WO1995011025A1 - Composition destinee a la prevention et au traitement du syndrome de cinetose - Google Patents

Composition destinee a la prevention et au traitement du syndrome de cinetose Download PDF

Info

Publication number
WO1995011025A1
WO1995011025A1 PCT/CN1994/000080 CN9400080W WO9511025A1 WO 1995011025 A1 WO1995011025 A1 WO 1995011025A1 CN 9400080 W CN9400080 W CN 9400080W WO 9511025 A1 WO9511025 A1 WO 9511025A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
ester
syndrome
methyl
configuration
Prior art date
Application number
PCT/CN1994/000080
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Chuanhui Liu
Liuhong Yun
Guangling Wen
Fanzhong Zeng
Ruiqi Yu
Guihua Yu
Xiaoming Wang
Weixian Wang
Aiping Wang
Original Assignee
Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. filed Critical Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A.
Priority to DE4497905A priority Critical patent/DE4497905B4/de
Priority to US08/632,504 priority patent/US6028198A/en
Priority to AU79361/94A priority patent/AU7936194A/en
Priority to EP94930141A priority patent/EP0734724B1/en
Priority to GB9608317A priority patent/GB2297255B/en
Priority to JP51114595A priority patent/JP3395843B2/ja
Priority to DE4497905T priority patent/DE4497905T1/de
Publication of WO1995011025A1 publication Critical patent/WO1995011025A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating sports disease syndrome, a method for treating the sports disease syndrome, and a method for preparing phencyclonyl hydrochloride as an active ingredient in the pharmaceutical composition.
  • Motion sickness syndrome is a special syndrome that occurs in the environment of exercise, jitters, or rotation. It is mainly manifested by dizziness, paleness, cold sweats, nausea, and vomiting. Motion sickness syndrome is a common symptom that occurs in aerospace, marine, automobile, train operators, and passengers who ride them. According to statistics, there are an average of 10-30% of people in ordinary sea navigation, and an average of 1% of people in civil aviation. On average, 50-60% of people in aerospace will develop motor syndromes of varying degrees. The pathogenesis of exercise sickness syndrome is still being studied, but the first recognized pathogenesis is a series of intermediate and peripheral cholinergic energy produced by the human vestibular cholinergic system in the environment of exercise due to stimulation Hyperfunction.
  • the object of the present invention is to find an anti-exercise drug with good anti-exercise syndrome effect and small side effects, that is, while maintaining the curative effect of the anti-exercise syndrome, the patient can still keep his mind awake and overcome existing The most obvious side effect of anti-sports syndrome drugs is sleepiness.
  • a first object of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an ⁇ -configuration salt of phenanthrene S of formula (I) as an active ingredient, which has excellent anti-exercise syndrome effects and side effects such as (Sleep sleep) is significantly lower than all known anti-exercise syndrome drugs.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an excellent effect of preventing and treating motion sickness syndrome, and the total effective rate of motion sickness and anti seasickness is above 80%; in reducing the changes in the nystagmus caused by accelerated rotation and Coriolis
  • the effect of force acceleration on the changes of the gastric body and gastric antrum electrogram can significantly reduce the changes of the above indicators.
  • the obtained data is statistically processed.
  • the P value of the pharmaceutical composition of the present invention is ⁇ 0.01, while the placebo control group is There is no change in the index changes; in terms of the main side effects of sleepiness, the pharmaceutical composition of the present invention
  • the incidence of drowsiness during boating was 10%, the incidence of vertigo and drowsiness was 18.7%, P ⁇ 0.05, and the incidence of placebo drowsiness was 22,4%, P ⁇ 0.01.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a high biological activity on medicament and peripheral acylcholine, for example, the medicament strength of medicament caused by the anti-M agonist arecoline in mice is 1.1 times that of atropine; It has a strength of 6.7 times that of atropine in the convulsive convulsion caused by the anti-N agonist nicotine; it has a better effect on the convulsion caused by the anticholinyl esterase inhibitor soman, but atropine does not have this effect; in small The intensity of pupil dilatation, inhibition of salivation, and central inhibition were 1/13, 1/8, and 1/4 of scopolamine, respectively.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a significant anti-motor sickness effect, and its side effects (mainly sleepiness) are significantly lower than those of known drugs.
  • the second object of the present invention relates to a preparation of a pharmaceutical composition of the present invention and a method for preparing the same.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared into a desired dosage form by mixing a compound of the formula (I) with an excipient or a carrier commonly used in the pharmaceutical field according to a method for preparing a pharmaceutical preparation commonly used in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be made into tablets, capsules, sustained-release patches, chewing gum and injections, and Youyi tablets.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.05-7% by weight of the compound of formula (I).
  • a third object of the present invention relates to a method for preventing and treating sports syndrome using the pharmaceutical composition of the present invention, which method comprises administering the composition of the present invention to a patient in need of prevention and treatment.
  • the route of administration includes oral, patch and intramuscular injection, Youyi oral.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be taken orally half an hour before treatment, each tablet containing 1 to 4 mg of the compound of formula (I), and the effect lasts 4 to 5 hours.
  • the last object of the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (I), which method comprises:
  • hydrochloric acid is subsequently added.
  • the compound of formula (I) can be prepared by known methods (see US patent NO. 3, 381, 017 (1986)), compounds of formula (II) can also be prepared by known methods (see House H. 0. et al: J. org. Chem. 28, 2407 (1983)), formula (I) and formula ( M)
  • the molar ratio of the reaction is 1: 1 to 1: 5, and the reaction temperature is 20-100 "Co
  • UV Ultraviolet spectrum
  • Example 2 According to the method in Example 1 (1), the difference is that 2-phenyl- 2-cyclopentyl- 2-hydroxy acid methyl ester 18 g (0.0654 mol), 3-methyl- 1 10-grams of 3-azabicyclo (3, 3, 1) non-9 ⁇ -alcohol (0.0646 mol) and 250 ml of n-heptane. 0.2 g of sodium metal (0.0087 mol) was used instead of sodium hydride to obtain 7.6 g of the title compound. Yield: 29.8%, mp 202-204 ° C (simultaneous decomposition during melting). The infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy data are the same as those in Example 1 (1).
  • Example 1 (1) (4) According to the method in Example 1 (1), the difference is that 2-benzyl-2, cyclopentyl-2, 2-hydroxy C, methyl g, 5 g (0.0214 mol), and 3-methyl A 3-azabicyclo (3, 3, 1) nona-9 ⁇ alcohol 2.76 g (0.078 mol), 80% sodium hydride 0.534 g (0.0178 mol), 150 liters of anhydrous toluene instead of n-heptane, 'The title compound was obtained in 3.0 g, 42.5% yield, mp 202-4. C (simultaneous melting), the infrared and nuclear magnetic resonance data are the same as those in Example 1 (1).
  • Example 2 According to the method in Example 1 (1), the difference is that 2-glycyl-2-cyclopentyl- 2-hydroxyl acid methyl ester 5 g (0.0214 mol), 3-methyl-l 3—Azabicyclo (3,3,1) nonan-9 ⁇ alcohol 2.76 g (0.78 mol), 80% sodium hydride 0.534 g (0.0178 mol), 150 ml anhydrous anhydrous instead of n-heptane, the title is obtained Compound 4.0 g, yield 57 %%, mp202-4 "C (decomposable at the same time when melted), its infrared and nuclear magnetic resonance optical data are the same as those in Example 1 (1).
  • Example 2 Example 2
  • Example 2 (1) According to the method described in Example 2 (1), the same weight of raw materials were added in order, except that anhydrous dimethylformamide (DMF) was used instead of tetrahydrofuran to obtain 0.542 gram ⁇ -configuration of The objective of Yanjun Bennonyl S, the yield was 43.3%, mp203-5 ° C (simultaneous decomposition during melting), and the data of its infrared spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum were the same as in Example 1 (1). .
  • DMF dimethylformamide
  • This product uses TLC for quality control.
  • Example 3 (1) According to the method described in Example 3 (1), the same weight of raw materials were added in sequence, except that the cyclopentadiene Grignard reagent was added dropwise to a solution of 82 grams of methylphenone benzoate.
  • the reaction temperature is from 10 ° to 6'C.
  • 90 g of 2-benzyl-2, cyclopentyl-2, hydroxyl-L-methyl ester can be obtained, yield 76.9%, nh 5 1.5203, boiling point 82-5.
  • ⁇ -configuration salt cyprobenone dissolve it in anhydrous alcohol, and slowly add the starch (35.5 g) and dextrin (50 g) that have passed through a 80 mesh sieve. After mixing, pass through 20 mesh Nylon sieve, spray the appropriate amount of 50% alcohol to make a soft material and pass through a 20 mesh sieve, then use 20 sieve to granulate, 50-60 "C ventilate and dry, 1000 grains hardened S magnesium, use 14 mesh sieve to granulate After mixing, press the tablet with 6.5 millimeters to obtain the ⁇ -configuration salt cyprolide tablets, each weighing 88 ⁇ g. The dissolution was measured by Tianjin University RG type I dissolution apparatus, and the dissolution rate was 2Q. More than 80% in minutes.
  • the rabbit model of reverse rotation and cat motion sickness-like syndrome model was used to observe the effects of the drug composition of the present invention and its control drug dizziness stop and scopolamine on motion sickness syndrome. Preventive effect.
  • Experimental method Rabbits (Japanese white rabbits, weighing 1. 7 to 2. 6 kg)
  • the reverse syndrome model is to place the reversible cholinesterase inhibitor propofol and the osmotic aid dimethyl sulfoxide on the right side of awake immunity.
  • the common carotid artery penetrates into the blood, inhibits the right brain (including vestibular) cholinesterase, disrupts the function of the western vestibular balance, resulting in a forced left-turn movement; cats (domestic cats, weight 1.4 to 3.0 kg
  • the exercise-like syndrome model is a reversible cholinesterase inhibitor eserin injected into the muscles of cleaned cats, causing it to exhibit sports-like symptoms such as drooling, incontinence, abdominal adhesion and nausea and vomiting.
  • the pharmaceutical composition of the present invention vertigo and scopolamine are divided into three dose groups (8 rabbits or cats in each dose group), and the rabbits and / or cats are administered with stomach to prevent exercise-like symptoms, And the ED 5 of the preventive effect of the three drugs were measured. , ⁇ ⁇ 1 ⁇ The results are shown in Table 1.
  • the three drugs described above were respectively used in three models of mice, namely, a model of strengthening the hypnotic amount of pentobarbitone under the threshold (reflecting the inhibitory effect in the middle); (Reflecting the side effects of vision regulation disorders), experiments were conducted.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

一种防治运动病综合征的药物组合物
本发明涉及防治运动病综合征药物組合物， 其用于治疗运动病 综合征的方法及制备该药物组合物中作为活性成份的盐酸苯环壬酯 的方法。
运动病综合征是人们在运动、 癫簸或旋转的环境下发生的一种 特殊症候群， 其主要表现为头暈、 面色苍白、 出冷汗、 恶心和呕吐。 运动病综合征是航天、 航海、 汽车、 火车操作者及乘坐它们的乘客 中常出现的症状， 据统计在普通海上航行中平均有 10— 30%的人， 在民航飞行中有平均 1 %的人， 在宇航中平均有 50— 60%的人都会 出现程度不同的运动综合征。运动病 综合征的发病机理尚在继续研 究中， 但目前公认的首要发病机理是在运动的环境中人体前庭胆碱 能系统因受刺激而过度兴备产生的一系列中抠和外周胆碱能功能亢 进。
多年来人们为昉治运动病综合征进行了广泛研究， 并已开发出 一些药物。 这些药物主要分中柩抗胆碱和抗組织胺两类， 其中代表 性药物为东莨菪碱。这两类药物在有效剂量下，虽都有一定疗效，但 存在着相当程度的副作用一思睡，而思睡对于服用该类药物的航天、 航空、 航海及车船操作者是一种十分严重的潜在威胁， 如事故的隐 患； 对服用该类药物的乘客或游客也会造成诸多不便， 如使人精神 不振。 因此， 开发一种疗效高、 副作用小的抗运动病综合征药物仍 是十分必要的。
本发明的目的在于寻找一种抗运动病综合征效果好， 且副作用 小的抗运动病综合征药物，即在保持抗运动病综合征疗效的同时，使 患者仍能保持头脑清醒， 克服已有抗运动病综合征药物最明显的副 作用一思睡。
本发明人经广泛深入的研究， 出人意料地发现下面式（I)的 α— 构型盐酸笨环士酯 （2—笨基一 2—环戊基一 2—羟基 駿一 3—甲基 一 3—氮杂双环（3， 3 , 1)壬一 9α—酯）作为活性成份的药物组合物
Figure imgf000004_0001
具有优良的抗运动病综合征效果， 且副作用明 低于已知所有抗运 动病综合征药物。 本发明基于上述发现得以完成。
在西班牙专利 NO. 549496 中报道了笨 L酸醇衍生物的制备方 法， 由该方法制备的化合物虽包含了 2—环戊基苯 L醇駿一 3—甲基 一 3—氣杂双环 （3， 3 , 1) 壬一 9一酯， 但未涉及双环氮基酯部分的 立体构型， 也未指出其具有治疗抗运动病综合征作用。 另外张其楷 等人在中囯药学学报， 1984， 19， 748— 754中报道了一糸列 3—甲 基一 3—氮杂双环（3， 3， 1 )壬一 9_酯类的 α， β异构体的合成及抗 胆碱活性， 但未报道本发明涉及的化合物结构。
本发明的第一个目的涉及的是含式 （I) 的 α—构型盐鲛苯环壬 S旨作为活性成份的药物組合物，其具有优良的抗运动病综合征效果， 且副作用 （如思睡） 明显低于所有已知抗运动病综合征药物。
根据本发明， 本发明的药物組合物具有优良的防治运动病综合 征效果， 其昉暈车、 防暈船总有效率在 80% 以上； 在減轻因加速旋 转引起眼震图变化及科里奥力加速引起胃体和胃窦电图变化的效果 作用上， 能明显减轻上述指标的变化， 所得数据经统计学处理， 本 发明药物組合物 Ρ值<0. 01， 而安慰剂对照组对上述指标变化无任 何改变； 在主要副作用思睡方面， 本发明药物組合物的昉暈车、 暈 船时的思睡发生率为 10%，眩暈停思睡发生率为 18. 7% , P<0. 05 , 安慰剂思睡发生率为 22, 4%， P<0. 01。
进一步讲， 本发明的药物組合物对中抠和外周 酰胆碱具有较 高的生物活性，例如， 在小鼠上对抗 M激动剂槟榔碱引起的中抠震 颤强度是阿托品的 1. 1倍； 在抗 N激动剂烟碱引起的中抠性惊厥 上， 强度为阿托品的 6. 7倍； 对抗胆碱酯酶抑制剂梭曼引起的惊厥 上有较好作用， 而阿托品无此作用； 在小鼠扩瞳作用、 抑制唾液分 泌作用及中枢抑制作用的强度上， 分别为东莨菪碱的 1/13、 1/8和 1/4。
因此，本发明的药物組合物具有明显的抗运动病综合征效果，同 时其副作用 （主要指思睡） 明显低于已知药物。
本发明第二目的涉及的是本发明药物组合 ^的制剂及其制备方 法。 本发明的药物組合物可按本领域常蚬制备药物制剂的方法通过 将式 （I)化合物与制药领域中常用的赋形剂或载体混合制成所需剂 型。 根据本发明， 本发明药物組合物可制成片剂、 胶囊、 緩释贴片， 口香糖及注射剂、 优逸片剂。 根据本发明， 本发明的药物组合物含 有 0. 05— 7% (重量百分比） 式 （I) 化合物。
本发明第三个目的涉及的是用本发明药物組合物防治运动病 综合征的方法，该方法包括将本发明物组合物给药于需防治的患者。 给药途径包括口服、 贴片和肌肉注射， 优逸口服。 例如， 本发明的 药物组合物可在治疗前半小时口服一片， 每片含式 （I) 化合物 1一 4mg， 作用持续 4一5小时。
本发明最后一个目的涉及的是制备式 （I)化合物的方法， 该方 法包括：
(i) 将式 （ I ) 化合物 （其中 R为 CH3， C2H5与式 （H ) 化合
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
在碱性催化剂存在下， 于惰性溶剂中反应， 随后加入盐鲛， 或 （ii) 将式 （IV) 化合物与式 （Π ) 化合物在碳酰二咪唑
Figure imgf000006_0002
存在下， 于惰性溶剂中进行反应， 随后加入盐酸。
根据本发明的制备方法， 其中 （i) 中的碱性催化剂选自： 氨化 钠、 金属钠 > 甲醇钠或 醇钠， 式 （ I ) 化合物可由已知方法制备 (见 U. S. patent NO. 3, 381, 017 (1986))， 式 （ II ) 化合物也 可由已知方法制备（见 House H. 0. et al: J. org. Chem. 28, 2407 (1983)), 式 （ I ) 与式 （M ) 反应的摩尔比为 1： 1一 1： 5， 反应温 度为 20— 100 "Co
下面的实施例用来进一步详细描述本发明， 但应明白， 这些实 施例不意昧着对本发明的任何限制。
实施例 1
2—苯基一 2—环戊基一 2—羟基 鲛一 9α— [3—甲基一 3—氮杂 双环 （3， 3， 1)] 壬酯盐鲛盐的合成
(1)取 5升三口烧瓶，分别依次加入 2—笨基一2—环戊基一 2— 羟基 酸甲酯 228克 （0.974克分子， n¾51.5205)、 3—甲基一 3—氮 杂双环（3， 3， 1)壬一 9α—醇 141克（0.910克分子， mp 94— 5。C)、 无水正庚烷 2500毫升和氨化钠 （含量 80%) 8.2克， 油浴加热并开 动搅拌， 使液体緩緩蒸出。 反应 3小时后， 减压除去溶剂， 室温冷 却， 滴入 2N盐鲛搅拌， 析出白色固体。过滤， 所得固体压干后用冰 水洗涤、 凉千， 用 95% 醇 800毫升重结晶， 滤集、 结晶、 干燥后 得标题化合物 232克， 产率 65%。 mp202— 5C (熔融同时分解）。
元素分析： C22H31N〇3HC1 = 393.93
计算值 C 67.07; H 8.19； N 3.56; C19.01
实验值 C 67.00； H 8.08; N 3.46； C18- 93
红外光谱 （IR): 溴化钾压片 cm— 1
3400； 1730； 1600; 1240。
紫外光谱 （UV) Xmax257.6 (ε234, Η20)
核磁共振氢谱 （ iHNMR), CDC13^S,TMS, 10.96 (s, b， 1H)， 7. 63 (d， 2H， J = 7), 7. 36 (t, 1H， J = 7), 7. 28 (m, 2H, J = 7) 4. 97 (s, 1H)， 3. 82 (d, 1H， J=12. 7), 3. 78 (d， 1H， J = 12. 7)， 3. 20—3. 02 (m, 3H) ， 2. 88 (d, 3H， J = 4. 4)， 2. 28-1. 36 (m, 16H)
核磁共振碳诸（18CN R) , CDC13, δ ,
175. 14 1C 31. 68 1C
141. 18 1C 31. 16 1C
128. 28 2C 26. 96 1C
127, 83 1C 26. 64 1C
126. 00 2C 26. 62 1C
79. 40 1C 26. 10 1C
72. 01 1C 22. 90 1C
58. 59 1C 22. 55 1C 47.67 1C 17.94 lC
46.41 2C
质 i (MS) m/z 357 (W + .l
(2) 按实施例 1 (1) 中的方法， 不同的是依次加入 2—苯基一 2—环 戊基一 2—羟基 酸甲 S旨 18克（0.0654克分子）、 3—甲基一 3—氮杂 双环（3， 3， 1)壬一 9α—醇 10克 （0.0646克分子）和正庚烷 250毫 升， 用 0.2克金属钠 （0.0087克分子） 代替氢化钠， 得 7.6克标题 化合物， 产率 29.8%, mp 202— 204 °C (熔融同时分解）， 其红外和 核磁共振光谱数据同实施例 1 (1) .中的数据。
(3) 按实施例 1 (1) 中的方法， 不同的是依次加入 2—苯基一
2—环戊基一 2—羟基 L鲛甲酯 20克 （0.0858克分子）、 3—甲基一
3—氮杂双环 （3， 3， 1) 壬一 9α—醇 11克 （0.0715克分子）、 正庚 烷 300亳升， 用 0.03克分子的甲醇钠 1.62克代替氲化钠， 得 17.2 克标题化合物， 产率 61%, mp202— °C (熔融同时分解）， 其红外 和核磁共振光镨数据同实施例 1 (1) 中的数据。
(4) 按照实施例 1 (1) 中的方法， 不同的是依次加入 2—笨基 一 2—环戊基一 2—羟基 C鲛甲 g旨 5克 （0.0214克分子）、 3—甲基一 3—氮杂双环 （3， 3, 1) 壬一 9α醇 2.76克 （0.078克分子）， 80%的 氢化钠 0.534克 （0.0178克分子）， 用无水甲苯 150亳升代替正庚 烷，'得标题化合物 3.0克， 产率 42.5%， mp 202— 4。C (熔融同时分 解）， 其红外和核磁共振光镨数据同实施例 1 (1) 中的数据。
(5) 按照实施例 1 (1) 中的方法， 不同的是依次加 2—笨基一 2—环戊基一 2—羟基 L酸甲酯 5克（0.0214克分子）、 3—甲基一 3— 氮杂双环 （3， 3， 1)壬一 9α醇 2.76克 （0.78克分子）， 80%的氢化 钠 0.534克（0.0178克分子）， 用无水笨 150毫升代替正庚烷， 得标 题化合物 4.0克，产率 57%%， mp202— 4"C (熔融同时可分解）， 其 红外和核磁共振光数据同实施例 1 (1) 中的数据。 实施例 2
α—构型的盐酸苯环壬酯的制备：
(1)取 2—笨基一 2—环戊基一 2—径基 駿 0. 7克（0. 00318克 分子， mpM4— 6'C )， 3—甲基一 3—氮杂双环 （3， 3， 1 ) 壬一 9α— 醇 0. 33克（0. 00318克分子， mp 94°C— 5"C ) ,碳酰二咪唑 0. 515克 (0. 0318克分子），无水四氢呋喃 30毫升，共置于 50毫升反应瓶内， 室温下搅拌 24小时， 减压回收溶剂， 生成油状物， 用硅胶柱层析分 离， 氯仿、 甲醇、 氩水混合溶剂 （85： 14： 1) 冼脱， 回收溶剂， 用 醚溶解残余物后， 再加适量 2N盐駿析出固体， 并用 95 % 醇重 结晶即得 0. 639克 α—构型的盐駿笨环壬酯， 产率 51 %， mp203— 5。C (熔融同时分解）， 红外光镨及核磁共振光谱数据同实施例 1 元素分析 C22H31N03HC1 = 393. 93
计算值 C : 67. 07 ; H: 8- 19； N : 3. 56；
实验值 C : 67. 24； H: 8. 19； N : 3. 45；
(2)按实施例 2 (1) 中所述方法，依次加入同等重量的原料， 不 同的是用无水二甲基甲酰胺 （DMF) 代替四氢呋喃， 则得到 0. 542 克 α—构型的盐駿苯壬 S旨， 产率 43. 3%， mp203— 5°C (熔融同时分 解）， 其红外光谱及核磁共振光谱的数据同实施例 1 (1)。.
实施例 3
(1) 2—苯基一2—环戊基一 2— 基 L駿甲酯的制备： 取镁屑 （四鈒） 22g (0. 90克分子） 和无水 醚 250ml， 置三口 瓶内， 滴入溴乙烷 （三级） llOg (1. 0克分子）和 250ml无水 醚溶 液，制成格氏试剂。通入干燥氮气， 蒸出 醚，待内温升至 60。C，加 入无水甲笨 200ml，继续蒸馏 醚，直到内温 95 C。搅拌下滴加 60g (0. 9克分子）环戊二烯（工业品，新蒸馏、沸点 40— 41 C )和 250ml 无水甲苯溶液。 加毕， 降温至 80。C， 改为蒸馏装置， 加入无水 醚 20ml ,蒸†@至内温升至 10CTC。冷却至一 5— (TC，滴加笨 酮鲛甲酯 82g (0. 50克分子）的甲笨溶液， 加毕， 搅拌 10分钟， 除去冰浴， 室 温（21— 23 C )搅拌 50分钟。冷却并搅拌下滴加 30%醋鲛 300ml和 浓盐駿 25ml， 固体全部溶解。 分出甲笨层， 依次经水、 碳鲛氢钠溶 液、 水冼涤。 将甲苯液置氳化器内， 加 T一 1型活性镍 20克， 常温 反应， 至吸氢显著变慢， 出料。 滤出催化剂， 滤渣用甲苯洗涤， 洗 液与滤液合并， 蒸去甲苯， 减压蒸馏， 收集 82— 5"C/0.03mmHg馏 份， 得产品 96g， 产率 82%， n 5l- 5205, IR: V。H 3525cm-1, Vc=0 1725cm -1。
本品用薄层色谱控制质量。 具体方法是： GF254薄层板， 展开 剂 1， 2—二氯 L烷， 紫外 254nm焚光定位， 主¾点 Rf=0.72， 无杂 质 点。
(2) 按照实施例 3 (1) 中所述的方法， 依次分别加入相同重量 的原料，不同的是向环戊二烯格氏试剂中滴加苯 酮駿甲酯 82克的 甲笨溶液时的反应温度为一 10°— 6'C。 即可得 2—笨基一 2—环戊基 一 2—羟基 L駿甲酯 90克，产率 76· 9%， nh51.5203,沸点 82— 5。C/ 0.03mmHg, 硅胶 GF254薄层板， 展开剂 '1， 2—二氯 L烷， 紫外 254nm熒光定位， 主¾点： Rf=0.72， 无杂质 ¾点。
实施例四
片剂的制备：
取 α—构型盐鲛苯环壬酯 2.0克，用无水 醇溶解，徐徐加入已 过 80 目筛的淀粉 （35.5克）、 糊精 （50克） 混合物中， 混匀后， 过 20 目尼龙筛， 喷入适量的 50% 醇制成软材并过 20 目筛， 再用 20 筛制粒， 50—60"C通风干燥、 千粒加硬 S旨駿镁， 用 14 目筛整粒， 混 匀后，用 6.5毫米冲压制片即得 α—构型盐鲛苯环士酯片剂，每片重 88亳克。 由天津大学 RG I型药物溶出仪测定溶出度， 其溶出率 2Q 分钟即达 80%以上。
实施例五
本发明药物组合物的生物效应：
一、 与东莨菪碱、 眩暈停相比， 本发明药物组合物 （以片剂形 式） 的抗运动病效果及副作用：
采用家兔逆向转圏综合模型和猫运动病样综合征模型， 观察本 发明药物組合物及其对照药眩暈停和糸莨菪碱对运动病样综合征的 预防效果。 实验方法： 家兔 （日本大白兔， 体重 1. 7— 2. 6公斤） 逆 向综合征模型是将可逆性胆碱酯酶抑制剂丙氟磷及助渗剂二甲亚砜 置于清醒免右側颈总动脉渗透进入血液， 抑制右侧脑 （含前庭） 胆 碱酯酶，破坏西側前庭平衡的功能，从而出现强迫性向左转圈运动； 猫 （家猫， 体重 1. 4一 3. 0公斤）运动样综合征模型是可逆性胆碱酯 酶抑制剂依色林注入清酲猫肌肉内，使其出现流涎、大小便失禁、腹 部贴地和恶心呕吐等运动病样症状。 在上述动物模型条件下， 将本 发明药物組合物、 眩暈停和东莨菪碱各分三个剂量組 （每个剂量组 8只兔或猫） 分别给兔和 /或猫灌胃预昉运动样症状， 并分別测定三 个药预防效果的 ED5。，结果见表 1。另外，为评估本发明药物组合物 副作用， 将上述三个药分别在小鼠三个模型， 即加强戊巴比妥納阈 下催眠量作用模型 （反映中抠抑制作用）； 扩瞳作用模型 （反映视力 调节障碍副作用），进行实验，试验用小鼠为昆明种小鼠，体重 18— 22克， 每个药分五个剂量组， 每組用 10只小鼠.， 雌雄各半。 测定这 三个药物的 ED5。值，并计算本发明药物組合物 ED5Q分别与眩暈停和 东莨菪碱 ED5。的比值， 结果见表 1。 表 1 本发明药物組合物等抗运动病效果及副作用比较 等 效 剂 量 （ED50 mg/kg) 本发项药物组合物 东莨菪减 眩晕停 . B/A C/A
A B C 、 抗运动病效用
1.防兔逆向转圈综合征 0. 434 0. 129 >60 0. 30 > 1 1 6'
2；防猫运动病徉综合征 0. 211 0. 069 20. 18 0. 30 91. 3
、 副作用
1.小鼠加强戊巴比钠闺 4. 16 0. 99 4. 2 0. 24 6. 9 下伥眠剂量作用
2.小鼠抑制唾液分泌 3. 74 0. 47 8 ,0 0. 1 3 13. 6
3.小鼠扩 (瞳 0. 911 0. 066 13. 8 0. 072 10. 6 由表 1中数据可明显看到： 东莨菪碱和眩暈停副作用的 ED5。值与发 明药物合物副作用的 ED5。的比值 （B/A， C/A) 都小于它们二个抗 运动症模型效用g车船车s车 . ED5。与本发明药物组合物效用 ED5。的比值，这表明 上述三个药在相同抗运动病有效剂量下， 本发明药物組合物的副作 用小于东莨菪碱和眩暈停。
二、 本发明药物组合物的预防暈船、 暈车的效果：
对 90名过去都有暈船史的海员自愿者和 165名过去都'有暈车 史的医务人员的自愿者， 采用双盲、 平行、 随机对照法， 平均分为 三组 （暈船 30人 /組， 暈车 55人 /组）， 在开船、 开车之前 30分钟， 分别按組服用含 α构型盐駿笨环壬酯 2. 0亳克的本发明药物組合物 /人， 安慰剂和眩暈停 25毫克 /人）， 船在海浪 5级， 涌 4级的条件 下航行，大鞒车行驶在有上、下颠簸和急转弯的路面上分别行驶 2— 4小时， 观察预防效果， 结果见表 2。 表 2 本发明药物組合物等双盲平行对照试验预防暈船、暈车的故杲 本发明药物组合物 安 慰 剂 眩 暈 停 预防效果 組 另
n ¾ n % Q ¾ 总有效率 24 80. 0' · 0 0 23 76. 7 "
48 87. 3 · '厶 9 16. 4 35 63. 6" 显 效 率 20 66. 7' » 0 0 20 ' 66. 7，"
33 60. 0· · 3 6. 6 27 49. 1 " 无 效 牟 3 10. 0· ' 27 90. 0 3 10. 0"
6 9. 1 " 33 ' 60. 0 10 18. 2« » 总有效率-显效率 +有效率
· · : 与安慰剂比 &， Ρ<0. ΟΓ, Δ : 与眩晕停比&, Ρ<0. 05. 由表 2可见， 本发明药物組合物和阳性对照眩暈停一样， 在总有效 率，显效率和无效率上与安慰剂组相比都差别非常显著（P<0.01)， 但本发明药物组合物昉暈车的总有效率达 87.3%, 高于眩暈停的 63.6%, 统计学处理 P<0.05。 .
三、 本发明药物組合物预昉转椅引 的眼震电图和科里奥力加 速刺激引起的胃电图变化效果：
采用 （二） 中的双盲、 平等对照的实验方法并于旋转前 1小时 口服相同的药物剂量，对 90名自愿者分 3組进行实验室转椅旋转试 验和科里奥力加速度试验。 转椅以加速度 Γ/S2由 0加速至 90。/S2， 观察旋转中和旋转后眼震电图。 科里奥力加速戾试验， 刺激 2分钟 后， 记录刺激时胃体胃窦电图， 结果见表 3。 表 3 本发明药物组合物预昉转椅引起眼震电困和
科圼奥力加速刺激引起的胃电图变化致果 旋转中眼 旋转后眼 胃体胃电图 胃窦胃电图 药 物 组 別 H/秒) 震 (^/秒 ) 幅度（μ V) 幅度（μ V) 本发明药 服药前 1ΰ.2±3.3 18. δ土 8. 6 0土 304 & 39土 301 物组合物 服药后 6.6土 2.6" 11.2土 6. 2·· 346± 178' ' 369土 184'' 安慰剂 服药前 8.7土 4.1 Π.2土 5. 6 506土 212 518土 215
服药后 7. δ土 3.9 16.8土 5. 6 ' 457±246 457± 257 眩暈停 服药前 8.9土 3.6 15.9± 6. 2 563土 329 559土 333
服药后 6.9± 3.4， 11.2土 6. 2' 396土 227' 4Η± 265' 服药后与服药前比较： ' Ρ<0.06; "Ρ<0.01 由表 3可见， 本发明药物組合物和阳性对照药眩暈停， 在实验防旋 转试验中，在减轻眼震电图和胃电图改变幅度上，都有明显的效果。 本发明药物組合物统计学处理卩<0. 01，眩暈停组？<0. 05 ,而安慰 剂組服药前后无明显差别 P〉0. 05。

Claims

权 利 要 求
1. 一种防治运动病综合征的药物组合物， 其包括作为活性成份 的 α—构型盐駿苯环壬駿及制药领域中常用的药用赋形剂。
2. 权利要求 1的药物組合物， 其中所述的 α—构型盐鲛苯环壬 酯是指 2—苯基一 2—环戊基一 2—羟基 鲛一 3—甲基一 3— 氮杂双环 （3， 3， 1 ) 壬一 9α—酯盐酸盐。
3. 权利要求 1的药物组合物，其包括 0. 05— —构型盐酸苯 环壬 S旨
4. 权利要求 1要求的药物组合物， 其中该药物可制成片剂、 胶 囊、 口香糖， 緩释贴片和注射剂。
5. 权利要求 4的药物組合物， 其中该药物組合物为片剂。
6. 制备权利要求 1的药物組合物的方法， '其包括将 α—构型盐 駿苯环壬酯与制药领域中常用药用赋形剂混合。
7. 防治运动病综合征的方法， 其包括将权利要求 1一 5任一权 利要求要求的药物組合物给药于需防治的患者。
8. 权利要求 7的方法，其中给药途径为口服、贴片或肌肉注射。
9. 权利要求 8的方法， 其中给药途径为以片剂形式口服。
10. 制备权利要求 1—2中任一权利要求要求的 α—构型盐酸.苯 环壬酯的方法， 该方法包括：
(i) 将式 （ I ) 2—笨基一2—环戊基一 2—径基 酸甲酯或
Figure imgf000015_0001
L酯在碱性催化剂存在下， 于情性有机溶剂中， 在 50— 110 C , 与式 ( I ) 3—甲基氮杂双环 （3， 3， 1 ) 士一 9α—酯以 1 ： 1一 1 ： 5摩尔比
Figure imgf000016_0001
反应， 然后加入盐駿， 或
(ii) 将式 （W ) 2—笨基一 2—环戊基一 2—经基 駿在碳酰
Figure imgf000016_0002
二咪唑催化剂存在下， 于情性有机溶剂中， 在 20— 10(TC， 与式 （H ) 3—甲基一 3—氮环双环 （3， 3， 1 ) 一壬一 9α— 醇以 1： 1一 1 ： 5摩尔比反应， 然后加入盐駿。
11. 权利要求 10 (i) 的方法， 其中碱性催化剂逸自氬化钠， 金 属钠， 甲醇钠或 L醇钠。
12. 权利要求 10的方法，其中情性有机溶剂逸自正庚烷、笨、甲. 笨、 四氨呋喃或二甲基甲酰胺。
PCT/CN1994/000080 1993-10-22 1994-10-22 Composition destinee a la prevention et au traitement du syndrome de cinetose WO1995011025A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4497905A DE4497905B4 (de) 1993-10-22 1994-10-22 Verfahren zur Herstellung von Phencynonat-Hydrochlorid mit α-Konfiguration
US08/632,504 US6028198A (en) 1993-10-22 1994-10-22 Pharmaceutical composition for prevention and treatment of motion sickness syndrome
AU79361/94A AU7936194A (en) 1993-10-22 1994-10-22 A composition for preventing and treating kinetotia syndrome
EP94930141A EP0734724B1 (en) 1993-10-22 1994-10-22 Process for the preparation of a phencynonate hydrochloride of alpha-configuration
GB9608317A GB2297255B (en) 1993-10-22 1994-10-22 Process for preparing phencynonate hydrochloride of alpha configuration
JP51114595A JP3395843B2 (ja) 1993-10-22 1994-10-22 乗物酔い症候群予防用および治療用の医薬組成物
DE4497905T DE4497905T1 (de) 1993-10-22 1994-10-22 Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention und Behandlung des Motion-Sickness-Syndroms

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN93119491.1 1993-10-22
CN93119491A CN1039623C (zh) 1993-10-22 1993-10-22 一种防治运动病综合征的药物组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995011025A1 true WO1995011025A1 (fr) 1995-04-27

Family

ID=4992957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN1994/000080 WO1995011025A1 (fr) 1993-10-22 1994-10-22 Composition destinee a la prevention et au traitement du syndrome de cinetose

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6028198A (zh)
EP (1) EP0734724B1 (zh)
JP (1) JP3395843B2 (zh)
CN (1) CN1039623C (zh)
AU (1) AU7936194A (zh)
DE (2) DE4497905B4 (zh)
GB (1) GB2297255B (zh)
WO (1) WO1995011025A1 (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6461812B2 (en) * 1998-09-09 2002-10-08 Agilent Technologies, Inc. Method and multiple reservoir apparatus for fabrication of biomolecular arrays
CN1158077C (zh) * 2001-02-28 2004-07-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 盐酸苯环壬酯的新用途
CN1141098C (zh) * 2001-02-28 2004-03-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 盐酸苯环壬酯的新用途
CN100378064C (zh) * 2004-03-26 2008-04-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯环壬酯的活性代谢产物及其医药用途
CN100434422C (zh) * 2004-03-26 2008-11-19 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯环壬酯光学异构体及其用于制备药物的用途
CN100420674C (zh) * 2004-11-30 2008-09-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯环壬酯光学异构体的制备方法
CN100341850C (zh) * 2004-11-30 2007-10-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 去甲基苯环壬酯光学异构体与n－对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐及其制备方法和用途
CN101209994B (zh) 2006-12-30 2010-12-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 选择性m4受体拮抗剂及其医药用途
CN103127106B (zh) * 2011-12-05 2015-01-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 盐酸苯环壬酯治疗或缓解心肌缺血再灌注所诱发的心肌损伤的用途及含有其的药物组合物
CN103284974B (zh) * 2013-04-03 2016-01-20 中国人民解放军广州军区武汉总医院 盐酸苯环壬酯双层渗透泵控释片及其制备方法
CN105637097A (zh) 2013-08-05 2016-06-01 特韦斯特生物科学公司 从头合成的基因文库
CA2975855A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Twist Bioscience Corporation Compositions and methods for synthetic gene assembly
US10669304B2 (en) 2015-02-04 2020-06-02 Twist Bioscience Corporation Methods and devices for de novo oligonucleic acid assembly
US9981239B2 (en) 2015-04-21 2018-05-29 Twist Bioscience Corporation Devices and methods for oligonucleic acid library synthesis
EP3350314A4 (en) 2015-09-18 2019-02-06 Twist Bioscience Corporation BANKS OF OLIGONUCLEIC ACID VARIANTS AND SYNTHESIS THEREOF
KR20180058772A (ko) 2015-09-22 2018-06-01 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 핵산 합성을 위한 가요성 기판
CN115920796A (zh) 2015-12-01 2023-04-07 特韦斯特生物科学公司 功能化表面及其制备
KR102212257B1 (ko) 2016-08-22 2021-02-04 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 드 노보 합성된 핵산 라이브러리
WO2018057526A2 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Twist Bioscience Corporation Nucleic acid based data storage
EA201991262A1 (ru) 2016-12-16 2020-04-07 Твист Байосайенс Корпорейшн Библиотеки вариантов иммунологического синапса и их синтез
CN118116478A (zh) 2017-02-22 2024-05-31 特韦斯特生物科学公司 基于核酸的数据存储
CN110913865A (zh) 2017-03-15 2020-03-24 特韦斯特生物科学公司 免疫突触的变体文库及其合成
KR20240013290A (ko) 2017-06-12 2024-01-30 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 심리스 핵산 어셈블리를 위한 방법
WO2018231864A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Twist Bioscience Corporation Methods for seamless nucleic acid assembly
KR20200047706A (ko) 2017-09-11 2020-05-07 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 Gpcr 결합 단백질 및 이의 합성 방법
EP3697529B1 (en) 2017-10-20 2023-05-24 Twist Bioscience Corporation Heated nanowells for polynucleotide synthesis
WO2019136175A1 (en) 2018-01-04 2019-07-11 Twist Bioscience Corporation Dna-based digital information storage
CA3100739A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Twist Bioscience Corporation Polynucleotides, reagents, and methods for nucleic acid hybridization
CA3131691A1 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Twist Bioscience Corporation Variant nucleic acid libraries for antibody optimization
WO2020176678A1 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Twist Bioscience Corporation Variant nucleic acid libraries for glp1 receptor
AU2020298294A1 (en) 2019-06-21 2022-02-17 Twist Bioscience Corporation Barcode-based nucleic acid sequence assembly
CN114324720A (zh) * 2021-12-27 2022-04-12 兰晟生物医药(苏州)有限公司 一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯中异构体的检测方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0405617A3 (en) * 1985-03-14 1992-11-25 Beecham Group P.L.C. Medicaments for the treatment of anxiety
DE3687080T2 (de) * 1985-04-27 1993-03-25 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
ES8605273A1 (es) * 1985-12-10 1986-03-16 Lazlo Int Sa Procedimiento de preparacion de derivados del acido mandeli-co
US4713391A (en) * 1986-04-17 1987-12-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Azabicyloalkane phenyl substituted alkane carboxylates, their preparation and use as anticholinergic agents
US5053412A (en) * 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5647835A (en) * 1995-06-22 1997-07-15 Martineau; Michael Method for preventing motion sickness

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0734724A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0734724A1 (en) 1996-10-02
GB2297255A (en) 1996-07-31
GB9608317D0 (en) 1996-06-26
CN1089838A (zh) 1994-07-27
EP0734724B1 (en) 2003-08-20
AU7936194A (en) 1995-05-08
EP0734724A4 (en) 1998-02-04
GB2297255B (en) 1998-01-07
DE4497905B4 (de) 2009-01-29
US6028198A (en) 2000-02-22
JP3395843B2 (ja) 2003-04-14
DE4497905T1 (de) 1996-10-31
CN1039623C (zh) 1998-09-02
JPH09509396A (ja) 1997-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1995011025A1 (fr) Composition destinee a la prevention et au traitement du syndrome de cinetose
CA2332521C (en) Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders
EP2187888B1 (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
JPS6084251A (ja) 鎮痛用新規化合物および組成物
CN104662007A (zh) 胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂
RU2004116343A (ru) Фармацевтические композиции 5,8 14-триазатетрацикло[10.3.1.0(2,11). 0 (4,9)] гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена
EA023751B1 (ru) Набор, композиция, продукт или лекарственное средство для лечения нарушения познавательной способности
RU2451512C2 (ru) Нейрогенез, опосредованный производным 4-ациламинориридина
EA014738B1 (ru) Гетероарилзамещенные диазатрициклоалканы, способы их получения и их применение
JPS62212322A (ja) 医薬組成物および処置法
US4599355A (en) Treatment of sleep disorders
DE69530205T2 (de) Heterocyclisch kondensierte morphinoid-derivate
EP2233140A1 (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
Ring et al. H1‐and H2‐antagonists in allergic and pseudoallergic diseases
DE69814089T2 (de) Verwendung von einem draflazin analog zur schmerzbehandlung
JP2006077006A (ja) 加齢に伴う過活動膀胱治療薬
MXPA00012248A (es) Incrementadores de acetilcolina.
WO1991018886A1 (en) Compounds for the treatment of age-related memory impairment and other cognitive disorders
EP1011679B1 (en) Use of 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of sleep disorders
CN1045956C (zh) 盐酸苯环壬酯的制备方法
EP0504180B1 (en) Glycyl-p-amino-pyridine for the treatment of senile dementia states
NZ249346A (en) 2,6-methano-2h-quinolizine ester derivatives and medicaments thereof
US20020119993A1 (en) Potentiator for neurotrophin effect
US5910501A (en) Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolozin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders
JP2000517287A (ja) 物質乱用の処置方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AT AU BB BG BR BY CA CH CZ DE DK ES FI GB GE HU JP KE KG KP KR KZ LK LT LU LV MD MG MN MW NL NO NZ PL PT RO RU SD SE SI SK TJ TT UA US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE MW SD SZ AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WR Later publication of a revised version of an international search report
122 Ep: pct application non-entry in european phase
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1996 632504

Country of ref document: US

Date of ref document: 19960213

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08632504

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994930141

Country of ref document: EP

122 Ep: pct application non-entry in european phase
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994930141

Country of ref document: EP

RET De translation (de og part 6b)

Ref document number: 4497905

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19961031

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4497905

Country of ref document: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1994930141

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8607

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8607

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8629