の直鎖または分岐鎖のアル力ノ ィル基、 炭素数 6ないし 8のシクロアルキルカルボニル基、 ベンゾィル基、 低 級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基等が挙げられ、 具体的にはァ セチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 t 一プチルァセチル等のアルカノィル基、 シクロ ペンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル、 シクロへプチルカルボニル 等のシクロアルキルカルボニル基、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プ 口ピルスルホニル、 ブチルスルホニル等の低級アルキルスルホニル、 ベンゼン スルホニル、 ナフタ レンスルホニル等のァリ一ルスルホニル基等が挙げられる ハロゲン原子と しては、 例えば弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 等が挙げられる。
α—ァミ ノ酸又は α—ァミ ノ酸誘導体の残基と しては、 例えば式 （ 7 ) ：
Β1 Β2 — Ν I一 C I ？
— 一 C——
Β3
〔式中、 Β 1 および Β 2 はそれぞれ同一または異なって、 水素原子または低級 アルキル基を表し、 Β 3 は水素原子、 低級アルキル基、 — C H E 1 O E ' (式 中、 Ε 1 は水素原子またはメチル基を表し、 Ε 2 は水素原子、 低級アルキル基 または水酸基の修飾基を表す。 ） 、 — C H 2 C Η 2 0 Ε 2 (式中、 Ε 2 は前記 と同義である。 ） 、 — C E 1 2 S Ε 3 (式中、 Ε 1 は前記と同義であり、 Ε 3 は水素原子、 低級アルキル基またはチオールの修飾基を表す。 ） 、 一 C H 2 C Η 2 S (0) j C Η 3 (式中、 j は 0、 1 または 2を表す。 ：） 、 — （C H 2 ) K C 00 E 4 (式中、 kは 1 または 2を表し、 E 4 は水素原子またはカルボキ シル基の修飾基を表す。 ） 、 一 （C H 2 ) k C 0 N E 5 E 6 (式中、 kは前記 と同義であり、 E 5 は水素原子または低級アルキル基を表し、 E 6 は水素原子、 低級アルキル基またはアミ ド基の修飾基を表す。 ） 、 一 （C H 2 ) P N E 7 E 8 (式中、 pは 3 または 4 を表し、 E ' は水素原子または低級アルキル基を表 し、 E 8 は水素原子、 低級アルキル基またはァミ ノ基の修飾基を表す。 ） 、 一 (C H 2 ) p N H C ( = NE " ) NE 10E U (式中、 pは前記と同義であり、 E 9 、 E 1(1および E 11はそれぞれ同一または異なって、 水素原子またはグァニ ジノ基の修飾基を表す。 ） で表される基または一 （CH2 ) «, E 12 (式中、 q は 0、 1または 2を表し、 E 12はハロゲン原子、 シクロアルキル基、 ァリ ール 基、 置換ァリ—ル基、 式 （ 8 ) ：
Figure imgf000022_0001
(式中、 E は水素原子、 低級アルキル基またはイ ミ ダゾリル基の修飾基を表 す。 ） で表される基、 または式 （ 9 ) ：
Figure imgf000022_0002
(式中、 E 14は水素原子、 低級アルキル基またはイ ン ドリル基の修飾基を表す, ) で表される基を表す。 ） を表す。
ただし、 B 1 と B 3 は互いに結合し一緒になつて、 エチレン、 ト リ メチレン またはテ トラメチレンを表すか、 または B 2 と B 3 は互いに結合し一緒になつ て、 ペンタメチレンを表してもよい。 〕 で表される基が挙げられる。
α—アミ ノ酸又は α—アミ ノ酸誘導体の残基中に不斉炭素が存在する場合は、 いずれの異性体でも、 それらの混合物でも良い。
式 （ 7 ) における Β 1 、 Β 2 および Β 3 の具体的な例を以下に挙げる。 Β 1 の具体例と しては、 例えば水素原子、 メチル、 ェチル等が挙げられる。 Β 2 の 具体例と しては、 例えば水素原子、 メチル等が挙げられる。 Β 3 の具体例と し ては、 例えば水素原子、 メチル、 1 ーメチルェチル、 1 —メチルプロピル、 2 一メチルプロピル、 1 一ブチル等の低級アルキル基、 ベンジル、 4ーメ トキシ ベンジル、 4 一べンジルォキシベンジル、 メ トキシメチル、 ベンジルォキシメ チル等が挙げられる。
ーアミ ノ酸又は/ S—アミ ノ酸誘導体の残基と しては、 例えば式 （ 1 0 ) :
B1 B2
I I ？
—— N一 C― G― C——
B3
〔式中、 B 1 、 B 2 および B 3 は前記と同義であり、 Gは一 C H ( 0 H ) 一、 - C H 2 一または一 C O—を表す。 〕 で表される基が挙げられる。
/3—アミ ノ酸又は ^一アミ ノ酸誘導体の残基中に不斉炭素が存在する場合は. いずれの異性体でも、 それらの混合物でも良い。
式 （ 1 0 ) における B 1 、 B 2 および B 3 の具体的な例を以下に挙げる。 B 1 の具体例と しては、 例えば水素原子、 メチル、 ェチル等が挙げられる。 B 2 の具体例と しては、 例えば水素原子、 メチル等が挙げられる。 B 3 の具体例 と しては、 例えば水素原子、 メチル、 1 ーメチルェチル、 1 一メチルプロピル- 2 —メチルプロピル、 1 —ブチル等の低級アルキル基、 ベンジル、 4 一メ 卜キ シベンジル、 4 一べンジルォキシベンジル、 メ トキシメチル、 ベンジルォキシ メチル等が挙げられる。
一環式炭化水素の 2価基と しては、 5ないし 7員一環式の飽和または不飽和 の炭化水素の 2価基等が挙げられる。 ここで、 一環式炭化水素は、 低級アルキ ル基、 置換低級アルキル基およびァリ一ル基の群から選ばれる 1 または 2個の 置換基で置換されていても良い。 一環式炭化水素の結合位置については、 6 ま たは 7員一環式炭化水素の場合は、 1 , 3位又は 1， 4位が好ま しく、 5員一 環式炭化水素の場合は、 1， 3位が好ま しい。 5ないし 7員一環式の飽和の炭 化水素の 2価基と しては、 具体的には、 1 , 3 —シクロペンチレン、 1 , 4 一 シクロへキシレン、 1， 4 ーシクロへプチレン等が挙げられる。 5ないし 7員 一環式の不飽和の炭化水素の 2価基と しては、 具体的には、 1 , 3 —フヱニレ ン、 3 —シクロへキセン一 1 , 4 ーィ レン、 2 —シクロヘプテン一 1 , 5 —ィ レン等が挙げられる。 なお、 脂環式一環式炭化水素の 2価基とは、 一環式炭化 水素の 2価基の内で芳香族でないものをいう。
—環式複素環の 2価基と しては、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子の群か ら任意に選ばれた 1 ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 7員一環式の飽和 または不飽和の複素環の 2価基等が挙げられ、 1 または 2個の炭素原子はォキ ソ基で置換されていても良い。 また、 1 または 2個の炭素原子あるいは窒素原 子は、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基およびァリール基の群から選ばれ る任意の基で置換されていても良い。 一環式複素環の結合位置については、 6 または 7員一環式複素環の場合は、 1 , 3位又は 1 , 4位が好ま しく 、 5員一 環式複素環の場合は、 1， 3位が好ま しい。 窒素原子および硫黄原子は場合に より酸化されていても良く、 結合箇所は炭素原子または窒素原子のいずれかで ある。 該飽和の複素環の 2価基の具体例と しては、 例えば 1 , 3—ピロ リ ジン ジィル、 1 , 4 —ピペラジンジィル、 1， 4 ーピペリ ジンジィル等が挙げられ る。 該不飽和の複素環の 2価基の具体例と しては、 例えば 2， 5—ピリ ジンジ ィル、 2 , 4 —チォフェ ンジィル、 2 , 5—ピリダジニルジィル等が挙げられ る。 なお、 脂環式一環式複素環の 2価基とは、 一環式複素環の 2価基の内で芳 香族でないものをいう。
アルキレンと しては、 炭素数 1 ないし 1 5の直鎖または分岐鎖のアルキレン 等が挙げられ、 好ま しく は炭素数 1.ないし 1 0の直鎖または分岐鎖のアルキレ ンが挙げられる。 アルキレンの具体例と しては、 メチレン、 エチレン、 卜 リ メ チレン、 テ トラメチレン、 3 —メチルテ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキ サメチレン、 ォクタメチレン、 デカメチレン、 3 —メチルへキサメチレン、 2 ーメチル ト リ メチレン等が挙げられる。
アルケニレンと しては、 炭素数 2ないし 1 5の直鎖または分岐鎖のアルキレ ン等が挙げられ、 好ま しく は炭素数 2ないし 7の直鎖または分岐鎖のアルケニ レンが挙げられる。 アルケニレンの具体例と しては、 ビニレン、 プロぺニレン、 2 —ペンテ二レン、 2 —へプテニレン、 3 —メチルー 3 —へキセニレン、 1 一 ブテニレン、 3 —へキセニレン、 2 —へキセニレン等が挙げられる。 アルキニレンと しては、 炭素数 2ないし 1 5の直鎖または分岐鎖のアルキニ レン等が挙げられ、 好ま しく は炭素数 2ないし 7の直鎖または分岐鎖のアルキ 二レンが挙げられる。 アルキニレンの具体例と しては、 ェチニレン、 2—ペン チニレン、 2—へプチ二レン、 2— ( 1 —プロピニル） ペンタメチレン、 2— プチ二レン、 1 一プチ二レン、 3—へキシニレン、 2—へキシニレン、 1 —へ キシニレン、 2—メチルー 1 一プロピニレン、 1 —プロピニレン、 2—メチル - 3 -プチ二レン等が挙げられる。
式 （ 1 ) で表される化合物に不斉炭素が存在する場合は、 いずれの異性体で も、 それらの混合物でもよく、 また不斉炭素が 2個以上存在する場合は、 ェナ ンチォマーと して、 ジァステレオマーと して、 またはそれらの混合物、 例えば ラセミ体と して存在してもよい。 2 , 3—ジァミ ノプロピオン酸の 2位の不斉 炭素の好ま しい立体配置は Sである。
式 （ 1 ) において、 R 1 の好ま しい例と しては、 具体的には、 水素原子、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基などの低級アルキル基、 シクロへキシル、 ベン ジル、 ァセ トキシメチル、 1 ーァセ トキシェチル、 1 —ァセ 卜キシ一 1 —フエ ニルメチル、 ビバロイルォキシメチル、 1 ーピバロィルォキシェチルなどの、 — O C O P 33 (式中、 P 33は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 あるいは複素環基を表す。 ） で置換された低級アルキル基、 1 —メ トキシカル ボニルォキシェチル、 1 —エ トキシカルボニルォキシェチルなどの、 — O C O
Ο Ρ ΰ4 (式中、 Ρ 3Ίま低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァ リール基、 ある いは複素環基を表す。 ） で置換された低級アルキル基、 5—メチルー 2—ォキ ソー 1 , 3—ジォキソ レン一 4一ィルメチル、 2— ( 1 一モルホリニル） ェチ ルなどの置換複素環基で置換された低級アルキル基、 5—ォキソ— 2—テ トラ ヒ ドロフラニル、 1 , 3—ジヒ ドロ一 3—ォキソ一 1 一イソベンゾフラニル基 等の複素環基、 5—イ ンダニル基等の置換ァリール基、 3—ジメチルァミ ノ — 2 - (ジメチルァミ ノ メチル） プロピル、 2—ジメチルァ ミ ノェチル、 2—ジ ェチルア ミ ノエチル、 メ トキシカルボニルメチル、 2—ジメチルアミ ノ シクロ へキシル等が挙げられる。 式 （ 1 ) において、 R 2 の好ま しい例と しては、 低級アルキル基、 置換低級 アルキル基、 シクロアルキル基、 置換シクロアルキル基、 ァリ ール基、 置換ァ リール基、 複素環基、 置換複素環基等が挙げられ、 特に好ま しく は、 ァリール 基、 置換ァリ ール基、 芳香族複素環基、 芳香族置換複素環基等が挙げらる。 具 体的にメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等の低級アルキル基、 2 —クロロェ ル、 ベンジル等の置換低級アルキル基、 シクロへキシル等のシクロアルキル 基、 フエニル、 1 一ナフチル、 2 —ナフチル、 1 —アン トラニル等のァリール 基、 8 —キノ リル、 1 一アン トラキノ リル、 4 一 （ 2 —カルボキシルビニル） フエニル、 4 一 （ 2 —プチル） フエニル、 3 , 5 —ジクロロ一 2 —ヒ ドロキシ ルフヱニル、 2 , 3 , 4 — ト リ クロロフヱニル、 2， 4 , 5 — ト リ クロロフヱ ニル、 2， 4， 6 — ト リ 一 （ 2 —プロピル） フヱニル、 2 , 5 —ジメチルフエ ニル、 2 —ニ トロフエニル、 3 —ニ トロフヱニル、 2 , 4 —ジニ トロフエニル、 4 一クロロー 3 —二 卜口フエニル、 2 , 5 —ジメ トキシフエニル、 2 , 5 —ジ メチルフヱニル、 2 —メ トキシカルボ二ルフヱニル、 3 —カルボキシルフェニ ル、 2 —メ トキシー 5 —カルボキシルフヱニル、 4 — t —プチルフヱニル、 4 ーェチルフヱニル、 2 —メチルフヱニル、 3 —メチルフヱニル、 2 , 4 , 6 — ト リ メチルフエニル、 5 —ジメチルァミ ノ 一 1 一ナフチル、 4 ーァセ トァ ミ ノ フエニル、 2， 3 , 4 , 5， 6 —ペン夕フルオロフヱニル、 2， 3 , 4 , 5 , 6 —ペンタメチルフエニル、 3 —二 トロー 4 ージメチルァ ミ ノ フエニル、 2 , 3 , 5 , 6 —テ トラメチルフエニル、 4 —ニ トロフエニル、 4 —ブロモフエ二 ル、 4 —ョー ドフヱニル、 4 —クロロフヱニル、 4 一フルオロフヱニル、 4 — カルボキシルフヱニル、 4 ーメチルフヱニル、 4 ーメ トキシフヱニル、 4 一 卜 リ フルォロメチルフヱニル、 3 — ト リ フルォロメチルフエニル、 2 — ト リ フル ォロメチルフヱニル、 2 , 5 —ジクロロフヱニル、 3 , 5 —ジ ト リ フルォロメ チルフヱニル等の置換ァリール基、 3 —モルホニル、 2 —ピペリ ジル等の芳香 族でない複素環基、 3 — （ 2 —メチル） モルホニル、 2 — ( 5 —メチル） ピぺ リ ジル等の芳香族でない置換複素環基、 2 —チェニル、 3 —ピリ ジル、 8 —キ ノ リル等の芳香族複素環基、 2 — （ 5 —クロ口） チェニル、 2 _ ( 5 —プロ モ） チェニル、 2— ( 5 - ( 2—ピリ ジル） チェニル） 、 3— ( 5—メ チル） ピリ ジル、 2— （ 5—ジクロロメチル） フ リル、 3— ( 2—メ トキシカルボ二 ル） チェニル、 3— （ 2 , 5—ジクロロ） チェニル、 4一 （ 3 , 5—ジメチ ル） イ ソキサゾリル、 5— （ 2 , 4—ジメチル） チアゾリル、 4— ( 1 ーメチ ル） イ ミ ダゾリル等の芳香族置換複素環基等が挙げられる。
- R 5 - A 3 - R - A 2 - R 3 - A 1 一で表される 2価基の主鎖の構成原 子数とは、 一 R。 - A 3 一 R4 -A2 - R 3 一 A 1 —の両端の遊離結合手を、 結合を介して直鎖で結んでいる最短の構成原子の数を表す。 鎖の一部と して環 構造を含む場合は、 環の 2個の外周のうち、 外周を構成する原子が少ない方の 外周が鎖を構成しているとみなして、 鎖の構成原子数を考慮する。
式 （ 1 ) において、 Xが式 （ 2 ) で表される基である場合、 一 R 5 - A 3 - R， — A2 - R3 一 A 1 —で表される 2価基の主鎖の構成原子数は、 好ま しく は 7ないし 9であり、 更に好ま しく は 7または 8である。
式 （ 1 ) において、 Xが式 （ 3 ) または式 （ 4 ) で表される基である場合、 - R 5 - A 3 — R4 - A2 — R3 —A 1 —で表される 2価基の主鎖の構成原子 数は、 好ま しく は 5ないし 7であり、 更に好ま しく は 5または 6である。
式 （ 1 ) において、 A 1 が— C 0— A 4 — （式中、 A 4 は前記と同義である。 ) で表される場合、 A4 はァミ ノ末端で一 C 0—と結合している。
式 （ 1 ) において、 A 2 または A3 が— C 0— A 5 - N R 8 - (式中、 R 8 および A5 は前記と同義である。 ） または— NR 8 - A 5 一 C O— (式中、 R 8 および A 5 は前記と同義である。 ) で表される場合、 A 5 はァミ ノ末端で— C 0一と結合している。
式 （ 1 ) における一 R5 — A3 — R4 - A2 一 R3 - A 1 一で表される 2価 基において、 水酸基で置換された炭素原子は、 他の窒素原子、 硫黄原子または 酸素原子と結合することはない。 また、 2個の窒素原子が同一の S P 3 炭素原 子に結合すること もない。
式 （ 1 ) において、 R3 、 R 4 および R 5 の好ま しいものと しては、 単結合、 または水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン基、 ァリール基およびシクロアルキル基の 群から選ばれる任意の 1ないし 2個の基で置換されていても良い直鎖アルキレ ン、 直鎖ァルケ二レンもしく は直鎖アルキニレンが挙げられる。 特に単結合、 置換されていない直鎖アルキレン基、 または水酸基、 ォキソ基およびハロゲン 基の群から選ばれる任意の 1ないし 2個の基で置換されている直鎖アルキレン 基が好ましい。
式 （ 1 ) において、 A 3 の好ましい例としては、 単結合、 酸素原子、 一 S (0) n 一 （式中、 nは前記と同義である。 ） 、 一環式炭化水素の 2価基、 一 環式複素環の 2価基が挙げられ、 特に単結合、 酸素原子、 一環式炭化水素の 2 価基、 一環式複素環の 2価基であることが好ましい。
式 （ 1 ) において、 A 2 の好ましい例としては、 単結合、 酸素原子、 — C O - NR ' 一 （式中、 R7 は前記と同義である。 ） 、 — NR7 — C O— （式中、 R 7 は前記と同義である。 ） 、 一 C O— A5 -NR 8 一 （式中、 A 5 および R 8 は前記と同義である。 ） 、 —NR8 - A5 - C O - (式中、 A5 および R8 は前記と同義である。 ） 、 一環式炭化水素の 2価基または一環式複素環の 2価 基が挙げらる。 A2 の特に好ましい例としては、 A 1 がー C 0—を表す場合は、 単結合、 — C O— NR7 - (式中、 R7 は前記と同義である。 ） 、 — NR7 - C O- (式中、 R ' は前記と同義である。 ） 、 一 C O— A5 — NR 8 — （式中、 A 5 および R 8 は前記と同義である。 ） 、 — NR8 - A 5 - C O- (式中、 A 5 および R 8 は前記と同義である。 ） が挙げられ、 A 1 がー C O— A4 — （式 中、 A4 は前記と同義である。 ） を表す場合は、 単結合、 — C O— NR7 - (式中、 R7 は前記と同義である。 ） 、 一 NR7 - C O- (式中、 R7 は前記 と同義である。 ） が挙げられる。
式 （ 1 ) において、 R4 が単結合を表す場合、 A 3 および A 2 のいずれかが 単結合であることが好ましい。
式 （ 1 ) において、 R 3 が単結合を表す場合、 A2 は単結合であることが好 ましい。
水酸基の修飾基、 チオールの修飾基、 カルボキシル基の修飾基、 アミ ド基の 修飾基、 ァミ ノ基の修飾基、 アミ ジノ基の修飾基、 イ ミダゾリル基の修飾基お よびイ ン ドリル基の修飾基と しては、 例えば泉屋ら 「ペプチ ド合成の基礎と実 験」 （丸善、 1985年） またはグリーンらの 「プロテクティ ブ グルーブス ィ ン オーガニック シンセシス」 （ジヨーン ウィ レ一 & サンズ、 1991 年） に記載されているァミ ノ酸側鎖保護基等を修飾基と して用いることができ る。
水酸基の修飾基と しては、 エーテル型修飾基またはァシル型修飾基等が挙げ られる。 エーテル型修飾基と しては、 例えばべンジル、 2 —二 トロベンジル、 2 , 6 —ジクロ口ベンジル、 t 一ブチル等が挙げられ、 ァシル型修飾基と して は、 低級アルカノィル基等が挙げられる。 低級アルカノィル基と しては、 例え ば炭素数 5以下の直鎖または分岐鎖のアル力ノィル基が挙げられ、 具体的には ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル等が挙げられる。 チオールの修飾基と し ては、 スルフィ ド型修飾基等が挙げられ、 例えばベンジル、 4 一メチルベンジ ル、 4 一二 トロベンジル、 4 ーメ トキシベンジル、 ァセ トア ミ ドメチル等が挙 げられる。 カルボキシル基の修飾基と しては、 エステル型修飾基が挙げられ、 例えば、 低級アルキル、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口ェチル、 ベンジル、 4 ーメ ト キシベンジル、 ジフヱニルェチル等が挙げられる。 ア ミ ド基の修飾基と しては、 2 , 4 —ジメ トキシベンジル等が挙げられる。 ァミ ノ基の修飾基と しては、 ゥ レタ ン型修飾基またはァシル型修飾基等が挙げられ、 ウ レタン型修飾基と して は、 例えばべンジルォキシカルボニル、 4 —ニ トロべンジルォキシカルボニル、 4 ーメ 卜キシベンジルォキシカルボニル、 2 —メ タ ンスルホニルエ トキシカル ボニル、 2 ， 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシカルボニル、 t 一ブチルォキシカル ボニル、 9 一フルォレニルメ トキシカルボニル等が挙げられ、 ァシル型修飾基 と しては、 例えばホルミ ル、 ァセチル、 ベンゾィル、 ト リ フルォロアセチル等 が挙げられる。 ア ミ ジノ基またはグァニジノ基の修飾基と しては、 例えばベン ジルォキシカルボニル、 t 一ブチルォキシカルボニル等のウ レタン型修飾基、 4 - トルエンスルホニル、 4 ーメ トキシベンゼンスルホニル、 二 ト口基等が挙 げられる。 この時ウ レタ ン型修飾基は 1 ないし 2個導入でき、 その他の修飾基 は 1 個導入できる。 イ ミ ダゾリル基の修飾基と しては、 4 一 トルエンスルホニ ル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ベンジル基等が挙げられる。 イン ドリル 基の修飾基としては、 ホルミル基、 ベンジルォキシカルボニル基等が挙げられ る。 式 （ 1 ) で表される本願化合物は、 容易に入手可能な原料、 試薬から公知の 合成反応を用いて製造でき、 例えば以下に述べる方法またはそれを改変した方 法で製造することができる。 以下に①ないし⑧の場合に分けて具体的に述べる
① 式 （ 1 ) において A 2 および A 3 が共に単結合を表す化合物 （式 （ 1 1 ) ) の製造方法。
式 （ 1 1 ) の化合物は以下の工程で製造できる。
X1— R16— R15— R14— COOH +
Figure imgf000030_0001
式 （12) 式 （13)
脱保護
Figure imgf000030_0002
式 （1 1)
〔式中、 R R - 、 R3 、 R4 、 R5 、 A 1 および Xは前記と同義である
12 13 14 „ 15丄、 16
R 、 R ' 、 R '\ R '"および は、 それぞれ必要に応じて保護基で保護さ れた R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 および R 5 を表す。 Q 1 は単結合あるいは一 Q 2 一 （式中、 Q 2 は必要に応じて保護基で保護された A4 (式中、 A4 は前記と 同義である。 ） を表す。 ） を表す。 X 1 は必要に応じて保護基で保護された X (式中、 Xは前記と同義である。 ） を表す。 〕
すなわち本工程は、 式 （ 1 2 ) の化合物と式 （ 1 3 ) の化合物をアミ ド結合 形成反応を用いて縮合した後、 必要に応じて保護基を脱保護することにより実 施することができる。 アミ ド結合形成反応については、 公知の方法によって、 例えば、 「ペプチド 合成の基礎と実験」 （泉屋ら著、 丸善、 1985年） に記載された方法によって実 施できる。 例えば、 アミ ノ基遊離の化合物とカルボキシル基遊離の化合物を、 N, N—ジメチルホルムァミ ド、 ジクロロメタン、 ァセ トニト リル等の不活性 溶媒中、 1一 （ 3—ジメチルァミ ノプロピル） ― 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩 酸塩等の縮合剤を用い、 0ないし 4 0 °Cにおいて、 1ないし 2 4時間撹拌する ことによって実施できる。 必要に応じて、 1 一ヒ ドロキシベンゾトリァゾール 等の添加剤の存在下、 またはトリェチルァミ ン等の塩基存在下、 反応させるこ ともできる。
式 （ 1 2 ) の化合物は、 容易に入手可能な原料から、 公知の合成方法により 調製できる。 すなわち、 例えば式 （ 1 4 ) :
Figure imgf000031_0001
〔式中、 V 1 および V2 は前記と同義である。 X2 はアミ ノ基の保護基を表す < ：) 、 式 （ 1 5 ) ： '
Figure imgf000031_0002
〔式中、 V 1 、 V 2 および X 2·は前記と同義である。 〕 、 式 （ 1 6 ) ：
Figure imgf000031_0003
〔式中、 V5 、 V。 、 V7 、 Y' および Υ3 は前記と同義である。 V8 および V ° はそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 置換低級アルキ ル基、 シクロアルキル基、 アミ ノ基、 ァシルァミ ノ基、 低級アルキルォキシ力 ルポ二ル基、 ァリール基で置換された低級アルキルォキシカルボニル基、 また はア ミ ジノ基の保護基を表す。 〕 、 式 （ 1 7 ) ：
Figure imgf000032_0001
〔式中、 V 6 、 V 7 、 Y 2 および Y 3 は前記と同義である。 Q 3 はカルボキシ ル基、 ホルミ ル基または X 3 (式中、 X 3 は臭素原子、 ヨウ素原子あるいは塩 素原子を表す。 ） を表す。 〕 、 または式 （ 1 8 )
Figure imgf000032_0002
〔式中、 m、 Q 3、 Y 2 および Y 3 は前記と同義である。 〕 で表される化合物 で代表されるカルボン酸、 ケ ト ン、 アルデヒ ドまたはハロゲン化物などを用い て、 Hoi'ner— Emmons 反応、 Wittig反^、 Grignard反応、 /ヽ。ラジウム を用 t、た カ ツプリ ング反応などの増炭反応、 適当な触媒存在下の水素添加反応、 水素化 ホウ素ナ 卜 リ ゥムなどの水素化ホウ素化合物、 水素化アルミニゥムリチウムな どの水素化アルミニウム化合物などを用いた還元反応、 または Coll ins酸化、 P C C酸化、 Swern 酸化などの酸化反応を組み合わせることによって合成でき る。 この時、 各工程において必要に応じて保護基で保護および保護基を脱保護 する。
また、 式 （ 1 7 ) の化合物を原料と して用いた場合には、 適当な段階でシァ ノ基をアミ ジノ基またはアミ ド基に変換するが、 この変換方法は、 J.Med.Chem. , 35, 4393(1992) 、 Pharmazie.33, 39(1978) または Org. Synth. ,_Π· 44(1943) 等に記載されている。 例えば、 以下に示す工程が挙げられる。 R16_R15_R14_C00X4
Figure imgf000033_0001
式 （ 1 9)
保護 脱保護
Figure imgf000033_0002
14
〔式中、 V V V V V V V Y Y R R
15および R 16は前記と同義である。 X4 はカルボキシル基の保護基である。 〕 式 （ 1 9 ) の化合物を硫化水素およびヨウ化メチルで処理し、 酢酸アンモニ ゥムまたはアミ ンと反応させることによってァミ ジノ化合物へ導き、 アミ ジノ 基を保護し、 カルボキシル基の保護基を脱保護することで実施できる。 また、 式 （ 1 9 ) の化合物を炭酸カ リ ウム存在下で過酸化水素水で処理し、 必要に応 じて V8 、 V 9 で表される基を導入した後、 カルボキシル基の保護基を脱保護 することでア ミ ド化合物の製造ができる。
式 （ 1 8 ) の化合物を原料と してもちいた場合には、 例えば以下の工程の様 に、 式 （ 2 0 ) の化合物をァミ ド体と し、 さ らにア ミ ジノ体へと変換すること で製造することができる。
Figure imgf000033_0003
〔式中、 m、 X4 、 Y2 、 Υ3 、 R 14、 R 15および R 16は前記と同義である。 具体的な式 （ 1 2 ) の化合物の製造方法としては、 例えば市販品に保護基を 導入する方法、 J.Med.Chem. ,35.4393(1992) 、 J.Med. Chem. , 36, 1811(1993) 、 特開平 4- 288051に記載の方法、 また実施例に記載された方法などが挙げられる, 式 （ 1 3 ) の化合物は、 下記の工程に従って、 式 （ 2 1 ) の化合物に、 必要 に応じて 1ないし 3個の保護されたァミ ノ酸誘導体をァミ ド結合形成反応を用 いて縮合した後、 必要に応じて保護基を脱保護することにより実施することが できる。
Figure imgf000034_0001
式 （21) 式 （13)
〔式中、 R 12、 R 13および Q 1 は前記と同義である。 〕
縮合はカルボキシル末端から順次行うことが好ましいが、 場合によってはフ ラグメ ン 卜縮合を行っても良い。 具体的には実施例に示した方法などが挙げら れる。
式 （ 2 1 ) の化合物は、 市販品として入手可能なァスパラギン誘導体から Synthesis, j^j_, 266に記載された方法等で製造することができる。 また、 市販 品と して入手可能な 2， 3—ジァミ ノプロピオン酸およびその誘導体から合成 することもできる。 具体的には、 例えば以下の工程などが挙げられる。
保護
Figure imgf000035_0001
式 （ 22 )
Figure imgf000035_0002
脱保護
Figure imgf000035_0003
〔式中、 R 12、 R 13および X 2 は前記と同義である。 X 5 はァ ミ ノ基の保護基 を表す。 〕
12 式 （ 2 2 ) の化合物の 3位の了ミ ノ基を保護した後、 カルボキシル基に R で表される基を導入し、 つづいて 2位のアミ ノ基の保護基を脱保護し、 R 13S 02 で表される基を導入し、 3位のア ミ ノ基の保護基を脱保護することで製造 できる。
R 13S 02 で表される基を導入する工程については、 対応するスルホン酸の ハロゲン化物、 カルボン酸、 炭酸モノエステルのハロゲン化物または無水物を 遊離のァ ミ ノ基に作用させることにより実施できる。 例えば、 ハロゲン化物ま たは無水物を N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメ タ ン、 酢酸ェチル、 1 , 4 —ジォキサンなどの不活性溶媒またはこれらの混合溶媒中、 0ないし 8 0 °Cにおいて 1ないし 2 4時間撹拌することによって実施できる。 必要に応じ て、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジン、 炭酸水素ナ ト リ ウム等の塩基を用いてもよ い o
② 式 （ 1 ) において A ϋ が単結合であり、 Α2 がー C O— NR ' -であり、 R3 が単結合ではない化合物 （式 （ 2 3 ) ) の製造方法。
式 （ 2 3 ) の化合物は以下の工程に従って製造することができる。
Figure imgf000036_0001
式 (24) 式 (2 5) 脱保護
i-
Figure imgf000036_0002
式 （2 3)
7 1 I 12 13
〔式中、 R 1 、 R R R R 、 A 、 X、 X Q R R
16, 17,
、 R 15および R 1βは前記と同義である。 R 1'は水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン基 ァリ一ル基およびシク口アルキル基からなる群から任意に選ばれる 1ないし 4 の置換基で置換されていても良いアルキレン、 アルケニレンもしく はアルキニ レンを表し、 R 18は必要に応じて保護基で保護された R 17 (式中、 R 17は前記 と同義である。 ） を表す。 〕
本工程は、 式 （ 2 4 ) の化合物と式 （ 2 5 ) の化合物をァミ ド結合形成反応 を用いて縮合した後、 必要に応じて保護基を脱保護することにより実施するこ とができる。
式 （ 2 4 ) の化合物は、 ①に記載された式 （ 1 2 ) の化合物の製造方法など に従って製造することができる。
式 （ 2 5 ) の化合物は、 以下の工程に従って製造することができる。
X2R7N— R18— COOH +
Figure imgf000036_0003
式 (26) 式 (13) 脱保護
Figure imgf000036_0004
式 （25)
〔式中、 R7、 X2、 Q 1 、 R 12、 R 13および R 18は、 前記と同義である。 〕 本工程は、 式 （ 2 6 ) の化合物と式 （ 1 3 ) の化合物をァミ ド結合形成反応 を用いて縮合した後、 アミ ノ基の保護基である X 2 を脱保護することにより実 施することができる。
式 （ 2 6 ) の化合物は、 公知の方法で合成され、 多くの場合、 ァミ ノカルボ ン酸のァミ ノ基に保護基を導入することにより合成される。 R ' が低級アルキ ル基の場合、 Can. J. Chem. ,55, 906(1977)記載の方法で低級アルキル基を導入す ることができる。 具体的には、 例えば対応するァミ ノカルボン酸に tーブトキ シカルボニル基などのゥレタン型保護基を導入した後、 水素化ナ トリゥムおよ び R7 -X3 (式中、 R7 および X3 は前記と同義である。 ） を作用させるこ とによって合成できる。
③ 式 （ 1 ) において A。 が単結合であり、 Α2 がー C O— Α 5 — NR° であ り、 R3 が単結合ではない化合物 （式 （ 2 7 ) ) の製造方法。
式 （ 2 7 ) の化合物は以下の工程に従って製造することができる。
X1_R16_r15_cooh +
Figure imgf000037_0001
式 (24) 式 (28) 脱保護
Figure imgf000037_0002
式 (27)
1 n 2 „ 4
〔式中、 R ' 、 R '、 R 、 R5、 R8、 A 1 , A5、 X、 X 1 、 R 12、 R 13 、 R 15、 R 16、 R 17、 R 18および Q 1 は前記と同義である。 Q4 は必要に応じ て保護基で保護された A 5 (式中、 A" は前記と同義である。 ） を表す。 〕 本工程は、 式 （ 2 4 ) の化合物と式 （ 2 8 ) の化合物をァミ ド結合形成反応 を用いて縮合した後、 必要に応じて保護基を脱保護することにより実施するこ とができる。
式 （ 2 8 ) の化合物は、 式 （ 2 5 ) の化合物と Q 4 を構成するァミ ノ酸誘導 体を、 順次アミ ド結合形成反応により縮合することで製造できる。
④ 式 （ 1 ) において A 3 が単結合であり、 A が— NR ' — C O—であり、 R 3 が単結合ではない化合物 （式 （ 2 9 ) ) の製造方法。
式 （ 2 9 ) の化合物は以下の工程に従って製造することができる。
X1— R 6-R15-NHR7 +
Figure imgf000038_0001
式 （30) 式 （31)
COOR1
脱保護
X—— R5— R4— — C— R17— A1-NH
II "NHS02R2 0
式 (29)
12 13
〔式中、 R 1 R 2 、 R4 、 R" 、 R ' 、 A 1 、 X、 X 1 Q R R , R 15、 R 16、 R 17および R 18は前記と同義である。 〕
本工程は、 式 （ 3 0 ) の化合物と式 （ 3 1 ) の化合物をァミ ド結合形成反応 を用いて縮合した後、 必要に応じて保護基を脱保護することにより実施するこ とができる。
式 （ 3 0 ) の化合物は、 公知の合成方法により調製でき、 例えば以下に示す 工程に従って式 （ 3 2 ) の化合物から製造できる。
X1— R16-R15-OH X1— R1。一 R15— X3
式 (32) 式 (33) 脱
X1— R16— R15— NH2 ^ 、入,ι
■R1。一 R15— NHR7 式 (34) 式 （30)
〔式中、 R7 、 X 1 、 R 15、 R "および X3 は前記と同義である。 〕
例えば、 式 （ 3 2 ) のアルコールをト リ フヱニルホスフィ ン、 四臭化炭素と 反応せしめ式 （ 3 3 ) の化合物と し、 これをフタルイ ミ ドカ リ ゥムと反応させ た後抱水ヒ ドラジンで処理して式 （ 3 4 ) の化合物へ導く方法などが挙げられ- 必要に応じて、 Can. J. Chem. , 55, 906(1977)に記載の方法等でァミ ノ基を低級ァ ルキル化し、 脱保護することで式 （ 3 0 ) の化合物を製造できる。 式 （ 3 2 ) の化合物は、 ①に記載された方法などにより合成できる。 例えば、 市販されて いる 4—ヒ ドロキシピぺリ ジノ一ルを用いるか、 または式 （ 2 4 ) の化合物等 のカルボキシル基を Ν—ヒ ドロキシスク シンイ ミ ドエステルに導いた後、 水素 化ほう素ナ ト リ ゥムで還元する方法などが挙げられる。
式 （ 3 1 ) の化合物は、 以下に述べる工程に従って製造できる。
X4OOC— R18-COOH 式 (35) 脱保護
Figure imgf000039_0001
式 （3 1)
〔式中、 R 12、 R 13、 R 18、 X および Q 1 は前記と同義である。 〕
式 （ 3 5 ) の化合物と式 （ 1 3 ) の化合物をァ ミ ド結合形成反応を用いて縮 合し脱保護することにより製造することができる。 式 （ 3 5 ) の化合物は、 公 知の合成方法により調製できるが、 具体的には、 市販のジカルボン酸モノエス テルなどを利用することができる。
ここで式 （ 3 5 ) の化合物のかわりに式 （ 3 7 ) の化合物を用いること もで きる。
Figure imgf000039_0002
〔式中、 R "は前記と同義である。 〕 ⑤ 式 （ 1 ) において A 3 が単結合であり、 A2 がー NR8 - A 5 一 C O—で あり、 R3 が単結合ではない化合物 （式 （ 3 7 ) ) の製造方法。
式 （ 3 7 ) の化合物は以下の工程に従って製造できる。
Figure imgf000040_0001
式 （37)
12 13 15 16 17
〔式中、 R 1 、 R 2 R R R R R R R R R
18、 A 1 、 A 5 、 X、 X 1 、 Q 1 および Q 4 は前記と同義である。 〕
本工程は、 式 （ 3 9 ) の化合物と式 （ 3 8 ) の化合物をァミ ド結合形成反応 を用いて縮合した後、 必要に応じて保護基を脱保護することにより実施するこ とができる。
式 （ 3 8 ) の化合物は、 式 （ 3 1 ) の化合物と Q 4 を構成するァミ ノ酸誘導 体を、 ①に記載の方法と同様にして、 アミ ド結合形成反応により順次縮合し、 製造できる。
式 （ 3 9 ) の化合物は、 式 （ 3 0 ) の化合物と同様にして製造できる。
⑥ 式 （ 1 ) において A 3 が単結合であり、 A 2 が酸素原子であり、 が単 結合ではない化合物 （式 （ 4 0 ) ) の製造方法。
式 （ 4 0 ) の化合物は以下の工程に従って製造できる。 X1— R16-R15-0― R18— COOH +
Figure imgf000041_0001
式 （41) 式 （13)
COOR1
脱保護
X— R5一 R4— O—— R17— A1— NH
NHS02R2 式 （40)
〔式中、 R 1 、 R2、 R4 、 R 5、 R 12、 R 13、 R 15、 R 16、 R 17、 R 18、 A 1 、 X、 X 1 および Q 1 は前記と同義である。 〕
本工程は、 式 （ 4 1 ) の化合物と式 （ 1 3 ) の化合物をアミ ド結合形成反応 を用いて縮合した後、 必要に応じて保護基を脱保護することにより実施するこ とができる。
式 （ 4 1 ) の化合物は、 公知の合成方法により調製できるが、 例えば以下の 工程に従って製造できる。
, 1fi , ia 脱保-護 X1— R16— R1 一 OH + X3— R18— COOX6 *
式 （32) 式 （42)
X1— R16-R15-0— R1 108— COOH 式 （41)
〔式中、 X 1 、 X 3、 R 15、 R 16および R "は前記と同義である。 X 6 はナ ト リ ウム、 リチウム、 カ リ ウムまたはカルボキシル基の保護基を表す。 〕
式 （ 3 2 ) の化合物と式 （ 4 2 ) の化合物を N, N—ジメチルホルムアミ ド. ジクロロメ タン、 酢酸ェチル、 TH F等の不活性溶媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウム- ト リェチルァ ミ ン、 炭酸力 リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水素化ナ ト リ ゥムなど の塩基の存在下に、 0'ないし 1 2 0 °Cにおいて、 1ないし 2 4時間撹拌し、 さ らに必要に応じて X 6 で表される基を脱保護することによって合成できる。 式 （ 4 2 ) の化合物は、 公知の合成方法により調製できるが、 具体的には例 えば市販品を用いるか、 あるいはヒ ドロキシカルボン酸のカルボキシル基を保 護基で保護した後、 式 （ 3 3 ) の化合物を合成する際用いる方法などを用いて 水酸基をハロゲン原子に変換して調製することができる。
⑦ 式 （ 1 ) において A 3 がー環性炭化水素の 2価基または一環性複素環の 2 価基であり、 A 2 および R 3 が共に単結合であり、 A 1 が— C 0—である化合 物 （式 （ 4 3 ) ) の製造方法。
式 （ 4 3 ) は以下の工程に従って製造できる。
X1— R16— Q5— R15— COOH +
Figure imgf000042_0001
式 （44) 式 （21) 脱保護
Figure imgf000042_0002
式 (43)
〔式中、 R R R R "、 R 12、 R 13、 R 15、 R 16、 Xおよび X 1 は 前記と同義である。 Q 5 は一環性炭化水素の 2価基または一環性複素環の 2価 基を表す。 〕
本工程は、 式 （ 4 4 ) の化合物と式 （ 2 1 ) の化合物をァミ ド結合形成反応 を用いて縮合した後、 必要に応じて保護基を脱保護することにより実施するこ とができる。
式 （ 4 4 ) の化合物は公知の合成方法により製造でき、 例えば EP 537980に 記載された方法などに従って製造できる。
以下に、 式 （ 4 4 ) の化合物の例として、 式 （ 4 5 ) 、 式 （ 5 0 ) 、 式 （ 5 1 ) 、 式 （ 5 3 ) および式 （ 5 4 ) の化合物の製造方法を示す。
式 （ 4 5 ) の化合物は、 以下の工程に従って製造できる。 A <c ' > _ n< - 脱保護
X1—— R16— N N— H + X3——R21— COOX4 » » 式 （47)
Figure imgf000043_0001
〔式中、 R 16、 X 1 、 X3 および X4 は前記と同義である。 R 19および R 2Qは それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表し、 R 21は水酸基、 ォキ ソ基、 ハロゲン基、 ァリール基およびシクロアルキル基からなる群から任意に 選ばれる 1ないし 4の置換基で置換されていても良い必要に応じて保護基で保 護されたアルキレン、 アルケニレンもしく はアルキニレンを表す。 〕
式 （ 4 6 ) の化合物と式 （ 4 7 ) の化合物を N, N ジメチルホルムア ミ ド- ジクロロメ タン、 酢酸ェチル等の不活性溶媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 卜 リエ チルァ ミ ン、 炭酸力 リ ゥムなどの塩基の存在下に撹拌することによって製造で さる。
式 （ 4 6 ) の化合物は、 以下の工程に従って製造できる。 脱保護
Figure imgf000043_0002
式 （49)
Figure imgf000043_0003
式 （4 6) 16 19 20
〔式中、 R '"、 R R X X 2 および X 3 は前記と同義である。 〕 式 （ 4 8 ) の化合物と式 （ 4 9 ) の化合物より、 式 （ 4 5 ) の化合物の製造 方法と同様にして製造できる。
式 （ 4 8 ) および式 （ 4 9 ) の化合物は前記の方法などで合成できる。 式 （ 5 0 ) の化合物は、 以下の工程に従って製造できる。
Figure imgf000044_0001
式 （50)
〔式中、 V 5、 V6、 V7、 V 8 および V9 は前記と同義である。 〕 特開昭 54-41852号公報に記載の方法等を用いて、 4 -プロモビフヱニル誘導 体から 4 ーシァノー 4 ' 一力ルポキシルビフヱニル誘導体を合成し、 式 （ 1 2 ) の化合物の合成方法等に従って式 （ 5 0 ) の化合物を製造することができ る。
式 （ 5 1 ) の化合物は、 以下の工程に従って製造できる。
Figure imgf000045_0001
式 （51)
〔式中、 X 1 、 R 15、 R 16、 R 19、
Figure imgf000045_0002
X3 および X4 は前記と同義である 〕
式 （ 4 8 ) の化合物と式 （ 5 2 ) の化合物より、 式 （ 4 6 ) の化合物の製造 方法と同様にして製造できる。
式 （ 5 2 ) の化合物は式 （ 1 2 ) の化合物の製造方法と同様にして製造でき る。
式 （ 5 3 ) の化合物は、 以下の工程に従って製造できる。
Figure imgf000045_0003
〔式中、 V5、 V6、 V7、 V 8 および V" は前記と同義である。 〕 すなわち、 式 （ 5 0 ) の化合物の合成中間体である 4—プロモー 4 ' ーァセ チルビフヱニルを原料に用いて実施例に記載された方法等で、 4 ' 一プロモー 4一ビフ ニリル酢酸へと導いた後、 式 （ 5 0 ) の化合物と同様の方法で製造 することができる。
式 （ 5 4 ) の化合物は、 以下の工程に従って製造できる。
Figure imgf000046_0001
式 （54)
〔式中、 v5 、 V6 、 V7 、 V8 、 V 9 および hは前記と同義である。 〕 すなわち、 容易に入手可能な 4一ブロモベンゾフ ノンを既知の方法でァシ ル化した後、 式 （ 5 0 ) あるいは式 （ 5 3 ) の化合物と同様の方法等で製造す る事ができる。
⑧ 式 （ 1 ) において、 A ΰ が単結合であり、 A 2 がー N R 6 または一 0 であり、 A 1 が— C O—であり、 R3 が単結合である化合物 （式 （ 5 5 ) ) の 製造方法。
式 （ 5 5 ) の化合物は、 以下の工程で製造できる。
Figure imgf000047_0001
式 (55) 1)
Hゥ N
Figure imgf000047_0002
X1— R16 - R15 - COOH X1— R16 - R15 - NCO
式 (24) 式 (58)
〔式中、 R 1 、 R 2 、 R 4 、 R 5 、、 RR 1 "2、、 RR 1 '3。、、 RR 1 l5、 RR 1 '6"、、 Xおよび X 1 は 前記と同義である。 Q 6 は— 0—または一 NR 6 - (式中、 R 6 は前記と同義 である。 ） を表す。 〕
すなわち、 Angew. Chem. , Int. Ed. Engl. , 12.842(1973), Synthesis, 1989, 131, Justus Liebigs Ann. Chem. , 566, 210(1950), 第 4版実験化学講座第 2 0巻、 35 5-365 頁， 373-483 頁 （丸善） に記載された方法などを用いて、 ァスパラギン 酸の 3位のカルボキシル基を酸ァジドにした後、 Curtius 転位によつてイソシ アナ一トに変換した化合物 （式 （ 5 7 ) ) と式 （ 5 6 ) の化合物を反応させた 後、 適当な段階で官能基の変換および脱保護を行う方法、 および式 （ 2 4 ) の 化合物を式 （ 5 7 ) と同様の方法によって導いた式 （ 5 8 ) の化合物と式 （ 2 1 ) の化合物を反応させた後、 適当な段階で官能基の変換および脱保護を行う 方法等が挙げられる。 以上①ないし⑧で説明したのは単なる一例であって、 それぞれの反応の順番 を変えて実施しても、 あるいはその他の方法でも製造できる。
また、 これ以外の式 （ 1 ) の化合物についても①ないし⑧と同様の方法で製 造することができる。 水酸基の保護基、 チオールの保護基、 カルボキシル基の保護基、 アミ ド基の 保護基、 ァミ ノ基の保護基、 グァニジノ基の保護基、 イ ミ ダゾリル基の保護基 イ ン ドリル基の保護基およびア ミ ジノ基の保護基と しては、 例えば泉屋ら 「ぺ プチ ド合成の基礎と実験」 （丸善、 1985年） またはグリーンの 「プロテクティ ブ グループス イ ン オーガニッ ク シンセシス」 （ジヨーン ウィ レ一 & サンズ、 1991年） に記載されているアミ ノ酸側鎖保護基等を保護基と して 用いることができる。
水酸基の保護基と しては、 エーテル型保護基またはァシル型保護基等が挙げ られる。 エーテル型保護基と しては、 例えばベンジル、 2 —二 トロベンジル、 2， 6 —ジクロ口ベンジル、 t 一ブチル等が挙げられ、 ァシル型保護基と して は、 低級アルカノィル基等が挙げられる。 低級アルカノィル基と しては、 例え ば炭素数 5以下の直鎖または分岐鎖のアルカノィル基が挙げられ、 具体的には ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル等が挙げられる。 チオールの保護基と し ては、 スルフィ ド型保護基等が挙げられ、 例えばベンジル、 4 一メチルベンジ ル、 4一二トロベンジル、 4 —メ トキシベンジル、 ァセ トアミ ドメチル等が挙 げられる。 カルボキシル基の保護基と しては、 エステル型保護基が挙げられ、 例えば、 低級アルキル、 2 , 2， 2 — ト リ クロ口ェチル、 ベンジル、 4 ーメ ト キシベンジル、 ジフヱニルェチル等が挙げられる。 ア ミ ド基の保護基と しては、 2 , 4 —ジメ トキシベンジル等が挙げられる。 ァ ミ ノ基の保護基と しては、 ゥ レタ ン型保護基またはァシル型保護基等が挙げられ、 ウレタ ン型保護基と して は、 例えばべンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカルボニル、 4 ーメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2 —メタンスルホニルエ トキシカル ボニル、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシカルボニル、 t —ブチルォキシカル ボニル、 9 一フルォレニルメ トキシカルボニル等が挙げられ、 ァシル型保護基 と しては、 例えばホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル、 ト リ フルォロアセチル等 が挙げられる。 グァニジノ基の保護基と しては、 例えばべンジルォキシカルボ ニル、 t 一プチルォキシカルボニル等のウ レタ ン型保護基、 4 — トルエンスル ホニル、 4 ーメ トキシベンゼンスルホニル、 ニ トロ基等が挙げられる。 この時 ゥレタン型保護基は 1 または 2個導入でき、 その他の保護基は 1個導入できる ( イ ミ ダゾリル基の保護基と しては、 4 一 トルエンスルホニル基、 ベンジルォキ シカルボニル基、 ベンジル基等が挙げられる。 イ ン ドリル基の保護基と しては、 ホルミ ル基、 ベンジルォキシカルボニル基等が挙げられる。 ア ミ ジノ基の保護 基と しては、 t 一ブ トキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル等のゥ レタ ン型保護基等が挙げられる。
各修飾基および各保護基の導入方法ならびに保護基の脱保護方法については グリーンらの 「プロテクティ ブ グループス イ ン オーガニッ ク シンセシ ス」 （ジヨーン ウィ レ一 & サンズ、 1991年） や泉屋らの 「ペプチ ド合成 の基礎と実験」 （丸善、 1985年） に記載された方法などが挙げられる。
ァミ ノ基の修飾基および保護基の導入方法ならびに保護基の脱保護方法につ いては、 例えば t ーブトキシカルボニル基は、 遊離ァミ ノ基に 1 , 4 一ジォキ サン一水などの不活性溶媒中でジー t —プチルジカルボナー トを加えて 0ない し 4 0 °Cにおいて 0 . 5ないし 2 4時間撹拌することによって導入することが でき、 脱保護については、 T F Aある'いは 4 N H C 1 —ジォキサンなどの酸を 用いて、 0ないし 4 0 °Cにて 0 . 5ないし 6時間撹拌することによって実施で きる。 また、 ベンジルォキシカルボニル基は、 遊離ァミ ノ基に 1 , 4 一ジォキ サン、 メ タノールなどの不活性溶媒中でカルボベンゾキシクロ リ ドを加えて 0 ないし 4 0 °Cにおいて 0 . 5ないし 2 4時間撹拌することによって導入するこ とができ、 脱保護については、 パラジウム担持炭素 （P d Z C ) などの貴金属 触媒の存在下で水素添加することにより実施できる。
カルボキシル基の修飾基および保護基の導入方法ならびに保護基の脱保護方 法は、 例えば、 メチル及びェチルエステルは遊離カルボキシル基にジクロロメ タ ンなどの不活性溶媒中、 メ タノールまたはエタノール、 ジメチルァミ ノ ピリ ジン、 および 1 一 （ 3 —ジメチルァミ ノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩等の縮合剤を加えて 0ないし 4 0 °Cにおいて 0 . 5ないし 2 4時間撹 拌することによって導入することができ、 脱保護については、 メ タノールなど の不活性溶媒中 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液などの塩基を用いて 0ないし 4 0 。Cにて 0 . 5ないし 6時間撹拌することによって実施できる。
アミ ジノ基の修飾基および保護基の導入方法ならびに保護基の脱保護方法に ついては、 例えば t —ブトキシカルボニル基は、 ァ ミ ノ基の場合と同様の方法 によって導入するか、 または遊離アミ ジノ基にジクロロメタン、 ァセ トニ ト リ ルなどの不活性溶媒中で N , 0—ピス ト リ メチルシリルァセ トアミ ドを加えて 0 . 5ないし 3時間撹拌し、 次いでジ— t 一プチルジカルボナ一 卜を加えて 0 ないし 4 0 °Cにおいて 0 . 5ないし 2 4時間撹拌することによって導入するこ とができ、 脱保護については、 T F Aあるいは 4 N H C 1 —ジォキサンなどの 酸を用いて、 0ないし 4 0 °Cにて 0 . 5ないし 6時間撹拌することによって実 施できる。
その他の修飾基および保護基の導入方法ならびに保護基の脱保護方法につい ても同様に公知の方法によって、 例えば、 「ペプチ ド合成の基礎と実験」 （泉 屋ら著、 丸善、 1985年） 、 「プロテクティ ブ グループス イ ン オーガニッ ク シンセシス」 （ジヨーン ウィ レ一 & サンズ、 1991年） に記載された 方法によって実施できる。 '
なお、 保護基は反応の際および脱保護の際、 他の修飾基および保護基が脱離 等しないものを選ぶ。
式 （ 1 ) で表される化合物は、 通常の精製法、 例えば再結晶、 高速液体クロ マ トグラフィ 一により精製することができる。
薬学的に許容される塩と しては、 薬学的に許容される酸付加塩または塩基付 加塩が挙げられる。 酸付加塩と しては、 塩酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸付 加塩、 または酢酸塩、 酪酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 ク . ェン酸塩、 フマール酸塩、 マレイ ン酸塩、 コハク酸塩、 サリチル酸塩等の有機 酸付加塩が挙げられる。 塩基付加塩と しては、 無機塩基付加塩または有機塩基 付加塩が挙げられ、 無機塩基付加塩と しては、 ナ ト リ ゥム塩、 力 リ ゥム塩等の アルカ リ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカ リ土類金属塩、 ァ ンモニゥム塩等が挙げられ、 有機塩基付加塩としては、 アルギニン塩、 リ ジン 塩等の塩基性ァミ ノ酸付加塩等が挙げられる。 かかる塩は公知の手段によって 容易に製造することができる。 例えば、 酢酸塩の場合は、 式 （ 1 ) の化合物を 水に溶かし、 必要量の酢酸を加えることによって製造される。
本発明の化合物を投与される動物はとくに制限されず、 人のみならず、 例 えばマウス、 ラッ ト、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ャギ、 ヒッジ、 ゥサギ、 ブタ 等の各種ほ乳動物が対象となる。
これらの動物及び人への投与は、 通常の投与経路、 例えば経口、 筋肉内、 静 脈内、 皮下、 腹腔内、 鼻孔内により行うことができる。 投与量及び投与回数は 動物種、 投与経路、 症状の程度、 体重等によって異なり、 特に制限されないが、 人においては、 通常成人 1 日あたり約 1 m gないし 1 gを 1 日 1回もしく はそ れ以上の回数で投与される。 投与剤形としては、 例えば散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 座剤、 注射剤、 経鼻剤等が挙げられる。 製剤化の際は、 通 常の製剤担体を用い、 常法により製造する。 すなわち、 経口用製剤を調製する 場合は、 必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 潤滑剤、 着色剤などを加えた後、 常法 により錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等とする。 注射剤を調製する場合は、 必要により p H調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 可溶化剤等を添加し、 常法により 注射剤とする。 本発明によって、 血小板凝集抑制剤、 癌転移抑制剤、 創傷治癒剤または骨吸 収阻害剤として有用な 2 , 3—ジァミ ノプロピオン酸誘導体を提供することが 可能になつた。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明の化合物の代表例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細 に説明するが、 本発明はこれらの代表例および実施例によりなんら限定される ものではない。
本発明の化合物の代表例を以下に例示する。
Figure imgf000052_0001
10
15
20
Figure imgf000052_0002
25 τ g
S2
02
SI
01
Figure imgf000053_0001
Ll0/P6d£/lDd 8ZZTI/S6 ΟΛλ
Figure imgf000054_0001
s t U A10 A9
5
6
8 •
10 - -
3 - CONH
4 - • CONH
5 Λ - CONH
4 • 2 - CONH
1 3 ― CONH
3 - 3 CONH
0 - 4 - CONH
1 5 CONH
0 6 CONH
4 1 0
5 2 0
1 4 0
1 6 0
3 1 NHCO ε 9 oz
9ΐ
Οΐ
Figure imgf000055_0001
Ll0/P6drilDd I/S6 ΟΛλ ι
Figure imgf000056_0001
en
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000058_0002
A12 R1 R2
CONH H Ph
NHCO Me Et
CONH Et p-MePh
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
R23 R22 A14 G1 X R2
Et i-Pr CH2 (CH2)2 S Et
H n-Butyl (CH2)3 s p-MePh
Me Bzl (CH2)2 (CH2)2 s Ph
Me p-MeOBzl (CH2)2 CH2 R Ph
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000060_0002
R27 R26 R25 A15 X Y
Me Me Me (CH2)2 s R
Et i-Pr Bzl CH2 s S
H n-Butyl Bzl R S
Me Bzl Me (CH2)2 R R
Me p-MeOBzl Me (CH2)2 S S
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000061_0002
32 R31 A17 E15 G4 X
Me H NH CH2 CH2 R i-Pr H CH2NH CHOH CH2 S n-Butyl Me NH CO (CH2)2 R
Bzl Me (CH2)2NH CH2 CH2 S p-MeOBzl H NH CHOH (CH2)3 S
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0002
A18 R1
H
CH2 Me
OCH2 Et
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0002
Y7 Y8 R1 R2
CH N H Ph
N N Me Et
N CH Et p-MePh
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
ε 9
Figure imgf000065_0001
9Ϊ
Figure imgf000065_0002
Οΐ
Figure imgf000065_0003
Z.I0/t-6dr/XDJ
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C1 d1 A21
0 1 0
0 0 NH
1 0 0
1 1 0 以下、 実施例を挙げて本発明をさ らに詳細に説明する。 なお、 略語の意味は 以下のとおりである。
略号 名称
DMF N , N—ジメチルホルムアミ ド
H 0 B T · H 2 0 1—ヒ ドロキシベンゾト リアゾール水和物
WS C · H C 1 1一 （ 3—ジメチルァ ミ ノプロピル） 一 3—ェチルカ ルポジィ ミ ド塩酸塩
T F A ト リ フルォロ酢酸
Z ベンジルォキシカルボ二ル
B 0 c t一ブ卜キシカルボニル
( B o c ) 2 0 ジー t—プチルジカルボナー ト
T H F テ トラ ヒ ドロフラ ン
B O P試薬 ベンゾト リ ァゾリルー N—ヒ ドロキシ ト リスジメチル ア ミ ノホスホニゥムへキサフルォロ リ ン化物塩
実施例 1
( 2 S ) — 3— ( 3 - ( 4一ア ミ ジノベンゾィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァミ ノ ) 一 2一ベンゼンスルホニルア ミ ノプロパン酸 T FA塩の合成
① （ 2 S) — 3—アミ ノ ー 2—ベンジルォキシカルボニルァミ ノプロパン酸 N— Z—ァスパラギン （ 3. 1 2 4 g ) を DMF ( 3 0 m l ) 一水 （ 3 0 m
1 ) に溶かし、 室温でビス （ ト リ フルォロアセチル） ョー ドベンゼン （ 7. 5 7 5 g) を加え、 1 5分間撹拌した。 次いで室温でピリ ジン （ 1. 8 7 4 m l ) を加え、 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した後残渣に水 （ 1 5 0 m l ) を加え、 エーテルで 2回洗浄した。 水層を減圧濃縮し、 残渣をエタノール一 エーテル中で結晶化して目的物 2. 1 4 9 gを得た。
② （ 2 S ) — 2—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 3— ( t—ブ トキシカル ボニルァミ ノ） プロパン酸
①の化合物 （ 0. 6 1 g) を 1 , 4一ジォキサン （ 6 m l ) —水 （ 2 m l ) に溶かし、 室温で （ B o c ) 2 〇 （ 0. 6 2 g) を加え、 1. 5時間撹拌した, 1 N水酸化ナト リゥム水溶液 （ 4 m l ) を加えた後、 エーテルで 2回洗浄した 。 水層を 1 N塩酸で p H 2と した後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽 和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した 後減圧濃縮して目的物 0. 8 6 7 gを得た。
③ （ 2 S) - 2—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3— ( t—ブトキシカル ボニルァミ ノ） プロパン酸メチルエステル
②で得られた化合物 （ 0. 8 6 7 g) をジクロロメタン （ 1 5 m l ) に溶か し、 氷冷下メ タノール （ 1. 5 m 1 ) 、 4 ージメチルァミ ノ ピリ ジン （ 3 4 m g) . WS C - H C l ( 0. 6 3 3 g ) を加え、 氷冷下 2時間、 次いで室温で 1 2時間撹拌した。 溶媒を約 5 m 1 まで減圧濃縮した後、 残渣を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 1 N H C 1で 2回、 飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して目的物 0. 8 7 5 gを得た。
^ -NMR CC D C l s ) δ ( p p m) : 1. 4 2 ( 9 Η, s ) 、 3. 5 5 ( 2 Η, m) 、 3. 7 6 ( 3 Η, s ) 、 4. 4 2 ( 1 Η, m) 、 4. 8 5 ( 1 H, m) 、 5. 1 2 ( 2 H, s ) 、 5. 8 0 ( 1 H, m) 、 7. 3 5 ( 5 H, b s ) 。
④ （ 2_S ) — 2—べンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3— （ 3— ( t—ブ トキ シカルボニルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸メチルエステル
③で得られた化合物 （ 6. 0 g) をァセトニトリル （ 1 0 m l ) に溶かした 後、 2 0 °C以下でメタンスルホン酸 （ 8. 1 8 1 ) のァセ トニ ト リル （ 1 5 m 1 ) 溶液を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 2 0 °C以下で DMF ( 2 0 m 1 ) 、 卜リエチルァミ ン （ 8. 6 0 8 g) を順次滴下した後 1 0分間撹拌した 。 N— B o c— yS—ァラニン （ 3. 5 4 7 g) 、 HO B T * H 2 〇 （ 3. 1 3 g) を加えた後、 5ないし 1 0。C下で WS C · H C 1 ( 3. 9 2 8 g ) を加え て 3 0分間撹拌した。 更に室温で 1 2時間撹拌した後、 水中に注ぎ酢酸ェチル で 3回抽出した。 有機層を 1 NH C 1で 2回、 飽和炭酸水素ナ ト リゥム水溶液 で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤 を濾別した後減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリ 力ゲル 4 0 0 g 溶媒 ： クロロホルム—アセ ト ン = 3 ： 1から 2 ： 1 ) で精製 した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して目的物 6. 9 7 4 gを得た。
' H-NMR CC D C l s ) 6 (p p m) : 1. 4 0 ( 9 Η, s ) 、 2. 3 3
( 2 Η, t , J = 6 H z ) . 3. 3 5 ( 2 H, m) 、 3. 6 7 ( 2 H, m) 3. 7 8 ( 3 H. s ) 、 4. 4 5 ( 1 H, m) 、 5. 1 0 ( 2 H, s ) 、 5. 2 0 ( 1 H, m) 、 5. 9 0 ( 1 H, m) , 6. 2 5 ( 1 H, m) 、 7. 3 0
( 5 H, b s ) 。
⑤ （ 2 S ) - 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— ( 3— ( t —ブトキシ ^ ^ ボニルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸メチルエステル
④で得られた化合物 （ 6. 7 7 g) をエタノール （ 5 0 m l ) —酢酸ェチル ( 3 0 m l ) に溶かした後、 1 0 %パラジゥム炭素 （ 5 0 %含水） （ 5 g ) を 加え、 室温で 2. 5時間水素ガス雰囲気下で撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液 を減圧濃縮した。
残渣をジクロロメ タ ン （ 2 0 m l ) に溶かし、 室温で ト リェチルァミ ン （ 5 . 3 6 m 1 ) 、 塩化ベンゼンスルホニル （ 3. 6 9 m 1 ) を加えて 1 0分間撹 拌した。 ト リェチルァミ ン （ 5. 3 6 m 1 ) 、 塩化ベンゼンスルホニル （ 3. 6 9 m l ) を追加し、 更に 2 0分間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去した後酢酸 ェチルを加え、 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ― (シリカゲル 4 0 0 g、 溶媒 ： クロ口ホルム一メ タノール = 3 0 ： 1 ( 2 1 ) から 1 0 : 1 ( 1. 5 1 ) ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して 目的物 （ 5. 1 9 9 g) を得た。
1 H-NMR (C D C l s ) δ (p pm) ： 1. 4 4 ( 9 H, s ) 、 2. 3 8 ( 2 H, t , J = 6 H z ) , 3. 4 0 ( 2 H, m) 、 3. 5 6 ( 3 H, s ) 、 3. 6 0 ( 2 H, m) 、 4. 0 6 ( 1 H, m) 、 5. 2 7 ( 1 H, m) 、 6. 1 0 ( 1 H, m) 、 6. 5 7 ( 1 H, m) 、 7. 4 5 - 7. 6 5 ( 3 H, m) 、 7. 8 6 ( 2 H, d, J = 7 H z) 。
⑥ 4一アミ ジノ安息香酸 ·塩酸塩
4一アミ ジノベンズアミ ド （市販品 ： 7. 8 g) を水 （ 2 0 0 m 1 ) に溶か し、 濃塩酸 （ 2 0 0 m l ) を加えて 1 0 0 °C下に 9時間撹拌した。 この混合物 を冷却し析出した結晶を濾取した。 収量 7. 6 g。
質量分析 （S I MS) ： 1 6 5 [M+ 1 ] +
1 H-NMR (CDs OD) δ (p pm) ： 7. 9 4 ( 2 H， d , J = 8. 6 H z) 、 8. 2 6 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z：) 。
⑦ N— t -ブト シカルボ二ルー 4一アミ ジノ安息香酸
⑥で得られた化合物 （ 1. 7 7 2 g) をジクロロメタン （ 3 5 m l ) に懸濁 し、 N， 0—ピス ト リメチルシリルァセ トアミ ド （ 7. 2 g ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 次いで、 室温で （B o c) 2 0 ( 3. 9 g ) を加え、 2 4時 間撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣にジェチルエーテル を加えて撹拌し、 生じた結晶を濾取した。 収量 2. 3 3 4 g。
, 1 H-NMR (DMS O- d e ) <5 (p pm) : 1. 5 5， 1. 7 5 ( 9 H, s ) 、 7. 8 8 ( 2 H, m) 、 8. 0 9 ( 2 H, m) 、 6. 1 1 - 6. 7 7, 7. 2 2 - 7. 4 0 ( 1 H, m) 、 9. 4 0, 9. 5 8， 1 0. 4 8 - 1 0. 6 8 ( 1 H， m) 。
⑧ （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルァ ミ ノ 一 3— ( 3— ( 4— （N— t—ブ トチシカルボニルァミ ジノ） ベンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパ ン酸メチルエステル
⑤で得られた化合物 （0. 3 8 8 g) をァセ トニト リル （2 m l ) に溶かし た後、 2 0 °C以下でメ タ ンスルホン酸 （ 0. 4 3 4 g ) のァセ トニ ト リル （ 2 m 1 ) 溶液を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 2 0 °C以下で DMF ( 1 0 m 1 ) 、 ト リェチルァ ミ ン （0. 4 5 7 g) の DMF ( 1. 5 m l ) 溶液を滴下 した後 1 0分間撹拌した。 ⑦で得られた化合物 （ 0. 2 6 3 g) 、 HO B T - H 2 0 ( 0. 1 6 7 g) を加えた後、 5ないし 1 0 °C下で WS C · H C 1 ( 0 . 2 0 9 g ) を加えて 3 0分間撹拌し、 更に室温で 3 9時間撹拌した。 その間 、 1 5時間後と 2 1時間後にそれぞれト リェチルァミ ン （ 1 8 m g：) 、 WS C
• H C 1 ( 8 7 m g) を追加した。 反応混合物を水中に注ぎ酢酸ェチルで 5回 抽出した。 有機層を 1 NH C 1で 2回、 飽和炭酸水素ナ卜 リゥム水溶液で 2回 、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別 した後減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （シリ力ゲル 5 0 g, 溶媒： クロ口ホルム一メタノール = 1 0 ： 1 ) で精製した。 目的物を 含む画分を減圧濃縮して目的物 0. 3 8 5 gを得た。
質量分析 （S I M S ) : 5 7 6 [M + 1 ] +
1 H - NMR (C D C 1 3 ) δ (p p m) ： 1. 5 3 ( 9 H, s ) 、 2. 5 0
( 2 H , m) 、 3. 5 0 ( 3 H, s ) 3. 5 0 — 3. 9 0 ( 4 H, m) 、 4 . 1 0 ( 1 H, m) 、 7. 4 0 — 7. 7 0 ( 4 H， m) 、 7. 7 5 — 8. 0 3
( 9 H, m) 。
⑨ （ 2 S )_— 3 — （ 3 — （ 4—アミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノィル了丄 ノ） 一 2—ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩
⑧で得られた化合物 （ 0. 3 8 5 g) を氷冷下で T F A ( 5 m 1 ) に溶かし 、 3 0分間撹拌した後、 更に室温で 1時間撹拌した。 T F Aを留去した後、 残 渣に酢酸 （ 2 m l ) —水 （ 8 m l ) を加え、 1 1時間加熱還流させた。 反応混 合物を減圧濃縮し、 残渣を H P L Cで精製して、 白色粉末を得た。 収量 9 7 m g o
質量分析 （S I MS ) : 4 6 2 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 1 5. 7分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm Φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F Aノ水， B液 0. 1 %T F A/ァセ トニト リル、 流速： 1 m l /m i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ ( p m) : 2. 3 1 ( 2 Η, m) 、 3. 0 5 - 3. 6 0 ( 4 Η, m) 、 3. 9 0 ( 1 Η, m) 、 7. 5 8 ( 3 Η, m) 、 7. 7 7 ( 2 H, d , J = 8 H z ) 、 7. 8 7 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 8. 0 1 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z ) 、 7. 9 5— 8. 2 0 ( 2 H, m ) . 8. 7 1 ( 1 H, t , J = 6 H z ) . 9. 2 9、 9. 3 8 ( 4 H, b s ) o
実施例 2
( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホニルアミ ノー 3— （ 3— (_3— ( 4一ピぺリ ジ ル） プロパノィルァ ミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① （ 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル） メタノール
イソ二ペコチン酸 （ 2 0 g ) を 1.， 4一ジォキサン （ 1 5 0 m l ) 一 I NN a 0 H ( 1 7 0 m l ) に溶かし、 室温で （B o c) 2 0 ( 3 7. 1 g) を加え- 2 4時間撹拌した。 1 N塩酸で p H 2とした後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤 を濾別した後減圧濃縮して B o c体 3 3. 9 を得た。
この B o c体 （ 2 0. 0 g) をジクロロメ タ ン （4 0 0 m l ) に溶かし、 ト リエチルァミ ン （ 9. 7 g) 、 N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド （ 1 1. 0 g) , WS C · H C 1 ( 1 8. 4 g ) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応混合物 をジクロロメタ ンで希釈後、 2回水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 白色固体 （2 9. 0 g) を得た。
この白色固体 （ 2 5. 6 g ) のテトラヒ ドロフラン （4 0 0 m l ) 溶液に、 水素化ほう素ナ ト リ ウム （ 7. 4 2 g) を加え、 室温にて 2. 5時間、 5 0 °C にて 1 5分間撹拌した。 反応液を放冷後、 1 0 %塩化アンモニゥム水溶液 （ 2 0 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 これを水、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した後， 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 5 0 0 g、 溶媒 ： へ キサン—酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して 白色固体 （ 1 3. 0 g) を得た。
② （ 1一 t二ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジン） カルボキシアルデヒ ド ジメチルスルホキシ ド （2. 2 m l ) のジクロロメタン溶液 （ 3 0 m l ) に 、 一 7 8 °C下にォキサリルクロリ ド （ 2. 0 5 m l ) を加えて 5分間撹拌した 。 これに①で得られた化合物 （ 2. 0 g) のジクロロメタン （ 1 0 m l ) 溶液 を滴下し、 更に 1 5分間撹拌した。 これに 卜 リェチルァミ ン （ 5. 2 m 1 ) を 添加し、 室温まで昇温後、 更に 3 0分間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで 3回抽出し、 有機層を 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して目的物 （ 1. 9 8 g) を得た
③ 3— （ 1— tーブ トキシカルボ二ルー 4 -ピぺリ ジル） プロパン酸
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （ 2. 5 0 g) の T H F溶液 （ 1 0 m l ) に、 6 0 %N a H ( 4 1 0 m g) を窒素ガス雰囲気下、 4 0 °C以下にて少しずつ加 え、 1 0分間撹拌した。 これに、 ②で得られた化合物 （ 1. 9 8 g) のTH F ( 1 O m l ) 溶液を 3 5 °C以下にて滴下し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 これを 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル 1 0 0 g、 溶媒： へキサン一 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮してエステル 体 （ 2. 4 3 g ) を油状物と して得た。
このエステル体 （ 2. 4 3 g) をエタノール （ 1 5 m l ) に溶かし、 1 0 % パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 1. 5 4 g) を加え、 水素ガス雰囲気下に室 温で 3時間撹拌した。 不溶物を濾別後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をメタノー ル （ 2 0 m l ) に溶かし、 I NN a OH ( 1 3 m l ) を加えて室温で 3時間撹 拌した。 メタノ一ルを減圧留去後 1 NH C 1にて p H 2とし、 酢酸ェチルで 3 回抽出した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 目的物を白色固体として得た。 収量 1. 9 0 g o
' H - NMR (C D C I S ) δ ( p p m) : 1. 0 0 - 1. 2 0 ( 2 Η, m) 、 1. 4 5 ( 9 H, s ) 、 1. 5 5 - 1. 7 2 ( 5 H, m) . 2. 3 9 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 2. 6 7 ( 2 H, t , J = 1 3 H z ) s 4. 0 0 - 4. 2 0 ( 2 H, m：) 。
④ （ 2 S) — 2—ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3 - ( 3 - （ 3 - （ 1 一 t—ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル） プロパノィルアミ ） プロノ、0ノィ ルァミ ノ） プロパン酸メチルエステル
実施例 1中④で得られた化合物 （ 0. 2 g) をァセ トニ ト リル （ 2. 5 m l ) に溶かした後、 2 0 °C以下でメタ ンスルホン酸 （ 0. 2 2 7 g) のァセ トニ ト リル （ 1. 5 m l ) 溶液を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 2 0 °C以下で DMF ( 4 m l ) 、 ト リェチルァミ ン （ 0. 2 3 9 g) を順次滴下した後 1 0 分間撹拌した。 ③の化合物 （ 0. 1 3 4 g) 、 H O B T * H 2 〇 （ 8 7 m g) を加えた後、 5ないし 1 0 °C下で WS C · H C 1 ( 0. 1 0 9 g ) を加えて 3 0分間撹拌した。 更に室温で 1 2時間撹拌した後、 水中に注ぎ酢酸ェチルで 3 回抽出した。 有機層を 1 NH C 1で 2回、 飽和炭酸水素ナ ト リ ヴム水溶液で 2 回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 別した後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （シリ カゲ ル 3 0 g、 溶媒 ： クロ口ホルム一アセ ト ン = 1 ： 1 ) で精製した。 目的物を含 む画分を減圧濃縮して目的物 0. 2 7 2 gを得た。
- NMR C D C " ) δ ( p p m) : 0. 9 5 - 1. 1 5 ( 2 Η, m) 、 1. 4 5 ( 9 Η, s ) 、 1. 3 0— 1. 8 5 ( 5 Η, m) 、 2. 1 1 - 2. 2 2 ( 2 Η, m) 、 2. 2 5 - 2. 4 0 ( 2 Η, m) 、 2. 6 3 ( 2 Η, d d , J = 1 2 , 1 2 H z ) 、 3. 3 7 - 3. 8 0 ( 4 H, m) 、 3. 7 6 ( 3 H, s ) 、 3. 9 5 - 4. 1 5 ( 2 H, m) 、 4. 3 8 - 4. 5 0 ( 1 H, m) 、 5. 1 0 ( 2 H, s ) 、 5. 8 5 - 5. 9 5 ( 1 H, m) 、 6. 3 2 ( 1 H, m) 、 6. 3 8 - 6. 5 0 ( 1 H, m) 、 7. 3 5 ( 5 H, s ) 。
⑤ （ 2— S ) - 2—ァミ ノ - 3_7 ( 3— ( 3 - ( 1 一 t -ブトキシ—力ルボニルー 4 -ピぺリ ジル） プロパノィルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸メチ ルエステル ④で得られた化合物 （ 0. 5 7 8 g) を エタノール （ 1 5 m l ) に溶かし た後、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 0. 4 g) を加え、 室温で 4時 間水素ガス雰囲気下で撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮して目的物 を得た。 収量 3 9 8 m g。
⑥ （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— ( 3 - ( 3— ( 1 - t -ブ トキシカルボ二ルー 4 一ピぺリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルア ミ ノ） プロパン酸メチルエステル
⑤で得られた化合物 （ 1 2 0 mg) をジクロロメ タン （ 3 m l ) に溶かし、 室温で ト リヱチルァミ ン （ 9 8 / 1 ) 、 塩化ベンゼンスルホニル （ 5 4 1 ) を加えて 3 0分間撹拌した。 ト リェチルァ ミ ン （ 9 8 / 1 ) 、 塩化ベンゼンス ルホニル （ 8 1 1 ) を追加し、 更に 9 0分間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去 した後酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （シリカゲル 2 0 g、 溶媒 ： クロ口ホルム一メ タノール = 3 0 ： 1から 1 0 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して目的物 （ 1 5 1 m g) を得た。
1 H-NMR (C D C l s ) 5 (p pm) : 0. 9 8 - 1. 1 7 ( 2 H , m ) 1. 4 4 ( 9 H, s ) 、 1. 3 0 - 1. 7 0 ( 5 H, m) 、 2. 1 0 - 2. 5 8 ( 4 H, m) 、 2. 6 5 ( 2 H, d d, J = 1 2 , 1 2 H z ) 、 3. 4 5 - 3. 7 5 ( 4 H, m) 、 3. 5 2 ( 3 H, s ) 、 3. 9 6 - 4. 2 0 ( 3 H, m) , 6. 2 8 - 6. 3 7 ( 1 H, m) , 6. 5 6— 6. 7 6 ( 1 H, m) 、 6. 9 8 - 7. 0 8 ( 1 H, m) 、 7. 4 6— 7. 6 2 ( 3 H, m) 、 7. 8 0— 7. 8 8 ( 2 H, m) 。
⑦ （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— （ 3— ( 3— （ 4 ーピペリ ジル） プロパノィルァ ミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩
⑥で得られた化合物 （ 1 5 1 m g) をメ タノール （ 4 m l ) - T H F ( 4 m 1 ) に溶かし、 1 N水酸化リチウム水溶液 （ 4 m l ) を加えて 3時間室温で撹 拌した。 溶媒を減圧留去後 1 N H C 1 にて p H 2とし、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。 残渣を氷冷下で T F A ( 5 m l ) に溶か し 1時間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣を H P L Cで精製して 、 白色粉末を得た。 収量 1 1 3 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 5 5 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 4. 3分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. 1 %T FA/ァセ トニトリル、 流速： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ ( p p m) : 1. 2 1 ( 2 Η, m) 、 1. 4 5 ( 3 Η, m) 、 1. 7 7 ( 2 Η, m) 、 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 4 Η, m) 、 2. 8 2 ( 2 Η, m) 、 3. 0 3— 3. 3 5 ( 6 Η, m) 、 3. 8 8 ( 1 Η , m) 、 7. 5 8 ( 3 Η， m) 、 7. 8 0 ( 3 Η, m) 、 7. 9 7 ( 1 Η, t , J = 5. 5 Η ζ ) 、 8. 1 1 ( 1 Η, d , J = 9 Η ζ ) . 8. 2 2 ( 1 Η, b s ) 、 8. 5 5 ( 1 Η, b s：) 。
実施例 3
( 2 S ) — 2—ブタ ンスルホニルアミ ノ ー 3— （ 3— （ 3— ( 4ー ピぺリ ジノレ ) プロパノィルァ ミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① （ 2 S) — 2—ブタ ンスルホニルアミ ノ ー 3— （ 3— （ 3— ( 1 — t —ブト キシカルボ二ルー 4 ーピペリ ジル） プロパノィルァ ミ ノ） プロパノィルアミ ノ ) プロパン酸メチルエステル
実施例 2中、 ⑤で得られた化合物 （ 0. 2 7 2 g) を酢酸ェチル （ 1 0 m 1 ) に溶かし、 室温で炭酸水素ナ ト リ ウム （ 2 9 5 mg) 、 塩化 1 ーブタンスル ホニル （ 9 1 1 ) を加えて 8時間加熱還流した。 減圧下に溶媒を留去した後 酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナト リゥ ム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して目的物 （ 1 9 2 m g) を得た。
' H-NMR CC D C l s ) δ (p p m) : 0. 9 0 - 1. 1 8 ( 7 Η, m) 1. 4 5 ( 9 Η, s ) 、 1. 3 0 - 2. 1 1 ( 7 Η, m) 、 2. 2 0 - 2. 3 0 ( 2 Η, m) 、 2. 3 3— 2. 5 5 ( 2 Η, m) 、 2. 6 6 ( 2 Η, d d , J = 1 2 , 1 2 H z ) 3. 0 4 ( 2 H, d d, J = 8 H z ) 、 3. 4 4 - 3 . 7 0 ( 4 H, m) 、 3. 7 9 ( 3 H, s ) 、 4. 0 6 ( 2 H, d, J = 1 2 H z ) 、 4. 3 0 ( 1 H, m) 、 6. 0 3 ( 1 H, m) 、 6. 7 8 ( 1 H, m ) , 7. 0 9 ( 1 H, m) 。
② （ 2 S ) — 2—ブタンスルホニルァミ ノ 一 3— ( 3— （ 3— （ 4ーピベリ ジ ル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩
①で得られた化合物 （ 1 9 2 m g) をメタノール （ 6 m l ) — TH F ( 3 m
1 ) に溶かし、 4 N水酸化リチウム水溶液 （ 1. 7 5 m 1 ) を加えて 1時間室 温で撹拌した。 溶媒を減圧留去後 1 NH C 1 にて p H 2とし、 酢酸ェチルで 3 回抽出した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。 残渣を氷冷下で T F A ( 5 m l ) に溶かし 1時間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣を H P L Cで精 製して、 白色粉末を得た。 収量 1 0 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 3 5 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 1 3. 3分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2
2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFA_ 水， B液 0. 1 %T FA/ァセ トニトリル、 流速： 1 m 1 /m i n. 、 グラジェント ： B液濃度を 1 0 %か ら毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ ( pm) : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) 、 1. 1 0— 1. 5 8 ( 7 H, m) , 1. 6 5 ( 2 H, m) 、 1. 7 8 ( 2 H， m) , 2. 0 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 、 2. 2 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 8 3 ( 2 H, m) 、 2. 9 7 ( 2 H, t , J = 6 H z：) 、 3 . 1 0 - 3. 5 0 ( 6 H, m) 、 3. 9 8 ( 1 H, m) 、 7. 5 2 ( 1 H, d , J = 9 H z ) 7. 7 5 ( 1 H, t , J = 5 H z ) 、 8. 0 3 ( 1 H, t , J = 5 H z) 、 8. 2 0 ( 1 H, b s ) 8. 5 0 ( 1 H, b s ) o
実施例 4
( 2 S ) 一 2—ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ ー 3 - ( 3 - （ 3 - （ 4ーピ ペリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩 実施例 2中、 ④で得られた化合物 （ 0. 1 2 g) をメタノール （ 3 m l ) — T H F ( 2 m l ) に溶かし、 2 N水酸化リチゥム水溶液 （ 2 m l ) を加えて 1 時間室温で撹拌した。 溶媒を減圧留去後 1 NHC 1にて p H 2と し、 酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。 残渣を氷冷下で 4 NH C 1 一 1 , 4ジォキサン （ 5 m l ) に溶かし 1時間撹拌した後、 反応混合物を減圧 濃縮した。 残渣を H P L Cで精製して、 白色粉末を得た。 収量 1 0 4 m g。 質量分析 （ S I M S ) : 4 4 9 ( [M+ 1 ] + )
H P L C保持時間 ： 1 8. 9分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFAZ水， B液 0. 1 %TFAZァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n . '、 グラジヱ ン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d e ) δ ( ρ ρ m) ： 1. 2 0 ( 2 Η, m) 、 1. 4 3 ( 3 Η, m) 、 1. 7 8 ( 2 Η, m) 、 2. 0 5 ( 2 Η, t， J = 7 Η ζ ) 2. 2 2 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) . 2. 8 1 ( 2 Η, m) 、 3. 1 5— 3. 7 0 ( 6 Η, m) 、 4. 1 1 ( 1 Η, m) 、 5. 0 3 ( 2 Η, s ) 、 7. 3 6 ( 5 Η, b s ) , 7. 5 0 ( 1 Η, d, J = 8 Η ζ ) ^ 7. 7 8 ( 1 Η, m) 、 8. 0 2 ( 1 Η, m) 、 8. 1 5 ( 1 Η, b s ) , 8. 5 0 ( 1 Η, b s ) ο
実施例 5
( 2 S ) — 2—ブタ ンスルホニルァ ノ ー 3— (Ν - ( 4— ( 4— ピペリ ジル ) ブタノィル） グリ シルァミ ノ） プロパン酸 T FA塩の合 ① 4— ( 1 — t —ブトキシカルボ二ルー 4 — ピぺリ ジル） ブタ ン酸
4ーピベリ ジノ ン塩酸塩 （ 1 O g) を 1 , 4一ジォキサン （ 1 0 O m l ) — 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （N a 0 H 5. 7 g /水 5 0 m l ) に溶かし、 氷冷下 で （B o c ) 2 0 ( 1 6. 1 g) を加え、 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸 ェチルで希釈し、 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液、 飽和食塩水で 2回ずつ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥 剤を濾別した後減圧濃縮した後残渣にへキサンを加え、 生じた沈澱を濾取して 1 — t —ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジノ ン 7. 5 5 gを得た。
4 ージェチルホスホノ クロ ト ン酸ェチル （ 8. 4 1 g ) の TH F溶液 （ 3 0 m 1 ) に、 一 5 0 °C以下にて 1. 6 Mブチルリチウムへキサン溶液 （ 7. 4 m 1 ) を滴下し、 _ 7 8 °Cにて 1 5分間撹拌した。 これに、 前述の 1 — t—ブト キシカルボ二ルー 4—ピペリ ジノ ン （ 5. O g) の TH F ( 2 5 m l ) 溶液を 滴下し、 一 7 8 °Cにて 2 0分間、 — 1 0 °Cにて 2時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 これを 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽 和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮することによりエステ ル体 7. 7 0 gを白色固体と して得た。
このエステル体 （ 7. 7 O g) をエタノール （ 4 0 m l ) 一酢酸ェチル （ 2 0 m 1 ) に溶かし、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 0. 9 6 g) を加 え、 水素ガス雰囲気下に室温で 6時間撹拌した。 不溶物を濾別後、 溶媒を減圧 留去して、 白色固体 7. 7 6 gを得た。
得られた白色固体 （ 1. 0 0 g) をメ タノール （ 1 5 m l ) に溶かし、 水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 （N a 0 H 0. 7 gZ水 2 m 1 ) を加えて室温で 1時間撹 拌した。 メ タノールを減圧留去後 1 N H C 1 にて p H 2と し、 酢酸ェチルで 3 回抽出した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 目的物を白色固体と して得た。 収量 0. 9 1 g。
1 H -NMR (C D C l s ) δ (p pm) : 1. 1 0 ( 2 H, m) 、 1. 4 5 ( 9 H， s ) 、 1. 2 0 - 1. 7 5 ( 7 H, m) 、 2. 3 5 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z ) 、 2. 6 7 ( 2 H,二 d d, J = 1 2 H z ) > 4. 0 7 ( 2 H, m
) o
② （ 2 S) — 2—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3— (N— tーブトキシ カルボニルダリ シルァミ ノ） プロパン酸メチルエステル
実施例 1中、 ③で得られた化合物 （ l O O mg) をァセ トニ 卜 リル （ 2 m l ) に溶かした後、 2 0 °C以下でメ タンスルホン酸 （ 2 1 8 m g ) のァセ トニ ト リル （ 2. 5 m l ) 溶液を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 氷冷下に DM F ( 4 m l ) , ト リェチルァミ ン （ 3 1 7 Ζ 1 ) を順次加えた後 1 0分間撹拌し た。 B o c—グリ シン （ 5 6 m g ) 、 H 0 B T · H 2 O ( 5 3 m g ) を加えた 後、 WS C ' H C l ( 6 6 m g ) を加えて 3 0分間撹拌した。 更に室温で 4時 間撹拌した後、 水中に注ぎ酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 1 NH C 1で 2回、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して、 目的物を油 状物として得た。 収量 1 3 0 m g。
③ （ 2 S) — 2—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3— (N - ( 4 - _( 1_ - t一ブ トキンカルボ二ルー 4ー ピペリ ジル） ブタノィル） グリ シルァ ミ ノ） プ 口パン酸メチルエステル
②で得られた化合物 （ 1 3 0 mg) をァセ トニト リル （ 2. 5 m l ) に溶か した後、 2 0 °C以下でメタ ンスルホン酸 （ 2 4 4 m g ) のァセ トニ ト リル （ 0 . 5 m l ) 溶液を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 氷冷下で DM F ( 5 m l ) 、 卜 リエチルアミ ン （3 5 4 mg) を順次滴下した後 1 0分間撹拌した。 ① で得られた化合物 （ 9 5 mg) 、 H 0 B T · H 2 〇 ( 5 9 m g ) を加えた後、 WS C ' HC l ( 7 4 m g) を加えて 3 0分間撹拌した。 更に室温で 1 2時間 撹拌した後、 水中に注ぎ酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 1 NH C 1で 2 回、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ ー （シリ力ゲル 2 0 g、 溶媒 ： クロ口ホルム—ァセ ト ン = 2 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して目的物 7 9 m g を得た。
' H-NMR CC D C l s ) δ (p p m) : 0. 9 5 - 1. 8 0 ( 9 Η, m) 1. 4 5 ( 9 Η, s ) 、 2. 2 0 ( 2 Η, m) 、 2. 6 5 ( 2 Η, m) 、 3. 6 7 ( 2 Η， m) . 3. 7 5 ( 3 Η, s ) 、 3. 8 5 ( 2 Η, d , J = 5 Η ζ ) , 4. 0 8 ( 2 Η, m) 、 4. 4 5 ( 1 Η, m) 、 5. 1 0 ( 2 Η, s ) 、 6. 0 7 ( 1 Η, d, J = 8 H z ) 、 6. 4 5 ( 1 Η, m) 、 7. 0 8 ( 1 Η ， m) 、 7. 3 4 ( 5 Η, b s ) 。
④ （ 2 S) — 2—ブタ ンスルホニルアミ ノ ー 3— (N - ( 4 - ( 1 — t—ブト キシカルボ二ルー 4 -ピぺリ ジル） ブタノ ィル） グリ シルァ ミ ノ） プロパン酸 メチルエステル
③で得られた化合物 （ 7 9 m g ) をエタノール （ 1 0 m l ) に溶かした後、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 8 0 m g ) を加え、 室温で 4時間水素 ガス雰囲気下で撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮してアミ ン体 （ 6 7 m g) を得た。
このァミ ン体を酢酸ェチル （ 1 0 m l ) に溶かし、 室温で炭酸水素ナ ト リ ゥ ム （ 1 0 0 m g ) 、 塩化プタンスルホニル （ 5 0 1 ) を加えて、 加熱還流下 6時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去した後酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸で 2 回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2 回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃 縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル 1 0 g、 溶媒 ： クロロホルム一アセ ト ン = 3 ： 2から 1 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画 分を減圧濃縮して目的物 （ 4 1 m g) を得た。
' H-NMR CC D C l s ) δ ( p p m) : 0. 9 0 - 2. 0 0 ( 1 6 Η , m ) 、 1. 4 5 ( 9 Η, s ) 、 2. 2 5 ( 2 Η, m) 2. 6 5 ( 2 Η, m) 、 3. 0 0 ( 2 Η, m) 、 3. 5 0 - 3. 9 0 ( 2 Η, m) 、 3. 8 0 ( 3 Η, s ) 、 3. 9 5 ( 2 Η, d, J = 5 Η ζ ) 4. 0 8 ( 2 Η, m) 、 4. 2 5 ( 1 Η, m) 、 5. 9 5 ( 1 Η, m) 、 6. 5 8 ( 1 Η, m) 、 7. 1 0 ( 1 H, m) 。
⑤ （ 2 S )—— 2 —ブタンスルホニルァミ ノ 一 3 — (N - ( 4 - ( 4 ーピベリ ジ ル） ブタノィル） グリ シルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩
④で得られた化合物 （ 4 0 m g) をメ タノール （ 2 m l ) - T H F ( 2 m l ) に溶かし、 水酸化リチウム水溶液 （L i OH 3 6 m 水 2 m l ) を加えて 3時間室温で撹拌した。 溶媒を減圧留去後 1 NH C 1 にて p H 2 と し、 酢酸ェ チルで 3回抽出した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。 残渣を氷冷下で T F A ( 3 m l ) に溶かし 1 時間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣を H P L Cで精製して、 白色粉末を得た。 収量 1 6 m g。
質量分析 （ S I M S ) : 4 3 5 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 3. 8 6分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F A/ァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m I /m i n . 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS O - d e ) <5 (p p m) : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 1 0 - 1. 6 0 ( 9 H, m) 、 1. 6 5 ( 2 H, m) 、 1. 8 0
( 2 H, m) 、 2. 1 2 ( 2 H, t J = 7 H z ) 、 2. 8 0 ( 2 H, m) 、 2. 9 8 ( 2 H, t , J = 8 H z ) 3. 1 5 - 3. 3 5 ( 4 H, m) 、 3. 6 6 ( 2 H, d , J = 5. 5 H z ) 3. 9 6 ( 1 H, m) ^ 7. 5 3 ( 1 H , d, J = 9 H z ) . 7. 9 0 - 8 0 5 ( 2 H. m) 、 8. 1 5 ( 1 H, b s ) 、 8. 4 5 ( 1 H, b s ) 。 以下に、 実施例 1 ないし 5で得られた化合物の構造を示す。 実施例 1
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0003
実施例 6
( 2 ) 一 2 —ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3 — （N— ( 2 — （ 4 ーピベリ ジ ル） ェチル） スクシナミルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① 2 — （ 1 一 t ーブ トキシカルボ二ルー 4 一ピぺリ ジル） ェ ン酸ェチル ジェチルホスホノ酢酸ェチル （ 5. 4 0 g) の T H F溶液 （ 2 0 m 1 ) に、 6 0 %N a H ( 8 8 5 m g ) を窒素ガス雰囲気下、 4 0。C以下にて少しずつ加 え、 1 0分間撹拌した。 これに、 実施例 5中①に記載されている 1 一 t —ブト キシカルボ二ルー 4 —ピベリ ジノ ン （ 4. 0 g ) の T H F ( 1 5 m l ) 溶液を 3 5 °C以下にて滴下し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで 3回抽出し、 これを 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。
残渣をエタノール （4 0 m l ) —酢酸ェチル （ 2 0 m I ) に溶かし、 1 0 % パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 1 . 1 g ) を加え、 水素ガス雰囲気下に室温 で 6時間撹拌した。 不溶物を濾別後溶媒を減圧留去し、 目的物を得た。 収量 5 . 8 0 g。
② 2 — ( 1 — t —ブトキシカルボ二ルー 4 —ピペリ ジル） エタ ン酸
①で得られた化合物 （ 5. 2 8 g) をメ タノール （ 3 2 m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2 3. 4 m l ) を加えて 3時間室温で撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 1 N H C 1 にて p H 2とし、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して目的物を得た。 収量 5. 1 8 g。
1 H - NMR (C D C 1 3 ) 6 (p p m) ： 1. 1 8 ( 2 H, m) 、 1. 4 5 ( 9 H, s ) 、 1 . 7 3 ( 2 H, m) . 1 . 9 5 ( 1 H, m) 、 2. 2 9 ( 2 H, d， J = 7 H z ) 、 2. 7 3 ( 2 H, d d , J = 1 2 , 1 2 H z ) 、 4. 0 8 ( 2 H, m) 。
③ 2 — ( 1 — t —ブ トキシカルボ二ルー 4 —ピペリ ジル） エタノール
②で得られた化合物 （ 4. 6 8 g) をジクロロメタン （ 5 0 m l ) に溶かし 、 N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド （ 2. 2 3 g ) . WS C - H C 1 ( 3. 7 2 g) を加えて室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物をジクロロメタンで希釈後 、 2回水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃 縮し、 白色固体を得た。
この白色固体のテトラヒ ドロフラン （ 7 0 m l ) 溶液に、 水素化ホウ素ナト リウム （ 3. 2 3 g ) を加え、 室温にて 3 0分、 5 0 °Cにて 4時間撹拌した。 反応液を放冷後、 1 0 %塩化ァンモニゥム水溶液 （ 2 0 0 m l ) を加え、 酢酸 ェチルで 3回抽出した。 これを水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して、 目的物を白色固体として得 た。 収量 4. 1 1 g。
④ 1 一プロモー 2 — （ 1 一 t —ブトキシカルボニル一 4ーピペリ ジル） ェタン
③で得られた化合物 （ 1. 4 9 7 g) を T H F ( 4 0 m l ) に溶かし、 氷冷 下に四臭化炭素 （ 1. 9 7 g) 、 ト リ フヱニルホスフィ ン （ 2. 5 6 1 g) を 加え、 室温で 3時間撹拌した。 更に氷冷下に四臭化炭素 （ 1. 9.7 g) 、 トリ フヱニルホスフィ ン （ 2. 5 6 1 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 不溶物 を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー (シリ力ゲル 2 0 0 g、 溶媒：へキサン—酢酸ェチル = 1 5 : 1 ) で精製した 。 目的物を含む画分を減圧濃縮してブロム体を得た。 収量 0. 7 7 g 0
- NMR (C D C l s ) δ ( p p m) : 1. 1 0 ( 2 Η, m) 、 1. 4 5 ( 9 Η, s ) 、 1. 4 0 - 2. 0 0 ( 5 Η, m) 、 2. 7 0 ( 2 Η， d d, J = 1 2 H z ) , 3. 4 4 ( 2 H, t , J = 7 H z ) . 4. 1 0 ( 2 H, m) o
⑤ 1 —アミ ノー 2 — （ 1 一 t—ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル） ェタン
④で得られた化合物 （ 0. 7 7 g) を DMF ( 5 m 1 ) に溶かし、 フタルイ ミ ドカリウム （ 0. 5 3 7 g) を加えて 1 0 0 °Cで 1. 5時間撹拌した。 反応 混合物を水で希釈して酢酸ェチルで 3回抽出し、 これを 1 N塩酸で 2回、 飽和 食塩水で 1回飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。 この残渣をエタノール （ 2 0 m l ) に溶かし、 ヒ ドラジン一水和物 （ 2. 3 g) を加えて室温で 4 8時間撹拌した。 エーテルで希釈して不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮して目的物を油状物として得た。 収量 0. 6 3 g。
' H - NMR C C D C l s ) δ ( p p m) ： 1. 1 0 ( 2 Η, m) 、 1. 4 5 ( 9 H, s ) 、 1. 3 0 - 1. 7 5 ( 5 H， m) 、 2. 0 0 - 2. 3 0 ( 2 H
, b s ) 、 2. 7 2 ( 2 H, d d, J = 1 2 H z ) 2. 7 8 ( 2 H, t , J
= 7 H z ) 、 4. 0 7 ( 2 H, m) 。
⑥ N— ( 2 - ( 1 一 t —ブトキシカルボ二ルー 4 —ピペリ ジル） ェチル） スク シンア ミ ド酸
⑤で得られた化合物 （ 1 O O m g) をジクロロメタン （ 2 m l ) に溶かし、 無水コハク酸 （ 5 3 m g) 、 ト リヱチルァミ ン （ 7 3 1 ) を加えて室温で 4 5分間撹拌した。 1 N塩酸を加えた後酢酸ェチルで 3回抽出し、 飽和食塩水で 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別した後 減圧濃縮して目的物を得た。 収量 1 3 9 m g。
1 H - NMR (C D C l s ) δ (p p m) : 1. 0 5 - 1. 2 5 ( 2 H, m) . 1. 4 5 ( 9 H, s ) 、 1. 3 5 - 1. 8 0 ( 5 H, m) 、 2. 4 9 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 、 2. 5 9 - 2. 9 5 ( 4 H, m) 、 3. 3 0 ( 2 H, m) 、 3. 9 7 - 4. 1 7 ( 2 H, m) 、 6. 2 6 ( 1 H, m) 。
⑦ （ 2 S ) — 2 —ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3 — t —ブトキシカルボニルァ ミ ノプロパン酸メチル
実施例 1中、 ③で得られた化合物 （ 2 1 0 m g) をエタノール （ 1 0 m 1 ) —酢酸ェチル （ 5 m l ) に溶かした後、 1 0 %パラジゥム炭素 （ 5 0 %含水） ( 1 7 O m g ) を加え、 室温で 3. 5時間水素ガス雰囲気下で撹拌した。 不溶 物を濾別し、 濾液を減圧濃縮してアミ ン体を得た。
このア ミ ン体をジクロロメタン （ 1 O m l ) に溶かし、 室温で 卜 リエチルァ ミ ン （ 5 1 3 1 ) 、 塩化ベンゼンスルホニル （ 4 6 8 1 ) を加えて 1時間 撹拌した。 減圧下に溶媒を留去した後酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸で 2回、 飽 和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 3 0 g、 溶媒 ： へキ サン一酢酸ェチル = 5 ： 1から 1 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧 濃縮して目的物 （ 1 9 1 m g) を得た。
1 H -NMR (C D C 1 3 ) 6 (p pm) ： 1. 4 2 ( 9 H, s ) 、 3. 4 7 ( 2 H, m) , 3. 5 5 ( 3 H, s ) 、 4. 0 1 ( 1 Η, m) 、 5. 0 3 ( 1 Η, m) . 5. 7 8 ( 1 Η, m) 、 7. 5 5 ( 3 Η, m) 、 7 - 8 6 ( 2 H, m) 。
⑧ （ 2 S ) 一 2_ ^ベンゼンスルホニルァ ミ ノ 一 3— (N - ( 2 - ( 1 — t トキシカルボ二ルー 4一 ピペリ ジル） ェチル） スクシナミ ルァ ミ ノ） プロパン 酸メチル
⑦で得られた化合物 （ 1 3 8 m g) をァセ トニト リル （ 2 m l ) に溶かした 後、 2 0 °C以下でメ タ ンスルホン酸 （ 1 8 5 m g ) のァセ トニ ト リル （ 2 m l ) 溶液を滴下し、 室温で 4 0分間撹拌した。 氷冷下に DM F ( 4 m l ) , ト リ ェチルァミ ン （ 1 9 5 mg) を DMF ( l m l ) に溶かした溶液を順次加えた 後 1 0分間撹拌した。 ⑥の化合物 （ 1 4 0 mg) を DMF ( 3 m l ) に溶かし た溶液、 Η Ο Β Τ · Η 2 0 ( 7 1 m' g ) を加えた後、 WS C · H C 1 ( 8 9 m g) を加えて 3 0分間撹拌した。 更に室温で 1 2時間撹拌した後、 水中に注 ぎ酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 1 NH C 1で 2回、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して、 目的物を油状物として得た。 収量 2 6 5 m g。
1 H -NMR (C D C l s ) δ (p pm) : 1. 0 0 1. 2 0 ( 2 H , m ) ^ 1. 5 ( 9 H, s ) 、 1. 4 0 - 1. 8 0 ( 5 H, m) 、 2. 5 0 - 2. 8 0 ( 6 H, m) 、 3. 3 0 ( 2 H, m) 、 3. 5 2 ( 3 H, s ) . 3. 5 8 ( 2 H, m) 、 4. 0 0 - 4. 2 0 ( 3 H, m) 、 6. 2 5 ( 1 H, m) 、 6. 4 0 ( l H, m) 、 7. 0 0 ( 1 H, m) 、 7. 4 0 - 7. 6 0 ( 3 H, m) 、 7. 8 6 ( 2 H, m) 。 ⑨ （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3 : (N - ( 2 - （ 4ーピペリ ジル） ェチル） スクシナミ ルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩
⑧の化合物 （ 2 6 5 mg) をメ タノール （ 3 m l ) — TH F ( 3 m l ) に溶 かし、 水酸化リチゥム水溶液 （ L i 0 H 1 2 0 m g 水 3 m l ) を加えて 3時 間室温で撹拌した。 溶媒を減圧留去後 1 NH C Iにて p H 1 と し、 酢酸ェチル で 3回抽出した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。 残渣を氷冷下で TF A ( 5 m 1 ) に溶かし 1時間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣を HP L C で精製して、 白色粉末を得た。 収量 1 6 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 5 5 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 5. 4分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FA/水， B液 0. l ^TFAZァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m 1 "m i n. 、 グラジヱン 卜 ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 1 0 - 1. 4 0 ( 4 H, m) 、 1. 5 2 ( 1 H, m) 、 1. ·8 0 ( 2 H, m) 、 2. 2 1 ( 4 H, m) 、 2. 8 1 ( 2 H, m) 、 3. 0 0 - 3. 4 0 ( 6 H， m) 、 3. 8 8 ( 1 H , m) 、 7. 5 8 ( 3 H, m) 、 7. 7 8 ( 3 H, m) 、 7. 9 0 ( 1 H, t , J = 5 H z ) ^ 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 9 H z) 、 8. 2 0 ( 1 H， b s ：) 、 8. 5 0 ( 1 H. b s ) 。
実施例 7
( 2 S ) 一 2—ブタンスルホニルァミ ノ一 3— （ N— ( 3 - ( 4—ピベリ ジ!^ ) プロパノィル） 一 N—メチルー Lーァラニルダリ シルァミ ノ） プロパン酸 T FA塩の合成
① N— t—ブトキシカルボ二ルー N—メチルー L一ァラニルグリ シン
N— t一ブトキシカルボ二ルー N—メチルー Lーァラニン （ 1. 0 0 g) と ダリ シンべンジルエステル p— トルエンスルホン酸塩 （ 1. 6 6 g ) を DM F ( 2 0 m l ) に溶かし、 氷冷下で H◦ B T · H 2 0 ( 0. 6 6 g) WS C · H C 1 ( 0. 9 4 g) 、 卜 リエチルァミ ン （ 0. 5 0 g) を順次加えた後、 室 温で 3時間撹拌した。 水中に注ぎ酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 1 0 % クェン酸水溶液で 2回、 飽和食塩水で 1回、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾別した後減圧濃縮した。
残渣をメ タノール （ 1 0 m l ) に溶かし、 1 0 %パラジゥム炭素 （ 5 0 %含 水） （ 1. 5 g) を加えて室温で 3時間水素ガス雰囲気下で撹拌した。 不溶物 を濾別し、 濾液を減圧濃縮して目的物を得た。 収量 1. 1 6 8 g。
② （ 2 S) — 2—べンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3— (N - t一ブ トキシ カルボニル— N—メチルー L—ァラニルダリ シルアミ ノ） プロパン酸メチ 実施例 1中、 ③で得られた化合物 （5 O mg) をァセ トニ ト リル （ l m l ) に溶かした後、 2 0 °C以下でメ タ ンスルホン酸 （6 8 m g ) を加えて、 室温で 3時間撹拌した。 氷冷下に D M F ( l m l ) , ト リェチルァ ミ ン （ 7 9 1 ) 、 ①の化合物 （ 3 7 mg) 、 H 0 B T · H 2 0 ( 1 9 m g) 、 および WS C ' H C 1 ( 2 7 m g) を順次加えた後、 更に ト リェチルァ ミ ン （ 2 0 1 ) を加 えて、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ酢酸ェチルで 3回抽 出した。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液で 2回、 飽和食塩水で 1回、 飽和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して、 目的物を油状物と して得た 。 収量 7 0 m g。
③ _^_S) 一 2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ 一 3— (N - ( 3 - ( 1二 t一ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル） プロパノィル） 一 N—メチルー L —ァラニルダリ シルァミ ノ） プロパン酸メチル
②で得られた化合物 （7 O mg) をァセ トニ ト リル （ l m l ) に溶かした後 、 2 0 °C以下でメ タ ンスルホン酸 （ 6 8 m g ) を加えて、 室温で 3時間撹拌し た。 氷冷下に D M F ( l m l ) . ト リェチルァミ ン （ 7 9〃 1 ) 、 実施例 2中 、 ③で得られた化合物 （ 3 6 mg) 、 H 0 B T · H 2 0 ( 1 9 m g ) 、 および WS C · H C 1 ( 2 7 m g) を順次加えた後、 更に ト リェチルァミ ン （ 2 0 1 ) を加えて、 室温で 1 2時間撹拌した。 更に 卜 リェチルァミ ン （ 1 0 1 ) 、 B OP試薬 （ 1 2 mg) を追加して 4時間撹拌した。 反応混合物を水中に注 ぎ酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液で 2回、 飽和食 塩水で 1回、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して、 目的 物を油状物として得た。 収量 8 4 m g。
④ （ 2 S) — 2—ブタ ンスルホニルアミ ノ ー 3— (N - ( 3— ( 1— t—ブト キシカルボ二ルー 4一ピぺリ ジル） プロパノィル） 一 N—メチルー L一ァラニ ルグリ シルァミ ノ） プロパン酸メチル
③の化合物 （ 8 4 mg) をメタノール （ 2 m l ) に溶かした後、 1 0 %パラ ジゥム炭素 （ 5 0 %含水） （ 1 0 0 mg) を加え、 室温で 2時間水素ガス雰囲 気下で撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。
残渣をジクロロメタン （ 2 m l ) に溶かし、 トリェチルァミ ン （ 4 1 1 ) 、 塩化ブタンスルホニル （ 2 7 mg) を加えて室温で 4時間撹拌した。 減圧下 に溶媒を留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （シリカゲ ル 5 0 g、 溶媒 ： クロロホルム一メ タノール = 2 0 ： 1 ) で精製した。 目的物 を含む画分を減圧濃縮して目的物 （ 7 2 m g) を得た。
⑤ （ 2 S) — 2—ブタ ンスルホニルァ ミ ノ 一 3— (N - ( 3— (4—ピベリ ジ ル） プロパノィル） 一^ _一メチルー Lーァラニルダリ シルァミ ノ） プロパン酸 ェ F A塩
④で得られた化合物 （ 7 2 mg) を DMF ( l m l ) に溶かし、 氷冷下に 1 N水酸化ナト リウム水溶液 （ 3 5 0 1 ) を加えて 1時間撹拌した。 1 0 %ク ェン酸水溶液にて P H 1 とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 これを飽和食塩水 で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減 圧濃縮した。 残渣を氷冷下で TF A ( 2 m l ) に溶かし 2 5分間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣を H P L Cで精製して、 白色粉末を得た。 収 量 4. 0 9 m g。 質量分析 （S I MS) : 5 0 6 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 1 5. 9 6分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. 1 %T FAノアセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m 1 /m i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) ： 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ^ 1. 1 3 - 1. 9 0 ( 1 4 H, m) 、 2. 2 5 - 2. 6 5 ( 2 H, m ) 、 2. 6 8 - 3. 0 0 ( 4 H, m) 、 2. 7 0 , 2. 9 0 ( 3 H, s ) 、 3 . 2 6 - 3. 5 0 ( 4 H, m) 、 3. 5 0 - 3. 9 0 ( 3 H， m) 、 4. 6 3 ， 4. 9 6 ( 1 H, m) 、 6. 5 3 - 7. 3 5 ( 2 H, m) 、 7. 8 0 - 8. 9 0 ( 3 H, m) 。
実施例 8
( 2 S ) — 2—ブタ ンスルホニルァ ミ ノ 一 3— (N - ( 6— ( 4 — ピぺリ ジル ) へキサノィル） グリ シルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① 6— （ 1 一 tーブトキシカルボニル— 4 -ピぺリ ジル） へキサン酸
ジメチルスルホキシ ド （ 3. 7 2 m l ) のジク ロロメ タ ン溶液 （ 2 0 m l ) に、 一 7 8 °C下にォキサリルクロ リ ド （ 2. 2 9 m 1 ) のジクロ口メ タ ン溶液 ( 5 m 1 ) を加えて 5分間撹拌した。 これに実施例 6中③の化合物 （ 2. 0 g ) のジクロロメ タ ン （ 2 5 m l ) 溶液を滴下し、 更に 1 5分間撹拌した。 これ に 卜 リエチルァミ ン （ 9. 7 2 m l ) を添加し、 室温まで昇温後、 更に 3 0分 間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を 1 N塩酸 で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食塩水 で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減 圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリ カゲル 5 0 g、 溶媒 ： へキサン—酢酸ェチル = 4 ： 1から 3 ： 1 ) で精製した。 目的 物を含む画分を減圧濃縮してアルデヒ ド体を得た。
4 —ジェチルホスホノ ク ロ ト ン酸ェチル （ 1. 7 2 g ) の TH F溶液 （ 1 0 m 1 ) に、 — 5 0 °C以下にて 1. 6 Mブチルリチゥムへキサン溶液 （ 3. 5 4 m 1 ) を滴下し、 一 7 8 °Cにて 1 5分間撹拌した。 これに、 前述のアルデヒ ド 体 （ 1. l l g) の THF ( 7 m l ) 溶液を滴下し、 一 7 8 °Cにて 2 0分間、 一 1 0 °Cにて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 これを 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナ卜 リゥム水溶液で 2 回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤 を濾別した後減圧濃縮し、 シリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 7 6 g、 溶媒 ： へキサン一酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製した。
目的物を含む画分を減圧濃縮した残渣をエタノール （ 1 5 m l ) に溶かし、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 0. 8 g) を加え、 水素ガス雰囲気下 に室温で 5時間撹拌した。 不溶物を濾別後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をメタ ノール （ 2 0 m l ) — TH F ( 1 0 m l ) に溶かし、 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 (N a 0 H 1. 0 8 gZ水 1 0 m 1 ) を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 溶媒 を減圧留去後 1 NH C 1にて p H l とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 これを 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 別した後減圧濃縮し、 目的物を白色固体として得た。 収量 0. 8 9 6 g。
^-NMR CCD C l s ) δ (p pm) : 1. 0 6 ( 2 H， m) 、 1. 2 0 - 1. 7 2 ( 1 1 H, m) 、 1. 4 5 ( 9 H, s ) 、 2. 3 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 、 2. 6 6 ( 2 H, d d, J = 1 2 H z ) 、 4. 0 6 ( 2 H, m) o
② ( 2 S ) — 2—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3— (N - ( 6— ( 1 - tーブトキシカルボ二ルー 4 -ピぺリ ジル） へキサノィル） グリ シルァミ ノ） プロパン酸メチルエステル
実施例 5中、 ②で得られた化合物 （ 2 0 0 m g ) をァセ 卜二 ト リノレ （ 2. 5 m l ) に溶かした後、 2 0 °C以下でメタンスルホン酸 （ 2 3 4 m g ) をァセ ト 二ト リル （ 1. 5 m l ) に溶かした溶液を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 氷 冷下に DMF (4 m l ) 、 ト リェチルァミ ン （2 4 7 mg) を DMF ( 1. 5 m 1 ) に溶かした溶液、 ①の化合物 （ 1 6 1 mg) 、 HOB T ' H 2 O ( 9 0 m g) 、 および WS C · H C 1 ( 1 1 3 m g ) を順次加えた後、 更にトリェチ ルァミ ン （ 2 0 1 ) を加えて、 3 0分間撹拌した後、 室温で 1 2時間撹拌し た。 反応混合物を水中に注ぎ酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 1 0 %クェ ン酸水溶液で 2回、 飽和食塩水で 1回、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回 、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別 した後減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー （シリ力ゲル 5 0 g、 溶媒： クロ口ホルム一アセ ト ン = 3 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む 画分を減圧濃縮して、 目的物を油状物として得た。 収量 1 7 l mg。
1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ (p p m) ： 1. 0 0 ( 2 Η, m) 、 1. 1 0 - 1. 8 0 ( 1 1 H, m) 、 1. 4 5 ( 9 H, s ) 、 2. 1 9 ( 2 H, t , J = 8 H z ) 、 2. 6 5 ( 2 H, d d , J = 1 2 H z ) . 3. 6 0 ( 2 H, m) 、 3. 7 0 ( 3 H, s ) 、 3. 8 5 ( 2 H, d , J = 5 H z) 、 4. 0 5 ( 2 H, m) 、 4. 4 5 ( 1 H, m) , 5. 1 0 ( 2 H, s ) 、 6. 2 0 ( 1 H, m) 、 6. 6 6 ( 1 H, m) 、 7. 4 0 ( 6 H, m) 。
© ( 2 S ) — 2—ブタンスルホニルアミ ノ ー 3— (N - ( 6 - ( 1一 t—ブト キシカルボニル一 4ーピペリ ジル） へキサノィル） グリ シルァミ ノ） プロパン 酸メチルエステル
②で得られた化合物 （ 1 7 1 m g) をエタノール （ 1 0 m l ) —酢酸ェチル (3 m l ) に溶かした後、 1 0 %パラジゥム炭素 （ 5 0 %含水） （ 2 0 0 m g ) を加え、 室温で 5時間水素ガス雰囲気下で撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液 を減圧濃縮してァミ ン体を得た。
このァミ ン体を酢酸ェチル （ 1 0 m l ) に溶かし、 炭酸水素ナトリウム （ 5 5 m g) 塩化ブタンスルホニル （ 6 9〃 1 ) を加えて加熱還流下に 1 2時間 撹拌した。 減圧下に溶媒を留去した後酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸で 2回、 飽 和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 目的物を油状物として得た。 収量 （ 1 3 1 mg) 。
1 H-NMR (CD C l s ) δ (ρ ρ m) : 0. 9 0 - 1. 1 5 ( 7 Η, m) 、 1. 1 5 - 2. 2 0 ( 1 3 H, m) 、 1. 4 5 ( 9 H, s ) 、 2. 2 8 ( 2 H , m) 、 2. 7 0 ( 2 H, d d, J = 1 2 H z ) 、 2. 9 5 - 3. 2 0 ( 2 H , m) 、 3. 5 0 - 4. 1 6 ( 6 H， m) 、 3. 8 0 , 3. 9 0 ( 3 H, s ) 、 4. 2 0 - 4. 4 0 , 4. 6 5 - 4. 7 5 ( 1 H, m) 5. 8 2 - 6. 1 0 ( 1 H, m) 、 6. 6 5 ( 1 H, m) 、 7. 2 0 , 7. 4 5 ( 1 H. m) 。
④ （ 2 S ) — 2 —ブタ ンスルホニルァミ ノ 一 3 — (N - ( 6 — （ 4 ーピベリ ジ ル） へキサ丄ィル） グリ シルァミ ノ） プロパン酸 T F A
③で得られた化合物 （ 1 3 l m g) をメタノール （ 6 m l ) - T H F ( 3 m 1 ) に溶かし、 水酸化リチウム水溶液 （L i 0 H 1 1 0 m g/水 1. 5 m l ) を加えて 2時間室温で撹拌した。 溶媒を減圧留去後 1 NH C 1 にて p H 1 とし 、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。 残渣を氷冷下で T F A ( 5 m l ) に溶かし 1時間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残 渣を H P L Cで精製して、 目的物を油状物として得た。 収量 9 8 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 6 3 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 1 9. 6分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F Aノアセ トニト リル、 流速 ： 1 m l /m i n. 、 グラジェント ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) 、 1. 1 0 - 1. 7 5 ( 1 5 H, m) . 1. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 1
1 ( 2 H， t , J = 7 H z ) 、 2. 8 3 ( 2 H, m) 、 3. 0 0 ( 2 H, m) 、 3. 1 5 - 3. 6 0 ( 4 H, m) 、 3. 6 5 , 3. 7 2 ( 2 H, d, J = 5 . 5 H z ) 、 4. 0 0 , 4. 3 5 ( 1 H, m) 、 7. 1 0 - 7. 6 0 ( 1 H, m) 7. 9 0 - 8. 1 0 ( 2 H, m) 、 8. 2 0 ( 1 H, b s ) 、 8. 5 0
( 1 H， b s：) 。 実施例 9
( 2 R) 2 —ブタ ンスルホニルア ミ ノ ー 3 — （ 3 — （ 3 — （ 4 ー ピペリ ジル
) プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成 N—べンジルォキシカルボ二ルー D—ァスパラギンから実施例 1 および 2 に 記載された方法で合成した。 収量 6 4 m g。
質量分析 （ S I MS ) : 4 3 5 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 1 3. 3分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニ 卜 リル、 流速 ： 1 m 1 /m i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 )
1 H - NMR (DM S O - d e ) <5 (p p m) : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) 、 1. 1 0 - 1. 5 8 ( 7 H, m) 、 1. 6 5 ( 2 H, m) 、 1. 7 8 ( 2 H, m) 、 2. 0 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 、 2. 2 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 、 2. 8 2 ( 2 H, m) 、 2. 9 7 ( 2 H, t , J = 6 H z ) 、 3 . 2 0 ( 4 H, m) 、 3. 4 2 ( 2 H, m) 、 4. 0 0 ( 1 H, m) ^ 7. 5
2 ( 1 H, d , J = 9 H z ) 、 7. 7 6 ( 1 H, t , J = 5 H z ) 、 8. 0
3 ( 1 H， t， J = 5 H z ) 、 8. 2 0 ( 1 H， b s ) 、 8. 5 0 ( 1 H, b s ) o
実施例 1 0
( 2 S ) 一 2 —べンジルスルホニルア ミ ノ ー 3 — ( 3 — ( 3 - ( 4 ー ピベリ ジ ル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成 実施例 2中、 ⑤で得られた化合物より実施例 3 と同様の方法で合成した。 収 量 1 7 0 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 6 9 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 6. 2分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニト リノレ、 流速 ： 1 m 1 /m i n グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (D M S 0 - d 6 ) δ ( p p m) ： 1. 2 0 ( 2 H, m) 1. 4 2 ( 3 H , m) 、 1. 7 5 ( 2 Η, m) 、 2. 0 4 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z ) 、 2. 2 3 (2 H, t , J = 7 H z) 、 2. 8 0 ( 2 H, m) 、 3. 2 6 ( 4 H, m) 、 3. 4 0 ( 2 H, m) 、 3. 9 0 - 4. 2 0 ( 1 H, m) 、 4. 3 8 ( 2 H, s ) 、 7. 3 7 ( 5 H, m) 、 7. 5 5 ( 1 H, d , J = 9 H z ) 、 7. 7 6 ( 1 H, t , J = 5 H z ) > 7. 9 9 ( 1 H, t , J = 6
H z) , 8. 2 0 ( 1 H, b s ) 8. 5 0 ( 1 H， b s ) 以下に、 実施例 6ないし 1 0で得られた化合物の構造を示す。
実
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0003
Figure imgf000097_0004
実
Figure imgf000097_0005
実施例 1 1
( 2 S ) — 2—ぺンタノィルァ ミ ノ一 3 - ( 3— （ 3— （ 4 —ピペリ ジル） プ ロパノィルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① ( 2 S ) 一 3 - ( 3 - ( 3— （ 1 一 t—ブトキシカルボ二ルー 4一ピぺリ ジ ル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） 一 2—ペンタノィルァミ ノブ 口パン酸メチルエステル
実施例 2中、 ⑤で得られた化合物 （ l O O mg) をジクロロメタン （ 2. 5 m 1 ) に溶かし、 ト リェチルァ ミ ン （ 6 5 1 ) 、 無水 n—吉草酸 （ 5 1 〃 1 ) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで 3 回抽出した。 有機層を 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナ トリ ゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して目的物を白色粉末として得た。 収量 1 0 3 m g。
1 H-NMR (C D C I s ) δ ( p p m) : 0. 8 8 - 0. 9 8 ( 3 H, m) 、 1. 0 0— 1. 1 8 ( 2 H, m) 、 1. 3 0— 1. 4 8 ( 4 H, m) 、 1. 4 5 ( 9 H, s ) 、 1. 5 2 - 1. 8 5 ( 5 H, m) 、 2. 1 5— 2. 3 0 ( 2 H, m) 、 2. 3 5 - 2. 5 0 ( 4 H, m) 、 2. 6 6 ( 2 H, d d , J = l 2 H z ) 、 3. 5 7 - 3. 7 0 ( 4 H, m) 、 3. 7 7 ( 3 H, s ) 、 4. 0 0— 4. 1 5 ( 2 H, m) 、 4. 6 0 - 4. 7 0 ( 1 H, m) 、 6. 4 1 ( 1 H, m) 、 6. 6 7 ( 1 H, m) 、 6. 7 7 ( 1 H, d, J = 7 H z：) 。
② （ 2 S ) 一 3— （ 3— （ 3— （ 4—ピペリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロ パノィルアミ ノ） 一 2—ペンタノィルアミ ノプロパン酸 T FA塩
①で得られた化合物より実施例 4 と同様の方法で合成した。 収量 8 8 mg。 質量分析 （S I MS) : 3 9 9 ( [M+ 1 ] + )
H P L C保持時間 ： 1 1. 1分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ X 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FA/水， B液 0. 1 %T FAZァセ トニト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱント ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) 6 (p p m) : 0. 8 5 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1 . 2 7 ( 4 H, m) 、 1. 4 6 ( 5 H， m) 、 1. 8 0 ( 2 H, m ) > 2. 0 3 - 2. 1 8 ( 4 H, m) 、 2. 2 0 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 、 2. 8 1 ( 2 H, m) 、 3. 2 3 ( 4 H, m) 、 3. 4 6 ( 2 H, m) 、 4.
3 0 ( 1 H, m) 、 7. 7 8 ( 1 H, m) 、 8. 0 0 ( 2 H, m) 、 8. 2 0
( 1 H, b s ) 8. 5 0 ( 1 H, b s ) 。
実施例 1 2
( 2 S ) 一 2 —ブタンスルホニルァ ミ ノ ー 3 — （N— （ 5 — （ 4 —ピペリ ジル ) ペンタノィル） グリ シルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① 5 — ( 1 — t —ブ トキシカルボ二ルー 4 -ピぺリ ジル） ペンタン酸
ジメチルスルホキシ ド （ 4. 4 0 m l ) のジクロロメ タン溶液 （ 1 0 0 m l ) に、 一 7 8 °C下にォキサリルクロ リ ド （ 4. 1 0 m l ) のジクロロメ タ ン溶 液 （ 1 5 m 1 ) を加えて 5分間撹拌した。 これに実施例 2中①の化合物 （ 5. 0 g) のジクロロメ タ ン （ 3 0 m l ) 溶液を滴下し、 更に 1 5分間撹拌した。 これに 卜 リエチルァミ ン （ 1 0. 4 m l ) を添加し、 室温まで昇温後、 更に 3 0分間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を 1 N 塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1 回飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食 塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した 後減圧濃縮して得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリカ ゲル 2 0 0 g、 溶媒 ： トルエン—酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製した。 目的物を 含む画分を減圧濃縮してアルデヒ ド体 （ 4. 9 9 g) を得た。
4 —ジェチルホスホノ クロ ト ン酸ェチル （ 5. 3 8 g) の TH F溶液 （ 2 0 m 1 ) に、 — 5 0 °C以下にて 1. 6 Mブチルリチウムへキサン溶液 （ 1 2. 3 m l ) を滴下し、 — 7 8 °Cにて 1 5分間撹拌した。 これに、 前述のアルデヒ ド 体 （ 3. 8 g ) の T H F ( 2 0 m l ) 溶液を滴下し、 一 7 8 °Cにて 2 0分間、 一 1 0 °Cにて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 これを 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1 回飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で 2 回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤 を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （シリカゲル 2 5 0 g、 溶媒： トルェンー酢酸ェチル = 5 : 1 ) で精製した 。 目的物を含む画分を減圧濃縮して、 エステル体 （ 3. 9 4 3 g) を得た。 このエステル体 （ 3. 9 4 3 g ) をエタノール （ 5 0 m l ) に溶かし、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 2. 0 g) を加え、 水素ガス雰囲気下に室 温で 1 0時間撹拌した。 不溶物を濾別後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をメタノ —ル （ 2 0 m 1 ) に溶かし、 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 2 6. 4 m 1 ) を 加えて室温で 5時間撹拌した。 メタノールを減圧留去後 1 NH C 1 にて p H 2 とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 目的物を白色 固体として得た。 収量 3. 2 0 7 g。
' H - NMR CC D C l s ) δ (p p m) : 1. 0 8 ( 2 Η, m) 、 1. 2 0 — 1 . 7 2 ( 9 Η, m) 、 1. 4 5 ( 9 Η, s ) 、 2. 3 6 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) 、 2. 6 5 ( 2 Η, d d , J = 1 2. 5 Η ζ ) 、 4. 0 6 ( 2 Η, m) 。
② （ 2 S ) — 2_ ^ブタ ンスルホニルァミ ノ 一 3 — (Ν - ( 5 — ( 4—ピベリ ジ ル） ペンタノィル） ク_^| シルァ ミ ノ） プロパン酸 T F Α塩
①で得られた化合物より、 実施例 5の化合物と同様の工程で合成した。 収量 8 7 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 4 9 [M + 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 6. 5 0分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2
2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水. B液 0. 1 %T F AZァセ トニトリル、 流速 ： 1 m l /m i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 0. 8 8 ( 3 H, t , J = 7 H z ) 、 1. 1 0 - 1. 5 8 ( 1 1 H, m) 、 1. 6 6 ( 2 H, m) 、 1. 7 8 ( 2 H, m) 、 2. 1 2 ( 2 H, m) 、 2. 8 2 ( 2 H, m) 、 3. 0 0 ( 2 H, m) 、 3. 2 0 - 3. 5 0 ( 4 H, m) 、 3. 6 5 ( 2 H, d, J = 6 H z ) 、 3. 9 7 ( 1 H, m) . 7. 1 0 - 7. 6 0 ( 1 H, m) 7. 9 0 — 8. 0 8 ( 2 H, m) 、 8. 1 8 ( 1 H， b s ) . 8. 4 9 ( 1 H, b s ) o
実施例 1 3
( 2 S ) 一 _2—ブタ ンスルホニルア ミ ノ ー 3— ( 3 - ( 5— ( 4— ピペリ ジル ) ペン夕ノ レァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 1 2中、 ①で得られた化合物と実施例 1中、 ④で得られた化合物より 、 実施例 2と同様の方法で合成した。 収量 1 5 9 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 6 3 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 7. 6 0分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2
2 0 nm、 溶出液： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. 1 %T FAZァセ トニ ト リ ル、 流速： 1 m 1 "m i n . 、 グラジヱ ン 卜 ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) 、 1. 1 0 - 1. 7 0 ( 1 3 H, m) 、 1. 7 8 ( 2 H, m) 、 2. 0
3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 2. 2 2 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 、 2. 8 3 ( 2 H, m) 、 2. 9 6 ( 2 H， t , J = 6. 5 H z ) 3. 2 5 ( 4 H, m
) 、 3. 4 0 ( 2 H, m) 、 4. 0 0 ( 1 H, m) . 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 9 H z ) 、 7. 7 1 ( 1 H, t , J = 5. 5 H z ) . 8. 0 2 ( 1 H, t , J = 6 H z ) s 8. 2 0 ( 1 H, b s ) . 8. 5 0 ( 1 H, b s ) 。
実施例 1 4
( 2 S ) 一 2—ブタ ンスルホニルア ミ ノ ー 3— (N - ( 3— （ 4 ー ピベリ ジ ) プロパノ ィル） 一◦ーメ チルー L—チロシルグリ シルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 7と同様の方法で合成した。 収量 4 0 m g。 質量分析 （S I M S ) : 5 9 8 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 2 4. 2 3分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニト リル、 流速 ： 1 m l / i n. 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) <5 (p p m) : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) . 1. 0 5 — 1. 5 0 ( 7 H, m) 、 1. 7 0 ( 4 H, m) 、 2. 0 8 ( 2 H, m) 、 2. 7 5 ( 2 H, m) 、 2. 9 6 ( 2 H, m) . 3. 1 5 - 3 • 7 5 ( 8 H, m) 、 3. 7 0 ( 3 H, s ) 、 3. 9 9 ( 1 H, m) ^ 4. 4 7 ( 1 H, m) 、 6. 8 1 ( 2 1- I, d , J = 9 H z：) 、 7. 1 5 ( 2 H, d , J = 9 H z ) 、 7. 5 6 ( 1 H， d, J = 9 H z ) 7. 9 8 ( 1 H, m) 、 8. 0 3 - 8. 5 5 ( 4 H, m) 。 以下に、 実施例 1 1ないし 1 4で得られた化合物の構造を示す。
Figure imgf000103_0001
実施例 1 2
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0003
実施例 1 5
( 2 S ) — 2 —ブタンスルホニルァ ミ ノ 一 3 — (N - ( 3 — （ 4 —ピペリ ジル ) プロパノィル） 一 Lーァラニルダリ シルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩
実施例 7と同様の方法で合成した。 収量 1 6. 4 m g。
質量分析 （S I MS ) : 4 9 2 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 1 3. 3 9分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F Aノアセ トニト リル、 流速： 1 m 1 Zm i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 H z：) 、 1. 2 0 ( 3 H, d, J = 7 H z ) 、 1. 1 0 - 1. 8 5 ( 1 1 H, m) 、 2. 1 8 ( 2 H, m) 、 2. 8 3 ( 2 H, m) 2. 9 8 ( 2 H, m) 、 3. 2 0 - 3. 6 0 ( 4 H, m) 、 3. 6 7 ( 2 H, d, J = 6 H z ) 、 3 . 9 2 ( 1 H, m) 、 4. 2 3 ( 1 H, m) 、 7. 4 8 ( 1 H, m) 、 7. 9 5 ( 1 H， m) . 8. 0 0 - 8. 6 5 ( 4 H, m) 。
実施例 1 6
( 2 S ) 一 2 —メ タ ンスルホ三ル了 ミ ノー 3 — ( 一 ( 3 — （ 4 ーピペリ ジル ) プロパノィル） 一 0—メチルー Lーチロシルグリ シルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 7と同様の方法で合成した。 収量 1 5. 6 m g：。
質量分析 （S I MS ) ： 5 5 6 [M + 1 ] +
H P L C保持時間： 1 6. 3 2分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニ トリル、 流速 ： 1 m l / i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 1. 0 0 - 1. 4 0 ( 5 H, m) 、 1. 7 0 ( 2 H, m) 、 2. 1 0 ( 2 H, m) 、 2. 6 0 - 3. 0 0 ( 4 H, m) 、 2. 9 2 ( 3 H, s ) 、 3. 1 0— 3. 5 5 ( 4 H, m) 3. 6 5 - 3. 8 0 ( 2 H, m) 、 3. 7 1 ( 3 H, s ) 、 4. 0 0 ( 1 H, m) 、 4. 4 8 ( 1 H, m) , 6. 8 2 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) 、 7. 1 7 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) 、 7. 5 5 ( 1 H, d , J = 9 H z ) 、 7. 9 5 ( 1 H， m) , 8. 0 7 - 8. 2 0 ( 2 H, m) 、 8. 2 5 ( 1 H, m) 、 8. 4 2 ( 1 H, m) 。 以下に、 実施例 1 5および 1 6で得られた化合物の構造を示す。
実施例 15
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
実施例 1 7
血小板凝集抑制作用
試験方法
健常人男性の肘静脈より採血 （ 1 1 0容の 3. 8 %クェン酸ナト リウム添 加） し、 室温にて 1 0 0 0 r p m ( 1 5 0 g) で 1 0分間遠心した上清を採用 して多血小板血しょ う （ P R P ) を得た。 2 0 0 1 の P R Pに試験化合物溶 液を 2 1添加して 3 7 °Cにて 1 0 0 0 r p mで撹拌しながら 2分間保温した 後に血小板凝集剤である A D P (アデノシンニリ ン酸， 最終 3 u g/m 1 ) を 2 2 ^ 1添加した。 血小板凝集能はへマ トレーサー （二光バイオサイエンス社 ) を用いた比濁法により測定した。 血小板凝集阻害活性の試験結果は I C 50 値、 すなわち血小板凝集反応を 5 0 %抑制するのに要する濃度で表した。 試験 化合物の試験結果を表 1に表す。
〔表 1〕 試験結果 試験化合物 I C 50値 （Μ)
一 8
実施例 1 の化合物 1 6 0 x 1 0
一 8
実施例 2の化合物 ύ 9 6 X 1 0
-7
実施例 3の化合物 1 6 2 X 1 0
-7
実施例 4の化合物 5 1 3 X 1 0
-6
実施例 5の化合物 2 9 9 x 1 0
-7
実施例 6の化合物 3 7 6 x 1 0
-6
実施例 7の化合物 1 2 2 X 1 0
-7
実施例 8の化合物 5 8 3 1 0
-6
実施例 9の化合物 3 6 3 X 1 0
一 7
実施例 1 0の化合物 2 3 2 X 1 0
一 6
実施例 1 1の化合物 8 7 3 X 1 0
-6
実施例 1 2の化合物 1 3 7 X 1 0
一 6
実施例 1 3の化合物 1 8 1 X 1 0 一 6
実施例 1 4の化合物 6. 1 4 X 1 0
-6
実施例 1 5の化合物 5. 2 4 x 1 0
-6
実施例 1 6の化合物 2. 5 3 X 1 0 実施例 1 8
( 2 S ) 一 3 ( 3— （ 4—アミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ
) - 2 - ( 4 ーメ トキシ） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T FA塩の合 実施例 1 9と同様の方法で合成した。
収量 ： 9 8 m g
質量分析 （S I MS) : 4 9 2 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 6. 7分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ X 2 5 0 m m、 検出 ： U V 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T FA/ァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱ ン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 2. 2 2 - 2. 3 8 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 3 0 ( 4 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 1 — 3. 9 0 ( 1 H, m) , 了 . 0 7 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 6 9 ( 2 H , d , J = 6. 9 H z ) , 7. 8 0 - 8. 0 8 ( 6 H, m) ， 8. 6 5— 8. 7 5 ( 1 H, m) , 9. 0 0 - 9. 4 2 ( 4 H, m) 。
実施例 1 9
( 2 S ) - 3 - ( 3— （ 4一アミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ
2 ( 2 , 4 , 6— 卜 リ メチル） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
① （ 2 S) — 3— ( 3— （ 4—シァノベンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ
2 ( 2 , 4 , 6— ト リ メチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸ェ チルエステル 実施例 1中③、 ④、 ⑤と同様の方法で合成した （ 2 S ) — 2— （ 2 , 4 , 6 ー ト リ メチル） ベンゼンスルホニルァミ ノ 一 3— （ 3— （ t一ブトキシカルボ ニルアミ ノ） プロパノィルアミ ノ） プロパン酸ェチルエステル （ 0. 5 7 9 g ) のァセトニト リル （ 2 m l ) 溶液に、 2 0 °C以下でメタンスルホン酸 （ 0. 5 7 3 g) のァセ トニトリル （ 2 m l ) 溶液を滴下し、 室温で 3 0分間攪拌し た。 2 0 °C以下で DMF ( 1 0 m l ) ト リェチルァミ ン （ 0. 6 1 5 g) を 滴下した後 1 0分間攪拌した。 4一シァノ安息香酸 （ 0. 1 9 3 g) 、 H〇 B T · H 2 0 ( 0. 1 7 7 g ) を加えた後、 5ないし 1 0 °Cで WS C · H C 1 ( 0. 2 5 1 ) を加えて 3 0分間攪拌し、 更に室温で 1 2時間攪拌した。 反応 混合物を水中にあけ酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を 1 N塩酸で 2回、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 残渣を得た。
② （ 2 S ) - 3 - ( 3— （4—ア ミ ジノベンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） 一 2— ( 2, 4 , 6— ト リ メチル） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩
①の化合物をピリジン （ 1 2. 5 m l ) . ト リェチルァミ ン （ 2. 5 m l ) に溶解し、 硫化水素ガスを室温で 1時間通じた後、 1 2時間放置した。 窒素ガ スを通じて硫化水素を除去した後減圧濃縮した。 得られた残渣にアセ ト ン （ 2 5 m l ) 、 ヨウ化メチル （ 0. 5 m l ) を加え 5 0— 6 0 °Cで 3時間加熱攪拌 した。 冷後、 減圧濃縮し、 残渣にメ夕ノール （ 2 5 m 1 ) 、 酢酸アンモニゥム ( 0. 3 0 9 g) を加え 7 0— 8 0 °Cで 1時間 4 5分加熱攪拌した。 減圧濃縮 後、 残渣に 1 N塩酸 （2 0 m l ) 、 酢酸 （ 2 0 m l ) を加え 6 0— 7 0 °Cで 1 8時間加熱攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を H P L Cで精製して白 色粉末を得た。 収量 ： 3 6 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 0 4 CM+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 4. 1分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. l ^TFAZ水， B液 0. 1 %T FA/ァセ トニ ト リ ル、 流速 ： 1 m l Zm i n. 、 グラジヱ ン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H -NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 2. 1 7 - 2. 3 0 ( 5 H, m) , 2. 5 4 ( 6 H, s ) , 3. 1 3 ( 2 H, m) , 3. 2 5 - 3. 4 0 ( 2 H, m) ， 3. 8 4 ( 1 H, m) , 6. 9 8 ( 2 H, s ) , 7. 8 6 - 8. 0 3 ( 6 H, m) , 8. 7 0 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z ) 9. 2 7 ( 2 H , m) , 9. 1 ( 2 H, m) 。
実施例 2 0
( 2 S ) - 3 - ( 3 — ( 4—ア ミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノィルアミ ノ ) 一 2 — ( 1—ナフタ レン） スルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
実施例 1 9 と同様の方法で合成した。
収量 ： 3 6 m g。
質量分析 （ S I MS ) : 5 1 2 CM+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 1. 9分
(カラム ： YM C— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. l ^T F AZ水， B液 0. 1 %T F Aノアセ トニ ト リル、 流速 ： l m l Zm i n. 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 2. 0 5 - 2. 2 8 ( 2 H, m) ， 3. 0 0 - 3. 5 0 ( 4 H, m) , 3. 8 5 - 3. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 5 8 - 7. 7 2 ( 3 H, m) , 7. 7 2 — 8. 1 4 ( 8 H, m) , 8. 2 0 , 8. 4 8 ( 1 H, d ( J = 7 H z ) , d ( J = 8 H z ) ) , 8. 6 1 - 8 . 6 8 ( 2 H, m) , 9. 1 6 ( 2 H, m) , 9. 3 9 ( 2 H, s ) 。
実施例 2 1
( 2 S ) — 3 — （ 3 — ( 4—アミ ジノベンソ;ィルアミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ ) 一 2 — ( 2—ト リ フルォロメチル） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T - F A塩の^
実施例 1 9 と同様の方法で合成した。 収量： 7 1 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 3 0 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 2 0. 7分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFAZ水， B液 0. 1 %T FAZァセ トニト リル、 流速 ： 1 m l Zm i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ ( p p m) : 2. 3 3 ( 2 Η, m) , 3. 2 5 ( 2 Η, m) , 3. 5 0 - 3. 9 0 ( 2 Η, m) , 4. 0 0 ( 1 Η, m) , 7. 7 7 - 7. 9 7 ( 5 Η, m) , 8. 0 1 ( 2 Η, m) , 8. 1 2 ( 2 Η , m) , 8. 2 2 ( 1 Η, d , J = 8. 9 Η ζ ) , 8. 7 2 ( 1 Η, t , J = 5. 3 Η ζ ) , 9. 2 5 ( 2 Η, m) , 9. 4 0 ( 2 Η, m) 。
実施例 2 2
( 2 S ) 一 3— ( 3 - ( 4—ア ミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノィルア ミ ノ ) 一 2—ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸ェチルエステルの合成
実施例 1中⑧の化合物と同様に合成した、 （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホ二 ルァ ミ ノ ー 3— （ 3— ( 4 - ( N— t—ブトキシカルボニルアミ ジノ） ベンゾ ィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸ェチルエステル （ 1. 4 8 g ) を、 氷冷下に T F A ( 5 0 m l ) に溶かし、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合 物を減圧濃縮した後、 エーテルで洗浄し残渣を H P L Cで精製し、 目的物を無 色粉末として得た。 収量 4 4 8 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 9 0 [M+ l ] +
H P L C保持時間 : 1 7. 7分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFA/水， B液 0. 1 %T FAZァセ トニ ト リル、 流速： 1 m 1 /m i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %か ら毎分 2 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) <5 (p pm) : 0. 9 8 ( 3 H, t , J = 7 H z) , 2. 3 2 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 1 0 - 3. 2 0 ( 4 H, m ) , 3. 7 7 ( 2 H, q , J = 7 H z) , 3. 9 0— 4. 0 0 ( 1 H, m) , 7. 5 2 - 7. 6 8 ( 3 H, m) , 7. 7 5 ( 2 H, d d , J = 2 H z， 8 H z ) ， 7. 8 8 ( 2 H, d J = 8 H z ) , 8. 0 1 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 8. 0 8 ( 1 H, m) 8. 3 6 ( 1 H, d, J = 1 0 H z) ， 8. 7 2
( 1 H, m) 9. 0 0 - 9 4 2 ( 4 H, m) 。
実施例 2 3
( 2 S ) 一 3— （ 3— （ 4 アミ ジノベンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ
) 一 2—ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸メチルエステルの合成
実施例 2 2と同様の方法で合成した。
収量： 5 8 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 7 6 [M + 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 3. 9分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. l ^TFAZ水， B液 0. 1 %TFA/ァセ トニト リル、 流速： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ ( pm) : 2. 3 1 ( 2 H, t , J = 8 H z ) , 3. 1 0 - 3. 4 0 ( 4 H, m) , 3. 4 0 ( 3 H, s ) , 3. 9 0 一 4. 1 0 ( 1 H, m) , 7. 5 0 - 7. 6 9 ( 3 H, m) , 7. 7 3 ( 2 H ， d d . J = 2 H z, 5 H z ) , 7. 7 7 ( 2 H, d, J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 0 1 ( 2 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 0 8 ( 1 H, t , J = 6 H z) , 8. 3 7 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 7 1 ( 1 H, t, J = 6 H z) , 9. 1 9 ( 2 H, b s ) , 9. 4 0 ( 2 H, b s：) 。 以下に、 実施例 1 8ないし 2 3で得られた化合物の構造を示す。
Figure imgf000112_0001
実施例番号 R2 R'
実施例 1 9 H
Figure imgf000112_0002
例 2 1 H
F3
実施例 2 0 H
実施例 1 8 H
Figure imgf000112_0003
例 2 2 Et 実施例 2 3 Me 実施例 2 4
( 2 S ) — 2— ( 2—メチル） ベンゼンスルホニルァミ ノ 3 ( 3— （ 3—
( 4ーピぺリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量 ： 1 0 2 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 6 9 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 8. 2分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T FA/ァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱ ン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS 0 - d 6 ) δ (p pm) ： 1. 2 3 ( 2 H, m) , 1. 4 3 ( 3 H, m) , 1. 7 7 ( 2 H, m) , 2. 0 6 ( 4 H, m) , 2. 5 9 ( 3 H, s ) ， 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 1 0— 3. 4 0 ( 6 H, m) , 3 . 8 2 ( 1 H, m) , 7. 3 7 ( 2 H, m) , 7. 4 9 ( 1 H, m) , 7. 7 0— 7. 8 0 ( 2 H, m) , 7. 9 7 ( 1 H, t , J = 5. 4 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z ) , 8. 2 0 ( 1 H， m) , 8. 5 0 ( 1 H, m) 。
実施例 2 5
( 2 S ) - 2 - ( 3—メチル） ベンゼンスルホニルァミ ノ 3 ( 3 - ( 3
( 4—ピぺリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 1 8 0 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 6 9 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 1 8. 9分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニト リル、 流速 ： 1 m l /m i n . 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ (p p m) ： 1. 2 3 ( 2 H, m) , 1. 4 3 ( 3 H, m) . 1. 7 7 ( 2 H, m) , 2. 0 6 ( 4 H, m) ， 2. 3 7 ( 3 H, s ) , 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 0 0 - 3. 4 0 ( 6 H, m) , 3 . 8 8 ( 1 H, m) ， 7. 4 1 ( 2 H， m) ， 7. 5 6 ( 1 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 4 ( 1 H, t , J = 5. 6 H z ) , 7. 9 7 ( 1 H , t， J = 4. 8 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 8. 2 1 ( 1 H, m) , 8. 5 2 ( 1 H， m) 。
実施例 2 6
( 2 S ) - 2 - ( 4 ーメ チル） ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3 — （ 3 — ( 3 - ( 4 ー ピペリ ジル） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A埠の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 4 0 m g。
質量分析 （S I M S ) ： 4 6 9 [M + 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 0. 0分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ X 2 5 0 m m、 検出 ： U V 2 2 O nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. l ^T F AZァセ ト 二 ト リ ル、 流速： 1 m 1 Zm i n. 、 グラジェ ン ト ： B液濃度を 1 0 %から毎 分 1 %上昇させた。 ）
' H - NMR (DMS 0 - d 6 ) δ (p p m) ： 1. 2 3 ( 2 H, m) , 1. 4 3 ( 3 H, m) . 1. 7 T ( 2 H, m) , 2. 0 6 ( 4 H, m) , 2. 3 6 ( 3 H, s ) , 2. 8 1 ( H, m) , 3. 0 3 - 3. 3 5 ( 6 H, m) , 3 . 8 5 ( 1 H, m) , 7. 3 5 ( 2 H, d, J = 7. 9 H z ) , 7. 6 4 ( 2 H， d, J = 8. 6 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, t , J = 5. 3 H z ) , 7. 9 6 ( 1 H, t , J = 5. 6 H z ) , 8. 0 3 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, m) , 8. 4 7 ( 1 H, m) 。
実施例 2 7
( 2 S ) — 3 — （ 3 — （ 3 — ( 4—ピペリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパ ノィルァ ミ ノ） 一 2 — ( 2 — ト リ フルォ口メチル） ベンゼンスルホニルァミ ノ プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 1 6 1 m g。
質量分析 （S I MS ) : 5 2 3 [M+ l ] +
H P L C保持時間： 2 1. 1分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. l ^T F AZァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m l / i n. 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS 0 - d 6 ) δ (p p m) : 1. 2 2 ( 2 Η, m) ， 1. 4 3 ( 3 Η, m) , 1. 7 6 ( 2 Η, m) , 2. 0 6 ( 2 Η, m) , 2. 1 6 ( 2 Η, m) . 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 1 0 - 3. 4 0 ( 6 H, m) , 4 . 0 0 ( 1 H, m) ， 7. 7 5 ( l 'H, t , J = 5. 3 H z ) , 7. 8 3 ( 2 H, m) , 7. 9 5 ( 1 H, m) , 8. 0 5 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z ) , 8. 1 2 ( 1 H, m) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 8. 2 0 ( 1 H , m ) , 8. 5 5 ( 1 H , m ) 。
実施例 2 8
( 2 S ) 一 3 — ( 3 — （ 3 — （ 4 ーピペリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパ ノィルァミ ノ） ー 2 — （ 3— ト リ フルォロメチル） ベンゼンスルホニルア ミ プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 3 0 6 m g。
質量分析 （S I M S ) : 5 2 3 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 3. 7分 (カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm Φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニ ト リル、 流速： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) 6 (p p m) ： 1. 2 3 ( 2 Η, m) , 1. 4 4 ( 3 H, m) . 1. 7 7 ( 2 H, m) , 2. 0 6 ( 2 H, m) , 2. 1 4 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 4 5 ( 6 H, m) , 3. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 7 2 - 7. 8 5 ( 2 H, m) , 8 . 0 4 ( 4 H, m) , 8. 1 7 ( 1 H, m) , 8. 4 8 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z ) ， 8. 4 8 ( 1 H， m) 。
実施例 2 9
( 2 S ) 一 3 — （ 3 — ( 3 — （ 4 — ピペリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパ ノ ィルァミ ノ） 一 2 — ( 4 — ト リ フルォロメチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノ プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 1 8 7 m g。
質量分析 （S I MS ) : 5 2 3 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 2 4. 5分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニト リル、 流速： 1 m 1 i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS 0 - d e ) δ (p p m) : 1. 2 2 ( 2 H, m) , 1. 4 3 ( 3 H, m) , 1. 7 6 ( 2 H, m) , 2. 0 3 - 2. 1 5 ( 4 H, m) , 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 3 5 ( 6 H, m) , 3. 9 5 ( 1 H ， m) , 7. 7 4 ( 1 H, t , J = 5. 3 H z ) , 7. 9 6 ( 4 H, s ) , 8 • 0 1 ( 1 H, t , J = 5. 3 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H, m) , 8. 4 8 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) , 8. 4 8 ( 1 H, m) 。 実施例 3 0
( 2 S ) - 2 - ( 2 —二 ト ロ） ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3 - ( 3 - （ 3 - ( 4 ー ピペリ ジル） プロハ0ノ ィルァ ミ ノ） プロハ°ノ ィルァ ミ ノ） プロハ0ン酸 T
F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 1 2 3 m g。
質量分析 （S I M S ) : 5 0 0 CM+ 1 ] +
H P L C保持時間： 1 9. 9分
(カラム ： YMC— O D S 4.. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F A/ァセ トニトリル、 流速： 1 m l /m i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS O - d e ) δ (p p m) : 1. 2 0 ( 2 Η, m) , 1. 4 3 ( 3 Η , m ) , 1. 7 6 ( 2 Η, m) , 2. 0 6 ( 2 Η, t , J = 6. 6 H z ) , 2. 1 7 ( 2 Η, t , J = 7. 6 H z ) , 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3 . 1 0 - 3. 5 0 ( 6 H , m ) , 4. 0 6 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H, t , = 5. 3 H z ) , 7. 8 5 ( 2 H, m) ， 7. 9 2 - 8. 0 7 ( 3 H， m ) , 8. 1 9 ( 1 H, m) , 8. 3 9 ( 1 H, m) , 8. 4 9 ( 1 H, m) 。
以下に、 実施例 2 4ないし 3 0で得られた化合物の構造を示す <
Figure imgf000118_0001
実施例 3 1
( 2 S ) — 2 — ( 3 —二 トロ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノ ( 3 - ( 3 —
( 4 —ピペリ ジル） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 1 9 9 m g。
質量分析 （S I MS ) : 5 0 0 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 8. 4分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F A/ァセ トニトリル、 流速： 1 m 1 i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS O - d e ) 6 (p p m) : 1. 1 2 - 1. 3 1 ( 2 H, m) , 1. 3 7 - 1. 5 3 ( 3 H, m) , 1. 7 7 ( 2 H, d , J = 7 H z ) , 2 . 0 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 1 2 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 7 0 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3. 0 4 - 3. 4 2 ( 6 H, m) , 3. 9 0 — 4. 0 1 ( 1 H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 7. 8 7 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 8. 0 3 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 7 H z ) , 8. 1 0 - 8. 3 0 ( 1 H, m) , 8. 4 0 - 8. 6 6 ( 4 H, m：) 。
実施例 3 2
( 2 S ) 一 2 — （ 4一二ト ロ） ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3 — （ 3 — ( 3 — ( 4 ー ピぺリ ジル） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 5 4 m g。
質量分析 （S I MS ) : 5 0 0 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 0. 7分 (カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2
2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F A アセ トニトリル、 流速： l m l Zm i n. 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) 6 ( p p m) ： 1. 2 1 ( 2 H, m) , 1.
4 3 ( 3 H, m) . 1. 7 7 ( 2 H, m) , 2. 0 5 ( 2 H, m) , 2. 1 3 ( 2 H, m) , 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 4 0 ( 6 H, m) ， 3
. 9 6 ( 1 H, m) , 7 - 7 4 ( 1 H. t , J = 5. 3 H z ) , 8. 0 1 ( 3 H, m) , 8. 1 7 ( 1 H, m) , 8. 3 8 ( 2 H, m) , 8. 5 0 ( 1 H, m) , 8. 6 0 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z ) 。
実施例 3 3
( 2 S ) - 3 - ( 3 ― ( 3 - （ 4 ーピぺリ_ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパ ノィルァミ ノ） 一 2 — （ 2 , 4 , 6 — ト リ メチル） ベンゼンスルホニルアミ プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 1 1 3 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 9 7 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 2 4. 5分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水. B液 0. 1 %T F A アセ トニトリル、 流速： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジェント ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS 0 - d 6 ) δ (p p m) : 1. 2 3 ( 2 Η, m) , 1.
4 4 ( 3 Η, m) , 1. 7 6 ( 2 Η, m) , 2. 0 6 ( 4 Η, m) , 2. 2 4 ( 3 Η, s ) , 2. 5 4 ( 6 H, s ) , 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 1 0 — 3
. 3 0 ( 6 H, m) , 3. 8 0 ( 1 H, m) , 6. 9 8 ( 2 H, s ) , 7. 7
3 ( 1 H, t , J = 5. 6 H z ) , 7. 9 1 ( 2 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H, m) , 8. 4 6 ( 1 H, m：) 。 実施例 3 4
( 2 S ) - 2 - ( 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , —ぺンタフルォロ） ベンゼンスルホニ ルァミ ノ ー 3— （ 3— ( 3 - ( 4—ピペリ ジル） プロパノィルァ ミ ノ） プロパ ノィルァミ ノ） プロパン酸 TFA塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 8. 0 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 4 5 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 3. 5分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 πιπιφ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFA/水， B液 0. 1 %T FA/ァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) 6 ( p p m) : 1. 2 1 ( 2 H, m) , 1. 4 4 ( 3 H, m) , 1. 7 7 ( 2 H, m) , 2. 0 6 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 2. 1 9 ( 2 H, m) , 2. 8 1 ( 2 H, m) , 3. 1 0 - 3. 4 0 ( 6 H, m) ， 4. 1 1 ( 1 H, m) , 7. 7 6 ( 1 H, t , J = 5. 6 H z ) , 8. 0 8 ( 1 H, t , J = 5. 8 H z ) , 8. 1 0 ( 1 H, m) , 8. 4 3 ( 1 H, m) , 9. 2 3 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z：) 。
実施例 3 5
( 2 S) — 2— ( 4—フルォロ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノ 一 3 - ( 3 - （ 3 - ( 4 ーピペリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 1 4 1 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 7 3 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 9. 1分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. 1 %T FAZァセ トニトリル、 流速 ： 1 m l / i n . 、 ダラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS O - d e ) δ (p p m) : 1. 2 1 ( 2 H, m) ， 1. 4 4 ( 3 H, m) , 1. 7 6 ( 2 H, m) , 2. 0 6 ( 2 H, t , 3 = 1. 6 H z ) , 2. 1 4 ( 2 H, t , J = 6. 9 H z ) , 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3 . 0 5 - 3. 4 0 ( 6 H, m) , 3. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 3 9 ( 2 H, m ) , 7. 8 4 - 7. 7 5 ( 3 H, m) , 8. 0 0 ( 1 H, t , J = 5. 6 H z ) , 8. 2 1 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z ) , 8. 2 1 ( 1 H, m) , 8. 5 1 ( 1 H, m：) 。
実施例 3 6
( 2 S ) 一 2 — （ 4—ク ロ口） ベンゼンスルホニルァ ミ ノ 一 3 — （ 3 — ( 3 - ( 4 ー ピペリ ジル） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 _ F Α塩の合成
実施例 2 と同様に合成した。
収量： 1 4 4 m g。
質量分析 （S I MS ) : 4 8 9 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 2 0. 4分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニ卜 リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ (p p m) ： 1. 1 3 - 1. 3 3 ( 2 H. m) , 1. 3 8 - 1. 5 3 ( 3 H, m) , 1. 7 7 ( 2 H, d, J = 1 4 H z ) , 2. 0 9 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 1 4 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , . 7 0 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3. 0 2 - 3. 5 0 ( 6 H, m) , 3. 8 3 - 3. 9 7 ( 1 H, m) , 7. 6 3 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 7 0 - 7. 8 0 ( 3 H, m) , 8. 0 0 ( 1 H, b s ) , 8. 2 2 ( 1 H, b s ) , 8. 2 9 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 5 4 ( 1 H, b s：) 。 実施例 3 7
( 2 S ) - 2 - ( 4 一プロモ） ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3 — ( 3 - （ 3 - ( 4 ーピぺリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T
F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 5 9 m g。
質量分析 （S I MS ) : 5 3 5 , 5 3 3 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 3. 5分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F A/ァセ トニト リル、 流速： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱント ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS O - d e ) 6 (p p m) : 1. 1 2 - 1. 3 0 ( 2 H, m) , 1. 3 7 - 1. 5 2 ( 3 Η, m) , 1. 7 0 — 1. 8 5 ( 2 Η, m) ,
2. 0 6 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) , 2. 1 4 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) , 2 . 7 0 - 2. 9 0 ( 2 Η, m) , 3. 0 2 - 3. 9 5 ( 7 Η, m) , 7. 6 8
( 2 Η, d, J = 9 H z ) , 7. 7 8 ( 2 Η, d . J = 9 Η ζ ) , 7. 7 0 -
7. 8 0 ( 1 Η, m) , 8. 0 0 ( 1 Η, t , J = 6 Η ζ ) , 8. 1 9 ( 1 Η , b s ) ， 8. 2 9 ( 1 Η, d , J = 9 H z ) , 8. 4 9 ( 1 Η, b s ) 。 以下に、 実施例 3 1ないし 3 7で得られた化合物の構造を示す。
Figure imgf000124_0001
実施例番号 R2 R1 実施例 3 1 Η
N02 実施例 3 2 ~ 。2 Η
実施例 3 3 Η
Figure imgf000124_0002
実施例 3 4 Η
実施例 3 5 . Η
実施例 3 6 Η
実施例 3 7 Η 実施例 3 8
( 2 S ) - 2 - ( 4ーェチル） ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— ( 3 - （ 3— ( 4ーピぺリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 1 5 2 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 8 3 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 2. 3分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FA/水， B液 0. 1 %T F A/ァセ トニトリル、 流速： 1 m 1 i n . 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 1 9 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 0 0— 1. 2 5 ( 2 H, m) , 1. 3 6— 1. 5 2 ( 3 H, m) ， 1. 7 7 ( 2 H, d, J = 1 3 H z ) , 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 4 H, m) , 2. 6 7 ( 2 H， q， J = 7 H z ) , 2. 7 4 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3. 0 3 - 3. 5 4 ( 6 H, m) ， 3. 8 0— 3. 9 2 ( 1 H, m) ， 7. 3 9 (
2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 6 7 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 7 0 - 7 , 8 0 ( 1 H, m) ， 7. 9 1 - 7. 9 9 ( 1 H， m) , 8. 0 4 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 8. 1 5 , 8. 5 0 ( 2 H, b s：) 。
実施例 3 9
( 2 S ) - 2 - ( 4 一 t一プチル） ベンゼンスルホニルァミ ノ一 3— （ 3— (
3— （ 4—ピぺリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン 酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量： 1 2 5 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 1 1 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 8. 4分 (カラム ： YM C— O D S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A "水. B液 0. 1 %T F Aノアセ トニト リル、 流速 ： 1 m l /m i n . 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d e ) δ (ρ ρ m) ： 1. 2 2 ( 2 Η, m) , 1. 2 9 ( 9 Η, s ) , 1. 4 3 ( 3 Η, m) , 1. 7 5 ( 2 Η, m) , 2. 0 5 ( 4 Η, m) , 2. 8 0 ( 2 Η, m) , 3. 0 0 - 3. 4 0 ( 6 Η, m) , 3 . 8 7 ( 1 Η. m) , 7. 5 6 ( 2 Η, d, J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 6 8 ( 2 Η, d , J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 7 4 ( 1 Η, t , J = 5. 6 Η ζ ) , 7. 9 4 ( 1 Η, t , J = 5. 6 Η ζ ) , 8. 0 4 ( 1 Η, d , J = 8. 9 Η ζ ) ， 8. 1 2 ( 1 Η, m) , 8. 4 7 ( 1 Η, m) 。
実施例 4 0
( 2 S ) — 2 ——（ 4 ーメ 卜キシ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノ — 3 - （ 3 - （ 3 一 （ 4 ー ピペリ ジル） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロノ、'ノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量 ： 7 4 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 8 5 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 7. 3分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ X 2 5 0 111111、 検出 ： 1； 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. l ^T F AZ水， B液 0. 1 %T F A アセ トニト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n. 、 グラジヱント ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 1. 1 3 - 1. 3 0 ( 2 H, m) , 1. 3 6 - 1. 5 3 ( 3 H, m) , 1. 7 7 ( 2 H, d, J = 1 2 H z ) , 2. 0 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 1 4 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 7 0 - 2. 9 0 ( 2 H , m ) , 3. 0 0 - 3. 9 5 ( 7 H, m) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 7. 0 7 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 6 9 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 7 4 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 7. 9 5 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 9 5 - 8. 0 2 ( 1 H, m) , 8. 1 7 , 8. 4 8 ( 2 H , b s ) o
実施例 4 1
( 2 S ) 一 2— ( 1 —ナフタ レン） スルホニルァ ミ ノ - 3
一 ピぺリ ジル） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A 塩の合 _成
実施例 2と同様に合成した。
収量 ： 1 5 4 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 0 5 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 2. 4分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. 1 %T F Aノアセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 2 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) 6 (p p m) : 1. 1 2 - 1. 33 0 ( 2 H, m) , 1. 3 6— 1. 5 3 ( 3 H, m) , 1. 7 6 ( 2 H, d, J = 1 2 H z
3 ) , 1. 9 0— 2. 1 0 ( 4 H, m) , 2. 7 2 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3 . 0 0 - 3. 7 0 ( 6 H, m) , 3. 8 5 - 3. 9 5 ( 1 H, m) ， 7. 518 4 - 7. 7 7 ( 4 H, m) , 7. 8 8 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 8. 0 0 - 8 . 2 5 ( 4 H, m) , 8. 4 0— 8. 5 4 ( 2 H, m) ， 8. 6 4 ( 1 H, d , J = 8 H z：) 。
実施例 4 2
( 2 S ) - 2 - ( 5— ^ チルァ ミ ノ二 1—ナフタ レン ) スルホ二ルア ミ ノ ー 3——（ 3— _( 3— ( 4— ピぺリ ジル） プロパノ ィルア ミ ノ） _プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T FA塩の合成
実施例 2と同様に合成した。
収量 ： 1 9 2 m g。 質量分析 （S I MS ) : 5 4 8 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 1 5. 6分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m l Zm i n. 、 ダラジヱン 卜 ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ ( p p m) : 1. 2 1 ( 2 Η, m) , 1. 4 2 ( 3 Η, m) ， 1. 7 5 ( 2 Η, m) , 1. 9 0 - 2. 0 6 ( 4 Η, m) , 2. 8 0 ( 2 Η, m) , 2. 8 2 ( 6 Η, s ) , 3. 0 3 - 3. 3 5 ( 6 Η , m) , 3. 8 0 - 4. 0 0 ( l H， m) , 7. 2 5 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 5 9 ( 2 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, t , J = 5， 6 H z ) , 7 . 8 5 ( 1 H, t , J = 5. 6 H z ) , 8. 1 0 ( 1 H, m) , 8. 2 0 ( 1 H, m) ， 8. 2 8 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 8. 4 2 ( 2 H, t , J = 9. 6 H z ) , 8. 4 5 ( 1 H, m) 。
実施例 4 3
( 2 S ). - 2 - ( 2 —ナフタ レン） スルホニルア ミ ノ ー 3 — （ 3 — ( 3 - （ 4 ー ピペリ ジル） プロパノィルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A 塩の合成
実施例 2 と同様に合成した。
収量： 1 5 9 m g。
質量分析 （S I M S ) : 5 0 5 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 1 3. 8分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m l / i n . 、 グラジェン ト ： B液濃度を 2 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ (p p m) : 1. 1 1 - 1. 3 0 ( 2 Η, m) , 1. 3 5 - 1. 5 1 ( 3 Η, m) , 1. 7 6 ( 2 Η, d, J = 1 2 Η ζ ) , 2. 0 0 - 2. 1 6 ( 4 H, m) , 2. 7 0 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3 . 0 5 - 3. 5 5 ( 6 H, m) , 3. 8 9 - 4. 0 0 ( 1 H, m) , 7. 6 0 — 7. 8 5 ( 4 H, m) , 7. 9 5 — 8. 6 0 ( 8 H， m：) 。
実施例 4 4
( 2 S ) — 2 —エタンスルホニルア ミ ノ ー 3 — ( 3 — （ 3 — （ 4 ーピペリ ジル
) プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成 実施例 2と同様に合成した。
収量： 8 2 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 0 7 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 1 2. 1分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水 , B液 0. 1 %T F A アセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m l /m i n. 、 グラジェン ト ： B液濃度を 5 %から毎 分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) 6 (p p m) ： 1. 2 0 ( 5 H, m) , 1. 3 6 - 1. 5 5 ( 3 H, m) , 1. 7 7 ( 2 H d, J = 1 4 H z ) , 2. 0 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 2 3 ( 2 H t , J = 7 H z ) , 2. 8 1 ( 2 H, q, J = 1 2 H z ) , 2. 9 7 ( 2 H q, J = 7 H z ) , 3. 1 0 — 3. 6 0 ( 6 H, m) , 3. 9 0 - 4. 0 4 ( 1 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H , d, J = 9 H z ) , 7. 7 6 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 8. 0 3 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 8. 2 0 , 8. 4 9 ( 2 H, b s ) o 以下に、 実施例 3 8ないし 4 4で得られた化合物の構造を示す。
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0002
実施例 4 5
( 2 S ) 一 3 ( 3— （ 3— ( 4 — ピペリ ジル） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパ ノ ィルア ミ ノ） 一 2—プロパンスルホニルア ミ ノ プロパン酸 T F A塩の合成 実施例 2と同様に合成した。 収量： 5 4 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 2 1 [M+ l ] +
H P L C保持時間： 8. 8 8分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FAZ水. B液 0. 1 %T FAZァセ トニト リル、 流速： 1 m 1 /m i n . 、 グラジェン 卜 ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O - d e ) δ (p p m) : 0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 1 0 - 1. 3 5 ( 2 H， m) , 1. 3 6 - 1. 5 5 ( 3 H, m) ， 1. 6 0 - 1. 8 5 ( 4 H, m) , 1. 9 5— 2. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 1 8 - 2. 3 0 ( 2 H, m) , 2. 8 0 - 3. 7 5 ( 1 0 H, m) , 3. 9 0 - 4. 0 2 ( 1 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 7 2 ( 1 H, m) , 8. 0 0 - 8. 0 8 ( 1 H, m) , 8. 1 0— 8. 6 5 ( 2 H, m
) o
実施例 4 6
( 2 S ) - 2 - ( 4ーメ トキシ一 2， 3， 6— ト リ メ チル） ベンゼンスルホ二 ルァ ミ ノ ー 3— （ 3— ( 3 - ( 4ー ピペリ ジル） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパ ノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。 収量： 2 1 9 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 2 7 CM+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 4. 5分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2
2 0 nm、 溶出液： A液 0. 1 %T F A 水， B液 0. 1 %T FAノアセ トニト リル、 流速： 1 m 1 /m i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ） 1 H - NMR (DMS O - d e ) δ (p p m) : 1. 1 0 — 1. 3 2 ( 2 H, m) , 1. 3 9 - 1. 5 3 ( 3 H, m) , 1. 7 7 ( 2 H, d , J = 1 3 H z ) , 2. 0 7 ( 3 H, s ) , 1. 9 8 - 2. 1 8 ( 4 H, m) , 2. 5 1 ( 3 H, s ) , 2. 5 6 ( 3 H, s ) , 2. 7 1 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 4. 0 0 ( 7 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 6. 7 6 ( 1 H, s ) , 7. 7 0 - 7. 7 6 ( 1 H, m) , 7. 8 0 ( 1 H, d, J = 1 0 H z ) , 7 . 9 0 - 7. 9 8 ( 1 H, m) , 8 - 1 9 ( 1 H, b s ) , 8. 4 7 ( 1 H, m) 。
実施例 4 7
( 2 S ) - 3 - （ 3 （ 3 — ( 4 -ピぺリ ジル) プロパノィルァ ミ ノ） プロパ ノィルァ ミ ノ） - 2 - ( 4——ト リ フルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2 と同様に合成した。 収量 ： 2 1 6 m g。
質量分析 （ S I M S ) ： 5 3 9 [M + 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 5. 6分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m l / i n . 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %力、ら 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS O - d e ) δ (p p m) ： 1. 1 2 - 1. 3 1 ( 2 H, m) , 1. 3 8 - 1. 5 3 ( 3 H， m) , 1. 7 6 ( 2 H, d, J = 1 3 H z ) , 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 4 H, m) , 2. 7 2 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3 . 0 5 - 3. 7 5 ( 6 H, m) , 3. 8 8 — 4. 0 0 ( 1 H, m) , 7. 5 6 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 7. 8 9 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7 - 9 0 ( 1 H, t， J = 6 H z ) , 8. 2 0 ( 1 H, b s ) , 8. 3 4 ( 1 H. d , J = 9 H z ) , 8. 5 2 ( 1 H, b s ) 。 実施例 4 8
( 2 S ) - 2 - ( 4 一ブトキシ） ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3 — （ 3 — （ 3 一 （ 4 ー ピペリ ジル） プロノ、0ノィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。 収量： 1 4 3 m g。
質量分析 （S I M S ) : 5 2 7 CM+ 1 ] +
H P L C保持時間： 2 9. 7分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2
2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニトリル、 流速： 1 m l /m i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
^H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 1 2 - 1. 3 1 ( 2 H, m) , 1. 3 8 - 1. 5 4 ( 5 H, m) , 1. 6 4 - 1. 8 3 ( 4 H, m) , 2. 0 6 ( 2 H, d , J = 7 H z ) , 2 . 1 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 7 3 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3. 0
3 — 3. 6 0 ( 6 H, m) , 3. 7 9 - 3. 8 8 ( 1 H, m) ， 4. 0 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 7. 0 6 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 6 7 ( 2 H
， d, J = 9 H z ) , 7. 7 4 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 7. 9 3 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 9 7 ( l H. ' t , J = 6 H z ) , 8. 1 7 ( 1 H, b s ) , 8. 4 6 ( 1 H, b s ) 。
実施例 4 9
( 2 S ) - 3 - ( 3 — （ 3 — （ 4 ーピペリ ジル） プロパノィルァミ ノ） プロパ ノィルァミ ノ） ー 2 — （ 4—プ口ピル） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。 収量： 1 4 6 m g。
質量分析 （S I MS ) : 4 9 7 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 6. 4分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm X 2.5 0 m m、 検出 ： U V 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F AZァセ トニトリル、 流速： 1 m 1 /m i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) <5 (p pm) : 0. 8 8 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 1 2 - 1. 3 2 ( 2 H, m) , 1. 3 5— 1. 5 1 ( 3 H, m) , 1. 5 5 - 1. 6 9 ( 2 H, m) , 1. 7 0— 1. 8 5 ( 2 H, m) , 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 4 H, m) , 2. 5 6 - 2. 7 0 ( 2 H , m ) , 2. 7 2 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 0 0 - 3. 9 5 ( 7 H, m) , 7. 3 7 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 6 6 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 7 2 - 7. 8 0 ( 1 H, m) , 7. 9 1 - 8. 1 0 ( 2 H, m) , 8. 1 0 - 8. 7 6 ( 2 H , m) 。
実施例 5 0
( 2 S ) 一 2— ( 4—ィソプロピル） ベンゼンスルホニルァミ ノ 一 3— （ 3— ( 3 - ( 4—ピペリ ジル） プロパノィルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパ ン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。 収量： 2 2 6 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 9 7 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 2 5. 8分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6'mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFAZ水， B液 0. 1 %TFAZァセ トニト リル、 流速 ： 1 m l /m i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 2 1 ( 6 H, d, J = 7 H z ) , 1. 0 5 - 1. 2 5 ( 2 H, m) , 1. 3 8— 1. 5 4 ( 3 H, m) , 1. 7 7 ( 2 H, d, J = 1 4 H z ) , 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 4 H, m) , 2. 7 2 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 9 1 - 3. 9 0 ( 8 H, m) , 7. 4 2 ( 2 H, d, J = 8 H z) , 7. 6 8 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 7 4 ( 1 H, b s ) , 7. 9 5 ( 1 H, b s ) , 8. 2 6 ( 1 H， d, J = 9 H z ) , 8. 2 0， 8. 5 2 ( 2 H, b s：) 。
実施例 5 1 ( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— （ 3— （ 3— (4—ピぺリ ジ ル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸ェチルエステルの 合成
実施例 2中⑥の化合物と同様に合成した、 （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホ二 ルァ ミ ノー 3— ( 3— ( 3— ( 1— tーブトキシカルボ二ルー 4一ピぺリ ジル ) プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸ェチルエステル （4 6 2 m g) を、 氷冷下、 T F A ( 1 O m l ) ーァニソール （ 1 m l ) に溶か し、 3 0分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を水に溶かしてェ一テ ル洗浄した後、 水層を減圧濃縮した。 残渣を H P L Cで精製して、 目的物を無 色粉末として得た。 収量： 2 2 7 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 8 3 [M+ l ] +
H P L C保持時間： 2 2. 1分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. 1 %TFA アセ トニト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n. 、 グラジェント ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 0. 9 9 ( 3 H, t , J = 7 H z) , 1. 1 1 - 1. 3 0 ( 2 H, m) , 1. 3 6 - 1. 5 0 ( 3 H, m) , 1. 7 7 ( 2 H， d， J = 1 4 H z ) , 2. 0 8 ( 2 H, t , J = 7 H z ) . 2. 1 4 ( 2 H, t, J = 7 H z ) , 2. 7 2 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3 . 0 5— 3. 5 0 ( 6 H, m) , 3. 7 8 ( 2 H, q, J = 7 H z ) , 3. 9 0— 4. 0 0 ( 1 H, m) , 7. 5 2 - 7. 6 8 ( 3 H, m) , 7. 7 1 - 7 . 8 0 ( 3 H, m) , 7. 9 8 - 8. 5 5 ( 4 H, m) 。
実施例 5 2
( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— （ 3— ( 3 - ( 4ーピベリ ジ ル） プロパノィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 （ 5—ィ ンダニル
) エステルの合成
実施例 5 1と同様に合成した。 収量： 2 3 9 mg。 質量分析 （S I MS) : 5 7 1 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 3 5. 1分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFAZ水， B液 0. 1 %TFA/ァセ トニ卜 リ ル、 流速： 1 m l Zm i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 1 0 - 1. 3 0 ( 2 H, m) , 1. 3 5 - 1. 5 0 ( 3 H, m) , 1. 6 8— 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 9 0 - 2. 1 0 ( 4 H, m) , 2. 1 5 - 2. 2 5 ( 2 H, m) , 2. 7 0— 2. 9 0 ( 6 H, m) , 3. 1 0 - 3. 3 0 ( 6 H, m) , 4. 1 3 - 4 . 2 5 ( 1 H, m) , 6. 5 2 - 6 6 5 ( 2 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 7. 5 5 - 7. 9 0 ( 6 H, m) , 8. 1 0 - 8. 3 0 ( 2 H, m) , 8. 4 0 - 8. 6 5 ( 2 H, m) 。 以下に、 実施例 4 5ないし 5 2で得られた化合物の構造を示す。
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0002
実施例 5 3
( 2 S ) 一 2 —ベンゼンスルホニルァ ミ ノ 一 3 — （ 3 — ( 4 - ( 4 -ピぺリ ジ ル） ブタノィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① （ 2 S ) — 2 —べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 3 — （ 3_— ( 4 - ( 1 一 t 一ブトキシカルボ二ルー 4 —ピペリ ジル） ブタノィル） ア ミ ノブロパノィル
) ァミ ノプロパン酸ェチルエステル
実施例 1中④の化合物と同様に合成した （ 2 S ) — 2 —べンジルォキシカル ボニルァ ミ ノ ー 3 — （ 3 — t ーブ卜キシカルボニルァミ ノプロパノィル） アミ ノプロパン酸ェチルエステル （ 5 0 0 m g ) をァセ トニ ト リル （ 5 m l ) に溶 かした後、 氷冷下でメタンスルホン酸 （ 3 7 1 X 1 ) を滴下し、 1. 5時間撹 拌した。 氷冷下で D M F ( 5 m l ) 、 ト リェチルアミ ン （ 6 3 7 1 ) を順次 滴下した後、 実施例 5中①の化合物 （ 3 3 5 m g) 、 H O B T * H 2 0 ( 1 7 0 m ) を加えた後、 WS C ' H C l ( 2 4 1 m ) 、 更に ト リェチルァミ ン ( 1 5 9 ^ 1 ) を加えて、 室温で 2 0時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し た後減圧濃縮し、 目的物を得た。 収量： 7 3 8 m g。
② （ 2 S ) — 2 —ベンゼンスルホニルァミ ノ — 3 — （ 3 — ( 4 — （ 1 一 t ーブ トキシカルボニル一 4 一 ピぺリ ジル） ブタノ ィル） ァ ミ ノプロパノィル） ア ミ ノプロパン酸ェチルエステル
①の化合物 （ 7 3 8 m g) をエタノール （ 2 0 m 1 ) に溶かした後、 1 0 % パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 3 0 O m g ) を加え、 室温で 2時間水素ガス 雰囲気下で撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮してァミ ン体 （ 5 9 7 m g ) を得た。
このアミ ン体 （ 3 3 9 m g) をジクロロメタン （ 1 0 m l ) に溶かし、 室温 で塩化ベンゼンスルホニル （ 1 4 6 m g ) 、 卜 リエチルアミ ン （ 2 5 0 μ, 1 ) を加えて、 1時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去した後酢酸ェチルを加え、 1 Ν塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で 2回、 飽和 食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し た後減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリ 力ゲル 3 0 g、 溶媒 ： クロロホルムーメ タノ一ル = 2 0 : 1 ) で精製した。 目的物を含 む画分を減圧濃縮して目的物を得た。 収量 ： 4 8 3 mg：。
③ （ 2 S ) 3 - （J_ - （ 1_- ( 4 ーピぺリ ジル） ブタノィル） アミ ノブロバ ノィル） ア ミ ノ ー 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノプロパン酸 T FA塩 _
②の化合物 （ 4 0 m g ) をエタノ一ル （ 5 m l ) に溶かし、 水酸化リチウム 水溶液 （L i OH 1 9 5 mgZ水 5 m l ) を加えて 1 2時間室温で撹拌した 。 溶媒を減圧留去後 1 0 %クェン酸にて p H 2と し、 酢酸ェチルで 3回抽出し た。 これを飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥 剤を濾別した後減圧濃縮した。 残渣を氷冷下で T F A ( 1 0 m 1 ) に溶かし 3 0分間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣を H P L Cで精製して、 白色粉末を得た。 収量 2 7 7 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 6 9 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 1 9. 8分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FA/水， B液 0. 1 %T FA アセ トニ ト リル、 流速 ： i m 1 /m i n . 、 グラジヱン 卜 ： B液濃度を 1 0 %か ら毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) 6 (p p m) ： 1. 1 7 ( 4 H, m) , 1. 4 7 ( 3 H, m) , 1. 7 6 ( 2 H, m) , 2. 0 2 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z) , 2. 1 1 ( 2 H, m) , 2. 8 0 ( 2 H. m) . 3. 0 0— 3. 3 5 ( 6 H, m) , 3. 8 8 ( 1 H, m) . 7. 5 7 ( 3 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z ) , 7. 7 6 ( 2 H. m) . 7. 9 6 ( 1 H, t , J = 6. 3 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H, m) , 8. 4 3 ( 1 H, m) 。
実施例 5 4
( 2 S ) — 2—ベン ンス ホニルてミ ノー 3— （ 4 一 （ 4—ピベリ ジルメチ ルカルバモイル） ブタノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① （ 1 一 t —ブトキシカルポニル一 4 一ピぺリ ジル） メチルアミ ン
4―ピぺリ ジルメチルァミ ン （ 1. O g) を DMF ( 2 0 m l ) に溶かし、 氷冷下に 1 8—クラウン一 6 ( 3. 4 7 g ) p— トルエンスルホン酸 · 1水 和物 （ 3. 6 6 g) トリェチルァミ ン （ 1. 4 6 m 1 ) を加えて 2時間撹拌 した後、 ジ— t一プチルジカルボナ一 卜 （ 2. 2 9 g ) を加えて更に 2時間撹 拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 残渣に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 エー テルで 2回洗浄した。 水層を炭酸水素ナ ト リ ウムで塩基性とした後、 酢酸酸ェ チルで 3回抽出し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し た後減圧濃縮し、 目的物を得た。 収量 ： 1. 4 6 g。
② 4一 （ 1 — tーブトキシカルボ二ルー 4 -ピぺリ ジル） メチルカルバモ_ィ ブタ ン酸
①の化合物 （ 1. 4 6 g) をジクロロメタン （ 2 0 m l ) に溶かし、 無水グ ルタル酸 （ 0. 8 6 g) 、 ト リェチルァミ ン （ 1. 1 4 m l ) を加えて 2時 間撹拌した。 N— （ 3—ァミ ノプロピル） モルホリ ン （ 0. 3 m l ) を滴下し て更に 3 0分間撹拌した後、 溶媒を留去し、 1 0 %クェン酸水溶液を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、 乾燥剤を濾別し た後減圧濃縮して目的物を得た。 収量： 1. 5 4 g
③ （ 2 S_ — 2 ^^ミ ノ - 3 - t—ブトキシカルボニルァ _ミ ノ ロパン酸ェチ ルエステル
実施例 1中③の化合物と同様に調製した、 （ 2 S) — 2—ベンジルォキシカ ルポニルァミ ノー 3— tーブトキシカルボニルァミ ノプロパン酸ェチル （ 3. 0 g) を酢酸ェチル （ 1 0 m l ) —エタノール （ 1 5 m l ) に溶かした後、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 1. 5 g) を加え、 室温で 4. 5時間水 素ガス雰囲気下で撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮して目的物を油 状物と して得た。 収量 ： 1. 8 4 g。
④ （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— t—ブトキシカルボニルァ ミ ノプロパン酸ェチルエステル ③の化合物をジクロロメ タ ン （ 1 5 m l ) に溶かし、 室温で ト リェチルァ ミ ン （ 2. 0 m 1 ) 、 塩化ベンゼンスルホニル （ 1. 5 7 m l ) を加えて 3 0分 間撹拌した。 ト リェチルァミ ン （ 0. 5 7 m 1 ) 、 塩化ベンゼンスルホ二ル （ 0. 5 2 m l ) を追加して更に 3 0分間撹拌した後、 反応混合物を水中に注ぎ 酢酸ェチルで 3回抽出した。 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 1回、 飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムク 口マ トグラフィ一 （シリ力ゲル 1 0 0 g、 溶媒： へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して目的物を無色粉末として得 た。 収量： 2. 6 9 g。
⑤ （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルァミ ノ 一 3— (4— ( ( 1 - t -ブ トキ シカルボ二ルー 4—ピペリ ジル） メチルカルバモイル） ブタノィルァ ミ ノ） プ— 口パン酸ェチルエステル
④の化合物 （ 1 0 O mg) をァセ トニ ト リル （ 3 m l ) に溶かした後、 氷冷 下でメタンスルホン酸 （ 8 7 1 ) を加えて 1時間撹拌した。 反応混合物に氷 冷下、 DMF ( 3 m 1 ) 、 ト リェチルァミ ン （ 1 5 0 1 ) 、 ②の化合物 （ 1 0 0 m g) 、 H 0 B T · H 2 0 (4 O m ) 、 WS C · H C 1 ( 6 O m ) を 加え、 更に ト リェチルァ ミ ン （ 3 7 1 ) を滴下した後、 室温で 1 0時間撹拌 した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 1 0 %クェン酸水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧 濃縮して、 目的物を得た。 収量： 1 6 0 m g。
⑥ （ 2 S ) — 2—ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— ( 4 - ( 4ーピペリ ジルメ チルカルバモイル） ブタノィルァミ ノ） プロパン酸 TF A塩
⑤の化合物 （ 1 6 O mg) をエタノール （ 3 m l ) に溶かし、 水酸化リチウ ム水溶液 （ L i 0 H 6 0 m 水 3 m 1 ) を加えて 3時間室温で撹拌した。 溶 媒を減圧留去後 1 0 %クェン酸水溶液にて p H 2とし、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。 これを飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 乾燥剤を濾別した後減圧濃縮した。 残渣を氷冷下で T F A ( 5 m l ) に溶か し 4 0分間撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣を H P L Cで精製し て、 白色粉末を得た。 収量 1 2 6 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 5 5 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 1 4. 7分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFAZ水， B液 0. 1 %TFAノアセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ (p p m) : 1. 2 5 ( 2 Η, m) , 1.
5 8 - 1. 7 6 ( 5 Η, m) , 1. 9 2 - 2. 0 6 ( 4 Η, m) , 2. 8 1 ( 2 Η, m) , 2. 9 5 ( 2 Η, t , J = 6. 3 Η ζ ) , 3. 0 7 ( 1 Η, m)
, 3. 2 7 ( 3 Η, m) , 3. 8 6 ( 1 Η, m) , 7. 5 7 ( 3 Η, m) , 7 . 7 5 ( 2 Η, m) , 7. 8 5 ( 2 Η, m) , 8. 1 3 ( 1 Η, d , J = 8. 9 Η ζ) , 8. 1 5 ( 1 Η, m) , 8. 4 9 ( 1 Η, m) 。
実施例 5 5
( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— ( 3— （ 2— （ 4—ピベリ ジ ルォキシ） ェタノィルァ ミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 TFA塩の合 成
① 2— （ 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一ピぺリ ジル） ォキシ酢酸
J . Me d. C h e m. , 3 5 , 4 3 9 3 ( 1 9 9 2 ) に記載された方法に より得られた 2— （ 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一ピぺリ ジル） ォキシ 酢酸 t一ブチル （ 1 1. 0 g) を、 4 N塩化水素 Zジォキサン中、 室温にて 4 時間撹拌後、 溶媒を減圧留去することにより、 目的物を淡黄色油状物として得 た。 収量： 9. 2 o
- NMR (CD C l s ) δ ( p p m) : 1. 5 2 - 1. 7 0 ( 2 Η, m) 、 1. 7 8 - 1. 9 6 ( 2 Η, m) . 3. 1 5 - 3. 2 8 ( 2 Η, m) 、 3. 5
6 - 3. 6 8 ( 1 Η, m) , 3. 7 4 - 3. 9 2 ( 2 H, m) 、 4. 1 7 ( 2 H, s ) 、 5. 1 5 ( 2 H, s ) 、 7. 2 8 - 7. 4 2 ( 5 H, m) 。
② （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノー 3— ( 3 - ( 2— （ 1 —ベンジ ルォキシカルボ二ルー 4 -ピぺリ ジル） ォキシエタノィルァミ ノ） プロパノィ ルァミ ノ） プロパン酸ェチルエステル
実施例 1中⑧に記載された方法を用いて、 実施例 1中⑤の化合物と同様に合 成した、 （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— （ 3— （ t—ブ卜キ シカルボニルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸ェチルエステル （ 1 0
0 m g) を脱 t—ブトキシカルボニル化し、 次いで①の化合物 （ 7 3 mg) と 縮合することにより合成した。 収量： 1 4 4 m g。
③ （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルァミ ノ ー 3— ( 3— （ 2 - ( 1 一べンジ ルォキシカルボ二ルー 4 -ピぺリ ジル） ォキシエタノィルアミ ノ） プロノ、0ノィ ルァミ ノ） プロパン酸
②の化合物 （ 1 4 4 mg) を DMF ( 3 m l ) に溶かし、 氷冷下 1 N水酸化 ナ ト リ ゥム水溶液 （ 6 9 8 / 1 ) を加えて 1. 5時間撹拌した。 1 0 %クェン 酸水溶液にて P H 2 とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 これを飽和食塩水で 2 回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減圧濃 縮して、 目的物を得た。 収量 ： 9 2 m g。
④ （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— ( 3— （ 2— （ 4 -ピぺリ ジル） ォキシェタノ ィルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F ③の化合物 （ 9 2 m g ) をメタノール （ 2 0 m l ) に溶かした後、 酢酸 （ 1 0 0 1 ) 、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ l O O mg) を加え、 室 温で 3時間水素ガス雰囲気下で撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し た後、 残渣を H P L Cで精製して、 白色粉末を得た。 収量： 3 l mg。
質量分析 （S I MS) : 4 8 3 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 4. 8分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. ァセ トニトリル、 流速： 1 m 1 /m i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ ( p p m) ： 1. 6 5— 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 8 5 - 2. 0 0 ( 2 H， m) , 2. 1 0 - 2. 2 5 ( 2 H, m) , 2. 9 0 - 3. 4 0 ( 7 H. m) , 3. 4 5 - 4. 2 0 ( 5 H， m) , 7. 5 0— 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 7 0 - 7. 8 0 ( 3 H, m) ， 7. 9 8— 8 . 1 6 ( 1 H， m) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 4 6 ( 2 H, s ) o 以下に、 実施例 5 3ないし 5 5で得られた化合物の構造を示す。 実施例 53
Figure imgf000144_0001
実施例 54
Figure imgf000144_0002
実施例 55
Figure imgf000144_0003
実施例 5 6
( 2 S ) 一 3— （ 4一 （ 4一ァ_ミ ジノフ^キシ） ブタノィルァミ ノ） 一 2— ブタ ンスルホニルア ミ ノプロパン酸 T F A塩の合
① 4一 （4ーシァノ フエノキシ） ブタ ン酸ェチルエステル
4一シァノ フエノール （ 5. O g) を DMF ( 6 m l ) に溶かし、 4—プロ モブタ ン酸ェチル （ 7. 9 4 m 1 ) 、 炭酸カ リ ウム （ 6. 4 g) を加えて、 室 温で 7 4時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 生じた無色沈澱を濾取し、 水洗した。 収量 ： 9. 5 g
1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ (p pm) : 1. 2 6 ( 3 Η, t , J = 7 Η ζ ) 2. 0 5 - 2. 2 5 ( 2 Η, m) 、 2. 5 2 ( 2 Η, t , J = 7 H z ) 、 4. 0 7 ( 2 Η, t , J = 6. 3 Η ζ) 、 4. 1 5 ( 2 Η, q, J = 7 Η ζ ) . 6. 9 4 ( 2 Η, d , J = 9. 2 Η ζ) 、 7. 5 8 ( 2 Η, d , J = 9 . 2 Η ζ：) 。
② 4— ( 4一ア ミ ジノフヱノキシ） ブタ ン酸ェチルエステル ' ョゥ化水素塩 ①の化合物 （ 3 g) をピリ ジン （7 5 m l ) — ト リエチルァミ ン （ 1 5 m l
) に溶かし、 氷冷下に 3 0分間硫化水素ガスを通じた。 更に室温で 3時間硫化 水素ガスを通じた後、 2 0時間撹拌した。 反応混合物に窒素ガスを通じて硫化 水素を除去した後、 減圧濃縮した。 残渣をァセ ト ン （ 6 0 m l ) に溶かし、 ョ ゥ化メチル （ 5 m l ) を加えて 5 0 °Cで 3 0分間撹拌した。 放冷後、 反応混合 物を減圧濃縮した。 残渣をメ タノール （ 1 0 0 m 1 ) に溶かし、 酢酸ァンモニ ゥム （ 2. 0 5 g) を加えて、 7 0°Cで 3. 5時間撹拌した。 放冷後窒素ガス を通じた後、 減圧濃縮した。 その残渣にェ一テルを加えて、 生じた沈澱を濾取 した。 収量 ： 2. 7 4 g。
質量分析 （S I MS) : 2 5 1 [M+ 1 ] +
1 H - NMR (CDs 0 D) δ (p p m) : 1. 1 6 ( 3 Η, t , J = 7 Η ζ ) 1. 9 5 - 2. 1 ( 2 Η, m) 、 2. 4 5 ( 2 Η, t , J = 7. 3 Η ζ ) 、 4. 0— 4. 1 5 ( 4 H, m) 、 7. 0 5 ( 2 Η, d , J = 9. 2 Η ζ ) 、 7. 7 1 (2 Η, d, J = 9. 2 Η ζ ) 。 ③ 4一 （ 4一ア ミ ジノ フエノキシ） ブタン酸
②の化合物 （ 5 0 0 m g ) を 1 N塩酸 （ 5 m l ) —酢酸 （ 5 m l ) に溶かし 、 5 0 °Cで 8時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を乾燥して目的物 を褐色固体として得た。 収量： 3 8 8 m g。
質量分析 （S I MS) : 3 2 3 [M+ 1 ] +
1 H-NMR (C D s OD) δ ( p p m) : 1. 9 5 - 2. 1 ( 2 Η, m) 、 2. 4 3 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z) 、 4. 0 8 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z) 、 7. 0 6 ( 2 H， d, J = 9 H z ) 、 7. 7 1 ( 2 H, d, J = 9 H z
) o
④ （ 2 S) — 2—ブタ ンスルホニルアミ ノ ー 3— t一ブトキシカルボニル 7ミ ノプロパン酸ェチルエステル
実施例 5 4中③の化合物 （ 3 5 0 m g) を原料として、 塩化ブタンスルホニ ル用いて実施例 5 4中④に記載の方法で合成した。 収量： 4 3 8 m g。
1 H-NMR (CD C 1 3 ) δ (p pm) : 0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) 、 1. 3 1 ( 3 H, t , J = 7 H z) 、 1. 4 4 ( 9 H, s ) 、 1. 3 5 - 1. 5 5 ( 2 H, m) 、 1. 7— 1. 9 ( 2 H, m) 、 2. 9 5 - 3. 1 ( 2 H， m) , 3. 4 - 3. 6 5 ( 2 H, m) 4. 1— 4. 3 5 ( 3 H, m) 4. 9 4 ( 1 H, b s ) 、 5. 4 2 ( 1 H, b d, J = 8. 3 H z) 。
© ( 2 S ) - 3 - ( 4— ア ミ ジノ フエノキシ） ブタノィルァミ ノ） 一 2 一ブタ ンスルホニルアミ ノプロパン酸 T F A塩
④の化合物 （ 1 5 1 m g) をァセ トニ卜 リル （ 1. 5 m l ) に溶かした後、 氷冷下でメタンスルホン酸 （ 2 0 6 m g) のァセ トニト リル （ 0. 8 m l ) 溶 液を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物に氷冷下、 DMF ( 2 m l ) 、 ト リェチルァミ ン （ 3 0 0〃 1 ) 、 ③の化合物 （ 1 3 3 mg：) 、 ΗΟΒ Τ · H2 O ( 8 0 mg) > WS C - H C l ( l O O mg) を順次加え、 室温で 2 2 時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮した。
残渣をェ一テルで洗浄した後、 1 N塩酸 （ 1 0 m l ) —酢酸 （ 1 0 m 1 ) を 加え、 6 0°Cで 1 6時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 残渣を HP L Cで精製し、 目的物を無色粉末として得た。 収量： 9 2 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 2 9 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間： 2 0. 1分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F A アセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m l / i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 3 0 - 1. 5 0 ( 2 H, m) , 1. 5 5 - 1. 8 0 ( 2 H, m ) , 1. 9 0 - 2. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 2 5 ( 2 H, t , J = 8 H z ) , 2. 9 0 - 3. 0 5 ( 2 H, m) , 3. 1 0 - 3. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 3 5 - 3. 5 0 ( 1 H, m) , 3. 9 0 — 4. 0 5 ( 1 H, m) , 4. 0 8 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 7. 1 5 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 5
4 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7. 8 0 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 8. 0 5 ( 1 H, b t , J = 6 H z ) , 8. 8 2 ( 2 H, b s ) , 9. 1 2 (
2 H, b s ) 。
実施例 5 7
( 2 S ) - 3 - ( 4 一 （ 4 —アミ ジノ フエノキシ） ブタノィルァ ミ ノ） 一 2 — ( 4 ーメ トキシ） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩の合成 ① （ 2 S ) _— 3 — t 一ブトキシカルボニルァミ ノ 一 2 — ( 4 ーメ トキシ ) ベン ゼンスルホニルアミ ノプロパン酸ェチルエステル
実施例 5 4中③の化合物 （ 3 0 0 m g) を原料として、 塩化 4ーメ トキシべ ンンスルホニルを用いて実施例 5 4中④に記載された方法で合成した。 収量：
5 0 0 m g。
1 H -NMR (C D C l s ) δ (p p m) : 1. 1 5 ( 3 Η, t ) 、 1. 4 2 ( 9 Η, s ) 、 3. 4 6 ( 2 Η, m) 、 3. 8 6 ( 3 Η, s ) 、 3. 8 5 - 4 . 1 0 ( 1 H, m) 、 4. 0 2 ( 2 H, q, J = 7 H z ) 、 4. 9 2 ( 1 H, b s ) > 5. 4 9 ( 1 H, b d， J = 7. 6 H z ) , 6. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) 7. 7 7 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z：) 。
② （ 2 S ) — 3 — ( 4 - ( 4 一ア ミ ジノ フエ ノキシ） ブタノ ィルァ ミ ノ） 一 2 - ( 4 —メ トキシ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノ プロバン酸 T F A塩
実施例 5 6中③の化合物 （ 1 3 3 m g ) と、 ①の化合物 （ 1 7 2 m g ) より 、 実施例 5 6中⑤に記載された方法で合成した。 収量： 1 0 0 m g。
質量分析 （S I MS ) : 4 7 9 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 2. 3分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F A アセ トニトリル、 流速 ： 1 m l / i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS O - d e ) δ (p p m) : 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) , 2. 1 0 - 2. 2 5 ( 2 H， m) , 3. 0 0 — 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 5 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 8 0 - 3. 9 5 ( 1 H , m ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 4. 0 5 ( 2 H, t , J = 6 H z ) , 7. 0 6 ( 2 H, d, J = 9 H z ) ， 7. 1 4 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 6 9 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 8 0 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7. 9 0 - 8. 1 0 ( 2 H, m) . 8. 8 7 ( 2 H, b s ) . 9. 1 3 ( 2 H, b s ) 。
実施例 5 8
( 2 S ) 一 3 - （ 4 一 （ 4 一ア ミ ジノ フエノキシ） ブタ ノ ィルァ ミ ノ） ー 2 — ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
実施例 5 7と同様の方法で合成した。 収量： 4 7 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 4 9 [M + 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 6. 6分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2
2 0 1 111、 溶出液 ： 八液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F Aノアセ トニト リル、 流速 ： 1 m l / i n. 、 グラジェント ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 2 %上昇させた。 ） H-NMR (DMS O- d e ) δ ( p p m) : 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) , 2. 1 0 - 2. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 0 0— 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 2 5 - 3. 5 0 ( 1 H, m) , 3. 8 5 - 4. 0 0 ( 1 H, m) , 4. 0 5 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z ) , 7. 1 5 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7. 5 0—7. 7 0 ( 3 H, m) , 7. 7 0 - 7. 9 0 ( 4 H, m) , 7. 9 5 - 8. 0 5 ( 1 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 8. 8 9 ( 2 H, b s ) , 9. 1 3 ( 2 H, b s：) 。
実施例 5 9
( 2 S ) — 3— ( 4 - ( 4一ア ミ ジノ フエノキシ） ブタノィルァミ ノ） 一 2— ( 2—二トロ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F A塩の合
実施例 5 7 と同様の方法で合成した。 収量： 6 1 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 9 4 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 3. 5分
(カラム ： YMC—〇D S 4. 6 mm x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. 1 %TFAZァセ トニトリル、 流速： 1 m 1 Zm i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p p m) : 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) , 2. 1 5 - 2. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 1 5 - 3. 3 5 ( 1 H, m) , 3. 2 4 - 3. 6 0 ( 1 H, m) , 4. 0 0 - . 1 5 ( 3 H, m) , 7. 1
4 ( 2 H, d J = 8. 9 H z ) , 7 7 0—8. 1 5 ( 7 H， m) , 8. 4 2 ( 1 H, d J = 8. 9 H z ) , 9 0 3 ( 2 H, b s ) , 9. 1 3 ( 2 H , b s ) o
実施例 6 0
( 2 S ) 一 3一 （ 4 ( 4—ア ミ ジノ フエノキシ） ブタノィルァミ ノ） 一 2—
( 2， 4， 6—ト リ メチル） ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 T F A塩の 合成
実施例 5 7と同様の方法で合成した。 収量： 4 3 mg 質量分析 （S I MS) : 4 9 1 CM+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 9. 4分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TF AZ水， B液 0. 1 %T FAノアセ トニトリル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ ( p p m) : 1. 7 5 - 1. 9 5 ( 2 Η, m) ， 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 2 Η, m) , 2. 1 9 ( 3 Η, s ) ， 2. 5 0 ( 6 Η, s ) , 3. 0 0 - 3. 2 0 ( 1 Η, m) , 3. 2 5 - 3. 4 0 ( 1 Η, m) , 3. 7 0 - 3. 9 0 ( 1 Η, m) , 4. 0 1 ( 2 Η, t , J = 6 Η ζ ) , 6. 9 4 ( 2 Η, s ) , 7 - 1 1 ( 2 Η, d, J = 8. 9 Η ζ ) ， 7. 7 7
( 2 Η, d, J = 8. 9 Η ζ ) , 7. 8 5—8. 0 0 ( 2 Η, m) , 8. 8 8
( 2 Η, b s ) , 9. 0 9 ( 2 Η, b s ) 。
実施例 6 1
( 2 S ) 一 3— （ 4 一 （ 4 一ア ミ ジノフエノキシ） ブタノィルァミ ノ） 2
( 4一フルォロ） ベンゼンスルホニルア ミ ノプロパン酸 T F A塩の合成 実施例 5 7と同様の方法で合成した。 収量： 2 2 0 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 6 7 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 2. 4分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FA/水， B液 0. 1 %T FA/ァセ トニト リル、 流速： 1 m I Zm i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p p m) ： 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) , 2. 1 0 - 2. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 5 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 8 0 - 4. 0 0 ( 1 H, m) , 4. 0 6 ( 2 H, t , J = 6 H z ) , 7. 1 5 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 4 0 ( 2 H, d d, J = 8. 9 H z ) , 7. 7 5 - 7. 9 0 ( 4 H, m) , 8 . 0 2 ( 1 H, b t , J = 5. 9 H z ) , 8. 2 3 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) , 8. 8 2 ( 2 H, b s ) , 9. 1 3 ( 2 H, b s ) 。
実施例 6 2
( 2 S ) - 3 - (4 - (—4 -ア ミ ジノフエノキシ） ブタノィルァミ ノ） 一 2— ( 1ーナフタ レン） スルホニルァミ ノプロパン酸 TFA塩の合
実施例 5 7と同様の方法で合成した。 収量： 6 7 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 9 9 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 2 7. 3分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFA/水， B液 0. 1 %TFA/ァセ トニト リル、 流速 ： 1 m 1 Zm i n. 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
H - NMR (D M S 0 - d 6 ) δ ( p p m) ： 1. 7 5 - 2. 1 0 ( 4 H, m) , 3. 0 5 - 3. 2 0 ( 1 Η, m) , 3. 2 5 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 7 5 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 0 0 ( 2 H, t , J = 6 H z ) , 7. 1 3 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 5 5 - 7. 8 5 ( 4 H, m) , 7.
8 0 ( 2 H, d J = 8. 9 H z ) 8 0 0 - 8 2 5 ( 4 H, m) , 8. 6 4 ( 1 H, d J = 8. 3 H z ) 9 0 5 ( 2 H, b s ) , 9. 1 0 ( 2 H, b s ) 。 以下に、 実施例 5 6ないし 6 2で得られた化合物の構造を示す,
Figure imgf000152_0001
実施例番号 R2 実施例 5 6 — Bu 実施例 5 7 実施例 5 8
Figure imgf000152_0002
実施例 5 9
02N
実施例 6 0
Figure imgf000152_0003
実施例 6 1
実施例 6 2 実施例 6 3
( 2 S ) — 3 — ( 5 — （ 4—ア ミ ジノ フエノキシ) _ぺンタノィルァ ミ ノ） 一 2 一 （ 4 ーメ 卜キシ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノブロパン酸 T_F A塩の合成
① 5 — ( 4 —シァノフエノキシ） ペンタン酸ェチルエステル
4—シァノフエノール （ 5. 0 g ) を DMF ( 4 0 m l ) に溶かし、 5—ブ ロモペンタン酸ェチル （ 1 1. 4 g) 、 炭酸カ リ ウム （ 6. 3 8 g) を加えて 、 室温で 2 4時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 減圧濃縮した。 残渣を シリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （シリ力ゲル 1 0 0 g、 溶媒： へキサン 一酢酸ェチル = 5 ： 1から 5 ： 2 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮 して目的物を得た。 収量： 9. 8 6 g。
1 H - NMR (C D C l s ) δ (p p m) : 1. 2 6 ( 3 H, t , J = 7 H z ) > 1. 7 5 - 1. 9 5 ( 4 H, m) 、 2. 3 9 ( 2 H, t , J = 6. 9 H z ) 4. 0 2 ( 2 H, t , J = 5. 9 H z ) . 4. 1 4 ( 2 H, q, J = 7 H z ) 、 6. 9 3 ( 2 H, d, J = 9 H z：) 、 7. 5 7 ( 2 H, d, J = 9 H z
' ) o
② 5 — ( 4 —アミ ジノ フエノキシ） ペンタン酸
①の化合物 （ 1. 3 0 g) より、 実施例 5 6中②および③に記載された方法 で合成した。 収量 ： 1. 6 6 g。
1 H - NMR (C D s O D) 6 (p p m) : 1. 6 - 1. 9 ( 4 H, m) 、 2. 3 1 ( 2 H， t , J = 7 H z ) , 4. 0 5 ( 2 H, t , J = 5. 9 H z ) 7 . 0 6 ( 2 H, d, J = 9 H z ) 、 7. 7 1 ( 2 H, d, J = 9 H z：) 。
③ （ 2 S ) — 3 — ( 5 - ( 4一ア ミ ジノフエノキシ） ペンタノィルァミ ノ） 一 2 - ( 4 ーメ トキシ） ベンゼンスルホニルア ミ ノブ口パン酸 T F A塩
②の化合物 （ 1 3 4 m g ) と、 実施例 5 7中①の化合物 （ 1 5 4 m g ) より 、 実施例 5 6中⑤に記載された方法で合成した。 収量： 9 1 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 9 3 [M+ 1 ] + H P L C保持時間 ： 2 4. 1分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. l ^T F AZァセ トニトリル、 流速： 1 m l /m i n . 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) 6 (p p m) ： 1. 5 0—1 . 8 0 ( 4 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 5 ( 2 H, m) , 3. 0 0 — 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 0 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 7 5 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 4. 0 6 ( 2 H, b t , J = 6 H z ) , 7. 0 6 ( 2 H， d , J = 8. 9 H z ) , 7. 1 4 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z ) , 7. 6 9 ( 2
H, d, J = 8. 9 H z ) 7. 8 0 ( 2 H， d , J = 8. 9 H z ) , 7. 8 5 - 8. 0 0 ( 2 H, m) 8. 8 6 ( 2 H, b s ) , 9. 1 2 ( 2 H, b s
) o
実施例 6 4
( 2 S ) 一 3 — ( 5 - ( 4 ア ミ ジノ フヱ ノキシ） ペンタ ノ ィルァ ミ ノ） ベンゼンスルホニルア ミ ノ プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 6 3と同様の方法で合成した.。 収量： 2 8 3 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 6 3 [M + 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 2. 5分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F A/ァセ トニト リル、 流速： 1 m 1 i n . 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 1. 5 0—1. 8 0 ( 4 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 0 ( 2 H， m) , 3. 0 0 - 3. 1 5 ( 1 H, m) , 3. 2 5 - 3. 3 5 ( 1 H, m) , 3. 8 0 — 3. 9 5 ( 1 H, m) , 4. 0 6 ( 2 H, b t , J = 6 H z ) , 7. 1 5 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7 . 5 0 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 7 0 - 7. 8 5 ( 4 H, m) , 7. 9 0 ( 1 H， b t , J = 5. 6 H z ) ， 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) , 8. 9 0 ( 2 H, b s ) ， 9. 1 2 ( 2 H, b s ) 。
実施例 6 5
( 2 S ) 二 3— ( 5 - ( 4—アミ ジノ フエノキシ） ペンタノィルァ ミ ノ） 一 2 —ブタ ンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
実施例 6 3と同様の方法で合成した。 収量 ： 3 2 4 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 4 3 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 2. 1分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFAZ水， B液 0. 1 %TFA/ァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m 1 /m i n . 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) <5 (p pm) : 0. 8 4 ( 3 H. t , J = 7 H z) , 1. 2 5 - 1. 4 5 ( 2 H, m) , 1. 5 0—1. 8 0 ( 6 H， m) ， 2. 1 5 ( 2 H, b t , J = 7 H z ) , 2. 9 0 - 3. 0 0 ( 2 H, m) , 3 . 1 5 - 3. 5 0 ( 2 H, m) , 3. 9 0— 4. 0 0 ( 1 H, m) . 4. 0 7 ( 2 H, b t , J = 6 H z ) , 7. 1 4 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) , 7. 8 1 ( 2 H, d， J == 8. 9 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, b t , J = 6 H z ) , 8. 9 5 ( 2 H, b s ) , 9. 1 2 ( 2 H, b s ) 。
実施例 6 6
( 2 S ) - 3 - ( 5— （ 4—ア ミ ジノ フヱニル) ペンタノィルァミ ノ） 一 2二 • ( 4ーメ トキシ） ^ゼンスルホニルア ミ ノプロパン酸 TFA塩の合成 ① 5— （ 4ーシァノ フヱニル） ペンタ ン酸
4一ブロ乇ベンゾニ 卜 リル （ 2. 8 2 g ) を D M F ( 1 7 m l ) に溶かし、 ベンゼン中で共沸させて無水にした塩化テ トラプチルアンモニゥム （ 2. 8 3 g ) 、 ト リ フヱニルホスフィ ン （ 1 3 7 m g ) 、 酢酸パラジウム （ 11 ) ( 1 1 7 mg) 、 酢酸カ リ ウム （6. 1 3 g) を加えた後、 4一ペンテン酸 （ 1. 0 5 g ) の DM F溶液 （ 6 m l ) を適下し、 室温で 2 4時間撹拌した。 反応混合 物を 3 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 7 0 m l ) に注ぎ、 水層を酢酸ェチルで 洗浄した。 水層を 1 0 %塩酸で p H 2とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 減 圧濃縮した。
残渣 （ 8 1 6 mg) をメタノール （ 5 0 m l ) に溶かし、 5 %パラジゥム 炭酸カルシウム （ 1 0 0 m g) を加えて 1時間水素ガス雰囲気下に撹拌した。 不溶物を濾別し、 減圧濃縮して、 目的物を得た。 収量： 8 2 4 mg。
1 H-NMR (C D s OD) δ ( ρ ρ m) : 1. 4 5 - 1. 7 0 ( 4 Η, m) 、 2. 1 5— 2. 3 ( 2 Η, m) 、 2. 5 5— 2. 7 ( 2 Η, m) 7. 3 0 (
2 Η, d, J = 8 H z ) 、 7. 5 4 ( 2 Η, d, J = 8 H z) 。
② （ 2 S)—— 3— ( 5 - (4—シァノ フエニル） ペンタノィルァミ ノ） 一 2— ( 4—メ トキシ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸ェチルエステル 実施例 5 7中①の化合物 （ 1 4 0 m g ) をァセ トニトリノレ （ 1. 5 m l ) に 溶かした後、 氷冷下でメタンスルホン酸 （ 1 6 8 m g ) のァセ トニト リル （ 0 . 8 m l ) 溶液を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物に氷冷下、 DM F ( l m l ) 、 卜 リエチルァミ ン （ 2 4 0〃 1 ) 、 ①の化合物 （8 5 m g ) 、 HO B T - H 2 0 ( 6 4 mg) s WS C - HC 1 ( 8 1 m g ) を順次加え、 室 温で 5時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 1 0 %クェン酸水溶液で 2回 、 飽和食塩水で 2回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾別した後減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ ー （シリカ ゲル 3 0 g、 溶媒 ： クロロホルム一メタノール = 2 5 ： 1 ) で精製した。 目的 物を含む画分を減圧濃縮して目的物を得た。 収量： 1 3 3 mg。
1 H-NMR (CD C l 3 ) 5 (p pm) : 1. 1 3 ( 3 H, t , J = 7 H z ) 、 1. 5 5 - 1. 7 5 ( 4 H, m) , 2. 1 5 - 2. 3 ( 2 H, m) 、 2.
6— 2. 7 5 ( 2 H, m) , 3. 4— 3. 7 5 ( 2 H, m) 3. 8 6 ( 3 H ， s ) 、 3. 8 5 - 4. 0 5 ( 1 H, m) 、 4. 0 1 ( 2 H, q, J = 7 H z ) s 5. 8 0 ( 1 H, b d, J = 8. 3 H z) 、 6. 2 5 ( 1 H, b t , J = 5. 9 H z) 、 6. 9 5 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z) 、 7. 2 7 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ^ 7. 5 5 ( 2 H, d, J = 8 H z) 、 7. 7 6 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) o
③ （ 2 S ) — 3 — ( 5 — （ 4 一ァ _ミ ジノ フエ二ノレ _) ぺンタノィルァミ ノ） 一 2 一 _( 4 一メ _トキシ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノ プロパン酸ェチル ' ヨウ 水
②の化合物 （ 1 3 0 m g) から、 実施例 5 6中②に記載された方法で合成し た。 収量 ： 1 5 0 m g。
④ （ 2 S ) — 3 — （ 5 — ( 4 —ア ミ ジノ フエニル） ペンタノ ィルァ ミ ノ） 一 2 一 （ 4 ーメ トキシ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノ プロパン酸 T F A塩
③の化合物 （ 1 5 0 m g) に 1 N塩酸 （ 7 m l ) —酢酸 （ 7 m l ) を加え、 6 0 °Cで 2 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮した後、 残渣を H P L Cで 精製し、 目的物を無色粉末として得た。 収量 ： 1 l m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 7 7 [M + 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 2. 5分
(カラム ： YMC— O D S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F A/水， B液 0. 1 %T F Aノアセ トニトリル、 流速 ： 1 m l /m i n. 、 グラジヱ ン 卜 ： B液濃度を 2 0 %から 毎分 2 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DMS O - d e ) δ (p p m) : 1. 3 5 - 1. 6 5 ( 4 H. m) , 1. 9 5 - 2. 1 0 ( 2 H. m) . 2. 6 6 ( 2 H, t . J = 7 H z ) 3. 0 0 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 0 — 3. 4 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 0 — 3. 8 5 ( 1 H, m) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 7. 0 6 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 4 4 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 6 9 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z ) , 7. 7 3 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 8 0 - 7. 9 5 ( 2 H, m) , 9. 0 2 ( 2 H, b s ) , 9. 2 2 ( 2 H, b s ) 。
実施例 6 7 ( 2 S ) — 3— ( 5— （ 4 —ア ミ ジ フヱニル） ペンタ ノ ィルァ ミ ノ） — 2— ベンゼンスルホニルアミ ノ プロパン酸 T FA塩の合
実施例 6 6と同様の方法で合成した。 収量： 3 9 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 4 7 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 1 1. 5分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 m m、 検出 ： U V 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. 1 %T FA/ァセ トニト リル、 流速 ： 1 m l /m i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 2 0 %から 毎分 2 %上昇させた。 ）
1 H -NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) ： 1. 3 5 - 1. 6 5 ( 4 H, m) , 1. 9 5 - 2. 1 0 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 0 0— 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 0— 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 8 0— 3. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 4 0 - 7. 9 5 ( 1 0 H, m) , 8. 1 3 ( 1 H, d . J = 8. 9 H z ) , 9. 0 3 ( 2 H, b s ) , 9. 2 3 ( 2 H, b s ) o 以下に、 実施例 6 3ないし 6 7で得られた化合物の構造を示す。
Figure imgf000159_0001
実施例番号 R2 実施例 6 5 — Bu 実施例 6 3
実施例 6 4
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0003
実施例番号 R2 実施例 6 6 実施例 6 7
Figure imgf000159_0004
実施例 6 8
( 2 S ) 一 3— ( 2— ( 4 ' 一アミ ジノ 一 4—ビフエニリル） エタノィルァ ミ ノ） _一 2— (4—メ トキシ） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩の 合成
① 4 ' 一プロモー 4一ァセチルビフエニル
4—プロモビフエニル （ 3 5 g) をニ トロベンゼン （ 2 0 0 m l ) に溶かし 、 氷冷下に塩化アルミニゥム （ 2 5 g) を加えて室温で 4時間撹拌した。 反応 混合物を 1 2 N塩酸 （ 1 5 0 m l ) —氷水 （ 1 5 0 m 1 ) 中に注ぎ、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾 燥剤を濾別し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をァセ トンーェタノールから再 結晶して目的物を得た。 収量： 3 3. 5 g。
② 4 ' 一プロモー 4一カルボキシメチルビフヱニル
①の化合物 （ 3 g) をモルホリ ン （ 2 0 m l ) に懸濁し、 硫黄 （ 0. 7 1 g ) を加えて 5時間加熱還流下に撹拌した。 放冷後、 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を炉別して減圧濃縮した。 残渣をェタノ —ルに懸濁して沈澱を濾取した。
この沈澱 （ 3. 3 2 g ) をエタノール （ 4 0 m l ) — 2 0 %水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 7 m l ) に懸濁し、 3. 5時間加熱還流下に撹拌した。 放冷後、 溶 媒を留去し、 1 N塩酸を加えて p H 1ないし 2とし、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 乾燥
1
剤を濾別し、 減圧濃縮した。 残渣をエタノールに懸濁して沈澱を濾取し、 目的 物を淡黄色粉末として得た。 収量： 8 4 0 m g。
③ 4 ' ーシァノ ー 4一カルボキシメチルビフヱニル
②の化合物 （ 8 4 0 1118) を01^1^ ( 7111 1 ) に溶かし、 ピリジン （ 1 0〃 1 ) 、 シアン化銅 （ I ) (4 1 0 mg) を加え、 8時間加熱還流下に撹拌した 。 シアン化銅 （ I ) ( 4 1 0 m g) を追加し、 更に 7. 5時間加熱還流下に撹 拌した。 放冷後、 濃アンモニア水 （ 5 m I ) —水 （6 0 m l ) を加え、 沈澱を 濾別した。 濾液を減圧濃縮した後、 1 N水酸化ナ ト リウム水溶液を加えて P H 1 1 と し、 エーテルで 2回洗浄した。 次いで濃塩酸で p H 1 と した後、 酢酸ェ チルで 3回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾別して減圧濃縮し、 目的物を得た。 収量： 6 5 4 mg。 1 H-NMR (C D C 1 3 ) <5 (p p m) : 3. 7 2 ( 2 H, S) 、 7. 4 3 ( 2 H, d, J = 9 H z ) 、 7. 5 3 ( 2 H, d, J = 9 H z ) 7. 6 2 - 7. 7 8 ( 4 H, m) 。
④ （ 2 S) — 3— ( 2— ( 4 ' —シァノ一 4—ビフエニリル） エタノィルアミ ノ） 一 2— （ 4ーメ トキシ） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸ェチルエス J
実施例 6 6中②に記載された方法で、 実施例 5 7中①の化合物 （ 3 0 0 m g ) を脱 t ーブトキシカルボニル化した後、 ③の化合物 （ 2 8 4 mg) と縮合し て合成した。 収量： 3 5 0 m g。
⑤ （ 2_S ) -_3 - ( 2 - ( 4， 一アミ ジノ ー 4一ビフヱ二リル） エタノィノ ミ ノ） 一 2— （ 4ーメ トキシ） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸ェチル ' ヨウ化水素塩
④の化合物 （ 3 5 O mg) から、 実施例 5 6中②に記載された方法で合成し た。 収量： 1 8 1 m g。
⑥ （ 2 S) — 3— ( 2— ( 4 ' —ア ミ ジノ ー 4—ビフエ二リル） エタノィル ミ ノ） 一 2— （ 4ーメ トキシ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F A塩
⑤の化合物 （ 1 8 1 mg) から、 実施例 6 6中④に記載された方法で合成し た。 収量： 9 5 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 1 1 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 9. 0分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %TFAZ水， B液 0. 1 %T FA アセ トニト リル、 流速： 1 m 1 /m i n. 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ） 1 H-NMR (DMS O - d e ) δ ( p p m) : 3. 0 5—3. 5 0 ( 4 H, m) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 7 5 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 7. 0 8 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 3 5 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 6 8 - 7 . 7 7 ( 4 H, m) , 7. 8 7— 8. 0 3 ( 5 H, m) , 8. 2 1 ( 1 H, b s ) ， 9. 0 0 - 9. 4 2 ( 4 H, m) 。
実施例 6 9
( 2 S ) — 3— （ 2— （ 1 — ( 4 —アミ ジノ フエモル） 一 4 ーピぺリ ジル） ェ タノィルァミ ノ） 一 2—ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
① 4 一カルボェ 卜キシメチルピぺ―リ ジン ·塩酸塩
実施例 6中①の化合物 （ 2. 1 9 g) を 4 N塩化水素一ジォキサン （ 3 0 m 1 ) に溶かし、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 目的物を 無色粉末と して得た。 収量 ： 1. 7 7 g。
② 2— ( 1 — （ 4 一シァノ フエニル） 一 4— ピペリ ジル） エタ ン酸ェチルエス テノレ
①の化合物 （ 1. 7 7 g) を DMS O ( 3 0 m l ) に溶かし、 4—クロ口べ ンゾニ ト リノレ （ 9 8 2 m g：) 、 炭酸ナ ト リ ウム （ 3. 0 3 g) を加え、 1 6 0 °C下に 1 2. 5時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応混合物を水中に注ぎ、 クロ口 ホルムで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロ マ トグラフィ ー （シリ 力ゲル 1 0 0 g、 溶媒 ： へキサン—酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して目的物を油状物と して得た。 収量 ： 1. 3 8 g。
1 H-NMR (C D C l s ) <5 (p pm) : 1. 2 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) . 1. 3 5 ( 2 H, m) . 1. 9 0 ( 2 H, m) 、 2. 1 0 ( 1 H, m) 、 2. 2 7 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) . 2. 9 0 ( 2 H, m) 3. 8 6 ( 2 H, m) 、 4. 1 5 ( 2 H, q , J = 7 H z ) 、 6. 8 5 ( 2 H, d , J = 9 H z ) 、 7. 4 7 ( 2 H, d, J = 9 H z：) 。
③ 2— ( 1 — ( 4 - ノフヱ三ル） 一 4—ピぺリ ジル） エタン酸 ②の化合物 （ 1. 3 8 g) をメタノール （ 2 0 m l ) - T H F ( 1 0 m l ) に溶かし、 水酸化ナト リウム水溶液 （N a OH 2. l gZ水 1 0 m l ) を加え て 3 0分間室温で撹拌した。 濃塩酸にて p H 1 とし、 反応混合物を減圧濃縮し た。 残渣にイソプロパノールを加え、 室温で 1時間撹拌し、 沈澱を濾別した。 濾液を減圧濃縮し、 目的物を粉末として得た。 収量： 1. 2 0 g。
④ （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— （ 2— ( 1 - ( 4一シァノ フエニル） — 4ーピペリ ジル） エタノィルァミ ノ） プロパン酸ェチルエステル 実施例 6 6中②に記載された方法で、 実施例 5 4中④の化合物 （ 3 0 0 m g ) を脱 t一ブトキシカルボニル化した後、 ③の化合物 （ 2 3 6 mg) と縮合し て合成した。 収量： 4 1 1 m g。
1 H-NMR (C D C l s ) δ (p pm) : 1. 1 5 ( 3 Η, t , J = 8. 9 H z) 、 1. 3 0 - 2. 3 0 ( 7 H, m) 、 2. 9 0 ( 2 H, m) 、 3. 4 0 - 4. 2 0 ( 7 H, m) 、 5. 6 8 ( 1 H, m) 、 6. 1 0 ( 1 H, m) 、 6 . 8 5 ( 2 H, d, J = 9 H z ) . 7. 4 0 - 7. 7 0 ( 5 H, m) 、 7. 8 5 ( 2 H. d, J = 9 H z ) 。
⑤ （ 2 S) — 3— ( 2— ( 1— (4—ア ミ ジノ フエニル） 一 4—ピペリ ジル） エタノィルァミ ノ） 一 2—ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸ェチル · ョゥ 化水素塩
④の化合物 （ 4 1 1 m g) から、 実施例 5 6中②に記載された方法で合成し た。 収量 ： 7 3 9 m g。
⑥ （ 2 S ) 一 3 - （ 2 - ( 1 - ( 4 -7ミ ジノフエ二ル） 一 4一 リ ジル _ エタノィルア ミ ノ） 一 2—ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 T F A塩
⑤の化合物 （7 3 9 mg) から、 実施例 6 6中④に記載された方法で合成し た。 収量： 1 5 0 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 8 8 [M+ l ] +
H P L C保持時間 ： 2 2. 9分
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2
2 0 nm、 溶出液： A液 0. 1 %TFAノ水， B液 0. 1 %TFA アセ トニト リル、 流速 ： 1 m l / i n. 、 グラジェン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 0 5 - 1. 2 2 ( 2 H, m) , 1. 6 0 - 1. 7 8 ( 2 H, m) , 1. 8 2 - 2. 0 0 ( 3 H, m) , 2. 8 7 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 3. 0 5— 3. 1 8 ( 1 H, m) , 3. 2 1 — 3. 3 7 ( 1 H, m) , 3. 8 3 - 4. 0 0 ( 3 H, m) , 7. 0 4 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 5 0 - 7. 8 0 ( 7 H. m) , 7. 9 3 ( 1 H, t . J = 6 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 8. 5 4 ( 2 H, b s ) , 8. 8 8 ( 2 H, s ) o
実施例 7 0
( 2 S ) 一 2— （ 4—メ トキシ） ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— （ 1 — ( 3 一 （ 4 ーピペリ ジル） プロパノィル） 一 3—ピペリ ジルカルボニルァ ミ ノ） プ 口パン酸 T F A塩の合成
① N— t ーブトキシカルボニルニペコチン酸
二ペコチン酸 （ 5. 0 g) を 1 , 4 一ジォキサン （ 3 0 m 1 ) —水酸化ナ ト リゥム水溶液 （N a 0 H 1. 6 水 3 0 m 1 ) に懸濁し、 氷冷下で （ B o c ) 2 0 ( 9. 3 g) を加え、 5時間撹拌した。 反応混合物をエーテルで 洗浄した後、 1 N塩酸で p H 1 とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後減 圧濃镩し、 目的物を無色粉末として得た。 収量： 8. 7 8 g。
② （ 2 S ) — 3— （ 1 一 t —ブトキシカルボ二ルー 3—ピペリ ジル） カルボ二 ルァミ ノ 一 2— ( 4 —メ トキシ） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸ェチル エステル
実施例 6 6中②に記載された方法で、 実施例 5 7中①の化合物 （ 3 0 O mg ) を脱 t —ブトキシカルボニル化した後、 ①の化合物 （ 1 7 8 mg) と縮合し て合成した。 収量 ： 4 4 0 m g。
© ( 2 S ) 一 3 - ( 1 - ( 3 - （ 1 一 t ーブトキシ ^ボニル一 J_—ピぺリ ル） プロパノィル） 一 3— ピぺリ ジル） 力ルポニルァミ ノ ー 2— （ 4—メ トキ シ） ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸ェチルエステル
実施例 6 6中②に記載された方法で、 ②の化合物 （ 4 4 0 m g) を脱 tーブ トキシカルボニル化した後、 実施例 2中③の化合物 （ 2 4 9 m g) と縮合して 合成した。 収量： 6 0 0 m g。
④ （ 2 S) — 2— ( 4—メ トキシ） ベンゼンスルホニルアミ ノー 3 - ( 1 - ( 3— （ 4 ーピペリ ジル） プロパノィル） 一 3—ピペリ ジル） カルボニルアミ プ パン酸 T F
③の化合物 （ 6 0 O mg) から、 実施例 2中⑦に記載された方法で合成し、 目的物を無色粉末として得た。 収量： 3 8 8 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 2 5 [M+ 1 ] +
H P L C保持時間 ： 2 3. 8 0分、 2 4. 5分 （ジァステレオマ一混合物）
(カラム ： YMC— OD S 4. 6 mm φ x 2 5 0 mm、 検出 ： UV 2 2 0 nm、 溶出液 ： A液 0. 1 %T FAZ水， B液 0. 1 %TFA ァセ トニト リル、 流速 ： 1 m l /m i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 1 %上昇させた。 ）
1 H -NMR (DMS O - d e ) δ (p pm) : 1. 1 0—1. 8 8 ( 1 1 H, m) , 1. 9 5 - 2. 6 2 ( 5 H， m) , 2. 7 0 - 3. 9 0 ( 1 1 H, m) , 4. 1 0 - 4. 4 0 ( 1 H, m) , 7. 0 7 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7 . 6 9 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 9 0— 8. 1 0 ( 2 H, m) , 8. 2 0 ( 1 H, b s ) , 8 - 5 0 ( 1 H, b s ) 。 以下に、 実施例 6 8ないし 7 0で得られた化合物の構造を示す。
実施例 6 8
Figure imgf000166_0001
実施例 6 9
Figure imgf000166_0002
実施例 7 0
Figure imgf000166_0003
実施例 7 1
血小板凝集抑制作用
実施例 1 7と同様の方法で、 実施例 1 8ないし 7 0の化合物について測定し た。 試験化合物の試験結果を表 2に表す。
〔表 2〕 試験結果 試験化合物 I C s o値 （n M )
実施例 1 8の化合物 3 3
実施例 1 9の化合物 3 0
実施例 2 0の化合物 5 7
実施例 2 1 の化合物 1 5
実施例 2 4の化合物 3 0
実施例 2 5の化合物 2 2
実施例 2 6の化合物 2 9
実施例 1 7の化合物 2 6
実施例 2 8の化合物 5 8
実施例 2 9の化合物 1 7 0
実施例 3 0の化合物 1 6
実施例 3 1 の化合物 1 4 2
実施例 3 2の化合物 1 5 1
実施例 3 3の化合物 1 5
実施例 3 4の化合物 1 2 6
実施例 3 5の化合物 2 5
実施例 3 6の化合物 6 2
実施例 3 7の化合物 4 8
実施例 3 8の化合物 3 5
実施例 3 9の化合物 1 8 5
実施例 4 0の化合物 3 実施例 4 1 の化合物 3 5 実施例 4 2の化合物 2 3 3 実施例 4 3の化合物 2 6 0 実施例 4 4の化合物 2 6 3 実施例 4 5の化合物 1 2 1 実施例 4 6の化合物 3 2 実施例 4 7の化合物 2 3 8 実施例 4 8の化合物 6 7 実施例 4 9の化合物 1 7 0 実施例 5 0の化合物 2 0 3 実施例 5 3の化合物 1 1 1 実施例 5 4の化合物 7 9 実施例 5 5の化合物 3 0 0 実施例 5 6の化合物 9 0 実施例 5 7の化合物 1 8 実施例 5 8の化合物 9 6 実施例 5 9の化合物 3 4 実施例 6 0の化合物 3 1 実施例 6 1 の化合物 2 4 実施例 6 2の化合物 2 6 実施例 6 3の化合物 1 5 実施例 6 4の化合物 3 2 実施例 6 5の化合物 7 9 実施例 6 6の化合物 1 6 実施例 6 7の化合物 3 2 実施例 6 8の化合物 4 3 実施例 6 9の化合物 2 9 実施例 7 0の化合物 5 7 実施例 7 2
( 2 S ) 一 2— ( 5—メ トキシー 1 一ナフタ レン） スルホニルア ミ ノ ー 3 - ( 3— ( 3 - ( 4 ー ピペリ ジル） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プ 口パン酸 T F A塩の合成
実施例 2と同様に合成した。 収量： 1 6 2 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 3 5 CM+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 4. 9分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) <5 (p pm) : 1. 1 2 - 1. 3 2 ( 2 H, m) , 1. 3 7 - 1. 5 2 ( 3 H, m) , 1. 7 0 - 1. 8 2 ( 2 H, m) , 1. 9 0 - 2. 1 0 ( 4 H, m) , 2. 7 2 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 3. 0 0 - 3. 3 0 ( 4 H, m) , 3. 7 5 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 0 5 ( 3 H, s ) , 7. 0 6 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 5 9 - 7. 7 6 ( 3 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, t , J = 4 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 8. 1 5 - 8. 3 1 ( 3 H， m) , 8. 4 6 - 8. 6 2 ( 2 H, m) 。 実施例 7 3
( 2 R) - 3 - ( 3— ( 4—ア ミ ジノベンゾィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ ) 一 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 1 と同様にして合成した。 収量： 9 9 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 6 2 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 1 4. 6分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O - d e ) δ (p pm) : 2. 2 0 - 2. 3 6 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 5 5 ( 4 H, m) , 3. 8 5 - 3. 9 6 ( 1 H , m ) , 7. 5 0 - 7. 7 6 ( 3 H, m) ， 7. 7 7 ( 2 H, d, J = 6 H z〉 ， 7. 8 8 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 9 6 - 8. 0 9 ( 4 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 7 0 ( 1 H, t， J = 6 H z ) , 9. 2 3 ( 2 H， s ) , 9. 4 0 ( 2 H, s ) 。 以下に、 実施例 7 2および 7 3で得られた化合物の構造を示す。 実施例 72
Figure imgf000170_0001
実施例 73
Figure imgf000170_0002
実施例 7 4
( 2 S ) — 3 - ( 3 - ( 4 -アミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ ) - 2 - ( 2—メチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F A塩の合成 実施例 1 9と同様の方法で合成した。 収量： 7 3 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 7 6 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 1 8. 7分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) 6 (p p m) : 2. 2 0 - 2. 4 0 ( 2 H, m) , 2. 5 8 ( 3 H, s ) , 3. 0 8 - 3. 4 0 ( 4 H, m) , 3. 7 8 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 7. 3 0 - 7. 5 5 ( 3 H, m) , 7. 7 9 ( 1 H, d. J = 8 H z ) , 7. 8 5 - 8. 0 9 ( 5 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 8 H z ) . 8. 7 0 ( 1 H, m) , 9. 2 5 ( 2 H, s ) , 9. 4 0 ( 2 H, s ) 。
実施例 7 5
( 2 S ) 一 3— ( 3— （ 4一ア ミ ジノベンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルア ミ ) - 2 - ( 3—メチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F A塩の合成 実施例 1 9と同様の方法で合成した。 収量： 9 0 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 7 6 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 1 9. 5分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 2. 2 0 - 2. 3 5 ( 2 H, m) , 2. 3 6 ( 3 H, s ) , 3. 0 5 - 3. 4 5 ( 4 H, m) , 3. 8 5 - 3. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 3 7 - 7. 6 2 ( 4 H, m) , 7. 8 1 - 8. 1 4 ( 6 H, m) , 8. 7 0 ( 1 H, m) , 9. 2 8 ( 2 H, m) , 9. 4 0 ( 2 H, s ) 。
実施例 7 6
2 S ) — 3 - （ 3 — （ 4 —_ア ミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノイノレアミ ノ )_- 2 - ( 4 —メチル） ベ ^'ンスルホニルァ ミ ノブロバン酸 T F A塩の合成 実施例 1 9と同様の方法で合成した。 収量 ： 1 8 6 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 7 6 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ·· 1 9. 5分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) ： 2. 2 3 - 2. 3 5 ( 2 H, m) , 2. 3 6 ( 3 H, s ) , 3. 0 5 — 3. 5 0 ( 4 H, m) , 3. 8 3 - ' 3. 9 4 ( 1 H, m) , 7. 3 6 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 6 5 ( 2 H , d, J = 8 H z ) , 7. 8 4 - 8. 1 0 ( 6 H, m) , 8. 6 6 - 8. 7 5 ( 1 H, m) , 9. 2 9 ( 2 H, s ) , 9. 4 0 ( 2 H, s ) 。
実施例 7 7
( 2 S ) 一 3 — （ 3 — （ 4 一アミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノィルアミ ) - 2 - ( 2 —二 トロ） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩の合成 実施例 1中④、 ⑤と同様の方法で得た （ 2 S ) — 2 — （ 2 —二トロ） ベンゼ ンスルホニルアミ ノ ー 3 — （ 3 — （ t 一ブトキシカルボニルァミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸ェチルエステル （ 0. 7 0 1 g ) のァセ トニ ト リル （ 2 m l ) 溶液に、 メタ ンスルホン酸 （ 0. 6 9 0 g) のァセ トニ ト リル溶液を 2 0 °C以下で滴下し、 室温で 3 0分間攪拌した。 1 0 °C以下で DMF ( 1 0 m 1 ) 、 ト リェチルァミ ン （ 7 4 1 m g) を順次滴下した。 実施例 1中⑦で得た N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一ア ミ ジノ安息香酸 （ 0. 4 1 7 g ) 、 H◦ B T · H 2 0 ( 0. 2 1 3 g) を加えた後、 5— 1 0。Cで WS C · H C 1 ( 0. 3 0 3 g) を加えて 3 0分間攪拌した。 更に室温で 1 2時間攪拌した後、 反応 混合物を減圧濃縮した。 残渣に氷冷下で T F A ( 1 0 m 1 ) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 T F Aを留去した後、 エーテルを加え、 上清を除去した。 残渣 に酢酸 （ 2 0 m 1 ) 、 1 N塩酸 （ 2 0 m l ) を加え、 5 0— 6 0 °Cで 1 3時間 加熱攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を H P L Cで精製して白色粉末 を得た。 収量： 3 5 7 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 0 7 CM+ 1 ) +
HP L C保持時間 ： 1 8. 3分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ ( p p m) : 2. 2 8 - 2. 4 2 ( 2 Η, m) , 3. 1 5 - 3. 4 0 ( 4 Η， m) , 4. 0 3 - 4. 1 6 ( 1 Η, m) ,
7. 8 0 - 8. 0 7 ( 8 Η, m) , 8. 0 9 - 8. 1 7 ( 1 Η, m) , 8. 4 1 ( 1 Η, d, J = 8 Η ζ ) , 8. 7 1 ( 1 Η, t , J = 5 Η ζ ) , 9. 2 8 ( 2 Η, s ) , 9. 4 0 ( 2 Η, s ) 。
実施例 7 8
( 2 S ) 一 3— ( 3— （ 4一ア ミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノ ィルァミ ノ ) — 2— （ 4—フルォロ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T FA塩の合 成
実施例 1 9と同様の方法で合成した。 収量： 1 3 7 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 8 0 〔M + 1〕 +
HP L C保持時間 ： 1 7. 3分 （実施例 1と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) <5 (p pm) : 2. 3 1 ( 2 H, t , J = 8 H z) , 3. 0 5— 3. 4 5 ( 4 H, m) , 3. 8 5 - 3. 9 7 ( 1 H, m) , 7. 4 0 ( 2 H, d d, J = 8. 5 , 9 H z ) , 7. 8 2 ( 2 H, d d, J =
8. 5， 9 H z ) , 7. 8 8 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 8. 0 1 ( 2 H , d , J = 8. 5 H z ) , 8. 0 6 ( 1 H, m) , 8. 2 2 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 7 1 ( 1 H, t , J = 5 H z ) , 9. 2 3 ( 2 H, s ) , 9. 4 0 ( 2 H, s：) 。
実施例 7 9
( 2 S ) 一 3— （ 3— ( 4—アミ ジノベンゾィルァ丄ノ） プロパノィルアミ ノ ) 一 2— ( 4 —ェチル） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸ェチルエステル の合成
実施例 2 2と同様の方法で合成した。 収量： 1 2 0 mg。
質量分析 （S I MS) : 5 1 8 〔M+ 1〕 +
^1 ? じ保持時間 ： 2 9. 1分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) 6 (p pm) : 0. 9 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 1 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 2. 3 1 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 6 6 ( 2 H, q, J = 7 H z ) , 3. 1 0 - 3. 4 9 ( 4 H, m) , 3. 7 6 ( 2 H, q, J = 7 H z ) , 3. 8 9— 4. 0 0 ( 1 H, m) , 7 . 4 0 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 6 6 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 8 8 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 8. 0 6 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 8. 0 9 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 8. 2 6 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 7 2 ( 1 H, t , J = 5. 5 H z ) , 9. 2 9 ( 2 H, s ) , 9. 4 0 ( 2 H, s
) o
実施例 8 0
( 2 S ) 一 3— （ 3— （ 4 —ア ミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ ) - 2 - ( 4ーェチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F A塩の合成 実施例 7 9 ( 1 2 0 m g) の化合物に 1 N塩酸 （ 5 m l ) 、 酢酸 （ 5 m l ) を加え 6 0 °Cで 1 8時間加熱攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮後 H P L Cで精 製して目的物を白色粉末として得た。 収量： 9 0. 4 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 9 0 CM+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 3. 5分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 1 7 ( 3 H , t , J = 8 H z ) , 2. 2 3 - 2. 3 6 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 ( 2 H, q, J = 8 H z ) , 3. 0 8 - 3. 5 0 ( 4 H, m) , 3. 7 8 ( 1 H, m) , 7. 3 8 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 6 8 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 8 7 ( 2 H ， d， J = 8 H z ) , 7. 8 0 - 7. 9 0 ( 1 H, m) , 7 - 9 4— 8. 0 5 ( 1 H, m) , 8. 0 2 ( 2 H， d , J = 8 H z ) , 8. 7 2 ( 1 H, t , J = 5 H z ) , 9. 3 6 ( 2 H, s ) , 9. 4 2 ( 2 H, s ) 。
実施例 8 1
( 2 S ) - 3 - ( 3 - ( 4—ア ミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロハ°ノィルァ ミ ノ ) — 2— ( 2—ァミ ノ） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩の合成 実施例 7 7で得た化合物 （ 8 5 m g) のエタノール （ 5 m l ) 溶液に 1 0 % パラジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 1 0 0 mg) を加え、 水素ガス雰囲気下、 室 温で 3時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を H P L C で精製して目的物を得た。 収量 ： 5 8 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 7 7 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 - · 1 5. 1分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 2. 2 8 - 2. 3 7 ( 2 H, m) , 3. 0 6 - 3. 1 9 ( 2 H, m) , 3. 2 6 - 3. 4 9 ( 4 H, m) , 3. 7 2 - 3. 8 5 ( 1 H, m) , 6. 5 7 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 6. 7 8 ( 1 H, d, J = 7 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 7. 4 5 ( 1 H, d, J = 7 H z ) , 7. 8 4 - 8. 0 5 ( 6 H, m) , 8. 7 0 ( 1 H, t , J = 5. 5 H z ) , 9. 1 8 ( 2 H, s ) , 9. 4 0 ( 2 H , s )
以下に、 実施例 7 4ないし 8 1で得られた化合物の構造を示す。
Figure imgf000175_0001
実施例番号 R2 R1 実施例 7 4 Η 実施例 7 5 Η
Figure imgf000175_0002
実施例 7 6 Η 実施例 7 7 Η 実施例 7 8 Η 実施例 7 9 Et 実施例 8 0 Η 実施例 8 1 + - Ην Η
2Ν 実施例 8 2
( 2 S ) 一 3— ( 4— （ 4 —ア ミ ジノ フエノキシ） ブタノィルァ ミ ノ） 2
_( 2一 ト リ フルォロメチル） ベンゼンスルホニルア ミ ノプロパン酸 T F A塩の 合成
実施例 5 7と同様の方法で合成した。 収量： 2 9 5 mg。
質量分析 （S I MS) : 5 1 7 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 6. 2分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ (p p m) ： 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 Η, m) , 2. 1 5 - 2. 2 5 ( 2 Η, m) , 3. 2 5— 3. 5 0 ( 2 Η, m) , 3. 9 5 - 4. 1 5 ( 3 Η, m) , 7. 1 4 ( 2 Η, d , J = 8. 9 Η ζ ) ,
7. 7 0 - 8 0 0 ( 5 Η, m) , 8 0 0 - 8. 2 0 ( 2 Η, m) , 8. 2 1 ( 1 Η, d J = 9. 2 Η ζ ) , 8 8 7 ( 2 Η, b s ) , 9. 1 3 ( 2 Η , b s ) ο
実施例 8 3
( 2 S ) — 3 ( 4一 （ 4 一アミ ジノフエノキシ） ブタノィルァ ミ ノ） 一 2
( 4 ーェチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F Α塩の合成
実施例 5 7と同様の方法で合成した。 収量： 2 4 1 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 7 7 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ·· 2 7. 1分 （実施例 1 と同条件）
1 H -NMR (DMS O- d e ) δ (p p m) : 1. 1 7 ( 3 H, t , J = 8 H z ) , 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) , 2. 0 5— 2. 2 5 ( 2 H, m) , 2. 6 5 ( 2 H, q, J = 8 H z ) , 3. 0 0— 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 5 - 3. 4 5 ( 1 H, m) , 3. 8 0 - 3. 9 5 ( 1 H, m) . 4. 0 5 (
2 H, t , J = 6. 0 H z ) , 7. 1 4 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7.
3 8 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 6 7 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z )
, 7. 8 1 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, t， J = 6 H z ) , 8. 0 6 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 9. 0 2 ( 2 H, b s ) , 9. 1 4 ( 2 H, b s ) 。 実施例 8 4
( 2 S ) 一 3— ( 4 - ( 4一ア ミ ジノ フエ ノキシ) _ ブタ ノ ィルァ ミ ノ） 一 2— (2—ア ミ ノ） ベンゼンスルホニルア ミ ノ プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 5 9で合成した化合物 1 0 O mgのエタノール （ 1 O m l ) 溶液に 1 0 %パラ ジウム炭素 （ 5 0 %含水） （ 1 5 0 m g) を加えて、 室温で 3. 5時 間水素添加、 触媒を濾過し、 濃縮、 残渣を H P L C精製して目的物を白色粉末 として得た。 収量： 5 0 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 6 4 〔M+ 1〕 +
HP L C保持時間： 1 9. 8分 （実施例 1と同条件）
1 H-NMR (DMS 0 - d 6 ) δ ( p p m) ： 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) , 2. 0 5 - 2. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 0 0 - 3. 5 0 ( 2 H, m) ,
3. 7 0 - 3. 8 5 ( 1 H， m) . 4. 0 5 ( 2 H, b t， J = 6 H z ) , 6 . 5 0 - 6. 6 0 ( 1 H, m) , 6. 7 7 ( 1 H, d d , J = 0. 7 , 8. 2 H z) , 7. 1 4 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 2 2 ( 1 H， d d d, J = 1. 7 , 7. 3, 8. 6 H z) , 7. 4 4 ( 1 H, d d, J = 1. 3， 7 . 9 H z ) , 7. 8 0 ( 2 H, d . J = 8. 9 H z ) , 7. 9 0 ( 1 H, b t , J = 5. 9 H z ) , 7. 9 5 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) , 8. 8 7 ( 2 H, b s ) , 9. 1 2 ( 2 H, b s ) 。
実施例 8 5
( 2 S ) 一 3— （ 5— （ 4—ア ミ ジノ フエ ノキシ） ペンタノ ィルァ ミ ノ） 一 ^
- ( 2—二 ト ロ） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T FA塩の合成 実施例 6 3と同様の方法で合成した。 収量： 6 9 mg。
質量分析 （S I MS) : 5 0 8 〔M+ 1〕 +
HP L C保持時間 ： 2 5. 5分 （実施例 1と同条件）
1 H-NMR (DM S 0 - d 6 ) δ ( p p m) ： 1. 5 0 - 1. 8 0 ( 4 Η, m) , 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 2 Η, m) , 3. 1 5 - 3. 5 5 ( 2 Η, m) ,
4. 0 0 - 4. 1 5 ( 3 Η, m) , 7. 1 5 ( 2 Η, d， J = 8. 9 Η ζ ) , 7. 7 5 - 8. 1 0 ( 7 Η, m) , 8. 3 9 ( 1 Η, d, J = 8. 9 Η ζ ) , 8. 8 8 ( 2 H, b s ) , 9. 1 2 ( 2 H， b s ) 。
実施例 8 6
( 2 S ) ー 3— （ 5— （ 4 一ァ丄ジノ フエ ノキシ） ペンタ ノ ィルァ ミ ノ） 一 2 一 （ 2 , 4 , 6— ト リ メ チル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノ プロパン酸 T F A の合成
実施例 6 3と同様の方法で合成した。 収量： 1 9 1 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 0 5 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 3 0. 6分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) ： 1. 4 5 - 1. 8 0 ( 4 H, m) , 1. 9 0 - 2. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 2 3 ( 3 H, s ) , 2. 4 9 ( 3 H, s ) , 2. 5 1 ( 3 H, s ) , 3. 0 0 - 3. 4 0 ( 2 H, m) , 3. 7 0 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 0 0 - 4. 1 5 ( 2 H, m) , 6. 9 8 ( 2 H, s ) , 7. 1 4 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7. 8 0 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 8 5 - 8. 0 0 ( 2 H, m) , 8. 8 5 ( 2 H, b s ) , 9. 1 2 ( 2 H, b s ) 。 以下に、 実施例 8 2ないし 8 6で得られた化合物の構造を示す <
Figure imgf000179_0001
実施例番号 R2 実施例 8 2
F3C 実施例 8 3 実施例 8 4 - Hゥ NP
Figure imgf000179_0002
実施例番号 R2 実施例 8 5
02N 実施例 8 6
Figure imgf000179_0003
実施例 8 7
( 2 ) 一 3 — （ 5 — （ 4 一ア ミ ジノ フヱニル） ペンタノィルァミ ノ） 一 2 — ( 2， 4 , 6— 卜 リ メチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T FA塩の 合成
実施例 6 6と同様の方法で合成した。 収量： 2 2 5 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 8 9 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 3 0. 7分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 3 5 - 1. 6 5 ( 4 H, m) ， 1. 9 0 - 2. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 2 3 ( 3 H, s ) , 2. 5 0 ( 3 H， s ) , 2. 5 3 ( 3 H, s ) , 2. 6 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3 . 0 0 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 0 - 3. 5 0 ( 1 H, m) , 3. 7 0 一 3. 9 0 ( 1 H, m) , 6. 9 8 ( 2 H, s ) , 7. 4 4 ( 2 H, d， J = 8 H z ) , 7. 7 3 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 8 0— 8. 0 0 ( 2 H, m) ， 9. 0 3 ( 2 H, b s ) , 9. 2 2 ( 2 H, b s：) 。
実施例 8 8
( 2 S ) 一 _3—— ( 5— ( 4—アミ ジノ フエニル） ペンタノィルァミ ノ） 一 _2— ( 1 一ナフタ レン） スルホ二ルァ ミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
実施例 6 6と同様の方法で合成した。 収量： 2 1 1 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 9 7 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 9. 2分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DMS O- d e ) δ (p m) ： 1. 2 0 - 1. 5 5 ( 4 H, m) , 1. 6 5 - 1. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 6 2 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 9 5 - 3. 1 5 ( 1 H, m) , 3. 2 0— 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 7 5 - 3. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 4 2 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 5 5 - 7. 8 0 ( 4 H, m) , 7. 7 3 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 8. 0 0— 8. 3 0 ( 3 H, m) , 8. 4 7 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 8. 6 3 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 9. 0 1 ( 2 H, b s ) , 9. 2 3 ( 2 H, b s：) 。 実施例 8 9
( 2 S ) - 3 ( 5 ( 4 —アミ ジノ フヱニル） ペンタノィルァミ ノ） 一 2
( 4—ェチル） ベンゼンスルホニルア ミ ノプロパン酸 T FA塩の合
実施例 6 6と同様の方法で合成した。 収量： 1 6 7 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 7 5 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間： 2 9. 4分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O - d e ) δ (p pm) : 1. 1 8 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z ) , 1. 3 0 - 1. 6 5 ( 4 H， m) , 1. 8 5 - 2. 1 0 ( 2 H, m ) , 2. 5 5 - 2. 7 5 ( 4 H, m) , 2. 9 0 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3 . 2 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 7 0 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 7. 3 7 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 4 4 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7 . 6 7 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 7 3 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 0 - 7. 9 0 ( 1 H, m) ， 8. 0 2 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 9. 0 4 ( 2 H, b s ) , 9. 2 3 ( 2 H, b s：) 。
実施例 9 0
( 2 S ) — 3— （ 5— （ 一ア ミ ジノ フエニル） ペンタノィルァ ミ ノ） - 2 - ( 2— ト リ フルォロメチル） ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 T FA塩の 合成
実施例 6 6と同様の方法で合成した。 収量： 1 2 7 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 1 5 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 8. 5分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 3 5 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 1. 9 5 - 2. 1 5 ( 2 H, m) , 2. 6 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 1 5 - 3. 5 0 ( 2 H, m) , 3. 9 0 - 4. 1 0 ( 1 H, m) , 7. 4
4 ( 2 H, d J = 8. 3 H z ) , 7 7 2 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 0 - 8 2 0 ( 6 H, m) , 8 8 8 ( 2 H， b s ) , 9. 2 2 ( 2 H , b s ) o
実施例 9 1 ( 2 S ) — 3 — ( 6 — （ 4 —ア ミ ジノ フエニル） へキサノィルァミ ノ） 一 2 — ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
6 — （p—ア ミ ジノ フエニル） へキサン酸 （J.Med. Chem, .36, 1811(1993))を 用い実施例 6 6と同様の方法で合成した。 収量 ： 1 9 7 m g。
質量分析 （S I M S ) : 4 6 1 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間： 2 5. 2分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 1. 1 0 - 1. 3 0 ( 2 H, m) , 1. 3 5 - 1. 7 0 ( 4 H, m) , 1. 9 4 ( 2 H, b t , J = 7 H z ) , 2. 6 6 ( 2 H, t , J = 8 H z ) . 3. 0 0 - 3. 1 5 ( 1 H, m) . 3. 2 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 8 0 - 3. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 3
5 — 7. 8 0 ( 9 H, m) , 7. 8 7 ( 1 H， b t , J = 5 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 9. 0 1 ( 2 H, b s ) , 9. 2 3 ( 2 H， b s ) o
実施例 9 2
_(_2 S ) 一 3 - （ 6 - ( 4 - 7 ミ ジノ フヱニル） へキサノィルァ ミ ノ） 一 2 —_ ( 2 , 4 , 6 — ト リ メチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F A塩の 合成 .
実施例 9 1 と同様の方法で合成した。 収量： 1 6 8 m g。
質量分析 （S I M S ) : 5 0 3 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 3 2. 2分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S O - d e ) 6 (p p m) : 1. 1 0 - 1. 3 0 ( 2 H, m) , 1. 3 0 - 1. 7 0 ( 4 H, m) , 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) , 2. 2 2 ( 3 H, s ) , 2. 5 0 ( 3 H, s ) ， 2. 5 3 ( 3 H, s ) ， 2.
6 6 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z ) , 3. 0 0 - 3. 2 0 ( 1 H, m) ， 3. 2 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 7 0 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 6. 9 8 (
2 H. s ) , 7. 4 4 ( 2 H, d， J = 8 H z ) , 7. 7 3 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ， 7. 8 4 ( 1 H, b s ) , 7. 9 3 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 9. 0 8 ( 2 H, b s ) , 9. 2 3 ( 2 H, b s：) 。 以下に、 実施例 8 7ないし 9 2で得られた化合物の構造を示す。
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000183_0003
Figure imgf000183_0002
実施例 9 3
( 2 S ) - 3 - ( 2 — （ 1 一 （ 4 一アミ ジノ フエニル） ― 4 -ピぺリ ジル） ェ タノ _ィルァ _ミ ノ） 一 2 — ( 4 —メ トキシ） ベンゼンスルホニルア ミ ノプロノ、。ン 酸 T F A塩の合成
実施例 6 9と同様の方法で合成した。 収量： 1 6 0 m g。
質量分析 （S I M S ) : 5 1 8 CM + .1 〕 +
H P L C保持時間 ： 2 4. 3分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DMS O - d e ) δ (p p m) : 1. 0 5 - 1. 2 2 ( 2 H, m) , 1. 6 1 - 1. 7 4 ( 2 H, m) , 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 3 H, m) , 2. 8 0 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 1 8 ( 2 H, m) , 3. 2 4 一 3. 3 6 ( 2 H, m) , 3. 8 5 — 4. 0 0 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3
H, s ) , 6. 9 9 - 7. 1 4 ( 4 H, m) , 7. 6 8 - 7. 7 5 ( 4 H, m ) , 7. 9 4 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 8. 5 3 ( 2 H, s ) , 8. 8 8 ( 2 H, s ) 。
実施例 9 4
( 2 S ) - 3 - ( 5 — （ 4 一ア ミ ジノベンゾィル） ペンタノィルァ ミ ノ） 一 2 一ベンゼンスルホ二ルアーミ ノプロパン酸 T F A塩の合成
① 6 — （ p—シァノフエニル） へキサン酸メチルエステル
J . M e d. C h e m. , 3 6 , 1 8 1 1 ( 1 9 9 3 ) 記載の 6 — （ ρ—シ ァノ フヱニル） へキサン酸 （ 1. 0 g ) の塩化メチレン （ 1 0 m 1 ) 溶液にメ 夕ノール （ 0. 2 m l ) 、 WS C * H C l ( 8 8 3 m g ) ^ 4 ージメチルアミ ノビリジン （ 5 6 1 m g) を加えて、 室温で 3 0分間攪拌。 酢酸ェチルで希釈 し、 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液洗浄。 シリカゲルカラム （n— へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1 ) にて精製し、 目的物 6 0 O m g ( 5 6 %) を 得た。
^ - NMR CC D C l s ) δ (p p m) : 1. 2 5 - 1. 4 5 ( 2 H, m) ,
I . 5 5 - 1. 7 5 ( 4 H, m) , 2. 3 1 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 6 7 ( 2 H， t , J = 8 H z ) , 3. 6 6 ( 3 H, s ) , 7. 2 7 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 5 7 ( 2 H， d, J = 8. 6 H z：) 。
② 5 — （ 4 一シァノベンゾィル） ペンタ ン酸メチルエステ
①の化合物 （ 6 2 0 m g) を酢酸 （ 3 0 m 1 ) 、 水 （ 5 m 1 ) に溶解し、 無 水クロム酸 （ 1. 3 g) 酢酸 （ 2 m 1 ·) を加えて室温で 1 7. 5時間攪拌。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄。 'シリカゲルカラム (n—へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1 → 2 ： 1 ) にて精製し、 目的物 7 0 m g ( 1 1 %) 、 原料回収 3 6 5 m g ( 5 9 %) を得た。
' H - N M R C C D C I S ) δ ( p p m) : 1. 6 0 - 1. 9 0 ( 4 Η, m) ,
2. 3 9 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) , 3. 0 2 ( 2 Η, t , J = 6. 9 Η ζ ) , 3. 6 8 ( 3 Η, s ) , 7. 7 8 ( 2 Η, d, J = 8. 6 H z ) , 8. 0 5
( 2 Η, d, J = 8. 6 Η ζ ) 。
③ （ 2 S ) — 2 —ベンゼンスルホニルァ ミ ノ 一 3 — （ 5 — ( 4 —シァノベンゾ ィル） ペンタノィルァ ミ ノ） プロパン酸ェチルエステル
②の化合物 （ 7 0 m g) をメタノール （ 1. 5 m l ) 、 T H F ( l . 5 m l ) に溶解し、 水酸化リチウム （ 3 4 m g) 水 （ 1. 5 m l ) を加えて室温で
1時間攪拌。 減圧濃縮し残渣を 1 N塩酸で p H 2として酢酸ェチル抽出。 溶媒 留去し、 力ルボン酸 5 8 m g ( 8 7 %) を得た。 このカルボン酸と実施例 5 4 中④の化合物 （ 2 S ) — 2 —ベンゼンスルホニルアミ ノ — 3 — t —ブ トキシカ ルポニルァミ ノプロパン酸ェチルエステル （ 1 3 0 m g ) とを実施例 6 6中② に記載の方法により目的物 9 3 m g ( 7 3 %) を得た。
1 H - NMR (C D C l s ) 6 (p p m) : 1. 1 1 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 6 0 - 1. 9 0 ( 4 H. m) , 2. 2 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 0 2 ( 2 H， t , J = 7 H z ) , 3. 5 0 - 3. 7 5 ( 2 H, m) ,
3. 9 0 - 4. 0 5 ( 3 H, m) , 6. 1 1 ( 1 H， b s ) , 6. 4 7 ( 1 H , m) ， 7. 4 0 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 7 0 - 7. 9 0 ( 4 H, m)
, 8. 0 5 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) 。
④ （ 2 S ) — 3 — ( 5 - （ 4 一アミ ジノベンゾィル） ペンタノィルァ ミ ノ） 一 2 一ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 T F A塩 ③の化合物を実施例 6 6中③、 ④と同様に処理し合成した。 収量： 1 6 m g 質量分析 （S I MS) : 4 7 5 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 1. 1分 （実施例 1 と同条件）
1 H -NMR (DMS O - d e ) <5 (p pm) : 1. 3 5 - 1. 7 0 ( 4 H, m) , 1. 9 0 - 2. 1 5 ( 2 H, m) , 3. 0 0 - 3. 4 0 ( 4 H, m) , 3. 7 0 - 4. 0 0 ( 1 H, m) , 7. 5 0 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 7 0— 8. 0 0 ( 5 H, m) , 8. 0 5 - 8. 2 5 ( 3 H, m) , 9. 2 6 ( 2 H, b s ) , 9. 4 4 ( 2 H, b s ) 。
実施例 9 5
( 2_S ) - 3 - （ （ 1 - ( 4 - T； ジノベンゾィル） 一 3 -ピぺリ ジル） カル ボニルアミ ノ） 一 2—ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 T F A塩の合
① （ 2 S ) — 3— （ 1 一 t一ブトキシカルボ二ルー 3—ピペリ ジル） 力ルポ二 ルアミ ノ ー 2—ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸ェチルエステル
実施例 5 4中④の化合物 （ 2 5 2 mg) のァセ トニトリル （ 1. 5 m l ) 溶 液にメ タ ンスルホン酸 （ 3 2 5 m g ) のァセ トニ ト リル （ 1. 5 m l ) 溶液を 滴下し、 2 0 °Cで 3 0分間攪拌した。 5— 1 0 °Cで D M F ( 5 m 1 ) 、 卜 リエ チルァミ ン （ 3 4 3 m g) を滴下後、 実施例 7 0中①の化合物 （ 1 6 2 m g) 、 H 0 B T · H 2 0 ( 1 2 4 m g ) 、 ついで WS C · H C 1 ( 1 5 6 mg) を 加えた。 5— 1 0 DCで 3 0分間攪拌後、 更に室温で 4時間攪拌した。 反応混合 物を水中にあけ酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた酢酸ェチル層を 1 N塩酸 、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次 2回づっ洗浄後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後濾液を減圧濃縮し、 目的物を油伏物と して得た。 収量： 3 7 3 m g。
② （ 2 S) — 3— ( ( 1 — ( 4—シァノベンゾィル） 一 3 -ピぺリ ジル) 力 ボニルァ ミ ノ） 一 2—ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸
①の化合物 （ 3 7 3 mg) のァセ トニ ト リル （ 1. 5 m l ) 溶液に、 メ タ ン スルホン酸 （ 3 8 0 m g) のァセ トニ ト リノレ （ 1. 5 m l ) 溶液を滴下し、 室 温で 3 0分間攪拌した。 氷冷下、 5— 1 0 °Cで DMF ( 4 m 1 ) 、 トリェチル ァミ ン （ 4 0 0 m g ) を滴下後、 4—シァノ安息香酸 （ 1 2 9 m g) 、 H 0 B T - H2 0 ( 1 4 6 mg) ついで WS C · H C 1 ( 1 8 3 m g) を加えた。 5 - 1 0 °Cで 3 0分間攪拌した後、 更に室温で 1 2時間攪拌した。 反応混合物 を水中にあけ、 酢酸ェチルで抽出後、 合わせた有機層を 1 N塩酸、 飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次 2回洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮し目的物を白色粉末として得た。 収量 ： 3 9 0 m g。
③ （ 2 S ) - 3 - （ （ 1 - ( 4 一アミ ジノベンゾゴル） 一 3— ピぺリ ジル） 力 ルボニルア ミ ノ） 一 2—ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 T FA塩
②の化合物 （ 3 9 0 m g) のピリ ジン （ 1 0 m 1 ) - ト リェチルァミ ン （ 2 m 1 ) 溶液に硫化水素ガスを 1時間通じた後、 室温で 2 0時間放置した。 窒素 ガスを通じて硫化水素を除去した後、 反応混合物を減圧乾固した。 残渣にァセ ト ン （ 1 O m l ) 、 ヨウ化メチル （ 0. 2 5 m l ) を加え 5 0— 6 0 で 1.
5時間加熱攪拌後、 反応混合物を減圧乾固した。 得られた残渣にメタノール （ 1 0 m 1 ) 、 酢酸アンモニゥム （ 1 2 1 m g ) を加え、 7 0— 8 0 °Cで 2時間 加熱攪拌後、 反応混合物を減圧乾固した。 残渣に 1 N塩酸 （ 1 5 m 1 ) 、 酢酸 ( 1 5 m l ) を加え 6 0 °Cで 3 0時間加熱攪拌した。 減圧濃縮後、 H P L Cで 精製し目的物を白色粉末として得た。 収量 ： 1 1 8 mg
質量分析 （S I MS) : 5 0 2 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 0. 4分， 2 1. 7分 （ジァステレオマー混合物） （実 施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS 0 - d e ) 6 (p p m) : 1. 3 0 - 1. 9 5 ( 4 H, m) , 2. 1 5 - 2. 3 8 ( 1 H, m) , 2. 7 5 - 3. 6 0 ( 5 H, m) , 3. 7 5 - 3. 9 9 ( 1 H, m) , 4. 2 5 - 4. 5 0 ( 1 H, m) , 7. 4 7 - 8. 2 2 ( 1 1 H, m) , 9. 2 5 ( 2 H, s ) , 9. 3 7 ( 2 H, s ) 。 実施例 9 6
( 2 S ) - 3 - ( 3 - ( 4一ア ミ ジノベンゾィルメ ルァ ミ ノ） プロパノィル ァミ ノ） 一 2一ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 T F A塩の合成 _ ① （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルァ ミ ノ一 3— ( 3— ( t 一ブ トキシカル ボニルメチルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸ェチルエステル 実施例 5 4中③の化合物 （ 5 0 0 mg) と N—メチルー N— B o c— ^ 一ラ ラニン （ 3 3 3 m g) から、 実施例 1中④、 ⑤と同様の方法で合成した。 収量 ： 6 5 9 m g。
② （ 2 S) - 3 - ( 3— ( 4 —ア ミ ジノベンゾィルメチルァ ミ ノ） プロパノィ ルァ ミ ノ） 一 2—ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T FA塩
①の化合物 （ 6 5 9 mg) から実施例 7 7と同様の方法で目的物を白色粉末 として得た。 収量： 1 8 7 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 7 6 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 1 5. 3分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DMS 0 - d 6 ) δ (p p m) ： 2. 2 0 2. 4 3 ( 2 H, m) , 2. 8 3 , 2. 9 3 ( t o t a l 3 H, e a c h s ) , 3. 0 2 - 3. 6 7 ( 4 H, m) , 3. 7 6 - 4. 0 0 ( 1 H, m) 7. 5 0 - 7. 9
5 ( 9 H, m) , 8. 0 4 - 8. 2 3 ( 2 H, m) , 9. 2 0 ( 2 H, s ) , 9. 3 8 ( 2 H, s ) 。
実施例 9 7
( 2 S ) — 3— ( 3— （ 4 —ア ミ ジノべンゾィルメチルァ ミ ノ） プロパノ ィル ァ ミ ノ） 一 2— ( 4 —ェチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F A塩 の合成
実施例 9 6と同様の方法で合成した。 収量： 1 4 1 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 0 4 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間： 2 3. 5分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 1 8 ( 3 H, t , J = 8 H z ) , 2. 2 0 - 2. 4 6 ( 2 H, m) , 2. 6 6 ( 2 H, q , J = 8 H z ) , 2. 8 3， 2. 9 3 ( t o t a l 3 H, e a c h s ) , 3. 0 0 - 3 . 6 8 ( 4 H , m ) , 3. 7 5 - 3. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 2 H， m) , 7. 5 5 - 7. 7 2 ( 3 H, m) , 7. 8 5 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 8. 0 0 - 8. 1 7 ( 3 H, m) , 9. 0 3— 9. 2 2 ( 2 H, m ) , 9. 3 7 ( 2 H, s ) o 以下に、 実施例 9 3ないし 9 7で得られた化合物の構造を示す,
実施例 93
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000189_0002
実施例番号 R2 実施例 96
Figure imgf000189_0003
実施例 97 実施例 9 8
( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— （ 3 ( 4 一 （N—メチルァ ミ ジノ） ベンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— （ 3— ( 4 —シァノベンゾ ィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸ェチルエステル
実施例 5 4中③の化合物を用い、 実施例 1中④、 ⑤と同様の方法を用いて合 成した （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルァミ ノ 一 3— （ 3— （ t一ブ トキシ カルボニルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸ェチルエステルと 4ーシ ァノ安息香酸を実施例 1中④と同様の方法を用いて縮合させ目的物を白色粉末 として得た。 収量 ： 7 3 5 m g
② （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— ( 3— ( 4 — （N—メチル ァ ミ ジノ） ベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T FA塩
①の化合物 （ 2 0 8 mg) を実施例 1 9中②と同様の方法で、 酢酸ァンモニ ゥムに変えてメチルアミ ン酢酸塩を用いることにより合成した。 収量： 2 9 m g o
質量分析 （S I MS) : 4 7 6 〔M + 1〕 +
H P L C保持時間 ： 1 5. 6分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR ( D M S 0 - d 6 ) δ ( p p m) ： 2. 2 3 2. 3 6 ( 2 H, m) ， 3. 0 1 ( 3 H, d， J = 5 H z ) , 3. 0 6— 3 1 9 ( 1 H, m) 3. 2 4 - 3. 5 0 ( 4 H, m) , 7. 5 1 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 7 3 - 7. 8 7 ( 4 H, m) , 7. 9 7 - 8. 0 8 ( 3 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 7 0 ( 1 H, t , J = 5 H z ) , 9. 0 4 ( 1 H , s ) , 9. 5 4 ( 1 H， s ) , 1 0. 3 0 ( 1 H, s ) 。
実施例 9 9
( 2 S ) — 2—ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— （ 3— ( 4 - (N—ェチルァ ミ ジノ） ベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合^ 実施例 9 8と同様の方法で、 ェチルァミ ン ·酢酸塩を用いて合成した。 収量 ： 3 3 m g。 質量分析 （S I MS) : 4 9 0 〔M + 1〕 +
H P L C保持時間 ： 1 6. 9分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O - d e ) δ (p pm) : 1. 2 5 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 2. 2 5 - 2. 3 7 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 4 5 ( 6 H, m)
3. 8 0 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 7 5 1 - 7. 6 7 ( 3 H, m) ， 7. 7 4— 7. 8 7 ( 5 H, m) , 7. 9 5 8. 1 0 ( 4 H, m) ， 8. 7 2 ( 1 H, t , J = 4 H z ) , 9. 0 5 , 9 4 9 , 9. 8 1 ( t o t a l 3 H, e a c h s ) o
実施例 1 0 0
( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホニルアミ ノー 3— ( 3 - ( 4一 （N, N—ジメ _ チルアミ ジノ） ベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩 の合成.
実施例 9 8と同様の方法で、 ジメチルァミ ン · 酢酸塩を用いて合成した。 収 量 ： 3 1 m g。
質量分析 （S I MS) : 4 9 0 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 1 6. 6分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O - d e ) δ (p pm) ： 2. 2 0 - 2. 3 7 ( 2 H, m) , 2. 9 5 ( 3 H, s ) , 3. 0 5— 3. 2 0 ( 2 H, m) , 3. 2 2 (
3 H, s ) ， 3. 2 5 - 3. 5 5 ( 2 H, m) , 3. 8 5 - 3. 9 8 ( 1 H, m) , 7. 5 0 - 7. 8 1 ( 7 H, m) , 7. 9 5 - 8. 1 9 ( 4 H, m) ,
8. 6 6 ( 1 H, t , J = 4 H z ) , 8. 9 9 ( 1 H, s ) , 9. 3 6 ( 1 H
, s ) o
実施例 1 0 1
( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホニルァミ ノー 3— （ 3— _( 4二ヒ ドラジノイ ミ ノベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T FA塩の合成
実施例 9 8と同様の方法で、 ヒ ドラジン · 酢酸塩のメ夕ノール溶液を用いて 合成した。 収量 ： 1 7 mg
質量分析 （S I MS) : 4 7 7 〔M+ 1〕 + H P L C保持時間 ： 1 4. 4分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) <5 ( p p m) ： 2 2 1 - 2. 3 7 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 5 0 ( 4 H, m) , 3. 8 4 3. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 5 0 - 8. 2 0 ( 1 2 H, m) , 8. 5 5 - 8 7 9 ( 2 H, m) ， 9. 8 2 ( 1 H, m) 。
実施例 1 0 2
( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホニルァミ ノ 一 3— （ 3— （ 4 ーァセチルヒ ドラ ジノィ ミ ノべンゾィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合 実施例 9 8と同様の方法で、 ヒ ドラジン酢酸塩のメタノール溶液を用いて合 成した。 収量 ： 4 9 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 1 9 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 1 3. 6分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) ： 2. 0 2 ( 3 H, s ) , 2. 2 2 - 2. 3 8 ( 2 H, m) , 3. 0 3 - 3. 5 0 ( 4 H, m) , 3. 8 4 -
3. 9 8 ( 1 H, m) , 7. 5 0 - 7. 6 6 ( 3 H, m) , 7. 7 4 - 7. 9 ' 4 ( 4 H， m) , 7. 9 7 - 8. 0 9 ( 3 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H， d, J
= 9 H z ) , 8. 7 4 ( 2 H, m) , 9. 8 3 ( 2 H, s ) , 1 0. 7 5 ( 1
H, s ) 。
実施例 1 0 3
( 2 S ) 一 2—ベン ンスルホニルァミ ノ一 3— （ 3— （ 4— (N— n—プチ ルァ ミ ジノ） ベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の 合成
実施例 9 8と同様の方法で、 n—プチルァミ ン酢酸塩を用いて合成した。 収 量： 1 6 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 1 8 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 2. 2分 （実施例 1 と同条件）
1 H -NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 0. 9 3 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 3 1 - 1. 4 7 ( 2 H, m) , 1. 5 7 - 1. 7 0 ( 2 H, m) 2. 2 2 - 2. 3 7 ( 2 H, m) , 3. 0 4— 3. 5 0 ( 6 H, m) , 3. 8
4— 3. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 5 0 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 7 7 ( 2 H, d, J = 6 H z ) , 7. 8 0 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 9 7 - 8. 0 7 ( 3 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 8. 6 9 ( 1 H, m ) , 9. 0 6 ( 1 H, s ) , 9. 4 9 ( 1 H, s ) , 9. 8 0 ( 1 H, s ) 。 実施例 1 0 4
( 2 S ) — 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— （ 3— ( 4 - (N— n—へキ シルア ミ ジノ） ベンゾィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F の合成
実施例 9 8 と同様の方法で、 n—へキシルアミ ン酢酸塩を用いて合成した。 収量： 2 7 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 4 6 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間： 3 0. 8分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ ( p p m) ： 0. 8 8 ( 3 H, t , J = 6 H z ) , 1. 2 0 - 1. 4 3 ( 6 H, m) , 1. 5 8— 1. 7 0 ( 2 H, m) , 2. 2 4 - 2. 3 7 ( 2 H, m) ， 3. 0 5 - 3. 5 5 ( 6 H, m) , 3. 8
5— 3. 9 6 ( 1 H, m) , 7. 5 0 - 7. 6 7 ( 3 H, m) , 7. 7 3 - 7 . 8 5 ( 4 H, m) , 7. 9 5 - 8. 0 8 ( 3 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 8. 7 0 ( 1 H, t , J = 5. 5 H z ) , 9. 0 7 ( 1 H, s ) , 9. 4 9 ( 1 H, s ) , 9. 8 1 ( 1 H, s ) 。
実施例 1 0 5
_( 2 S ) 一 2—べンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— （ 3— （ 4一 （N—シク ロへ キシルァ ミ ジノ） ベンゾィルァ ミ ノ） プロパノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A 塩の合成
実施例 9 8 と同様の方法で、 シクロへキシルアミ ン酢酸塩を用いて合成した o 収量： 1 0 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 4 4 〔M+ 1〕 + H P L C保持時間 ： 2 4. 9分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ ( p p m) ： 1. 1 0 - 1. 4 3 ( 5 Η, m) , 1. 5 9 - 2. 0 3 ( 5 Η, m) , 2. 2 2 - 2. 3 5 ( 2 Η, m) , 3. 1 0 - 3. 8 4 ( 6 Η, m) , 6. 5 5 ( 1 Η, s ) , 7. 5 0— 7. 6 5 ( 3 Η, m) , 7. 7 3 - 7. 8 0 ( 4 Η, m) ， 7. 9 5 - 8. 0 7 ( 4 Η, m) , 8. 7 3 ( 1 Η, t , J = 5 Η ζ ) , 9. 1 0 ( 1 Η, s ) , 9. 4 3 ( 1 Η, s ) , 9. 6 0 ( 1 Η, m) 。
実施例 1 0 6
( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— （ 3— （ 4一 （N—ベンジ_^ アミ ジノ） ベンゾィルアミ ノ） プロパノィルアミ ノ） プロパン酸 T F_A塩の合 成
実施例 9 8と同様の方法で、 ベンジルァミ ン酢酸塩を用いて合成した。 収量 : 6 6. 5 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 5 2 〔M + 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 5. 1分 （実施例 1 と同条件）
1 H -NMR (DMS O - d e ) δ (p p m) : 2·· 2 5 - 2. 4 0 ( 2 H, m) , 3. 0 5 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 8— 3. 6 8 ( 3 H, m) , 3. 8 5 - 3. 9 9 ( 1 H, m) , 4. 6 8 ( 2 H, d , J = 6 H z ) , 7. 3 2 - 7. 4 8 ( 5 H, m) , 7. 5 1 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 7 7 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 8 6 ( 2 H. d, J = 8 H z ) , 8. 0 2 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 9 9 - 8. 0 7 ( 1 H, m) ， 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 7 0 ( 1 H, t , J = 5 H z ) , 9. 2 8 ( 1 H, s ) 9. 6 6 ( 1 H, s ) , 1 0. 3 3 ( 1 H, t， J = 5 H z：) 。 以下に、 実施例 9 8ないし 1 0 6および 1 1 7で得られた化合物の構造を示 す。
Figure imgf000195_0001
実施例番号 R38 R39 実施例 9 8 Me H 実施例 9 9 Et H 実施例 1 0 0 Me Me 実施例 1 0 1 NH2 H 実施例 1 0 2 NHAc H 実施例 1 0 3 n-Bu H 実施例 1 0 n-hexyl H 実施例 1 0 5 H
実施例 1 0 6 H
- cH2"Q
実施例 1 1 7 H
Figure imgf000195_0002
実施例 1 0 7
( 2 S ) — 2 —ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3 — ( 4 — （ 4 — ( N—メ チルァ ミ ジノ ) フエ ノキシ） ブタ ノ ィルア ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① 4 一 （ 4 一 （N—メチルアミ ジノ） フヱノキシ） ブタン酸塩酸塩
実施例 5 6中①の化合物 （ 6 5 0 m g) をピリ ジン （ 1 2. 5 m l ) — ト リ ェチルァミ ン （ 2. 5 m l ) に溶かし、 室温で 1時間硫化水素ガスを通じた後 、 室温で 2 2時間攪拌した。 反応混合物に窒素ガスを通じて硫化水素を除去し た後、 減圧濃縮した。
残渣をァセ トン （ 2 5 m l ) に溶かし、 ヨウ化メチル （ 1. 0 4 m l ) を加 えて 5 0 °Cで 3 0分間攪拌した。 放冷後、 反応混合物を減圧濃縮した。
残渣をメタノール （ 1 0 m l ) に溶かし、 メチルァミ ン酢酸塩 （ 8 4 9 m g ) を加えて 7 0 °Cで 1時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応混合物を減圧濃縮した 。 エーテルを加えて上清を除去した後、 減圧乾固した。
残渣に 1 N塩酸 （ 5 m l ) —酢酸 （ 5 m l ) を加え、 5 0 — 6 0 °Cで 8時間 加熱攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣にアセ ト ンを加えて、 生じた沈 殿を濾取した。 4 N塩酸—ジォキサン （ 1 0 m l ) に溶かし、 室温で 3 0分間 攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し残渣にァセ トンを加えて生じた沈殿を濾取 、 乾燥して目的物を白色粉末として得た。 収量： 5 8 7 m g。
② （ 2 S ) - 2 一ベンゼンろルホニルァ ミ ノ 一 3 — ( 4 - ( 4 — (N—メ チル ア ミ ノ ア ミ ジノ） フエノキシ タ ノ ィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩
実施例 5 4中④の化合物 （ 6 8 3 m g) と①の化合物 （ 5 0 0 m g) より実 施例 5 6中⑤に記載された方法で合成した。 収量： 2 2 m g
質量分析 （S I MS) : 4 6 3 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 0. 5分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ ( p p m) ： 1. 8 0 - 1. 9 8 ( 2 Η, m) , 2. 0 7 - 2. 2 3 ( 2 Η, m) , 2. 9 7 ( 3 Η, d , J = 5 Η ζ ) , 3. 0 3 - 3. 1 7 ( 2 Η, m) , 3. 8 2 — 3. 9 6 ( 1 Η, m) , 4. 0 0 — 4. 1 2 ( 2 Η, m) , 7. 1 4 ( 2 Η, d , J = 9 Η ζ ) , 7. 5 0 - 8. 2 2 ( 9 H, m) , 8. 7 6 ( 1 H, s ) ， 9. 2 8 ( 1 H, s ) , 9. 5 6 ( 1 H, s ) 。
実施例 1 0 8
_( 2 S — 2 —ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3 — ( 4 — ( 4 — （N—ェチルァ ミ ジノ） フエノキシ） ブタノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① ( 4 - ( 4 - (N—ェチルア ミ ジノ） フヱノキシ） ブタ ン酸塩酸塩
実施例 1 0 7中①に記載された方法で、 メチルア ミ ン酢酸塩に代えてェチル ァミ ン酢酸塩を用いて合成した。 収量： 5 9 7 m g
② （ 2 S ) — 2 —ベンゼンスルホニルァミ ノ ： 3 — ( 4 — ( 4 - ( N -ェチル アミ ジノ） フエノキシ） ブタノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩
実施例 1 0 7中②と同様の方法で合成した。 収量： 3 3 m g
質量分析 （S I M S ) : 4 7 7 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 2. 7分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 1. 2 3 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 8 4 - 1. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 1 0 - 2. 2 0 ( 2 H, m) , 3. 0 2 - 3. 1 8 ( 1 H, m) , 3. 2 8 - 3. 4 7 ( 3 H, m) , 3. 8 5 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 0 0 - 4. 1 0 ( 2 H, m) , 7. 1 4 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 5 0 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 6 6 — 7. 8 0 ( 4 H. m) ， 7. 9 9 ( 1 H, t , J = 5. 3 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 7 H z ) , 8. 7 8 ( 1 H, s ) ， 9. 2 3 ( 1 H, s ) , 9. 5 2 ( 1 H, s：) 。
実施例 1 0 9
( 2 S ) 一 2 —ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3 — ( 4 - ( 4 一 （N—ベンジル ォキシカルボニルアミ ジノ） フヱノキシ） ブタノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
① （ 2 S ) — 3 - ( 4 - ( 4 -_ Ύ ミ ジノ フエノキシ） ブタ丄イ ^ Jミ ノ ) - 2 一ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸ェチルエステル T F A塩
実施例 5 4中④の化合物から実施例 5 8と同様の方法を用いエステルの加水分 解をせず H P L Cで精製して目的物を得た。
② （ 2 S ) — 2—ベンゼンスルホニルァミ ノ 一 3 ^_( 4 一 ( 4 一 （ N—ベンジ ルォキシカルボニルア ミ ジノ） フエノキシ） ブタノイソレァミ ノ） プロパン酸 T F A塩
①の化合物 （ 5 1 m ) の DMF ( 2 m l ) 溶液に N— (ベンジルォキシカ ルポニルォキシ） スクシンイ ミ ド （ 2 5 m g：) 、 ト リェチルァ ミ ン （ 1 4 1 ) を加えて室温で 1 日放置した。 反応混合物を減圧濃縮して、 残渣を H P L C で精製し、 生成物を含む画分を減圧濃縮した。 残渣に 1 N塩酸 （ 2 m l ) —酢 酸 （ 2 m l ) を加え 5 0 で 1 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 H P L Cで精製して目的物を白色粉末として得た。 収量： 3 m g。
質量分析 （S I MS ) : 5 8 3 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 1. 0分
(カラム ： YMC—〇 D S 4. 6 mm ø x 2 5 0 mm、 検出 ： U V 2 2 0 n m、 溶出液 ： A液 0. 1 %T F AZ水， B液 0. 1 %T F A/ァセ トニ ト リル、 流速 ： 1 m l / i n. 、 グラジヱン ト ： B液濃度を 1 0 %から 毎分 3 %上昇させた。 ）
1 H - NMR (DM S O - d e ) 6 (p p m) : 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 H, m) , 2. 0 5 - 2. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 0 0 - 3. 6 0 ( 2 H. m ) . 3. 8 0 - 4. 0 0 ( 1 H, m) , 4. 0 5 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) . 5. 3 1 ( 2 H, s ) , 7. 1 1 ( 2 H, d， J = 9. 2 H z ) , 7. 3 0 - 7. 6 5 ( 8 H, m) , 7. 7 0 - 7. 9 0 ( 4 H, m) , 7. 9 7 ( 1 H, b t , J = 6 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z：) 。
実施例 1 1 0
( 2 S ) 一 2—ベンゼンスルホ二ルァミ ノ ー 3 — ( 4 — ( 4 — (N - ( 9 ーフ ルォレニル） メ トキシカルボニルァミ ジノ） フヱノキシ） ブタノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の合成
実施例 1 0 9中①の化合物と N— ( ( 9一フルォレニル） メ トキシカルボ二 ルォキシ） スクシンイ ミ ドより実施例 1 0 9②記載の方法に従って合成した。 収量 ： 5 m g。
質量分析 （S I M S ) : 6 7 1 〔M+ 1 〕 +
H P L C保持時間 ： 2 2. 3分 （実施例 1 0 9 と同条件）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ ( p p m) : 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 2 Η， m) , 2. 1 0 - 2. 2 5 ( 2 Η, m) , 3. 0 0 - 3. 4 0 ( 2 H, m) , 3. 8 0 - 3. 9 5 ( 1 H, m) , 4. 0 6 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) ,
4. 3 8 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 4. 5 9 ( 2 H, d, J = 7 H z ) , 7 . 1 4 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 3 0 - 7. 6 5 ( 7 H, m) . 7 0 - 7. 9 5 ( 8 H, m) , 7. 9 9 ( 1 H, t J = 6 H z ) , 8
5 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) 。
実施例 1 1 1
( 2 S ) 一 2 —ベンゼンスルホニルァ ミ ノ 一 3 — ( 4 ( 6 ( 1 ーィ ミ ノ
1 , 2_, 3_, 4 ーテ トラヒ ドロイソキノ リル） ォキシ） ブタノィルァミ ノ） プ 口パン酸 T F A塩の合成
① 6 —メ トキシー 1 一ォキソ一 1 , 2 , 3 , 4 , ーテ トラ.ヒ ドロイソキノ リ ン
5 —メ トキシー 1 一イ ンダノ ン （ 1. 0 g) の T F A ( 2 0 m l ) 溶液にァ 'ジ化ナ ト リ ウム （ 4. 0 g) を加え、 1. 5時間加熱還流した。 放冷後、 反応 混合物を水 （ 1 0 0 m 1 ) にあけ、 炭酸水素ナ ト リ ウムで p H 7に調整した。 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリ カ ゲルカラムクロマ ドグラフィ ー （シリ力ゲル 1 0 0 g、 クロロホルムーメ 夕ノ ール = 2 0 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して目的物を淡褐 色粉末と して得た。 収量 ： 4 7 0 m g。
1 H - NMR (C D C l s ) δ (p p m) : 2. 9 7 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z ) , 5. 3 5 ( 2 H, d d d , J = 2. 9 , 6. 5， 6. 5 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) , 6. 3 8 ( 1 H, s ) , 6. 7 1 ( 1 H， d , J = 2. 6 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d d , J = 2. 6 , 8. 5 H z ) , 8. 0 2 ( 1 H ， d, J = 8. 5 H z ) 。 ②】 一ォキソ一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイソキノ リ ンー 6一オール 塩化アルミニゥム （3 0 0mg) 、 オクタンチオール （ 3 9 2〃 1 ) の塩化 メチレン （ 5 m l ) 溶液に①の化合物 （ 2 0 0 m g ) の塩化メチレン （ 1 0 m 1 ) 溶液を滴下し、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を シリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリ カゲル 7 0 g、 クロ口ホルムーメ 夕ノ一ル= 1 0 ： 1→ 5 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して 目的物を淡褐色粉末と して得た。 収量 ： 1 1 O mg。
' H-NMR (CD C l s ) <5 (p pm) ： 2. 8 7 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z) , 3. 4 6 ( 2 H, d d d, J = 2. 5， 6. 5, 6. 5 H z ) , 6. 6 4 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z ) , 6. 7 3 ( 1 H, d d , J = 2 , 8. 5 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H， b s ) ， 7. 8 1 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 9. 5 9 ( 1 H, s ) 。
③ 4— ( 6— ( 1 —ォキソ一 1 , 2 , 3， 4ーテ トラ ヒ ドロイソキノ リル） ォ キシ） ブタ ン酸ェチルエステル
②の化合物 （ 1 1 O mg) の DMF ( 5 m l ) 溶液に、 4一ブロモブタ ン酸 ェチル （ 1 3 2 mg) 、 炭酸カ リ ウム （ 1 0 2 mg) を加えて、 室温で 2 4時 間攪拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を 減圧濃縮し、 目的物を得た。 収量 ： 1 8 1 m g。
H-NMR (CD C l s ) <5 (p m) : 1. 2 6 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 2. 1 3 ( 2 H. t t , J = 7 H z ) , 2. 5 2 (2 H， t , J = 7 H z ) , 2. 9 6 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z ) , 3. 4 9 - 3. 6 3 ( 2 H, m ) , 4. 0 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 4. 1 5 ( 2 H, q, J - 7 H z ) , 6. 0 8 ( 1 H, b s ) , 6. 7 0 ( 1 H, s ) , 6. 8 4 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z：) 。
④ 4一 （ 6— （ 1 ーィ ミ ノ 一 1 , 2 , 3， 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リル） ォ キシ） タ ン _酸 T F A塩
③の化合物 （ 1 7 7 mg) のテ トラ ヒ ドロフラン （ 5 m l ) 溶液に L a w e s s o n ' s試薬 （T e t r a h e d r o n L e t t . , 2 1 , 4 0 6 1 ( 1 9 8 0 ) ) ( 3 0 9 m g ) を加え 4 0 — 5 0 °Cで 2 0分間攪拌した。 反応混 合物を減圧濃縮後、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ ー （シリ力ゲル 5 0 g、 クロ口ホルム一メタノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 目的物を含む分画 を減圧濃縮した。 残渣に、 アセ ト ン （ 2 0 m 1 ) 、 ョゥ化メチル （ 2 3 8 〃 1 ) を加え 5 0 °Cで 1時間攪拌した。 放冷後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣 にメタノール （ 2 0 m l ) 、 酢酸アンモニゥム （ 1 4 8 m g ) を加え 7 0 で 1時間攪拌した。 放冷後、 減圧濃縮した。
残渣に 1 N塩酸 （ 2 0 m l ) —酢酸 （ 2 0 m l ) を加え 6 0 °Cで 4. 5時間 攪拌した。 減圧濃縮後、 H P L Cで精製して目的物を淡褐色粉末として得た。 収量： 8 8 m g。
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 1. 9 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 3 9 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 9 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 4 7 ( 2 H, m) , 4. 0 5 - 4. 2 0 ( 2 H, m) , 7. 0 0 — 7. 1 0 ( 2 H, m) , 7. 9 5 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 7 0 ( 1 H , s ) , 8. 9 8 ( 1 H, s ) , 9. 5 3 ( 1 H, s ) 。
⑤ （ 2 S ) - 2 —ベンゼンスルホニルァミ ノ 一 3 — （ 4 — ( 6 — （ 1 —ィ ミ ノ — 1 , 2 ^3 , 4 —テ トラ ヒ ドロイソキノ リル） ォキシ） ブタノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩
実施例 5 4中④の化合物 （ 9 5 m g) と④の化合物 （ 8 8 m g) より、 実施 例 7 7記載の方法に従って合成した。 収量： 4 m g。
質量分析 （S I MS ) : 4 7 5 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 2 2. 3分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DMS O - d e ) 6 (p p m) : 1. 8 5 - 1. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 1 0 - 2. 2 0 ( 2 H, m) , 2. 9 5 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z ) , 3. 0 3 - 3. 1 6 ( 1 H, m) , 3. 4 2 - 3. 5 2 ( 3 H, m) ,
3. 8 2 - 3. 9 2 ( 1 H, m) , 4. 0 6 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 7.
0 2 - 7. 0 8 ( 2 H, m) ， 7. 5 0 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 7 7 ( H, d, J = 7 H z ) , 8. 1 2 ( 1 H, d， J = 7 H z ) , 8. 5 8 ( 1, s ) , 8. 9 7 ( 1 H, s ) , 9. 3 6 ( l H， s ) 。
以下に、 実施例 1 0 7ないし 1 1 1で得られた化合物の構造を示す。
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000202_0003
実施例 1
Figure imgf000202_0002
実施例 1 1 2
( 2 S ) 一 3— （ 4一 （ 4 - zT_ミ ジノ _フエノキシ ) ブタノィルァミ ノ） 一 2— ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸 5—ィ ンダノールエステル T F A塩 盛
① （ 2 S) — 2—べンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3— ( t—ブトキシ力;^ ボニルアミ ノ） プロパン酸 5—イ ングノールエステル
実施例 1中②の化合物 （ 4 8 0 mg) の塩化メチレン （ 1 O m l ) 溶液に、 5—イ ンダノール （ 2 0 9 m g ) 、 4ージメチルァ ミ ノ ピリ ジン （ 8 mg) 、 HO B T - H 2 0 ( 2 3 9 mg) を加えた。 5— 1 0 °Cで WS C · H C 1 ( 2 7 3 mg) を加え 3 0分間攪拌し、 更に室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した 。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧濃縮、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （ シリ力ゲル 5 0 g、 n—へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1 ) 精製し目的物を得た 収量： 4 9 8 m g。
1 H - NMR (C D C l s ) 6 (p pm) : 1. 4 3 ( 9 H, s ) , 2. 0 9 ( 2 H, q u i n t , J = 7. 6 H z ) , 2. 8 0 - 3. 0 0 ( 4 H, m) , 3. 6 0— 3. 9 0 ( 2 H, m) , 4. 5 5 - 4. 7 0 ( 1 H, m) , 4. 9 1 ( 1 H, b s ) , 5. 1 4 ( 2 H, s ) , 5. 8 5 - 5. 9 0 ( 1 H, m) , 6. 8 5 ( 1 H， b d, J = 7. 3 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, b s ) , 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 3 0 - 7. 4 5 ( 5 H, m) 。
② （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルァミ ノ — 3— （ t—ブトキシカルボニル ァミ ノ） プロパン酸 5—イ ンダノールエステル
①の化合物 （ 4 9 8 mg) の TH F ( l O m l ) 溶液に、 1 0 %パラジゥム 炭素 （ 5 0 %含水） （ 5 0 0 m g) 、 酢酸 （ 0. 0 7 m 1 ) を加えて、 室温で 6時間水素ガス雰囲気下で攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液に、 塩化ベンゼン スルホニル （ 2 1 2 m g ) 、 ト リェチルァミ ン （ 0. 3 2 m l ) を加えて 1 2 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を濃縮し 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリ力ゲル 2 0 g、 n—へキサ ンー酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮して目的 物 （ 1 2 0 m g ) を得た。
1 H - NMR (C D C l s ) δ (p m) : 1. 4 4 ( 9 H, s ) , 2. 0 6 ( 2 H, q u i n t , J = 7. 6 H z) , 2. 8 4 ( 4 H, t , J = 7. 6 H z ) , 3. 5 5 - 3. 8 5 ( 2 H, m) , 4. 1 5— 4. 3 0 ( l H， m) ， 4. 9 9 ( 1 H, b s ) , 5. 7 3 ( 1 H, b d , J - 7. 9 H z ) , 6. 5 8 ( 1 H, d d , J = 7. 9, 2. 0 H z) , 6. 7 0 ( 1 H, b s ) , 7. 1 1 ( 2 H, d , J = 7. 9 H z ) , 7. 5 0 - 7. 7 5 ( 3 H, m) , 7. 8 5 - 7. 9 5 ( 2 H, m) 。
③ （ 2 S ) 一 3— （ 4— (4一アミ ジノ フエノキシ） ブタノィルァミ ノ） 一 2 一ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 5—イ ンダノールエステル TF
②の化合物 （ 1 0 0 mg) から実施例 1 0 9中①と同様の方法で合成した。 収量： 5 4 m g。
質量分析 （S I MS) : 5 6 5 CM+ 1 ) +
H P L C保持時間： 4 1. 7分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S 0 - d 6 ) <5 (p pm) ： 1. 8 0 - 2 1 0 ( 4 H, m) , 2. 1 5 - 2. 3 0 ( 2 H, m) , 2. 7 8 ( 4 Η, t J = 7 H z )
, 3. 2 0 - 3. 6 0 ( 2 Η, m) , 4 0 3 ( 2 H, t， J = 6. 6 H z )
, 4. 1 5 - 4. 2 5 ( 1 Η, m) , 6 5 0 - 6. 6 5 ( 2 H, m) , 7. 0 8 ( 2 Η, d , J = 8. 9 Η ζ ) , 7 1 3 ( 1 H, d, J - 8. 3 H z )
, 7. 5 0 - 7. 7 0 ( 3 Η, m) , 7 7 0 - 7. 9 0 ( 4 H, m) , 8.
2 0 ( 1 Η, b t , J = 6. 0 Η ζ ) , 8. 6 0 ( 1 Η, d, J = 8. 9 Η ζ
) , 8. 7 9 ( 2 Η, b s ) ， 9. 1 2 ( 2 Η, b s：) 。
実施例 1 1 3
_( 2 S ) - 3— （4一 （ 4一ア ミ ジノフエノキ ） ブタノィルァ ミ ノ） 二 2— ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸ビバロイルォキシメチルエステル T F A 塩の合成
① （ 2 S) — 2—べンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3 - ( t—ブトキシカル ボニルアミ ノ） プロパン酸ビバロイルォキシメチルエステル 実施例 1中の②の化合物 （ 2 0 0 m g ) の DMF ( 5 m l ) 溶液に、 ビバリ ン酸クロロメチル （ 1 0 7 m g) 、 炭酸力リウム （ 8 1 m g ) を加えて室温で 2 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水洗後、 有機層を減圧濃縮 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 5 0 g、 n— へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し目的物を得た。 収量： 1 8 8 mg。 1 H - NMR (C D C l s ) <5 (p p m) ： 1. 2 2 ( 9 H, s ) , 1. 4 2 ( 9 H, s ) , 3. 4 0 - 3. 7 0 ( 2 H, m) , 4. 3 5 - 4. 5 0 ( 1 H , m) , 4. 8 4 ( 1 H, b s ) ， 5. 1 2 ( 2 H, s ) , 5. 7 3 , 5. 8 5 ( 2 H, A B q, J = 5. 6 H z ) , 5. 8 0 - 6. 0 0 ( 1 H, m) , 7 . 2 5 - 7. 4 5 ( 2 H, m) 。
② （ 2 S) — 2—ベンゼンスルホニルア ミ ノー 3— ( t—ブトキシカルボニル ァミ ノ） プロパン酸ビバロイルォキシメチルエステル
実施例 1 1 2中②と同様の方法で①の化合物から合成した。 収量： 1 0 0 m g。
-題 R (C D C l s ) S (p pm) ： 1. 1 7 ( 9 H, s ) , 1. 4 2 ( 9 H, s ) , 3. 4 0 - 3. 5 5 ( 2 H, m) ， 4. 0 0 - 4. 1 5 ( 1 H , m) , 4. 9 0 ( 1 H, b s ) , 5. 6 0 , 5. 6 4 ( 2 H, A B q . J = 6 H z ) , 5. 7 5 ( 1 H, b d， J = 7. 6 H z ) , 7. 4 5 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 8 0 - 7. 9 0 ( 2 H, m) 。
③ （ 2 S) — 3— （ 4一 （ 4一アミ ジノフエノキシ） ブタノィルァミ ノ） 一 2 一ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸ビバロイルォキシメチルエステル
②の化合物 （ 7 7 mg) から実施例 1 1 2中③と同様の方法で合成した。 収 量： 7 2 m o
質量分析 （S I MS) : 5 6 3 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間： 3 6. 8分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ (p pm) : 1. 1 1 ( 9 H, s ) , 1.
8 0 - 1. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 0 5 - 2. 2 0 ( 2 H, m) , 3. 0 0 - 3. 5 0 ( 2 H, m) , 3. 9 5 - 4. 1 0 ( 3 H, m) , 5. 5 2 ( 2 H, s ) , 7. 1 3 ( 2 H, d, J = 9. 2 H z ) , 7. 5 0 - 7. 7 0 ( 3 H, m) , 7. 7 0 - 7. 9 0 ( 4 H, m) , 8. 0 1 ( 1 H, b t , J = 6 H z ) , 8. 4 6 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 8. 8 0 ( 2 H, b s ) , 9. 1 2 ( 2 H, b s ) 。
実施例 1 1 4
( 2 S ) - 2 - ( 2 -ァミ ノ） ベンゼン ^ルホニルァ ミ ノ一 3— （ 3— （ 4一 力ルバモイルべンゾィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 T F A塩の 合成
① （ 2 S ) — 3— （ t一ブトキシカルボニルァミ ノ） 一 2— （ 2—二 トロ） ベ ンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸ェチルエステル
実施例 5 4中③の化合物を実施例 5 4中④と同様の方法で塩化 2—二トロべ ンゼンスルホニルを用いて合成した。
② （ 2 S) — 2— （ 2—ァ ミ ノ） ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3— （ 3— ( 4 一力ルバモイルべンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ） プロパン酸 T F A塩 実施例 1 9と同様の方法で合成した。 収量： 1 7 7 mg。
質量分析 （S I MS) : 4 7 8 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 9. 2分 （実施例 1 と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) δ ( p p m) : 2. 2 5 - 2. 3 8 ( 2 Η, m) , 3. 0 3 - 3. 5 0 ( 4 Η, m) , 3. 7 6 ( 1 Η, b s ) , 5. 8 9 ( 2 Η, b s ) , 6. 5 8 ( 1 Η, t , J = 7 Η ζ ) , 6. 7 8 ( 1 Η, d, J = 9 Η ζ ) , 7. 1 9 - 7. 2 9 ( 1 Η, m) , 7. 4 0— 7. 5 4 ( 2 Η , m) , 7. 8 0 - 7. 9 9 ( 6 Η, m) , 8. 0 7 ( 1 Η, s ) , 8. 5 5 ( 1 Η, t , J = 5 H z：) 。
実施例 1 1 5
( 2 S ) - 3 - ( 3— （ 4一ア ミ ジノベンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ ) 一 2— （ 4ーェチル） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 5—イ ンダノー ルエステル T F A塩の合成 ① （ 2 S) — 2—ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 3— ( 3— （ t—ブ トキ シカルボニルァ ミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 5—イ ンダノールエス テル
実施例 1中④の化合物 （ 2. O g) を TH F ( 8 m l ) —メ タノール （ 8 m 1 ) に溶かし、 水酸化リチウム水溶液 （ L i 0 H 5 4 6 mgZ水 8 m l ) を加えて室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 1 N塩酸にて p H 1 とし 、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去しカルボン酸 1. 9 6 gを得た。 こ のカルボン酸 （ 5 0 0 mg) と 5—イ ンダノ一ルとを実施例 1 1 2①記載の方 法により目的物 （ 0. 6 4 g) を得た。
② （ 2 S)—— 2— ( 4—ェチル） ベンゼンスルホニルァミ ノ 一 3— ( 3 - ( t —ブトキシカルボニルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸 5—インダノ ールエステル
①の化合物 （ 6 4 0 m g) から、 実施例 1 1 2②記載の方法により、 目的物 ( 1 4 8 m g) を得た。
1 H-NMR (CD C l s ) 6 (p pm) : 1. 2 6 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z ) , 1. 4 4 ( 9 H, s ) , 2. 0 0 - 2. 1 5 ( 2 H, m) , 2. 4 1 ( 2 H, t , J = 5. 9 H z) , 2.. 7 3 ( 2 H, q, J = 7. 6 H z ) , 2 . 8 4 ( 4 H, t , J = 7 H z ) , 3. 3 0— 3. 4 5 ( 2 H, m) , 3. 6 5— 3. 9 0 ( 2 H, m) , 4. 1 5 - 4. 3 0 ( 1 H, m) , 5. 1 0 - 5 . 3 0 ( 1 H, m) , 5. 7 5 - 5. 9 0 ( 1 H, m) . 6. 4 0 ( 1 H. b s ) , 6. 5 6 ( 1 H， d d, J = 2, 8 H z) , 6. 6 5 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 3 4 ( 2 H, d , J = 8 H z) , 7. 8 0 ( 2 H. d, J = 8 H z：) 。
③ （ 2 S ) — 3— ( 3二 （4 _Iミ ジノベンゾィルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） 一 2— （ 4—ェチル） ベンゼンスルホニルァミ ノプロパン酸 5—イ ンダノ ールエステル TFA塩
②の化合物 （ 1 4 8 mg) から実施例 2 2記載の方法により合成した。 収量 ： 8 4 m g 質量分析 （S I MS) : 6 0 6 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間 ： 4 1. 9分 （実施例 1 と同条件）
1 H -NMR (DMS O- d e ) δ (p p m) : 1. 1 8 ( 3 H, t , J = 8 H z ) , 1. 9 0— 2. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 3 7 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 6 8 ( 2 H， q , J = 8 H z ) , 2. 7 8 ( 4 H, t , J = 7 H z ) , 3. 3 0 - 3. 6 0 ( 4 H, m) , 4. 1 0 - 4. 2 5 ( 1 H, m) , 6. 5 1 ( 1 H, d d , J = 2 , 8 H z ) , 6. 5 8 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 4 3 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7 • 7 3 ( 2 H, d， J = 8 H z ) , 7. 8 6 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 7. 9 8 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 8. 2 6 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 8. 5 2 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) , 8. 7 2 ( 1 H, t , J = 6 H z ) , 9. 3 1 ( 2 H, b s ) , 9. 4 0 ( 2 H, b s：) 。
実施例 1 1 6
( 2 S ) — 3— ( 3— （ 4—ア ミ ジノベンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルァ ミ ノ ) ( ーェチル） ベンゼンスルホニルアミ ノプロパン酸ビバロイルォキ シメチルエステル T F A塩の合成
① （ 2 S) — 2— ( 4—ェチル） ベンゼンスルホニルア ミ ノ ー 3— ( t —ブ ト キシカルボニルア ミ ノ） プロパン酸ビバロイルォキシメチルエステル
実施例 1 1 3中①の化合物 （ 3 1 0 m g) から実施例 1 1 1中②と同様の方 法で合成した。 収量 ： 6 5 m g。
I H-NMR (CD C l 3 ) 5 (p p m) : 1. 1 7 ( 9 H, s ) , 1. 2 5 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z ) , 1. 4 2 ( 9 H, s ) , 2. 7 1 ( 2 H, q , J = 7. 6 H z ) , 3. 4 0 - 3. 5 0 ( 2 H, m) ， 4. 0 0 - 4. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 8 5 - 5. 0 0 ( 1 H, m) , 5. 6 0 , 5. 6 4 ( 2 H , A B q , J = 5 H z ) , 5. 6 5— 5. 8 0 ( 1 H, m) , 7. 3 2 ( 2 H ， d , J = 8 H z ) , 7. 7 5 ( 2 H, d , J = 8 H z ) 。
② （ 2 S) - 2 - ( 4 ーェチル） ベンゼンスルホニルアミ ノ ー 3 ( 3 - ( t 一ブトキシカルボニルァミ ノ） プロパノィルァミ ノ） プロパン酸ビバロイルォ キシメチルエステル
①の化合物 （ 6 5 m g) から、 実施例 1中④と同様の方法で合成した。 収量 ： 6 5 m g。
1 H - NMR (C D C l s ) δ (p p m) : 1. 1 7 ( 9 H, s ) ， 1. 2 5 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z ) , 1. 4 4 ( 9 H, s ) ， 2. 3 0 - 2. 4 5 ( 2 H, m) , 2. 7 1 ( 2 H, q, J = 7. 6 H z ) , 3. 3 0 - 3. 4 5 ( 2 H, m) , 3. 4 5 - 3. 6 0 ( 2 H, m) , 4. 0 0 — 4. 1 5 ( 1 H , m) , 5. 1 5 - 5. 3 0 ( 1 H, m) , 5. 5 8 , 5. 6 7 ( 2 H, A B q, J = 5. 3 H z ) , 6. 0 5 — 6. 2 0 ( 1 H, m) , 6. 5 0 - 6. 6 5 ( 1 H， m) , 7. 3 2 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 7 5 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) 。
③ （ 2 S ) — 3 — ( 3 — ( 4 —ア ミ ジノベンゾィルァ ミ ノ） プロパノィルア ミ ノ） 一 2 — （ 4 —ェチル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸ビバロイルォ キシメチルエステル T F A塩
②の化合物 （ 6 5 m g) から、 実施例 2 2の方法により合成した。 収量： 1 0 m g。
質量分析 （S I M S ) : 6 0 4 〔M+ 1〕 +
H P L C保持時間： 3 8. 7分 （実施例 1 と同条件）
1 H - NMR (DM S O - d e ) δ (p p m) : 1. 1 1 ( 9 H, s ) , 1. 1 8 ( 3 H， t , J = 7. 6 H z ) , 2. 2 0 — 2. 3 5 ( 2 H, m) , 2. 6 7 ( 2 H, q, J = 7. 6 H z ) , 3. 0 5 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 0 - 3. 5 0 ( 3 H, m) , 3. 9 0 — 4. 0 5 ( 1 H, m) , 5. 5 3 ( 2 H, s ) , 7. 4 0 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 6 6 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 8 7 ( 2 H, d， J = 8 H z ) , 8. 0 1 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 8. 0 4 ( 1 H, b t , J = 5. 6 H z ) , 8. 3 6 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 8. 7 1 ( 1 H, b t , J = 5. 6 H z ) , 9. 1 1 ( 2 H , b s ) , 9. 3 9 ( 2 H, b s ) 。 以下に、 実施例 1 1 2ないし 1 1 6で得られた化合物の構造を示す <
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000210_0003
Figure imgf000210_0002
実施例番号 R1 実施例 1 1 5
0
実施例 1 1 6 II t
— CH2OC— lBu 実施例 1 1 7
( 2 S ) 一 3— ( 3— .( 4—ベンジルォキシカルボニルアミ ジノ） プロパノィ ルァミ ノ） 一 2— （4—：?·チル） ベンゼンスルホニルァ ミ ノプロパン酸 T F A 塩の合成
実施例 7 9の化合物 （ 1 0 O mg) の DMF ( l m l ) 溶液に N— （ベンジ ルォキシカルボニルォキシ） スク シンイ ミ ド （ 4 O mg) 、 ト リェチルァ ミ ン ( 2 7 / 1 ) を加えて、 室温で 1 曰放置した。 反応混合物を減圧濃縮して、 残 渣を H P L Cで精製し、 生成物を含む画分を減圧濃縮した。 残渣を TH F ( 2 m l ) —メタノール （ 2 m l ) に溶かし、 水酸化リチウム水溶液 （L i OH 9 . 6 m g/水 2 m 1 ) を加えて室温で 2時間攪拌した。 減圧留去後、 1 N塩酸 にて P H 2とし、 HP L Cで精製して目的物を白色粉末として得た。 収量： 1 5 m g。
質量分析 （S I MS) : 6 2 4 〔M+ 1〕 +
HP L C保持時間 ： 3 4. 7分 （実施例 1と同条件）
1 H-NMR (DMS O- d e ) <5 (p pm) : 1. 1 7 ( 3 H, t , J = 7
H z ) , 2. 2 0 - 2. 3 5 ( 2 H, m) , 2. 6 6 ( 2 H, q, J = 7 H z
) ， 3. 0 5 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 2 5 - 3. 5 0 ( 3 H, m) , 3
. 8 0 - 4. 0 0 ( 1 H, m) , 5. 2 8 ( 2 H, s ) , 7. 3 5 - 7. 5 0 ( 7 H. m) ,· 7. 6 7 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 9 0— 8. 1 0 ( 6 H， m) , 8. 6 6 ( 1 H， b t， J = 5 H z：) 。
実施例 1 1 8
血小板凝集抑制作用
実施例 1 7と同様の方法で、 実施例 7 2ないし 1 1 6の化合物について測定 した。 試験化合物の試験結果を表 3に表す。
〔表 3〕 試験結果 試験化合物 I C 50値 （nM)
実施例 7 2の化合物 5 2
Figure imgf000212_0001
実施例 1 0 2の化合物 3 5
実施例 1 0 3の化合物 2 5
実施例 1 0 4の化合物 2 8
実施例 1 0 5の化合物 2 2
実施例 1 0 6の化合物 1 1 6
実施例 1 0 7の化合物 2 9
実施例 1 0 8の化合物 5 1
実施例 1 1 1 の化合物 4 1
実施例 1 1 3の化合物 4 8
実施例 1 1 4の化合物 3 5
実施例 1 1 6の化合物 1 0 3 実施例 1 1 9
細胞接着反応特異性
( 1 ) ヒ ト血小板の調整
健常人男性の肘静脈より採血 （ 1 1 0容の 3. 8 %クェン酸ナトリウム添 加） し、 室温にて 1 , 0 0 0 r p m ( 1 5 0 g) で 1 0分間遠心した上清を採 取して多血小板血漿 （P R P) を得た。 沈殿画分を 1 1 0 0 0 r p m ( 6 0 0 0 g) で 2分間遠心した上清を乏血小板血漿 （P P P) を得た。 ヒ ト血小板は P R Pに 5 0 n gノ m l となるように， プロスタグランジン I 2 ( P G I 2 ) を添加し、 1 1 0 0 0 r p mで 2分間遠心して血小板を沈殿させた。 血小板を 0. 1 4 M塩化ナ ト リ ウム水、 2. 7 mM塩化カ リ ウム水、 3. 7 mMリ ン酸 二水素ナ ト リ ウム水、 0. 9 8 mM塩化マグネシウム水、 l m gZm l ダルコ ース、 S O n gZm l P G I s および 0. 3 5 %ゥシ血清アルブミ ン （B S A ) を含む 3. 8 mMへぺス緩衝液 （p H 7. 4、 チロ一 ドーへぺス緩衝液） で 洗浄し、 5 〃Μのェピネフ リ ン、 ついで 3 0 ;tz Mの A D P (アデノ シン二リ ン 酸） を添加して室温にて 5分間放置することにより活性化した。 活性化血小板 に 0. 0 5 %の p—ホルムアルデヒ ドを加えて室温にて 3 0分間放置すること により固定し、 血小板数を 2 X 1 0 8 m l — 1となるようにチロー
ドーへぺス緩衝液で懸濁した。
( 2 ) 接着蛋白への血小板の結合実験
ゲラチン一セファロースに通すことによりフィ ブロネクチンを除去したヒ ト フイ ブリ ノ一ゲン、 ヒ トフイ ブロネクチンまたはヒ ト ビトロネクチンを 0. 1 Mの炭酸水素ナ トリウム水 S jt/ gZm l となるように希釈し、 9 6穴マイクロ プレー トに 2 0 0 〃 1 /w e 1 1 分注して 4 ° Cで一晩放置した。 プレー トを 燐酸緩衝化生理食塩水 （ P B S ) で洗浄し 3 %B S Aにてブロッキング （ 3 7 ° C、 .1時間） した。 プレー 卜に血小板懸濁液 （最終 1 0 ° m 1 _リ および種 々濃度の化合物 （全量 2 0 0 1 e 1 1 ) を添加して 3 7 ° Cにて 6 0分 間保温した。 ついで、 1 0 0 0倍希釈した酵素 （H R P ) 標識抗マウス I g G ポリ クローナル抗体処理 （ 3 7 ° C、 6 0分間） 後、 1 0 0 1 /w e 1 1の ^11^ ?発色基質剤 （ 0. 4 m g/m l 0—フヱニレンジァミ ン 0. 0 1 %過 酸化水素および 0. 1 Mクェン酸を含む 0. 1 Mリ ン酸緩衝液、 p H 5 ) を添 加して室温で 1 5分間反応させた。 2 5 1 /w e 1 1の 4. 5 M硫酸を添加 して反応を停止し、 4 9 0 nmにおける吸光度を測定した。
各接着蛋白と血小板との結合阻害 （ I C so) を表 4に示した。
〔表 4〕 試験結果 （レセプター結合阻害 （ I C 50， M) )
試験化合物 フイ ブリ ノ一ゲン フイ ブロネクチン ビトロネクチン
-9 -7 一 6 実施例 1の化合物 4. 6 X 1 0 2 · 0 X 1 0 1. 0 X 1 0
一 8 -7 一 5 実施例 2の化合物 1. 2 X 1 0 1. 2 X 1 0 7. 5 X 1 0
-9 一 7 -e 実施例 1 8の化合物 7. 3 X 1 0 4. 0 X 1 0 8. 9 X 1 0
-9 -8 -6 実施例 1 9の化合物 5. 0 X 1 0 4. 7 X 1 0 1. 2 X 1 0
-9 -8 -7 実施例 2 0の化合物 7. 3 X 1 0 7. 9 X 1 0 5. 0 X 1 0
一 9 -7 -7 実施例 2 1の化合物 2. 2 X 1 0 3. 1 X 1 0 2. 4 X 1 0
一 9 -6 -6 実施例 5 7の化合物 7. 1 X 1 0 1. 2 X 1 0 7. 5 X 1 0
-8 -7 -6 実施例 5 8の化合物 2. 4 X 1 0 6. 1 X 1 0 8. 0 X 1 0 -8 -7 -6 実施例 5 9の化合物 1. 2 X 1 0 6. 1 X 1 0 3， 3 X 1 0
-9 -8 -6 実施例 6 0の化合物 1. 5 X 1 0 9. 4 X 1 0 1. 1 X 1 0
一 9 一 8 -7 実施例 6 1の化合物 1. 0 X 1 0 2， 5 X 1 0 3， 8 X 1 0
-9 一 9 -7 実施例 6 2の化合物 1. 1 X 1 0 4. 5 X 1 0 2. 4 X 1 0
-9 一 8 -7 実施例 6 3の化合物 2. 2 X 1 0 4， 1 X 1 0 1. 3 X 1 0
-8 -7 -6 実施例 6 4の化合物 2. 4 X 1 0 2. 8 X 1 0 4. 8 X 1 0
一 8 -8 一 6 実施例 6 8の化合物 1. 2 X 1 0 9. 9 X 1 0 2. 7 X 1 0
一 Q _ ο β -7 実施例 6 9の化合物 9. 8 X 1 0 6. 0 X 1 0 9. 7 X 1 0
-8 一 7 -6 実施例 7 4の ί匕合物 2. 2 X 1 0 5. 4 X 1 0 3. 5 X 1 0 r? -9 -7 一 6 実施例 7 5の化合物 8. 1 X 1 0 1. 1 X 1 0 1. 6 X 1 0
-9 -7 -7 実施例 7 6の化合物 6. 3 X 1 0 5. 1 X 1 0 5. 4 1 0
一 9 一 8 -7 実施例 7 7の化合物 6. 7 X 1 0 5. 4 X 1 0 6. 7 X 1 0
一 9 -8 -7 実施例 7 8の化合物 9. 0 X 1 0 2. 5 X 1 0 1. 6 X 1 0
-8 -7 -6 実施例 8 0の化合物 1. 0 X 1 0 3. 9 X 1 0 4. 9 X 1 0
一 9 一 8 -7 実施例 8 2の化合物 1. 2 X 1 0 1. 9 X 1 0 2. 7 X 1 0
一 8 一 7 一 6 実施例 8 3の化合物 2. 2 X 1 0 7. 7 X 1 0 7. 8 X 1 0
一 9 一 8 -7 実施例 8 5の化合物 4. 8 X 1 0 2. 0 X 1 0 2. 7 X 1 0
_9 一 7 _7 実施例 8 6の化合物 1. 1 X 1 0 1. 2 X 1 0 5. 0 X 1 0
一 8 一 7 一 6 実施例 8 7の化合物 1. 2 X 1 0 2. 1 X 1 0 2. 7 X 1 0
一 9 一 8 一 6 実施例 9 1の化合物 4. 7 X 1 0 5. 0 X 1 0 1. 3 X 1 0
-9 -8 -7 実施例 9 2の化合物 3. 9 X 1 0 2. 4 X 1 0 5. 0 X 1 0
一 8 -8 -6 実施例 9 3の化合物 1. 5 X 1 0 9. 5 X 1 0 3. 5 X 1 0
-9 -8 -7 実施例 9 5の化合物 8. 4 X 1 0 3. 3 X 1 0 6. 3 X 1 0 実施例 1 2 0
血小板凝集抑制作用 （ e X V 1 V o)
試験方法
ペン トバルビタール 3 0 m g/k g i . P. 麻酔下にモルモッ 卜の左総頸動 脈に採血用力ニューレを揷入した。 1ノ 1 0容の 3. 8 %クェン酸ナト リゥム (血沈チ トラ一 卜、 国際試薬） を含むシリ ンジにて 1 m 1採血し、 血小板凝集 能を測定した （投与前値） 。 その後、 各薬剤 0. l m gZk gを 5 m l Zk g の容量で経口投与し、 投与 0. 5、 1. 2 , 4および 6時間後に同様に採血し て血小板凝集能を測定した。
血小板凝集能の測定はへマ トレーサー （二光バイオサイエンス） を用いて比 濁法により以下のように行った。 すなわち、 血液を室温にて 4 5 0 0 r p mで 1 0秒間遠心した上清を多血小板血漿 （P R P) 、 その沈殿画分を 1 1 0 0 0 r p mで 2分間遠心した上清を乏血小板血漿 （P P P) とし、 P R Pおよび P P Pの光透過度をそれぞれ 0 %および 1 0 0 %となるように校正した。 2 0 0 〃 1の P R Pを入れたキュベッ トを測定ゥヱルに挿入して 1 0 0 0 r p mで攪 拌しながら 3 7 ° Cで 2分間保温し、 血小板凝集剤である AD P (アデノ シン 二リ ン酸、 シグマ社） を 2 0 1添加 （最終濃度 1 0 gZm 1 ) した時の最 大凝集率を測定した。 各薬剤投与前の最大凝集率 （MAR c o n t r o l ) と 投与後各時点における最大凝集率 （MAR s a mp 1 e ) より、 各薬剤の血小 板凝集抑制率を次式にしたがい算出した。 抑制率 （％) = ( 1 - (MAR s a mp 1 e /MAR c o n t r o 1 ) ) x 1 0 0
各薬剤 0. 1 m gZk g経口投与後の血小板凝集抑制率の経時変化を表 5に 示した。
〔表 5〕 試験結果 （血小板凝集抑制率 （％) ) 試験化合物 0. 5時間 1時間 2時間 4時間 6時間 実施例 1の化合物 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 実施例 2の化合物 8 7 7 8 6 7 3 2 1 3 実施例 1 8の化合物 5 4 1 0 0 1 0 0 7 3 6 6 実施例 1 9の化合物 8 6 9 3 9 1 8 9 9 1 実施例 2 0の化合物 7 6 9 1 9 9 1 0 0 1 0 0 実施例 2 1の化合物 9 6 9 9 1 0 0 1 0 0 1 0 0 実施例 6 1の化合物 4 5 3 2 2 5 4 8 0 実施例 6 2の化合物 6 3 6 9 6 3 5 6 5 0 実施例 6 3の化合物 5 7 4 8 2 6 3 0 実施例 6 4の化合物 5 0 0 0 0 0 実施例 6 7の化合物 8 8 7 1 6 9 3 1 1 0 実施例 6 9の化合物 6 9 3 9 2 2 6 3 実施例 7 4の化合物 9 2 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 実施例 7 5の化合物 7 4 8 2 1 0 0 9 0 7 4 実施例 7 6の化合物 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 実施例 7 7の化合物 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 9 7 実施例 7 8の化合物 9 9 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 実施例 8 0の化合物 1 0 0 1 0 0 7 5 7 9 7 4 実施例 8 2の化合物 8 1 6 6 5 4 5 2 5 1 実施例 8 3の化合物 5 0 4 7 4 8 3 2 4 1 実施例 8 5の化合物 3 6 4 1 4 4 3 1 1 7 実施例 8 6の化合物 4 6 0 0 0 0 実施例 8 7の化合物 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 8 0 実施例 9 1 の化合物 5 1 4 1 3 1 1 4 3 9 実施例 9 2の化合物 6 8 3 4 2 4 4 7 0 実施例 9 3の化合物 4 2 7 6 9 4 4 1 2 実施例 9 5の化合物 4 9 4 9 3 1 1 2 1 8 実施例 9 8の化合物 9 4 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 実施例 9 9の化合物 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 実施例 1 0 0の化合物 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 産業上の利用可能性
本発明の 2 , 3—ジァミ ノプロピオン酸誘導体は、 血小板凝集抑制剤、 癌転 移抑制剤、 創傷治癒剤または骨吸収抑制剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （ 1 ) ：
Figure imgf000218_0001
〔式中、 R 1 は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 ァリール基、 複素環基、 置換低級アルキル基、 置換 シクロアルキル基、 置換低級アルケニル基、 置換低級アルキニル基、 置換ァリ ール基または置換複素環基を表す。 R2 は低級アルキル基、 シクロアルキル基- 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァリール基、 複素環基、 置換低級アル キル基、 置換シクロアルキル基、 置換低級アルケニル基、 置換低級アルキニル 基、 置換ァリ ール基または置換複素環基を表す。
A 1 は— C O—または一 C O— A， 一 （式中、 A4 は α—アミ ノ酸、 α—ァ ミ ノ酸誘導体、 ^一アミ ノ酸もしく は ^一ア ミ ノ酸誘導体の残基、 またはそれ らの任意の 2若しく は 3残基から構成されるペプチ ドの残基を表す。 ） を表し- Α 2 および Α" はそれぞれ同一または異なって、 単結合、 一 NR6 - (式中、 R 6 は水素原子または低級アルキル基を表す。 ） 、 酸素原子、 S (0) η (式 中、 ηは 0、 1 または 2を表す。 ） 、 一 C 0— N R 7 - (式中、 R 7 は水素原 子または低級アルキル基を表す。 ） 、 一 NR7 — C O— (式中、 R7 は前記と 同義である。 ） 、 一 C O— A 5 -NR 8 一 （式中、 R8 は水素原子または低級 アルキル基を表し、 A 5 は α—アミ ノ酸、 α—アミ ノ酸誘導体、 —ア ミ ノ酸 もしく は^ーァ ミ ノ酸誘導体の残基、 またはそれらの任意の 2残基から構成さ れるジぺプチ ドの残基を表す。 ） 、 一 NR8 - A 5 一 C O— （式中、 R8 およ び A は前記と同義である。 ） 、 一環式炭化水素の 2価基または一環式複素環 の 2価基を表す。
R 3 、 R 4 および R はそれぞれ同一または異なって、 単結合、 または水酸 基、 ォキソ基、 ハロゲン基、 ァリール基およびシクロアルキル基からなる群か ら任意に選ばれる 1ないし 4の置換基で置換されていても良いアルキレン、 ァ ルケ二レンもしくはアルキニレンを表す。 ただし、 A 2 および A 3 が共に同一 または異なって一 NR6 — （式中、 R6 は前記と同義である。 ） 、 酸素原子も しくは S (0) n (式中、 nは前記と同義である。 ） を表す場合は、 R4 は単 結合ではない。
Xの定義、 および— R5 - A 3 - R4 —A2 - R 3 —A 1 —で表される 2価 基の主鎖の構成原子数は、 以下の （ィ） または （口） の通りである。
(ィ） Xは式 （ 2 ) ：
Figure imgf000219_0001
(式中、 Y 1 はメチン基または窒素原子を表し、 V 1 および V2 はそれぞれ同 一または異なって、 水素原子または低級アルキル基を表す。 ただし V 1 および V 2 は炭素原子上の置換基である。 ） で表される基を表し、 一 R" - A 3 — R
A 一 R A で表される 2価基の主鎖の構成原子数は 6ないし 1 1 である。
(口） Xは式 （ 3 )
Figure imgf000219_0002
(式中、 Y2 および Υϋ はそれぞれ同一または異なって、 メチン基または窒素 原子を表し、 V3 および V4 はそれぞれ同一または異なって、 水素原子、 アル キル基、 置換低級アルキル基、 シクロアルキル基、 アミ ノ基、 ァシルァミ ノ基, 低級アルキルォキシカルボニル基またはァリ一ル基で置換された低級アルキル ォキシカルボ二ル基を表し、 V5 はィ ミ ノ基または酸素原子を表し、 V6 また は V7 は水素原子または低級アルキル基を表す。 ただし V6 および V7 は炭素 原子上の置換基である。 ） で表される基または式 （ 4 ) ：
Figure imgf000220_0001
(式中、 Y2 、 Y 3 および V3 は前記と同義であり、 mは 2または 3を表す。 ) で表される基を表し、 一 R5 - A 3 -R4 -A 2 - R 3 —A 1 —で表される 2価基の主鎖の構成原子数は 4ないし 9である。 〕 で表される化合物またはそ の薬学的に許容される塩。
2. R 2 がァリール基、 置換ァリール基、 芳香族複素環基または置換芳香族複 素環基である請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. R 2 がァリール基、 芳香族複素環基、 または低級アルキル基、 ハロゲン原 子で置換された低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子で置換 された低級アルキルォキシ基、 アミ ノ基、 ジアルキルアミ ノ基、 ァシルァミ ノ 基、 ハロゲン原子、 二卜口基若しく はカルボキシル基からなる群から選ばれる 1又は複数の基で置換されたァリ一ル基である請求項 1記載の化合物またはそ の薬学的に許容される塩。
• 4. A 1 がー C O—であり、 R3 が— C H 2 — CHR" - （式中、 R9 は水素 原子または低級アルキル基を表す。 ） である請求項 1ないし 3記載の化合物ま たはその薬学的に許容される塩
5
5. Xの定義、 および一 R — A — R — A - R 一 A —で表される 2 価基の主鎖の構成原子数が、 以下の （ィ） または （口） で表される請求項 1な いし 4記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔 （ィ） Xは式 （ 2 ) ：
Figure imgf000220_0002
(式中、 Y 1 、 V 1 および V2 は前記と同義である。 ） で表される基を表し、
- R ° - Α ΰ 一 R A R 一 A で表される 2価基の主鎖の構成原子 数は 7または 8である
(口） Xは式 （ 3 )
Figure imgf000221_0001
(式中、 Y Y V V V V ° および V7 は前記と同義である ) で表される基または式 （ 4 )
Figure imgf000221_0002
(式中、 、 Y" 、 Vu および mは前記と同義である。 ） で表される基を表 し、 - R5 -A3 - R4 - A2 - R A 1 一で表される 2価基の主鎖の構成 原子数は 5または 6である。 〕
6. 式 （ 5 ) ：
Figure imgf000221_0003
〔式中、 R 1 および R2 は前記と同義であり、 Xおよび A6 が以下の （ィ） ま たは （口） で定義される。
ズィ） Xが式 （ 2 ) ：
H 1
Figure imgf000221_0004
(式中、 γ1 、 v 1 および ν2 は前記と同義である。 ） で表される基を表し、 A 6 は以下の一群から選ばれる任意の二価基を表す。
一 Y4 — （C H2 ) a - C ONR 10- CH 2 - CHR9 - (式中、 R9 は前記 と同義であり、 R 1Qは水素原子または低級アルキル基を表し、 aは 1 または 2 を表し、 Y4 はメチレンまたほ酸素原子を表す。 ）
- Y4 - (C H 2 ) b - (式中、 Y4 は前記と同義であり、 bは 5または 6を 表す。 ）
一 （C H 2 ) C — C O— (CH 2 ) d — （式中、 cは 2または 3を表し、 dは 3または 4を表す。 ）
一 (C H 2 ) c - C H (OH) 一 (C H 2 ) d 一 （式中、 cおよび dは前記と 同義である。 ）
- C H 2 -NR 10C 0- (C H 2 ) a ― (式中、 R 10および dは前記と同義で ある。 ）
- Y4 一 (C H 2 ) e - Y 5 一 （式中、 Y4 は前記と同義であり、 Y5 は酸素 原子または一 NR 11— (R 11は水素原子または低級アルキル基を表す。 ） を表 し、 eは 4ないし 6を表す。 ）
Figure imgf000222_0001
(式中、 aおよび cは前記と同義である。 ）
(口） Xが式 （ 3 ) ：
Figure imgf000222_0002
(式中、 Y2 、 Y3 、 V3 、 V4 、 V5 、 V6 および V7 は前記と同義である ：) で表される基または式 （ 4 ) ：
Figure imgf000223_0001
(式中、 Y2、 Y3、 V 3 および mは前記と同義である。 ） で表される基を表 し、 A 6 は以下の一群から選ばれる任意の二価基を表す。
一 ( C H 2 ) f C ONR 10- CH2 — CHR9 - (式中、 R9 および R 10は 前記と同義であり、 f は 0または 1を表す。 ）
一 Y4 — (CH2 ) d — （式中、 Y4 および dは前記と同義である。 ）
- (CH2 ) f - C O- (C H 2 ) d - (式中、 f および dは前記と同義であ る。 ）
一 ( C H 2 ) r - C H (OH) ― (C H 2 ) d — （式中、 f および dは前記と 同義である。 ）
10
NR 10C 0 - (C H 2 ) d — （式中、 R 'υおよび dは前記と同義である。 ）
- Y4 - （C H 2 ) g - Y (式中、 Y4 および Y5 は前記と同義であり gは 2ないし 4を表す。 ）
Figure imgf000223_0002
(式中、 aおよび f は前記と同義である。 ） 一 (CH2)f一 N Y6—— CH2
(式中、 f は前記と同義であり、 Y° はメチン基または窒素原子を表す。 ） 一 (CH2)f— CO (CH2)h— γ5—
(式中、 Y および f は前記と同義であり、 hは 0または 1を表す。 ）
Figure imgf000224_0001
(式中、 Y4 、 Y5 および hは前記と同義である。 ） 〕 で表される請求項 1な いし 5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. Xおよび A6 が以下の （ィ） または （口） で定義される請求項 6記載の化 合物またはその薬学的に許容される塩。
〔 （ィ） Xが式 （ 2 ) ：
Figure imgf000224_0002
(式中、 Y 1 、 V 1 および V2 は前記と同義である。 ） で表される基を表し、 A 6 は以下の一群から選ばれる任意の二価基を表す,
10
- Y - (C H 2 ) CONR 10- CH2 — CHR。 一 （式中、 R R
、 aおよび Y は前記と同義である。 ）
- C H 2 - N R 10C 0 - (C H 2 ) d - (式中、 R 10および dは前記と同義で ある。 ）
Figure imgf000224_0003
(式中、 aおよび cは前記と同義である。 ）
(口） Xが式 （ 3 ) ：
Figure imgf000225_0001
(式中、 γ2 、 Υ3 、 ν3 、 V 、 V ' V 6 および V7 は前記と同義である
) で表される基または式 （ 4 ) ：
Figure imgf000225_0002
(式中、 Y Y 3 、 V 3 および mは前記と同義である。 ） で表される基を表 し、 A6 は以下の一群から選ばれる任意の二価基を表す
一 (C H 2 ) f C ONR 10— CH2 - CHR9 一 （式中、 R9 、 R 10および f は前記と同義である。 ）
- Y - ( C H 2 ) d (式中、 Y' および dは前記と同義である。 ） - (C H 2 ) f - C 0 ( C H 2 ) d — （式中、 f および dは前記と同義であ る。 ）
Figure imgf000225_0003
(式中、 aおよび f は前記と同義である。 ）
Figure imgf000225_0004
(式中、 f および Yb は前記と同義である。 ） 〕
8. Xが式 （ 3 )
Figure imgf000226_0001
(式中、 Y 、 Y "、 V d、 V V"、 V ° および V ' は前記と同義である, ) で表される基、 または式 （ 4 )
Figure imgf000226_0002
(式中、 Y"、 Υΰ 、 V° および mは前記と同義である。 ） で表される基を表 し、 A2 および A3 がそれぞれ同一または異なって、 単結合、 一 NR6 — （式 中、 R6 は前記と同義である。 ） 、 酸素原子、 S (0) n (式中、 nは前記と 同義である。 ） 、 — C O— NR7 — （式中、 R ' は前記と同義である。 ） 、 一 NR7 — C O— (式中、 R7 は前記と同義である。 ） 、 — CO— A5 -NR8
(式中、 A" および R8 は前記と同義である。 ） 、 N R A C O—
(式中、 R° および A 5 は前記と同義である。 ） 、 脂環式一環式炭化水素の 2 価基または脂環式一環式複素環の 2価基である請求項 1ないし 7記載の化合物 またはその薬学的に許容される塩。
9. Xが式 （ 6 ) ：
Figure imgf000226_0003
〔式中、 Y2、 Y3、 V3、 V4、 V6 および V7 は前記と同義である。 ） で 表される基である請求項 1ないし 8記載の化合物またはその薬学的に許容され る塩。
1 0. Y 2 および Υ3 がメチン基であり、 V6 および V7 が水素原子である請 求項 9記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
1 1. Xが 4一アミ ジノ フヱニル基であり、 Α6 がー C O— NH— C H 2 - C H 2 一または一 0— （CH 2 ) 3 一である請求項 6記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
1 2. 2位の立体配置が Sである請求項 1ないし 1 1記載の化合物またはその 薬学的に許容される塩。
1 3. 請求項 1ないし 1 2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含 有する血小板凝集抑制剤。
1 4. 請求項 1ないし 1 2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含 有する癌転移抑制剤。
1 5. 請求項 1ないし 1 2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含 有する創傷治癒剤。
1 6. 請求項 1ないし 1 2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含 有する骨吸収阻害剤。
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