WO1995011042A1

WO1995011042A1 - Composition administree par voie nasale et preparation contenant celle-ci

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Publication number: WO1995011042A1
Application number: PCT/JP1994/001762
Authority: WO
Inventors: Katsuya Mukae; Mitshuiro Mizumachi; Kohki Itoh
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 1993-10-21
Filing date: 1994-10-19
Publication date: 1995-04-27
Also published as: ES2171469T3; CN1133565A; AU7949294A; KR100217258B1; DE69430132T2; EP0724885A4; ATE214289T1; AU681452B2; US5789375A; CA2174324A1; EP0724885A1; CN1098708C; DE69430132D1; EP0724885B1; DK0724885T3; KR960705585A

Description

明細書経鼻組成物及びそれを含有する経鼻製剤技術分野

この発明は、経鼻組成物（経鼻投与組成物）及び経鼻製剤（経鼻投与製剤）に関し、さらに詳しくは、鼻粘膜への刺激性が非常に低く、しかも薬理活性物質の吸収性を高める新規な経鼻組成物及び経鼻製剤に関するものである。背景技術

従来、親水性カ缟く、油水分配率の小さい医薬化合物は、消化管から吸収されないか、きわめて吸収され難いこと力知られている。生理活性を有するペプチド或いは蛋白は、一般に親水性か Ifく、油水分配率力 s小さいばかりでなく、消化管内或いは消化管壁の酵素により分解を受けるため、消化管からの吸収はきわめて困難である。

また、消化管から吸収された薬物の多くは、 B干臓での初回通過効果を受けるため、かかる生理活性を有するぺプチド或いは蛋白のような薬物に十分な薬効を期待するに、これらを注射により投与する必要があった。し力し、注射による投与は専門家に限られる上に、被投与者に苦痛を伴うものであるので、特に頻回投与を必要とする場合には、より簡便で適用し易い投与法力河能な製剤が望まれている。

そこで、近年、注射に代わる投与法として経鼻投与製剤による経鼻投与が注目を集めている。鼻粘膜は、毛細血管が豊富であり、膣粘膜等と比較して薬物の吸収性が良好である上、その毛細血管に直接吸収された薬物は、肝臓での初回通過効果も回避できる等の利点がある。

しカゝし、経鼻投与された薬物の生物学的利用率は必ずしも十分とはいい難く、生理活性を有するペプチド又は蛋白の必要投与量は、経鼻投与とはいえ、注射に比べると多く、また鼻粘膜の生理的状態の変動（風邪、アレルギーなど）力 s薬物の吸収性に影響を及ぼすという難点がある。そこで、例えば特開昭 61 -33126号公報ではフシジン酸誘導体を、特開平 1一 501550号公報ではリン脂質を、特開昭 63 -243033号公報ではアルキルグルコシド類を、特開昭 63 -39822号公報ではショ糖脂肪酸ェステルを、また特開昭 52— 25013号公報では界面活性剤等を用いることにより、経鼻投与後の薬物の吸収率を高めたり、吸収のばらつきを減らすための努力が払われているが、これらの組成物又は吸収促進剤は、鼻粘膜刺激という重大な副作用を併せもっため、未だ実用化に至ったものはないの力現状である。しかも、従来の経鼻投与製剤に多く使用されている防腐剤や保存剤の一部は界面活性能があるため、それによる局所刺激も問題視され始めている（J. pharm. Pharmaco l, 1990, 42， 145〜151) 。

また特公平 3 -38255号公報には、所定粘度のヒドロキシプロピルセル口 —スを用いることにより、粘膜への滞留性を上昇させ、吸収率を増加させること力 s紹介されている力その効果は必ずしも十分とはいい難い。

このため、より低刺激性で高い薬物吸収性をもつ経鼻組成物及び経鼻製剤が強く望まれている。

一方、アルコール類は、例えば特開昭 61 -267528号公報、特開平 1― 160916号公報、特開昭 63— 258821号公報等に記載されているように、経鼻投与用組成物の成分として利用されており、とりわけプロピレングリコールは、刺激性も弱く、経口剤或いは注射剤の基剤としての使用前例もあり、安全性も確認されていること力ら、添力 Π剤として多く用いられている。

し力し、上掲特開昭 61— 267528号公報及び特開平 1一 160916号公報、また特開平 1一 501708号公報、特開平 1一 501709号公報等の記載によると、アルコール類の添加は、主に防腐剤、浸透圧調整剤、可溶化剤、保湿剤として行われており、これらの場合に用いられる濃度は通常 5重量％前後である。

このほ力特開昭 62— 283927号公報では、プロピレングリコールを基剤として 10 %程度、特公平 4一 38728号公報では溶媒として 20 %添加しているが、添加される薬物としてはステロイドに限定されており、その主薬の溶解' f生上の問題からプロピレングリコール添加量が多くなっているものである。し力し、アルコール類は、上記公報に記載の何れの処方においても、局所投与製剤用であり、それらにプロピレングリコールの添加による薬物の吸収性に関しては何らの記述もなく、これらから、以降で述べる生理活性ペプチド類、生理活性蛋白類等の粘膜吸収性がプロピレングリコールによる粘膜上の分解酵素阻害等の作用により増加することを予想できるものではないし、またプロピレングリコ一ルの鼻粘膜に対する一次刺激性についても一切考察されていない。

ただ、わずかに特開平 1一 1 6 0 9 1 6号公報では、プロピレングリコールを吸収促進剤として例示してはいるが、その添加量は主たる薬理活性物質であるドパミンに対する比率で示されているのみで、組成物又は製剤中での添加量については明示されておらず、これによつて、薬理活性物質に対する本発明に係る効果を容易に類推することは不可能である。 ―

他方、経鼻投与組成物以外では、例えば特開昭 6 2 - 5 1 6 1 7号公報ゃ特開昭 6 2— 5 1 6 1 9号公報に記載されているように、プロピレングリコールが皮膚角質に保湿性を与え、薬物の皮膚透過性を増加する効果は認められているが、それが薬物吸収のバリァーである角質を有さない鼻粘膜に対しても吸収促進効果を有することを類推することは容易ではなく、またプロピレングリコールを皮膚へ適用した場合には皮膚一次刺激性の問題等もあり（「皮膚」、第 2 6巻、 1 1 1 9〜1 1 2 7、昭和 5 9年 1 0月）、粘膜投与時の低刺激性を類推できるものではない。

また、プロピレングリコール以外のアルコール類の経鼻組成物への応用例としては、例えば特開昭 6 3— 1 3 9 6 5号公報に記載されているとおり、エタノールがあるが、ここでの薬物は麦角アルカロイドに限定されており、しかもこれは超音波エアロゾル装置を用いる場合の使用に限定されている。またそこでは最も好ましい溶剤としてエタノールの含量を 1 0 %としている力このエタノール含量では鼻粘膜への刺激性の問題力 ^s残る。

さらに、特開昭 6 1— 2 6 7 5 2 8号公報では、ベンジルアルコールとェタノールが吸収促進剤として例示されている。し力 >し、ここでの薬物は、カルシトニンに限定されている上、エタノールについては、特に好ましい使用割合を 1〜 1 0 % (w/v ) であるとしている。本発明は、これまでの以上の事実ないしは事情に鑑みてなされたものであり、従来の経鼻投与組成物又は経鼻製剤のもつ欠点を解消し、特定の基剤処方をもつて低刺激性で、しかも良好な薬物の吸収を実現できる新しい経鼻組成物及びこれを含有又は応用してなる経鼻製剤を提供することを目的とする。発明の開示

本発明者らは、前述の諸問題点を解決すべく、種々の組成物につき鋭意実験、検討を重ねた結果、驚くべきことに、水とアルコール類を薬理活性成分に応じて或る特定の割合で配合することにより、前述の諸欠点を克服しうることを見い出し、本発明を完成するに至ったものである。

本発明は、薬理活性物質と水とアルコール類を含有し、そのアルコール類の含量が組成物全体量の 1 0〜7 0容量％であることを特徴とする、経鼻組成物及びこれを含有する経鼻製剤ないしはこれを応用してなる経鼻製剤を提供するものである。

本発明において使用するアルコール類としては、アルコール類であれば何れも使用可能であるが、炭素数 1〜4の低級アルコール、炭素数 2〜5の低級アル力ンジオール又は炭素数 3〜 6の低級アル力ントリオールであるのが望ましい。これらアルコール類としては、具体的には、メタノール、エチルアルコール、 n—プロビルアルコール、イソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール、ェチレングリコール（1 , 3—エタンジオール）、プロピレングリコール（1， 2 一プロパンジオール）、 1， 3—プロパンジオール、 1， 2—ブタンジオール、 1， 3—ブタンジオール、 1 , 4一ブタンジオール、 2 , 3—ブタンジオール、 1， 5—ペンタンジオールゃグリセリン等を挙げることができる。

これらのアルコール類は、単独あるいは 2種以上を混合して使用できるが、組成物全体量（1 0 0容量％) に対して 1 0〜7 0容量％、好ましくは 1 5〜5 0 容量％、さらに好ましくは 1 5〜3 0容量％配合される。また好ましい配合割合は、使用するアルコールの種類、組合せ等如何により上記配合割合の範囲内で適宜決定される。

また、本発明で用いる薬理活性成分の性質（例えば溶解性）等如何により、 2 種以上のアルコール類を混合して用いる場合には、前述のように、単独では粘膜刺激性等上問題があるエチルアルコール等を必要に応じて適宜混合することも可能である。

また、アルコール類の配合割合の上限については、使用するアルコールの種類、組合せ等如何により適宜決定されるが、この場合、その効果、コスト、副作用（特に刺激性）等をも考慮して決定する必要があることは云うまでもない。上記アルコール類の中でも、プロピレングリコールが医薬品添加物としての使用実績がある点等から特に好適である。このプロピレングリコール（1， 2—ブ口パンジオール）の場合には、その好ましい配合割合は組成物全体量の 15〜 30容量％である。

さらに、本発明で用いる水としては、精製水、生理食塩水及び pHの調整等に用いられる緩衝液等の何れであってもよい。これらの水は、組成物全体量 (100容量％) に対して 1〜90容量％、好ましくは 20〜87容量％、さらに好ましくは 70〜85容量％の割合で配合される。好ましい配合割合は、先に述べたアルコールの種類又はその組合せ等如何により、上記配合割合の範囲内で適宜決定される。

さらに、本発明で使用する薬理活性物質としては、鼻粘膜から吸収される薬理活性成分であれば如何なる種類のものも使用可能である力特に肝臓での初回通過効果の大きい薬物、水溶性力く経口投与では十分な吸収力得られない薬物、消化管における分解力 > '著しい薬物力 ¾fましく、具体的には、生理活性ペプチド、生理活性蛋白、これらの可能な塩及び誘導体、これらの異性体及び光学異性体が使用でき、またこれらの 2種以上を混合物として使用することができる。

薬理活性物質の具体例としては、インスリン、カルシトニン、カルシトニン関連遺伝子ペプチド、バソブレツシン、デスモブレツシン、プロチレリン（TR H) 、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH) 、黄体形成ホルモン放出因子 (LH- RH) 、成長ホルモン放出ホルモン（GRH) 、神経成長因子（NGF)及びその放出因子、アンギオテンシン（アンジォテンシン）、副甲状腺ホルモン（PT H) 、甲状腺刺激ホルモン（TSH、サイロトロピン）、卵胞刺激ホルモン（F SH) 、黄体形成ホルモン（LH) 、プロラクチン、血清性性腺刺激ホルモン、下垂体ホルモン（HCG) 、成長ホルモン、ソマトスタチン、ソマトメジン、ォキシトシン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、エンドルフィン、エンケフアリン、エンドセリン、コレシストキニン、ニューロテンシン、インターフエ口ン、インターロイキン、トランスフヱリン、エリスロポエチン、スーパーォキサイドデスムターゼ（SOD) 、フィルグラスチム（G— CSF) 、レニン、バソアクティブ 'インテスティナル 'ポリペプチド（V I P) 、ムラミルジぺプチド、コルチコトロピン、ゥロガストリン、心房性ナトリゥム利尿べプチド（ h— ANP) 、エス卜ロジェン、プロゲステリン、副腎皮質ステロイドホルモン、等を挙げることができる。

このうち、好ましくは、分子量の比較的小さな生理活性ペプチドであるカルシ卜ニン、カルシトニン関連遺伝子ペプチド（CGRP) 、バソプレツシン、デスモブレツシン、プロチレリン（TRH) 、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH) 、黄体形成ホルモン放出因子（LH— RH) 、成長ホルモン放出ホルモン（GR H) 、成長ホルモン、ォキシトシン、ムラミルジペプチド、これらの可能な塩及び誘導体、異性体及び光学異性体、並びに、これらの 2種以上の混合物を使用することができる。

また、さらに好ましくは、より分子量の小さな生理活性ペプチドであるブロチレリン（TRH) 、その可能な塩及び誘導体、異性体及び光学異性体、並びに、これらの 2種以上の混合物を使用することができる。

本発明に係る経鼻組成物及びこれを含有又は応用してなる経鼻製剤は、水性溶液として、或いは鼻粘膜上での薬物滞留性を向上させるために増粘剤或いはゲル化剤として水溶性高分子又は両親媒性高分子をさらに添加して、例えば滴下容器、スプレー容器、鼻用エアロゾルアブリケーター等に充填して使用される。その增粘剤或いはゲル化剤としては、例えば、公知の高分子化合物である多糖類、ゼラチン、ポリビニルアルコール及びその誘導体、カルボキシビ二ルポリマ一、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエーテル一無水マレイン酸共重合体及びそのアルキルエステル化物、アルコール可溶性ナイロン、ポリビニルビロリドン一ビニルアセテート共重合体等が用いられるが、上記組成物に溶解するものであれば制限はない。このほカゝ、本発明の経鼻投与組成物は、薬物の化学的性質や製剤化上の必要に応じて、リボソーム、マイクロスフィァ、マイクロカプセル、ナノパ一ティクル等を用いても差し支えない。これらの製剤は、公知の手段に従い、適当な任意の順序で混合、溶解、懸濁、乳化或いは反応させることによって処方し、製造することができる。

また、何れの経鼻製剤においても、必要に応じて、一般に添加剤として経鼻用或いは外用液剤に通常用いられる、殺菌剤、防腐剤、乳化剤、可溶化剤、安定ィ匕剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤等を所定量、適宜配合することができる。図面の簡単な説明

第 1図は、薬物として T R H— Tを用い、ラットを実験動物として実施した場合における、 T R H— Tの血漿中濃度の経過を示す図である。

第 2図は、薬物として T R H— Tを用い、ラットを実験動物として実施した場合における、 T R H— Tの血中濃度の経過を示す図である。

第 3図は、ゥサギの鼻粘膜から得た酵素液を用いて実施した分解酵素阻害性評価試験の結果を示す図である。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明がこの実施例により限定されるものではないことは勿論である。

実施例 1〜 9及び比較例 1〜： L 3

酒石酸プロチレリン（以下、 T R H— Tと略称する）を薬物のモデルとして用レ、、ラ、ソト及びゥサギを実験動物として、以下の薬物の吸収促進効果、薬物の徐放効果、鼻粘膜刺激性、分解酵素阻害性についての評価を行った。

《 1 . 薬物の吸収促進効果評価試験》

先ず、所要頭のラットをウレタン麻酔する一方、実施例 1〜3及び比較例 1〜 5の試薬を以下のとおりに調製した。実施例 1〜 3及び比較例 1〜 3では下記試薬をそれぞれラットの右鼻腔内に 3 1 Z頭投与した。また、比較例 4では下記試薬をラットの静脈内に、比較例 5では下記試薬をラットの筋肉内に、それぞれ 150 μ 1Z頭投与した。次いで、投与後 5， 10, 30及び 60分後に採血を行い、 T R H— Tの血漿中濃度を H P L Cにて測定した。

実施例 1 ： TRH— T5 Omgを、水とプロピレングリコールとを 8. 9：

1. 1 (容量比）の割合で混合した溶液に溶解し、全量 lmlの試薬を得た。

実施例 2： TRH— T5 Omgを、水とプロピレングリコールとを 8： 2 (容量比）の割合で混合した溶液に溶解し、全量 lmlの試薬を得た。実施例 3： TRH— T50mgを、水とプロピレングリコールとを 7： 3 (容量比）の割合で混合した溶液に溶解し、全量 lmlの試薬を得た。比較例 1 ： TRH— T50mgを、水とプロピレングリコールとを 9. 5：

0. 5 (容量比）の割合で混合した溶液に溶解し、全量 lmlの試薬を得た。

比較例 2： TRH— T50mgを、ヒドロキシプロピルセルロース（20度、

2%水溶液における粘度が 1000〜4000cP) 2 gを 100 m 1の蒸留水に溶解した所要量の水溶液に溶解し、全量 1 m 1の試薬を得た。

比較例 3： TRH— T50mgを生理食塩水に溶解し、全量 1 m 1の試薬を得た。

比較例 4： TRH-T 1 Omgを生理食塩水に溶解し、全量 1 m 1の試薬を得た。

比較例 5： TRH-T 1 Omgを生理食塩水に溶解し、全量 1 m 1の試薬を得ぐ結果 1〉

以上の試験によって得られた結果を第 1表及び第 1図に示す。これらの図表中、 TRH— Tの血漿中濃度の単位は「wg/ml」であり、また AUC (生物学的利用率）の単位は「wg ·分 ml」である。また、各試験毎に 5頭のラットを用いて行い（n=5) 、血漿中濃度は「平均値土標準誤差」として示した。静脈内投与の 0分後の血漿中濃度は、各個体に関して外挿して求めた値の平均値とした。また AUCは、各測定時間での血漿中濃度の平均値を用い、台形法にて算出した。

第 1表及び第 1図から明らかなとおり、実施例 1で達成された T R H— T血漿中濃度は、単純組成すなわち生理食塩水を用いた比較例 3で達成された T R H - T血漿中濃度よりかなり高い。また実施例 2及び実施例 3では吸収速度が速くなり、比較例 4 (静脈内投与）を除く全ての比較例に比べて速い段階で明らかに T R H— T血漿中濃度力濃度となる。またこの結果によると、試薬中の水にアルコールを添加することにより薬物の粘膜吸収性が上昇することは明らかであり、その添加による薬物吸収促進効果はアルコールの添加量に依存していること力分かる。

アルコール添加による薬物吸収促進効果により、実施例 1 (プロピレングリコール 1 1容量％添加）でほぼ比較例 5 (筋肉内投与）と同等の生物学的利用率 (A U C ) を示し、実施例 2 (プロピレングリコール 2 0容量％添加）で吸収促進効果は最大に近づき、実施例 3 (プロピレングリコール 3 0容量％添加）でも高い利用率を維持している。また実施例 2及び実施例 3で達成された生物学的利用率は、比較例 4 (静脈内投与）で達成された生物学的利用率に対して約 5 0 % 增であり、本発明によれば十分な薬効が得られることが分かる。

しカも、 T R H— Tとプロピレングリコールの組合せの場合には、プロピレングリコールを 2 0容量％以上添加しても薬物吸収促進効果の増強はみられない。このこと力ら、組み合わせる薬物とアルコールの種類によつて最大の薬物吸収促進効果を示す最小のアルコール添加量力存在するものと思われる。

また、比較例 2では薬物の滞留性を上げたことによる徐放効果が認められ、 A U Cの上昇が認められるが、本発明にかかる実施例 2及び実施例 3で認められるような薬物の速やかな吸収は認められず、また生物学的利用率も十分とはいい難い。第 1 表

《2. 薬物の徐放効果評価試験》

1の試験と同様に所要頭のラットをウレタン麻酔する一方、実施例 4及び比較例 6〜7の試薬を以下のとおりに調整した。実施例 4では下記試薬をラッ卜の右鼻腔内に 20 /X 1Z頭投与した。比較例 6では下記試薬をラッ卜の静脈内に、比較例 7では下記試薬をラッ卜の皮下に、それぞれ 1 ΟΟμ 1Z頭投与した。次いで、投与後 3, 5, 10， 15， 20, 30， 45， 60, 90， 120及び

180分後に採血を行い、 TRHの血中濃度をラジオィムノアッセィ（R IA) で測定した。

実施例 4 ： TRH-T 10 Omgを、水とプロピレングリコールとを 8 ： 2

(容量比）の割合で混合した溶液に溶解し、全量 1 m 1の試薬を得た。

比較例 6 : TRH— T20mgを生理食塩水に溶解し、全量 1 m 1の試薬を得た。

比較例 7 ： TRH— T20mgを生理食塩水に溶解し、全量 1 m 1の試薬を得た。

ぐ結果 2>

以上の試験によって得られた結果を第 2図に示す。図中の血中濃度の単位は「 ngZm l」である。また、各試験毎に 5頭のラットを用いて行い（n=5) 、血中濃度は「平均値土標準誤差」として示した。

第 2図から明らかなとおり、実施例 4で達成された TRH血中濃度は、比較例 6及び比較例 7で達成された TRH血中濃度に対し、投与後 60分以降高いレべルを維持している。この結果によると、試薬中の水にアルコールを添力□してなる本発明の組成物を用いて薬物を経鼻粘膜吸収させることによって、結果 1に見られたように一過性の薬物の吸収が促進されるのみならず、薬物の徐放効果をも併せて達成されることは明らかである。し力も、比較的徐放効果があるとされている皮下投与（比較例 7) に比べても本発明にかかる実施例 4では血中濃度力 s長時間に亙って維持され、しかも吸収速度に大きな差はないことから、本発明によつて達成される徐放効果は非常に優れたものである。

《3. 鼻粘膜刺激性評価試験》ウレタン麻酔下のラヅトに対し、以下のとおりに調製した実施例 5〜 6及び比較例 8〜： L 1の試薬をそれぞれ経鼻投与（3 0 X 1 Z頭）し、 2時間後に鼻中隔を摘出した。この摘出は、走査型電子顕微鏡（S EM) 観察用試料作製上の常法により行ったものである。

次に、上記のとおり摘出した鼻中隔を組織固定し、臨界点乾燥後、金蒸着し、鼻粘膜表面の形態を S EMにて観察した。

鼻粘膜表面の損傷の程度は、第 2表に示したように判定し、その平均値をもつてその組成の鼻粘膜刺激指数とした。

実施例 5 ：水とプロピレングリコールを 8. 9 : 1 . 1 (容量比）の割合で混合した溶液。

実施例 6 ：水とプロピレングリコールを 8 ： 2 (容量比）の割合で混合した溶液。比較例 8 ：生理食塩水。

比較例 9 ：生理食塩水にポリォキシェチレンラウリルエーテル（ォキシェチレンは約 9単位、以下「B L— 9」と略称する）を 0 . 5 % (w/ V ) の割合で溶解し、全量 l m lの試薬を得た。

比較例 10：経鼻投与用一般市販薬 A (全身性） [スプレキュア（登録商標）：へキス卜社製] 、全身作用性製剤。

比較例 11：経鼻投与用一般市販薬 B (局所性） [プリピナ（登録商標）：チバガイギ一社製] 、局所作用性製剤。

ぐ結果 3 >

以上の試験によって得られた結果を第 3表に示す。この第 3表から明らかなように、例えば、実施例 5及び実施例 6の試薬は、比較例 1 0及び比較例 1 1の市販点鼻剤の刺激と同等かそれ以下の刺激しか示さなかつた。この結果から分かるとおり、本発明に係る経鼻組成物では、鼻粘膜刺激性が低いことが明らかである。

第 3 表被検物質 n 鼻粘膜刺激指数実施例 5 10 0.6 実施例 6 10 0.8 比較例 8 10 0.05 比較例 9 10 3.2 比較例 10 10 1.2 比較例 11 10 2.1 《4. 分解酵素阻害性評価試験》

ゥサギの鼻粘膜を生理食塩水中でホモジネ一トし、遠心分離することによって得た上清を酵素液とした。この酵素液を用いて実施例 7〜 9及び比較例 12〜 13の試薬を以下のとおりに作成し、温度 37°Cの温水浴中でインキュべ一卜しながら各試薬中の薬物残存量を H PLC法によって経時的に測定した。

実施例 7： TRH— T20iigを、酵素液 1. 30mlとプロピレングリコール 0. 21mlと生理食塩水 0. 49mlとを混合した溶液（プロピレングリコール含量 10%、容量比）に溶解した。

実施例 8： TRH— T20 w gを、酵素液 1. 30mlとプロピレングリコール 0. 40mlと生理食塩水 0. 30mlとを混合した溶液（プロピレングリコール含量 20%、容量比）に溶解した。

実施例 9： TRH— T20 gを、酵素液 1. 30mlとプロピレングリコ一ル 0. 60 m 1と生理食塩水 0 · 10 m 1とを混合した溶液（プロピレングリコール含量 30%、容量比）に溶解した。

比較例 12: TRH— T20"gを、酵素液 1. 30mlとプロピレングリコ一ル 0. 10mlと生理食塩水 0. 60mlとを混合した溶液（プロピレングリコール含量 5%、容量比）に溶解した。

比較例 13: TRH— T20wgを、酵素液 1. 30mlと生理食塩水 0. 70 m 1とを混合した溶液に溶解した。

ぐ結果 4>

以上の試験によって得られた結果を第 3図に示す。図示のとおり、プロピレングリコール含量が 10容量％以上の試薬で酵素阻害作用力 > '認められ、 20容量％以上の試薬ではほぽ完全な酵素阻害作用力 s認められた。

このように、本発明の経鼻組成物には、鼻粘膜におけるペプチドの分解酵素の阻害効果があることは明らかであり、このことは本発明の吸収促進効果に寄与する一つのメカニズム力 s分解酵素阻害であることを示すもので、本発明に係る組成物がペプチドの投与に特に適したものであることを示すものである。

また、結果 1と同様に、 TRH— Tとプロピレングリコールを組合せた場合にはプロピレングリコールを 20容量％添加すればその分解酵素阻害効果は最大となる。このことは、組み合わせる薬物とアルコールの種類によって最大の分解酵素阻害効果を示す最小のアルコール添カロ量力存在することを示している。産業上の利用可能性

以上説明したように、水とアルコール類をある特定の割合で配合しかつ薬理活性物質を含有する本発明の経鼻組成物、並びにその組成物を含有してなる本発明の経鼻製剤を用いることによって、良好な薬物の吸収性が達成されることが明かである。

またその吸収促進効果に寄与する作用機序がぺプチドの分解酵素阻害作用という点で、本発明の経鼻組成物は、従来の経鼻吸収促進組成物（特に界面活性作用のあるもの、比較例 7 ) のように粘膜上皮の構造を部分的に変化あるいは破壊して透過を促進させるものとは異なり、組織に対する刺激、毒性が著しく低いことが明かである。

そのため、本発明の経鼻組成物は、非常に安全性力稿く、かつ速やかな薬物吸収とともに長時間に亙る薬物血中濃度の維持を可能とすること力 >ら、本発明によれば薬効を十分期待できる経鼻製剤を提供することができる。さらに、経鼻製剤は、医者に頼ることなく、患者自身又は介護者でも簡単に投与することが可能であり、 X こがつて本発明の経鼻製剤の使用によつて従来経鼻投与が困難であつた薬物の単回投与はもとより、頻回投与時にも患者の苦痛及び医師の労力を大幅に減ずることができる。これらの点より、本発明は医薬産業上特に有用なものとなる。

また、本発明で用いる水とアルコール類は、混合がきわめて容易であり、安定性も優れている。すなわち、従来の経鼻投与吸収促進組成物のような吸収促進剤の混合に伴う可溶化剤の添加、乳化等の必要がない。このことは本発明の経鼻組成物が生産、管理面においても優れていることを示すものであり、その点で工業面でも有用なものとなる。

Claims

請求の範囲

1 . 薬理活性物質と水とアルコール類を含有し、該アルコール類の含量力 s組成物全体量の 1 0〜 7 0容量％であることを特徴とする経鼻組成物。

2 . 前記アルコール類が炭素数 1〜4の低級アルコール、炭素数 2〜5の低級アル力ンジオール又は炭素数 3〜6の低級アル力ントリオールである請求の範囲第 1項に記載の経鼻組成物。

3 . 前記アルコール類がプロピレングリコールである請求の範囲第 2項に記載の経鼻組成物。

4 . 前記プロピレングリコールの含量が組成物全体量の 1 5〜3 0容量％である請求の範囲第 3項に記載の経鼻組成物。

5 . 前記薬理活性物質が生理活性ペプチド、生理活性蛋白、これらの塩、これらの誘導体、これらの異性体、これらの光学異性体又はそれらの混合物である請求の範囲第 1〜 4項のうちのいずれカに記載の経鼻組成物。

6 . 前記薬理活性物質力生理活性ペプチドであるプロチレリン（T R H ) 、その塩、その誘導体、その異性体、その光学異性体又はそれらの混合物である請求の範囲第 5項に記載の経鼻組成物。

7 . 請求の範囲第 1〜6項のうちのいずれかに記載の組成物を含有してなる経鼻製剤。