WO1995001352A1

WO1995001352A1 - Derive de thiazolidine et medicament le contenant

Info

Publication number: WO1995001352A1
Application number: PCT/JP1994/001033
Authority: WO
Inventors: Yoshiaki Tanaka; Koji Yoshinaga; Hiromi Ichikawa; Masahiro Miwa; Seiji Toyama
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-06-30
Filing date: 1994-06-27
Publication date: 1995-01-12
Also published as: AU6983894A

Description

明細書

チアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬技術分野

本発明は新規なチアゾリジン誘導体及びこれを含有する記憶 ·脳循環 ·脳代謝改善剤に関する。

W³景: 技 fe

高齢化社会の到来に伴い脳血管障害、脳循環障害、脳代謝障害、記憶障害等を原因又は症状とする種々の老人性痴呆症が増加し、社会問題化しており、これら疾患に対して有用な治療剤、予防剤の創製が望まれている。

最近の臨床報告 (M. F. Mazurekら， Neurology，， 1133(1986))によると、老人性痴呆症患者の脳においては、記憶や神経伝達に関与するペプチド、例えばバソプレシン、サイロトロピン、ニューロテンシン等が顕著に低下することが認められている。

ところで、プロリルエンドべプチダーゼは、プロリンを含むペプチドを分解する酵素であり、記憶や神経伝達に関係するバソプレシン、サイロトロピン放出ホルモンやニューロテンシン等を不活化する作用を有する。このことから、本酵素の阻害剤に関して記憶 ·学習試験が行われ、プロリルェンドぺプチダ一ゼを阻害する化合物は抗健忘作用を持つことが知られている（特開昭 62-201877号、日薬理誌，南里ら，， 323(1987)、同誌，平ら，， 243(1987))。

一方、脳血管障害の治療薬としては、脳循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤等が臨床上用いられているが、これらの薬剤は自覚症状の改善は認められているものの、神経症状群や日常生活動作障害の改善率は低いという欠点がある。従って、脳代謝改善作用とプ αリルェンドぺプチダーゼ阻害による抗健忘作用を併せ持つ薬物が望まれている。

かかる観点から本発明者らは、脳代謝改善作用とプロリルェンドぺプチダ一ゼ阻害作用の両作用を有する化合物を探索し、縮合べンゼン誘導体が強レ、両作用を有することを見出し、先に特許出願した（特開平 2- 262557号公報）。しかしながら、この縮合ベンゼン誘導体は、水溶性が低いので注射剤としての使用が困難であり、製剤化工程における加熱等により変性しやすく、安定性が低い等の問題があつた。

従って、本発明の目的は脳代謝改善作用とプロリルェンドぺプチダ一ゼ阻害作用という薬理作用に加えて、水溶性、安定性等の製剤化及び実用性をも有する新規化合物及びこれを含有する医薬を提供することにある。

発明の開示

そこで本発明者らは薬理作用だけでなく安定性等の面も考慮に入れて種々の化合物を合成し、スクリーニングした結果、意外にも後記一般式 ( 1 ) で表わされるチアゾリジン— s—酸化体が、その未酸化体に比べて水溶性及び経時安定性に優れ、かつ薬理作用は十分に保持していることを見出し、本発明を完成するに至つ 7こ o

すなわち、本発明は、次の一般式（ 1 )

(式中、 Aはメチレン基又はエチレン基を示し、 mは 1または 2の整数を示し、 Rは水素原子または水酸基を示す）

で表わされるチアゾリジン誘導体及びこれを含有する記憶 ·脳循環 ·脳代謝改善剤に係るものである。

一般に、チアゾリジン誘導体は生体内などで酸化されるとプロリルェンドぺプチダーゼ阻害活性が低下することが知られているが（Agri Biol. Chem. , 55(1), 37-43(1991))、チアゾリジン酸化物の一種である本発明化合物（1 ) は、後述するように強力なプロリルェンドぺプチダーゼ阻害作用を有するものであり、全く予想外である。

発明を実施するための最良の形態

一般式（1 ) 中、 Αはメチレンである場合がより好ましい。また mは 1がより好ましい。また、 Rは水素原子がより好ましい。

本発明.化合物（ 1 ) は不斉原子を有するので、光学異性体または立体異性体が存在するが、本発明はこれらを全て含むものである。

本発明化合物（ 1 ) は、例えば次式に従い、公知の方法（特開平 2- 262557号公報）に準拠して得た縮合ベンゼン誘導体（2 ) を酸化することにより製造できる c

(式中、 A、 R及び mは前記と同じ）

酸化反応は、常法、例えばメタクロ口過安息香酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルォキソ硫酸塩類などの酸化剤を反応させることにより行うのが好ましい。反応は、例えばクロ口ホルム、ジクロロェタン等の有機溶媒中、氷冷下〜室温下に 1〜 1 0時間攪拌すればよい。

かくして得られた本発明ィ匕合物（1 ) は、後記の如く優れたプロリルエンドべプチダーゼ阻害作用及び脳代謝改善作用を有し、安全性も高く、かつ水溶性に優れかつ安定性も良好であり、記憶 ·脳循環 ·脳代謝改善剤として好適に用いることができる。

本発明化合物（1 ) は安定性及び水溶性が良好なので、製薬上許容される補助剤を配合して、容易に種々の経口投与あるいは非経口投与用製剤とすることができる。経口投与用の製剤としては、上記化合物を適当な添加剤、たとえば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシゥム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に組み合せることにより得た錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等を挙げることができる。また、これらの固型製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、セルロースァセテートフタレート、メタァクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を用レ、て腸溶性製剤とすることもできる。非柽ロ投与用の製剤としては、例えば、水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等を組み合せることにより得た注射用液剤、また、坐剤用基剤を用いた坐剤をも挙げることができる。

本発明化合物（ 1 ) の投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投与期間により異なるが、通常、経口投与の場合には 1〜2 0 0 O mgノ日、好ましくは 1 0〜 2 0 0 mgZ日の投与範囲で 1 日 1〜 3回の範囲で投与することが好ましい。

実施例

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例 1

3 - ( 2—インダンァセチル）一 4 (R ) — ( 1 —ピロリジンカルボニル）チァゾリジン 1ーォキシドの製造：

3— （2—インダンァセチル）一 4 ( R) — ( 1 —ピロリジンカルボニル）チアゾリジン（特開平 2-262557号公報記載の実施例 2の化合物） 5 gをクロロホルム 1 0 0 に溶解し、氷冷攪拌下、メタクロ口過安息香酸 3 . 3 gを徐々に加えた。 3時間攪拌した後、反応液を 5 %チォ硫酸ナトリウム溶液、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（メタノール：クロ口ホルム = 5 : 9 5 ) にて精製し、標記化合物をジァステレオ混合物として 3 . 8 g得た。収率 7 3 %。融点： 1 1 0〜 1 13 °C

MS (m/z) : 360 (M+)

I R (KB r ) cm-¹ : 1 654

NMR (CDC ₃) (5 : 1. 81 2. 12 (4H， m) ,

2. 47 2. 70 (4H, m)，

2. 87 3. 04 ( 1 H, m)，

3. 1 1 3. 33 (4H, m) ,

3. 37 3. 62 (3H, m) ,

4. 01 4. 1 1 ( 1 H, m)，

4. 39 4. 43 (1H， m)，

4. 81 (1H, dd) , 5. 63 (1H, t) ,

7. 1 卜 7. 21 (4H， m)

上記で得たジァステレオ混合物を高速液体クロマトグラフ（Inertsil ODSカラム、水：ァセトニトリル = 3 ： 2) にて各異性体に分割した。各異性体は溶媒を留去した後、得られた結晶をそれぞれ酢酸ェチル—イソプロピルエーテルの混液から再結晶し、異性体 Aおよび異性体 Bとした。

異性体 A

融点： 123 °C

I R (KBr) cm- 1645

[ひ] r： -85° (C= 0. 9, メタノール）異性体 B

融点： 120 °C

I R (KBr) cm- 1 640， 1660

25

[ひ] 69° (C= 1. 0, メタノール）実施例 2

3 - (2—インダンァセチル）一4 (R) - (1 ピロリジンカルボニル）チァゾリジン 1， 1一ジォキシドの製造：

3— （2—インダンァセチル）一4 (R) — ( 1—ピロリジンカルボニル）チアゾリジン（特開平 2-262557号公報記載の実施例 2の化合物） 5 gをクロロホル厶 1 00 τη に溶解し、氷冷攪拌下、メタクロ口過安息香酸 6. 7 gを徐々に加えた。室温で 3時間攪拌した後、反応液を 5%チォ硫酸ナトリウム溶液、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（メタノール：クロ口ホルム =5 ： 95) にて精製し、得られた結晶を酢酸ェチルーイソプロピルエーテルの混液から再結晶して標記化合物 3. 4 gを得た。収率 62 %。

融点： 1 32〜1 33°C

I R (KB r) cm—¹ : 1 667, 1 642

NMR (CDC^₃) δ 1. 82〜2. 1 1 (4 H， m) ,

2. 4 卜 2. 67 (4H， m)，

2. 86〜3. 0 1 (1 H， m)，

3. 1 2-3. 23 (2H, m) ,

3. 35〜3. 59 (5H, m) ,

3. 87〜3. 95 (1 H, m) ,

4. 47 ( 1 H, d d) , 4. 68 ( 1 H, d) ,

5. 44 ( 1 H, t) ,

7. 1 2〜7. 2 1 (4H, m)

[ひ] ² _:— 35° (C= l 0，メタノール）実施例 3

3 - (2 (S) - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レンァセチル）一 4 (R) — （ 1—ピロリジンカルボニル）チアゾリジン 1—ォキシドの製造

実施例 1の方法に準拠して操作し、標記化合物をジァステレオ混合物として得た。収率 79% (アモルファス）。

MS (m/z) : 374 (M+)

I R (Nea t) cm—¹ : 1 650

NMR (CDC ） δ 1. 4卜 1 55 ( 1 H, m) ,

1. 80〜2 09 (5H, m)，

2. 30 2. 56 (4H， m) ,

2. 81 2. 86 (2H， m)，

2. 92〜2. 99 ( 1 H， m) ,

3. 15 ( 1 H, dd)，

3. 29 ( 1 H, ddd) ,

3. 36〜3. 59 (3H， m) ,

4. 0卜 4. 10 ( 1 H， m)，

4. 46 ( 1 H, d)， 4. 85 ( 1 H, dd)，

5. 64 ( 1 H, d d) ,

7. 02〜 7. 10 (4H， m)

実施例 4

3 - (2 (S) - 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレンァセチル）一 4 (R) - (1—ピロリジンカルボニル）チアゾリジン 1, 1一ジォキシドの製造：

実施例 2の方法に準拠して操作し、標記化合物を得た。収率 44 % (ァモルファス）。

MS (m/z) : 3 9 0 (M+)

I R (KB r) cm"¹ : 1 6 5 5

NMR (CDC ₃) δ： 1. 4 5〜 5 6 (1 H, m)，

1. 80〜2. 1 0 (5H, m) ,

2. 30〜2. 5 6 (4H, m)，

2. 8 1〜2. 87 (2H， m) ，

2. 95 ( 1 H, d d)，

3. 37〜 3. 5 9 (5H, m) ,

3. 8 8〜3. 9 6 ( 1 H, m) ,

4. 62 ( 1 H, d)， 4. 73 ( 1 H， d) ,

5. 45 (1 H, dd) ,

7. 0 3〜 7. 1 2 (4H, m)

実施例 5

3 - ( 1ーヒドロキシー 2—インダンァセチル）一 4 (R) - ( 1—ピロリジン力ルポニル）チアゾリジン 1—ォキシドの製造：

3 - ( 1—ォキツー 2—インダンァセチル）一 4 (R) — (1—ピロリジン力ルポニル）チアゾリジン 5 0 Omgをメタノール 2 0m£に溶解し、 N a BH₄ 8 Omgを加えた。室温で攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水を加えてクロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、 3— (1—ヒドロキシ— 2—インダンァセチル） —4 (R) ― ( 1一ピロリジンカルボニル）チアゾリジン 545mgを得た。以下、実施例 1 の方法に準拠して酸化し、標記化合物をジァステレオ混合物として得た。収率 87% (アモルファス）。

MS (m/z) : 376 (M+)

I R (KB r) cm-¹ : 3400, 1 640

NMR (CDC ） 5 : 1. 82〜2. 1 0 ( 4 H， m) ，

2. 50〜 3. 65 (1 0 H， m) ，

3. 90 (1 H， b r) ，

3. 95〜4. 1 0 (1 H， m) ,

4. 5 1〜5. 59 ( 1 H， m) ，

4. 82〜 5. 00 (2H, m) ，

5. 62 ( 1 H, d d) ，

7. 1 5〜7. 25 (3H, m) ,

7. 35〜 7. 45 (1 H， m)

試験例 1

プロリルェンドぺプチダーゼ阻害作用：

脳由来のプロリルエンドべプチダ一ゼは Yoshimoto らの方法（J.Biochem. , 94, 325(1983))に準じ、ィヌ脳より調製した。

本測定には以下に記載の緩衝液を用いた。

緩衝液 A： 2 OmMトリス塩酸緩衝液（pH7. 0)。

緩衝液 B : 0. 1 %ゼラチン、 ImM EDTA及び lmM 2—メルカプトエタノー

. ルを含む緩衝液 A。

プロリルェンドぺプチダ一ゼが 0. 4単位になるように緩衝液 Bで希釈し酵素溶液とした。緩衝液 A 94 0 /^に 5 0〃 _βの酵素溶液を加えて 37°Cにて 1 0分間加温した。ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物溶液 1 0〃を加え攪拌混合後、 37°Cにて 1 0分間加温した。 4 0%ジォキサンに 2. 5mMとなるように溶解したカルボべンゾキシグリシルプロリルパラニトロァニリド 1 0 0 ^を加えて 37°Cにて 1 0分間反応させ、 1 0%トリトン X— 1 0 0を含む 5 0 %酢酸を 1 00 加えて反応を停止させた。

また、対照は被験化合物溶液のかわりにジメチルスルホキシドを同量（ 1 0 £) 加え、盲験は被験化合物のかわりにジメチルスルホキシドを、酵素溶液のかわりに緩衝液 Βをそれぞれ同量加えて同様の操作を行った。

分光光度計により 4 1 0應における吸光度を測定し、各々の測定値から盲検値を差し引いた値を酵素活性とした。

プロリルェンドぺプチダーゼ阻害強度（ I C₅。値）は、対照の酵素活性を 5 0 %阻害する各被験化合物の濃度（モル）として求めた。

その結果、実施例 1〜5で得られた本発明化合物は、脳由来のプロリルエンドぺプチダ一ゼ阻害活性において 1 X 1 0— ⁸〜1 0-⁹モルの阻害強度を示した。この阻害強度は、対応する未酸化体と同等であった。

試験例 2

特開平 2-262557号公報記載の方法により抗低酸素作用及び抗健忘作用につレ、て検討した結果、実施例 1〜5で得られた本発明化合物は、対応する未酸化体と同等の作用を示した。

試験例 3

4〜5週齢の I CR系マウス（チヤ一ルス · リバ一社）を 1群 1 0匹として用いた。実施例 1〜5の化合物を 1 0 %了ラビアゴムに懸濁した後、それぞれ 50 OmgZkgの用量にて腹腔内投与し、 7日間にわたり観察を行った。その結果上記条件にぉレ、て死亡例は認められなかった。

試験例 4

水に対する溶解性：

実施例 1で得られた化合物及びその未酸化体（特開平 2-262557号実施例 2記載）を 1 00号の篩によって篩過した。その各 1 gを水中に入れ 20±5°Cで 5分毎に強く 30秒間振り混ぜ、 30分以内に溶解するに要した溶媒量（水）を測定した。その結果、 1 gを溶解するに要した水の量は、本発明化合物が 9 1. lm£であり、その未酸化体は 6 1 29;^であり、本発明化合物は水に極めて溶けやすいことが明らかとなった。

製剤例 1

実施例 1の異性体 B 50 g、乳糖 3 1 5 g、トウモロコシデンプン 1 25 g及び結晶セルロース 25 gを均一に混合し、 7. 5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200^を加え、押出し造粒機により、直径 0. 5議スクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザ一により丸めた後、乾燥し顆粒剤とした。

製剤例 2

製剤例 1で得た顆粒剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 5. 0 (wノ w) %、ステアリン酸 0. 2 5 (wZw) %、塩化メチレン 50. 0 ( / ) %及びエタノール 44. 75 (w/w) %から成るフィルムコーティング液 1. 9 kgを流動層造粒機を用いてコーティングし、腸溶性顆粒剤とした。

製剤例 3

実施例 2の化合物 20 g、乳糖 1 00 g、トウモロコシデンプン 36 g、結晶セルロース 30 g、カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 0 g及びステアリン酸マグネシウム 4 gを均一に混合し、単発打錠機にて直径 7. 5mmの杵で 1錠 20 Omgの錠剤とした。

製剤例 4

製剤例 3で得た錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート 8 . 0 (w/w) %、グリセリン脂肪酸エステル 0 . 4 (w/ ) %、塩化メチレン 5 0 . 0 (wZw) %、サラシミツロウ 0 . 1 (wZw) %及びイソプロパノール 4 1 . 5 (w/w) %から成るコーティング液をスプレーコーティングし、 1錠当り 1 O mgの被覆を施し、腸溶性フィル厶コーティング錠剤とした。

製剤例 5

実施例 1の化合物 1 0 O mg

酢酸ナトリウム 2 mg

酢酸 (pH5. 8に調整）適量

蒸留水 _

計 1 バイアル

上記処方で常法により注射剤とした。

産業上の利用可能性

本発明の化合物はプロリルェンドぺプチダーゼ阻害作用及び脳代謝改善作用を有することから、記憶改善作用と脳循環 ·脳代謝改善作用の両作用を併せ持ち、かつ安全性が高いだけでなく水溶性及び安定性にも優れているので、脳出血後遺症、脳梗塞後遺症、脳動脈硬化症、くも膜下出血後遺症、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症、脳血管性痴呆症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ピック病、低酸素中毒後遺症、アルコール脳症等の治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 次の一般式（ 1 )

で表わされるチアゾリジン誘導体。

2 . 請求項 1記載のチアゾリジン誘導体を有効成分とする記憶 ·脳循環 ·脳代謝改善剤。