WO1994027993A1 - Derive de quinolone ou d'un sel de celle-ci et agent antibacterien le contenant - Google Patents

Derive de quinolone ou d'un sel de celle-ci et agent antibacterien le contenant Download PDF

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WO1994027993A1
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Shinobu Maruyama
Yasuhiro Kuramoto
Norihiro Hayashi
Yoshihiro Ohshita
Yuzo Hirao
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Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha
Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel quinoline derivative or a salt thereof having excellent antibacterial activity and oral absorbability and an antibacterial agent containing the same.
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a clinically superior synthetic antibacterial agent.
  • the compound represented by the following general formula (1) has excellent oral absorbability and is gram negative. It showed excellent antibacterial properties against bacteria and Gram-positive bacteria, was found to be extremely useful as a synthetic antibacterial agent, and completed the present invention.
  • R 1 represents an isoxazolyl group which may have a substituent or an isothiazolyl group which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group
  • Y represents a halogen atom or a saturated cyclic amino which may have a substituent.
  • the present invention also relates to an antibacterial agent containing the quinolone derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition containing the quinolone derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • lower means 1 to 7 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms when the substituent is linear or branched, and is cyclic. In some cases, it means 3 to 7 carbon atoms.
  • substituent of the isoxazolyl group or isothiazolyl group represented by R 1 include a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, an aryl group such as a phenyl group, a halogen atom such as a chlorine atom and a fluorine atom, and a hydroxyl group.
  • a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group
  • an aryl group such as a phenyl group
  • a halogen atom such as a chlorine atom and a fluorine atom
  • isoxazolyl group which may have a substituent represented by R 1 include 3-isoxazolyl group, 41-isoxazolyl group, and 5-isoxazolyl group Group, 4-methyl-3-isoxazolyl group, 5-methyl-3-isoxazolyl group, 3-methyl-5-isoxazolyl group, 3,5-dimethyl-4 4-isoxazolyl group, 4 1-isoxazolyl group, 5 —Black mouth— 3-isoxazolyl group, 3-chloro-5-isoxazolyl group and the like.
  • examples thereof include a methyl-4-monoisothiazolyl group, a 4-chloro-3-isothiazolyl group, a 3-chloro-5-isothiazolyl group, and a 3-chloro-1-isothiazolyl group.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 2 include a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, a t-butyl group and the like.
  • halogen atom represented by R 2 and R 3 examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. Of these, a fluorine atom is preferable.
  • the carboxy protecting group represented by R 4 refers to an ester residue of a carboxylic acid ester, and means any one that is relatively easily cleaved to give a corresponding free carboxyl group.
  • a lower alkyl group eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, t-butyl group, etc.
  • a lower alkenyl group eg, aryl group, etc.
  • an aralkyl group eg, benzyl group, etc.
  • those which are eliminated by treatment under mild conditions such as hydrolysis or catalytic reduction such as an aryl group (for example, a fuunyl group), or a lower alkanoyloxy lower alkyl group (for example, an acetomethyl group)
  • a lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl group for example, a methoxycarbonyloxymethyl group, an 11-ethoxycarbonyloxymethyl group
  • a lower alkoxymethyl group for
  • the halogen atom represented by Y include those the same as R 2 or R 3, a fluorine atom or a chlorine atom in these is preferable.
  • the saturated cyclic amino group optionally having a substituent represented by Y further contains one or more hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, a zeo atom and a carbonyl carbon in the ring. And may be monocyclic or bicyclic or tricyclic. Preferred is a 4- to 7-membered ring for a monocyclic ring, a 7 to 11-membered ring for a bicyclic ring, and a 9 to 15-membered ring for a tricyclic ring.
  • Such a cyclic amino group has, for example, one nitrogen atom such as acetylidin-11-yl, azetidine-111-yl, pyrrolidine-111-yl, peridino, and perhydro-azepine-yl.
  • Saturated monocyclic 3- to 7-membered cyclic amino group for example, saturated monocyclic 3- to 7-membered cyclic amino group having two nitrogen atoms such as piperazine-111-yl, homopirazin-111-yl, etc.
  • oxazolidine-1-yl isoxazolidine-12-yl, morpholino, 1,3-oxazine-13-yl, thiazolidine-11-yl, isothiazolidine-11-yl, thiomorpholin Saturated monocyclic 3- to 7-membered cyclic amino groups having a heteroatom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom such as 11-yl, for example, tetrahydroquinoline Saturated bicyclic tricyclic ring 1,2-diazaspiro [4,4] nonane-2-yl, 7-azabicyclo [2,2,1] heptane-7-yl, 2,8 diazabicyclo [4,3,0] Nonan-2-yl, 5-methyl-1,2,5-diazabicyclo [2,2,1] heptane-2-yl, 2,5-diazabicyclo [2,2,1] heptane-1-2-y
  • the ring atoms of these cyclic amino groups may be substituted with a suitable substituent.
  • a suitable substituent examples include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower aralkyl group, an aryl group, and an aralkyl group.
  • Droxyl group hydroxy lower alkyl group, substituted or unsubstituted amino group, substituted or unsubstituted amino lower alkyl group, cyclic amino group, alkoxy group, alkoxy lower alkyl group, aryloxy group, halogeno Atom, halo-lower alkyl, acyloxy, acyloxy lower alkyl, acyl, carboxyl, carboxy lower alkyl, alkoxycarbonyl lower alkyl, mercapto, lower alkylthio, cyano, cyano lower alkyl, nitro And heterocyclic groups such as pyridinyl.
  • lower alkyl groups include, for example, methyl group, ethyl group and n-propyl group
  • lower alkenyl groups include, for example, vinyl group and aryl group
  • lower aralkyl groups include, for example, benzyl group, 1-phenylethyl group
  • aryl groups include phenyl groups.
  • hydroxy lower alkyl groups include hydroxymethyl groups, hydroxyshetyl groups, and hydroxypropyl groups.
  • amino lower alkyl groups include amino groups. Alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy and the like.Alkoxy lower argyl such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, etc.
  • Examples of the group include a halogen atom such as a methoxymethyl group and an ethoxymethyl group.
  • Halo-lower alkyl groups such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc .; for example, fluoromethyl group, trifluoromethyl group, and acyloxy group, for example, .acetoxy group, benzoyloxy group, etc.
  • Examples of the acyloxy lower alkyl group such as a lower alkanoyloxy lower alkyl group and an aromatic acyloxy lower alkyl group include, for example, an acetomethyl group and a benzoyloxy group, and examples of the acyl group include a lower alkanoyl group such as a formyl acetyl group.
  • Examples of carboxy lower alkyl groups such as lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl
  • aromatic acyl groups such as benzoyl and phenoxycarbonyl include alkoxycarboxy groups such as carboxymethyl group and carboxyethyl group.
  • the Le lower ⁇ alkyl group for example, main butoxycarbonyl methyl group, such as t one butoxycarbonyl two Rumechiru group, the lower alkylthio group, such as methylthio group, and the like Echiruchi O group.
  • examples of the substituent in the substituted amino group and the substituted amino lower alkyl group include a lower alkyl group (for example, a methyl group and an ethyl group), a cyclo lower alkyl group (for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and the like).
  • a lower alkenyl group eg, vinyl group, aryl group, etc.
  • a lower aralkyl group eg, benzyl group, 1-phenylethyl group, etc.
  • an aryl group eg, phenyl group, etc.
  • an acyl group eg, formyl, acetyl, etc.
  • a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.
  • an amino acid residue or a peptide residue eg, darylyl, leucyl, valyl, arani
  • amino acid residues in which these functional groups have been protected with conventional protecting groups in peptide chemistry such as acetyl or lower aralkyl.
  • a peptide residue, a cyclic amino group and the like can be mentioned, and these substituents can be arbitrarily selected from one or two same or different types.
  • Compounds protected with such amino acid residues or peptide residues are expected to have improved water solubility.
  • Particularly preferred examples of the substituted amino group and the substituted amino lower alkyl group include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a methylaminomethyl group, an ethylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, a glycylamino group, Examples thereof include a mouth amino group, a barium amino group, an alanyl-amino group, and a lanyl-aralanyl-amino group.
  • saturated cyclic amino groups preferred groups include those represented by the following formulas (a) and (b).
  • Z is an oxygen atom, a sulfur atom, NR 5 or —CONR 5 (where R 5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, an aralkyl group, an alkenyl group.
  • JJ 2 and J 3 may be the same or different, and may have a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower aralkyl group, an aryl group, a hydroxyl group, a hydroxy lower alkyl group, and an amino group which may have a substituent Group, optionally substituted amino lower alkyl group, pyrrolidinyl group, piperidino group, azetidinyl group, alkoxy group, alkoxy lower alkyl group, halogen atom, halo lower alkyl group, acyloxy group, Acyloxy lower alkyl group, acyl group, carboxyl group, force Shows lower alkyloxy group, lower alkyloxy group, alkoxycarbonyl lower alkyl group, mercapto group, lower alkylthio group, cyano group, and
  • Suitable examples described and their definitions of substituents of the JJ 2 and J 3 is, may be the same as those described in the group capable of substitution on SL annular ⁇ Mi cyano group.
  • heterocyclic group represented by the formula (a) examples include an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, and a piperidino group.
  • heterocyclic group represented by the formula (b) examples include a piperazinyl group and a morpholino group Thiomorpholino group, homopiperazinyl group, thiazolidinyl group, oxazolidinyl group, 3-oxo-11-piperazinyl group and the like.
  • 3 methoxypyrrolidinyl group, 3 — amino 4 monoethoxypyrrolidinyl group, 3 — methylamino 4-ethoxypyrrolidinyl group, 3 — dimethylamino 4-ethoxypyrrolidinyl group, 3 — methylamino 4 monoethoxypyrrolidinyl group, 3 —Aminomethyl-4 monoethoxypyrrolidinyl group, 3 —Dimethylaminomethyl-4-ethoxypyrrolidinyl group, 3 —Amino-4-aminopyrubamoylpyrrolidinyl group, 3-amino-4 monodimethylaminocarbamoylpyrrolidinyl group, 3 —Amino 4-1-hydroxypyrrolidinyl group, 3—amino 4-hydroxymethylpyrrolidinyl group, 3-amino-4—hydroxyxylpyrrolidinyl group, 3—amino-4-methyl-4-hydroxy group Methylpyrroli
  • 4-Hydroxitytyl piperazinyl group 4-aminoethylpiperazinyl group, 4-arylpiperazinyl group, 4-cinnamylbiperazinyl group, 4-cyanoethylpiperazinyl group, 4-carboxyethyl Piperazinyl group, 4-carboxymethylpirazinyl group, 4- (1,2-dicarboxyethyl) piperazinyl group, 4-hydroxypiperazinyl group, 3-fluoromethylpiperazinyl group, 3-trifluoromethyl Cylpiperazinyl group, 4-formimidylpiperazinyl group, 4-acetimidylpiperazinyl group, piperidino group, 4-amino aminopiperidino group, 4-dimethylaminopiperidino group, 4-hydroxypiperidino group, morpholino Group, 2-aminoaminomorpholino group, 2-methylaminomorpholino group, 2-dimethylaminomorpholino
  • the quinolone derivative or a salt thereof (1) can form both an acid addition salt and a base addition salt.
  • this salt includes a salt formed with a chelate salt with a boron compound.
  • the acid addition salts include (ii) salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, (mouth) salts with organic carboxylic acids such as formic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, and maleic acid; (C) Salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid, and examples of base addition salts include (ii) sodium, potassium, etc.
  • the boron compound include boron halide such as boron fluoride, and lower acyl boron such as aceto boron.
  • the quinolone derivative or its salt (1) can exist not only in unsolvated form but also as hydrate or solvate.
  • the compounds of the present invention extend to all crystalline forms and hydrates or solvates thereof.
  • the quinolone derivative or a salt thereof (1) includes those having an asymmetric carbon atom and can exist as an optically active substance. These optically active substances are also included in the compound of the present invention. Furthermore, some of the compounds (1) have two or more asymmetric carbon atoms, and they may exist as different stereoisomers (cis-form, trans-form). These standing Isomers are also included in the compounds of the present invention.
  • the quinolone derivative or its salt (1) is produced by an arbitrary method depending on the type of the substituent and the like, and preferable examples thereof are as follows.
  • Step-1 Among the compounds represented by the general formula (1), a compound wherein Y is a halogen atom is produced, for example, by a series of steps 11 represented by the following reaction formula.
  • X 1 and Y 1 each represent a halogen atom, and R 6 is lower alkoxy.
  • R 9 and R 10 each represent an a lower alkyl group
  • R 7 and R 8 each represents a lower alkyl group
  • R 1 ⁇ : R 4 are the same as defined above Meaningful
  • the compound (C) is obtained by reacting the compound (A) with an orthoformate (B) such as ethyl orthoformate or methyl orthoformate in acetic anhydride, and then reacting the compound H 2 N—.R 1 .
  • an orthoformate (B) such as ethyl orthoformate or methyl orthoformate in acetic anhydride
  • H 2 N—.R 1 can be
  • the reaction between the compound (A) and orthoformates is usually carried out at 0 to 160 ° C, preferably at 50 to 150 ° C, and the reaction time is generally It is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the amount of orthoformate used is preferably at least equimolar to compound (A), and particularly preferably about 1 to 10 moles per mole of compound (A).
  • Reaction of the compound H2 N - R 1 is conducted in a suitable solvent.
  • the solvent used here may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, and the like. Ethers such as pentane, hexane, heptane, lignin, etc .; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • Dimethylformamide Dimethylformamide; non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide; and alcohols such as methanol, ethanol, propanol and the like.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 150 ° C, preferably at 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the amount of compound H 2 N—R 1 to be used is equimolar or more, preferably equimolar to 2-fold molar, relative to compound (A).
  • compound (A) may be reacted with an acetal such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N, N-cimethylformamide dodecyl acetal, and then compound H 2 N—R 1 Can be led to compound (C).
  • an acetal such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N, N-cimethylformamide dodecyl acetal
  • compound H 2 N—R 1 Can be led to compound (C).
  • any solvent may be used as long as it is inert to the present reaction, and examples thereof include those described above.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 150 ° C, preferably at room temperature to 100 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Compound (C) is subjected to a cyclization reaction to obtain compound (D).
  • This reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a basic compound.
  • a suitable solvent such as benzene, toluene, xylene, etc .; dimethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and monoglyme; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; dimethylformamide;
  • Non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned.
  • Examples of the basic compound used include alkali metals such as sodium metal and metal hydride; metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride; sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • Inorganic salts such as sodium carbonate, sodium carbonate, etc .; alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc .; metal fluorides such as sodium fluoride, fluorinated lime, etc .;
  • Organic bases such as tridiethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacene (DBU).
  • the reaction temperature for this reaction is usually
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably room temperature to 180 ° C, and the reaction is usually completed in 5 minutes to 24 hours.
  • the amount of the basic compound to be used is 1 mol or more, preferably 1 mol to 2 mol, per 1 mol of compound (C).
  • compound (E) is obtained by hydrolyzing compound (D).
  • This reaction can be carried out under any of the reaction conditions used in ordinary hydrolysis reactions.
  • basic compounds such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, carbonate carbonate, etc .
  • hydrochloric acid sulfuric acid Or mineral acids such as hydrobromic acid
  • organic acids such as p-toluenesulfonic acid, alcohols such as water, methanol, ethanol, and propanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and a solvent such as acetic acid, or a mixed solvent thereof.
  • This reaction is carried out usually at room temperature to 180 ° C, preferably at room temperature to 140 ° C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • Step 1 2 Among the compounds represented by the general formula (1), Y is a cyclic amino group which may have a substituent or a compound represented by the formula H 2 N— (CH 2 ) ⁇ , - ⁇ - (here Wherein ⁇ and m have the same meanings as described above) can be produced, for example, by Step-2 shown in the following reaction formula.
  • Y 2 is a cyclic amino group which may have a substituent or a formula H 2 N- (CH 2 ) m —A— (where A and m have the same meanings as described above) Wherein each of shaku 1 to! ⁇ 4 and Y 1 has the same meaning as described above. That is, the compound (G) is obtained by reacting the compound (F) obtained in (Step 1) with the compound represented by the formula Y 2 —H.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and monoglyme; methylene chloride; Halogenated hydrocarbons such as form and carbon tetrachloride; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone; etc. Acetonitrile, pyridine, etc.
  • a deoxidizing agent such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendene (DBU) Performed at ⁇ 160 ° C.
  • the reaction time is a few minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the amount of Y 2 —H to be used is preferably at least equimolar to compound (F), and preferably from equimolar to 5-fold molar.
  • an amino group, an imino group, a hydroxy group, a mercapto group, a carboxyl group, or the like which is not involved in the reaction is present in the raw material compounds used in the above steps 1 and 2, these groups are protected.
  • the protective group may be removed by a conventional method after the reaction is completed. As a protecting group, it destroys the structure of the compound of the present invention formed by the reaction. Any group can be used as long as it can be removed without performing the same, and groups usually used in the field of chemistry of peptides, amino sugars and nucleic acids are used.
  • the starting compound (A) can be produced by the method described in the following literature or a method analogous thereto.
  • the compound of the present invention thus obtained is isolated and purified according to a conventional method. Depending on the conditions of isolation and purification, it can be obtained in the form of a salt, free carboxylic acid or free amine, which can be mutually converted as required to produce the desired compound of the present invention.
  • the compound (1) of the present invention is used as an antibacterial agent to formulate a pharmaceutical composition together with a pharmaceutically acceptable carrier for parenteral administration such as injection, rectal administration, ophthalmic administration, or oral administration in solid or liquid form. be able to.
  • compositions of the present invention for injection include pharmaceutically acceptable sterile water or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, Vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate are included.
  • Such compositions may also contain adjuvants, such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents.
  • compositions may be sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporation of a sterilizing agent immediately before use, in the form of a sterile solid or a sterile solid composition that can be dissolved in some other sterile injectable medium. be able to.
  • the preparation for ophthalmic administration may preferably contain, in addition to the present compound, a solubilizing agent, a preservative, an isotonic agent, a thickener, and the like.
  • Solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the compound of the present invention is generally mixed with at least one inert diluent, for example, sucrose, lactose or starch.
  • the formulation may also include additional substances other than inert diluents in normal formulation, such as lubricants (eg, magnesium stearate, etc.).
  • lubricants eg, magnesium stearate, etc.
  • Tablets and pills can additionally be provided with an enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include inert diluents commonly used by those skilled in the art, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs, including water. Is done.
  • the compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying, suspending, and sweetening, flavoring, and flavoring agents.
  • Formulations for rectal administration are preferred. May contain, in addition to the compound of the present invention, an excipient such as cocoa butter or suppository PEX.
  • the dose of the compound (1) of the present invention depends on the properties of the compound to be administered, the administration route, the desired treatment period and other factors, but is generally about 0.1 to 100 mg / day, especially about 0.1 to 100 mg / day. Preferred is 1-10 mg / kg. If desired, the daily dose can be divided and administered in 2 to 4 times.
  • Example 1 Example 1
  • Acetic acid 4 (U, 6N-hydrochloric acid was added to 1.35 g of compound 2 and stirred for 1 hour at 110 ° C. Crystals were precipitated by standing to cool. Water was added to further precipitate, which was collected by filtration. After washing with ethanol and getyl ether, 1.17 g of the above compound as pale orange needles were obtained.
  • Tora color 4. o tS. IH ;, b. Bod, J- /. OHz, IH ;, /. ⁇ ⁇ , J-lit ⁇ I / MeU
  • the solvent was distilled off, 5% citric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with black form.
  • Method A 90 mg of compound 69 was hydrolyzed in a mixed solution of acetic acid and 6N hydrochloric acid at 100 ° C, cooled, water was added, and the resulting solid was collected by filtration to obtain 70 mg of the above compound as a pale yellow solid.
  • Method B Compound 6.80.9 g was stirred at 100 ° C for 3 hours in a mixed solution of acetic acid 5 and 6N hydrochloric acid. After cooling, water was added, and the resulting solid was collected by filtration to obtain 570 mg of the above compound as a pale yellow solid.
  • the compound (102 l.OOg) was dissolved in N, N-dimethylformamide 5 and added with 410 mg of potassium carbonate, followed by stirring at 90 ° C for 10 minutes.
  • the reaction solution was poured into 5% aqueous citric acid solution 150, and the resulting solid was collected by filtration and washed with water, ethanol and getyl ether to obtain 728 mg of the above compound as a pale yellow solid.
  • Table 10 shows the results in the same manner as in Example 4 using compound 109 and the corresponding amine.
  • Compounds 110 to 114 were synthesized,
  • the compound 55 was obtained as a pale yellow solid using the compound 55 in the same manner as in Examples 59 and 60.
  • the minimum inhibitory concentration [MIC: g / ml] was measured according to the Japanese Society of Scientific Therapy standard method [CHEMOTHERAPY, Vol. 29, No. 1, pp. 76-79 (1981)]. Table 13 shows the results. The compound numbers in the table indicate those synthesized in the above Examples.
  • test compound was adjusted to SOmg / lO Zkg with 0.5% methylcellulose solution and orally administered using an oral probe to 3 rats per group of 6-week-old male JCL-SD rats fasted at night. Sampling was performed by collecting urine for 0 to 6 hours and 6 to 24 hours. The concentration of the test compound in the urine sample was assayed by the thin-layer disk method using Bacillus subtilis ATCC6633 as a test bacterium, and the 24-hour urinary excretion rate was determined.
  • the polyethylene glycol was placed in the common bile duct.
  • the bile was orally administered to the rat in which the tube was inserted, and the bile collected over 24 hours was collected.
  • the test compound concentration in bile was assayed in the same manner as described above, and the 24-hour bile excretion rate was determined.
  • the compound (1) of the present invention and a salt thereof are both novel compounds, exhibit extremely excellent antibacterial activity against Gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria, and have a high oral absorption rate. .
  • mice Female ICR mice (5 to 6 weeks of age) were intravenously administered with a test compound (40 mg Zkg, then irradiated with ultraviolet light (320 to 400 nm, 1.8 mW / cmVsec) for 4 hours. After 48 hours, the ears were observed for abnormalities: No abnormalities (0 points), mild erythema (1 point), moderate erythema (2 points), severe erythema or edema ( (3 points) The results are shown in Table 15.
  • the compound (1) of the present invention and salts thereof are extremely useful as antibacterial agents, It can also be used as a drug for animals and as a drug for fish diseases, pesticides, food preservatives, etc. Further, the compound of the present invention can be expected to have an antiviral effect, particularly an anti-HIV (human immunodeficiency virus) effect, and is considered to be effective in preventing or treating AIDS.
  • an antiviral effect particularly an anti-HIV (human immunodeficiency virus) effect

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Description

明 細 書 キノロン誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤 技術分野
本発明は優れた抗菌作用と経口吸収性を有する新規なキノ口ン誘導体又はその 塩及びこれを含有する抗菌剤に関する。 背景技術
ピリ ドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、 優れた抗菌力と幅広い 抗菌スぺク トルとを有することから、 合成抗菌剤として有用なものが数多く知ら れている。 その中でも、 ノルフロキサシン （特開昭 5 3 - 1 4 1 2 8 6号公報） 、 エノキサシン （特開昭 5 5 - 3 1 0 4 2号公報） 、 オフロキサシン （特開昭 5 7 - 4 6 9 8 6号公報） 、 シプロフロキサシン （特開昭 5 8 - 7 6 6 6 7号公報） 等は感染症治療剤として、 臨床において広く使用されている。
しかしながら、 これらの化合物は抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定性、 副作用等 の点で未だ不充分であり、 これらの要求を満足する新たな化合物の開発が望まれ ていた。 発明の開示
本発明者らは、 かかる実情に鑑み、 臨床上優れた合成抗菌剤を得るべく鋭意検 討した結果、 下記一般式 （ 1 ) で表わされる化合物が、 優れた経口吸収性を有し、 グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対し優れた抗菌性を示し、 合成抗菌剤として極 めて有用であることを見出.し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は次の一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1は置換基を有していてもよいィソォキサゾリル基又は置換基を有し ていてもよいイソチアゾリル基を示し、 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ヒドロキシル基、 アミノ基又はニトロ基を示し、 R3は水素原子又は ハロゲン原子を示し、 R 4は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、 Yはハロゲ ン原子、 置換基を有していてもよい飽和環状ア ミ ノ基又は式
H2N- (CH2) m— A— （ここで、 Aは酸素原子又は硫黄原子を示し、 mは 0 〜 3の数を示す） を示す〕
で表わされるキノ口ン誘導体又はその塩に係るものである。
本発明は、 また、 上記一般式 （1) で表わされるキノロン誘導体又はその塩を 有効成分とする抗菌剤に係るものである。
本発明は、 更に上記一般式 （1) で表わされるキノロン誘導体又はその塩、 及 び製薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物に係るものである。 発明を実施するための最良の形態
キノロン誘導体又はその塩 （1) の有する置換基について 「低級」 とは、 該置換 基が直鎖又は分岐鎖状である場合炭素数 1〜 7、 好ましくは 1〜 5を意味し、 環 状である場合炭素数 3~7を意味する。
R1で示されるイソォキサゾリル基又はィソチアゾリル基が有する置換基の具 体例としては、 メチル基、 ェチル基等の低級アルキル基、 フヱニル基等のァリー ル基、 塩素原子、 フッ素原子等のハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 低級アルコキ シル基、 アミノ基、 ニトロ基等が挙げられる。
R1で示される置換基を有していてもよいィソォキサゾリル基の具体例として は、 3—イソォキサゾリル基、 4一イソォキサゾリル基、 5—イソォキサゾリル 基、 4—メチルー 3—イソォキサゾリル基、 5 _メチル— 3—イソォキサゾリル 基、 3—メチルー 5—イソォキサゾリル基、 3 , 5—ジメチル— 4 一イソォキサ ゾリル基、 4 一クロ口一 3—イソォキサゾリル基、 5—クロ口— 3—イソォキサ ゾリル基、 3—クロロー 5—イソォキサゾリル基等が挙げられる。
R 1で示される置換基を有していてもよいイソチアゾリル基の具体例としては、 3—イソチアゾリル基、 4 一イソチアゾリル基、 4ーメチルー 3—イソチアゾリ ル基、 3—メチルー 5—イソチアゾリル基、 3—メチルー 4 一イソチアゾリル基、 4—クロロー 3—イソチアゾリル基、 3—クロロー 5—イソチアゾリル基、 3— クロ口一 4 一イソチアゾリル基等が挙げられる。
R 2で示される低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プ 口ピル基、 t 一ブチル基などが挙げられる。
R 2、 R 3で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 などが挙げられ、 これらのうちフッ素原子が好ましい。
R 4で示されるカルボキシ保護基とは、 カルボン酸エステルのエステル残基を 指し、 比較的容易に開裂して、 対応する遊離カルボキシル基を生じる任意のもの を意味する。 その具体例としては、 例えば低級アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 t 一プチル基など） 、 低級アルケニル基 （例えばァ リル基など） ァラルキル基 （例えば、 ベンジル基など） あるいはァリール基 （例 えば、 フユニル基など） 等の加水分解や接触還元等の穏和な条件で処理すること により脱離するもの、 又は、 低級アルカノィルォキシ低級アルキル基 （例えば、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基など） 、 低級アルコキシカルボ ニルォキシ低級アルキル基 （例えば、 メ トキシカルボニルォキシメチル基、 1 一 エトキシカルボニルォキシェチル基など） 、 低級アルコキシメチル基 （例えば、 メ トキシメチル基など） 、 ラク トニル基 （例えば、 フタリ ジル基など） 、 ジ低級 アルキルアミ ノ低級アルキル基 （例えば、 1 ージメチルアミフエチル基など） 、 ( 5—メチルー 2 —ォキソ一 1 , 3—ジォキソールー 4 一ィル） メチル基等の生 体内で容易に脱離するものなどが挙げられる。
Yで示されるハロゲン原子としては、 R 2又は R 3と同様のものが挙げられ、 こ れらのうちフッ素原子又は塩素原子が好ましい。 Yで示される置換基を有していてもよい飽和環状ァミ ノ基は、 当該環内に更に 一又は二以上の窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子等の異種原子及びカルボニル炭 素を含んでいてもよく、 更に単環であっても 2〜3環性であってもよい。 単環式 の場合は 4〜7員環、 2環式の場合は 7〜1 1員環、 3環式の場合は 9〜 1 5員 環が好ましい。 かかる環状アミ ノ基には、 例えば、 ァチリジン一 1一ィル、 ァゼ チジン一 1一ィル、 ピロリジン一 1一ィル、 ピぺリジノ、 パーヒ ドロアゼピン一 1 ーィル等の窒素原子 1個を有する飽和の単環式 3 ~ 7員の環状アミ ノ基、 例え ばピペラジン一 1一ィル、 ホモピぺラジン一 1 ーィル等の窒素原子 2個を有する 飽和の単環式 3〜 7員の環状アミ ノ基、 例えば、 ォキサゾリジン一 3—ィル、 ィ ソォキサゾリ ジン一 2—ィル、 モルホリノ、 1 , 3—ォキサジン一 3—ィル、 チ ァゾリジン一 1一ィル、 イソチアゾリジン一 1 ーィル、 チオモルホリ ン一 1 ーィ ル等の窒素原子以外に酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有する飽 和の単環式 3〜7員の環伏ァミ ノ基、 例えばテトラヒ ドロキノ リ ン— 1一ィル等 の飽和の 2 ~ 3環性の環状アミ ノ基、 例えば 2 , 8—ジァザスピロ 〔4 , 4〕 ノ ナン一 2—ィル、 7—ァザビシクロ 〔2 , 2 , 1〕 ヘプタン一 7—ィル、 2 , 8 ージァザビシクロ 〔4 , 3 , 0〕 ノナン一 2—ィル、 5—メチル一2 , 5—ジァ ザビシクロ 〔2 , 2 , 1〕 ヘプタン一 2—ィル、 2 , 5—ジァザビシクロ 〔2 , 2， 1〕 ヘプタン一 2—ィル、 3 , 8—ジァザビシクロ 〔3 , 2 , 1〕 オクタン 一 3ーィル等のスピロ式及び架橋式の飽和の 5〜 1 2員の環状ァミ ノ基などが含 まれる。
これらの環状ァミ ノ基の環原子は適当な置換基で置換されていてもよく、 その ような置換し得る基としては、 例えば低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級 ァラルキル基、 ァリール基、 ヒ ドロキシル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 置換 又は無置換のアミノ基、 置.換又は無置換のァミノ低級アルキル基、 前記の環状ァ ミ ノ基、 アルコキシ基、 アルコキシ低級アルキル基、 ァリールォキシ基、 ハロゲ ン原子、 ハロ低級アルキル基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシ低級アルキル基、 ァシル基、 カルボキシル基、 カルボキシ低級アルキル基、 アルコキシカルボニル 低級アルキル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 シァノ基、 シァノ低級ァ ルキル基、 ニトロ基、 ピリジニル等のへテロ環式基などが挙げられる。 ここで低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基 など、 低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 ァリル基など、 低級ァラル キル基としては、 例えばべンジル基、 1 —フヱニルェチル基など、 ァリール基と しては、 例えばフヱニル基など、 ヒ ドロキシ低級アルキル基としては例えばヒ ド ロキシメチル基、 ヒ ドロキシェチル基、 ヒ ドロシキプロピル基など、 ァミ ノ低級 アルキル基としては、 例えばアミ ノメチル基、 1 一アミ ノエチル基、 2—ァミ ノ ェチル基、 1 一アミ ノー 1 —メチルェチル基など、 アルコキシ基としては、 例え ばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基など、 アルコキシ低級アルギル基 としては、 例えばメ トキシメチル基、 エトキシメチル基など、 ハロゲン原子とし ては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子など、 ハロ低級アルキル基としては、 例 えばフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 ァシルォキシ基としては、 例え ば、.ァセ トキシ基、 ベンゾィルォキシ基などの低級アルカノィルォキシ低級アル キル基や芳香族ァシルォキシ低級アルキル基など、 ァシルォキシ低級アルキル基 としては、 例えばァセ トキシメチル基、 ベンゾィルォキシ基など、 ァシル基とし ては、 例えばホルミル ァセチル等の低級アルカノィル基、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、 ベンゾィル、 フヱノキシ カルボニル等の芳香族ァシル基など、 カルボキシ低級アルキル基としては、 例え ばカルボキシメチル基、 カルボキシェチル基など、 アルコキシカルボニル低級ァ ルキル基としては、 例えばメ トキシカルボニルメチル基、 t 一ブトキシカルボ二 ルメチル基など、 低級アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチ ォ基などが挙げられる。
上記のうち、 置換アミノ基、 置換アミ ノ低級アルキル基における置換基として は例えば低級アルキル基 （例えばメチル基、 ェチル基など） 、 シクロ低級アルキ ル基 （例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基など） 、 低 級アルケニル基 （例えばビニル基、 ァリル基など） 、 低級ァラルキル基 （例えば ベンジル基、 1 ーフヱニルェチル基など） 、 ァリール基 （例えばフヱニル基 など） 、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル等の低級アルカノィル基、 メ トキ シカルボニル、 エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基など） 、 ァ ミノ酸残基あるいはペプチド残基 （例えばダリシル、 ロイシル、 バリル、 ァラニ ル、 フヱニルァラニル、 ァラニル一ァラニル、 グリ シルーバリル、 グリ シルーグ リシル—バリルなど） 及びこれらの官能基がァシル基や低級ァラルキル等のぺプ チド化学で慣用の保護基で保護されたァミ ノ酸残基あるいはぺプチ ド残基、 又は 環状ァミ ノ基などが挙げられ、 これらの置換基は 1 ~ 2個同種もしく は異種のも のから任意に選ぶことができる。 かかるアミ ノ酸残基あるいはべプチド残基で保 護された化合物は水溶性が向上することが期待される。
これら置換ァミ ノ基、 置換ァミ ノ低級アルキル基の特に好ましい例としては、 メチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ基、 ジメチルァミ ノ基、 メチルァミ ノメチル基、 ェチルァミ ノメチル基、 ジメチルァミ ノメチル基、 グリシルーアミノ基、 口イシ ルーアミ ノ基、 バリルーアミ ノ基、 ァラニルーアミ ノ基、 了ラニルーァラニルー ァミ ノ基等が挙げられる。
これらの飽和環状ァミ ノ基のうち、 好ましい基として下記の式 （a ) 及び （b ) で示されるものが挙げられる。
一
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Zは酸素原子、 硫黄原子、 一 N R 5もしく は— C O N R 5 (ここで、 R 5 は水素原子、 ヒ ドロキシル基、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 ァラル キル基、 アルケニル基、 ァシル基又はヒ ドロキシル低級アルキル基を示す） を示 し、 eは 3〜5の数を示し、 f は 1 ~ 3の数を示し、 gは 0〜2の数を示し、 J J 2及び J 3は同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァラルキル基、 ァリール基、 ヒ ドロキシル基、 ヒ ドロキ シ低級アルキル基、 置換基を有していてもよいアミ ノ基、 置換基を有していても よいアミ ノ低級アルキル基、 ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 ァゼチジニル基、 アルコキシ基、 アルコキシ低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシ低級アルキル基、 ァシル基、 カルボキシル基、 力 ルポキシ低級アルキル基、 アルコキシカルボニル低級アルキル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 シァノ基、 ニトロ基を示す〕
上記 J J 2及び J 3の置換基の定義についての説明とそれらの好適な例は、 上 記環状ァミ ノ基に置換し得る基で説明したものと同じものが挙げられる。
式 （a ) で示される異項環基としては、 例えばァゼチジニル基、 ピロリ ジニル 基、 ピペリ ジノ基が挙げられ、 式 （b ) で示される異項環基としては、 例えばピ ペラジニル基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 ホモピペラジニル基、 チアゾ リジニル基、 ォキサゾリジニル基、 3—ォキソ— 1 一ピペラジニル基などが挙げ られる。
式 （a ) 及び （b ) で示される基の特に好ましい具体例を示せば次のとおりで
3—ヒ ドロキシァゼチジニル基、 3—アミ ノアゼチジニル基、 3— （N— t 一 ブトキシカルボニルァミノ） ァゼチジニル基、 3—ァセチルアミ ノアゼチジニル 基、 3—メチルアミノアゼチジニル基、 3—ジメチルアミ ノアゼチジニル基、 3 —メチルァゼチジニル基、 3 —アミノー 2 —メチルァゼチジニル基、 3 —フエ二 ル一 3—ヒ ドロキシァゼチジニル基、 3—フヱニルー 3—ァミ ノァゼチジニル基、 ピ口リジニル基、 3—ヒ ドロキシピロリジニル基、 3 , 4—ジヒ ドロキシピロリ ジニル基、 3—メ トキシピロリジニル基、 3—メチルピロリジニル基、 3—ヒ ド 口キシー 4ーメチルーピロリジニル基、 3—ァミ ノ ピロリジニル基、 3—メチル ァミ ノ ピロリジニル基、 3—ジメチルァミノピロリジニル基、 3—ェチルァミ ノ ピロリジニル基、 3—ジェチルァミ ノピロリジニル基、 3—ァセチルァミ ノ ピロ リジニル基、 3— t 一ブトキシカルボニルァミ ノ ピロリジニル基、 3— （N—ァ セチル） メチルァミノ ピロリジニル基、 3— ( t —ブトキシカルボニル） メチル ァミ ノ ピロリジニル基、 3—ァミ ノメチルピロリジニル基、 3—メチルアミ ノメ チルピロリジニル基、 3 -ジメチルァミ ノメチルピロリジニル基、 3—ェチルァ ミ ノメチルピロ リ ジニル基、 3 —ジェチルァミ ノ メチルピロリ ジニル基、 3 - ( N—ァセチル） アミ ノメチルピロリジニル基、 3— ( t —ブトキシカルボ二 ル） アミノメチルピロリ ジニル基、 3— （N—ァセチル） メチルアミ ノメチルビ ロリジニル基、 3— （ tーブトキシカルボニル） メチルァミ ノメチルピロリジニ ル基、 3— （ 1—アミ ノエチル） ピロリ ジニル基、 3— （ 2 —アミ ノエチル） ピ ロ リ ジニル基、 3— （ 1 ーァ ミ ノ 一 1 —メチルェチル） ピロ リ ジニル基、 3 - ( 1 —メチルアミ ノエチル） ピロリ ジニル基、 3— ( 1 —ジメチルアミ ノエチ ル） ピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 3 —フヱニルピロリ ジニル基、 3 —ヒ ドロキ シ一 3 —フエニルピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 3 —メチルピロリ ジニル基、 3 一アミ ノー 4 ーメチルピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 5 —メチルピロリ ジニル基、 3 —メチルァミ ノー 4 ーメチルピロリ ジニル基、 3 —ジメチルァミ ノ一 4 ーメチ ルピロリ ジニル基、 3 —ェチルアミ ノー 4 一メチルピロリ ジニル基、 3 —ジェチ ルァミ ノ一 3 —メチルピロリ ジニル基、 3 -ジェチルァミ ノ一 4 一メチルピロリ ジニル基、 3 —アミ ノメチルー 4 —メチルピロリ ジニル基、 3—メチルアミ ノメ チルー 4 ーメチルピロリ ジニル基、 3 —ジメチルァミ ノメチルー 4 一メチルピロ リ ジ.ニル基、 3 —ェチルアミ ノメチルー 4 一メチルピロリ ジニル基、 3— （ 1— アミ ノエチル） 一 4 一メチルピロリ ジニル基、 3— （ 2 —アミ ノエチル） ー 4 一 メチルピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 4 —ェチルピロリ ジニル基、 3 —メチルァ ミ ノー 4 一ェチルピロ 11 ジニル基、 3—ジメチルァミ ノ一 4 一ェチルピロリ ジニ ル基、 3 —ェチルァミ ノ一 4 —ェチルピロリ ジニル基、 3—ジェチルアミ ノー 4 一ェチルピロリ ジニル基、 3—アミ ノメチルー 4 一ェチルピロリ ジニル基、 3— メチルァミ ノメチルー 4 一ェチルピロリ ジニル基、 3 —ジメチルァミ ノメチルー 4 一ェチルピロリ ジニル基、 3—アミ ノー 3 —メチルピロリ ジニル基、 3—メチ ルァミ ノー 3 —メチルピロリ ジニル基、 3 —ジメチルァミ ノー 3 —メチルピロリ ジニル基、 3—ァミ ノ一 3 , 4 —ジメチルピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 4 , 4 ージメチルピロリ ジニル基、 3 —ァミ ノ一 4， 5—ジメチルピロリ ジニル基、 3 ーァミ ノ一 2 , 4 —ジメチルピロリ ジニル基、 3 —メチルァミ ノ一 3 , 4—ジメ チルピロリ ジニル基、 2 —メチルー 3—ァミ ノ ピロリ ジニル基、 2 —メチルー 3 —ジメチルァミ ノ ピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 4 一ビニルピロリ ジニル基、 3 一アミ ノー 4 ーメ トキシピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 4 ーメ トキシメチルピロ リ ジニル基、 3 —メチルァミ ノ一 4ーメ トキシピロリ ジニル基、 3—ジメチルァ ミ ノー 4 ーメ トキシピロリ ジニル基、 3—ェチルァミ ノー 4 ーメ トキシピロリ ジ ニル基、 3—ジェチルアミ ノー 4 ーメ トキシピロリ ジニル基、 3 —べンジルアミ ノー 4 —メ 卜キシピロリ ジニル基、 3 —アミ ノメチル一 4 ーメ トキシピロリ ジニ ル基、 3 —メチルアミ ノメチルー 4 —メ トキシピロリ ジニル基、 3 —ジメチルァ ミ ノメチルー 4 ーメ トキシピロリ ジニル基、 3—ェチルアミ ノメチルー 4 ーメ ト キシピロリ ジニル基、 3 -アミ ノメチル一 3 —メ トキシピロリ ジニル基、 3 —メ チルァミ ノメチルー 3 —メ トキシピロリ ジニル基、 3 —ジメチルァミ ノメチルー
3 —メ 卜キシピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 4 一エ トキシピロリ ジニル基、 3 — メチルァミ ノー 4ーェトキシピロリ ジニル基、 3 —ジメチルァミ ノー 4ーェトキ シピロリ ジニル基、 3 —メチルアミ ノー 4 一エ トキシピロリ ジニル基、 3 —アミ ノメチルー 4 一エトキシピロリ ジニル基、 3 —ジメチルァミ ノメチルー 4 一エト キシピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 4 ーァミ ノ力ルバモイルピロリ ジニル基、 3 一アミ ノー 4 一ジメチルァミ ノカルバモイルピロリ ジニル基、 3 —ァミ ノ一 4 一 ヒ ドロキシピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 4 ーヒ ドロキシメチルピロリ ジニル基、 3—アミ ノー 4 —ヒ ドロキシェチルピロリ ジニル基、 3 —ァミ ノ一 4 ーメチルー 4ーヒ ドロキシメチルピロリ ジニル基、 3 —アミ ノメチルー 4 ーヒ ドロキシピロ リ ジニル基、 3 —ジメチルアミ ノメチルー 4 ーヒ ドロキシピロリ ジニル基、 3 ,
4 —ジヒ ドロキシピロリ ジニル基、 3 , 4 —ジメ トキシピロリ ジニル基、 3 —ヒ ドロキシー 4 ーメチルピロリ ジニル基、 3—アミ ノー 4 一フルォロピロリ ジニル 基、 3 —アミ ノー 4 —フルォロメチルピロリ ジニル基、 3 —アミ ノー 4 一 ト リ フ ルォロメチルピロリ ジニル基、 3—メチルァミ ノー 4 一フルォロピロリ ジニル基、 3 -ジメチルァミ ノー 4 —フルォロピロリ ジニル基、 3 —アミ ノメチルー 4 ーフ ルォロピロリ ジニル基、 3 —メチルァミ ノメチルー 4 一フルォロピロリ ジニル基、 3 -ジメチルァミ ノメチルー 4 一フルォロピロリ ジニル基、 3 —メチルァミ ノー 4 一クロ口ピロリ ジニル基、 3—アミ ノメチル一 4 一クロ口ピロリ ジニル基、 3 一メチルアミ ノメチルー 4一クロ口ピロリ ジニル基、 3— （ 2 —ヒ ドロキシェチ ル） アミ ノメチルピロリ ジニル基、 3 — （ 2 —フルォロェチル） アミ ノメチルピ ロリ ジニル基、 3—ァミ ノ一 4 ーメチルチオピロリ ジニル基、 3—アミ ノー 4 一 メチルスルフィニルピロリ ジニル基、 3 —ホルムイ ミ ドイルァミ ノ ピロリ ジニル 基、 3— （ 2—ジメチルヒ ドラジノ） ピロリ ジニル基、 3—ァミ ノ一 4 —メチレ ンピロリ ジニル基、 3— （ t 一ブトキシカルボニルアミ ノアセチル） ァミ ノ一 4 一メチルピロリ ジニル基、 3—ァミ ノァセチルァミ ノー 4ーメチルピロリ ジニル 基、 3— ( 2 —ァミ ノプロパノィル） アミ ノー 4 一メチルピロリ ジニル基、 3— ( 2 —アミ ノー 3 —フエニルプロパノィル） アミ ノー 4 一メチルピロリ ジニル基、
3— （ 2—べンジルォキシカルボニルァミ ノー 3—メチルブ夕ノィルアミ ノー 4 一メチルピロリ ジニル基、 3— （ 2 —アミ ノー 3—メチルブタノィル） アミ ノー
4 一メチルピロリ ジニル基、 3— （ 2 —アミ ノー 2 —メチルプロパノィル） アミ ノー 4 一メチルピロリジニル基、 7 —ァミ ノ一 5 —ァザスピロ [ 2 . 4 ] ヘプ夕 ンー 5—ィル基、 ピペラジニル基、 4 —メチルビペラジニル基、 3—メチルピぺ ラジニル基、 2—メチルビペラジニル基、 3 , 4 —ジメチルビペラジニル基、 3， 5—ジメチルビペラジニル基、 3 , 3—ジメチルビペラジニル基、 3， 4 , 5 - トリメチルピペラジニル基、 4 一エトキシカルボ二ルビペラジニル基、 4 一 t— ブトキシカルボ二ルビペラジニル基、 4 一ァセチルビペラジニル基、 4一べンジ ルォキシカルボ二ルビペラジニル基、 4ーェチルビペラジニル基、 3 , 4—ジェ チルピペラジニル基、 3 , 4 , 5— トリェチルビペラジニル基、 4ーェチルー 3 , 5—ジメチルビペラジニル基、 3—メチルー 4 一ァセチルビペラジニル基、 3— メチルー 4一 t 一ブトキシカルボ二ルビペラジニル基、 4 一ベンジルピペラジニ ル基、 4 一 n—プロピルピペラジニル基、 4 一イソプロピルピペラジニル基、 4 一 t 一プチルビペラジニル基、 4ーシクロプロピルピペラジニル基、 4ーシクロ ペンチルビペラジニル基、 4ーシクロプロピルメチルビペラジニル基、 4 一フエ 二ルビペラジニル基、 4一 （p —ジメチルアミ ノフヱニル） ピペラジニル基、 4 一 （P —メ トキシフエニル） ピペラジニル基、 4— ( p —フルオロフェニル） ピ ペラジニル基、 3—フヱニルビペラジニル基、 3— （p—フルオロフヱニル） ピ ペラジニル基、 3— ( p —クロ口フエニル） ピペラジニル基、 3— （p —ヒ ドロ キシフヱニル） ピペラジニル基、 3— （p—メチルフヱニル） ピペラジニル基、
4ーヒ ドロキシェチルピペラジニル基、 4 一アミノエチルピペラジニル基、 4— ァリルピペラジニル基、 4 一シンナミルビペラジニル基、 4ーシァノエチルピぺ ラジニル基、 4 一カルボキシェチルピペラジニル基、 4—カルボキシメチルピぺ ラジニル基、 4一 （ 1 , 2—ジカルボキシェチル） ピペラジニル基、 4ーヒ ドロ キシピペラジニル基、 3—フルォロメチルピペラジニル基、 3— トリフルォロメ チルピペラジニル基、 4—ホルムイ ミ ドイルピペラジニル基、 4ーァセ トイ ミ ド ィルピペラジニル基、 ピペリ ジノ基、 4—アミ ノ ビペリ ジノ基、 4ージメチルァ ミ ノ ピペリジノ基、 4ーヒ ドロキシピペリジノ基、 モルホリノ基、 2—アミ ノメ チルモルホリノ基、 2—メチルァミ ノモルホリノ基、 2—ジメチルァミ ノモルホ リノ基、 チオモルホリ ノ基、 ホモピペラジニル基、 4—メチルホモピペラジニル 基、 チアゾリジニル基、 ォキサゾリジニル基。
キノロン誘導体又はその塩 （ 1 ) は酸付加塩又は塩基付加塩の両方を形成する ことができる。 なお、 この塩にはホウ素化合物とのキレート塩を形成したものも 含まれる。 酸付加塩としては、 例えば （ィ） 塩酸、 硫酸などの鉱酸との塩、 （口） ギ酸、 クェン酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 マレイン酸 などの有機カルボン酸との塩、 （ハ） メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸、 ナフタレンスルホン酸などの スルホン酸との塩を、 また塩基付加塩としては、 例えば、 （ィ ' ） ナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属との塩、 （口' ） カルシウム、 マグネシウムなどの アルカリ土類金属との塩、 （ハ ' ） アンモニゥム塩、 （二' ） トリメチルァミ ン、 トリェチルァミ ン、 トリプチルァミ ン、 ピリジン、 N , N—ジメチルァニリ ン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモルホリ ン、 ジェチルァミ ン、 シクロへキシ ルァミ ン、 プロ力イン、 ジベンジルァミ ン、 N—べンジル一；3—フヱネチルァミ ン、 1一エフェナミ ン、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミ ンなどの含窒素有 機塩基との塩を挙げることができる。 また、 ホウ素化合物としては、 フッ化ホウ 素などのハロゲン化ホウ素、 ァセ トキシホウ素などの低級ァシルォキシホウ素が 挙げられる。
キノロン誘導体又はその塩 （ 1 ) は、 未溶媒和型のみならず、 水和物又は溶媒 和物としても存在すること.ができる。 従って、 本発明の化合物は、 そのすベての 結晶型及び水和若しく は溶媒和物にも及ぶものである。
キノロン誘導体又はその塩 （ 1 ) は、 不斉炭素原子を有するものも含まれ、 光 学活性体として存在し得る。 これらの光学活性体も本発明の化合物に包含される。 更に、 化合物 （ 1 ) の中には、 2個以上の不斉炭素原子を有するものもあり、 そ れらは異なる立体異性体 （シス型、 トランス型） として存在し得る。 これらの立 体異性体もまた本発明の化合物に包含される。
キノロン誘導体又はその塩 （ 1 ) は、 置換基の種類等によって、 それにあった 任意の方法によって製造されるが、 その好ましい例を挙げれば次のとおりである
(工程— 1 ) 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物のうち、 Yがハロゲン原子であ る化合物は、 例えば以下の反応式に表わされる一連の工程一 1によって製造され る。
(工程一 1 )
Figure imgf000014_0001
〔式中、 X1 及び Y1 はそれぞれハロゲン原子を示し、 R6 は低級アルコキシ
R9
基又は一 N( (ここで、 R9及び R10は、 それぞれ低級アルキル基を示す） を示し、 R7及び R8はそれぞれ低級アルキル基を示し、 R1〜： R4はそれぞれ前記 と同じ意味を有する〕
すなわち、 化合物 （C) は化合物 （A) に無水酢酸中オルトギ酸ェチルまたは オルトギ酸メチルなどのオルトギ酸エステル類 （B) を反応させた後、 化合物 H2N—. R1を反応させて得られる。 化合物 （A) とオルトギ酸エステル類との反 応は通常 0〜 1 6 0 °C、 好ましくは 5 0〜 1 5 0 °Cで行なわれ、 反応時間は、 通 常 1 0分〜 4 8時間、 好ましく は、 1〜 1 0時間である。 またオルトギ酸エステ ル類の使用量は、 化合物 （A) に対して等モル以上、 とりわけ約 1~ 1 0倍モル が好ましい。
上記化合物 H2N— R1との反応は適当な溶媒中で行なわれる。 ここで使用され る溶媒としては、 該反応に影響しないものであればいずれでもよく、 例えばベン ゼン、 トルエン、 キシレンなどのような芳香族炭化水素類； ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 モノグライム、 ジグライムなどのようなェ一 テル類； ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口インなどのような脂肪族炭化水 素類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水 素類； ジメチルホルムァミ ド； ジメチルスルホキシ ドなどのような非プロ トン性 極性溶媒； メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのようなアルコール類等 が挙げられる。 本反応は通常 0~1 5 0°C、 好ましくは 0〜1 0 0°Cで行なわれ、 反応時間は、 通常 1 0分〜 4 8時間である。 化合物 H2N— R1の使用量は化合物 (A) に対して、 等モル以上、 好ましくは等モル〜 2倍モルである。
また別法として、 化合物 （A) に N, N—ジメチルホルムアミ ドジメチルァセ タール、 N, N—シメチルホルムアミ ドジェチルァセタールなどのァセタール類 を反応させた後、 化合物 H2N— R1を反応させて化合物 （C) へ導く ことができ る。 ァセタール類との反応に使用される溶媒としては、 本反応に不活性なものな らいずれを用いてもよく、 例えば、 前述したものが挙げられる。 本反応は通常 0 〜 1 5 0 °C、 好ましく は室温〜 1 0 0 °Cで行われ、 反応時間は、 通常 1 0分〜 4 8時間、 好ましくは 1〜： I 0時間である。
化合物 （C) を環化反応に付して化合物 （D) を得る。 本反応は、 塩基性化合 物の存在下適当な溶媒中で行われる。 本反応に使用される溶媒としては、 反応に 影響を与えないものであればいずれも使用でき、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどのような芳香族炭化水素類； ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 モノグライムなどのようなエーテル類；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類； メタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 ブタノールなどのようなアルコール類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどのような非プロ トン性極性溶媒が挙げられる。 ま た使用される塩基性化合物としては、 金属ナ ト リウム、 金属力リゥムなどのよう なアルカリ金属類；水素化ナト リウム、 水素化カルシウムなどのような金属水素 化物 ；水酸化ナト リウム、 水酸化カリゥム、 炭酸ナトリゥムなどのような無機塩 基； ナト リウムメ トキシ ド、 ナト リウムエトキシド、 カリウム一 t一ブトキシ ド などのようなアルコキシド類； フッ化ナトリゥム、 フッ化力リゥムなどのような 金属フッ化物； トリヱチルァミ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥン デセン （DBU) などのような有機塩基が挙げられる。 本反応の反応温度は通常
0~ 2 0 0 °C、 好ましく は室温〜 1 8 0°Cがよく、 反応は通常 5分〜 2 4時間で 終了する。 塩基性化合物の使用量は化合物 （C) に対して等モル以上、 好ましく は等モル〜 2倍モルがよい。
所望により、 化合物 （D) を加水分解することによって化合物 （E) が得られ る。 本反応は、 通常の加水分解反応に用いられる反応条件のいずれも適用できる 力く、 例えば、 水酸化ナト リウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ ムなどの塩基性化合物 ；塩酸、 硫酸、 臭化水素酸などの鉱酸； あるいは p - トル エンスルホン酸などの有機酸等の存在下、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノールなどのようなアルコール類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのよう なエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのようなケトン類、 酢酸等の 溶媒またはこれらの混合溶媒中で行われる。 本反応は通常室温〜 1 8 0°C、 好ま しく は室温〜 1 4 0 °Cで行われ、 反応時間は通常 1〜 2 4時間である。
(工程一 2) —般式 （ 1 ) で表わされる化合物のうち、 Yが置換基を有してい てもよい環状アミ ノ基又は式 H2N— (CH2) π,-Α- (ここで Α及び mは前記 と同じ意味を有する） で示される基である化合物は、 例えば以下の反応式に示さ れる工程— 2によって製造される。
(工程— 2)
Figure imgf000017_0001
(F) (G)
〔式中、 Y2は置換基を有 していて も よ い環状ァ ミ ノ 基又は式 H2N- (CH2) m— A— （ここで A及び mは前記と同じ意味を有する） で表わ される基を示し、 尺1〜!^4及び Y1それぞれは前記と同じ意味を有する。 〕 すなわち、 （工程一 1) で得た化合物 （F) に式 Y2— Hで表わされる化合物 を反応させることにより化合物 （G) が得られる。
本反応は、 ベンゼ 、 トルエン、 キシレンなどのような芳香族炭化水素類； メ 夕ノール、 エタノールなどのようなアルコール類； テトラヒロ ドフラン、 ジォキ サン、 モノグライムなどのようなエーテル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 N—メチルピロリ ドンなどのような非プロ トン性極性溶媒； ァセ トニトリル、 ピリ ジン等反応に影響を与えない溶媒中、 必要に応じて脱酸剤例え ば炭酸ナトリゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリゥム、 トリェチルァミ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5. 4·. 0〕 ゥンデセン （DBU) などの存在下に室 温〜 1 60°Cにおいて行われる。 反応時間は数分〜 4 8.時間好ましくは 1 0分〜 24時間である。 Y2— Hの使用量は化合物 （F) に対して等モル以上、 好まし くは等モル〜 5倍モルとするのがよい。
上記の工程 1 ~2で使用される原料化合物中に本反応に関与しないァミ ノ基、 イ ミノ基、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基又はカルボキシル基等が存在する場合、 これらの基を保護した形で用い、 反応完了後常法によってその保護基を除去して もよい。 保護基としては、 反応によって形成される本発明の化合物の構造を破壊 することなく除去しうるものであればいかなるものでもよく、 ペプチド、 ァミ ノ 糖、 核酸の化学の分野で通常用いられている基が使用される。
原料化合物 （A) は以下の文献に記載の方法或いは、 これに準じた方法で製造 しうる。
1 ) J. H e t e r o c y c l i c Ch em. ^_2_, 1 0 3 3 ( 1 9 8 5 ) 2 ) L i e b i g s Ann. Ch em. 2 9 ( 1 9 8 7)
3) J. Me d. Ch em. 3J_, 9 9 1 ( 1 9 8 8 )
4) J. O r g. C h em. J_^_, 9 3 0 ( 1 9 7 0 )
5 ) 特開昭 6 2— 2 4 6 5 4 1号
6 ) 特開昭 6 2 - 2 6 2 7 2号
7 ) 特開昭 6 3— 1 4 5 2 6 8号
8) J. Me d. Ch em. _9_, 2 3 6 3 ( 1 9 8 6 )
9) J. F l u o r i n Ch em. ^_8_, 3 6 1 ( 1 9 8 5 )
1 0 ) 特開昭 6 3 - 1 9 8 6 6 4号
1 1 ) 特開昭 6 3 - 2 6 4 4 6 1号
1 2 ) 特開昭 6 3 - 1 0 4 9 7 4号
1 3) 欧州特許出願第 2 3 0 9 4 8号
1 4 ) 特開平 2 - 2 8 2 3 8 4号
1 5 ) 特表平 3 - 5 0 2 4 5 2号
1 6) J . H e t . Ch em. 2 _, 1 6 0 9 ( 1 9 9 0 )
このようにして得られた本発明の化合物は常法に従い単離、 精製される。 単離、 精製条件によって、 塩の形、 遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、 こ れらは所望により相互に変換され、 目的とする形の本発明の化合物が製造される。 本発明化合物 （ 1 ) は、 抗菌剤として、 注射、 経直腸、 点眼等の非経口投与、 固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに医 薬組成物を処方することができる。
注射剤のための本発明医薬組成物の形態としては製薬上許容し得る無菌水若し くは非水溶液、 懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。 適当な非水担体、 希釈剤、 溶媒又はビヒクルの例には、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 植物油、 例えばオリ一ブ油及び注射可能な有機エステル、 例えばォレイン酸ェチ ルが包含される。 このような組成物は補助剤、 例えば防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤及 び分散剤をも含有することができる。 これら組成物は例えば細菌保持フィルタ一 による濾過により、 又は使用直前に滅菌剤あるいは若干の他の滅菌注射可能な媒 質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌するこ とができる。
点眼投与のための製剤は、 好ましくは本化合物に加えて、 溶解補助剤、 保存剤、 等張化剤及び增粘剤等を加えることができる。
経口投与のための固形製剤にはカプセル剤、 錠剤、 丸剤、 散剤及び顆粒剤等が 包含される。 この固形製剤の調製にあたっては一般に本発明化合物を少なくとも 一種の不活性希釈剤、 例えばスクロース、 乳糖又はでんぶんと混和する。 この製 剤はまた通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤 （例 えばステアリン酸マグネシウム等） を包含させることができる。 カプセル剤、 錠 剤及び丸剤の場合には、 緩衝剤をも包含し得る。 錠剤及び丸剤には更に腸溶性被 膜を施すこともできる。
経口投与のための液体製剤には、 当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、 例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、 溶液、 懸濁剤、 シロップ剤及びエリキシ ール剤が包含される。 かかる不活性希釈剤に加えて、 組成物には補助剤例えば湿 潤剤、 乳化、 懸濁剤、 ならびに甘味、 調味及び香味剤をも配合することができる 経直腸投与のための製剤は、 好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えば力 カオ脂若しくは坐剤ヮックスを含有していてもよい。
本発明化合物 （ 1 ) の投与量は投与される化合物の性状、 投与経路、 所 望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、 一般に一日当り約 0 . 1 〜 1 0 0 O nigZkg 特に約 1〜 1 0 O mg/kgが好ましい。 また、 所望によりこの 一日量を 2〜4回に分割して投与することもできる。 実施例
以下、 実施例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 実施例 1
2— （2， 4, 5— トリフルォ口べンゾィル） 一 3— （イソキサゾ一ルー 3— ィルァミ ノ） ァク リル酸ェチルエステル （化合物 1 ) の合成
2, 4 , 5— トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル 2.00g、 オルトぎ酸 ェチル 1.81g、 無水酢酸 3.73gを合わせ、 130°Cで 3時間加熱した。 過剰のオル トぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 これをクロ口ホルム に溶かした。 ここ へ 3—ァミ ノイソキサゾ—ル 683mgのクロ口ホルム溶液（30 )を加えて、 室温で 4日間撹拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （へキサン ： クロ口ホルム- 1 : 2) を用いて精製し、 淡黄色針状晶の上記化合物を 2.69g得た。
融点 ： 72.5〜76.5°C
^-NMRCCDCi 3) δ ；
1.02(t， J=7Hz)と 1.16(t, J=7Hz)とで 3H, 4.08〜4.29(m, 2H),
6.36 (d, J=l.5Hz)と 6.37 (d, J=l.5Hz)とで 1H， 6.87〜7· 01 (m, 1H),
7.31〜7.39(111)と7.44〜7.59(111)とで111, 8.30(d, J=13.2Hz)と
8.58(d， J=12.7Hz)とで 1H, 8.36(d, J = l.5Hz)と 8.39(d, J=l.5Hz)とで 1H 実施例 2
6, 7—ジフルオロー 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロ 一 4—ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸ェチルエステル （化合物 2 ) の合成 化合物 1 2.07gをジメチルホルムアミ ド に溶かし、 炭酸カリウム 925mg を加え、 90°Cで 1 0分間撹拌した。 クェン酸水を加えて中和した後、 溶媒を留去 した。 残さを水に懸濁させて濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄 して無色固体の上記化合物を 1.29g得た。
融点： 230〜237°C
'H-NMR(CDC£ 3) δ ；
1.40(t, J=7Hz,3H), 4.40(q, J=7Hz,2H), 6.76(d, J=l.5Hz, 1H),
7.33(dd， J=6.4Hz, 10.8Hz, 1H)， 8.29(dd, J=8.8Hz, 10.3Hz, 1H),
8.56(s, 1H), 8.76(d, J=1.5Hz, 1H)
実施例 3
6, 7—ジフルオロー 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロ 一 4 一ォキソキノ リンー 3—力ルボン酸 （化合物 3 ) の合成
化合物 2 1. 35gに酢酸 4(U、 6N-塩酸 を加え、 110°Cで 1時間撹拌した。 放冷により結晶が析出してきた。 水を加えてさらに析出させ、 これを濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄して淡橙色針状晶の上記化合物を 1. 17g得 た。—
融点： 236〜237°C
'H-NMRCDMSO-de) δ ；
7. 29(d, J=2. 0Hz, 1H) , 7. 77(dd, J=6. 4Hz, 11. 2Hz, 1H)， 8. 35(dd, J=8. 8Hz,
10. 7Hz, 1H) , 8. 95(s, 1H), 9. 36(d, J=2. 0Hz, 1H)
実施例 4
7— { 3 ( S ) ーァミ ノ ピロリジン一 1 —ィル } 一 6 —フルオロー 1 一 （イソ キサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —力ルポ ン酸塩酸塩 （化合物 4 ) の合成
化合物 3 50mgをァセトニトリル に懸濁させ、 3— ( S ) ーァミノピロリ ジン 23mg、 トリェチルアミ ン 41mgを加え、 80°Cで 1時間撹拌した。 生じた沈殿 を濾取し、 エタノールで洗浄し、 6規定塩酸に溶かして塩酸塩とした。 溶媒を留 去し、 残渣をジェチルエーテルに懸濁させて濾取し、 淡黄色固体の上記化合物を 64mg得た。
融点： 213〜225°C
'H-NMRCDMSO-ds) δ ；
1· 94〜2. 18(brs, 1Η), 2. 18〜2. 37(brs, 1H), 3· 76〜3. 99(m, 2H),
6. 43(d, J=6. 8Hz, 1H), 7. 33(d, J=2. 0Hz, 1H), 7. 92(d, J=14. 2Hz, 1H),
8. l〜8. 7(br, 3H), 8. 76(s, 1H) , 9. 38(d, J=2. 0Hz, 1H)
実施例 5
実施例 4と同様にして表 1 一 1〜表 1 一 6に示す化合物 5〜3 1を合成した。 表 1一 1 化合物
Figure imgf000022_0001
V"
化台物 I 1 II MXID
汪 Κ H 國 K
番 号
(DMS0-dfi) δ ； 1.10(d, J=6.8Hz, 3H), 2.52-2.
淡黄色 71 (brs, IH), 3.53-3.69(brs, IH), 3.69-3.92 (b EtgN/MeCN
5 固体 210〜219 rs, 2H), 6.40(d, J=7.33Hz, IH), 7.35(d, J=l.5H 4
6 (3S, 4S) z, IH), 7.90(d, J=14.2Hz, IH), 8.75(s, IH), 9.4 HC^ • HC£ 0(J=1.5Hz, 110
IEUt (DMS0-dR) δ ； 1.46(s, 3H), 1.98-2.14(brs, 1
P H), 2.19-2.33(brs. IH), 3.50-3.69(brs, 2H), 3 EtgN/MeCN
6 黄色固体 219〜235 • 69-3.84(brs, 2H), 6.43(d, J =7.3Hz, IH), 7.35 I
(分解） (d. J=l.5Hz, IH), 7.92(d， J=13.7Hz, IH), 8.42- HC 5
8.63 (brs, 3H).8.76(s. IH), 9.38 (d, J=l.5Hz, 1
H)
(DMSO- dR) δ ； 1.60-1.86(m,lH), 1.99-2.19(
169〜 brs, 1H).2.53-2.66(brs, IH), 2.79-3.02(brs, EtgN/MeCN
7 H2N" )- 黄色固体 173.5 2H), 6.38(d, J=7.3Hz, IH), 7.36(s, IH), 7.86 (d I
, J=14.2Hz, IH), 8.05-8.30(brs, 3H), 8.72(s, 1 HC^ H),9.38(s， IH)
(HI 'ZHO "2=f 'Ρ)88 '6 '(HI 's)0丄 へ （s) •8 '(ΗΪ 'm "Η=Γ 'P)98.丄 '(HI 'ZHS "i=f TO ' 9 62 棚 Π L '(Ηΐ 'ZH8 'L=[ 'P)9S *9 '(HI ' '8=f 'P)60 'S '
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(a) ^ 銎
H N-H j ψ m 入
z- \
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8 - ΐ¾
表 1 一 4
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表 1ー5 化合物 Y 性 状 融 点 1 H-NMR 反応溶媒 番 号 CO
(DMSO-dR) δ ； 4.1-4.25 (m, 3H), 4.4(brs, 2H) EtgN/MeCN
22 黄色固体 244〜248 , 6.3(d, J=7.7Hz, IH), 7.28(s, IH), 7.93(d, J=l
2.8Hz, IH), 8.64 (brs, 3H), 8.75 (s, IH), 9.36 (s
• HC^ ,1H)
(DMSO-dR) δ ； 3.8-3.9 On, 2H), 4.25-4.45 (m,
23 H0_< 黄色固体 253〜 2H), 4.58(brs, IH), 6.2(d, J=7.3Hz, IH), 7.31 ( EtgN/MeCN
一 256.5 d, J=l.7Hz, 1H),7.84(d, J=12.4Hz, 1H)， 8.67(s
,1H),9.33 (s, IH)
(DMSO- d6) δ ； 4.25-4.4(m, 2H), 4.4-4.5(m, 3
24 無色固体 250.5〜 H)， 6.33 (d, J=7.2Hz， IH), 6.45(brs, IH), 7.25- EtgN/MeCN
259.5 7.5(m， 3H ), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.9(d, J=12.4Hz，
1H),8.72 (s, 1H),9.32 (s, IH)
(DMS0-dfi) δ ; 4.65(brs, 4H), 6.42(d, J=7.2H
25 H2N- N- 無色固体 216〜 z, IH), 7.°32(s, IH), 7.4-7.7(m, 5H), 7.96 (d, J= EtgN/MeCN
219.5 12.4Hz, IH), 8.77 (s, 1H),9.38(s, IH), 9.2-9.6
(br, 3H) HC
(DMS0-dfi) δ ； 1.89-2.20(ra， 2H), 4.46 (s, IH)
CT- οπο
寅色 ， 4. o tS. IH;, b. bo d, J-/. oHz, IH;, /. άά ύ, J - lit ^I /MeU
26 固体 (分解） 1.5Hz, IH), 7.97 (d, J=13.7z, IH), 8.77 (s, IH), 4
(1R, 4R) 8.90-9.08(brs, 1H)， 9.35(d, J=l. OHz, IH), 9.3 HC^ • HC^ 2-9.6(br, IH)
(DMS0-dfi) δ ； 2.20 (brs, IH), 2.86 (s, 3H), 3.
淡黄色 250以上 78 (s, 2HJ, 4.41 (s, IH), 4.84(s, IH), 6.54 (d, J= EtgN/MeCN
27 固体 (着色 7.3Hz.1H)， 7.33 (s, IH), 7.97(d, J=13.7Hz, IH) ί
(1R, 4R) 分解） ,8.76 (s, 1H),9.35 (s, IH)
• H
OM
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
9- \
実施例 6
2 - ( 3 , 4 , 6— ト リフルオロー 2—メチルベンゾィル） 一 3— （イソキサ ゾールー 3—ィルァミ ノ） ァク リル酸ェチルエステル （化合物 3 2 ) の合成
3, 4， 6— トリフルオロー 2—メチルベンゾィル酢酸ェチルエステル 1.05g、 オルトぎ酸ェチル 0.90g、 無水酢酸 1.86gを合わせ、 130°Cで 3時間加熱した。 過剰のオルトぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 これをクロ口ホルム 30» ^に溶か した。 ここへ 3—アミ ノィソキサゾール '376mgのメタノール溶液（30 )を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） を用 いて精製し、 黄色油状物の上記化合物を 1.42g得た。
'H-NMRCCDC 3) δ ；
0.97(t, J=7Hz)と 1.12(t， J=7Hz)とで 3Η， 2.21 (d, J=2.4Ηζ)と
.2.23(d, ^2.4 ）とで311,3.99〜4.16 (m, 2H), 6.39(t, J=l.5Hz, 1H),
6.69〜6.83 (m, 1H), 8, 37(d, J=2.0Hz)と 8.41 (d, J=2.0Hz)とで 1H,
8.52(d, J=13.2Hz)と 8.68(d, J=13.2Hz)とで 1H
実施例 7 一、
6, 7—ジフルオロー 5—メチルー 1 一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ンー 3—力ルボン酸ェチルエステル （化合物 3 3 ) の合成
化合物 3 2 1.22gをジメチルホルムアミ ド に溶かし、 炭酸カリウム 525 mgを加え、 90°Cで 15分間撹拌した。 クェン酸水を加えて中和した後、 溶媒を留去 した。 残渣を水に懸濁させて濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄 して、 無色固体の上記化合物を 940mg得た。
融点： 200〜202°C
'H-NMRCCDC 3) <5 ；
1.38(t, J=7Hz, 3H), 2.89(d, J=2.9Hz, 3H), 4.38(q, J=7Hz, 2H),
6.71(d, J=2.0Hz, 1H), 6.98(dd, J=6.3Hz, 10.3Hz, 1H), 8.42(s, 1H),
8.76(d, J=1.5Hz, 1H)
実施例 8
6, 7—ジフルオロー 1 一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 5—メチル一 1 , 4—ジヒ ドロー 4 _ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 （化合物 3 4 ) の合成 化合物 3 3 940mgに酢酸 30 6N-塩酸 15τ ^を加え、 110°Cで 1時間撹拌した c 放冷し、 水を加えてさらに析出させ、 これを濾取し、 水、 エタノール、 ジェチル エ-テルで洗浄して無色針状晶の上記化合物を 828mg得た。
融点： 225〜228°C
'H-NMRCDMSO-de) δ ；
2.85(d, J=2.9Hz, 3H), 7.23(d， J=2.0Hz, 1H), 7.47(dd, J=7Hz, 11.2Hz, 1H), 8.87(s, 1H), 9.36(d, J=l.5Hz, 1H)
実施例 9
化合物 3 4を用い、 実施例 4と同様の方法で表 2— ; [〜表 2— 3に示す化合物 3 5-4 6を合成した。
§o/w¾リ/l d O卜M
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
Ϊ 一 z拏
表 2— 2
CO CD
Figure imgf000031_0001
表 2— 3
Figure imgf000032_0001
実施例 1 0
5—クロ口一 6, 7—ジフルオロー 1 — (イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロ一 4 _ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸ェチルエステル （化合物 4 7) の合成
3， 4， 6— トリフルオロー 2—クロ口ベンゾィル酢酸ェチルエステル 0.63g、 オルトぎ酸ェチル 0.63^、 無水酢酸 を合わせ、 130°Cで 1時間撹拌した。 過剰のオルトぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 残澄にクロ口ホルム 5 m と 3—ァ ミノイソキサゾール 190mgを加えて室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣 にへキサン 20? ^を加え、 生じた固体 （黄色固体、 0.84g) を濾取した。 これをジ メチルホルムアミ ド 5 に溶解し、 無水炭酸カ リ ウム 311mgを加え、 100°C で 1 0分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に 5 %クェン酸 を加えた。 クロ口ホルム で抽出し、 乾燥 （MgS04) 後留去した。 黄色粉末の上記化合物 を 580mg得た。
融点： 179〜184°C
!H-腿（CDC 3) δ ；
1.37(t, J=7Hz,3H), 4.35(q, J=7Hz,2H), 6.85(d, J=l.7Hz, 1H),
7. ll(dd, J=10.7Hz, J=6.8Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.77(d, J=1.7Hz, 1H) 実施例 1 1
5—クロロー 6, 7—ジフルオロー 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1， 4—ジヒドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 （化合物 4 8) の合成 化合物 4 7 550mgを 6規定塩酸 と酢酸 5 に溶解し、 1時間加熱還流した。 冷後、 水 を加え、 生じた固体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテ ルで洗浄して淡黄色固体の上記化合物を 470mg得た。
融点： 228〜233.5。C
'H-NMRCDMSO-de) δ ；
7.2(d, J=1.7Hz, 1H), 7.67(dd, J=llHz, J=6.8Hz, 1H), 8.88(s, 1H)，
9.37(d, J=1.7Hz, 1H)
実施例 1 2
化合物 4 8を用い、 実施例 4と同様の方法で、 表 3に示す化合物 4 9〜 5 2を 合成した。
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
ε拏
実施例 1 3
6 , 7 —ジフルオロー 5 —二トロー 1 一 （イソキソゾール一 3—ィル） _ 1， 4 ージヒ ドロ _ 4 一ォキソキノ リ ンー 3 —力ルボン酸ェチルエステル （化合物 5 3 ) の合成
2 —ニトロ一 3， 4 , 6 — ト リフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル 7g、 オルトぎ酸ェチル 6.3^、 無水酢酸 7. を合わせ、 130°Cで 2時間撹拌した。 過剰のオルトぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 残渣にクロ口ホルム 30 3 — アミノィソキサゾール 2. lg、 トリェチルァミ ン 2.4gを加え、 50°Cで 1 0時間撹 拌した。 5 %クェン酸水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去し、 残渣をエタノールに懸濁させて濾取し、 淡黄色固体の上記化合物を 6.5g得 た。
融点： 193.5〜195.5°C
•H-NMRCCDC 3) δ ；
1.34(t, J=7Hz,3H), 4.3(q, J=7Hz, 2H), 7.0(d, J-l.7Hz, 1H),
7.45(dd, J=10.7Hz, J=6.4Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.8(d, J=1.7Hz, 1H) 実施例 1 4
6, 7—ジフルオロー 5—二トロー 1 一 （イソキサゾ一ルー 3 —ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 （化合物 5 4 ) の合成 化合物 5 3 500mgを酢酸 と 6規定塩酸 中、 100°Cで 2時間撹拌した。 冷後、 水 を加え、 生じた固体を濾取して無色固体の上記化合物を 410mg得 た。
融点： 243〜248.5°C '
'H-NMRCD SO-de) δ ；
7.21(d, J=1.7Hz, 1H), 8.0(dd, J=ll.5Hz, J=6.4Hz, 1H), 8.89(s, 1H)， 9.36(d, J=L 7Hz.1H)
実施例 1 5
5 —アミ ノー 6 , 7—ジフルオロー 1 — (イソキサゾール一 3 —ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 4 一'ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル （化合物 5 5 ) の合成 化合物 5 3 3gをクロ口ホルム に溶解し、 酢酸 10滴、 パラジウム炭素 ( 1 0 %) 300mgを加え、 室温で水素添加を 3 0時間行った。 触媒を濾去し、 溶 媒を留去した。 残渣をイソプロピルエーテルに懸濁させて濾取し、 淡黄色固体の 上記化合物を 2.5g得た。
融点： 197~198.5°C
'H-N R(CDC£ 3) δ ；
1.37(t, J=7Hz, 3Η), 4.37(q, J=7Hz,2H), 6.15(dd, J=11.5Hz, J=6Hz, 1H), 6.7(d, J=1.7Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.7(d, J=1.7Hz, 1H)
実施例 1 6
5—アミノー 6, 7—ジフルオロー 1 一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロ一 4 —ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 （化合物 5 6 ) の合成 化合物 5 5 1.8gを酢酸 20；^、 6規定塩酸 中、 100°Cで 2時間撹拌した。 減圧下留去後、 水 を加え、 淡黄色固体の上記化合物を 1.4g濾取した。 融点： 300°C以上
'H-NMRCDMSO-C!B) δ ；
6.38(dd, J=11.8Hz, J-6Hz, 1H), 7.18(d, J=1.7Hz, 1H), 8.0(brs,2H), 8.71(s, 1H), 9.3(d, J=1.7Hz, 1H)
実施例 1 7
化合物 5 6を用い、 実施例 4と同様の方法で、 表 4一 1〜表 4一 2に示す化合 物 5 7 ~6 2を合成した。
表 4— 1 化合物
Figure imgf000038_0001
化合物 Y 性 伏 融 点 ' ½—刚 R 反応溶媒 番 号 CO
(DMSO-dfi) δ ； 2.0-2.3(m, 2H), 3.4-4.0(m, 5H
萤色固休 213以上 ) 557 (d IH) 725(s. IH) 841(brs 3H), 85 EtoN/DMSO
57 (S) (分解） 4(s, 1H),9.34 (s, IH) 1 • HC^ HCf - gN/D SO
58 : (DMSO- dfi) δ ； 1.07(d, J=6Hz, 3H), 2.45-2.7 (
258以上 m, IH), 3.G4-3.9(m, 5H), 5.52 (d, IH), 7.24 (s, IH Et 黄色固体 (分解） ), 7.33(brs, 2H),8.32(brs, 3H), 8.53(s, IH), 9 1
6 (3S, 4S) .34(s, IH) HCi • HC£
(DMSO- dfi) δ ； 1.23 (d, 3H), 1.5-1.8(m, IH), 1 EtgN/DMSO
59 261以上 .9-2.1 (ra, IH), 2.3-2.6(m, IH), 3.2-3.7 (m, 4H)
Η3(Π3 - 黄色固体 (分解） , 5.57 (d, 1H)， 7.24(brs, 3H)， 8.2(brs, 3H)， 8.5 HC^
(s, lH)，9.31(s, IH)
(3R, Γ S) - HCi
(DMSO-dfi) (5 ; 3.2 (s, 4H) , 3.34 (s, 4H) , 5.9 (d EtgN/DMSO
60 黄色固体 261以上 , IH), 7.28 (s, 1H),7.47(brs, 2H), 8.62(s, IH), i
Figure imgf000038_0002
(分解） 9.34(brs, 3H) HC^
表 4— 2 化合物
Figure imgf000039_0001
化合物 Y 性 状 融 点 1 H-画 R 反応溶媒 番 号 (°C)
(DMS0- d6) <5 ； 4.08(brs, 3H),4.3(brs, 2H),5
244以上 , 34 (d, 1Η),7.19(s, IH), 7.39(brs， 2H), 8.54 (s Etg /DMSO
61 黄色固体 (分解） , lH),8.61(brs,3H),9.32 (s, IH) i
• HC^
(DMS0-dfi) 6 ； 1.8-2.2(m, 2H), 3.2-3.9(m, 4H
269以上 ), 4.4-4:7(111, 2H), 5.57 (d, IH), 7.2(s, IH), 7.5 Etg /DMSO
62 H2 色固体 (分解） (brs, 2H), 8.54 (s, IH), 9.33(s, IH), 9.64(brs,
(1NR- 黄
, 4R) 2H)
実施例 1 8
2— （2， 3, 4， 5—テトラフルォ口べンゾィル） 一 3— (イソキサゾ一ル 一 3—ィルァミ ノ） ァク リル酸ェチルエステル （化合物 6 3 ) の合成
2 , 3, 4, 5—テトラフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル l.OOg、 オル 卜ぎ酸ェチル 0.84g、 無水酢酸 1.74gを合わせ、 130°Cで 3時間加熱した。 過剰 のオルトぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 これをクロ口ホルム に溶解した。 ここへ 3—アミ ノィソキサゾール 320mgのメタノール溶液（20 )を加えて、 室温 で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （へキサン ： クロ口ホルム = 1 : 2) を用いて精製し、 黄色油状物の上記化合物を 1.28g得た。
- NMRCCDC^ 3) δ ；
1.05(t, J=7Hz)と 1.19(t, J=7Hz)とで 3H, 4.07〜4.24 (m, 2H),
6.36(d， J=2.0Hz)と 6.38(d, J=l.5Hz)とで 1H， 7.01~7.16(m)と
7.19~7.32 (m)とで 1H， 8.36(d, J=13.2Hz)と 8.62(d, J=13.2Hz)とで 1H, 8.37 (d, J=2.0Hz)と 8.40(d, J=2, 0Hz)とで 1H)
実施例 1 9
6, 7 , 8— トリフルオロー 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） — 1 , 4ージ ヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステル （化合物 64 ) 化合物 6 3 1.19gをテ トラ ヒ ドロフラ ン 60τ ^に溶かし、 水素化ナト リゥ ム 162mgを加え、 室温で 3時間撹拌した。 クェン酸水を加えて中和した後、 溶媒 を留去した。 残澄に 5%クェン酸水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 芒硝で脱水 した後、 溶媒を留去した。 これをシリカゲルカラム （クロ口ホルム） を用いて精 製し、 無色固体の上記化合物を 0.78g得た。
融点： 210~214°C
JH-NMR(CDC 3) δ ；
1.39(t, J=7Hz,3H), 4.39(q, J=7Hz,2H), 6.69(t, J=1.5Hz, 1H),
8.08〜8.19(m, 1H), 8.17(d, J=2.5Hz, 1H), 8.43(s, 1H),
8.66(d, J=2.0Hz, 1H)
実施例 20
6, 7 , 8— ト リフルオロー 1— (イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージ ヒ ドロ— 4 —ォキソキノ リ ン _ 3—力ルボン酸 （化合物 6 5 ) の合成
化合物 6 4 660mgに酢酸 25 、 6N-塩酸 15 を加え、 110°Cで 1時間撹拌した c 放冷し、 水を加えて、 生じた固体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテル で洗浄して桃色固体の上記化合物を 596mg得た。
融点： 215~217°C
'H-NMRCDMSO-de) δ ；
7. 21 (t, J=1. 0Hz, 1H), 8. 15〜8. 28(m, 1H)， 8. 82(s, 1H),
9. 26(d, J=1. 5Hz, 1H)
実施例 2 1
化合物 6 5を用い、 実施例 4と同様の方法で、 表 5に示す化合物 6 6〜6 8を 合成した。
Figure imgf000042_0001
S拏
実施例 2 2
5—ベンジルォキシ一 6， 7 , 8— ト リフルオロー 1— (イソキサゾ一ルー 3 一ィル） 一 1, 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸ェチルエス テル （化合物 69) の合成
2—べンジルォキシ一 3， 4, 5, 6—テトラフルォロベンゾィル酢酸ェチル エステル 3.7g、 オル トぎ酸ェチル 2.5?^、 無水酢酸 2.8mlを合わせ、 13CTC で 1時間撹拌した。 過剰のオルトぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 残さにクロ口 ホルム と 3—ァミノイソキサゾール 840mgを加え、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をジメチルホルムアミ ド に溶解し、 炭酸カリウム 1.38gを加え、 100°Cで 1 5分撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に 5%クェン酸 を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ム （クロ口ホルム：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) を用いて精製し、 淡黄色粉末の上記化 合物を 2. lg得た。
融点： 169〜174.5°C
'H-NMRCCDCi 3) δ ；
1.37(t, J=7Hz, 3H), 4.36(q, J=7Hz,2H), 5.24(s,2H), 6.63 (s, 1H),
7.3〜7.45(m, 3H), 7.55〜7.65(m, 2H), 8.3(s, 1H), 8.58(s, 1H)
実施例 23
5—ヒ ドロキシー 6, 7, 8— トリフルオロー 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィ ル） 一 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステル (化合物 70) の合成
化合物 6 9 150mgをクロ口ホルム に溶解し、 4規定塩酸ノジォキサン 2 を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。 溶媒を留去し、 ジェチルェ—テル 3 mを加え、 生じた固体を濾取して黄色固体の上記化合物を 105nig得た。
融点： 180.5~187°C
^-NMRCCDC^ 3) δ ；
1.39(t, J=7Hz,3H), 4.39(q, J=7Hz,2H), 6.67(d, J=l.7Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.65(d, J=1.7Hz, 1H)
実施例 24 5 —ヒ ドロキシー 6 , 7 , 8 — ト リフルオロー 1 — (イソキサゾ—ル— 3—ィ ル） 一 1， 4ージヒ ドロー 4 —ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 （化合物 7 1 ) の合成
A法 化合物 6 9 90mgを酢酸と 6規定塩酸の混液中、 100°Cで加水分解し、 冷 後、 水を加え、 生じた固体を濾取し、 淡黄色固体の上記化合物を 70mg得た。
B法 化合物 6 8 0. 97gを酢酸 5 、 6規定塩酸 の混液中、 100°Cで 3時 間撹拌した。 冷後、 水 を加え、 生じた固体を濾取して、 淡黄色固体の上記 化合物を 570mg得た。
融点： 235. 5〜239°C
•H-NMR CDMSO-de) δ ；
7. 16(s, 1H), 8. 68(s, 1H) , 9. 23(s, 1H)
実施例 2 5
化合物 7 1を用い、 実施例 4と同様の方法で、 表 6に示す化合物 7 2〜 7 4を 合成した。
OM卜
?3H ?0H ·
t ( 賴 丄 /N½ HZ 'sjq)8e ·6 '(Ηΐ 'S)22 ·6 '(HI 'S)89 "8 '(HI *s)
91 '(Hi' '^)L Έ'(Η^'δ)9Γ8： 9 (9p-OSW0)
？ DH (st- *se) p
N08N/tr 13 — tfY 3 H ε丄
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?0H ·
(S)
† (Ηΐ *s)l ZL a Ζ ·6 '(HI 'S)zg '8 '(HS 'sjq)I2 '8 '(HI ' \ '丄 '（ Tr z
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(Do) 暴 ϋ刚- H t ¾ 入
Figure imgf000045_0002
9拏
実施例 2 6
8—クロ口一 6, 7—ジフルオロー 1 — (イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4 —ォキソキノ リ ン— 3 —カルボン酸ェチルエステル （化合物 7 5 ) の合成
2 , 4 , 5— トリフルオロー 3—クロ口ベンゾィル酢酸ェチルエステル 1.4g、 オルトぎ酸ェチル 1.3τ^、 無水酢酸 を合わせ、 130°Cで 2時間撹拌した。 過剰のオルトぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 残渣にクロ口ホルム と 3— ァミ ノイソキサゾール 420mgを加え、 室温で 6時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残 さにへキサン 330 を加え、 生じた固体 （黄色粉末、 1.7g) を濾取した。 この固 体 1.7gをジメチルホルムアミ ド 5 に溶解し、 炭酸カリウム 690mgを加え、 100°Cで 1 0分撹拌した。 溶媒を留去後、 5 %クェン酸 を加え、 生じた固体 を濾取し、 水、 エタノール、 イソプロピルエーテル各 10 で洗浄して淡黄色固体 の上記化合物を 1.2g得た。
融点： 188〜19L5°C
'H-NMRCCDCi 3) δ ；
1.37(t, J=7Hz, 3H), 4.35(q, J=7Hz, 2H), 6.85(d, J = 1.7Hz, 1H),
7. Kdd, J=10.7Hz, J=6.8Hz, 1H), 8.4(s, 1H), 88.77(d, J=l.7Hz, 1H) 実施例 2 7
8—クロロー 6, 7—ジフルオロー 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸 （化合物 7 6 ) の合成 化合物 7 5 1.28を酢酸3 、 6規定塩酸 の混液中、 100°Cで 1. 5時間撹 拌した。 冷後、 水 ^加えた。 生じた固体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェ チルエ-テルで洗浄し、 無色固体の上記化合物を 0.99g得た。
融点： 220〜221.5°C
^-NMRCDMSO-de) δ ；
7.2(d, J=1.7Hz, 1H), 8.36(dd, J=10Hz, J=8.6Hz, 1H), 8.74(s, 1H),
9.26(d, J=1.7Hz, 1H)
実施例 2 8
8—クロ口一 6—フルオロー 7— （ピロリ ジン一 1 —ィル） 一 1 — (イソキサ ゾールー 3—ィル） 一 1， 4—ジヒ ドロ _ 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 (化合物 7 7 ) の合成
化合物 Ί 6 80mgをァセ 卜二ト リル 2 とジメチルスルホキシ ド 1 に溶解し、 ピロリ ジン 17mgと ト リェチルアミ ン 50mgを加え、 60°Cで 3 0分撹拌した。 冷後、 生じた固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄して無色固体の上記化合物を 40mg 得た。
融点： 249〜253°C
^-NMRCCDC 3) δ ；
1.8~2.0(m, 4H), 3.45〜3.6(m, 4H), 6.55(d, J=l.7Hz， 1H),
7.93(d， J=13Hz, 1H), 8.52(d, J=l.7Hz, 1H), 8.62(s, 1H)
実施例 2 9
2 - ( 2 , 4, 5— トリフルォ口べンゾィル） 一 3— ( 4—メチルイソキサゾ 一ルー 3—ィルァミ ノ） ァク リル酸ェチルエステル （化合物 7 8 ) の合成
2, 4 , 5— トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル 2.00g、 オルトぎ酸 ェチル 1.81g、 無水酢酸 3.73gを合わせ、 130°Cで 3時間加熱した。 過剰のオル 卜ぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 これをクロ口ホルム 30m£に溶かした。 ここ へ 3—ァミ ノ一 4ーメチルイソキサゾール 797mgのクロ口ホルム溶液（20 )を加 えて、 室温で 2 日間撹拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （へキサン ： ク ロロホルム = 2 ： 1 ) を用いて精製し、 黄色油状物の上記化合物を 2.55g得た。
【 0 1 1 8】
融点： 72〜74.5°C
'H-NMRCCDC 3) δ ；
1.04(t, J=7Hz)と 1.20(t, J=7Hz)とで 3H, 2.09(d， J=l. OHz)と
2. ll(d, J=l.0Hz)とで 3H, 4, 09〜4.25 (m, 2H), 6.86〜7.02 (m, 1H),
7.33(dd, J=3Hz, 9Hz)と 7.50(dd, J=3Hz, J=9Hz)とで 1H, 8.12(d, J=l. OHz)と
8.16(d， J=1.0Hz)とで 1H, 8.52(d, J=13.2Hz)と 8.78(d， J=12.7Hz)とで 1H 実施例 3 0
6, 7—ジフルオロー 1 — (4一メチルイソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸ェチルエステル （化合物 7 9 ) の合成
化合物 7 8 2.35gをテ トラヒ ドロフラン 100 に溶かし、 水素化ナ ト リ ウム 319mgを加え、 室温で 1時間撹拌した。 クェン酸水を加えて中和した後、 溶媒を 留去した。 残渣に 5 %クェン酸水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 芒硝で脱水し た後、 溶媒を留去した。 これをシリカゲルカラム （クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) を用いて精製し、 無色固体の上記化合物を 1.63g得た。
融点： 223~226°C
'H-NMR(CDC 3) δ ；
1.40(t, J=7Hz，3H)， 2.02(s，3H)， 4.40(q, J=7Hz,2H),
6.89(dd, J=5.9Hz, 10.8Hz, 1H), 8.31(dd， J=8.8Hz, 10.3Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.57 (d, J-l.OHz, 1H)
実施例 3 1
6, 7—ジフルオロー 1 一 （ 4一メチルイソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 （化合物 8 0 ) の合成
化合物 7 9 1.60gに酢酸 β0ν£、 6N-塩酸 30 を加え、 110°Cで 1時間撹拌した c 放冷し、 水を加え、 生じた固体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで 洗浄して無色固体の上記化合物を 1.33g得た。
融点： 242〜246°C
'H-NMRiDMSO-de)^ ；
1.90(s， 3H), 7.55(dd, J=6.4Hz, 11.2Hz, 1H),
8.36(dd, J=8.30Hz, J=10.3Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 9.17(d, J=l.0Hz, 1H) 実施例 3 2
化合物 8 0を用い、 実施例 4と同様の方法で、 表 7に示す化合物 8 1、 8 2を 合成した。 表 7 化合物：
Figure imgf000049_0001
化合物 Y 性 状 融 点 1 H-NMR 反応溶媒 番 号 CO
(DMS0-dR) δ ； 1.93(s,3H),2.02-2.18(brs, 1
淡黄色 275-280 H), 2.18¾.33(brs, IH), 3.54-3, 73(brs, 2H), 3 EtgN/MeCN
81 固体 (分解） .73-3.98 (m, 2H), 6.01 (d, J=7.3Hz, IH), 7.93 (d 1
(S) , J=14.2Hz, IH), 8.2-8.6(br, 3H), 8.78(s, IH), HC^
9.20 (s, IH)
(DMSO-dfi) δ ； 1.08(d, J=6.8Hz,3H), 1.93(s,
淡黄色 214-230 3H), 2.43-2.68(brs, IH).3.52-3.67 (m, IH), 3. EtgN/MeCN
82 固体 (分解） 67-3.78 (m, IH), 3.78-3.91 (brs, 2H ),5.97(d, 1
6 (3S.4S) J=7.3Hz, IH), 7.93(d, J=14.2Hz, IH), 8.1-8.6( HC^ • HC£ br, 3H),8.77 (s， 1H),9.20(s, IH)
実施例 3 3
2— （2, 4, 5— ト リフルォロベンゾィル） 一 3— ( 5—メチルイソキサゾ ール— 3—ィルァミ ノ） ァク リル酸ェチルエステル （化合物 8 3 ) の合成
2， 4, 5— トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル l.OOg、 オルトぎ酸 ェチル 0.91g、 無水酢酸 1.87gを合わせ、 130°Cで 3時間加熱した。 過剰のオル 卜ぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 これをクロ口ホルム に溶かした。 ここ へ 3—アミ ノー 5—メチルイソキサゾール 400irtgのメタノ—ル溶液（15?^)を加え て、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （へキサン ： クロ口 ホルム = 1 ： 2) を用いて精製し、 無色固体の上記化合物を 1.02g得た。
融点： 87〜87.5°C
'H-NMR(CDC^ 3) δ ；
1.02(t, J=7Hz)と 1.16(t, J=7Hz)とで 3H， 2.44(s)と 2.45(s)とで 3H，
4.08〜4.19(m,2H), 6.00(s)と 6.01(s)とで 1H, 6.84~6.97 (m, 1H),
7.28〜7.38 (m)と 7.42〜7· 53 (m)とで 1H, 8.26 (d, J=13.2Hz)と
8.52(d, J=13.2Hz)とで 1H
実施例 34
6, 7—ジフルオロー 1一 （5—メチルイソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル （化合物 84) の合成
化合物 83 990mgをジメチルホルムアミ ド 20mに溶かし、 炭酸カリウム 425 mgを加え、 90°Cで 1 0分撹拌した。 クェン酸水を加えて中和した後、 溶媒を留去 した。 残渣を水に懸濁させて濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄 して無色固体の上記化合物を 804mg得た。
融点：.173.5〜175。C
^-NMRCCDC 3)δ ；
1.40(t, J=7Hz,3H), 2.64(d, J=1.0Hz, 3H), 4.39(q, J=7Hz,2H), 6.39(s, 1H),
7.36(dd, J=6.3Hz, J=ll.2Hz, 1H), 8.27(dd, J=8.8Hz, J = 10.3Hz, 1H),
8.54 (s, 1H)
実施例 35 6 , 7—ジフルオロー 1 _ ( 5—メチルイソキサゾール— 3—ィル） _ 1， 4 ージヒ ドロ一 4一ォキソキノ リ ン一 3 _カルボン酸 （化合物 8 5 ) の合成
化合物 8 4 770mgに酢酸 30 、 6N-塩酸 を加え、 110°Cで 1時間撹拌した ( 放冷し、 水を加え、 生じた固体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで 洗浄して無色針状晶の上記化合物を 683mg得た。
融点： 254〜261°C
'H-N RCD SO-de) δ ；
2.59(s, 3Η), 6.93 (s, 1H), 7.80(dd, J=6.8Hz, J=11.7Hz, 1H),
8.33(dd, J=8.3Hz, J=10.3Hz, 1H)， 8.90(s, 1H)
実施例 3 6
7— { 3 (S) ーァミ ノ ピロリジン一 1 ーィル } 一 6—フルオロー 1 一 （ 5— メチルイソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 塩酸塩 （化合物 8 6 ) の合成
化合物 8 5 50mgをァセトニトリル に溶かし、 3 (S) —ァミ ノ ピロリジ ン 18mg、 ト リェチルァミ ン 42mgを加え、 80°Cで 1時間撹拌した。 生じた沈殿を 濾取し、 エタノールで洗い、 6規定塩酸に溶かして塩酸塩とした。 溶媒を留去し、 残渣をジェチルエーテルに懸濁させて濾取し、 淡黄色固体の上記化合物を 59mg得 た。
融点： 247°C以上 （分解）
NMR(DMS0- d6) <5 ；
2·05〜2.19(brs, 1H), 2.19-2.38(brs, 1H), 2.60(s,3H),
3.61〜3.78(brs,2H), 3.78〜4.01(m, 2H), 6.50(d, J=7.3Hz, 1H),
6.98(s, 1H), 7.89(d, J=14.2Hz, 1H), 8.2〜8.5(brs, 3H), 8.69(s, 1H) 実施例 3 7
2— ( 2, 4, 5— トリフルォロベンゾィル） 一 3— (イソキサゾ—ルー 5— ィルァミ ノ） ァクリル酸ェチルエステル （化合物 8 7 ) の合成
2, 4, 5— ト リフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル 1.50g、 オルトぎ酸 ェチル 1.36g、 無水酢酸 2.80gを合わせ、 130°Cで 3時間加熱した。 過剰のオル 卜ぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 これをクロ口ホルム に溶かした。 ここ へ 5—ァミ ノイソキサゾ—ル 512mgのメタノール溶液（30 )を加えて、 室温で 3 時間撹拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （へキサン ： クロ口ホルム = 1 ： 1) を用いて精製し、 無色固体の上記化合物を 1.74g得た。
融点： 103〜107。C
'H-NMRCCDC 3) 6 ；
1.03(t, J=7Hz)と 1.18(t, J=7Hz)とで 3H， 4.08~4.23(m， 2H),
5.76(d, J=2.0Hz)と 5.82(d, J=2.0Hz)とで 1H, 6.85〜7.00 (m, 1H)，
7.29~7.40(111)と7.46~7.58(111)とで111， 8.18(d, J = 12.7Hz)と
8.45(d， J = 12.7Hz)とで 1H, 8.19(d， J = l.5Hz)と 8.23(d, J=2.0Hz)とで 1H 実施例 3 8
6, 7—ジフルオロー 1一 （イソキサゾ一ルー 5—ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロ 一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸ェチルエステル （化合物 88 ) の合成 化合物 8 7 1.49gをテ トラヒ ドロフラ ン に溶かし、 水素化ナトリゥ ム 215mgを加え、 室温で 1日撹拌した。 クェン酸水を加えて中和した後、 溶媒を 留去した。 残澄に 5%クェン酸を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 芒硝で脱水した 後、 溶媒を留去した。 これをシリカゲルカラム （クロ口ホルム） を用いて精製し- 淡黄色固体の上記化合物を 274mg得た。
融点： 205〜215°C (分解）
^-NMRCCDCi 3) δ ；
1.40(t, J=7Hz, 3Η), 4.41(q, J=7Hz,2H), 6.56(d, J=2.4Hz, 1H),
7.07(dd, J=6.4Hz, J=10.7Hz, 1H), 8.28(dd, J=8.8Hz, J=9.8Hz, 1H),
8.47(s, lH),8.56(s, 1H)
実施例 39
6, 7—ジフルオロー 1.一 （イソキサゾ一ルー 5—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロ 一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 （化合物 89 ) の合成
化合物 88 250mgに酢酸 10mi、 6N-塩酸 を加え、 110°Cで 1時間撹拌した。 放冷し、 水を加え、 生じた固体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで 洗浄して微黄色固体の上記化合物を 198mg得た。
融点： 214~224°C (分解) 'H-N RCD SO-de) δ ；
7.15(d, J=2.0Hz, 1H), 7.58(dd, J=6.4Hz, J=ll.2Hz, 1H),
8.33(dd， J=8.8Hz, J=10.3Hz，lH), 8.98(s, 1H), 8.99(s, 1H)
実施例 4 0
2— （ 2, 4 , 5— ト リフルォロベンゾィル） 一 3— （ 3—メチルイソキサゾ 一ルー 5—ィルァミ ノ） ァク リル酸ェチルエステル （化合物 9 0 ) の合成
2, 4 , 5— ト リフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル 1.00g、 オルトぎ酸 ェチル 0.91g、 無水酢酸 1.87gを合わせ、 130°Cで 3時間加熱した。 過剰のオル 卜ぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 これをクロ口ホルム に溶かした。 ここ へ 5—アミ ノー 3—メチルイソキサゾール 400mgのメタノ一ル溶液（15 ）を加え て、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 残さをへキサンと少量の酢酸ェチルに 懸濁させて濾取し、 淡黄色針伏晶の上記化合物を 983mg得た。
融点： 110〜111。C
'H-NMRCCDC^ 3) δ ；
1.03(t, J=7Hz)と 1.18(t, J=7Hz)とで 3H, 2.28(s)と 2.30(s)とで 3H,
4.06〜4.20((m,2H), 5.62(s)と 5.68(s)とで 1H, 6.85-6.98 (m, 1H),
7.29~7.39 (m)と 7.47〜7.57 (m)とで 1H, 8.15 (d， J=12.7Hz)と
8.42(d. J=12.7Hz)とで 1H
実施例 4 1
6 , 7—ジフルオロー 1 一 （ 3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） 一 1 , 4 —ジヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル （化合物 9 1 ) の合成
化合物 9 0 950mgをジメチルホルムアミ ド に溶かし、 炭酸カリウム 410 mgを加え、 90°Cで 1 0分撹拌した。 クェン酸水を加えて中和した後、 溶媒を留去 した。 残さを水に懸濁させて濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄 して淡黄色固体の上記化合物を 768mg得た。
融点： 166~167°C
'Η-霞（CDC ) 6 ；
1.40(t, J=7Hz, 3H), 2.49(s,3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 6.42(s,lH), 7. ll(dd, J=6.4Hz, J-10.8Hz, 1H), 8.25(dd， J=8.3Hz, J=10Hz, 1H),
8.46(s， 1H)
実施例 42
6, 7—ジフルオロー 1一 （3—メチルイソキサゾ一ルー 5—ィル） — 1， 4 ージヒ ドロ一 4—ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 （化合物 92 ) の合成
化合物 9 1 730mgに酢酸 30 、 6N-塩酸 15； ^を加え、 110°Cで 1時間撹拌した c 放冷し、 水を加え、 生じた固体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで 洗浄して無色針状晶の上記化合物を 642mg得た。
融点： 248〜250。C
'H-NMRCDMSO-ds) δ ；
2.40(s,3H)， 7.01(s, 1H), 7.63(dd, J=6.4Hz, J=ll.2Hz, 1H),
8.32(dd, J=8.3Hz, J=10Hz, 1H), 8.94(s, 1H)
実施例 43
7 - { 3 (S) ーァミ ノ ピロリ ジン一 1ーィル } 一 6—フルオロー 1— (3.— メチルイソキサゾールー 5—ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸塩酸塩 （化合物 93 ) の合成
化合物 92 50mgをァセトニトリル 5 に溶かし、 3 (S) —ァミ ノ ピロリジ ン 17mg、 トリェチルァミ ン 37mgを加え、 80°Cで 1時間撹拌した。 生じた沈殿を 瀘取し、 エタノールで洗い、 6規定塩酸に溶かして塩酸塩とした。 溶媒を留去し、 残渣をジェチルエーテルに懸濁させて濾取し、 淡黄色固体の上記化合物を 58mg得 た。
融点： 252°C以上 （分解）
^-NMRCDMSO-de) δ ；
2.05〜2.19(brs, 1H), 2.19〜2.33(brs, 1H), 2.41(s,3H),
3.43〜3.58(brs, 1H)， 3.58~3.76 (m, 2H), 3.76〜3.99(m, 2H),
6.18(d, J-7.3Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.89(d, J-14.2Hz, 1H),
8.3〜8.5(brs, 3H), 8.76(s, 1H)
実施例 44
6, 7—ジフルオロー 1一 （ 3—メチルイソチアゾ一ルー 4一ィル） 一 1 , 4 —ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル （化合物 94) の合成
2, 4， 5— トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル 720mg、 オルトギ酸 ェチル 650mg、 無水酢酸 1.35 gを、 130°Cで 3時間攪拌した。 減圧下留去し、 残渣 にクロロホルム 20?^と、 4一アミ ノー 3—メチルイソチアゾール 334mgのメ夕ノ ール溶液 （20 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣にへキサ ン 30τ ^を加えて濾取し、 淡黄色固体を 910mg得た。 これを THF50 に溶解し、 水素化ナトリウム （60%， 油性） 122mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 クェン 酸水を加えて中和後、 溶媒を留去した。 クロ口ホルム で抽出した。 乾燥 (MgS04) 後留去した。 残渣にへキサンを加え、 生じた固体を濾取し、 淡黄色固 体の上記化合物を 770mg得た。
融点： 264.5〜268°C
^-NMRCCDC^ 3) δ
1.39(t, J=7Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.37(q, J=7Hz,2H),
6.6(dd, J=10Hz, J=6Hz, 1H), 8.27(dd, J=10.3Hz， J=8.3Hz, 1H),
8.35(s, 1H), 8.98(s, 1H)
実施例 4 5
6, 7—ジフルオロー 1 一 （ 3—メチルイソチアゾールー 4—ィル） 一 1 , 4 —ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ンー 3—力ルボン酸 （化合物 95) の合成
化合物 94 750mgを、 酢酸 25^、 6 N—塩酸 10m に加え、 110°Cで 1時間加水分 解を行なった。 冷後、 水を加えて、 固体を濾取し、 水、 エタノール、 エーテルで 洗浄し、 微黄色固体の上記化合物を 644mg得た。
融点： 297~300°C
•H-NMRCDMSO-de) δ
2.18(d, J=1.4Hz, 3H), 7.3~7.4(m, 1H), 8.32〜8.39(m.1H),
8.90(d, J=lHz, 1H), 9.51 (d, J=l.4Hz, 1H)
実施例 4 6
7 - ( 3— (S) ーァミ ノ ピロリジン一 1一ィル） 一 6—フルオロー 1 — ( 3 一メチルイソチアゾ一ルー 4一ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン 一 3一力ルボン酸塩酸塩 （化合物 96) の合成
化合物 95 50mg、 3 - (S) ーァミ ノ ピロリジン 15mg、 トリェチルァミ ン 40mg をァセ トニトリル に加え、 80°Cで 1時間攪拌した。 生じた固体を濾取し、 こ れを、 6 N—塩酸 3 に溶解した。 溶媒を留去し、 残渣をェ一テルに懸濁させて 濾取した。 淡黄色固体の上記化合物を 57mg得た。
融点： 278°C以上 （分解）
^-NMRCDMSO-de) δ ；
2.0-2.35 (m, 2H), 2.19(s, 3H), 3.2~3.95(m, 5H),
5.75(d, J=7.3Hz, 1H), 7.94(d, J=14.1Hz, 1H), 8.28(brs, 3H), 8.7(s, 1H), 9.55(s, 1H)
実施例 4 7
2 - ( 2 , 4, 5— ト リフルォ口べンゾィル） 一 3— (4—メチルイソチアゾ 一ルー 3—ィルァミ ノ） ァクリル酸ェチルエステル （化合物 9 7 ) の合成
2, 4, 5— トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル 432mg、 オルトぎ酸 ェチル 400mg、 無水酢酸 805mgを合わせ、 130°Cで 3時間加熱した。 過剰のオルト ギ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 これをクロ口ホルム 10w£に溶かした。 ここへ 3 一アミ ノー 4一メチルイソチアゾール 200mgのメタノール溶液 （10 ) を加えて、 室温で一晚攪拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) を用いて精製し淡黄色固体の上記化合物を 248mg得た。
'H-NMRCCDC 3)δ ；
1.03(t, J=7Hz)と 1.20(t, J=7Hz)とで 3H, 2.29(s)と 2.33(s)とで
3H, 4.08〜4, 22 (m, 2H) , 6.84〜6· 98 (m, 1H) , 7.42-7.55 (m)と
7.28~7.37 (m)とで 1H, 8.27(s)と 8.31 (s)とで 1H, 8.88(d， J=12.7Hz)と
9.09(d, J=12.7Hzとで 1H)
実施例 4 8
6, 7—ジフルオロー 1一 （ 4一メチルイソチアゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4 —ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ンー 3一力ルボン酸ェチルエステル （化合物 9 8 ) の合成
化合物 97 220mgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 に溶かし、 炭酸カリウム (91mg) を加え、 90°Cで 10分間攪拌した。 これをクェン酸水中にあけ、 生じた固 体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄して、 無色固体の上記化 合物を 157mg得た。
融点： 191〜200°C
'H-NMRCCDCi 3) δ
1.42(t, J=7Hz,3H), 2.14(d, J=l.0Hz, 3H), 4.42(q, J=7Hz, 2H),
6.67(dd, J=6.4Hz, J=10.7Hz, 1H), 8.33(dd, J=8.3Hz, J=10.3Hz, 1H)，
8.46(s, 1H), 8.68(d, J = 1.0Hz, 1H)
実施例 4 9
6， 7—ジフルオロー 1一 （ 4一メチルイソチアゾールー 3—ィル） 一 1， 4 —ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 （化合物 99) の合成 化合物 98 140mgに酢酸 3^、 6規定塩酸 を加え、 110°Cで 1時間攪拌した。 放冷により析出した固体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄し て無色針状晶の上記化合物を 112mg得た。
融点： 224〜227。C
'H-NMRCDMSO-de) <5 ；
2.05(s, 3H), 7.24(dd, J=6.4Hz, 11.2Hz, 1H), 8.35(dd, J=8.8Hz, 10.3Hz, 1H), 8.96(s, 1H), 9.10(s, 1H)
実施例 50
化合物 99を用い、 実施例 4と同様の方法で、 表 8に示す化合物 100, 101を合成 した。
卜 soミ/:lK66 £卜 OM
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0001
8拏
実施例 5 1
2— （ 2, 4 , 5—ト リフルォロベンゾィル） 一 3— （ 4一クロ口イソキサゾ 一ルー 3—ィルァミノ） ァク リル酸ェチルエステル （化合物 1 0 2 ) の合成
2 , 4 , 5—トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステル l.OOg、 オルトぎ酸 ェチル 0.91g、 無水酢酸 1.87gを合わせ、 130°Cで 3時間攪拌した。 過剰のオルト ぎ酸ェチル、 無水酢酸を留去し、 これをクロ口ホルム 20m に溶かした。 ここへ 3 -ァミノー 4一クロロイソキサゾール 482mgのメタノール溶液 を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラム （へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 ) を用いて精製し、 黄色油状物の上記化合物を L25g得た。
融点： 87〜89。C
'H-NMRCCDCi 3) 6 ；
1.06(t, J=7Hz)と 1.20(t, J=7Hz)とで 3H, 4.16〜4.23 On, 2H),
6.83〜7.00 On, 1H) , 7.31〜7.42 (m)と 7.48~7.59 (m)とで
1H, 8.38(s)と 8.42(s)とで 1H， 8.44(d, J=12.7Hz)と 8.71 (d, J=12.2Hz)とで 1H 実施例 5 2
6, 7ージフルオロー 1 一 （4—クロ口イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 4 —ォキソキノ リ ンー 3 —力ルボン酸ェチルエステル （化合物 1 0 3 ) の合成
化合物 102 l.OOgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 に溶かし、 炭酸力リウ ム 410mgを加え、 90°Cで 10分間攪拌した。 反応液を 5 %クェン酸水 150 中に空け、 生じた固体を濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄し、 淡黄色固体 の上記化合物を 728mg得た。
融点： 227〜237°C
!H-NMR(CDCi 3) δ
1.41(t, J=7Hz, 3Η), 4.41(q, J=7Hz, 2H), 6.98(dd, J=6.4Hz, 10.8Hz, 1H), 8.31(dd, J=8.8Hz, 10.3Hz, 1H), 8.45(s.1H), 8.83(s，lH)
実施例 5 3
6, 7—ジフルオロー 1一 （4一クロ口イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4 ージヒドロー 4一ォキソキノ リンー 3—力ルボン酸 （化合物 1 0 4 ) の合成 化合物 103 了 28mgに酢酸 20m£、 6規定塩酸 10 を加え、 110°Cで 1時間攪拌した c 反応液を冷却し、 水を加えると結晶が析出した。 これを濾取し、 水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄し、 微黄色針状晶の上記化合物を 624mg得た。
融点 ： 215〜218°C
•H-NMRCDMSO-de) δ ；
7. 82 (dd, J=6. 3Hz, 11. 2Hz, 1H), 8. 35(dd, J=8. 3Hz, 10. 3Hz, 1H), 9. 14 (s, 1H), 9. 76(s, 1H)
実施例 5 4
化合物 1 0 4を用い、 実施例 4 と同様の方法で、 表 9に示す化合物 1 0 5 ~ 1 0 7を合成した。
表 9 化合物：
Figure imgf000061_0001
化合物 Y 性 状 融 点 1 R 反応溶媒 番 号 (。C)
¥,,へ (DMSO-dfi) δ ； 2.02-2.18(brs, 1H),2.18- 淡黄色 245〜253 2.32(brs. IH), 6.15(d, J=7.3Hz, 1H),7.94 (d, CH3CN/Et3N
105 固体 (分解） J=14.2Hz, IH), 8.28-8.42(brs, 3H), 8.97 (s, 1
(S) 1H),9.80(s, IH) HC^
CD • m£
(DMSO-dfi) δ ; 1.08(d, J=6.8Hz,3H),2.53 - 淡黄色 238〜242 2.69(brs, IH), 3.59-3.69(brs, IH), 3.69-3.79 CH3CN/Et3N
106 HsC、、、、^^ 固体 (分解） (brs, IH), 3.79-3.95(brs, 2H), 6.09(d, J= 1
0 (3S, 4S) 6.8Hz, IH), 7.94 (d, J=14.2Hz, IH), 8.18-8.48 \\C£
(br, 3H),8.97(s, lH),9.81(s, IH)
(DMSO-dfi) δ ； 3.24(brs,4H),6.76(d, J= CII9CN 淡黄色 240-245 6.8Hz, IH), 8.05(d, J=13.2Hz, IH), 9.03(s,
107 固体 (分解） lH),9.21-9.37(brs,2H),9.78(s, IH)
実施例 5 5
5—ベンジルォキシー 6, 7—ジフルオロー 1— (イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1, 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ンー 3—力ルボン酸ェチルエステル （ィ匕 合物 1 08 ) の合成
2—ベンジルォキシ一 3, 4, 6— ト リフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステ ル 7.04gと無水酢酸 5.7^、 オルトぎ酸ェチルエステル 5 m£を、 130°Cで 2時間攪 拌した。 減圧下に留去した。 残渣に、 クロ口ホルム 50? ^と、 3—ァミノイソキサ ゾ一ル 1.68gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒留去後、 残澄に、 DMF30 と、 無水炭酸カリウム 2.76g を加え、 100°Cで 15分間攪拌した。 溶媒を留去し、 5 %クェン酸 を加えた。 生じた固体を濾取し、 エタノール、 イソプロピル エーテルで順次洗浄した。 淡黄色固体の上記化合物を 5 g得た。
融点： 171〜173.5°C
'Η- NMR(CDC 3) δ ；
1.37(t, J=7Hz,3H), 4.36(q, J=7Hz, 2H), 5.26(s,2H), 6.8(d, J=2Hz, 1H), 6.8〜6.9(m, 1H), 7.3〜7.45(m.3H), 7.55〜7.65(m, 2H), 8.35(s, 1H), 8.64(d, J=2Hz, 1H)
実施例 56
6, 7—ジフルオロー 5—ヒ ドロキシ一 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 （化合物 1 09 ) の合 成
化合物 1083gを 6規定塩酸 と酢酸 の混液に加え、 100°Cで 14時間攪拌 した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に、 水 を加えた。 生じた固体を濾取し、 タノール、 エーテルで順次洗浄した。 微黄色固体の上記化合物を 2 g得た。 融点： 247.5〜249.5°C .
'H-NMRCDMSO-de) δ ；
6.96(dd, J=6Hz, 12Hz, 1H), 7.24(d, J=2Hz, 1H), 8.81(s, 1H),
9.35(d, J=2Hz, 1H)
実施例 57
化合物 1 09と対応するァミ ンを用い、 実施例 4と同様の方法で表 1 0に示す 化合物 1 1 0〜 1 1 4を合成した,
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
o I拏
実施例 5 8
実施例 4と同様の方法で表 1 1一 1〜 1 1 - 3に示す化合物 1 1 5〜 1 2 5を 合成した。
卜0/ォ s/.lcs εβoAV
Figure imgf000066_0001
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表 1 1一 3
化合物
Figure imgf000068_0001
化合物 R2 Y Z 性 状 融 点 1 H- NMR 反応溶媒 番 号 CO
NH2 (DMS0-d6) δ ； 2.0-2.25 (m, 2H), 3.5 - c 微黄色 3.9 (m, 4H),4.85-5.1 (m, 3H) , 6.4-6.55
124 H 1 固体 197〜202 (m, 2H),6.8-6.95 (m, 1H),7.36 (d, J= EtgN/DMSO
H 2Hz, 110,7.89(d, J=14Hz, 1H),8.73(s,
F F 1H),9.36(d, J=2Hz, IH)
(DMS0-d6) δ ； 1.4-1.7(m, IH), 1.85-
°)^N N - C 2.0(m, IH), 2.5-2.9(m, 3H), 3.0-3.25
. 125 H 1 無色固体 281以上 (m, 2H), 3.35-3.62 On, 3H), 4.1-4.25 On, EtgN/DMSO
HN、 H (分解） 1H),6.45(s, lH),6.91(d,J=6.4Hz, IH),
7.39(s, 111), 8.01 (d, J=13.3Hz, IH),
8.83 (s, 1H),9.36 (s, IH)
実施例 5 9
7 - { ( 3 S, 4 S) — 3—ァミ ノ一 4—メチルピロリ ジン一 1 —ィル } — 6 一フルオロー 1 一 （ィソキサゾールー 3—ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロー 4ーォキ ソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステル （化合物 1 2 6 ) の合成
化合物 2 300mgを N, N—ジメチルスルフオキサイ ド 20? ^に溶かし、 （3 S, 4 S) 一 3—アミ ノー 4—メチルピロリジン二塩酸塩 184mg、 トリェチルァミ ン 330mgを加え、 80°Cで一晩攪拌した。 酢酸ェチル 100^、 水 を加えて振り分 けし、 有機層を更に水 で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで脱水した後、 溶媒 を留去して黄色固体の上記化合物を 245mg得た。
融点： 194〜203°C
'H-NMRCCDC^ 3)5 ；
1.09(t, J=6.8Hz, 3H), 1.38(t, J=7Hz, 3H), 2.25~2.39(m, 1H),
3.21-3.34 (m, 2H) , 3.45〜3.58 (m, 2H) , 3.64〜3.74 (m, 1H) ,
4.36(q, J=7Hz,2H), 6.26(d, J=7.3Hz.1H), 6.79(d, J=2.0Hz, 1H),
7.93(d, J=14.7Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.69(d, J=2.0Hz, 1H)
実施例 6 0
7 - { ( 3 S, 4 S) — 3— （N— tーブトキシカルボ二ルァラニルァミノ） 一 4一メチルピロリジン一 1 ーィル } 一 6—フルオロー 1 一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロ一 4—ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルェ ステル （化合物 1 2 7 ) の合成
N- t—ブトキシカルボ二ルァラニン 104mg、 トリェチルァミ ン 57mgを塩化メ チレン 2 に溶かし、 氷冷下攪拌した。 ここへクロルぎ酸イソプチル をゆ つく りと加えた。 化合物 126 220mgを塩化メチレン に溶かして加え、 その後、 室温に戻して 30分間攪拌した。 反応液を 5%クェン酸、 5 %炭酸水素ナトリウム、 各 1 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した後、 溶媒を留去した。 残渣 にイソプロピルエーテルを加えると、 固化した。 これを濾取し、 淡黄色固体の上 記化合物を 237mg得た。
融点： 137〜141°C
XH-NMR(CDC^ 3) δ ； 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 1.13(d, J=6.4Hz, 3H), 1.3(s，9H),
1.40(t, J=7Hz,3H), 2.39〜2.55(brs, 1H), 2.89~3.05(m, 1H),
3.13〜3.30(brs, 1H), 3.59〜3.78(m, 1H), 3.88〜4.01 (m, 1H)，
4.18〜4.42(m,3H), 4.62〜4.75(brs, 1H), 5.54~5.65(brs, 1H),
6.02(d, J=6.8Hz, 1H), 6.79(d, J=l.5Hz, 1H), 7.55(d, J=14.2Hz, 1H),
8.02〜8.16(brs, 1H)， 8.32(s, 1H), 8.69(d, J=1.5Hz, 1H)
実施例 6 1
7 - { ( 3 S, 4 S) - 3 - (N—ァラニルァミノ） 一 4一メチルピロリジン 一 1 ーィル } 一 6—フルオロー 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） — 1， 4ージ ヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸， 塩酸塩 （化合物 1 2 8) の合成 化合物 127 200mgをテトラヒドロフラン に溶かし、 6規定塩酸 2? ^を加え、 室温で 1週間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣をジェチルエーテルに懸濁させて濾 取し、 淡褐色固体の上記化合物を 138mg得た。
融点： 197〜215°C
'H-NMRCDMSO-de) δ ；
0.97 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.33(d, J=6.8Hz,3H), 4.42(brs, 1H),
6.39(d, J=7.3Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.89(d, J=14.2Hz, 1H),
8.19(brs,3H), 8.56(d, J=8.3Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 9.37(d, J-l.5Hz, 1H) 実施例 6 2
7 - { ( 3 S, 4 S) — 3—アミノー 4—メチルピロリジン一 1ーィル } — 6 —フルオロー 1 一 （ィソキサゾールー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4ーォキ ソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 （化合物 1 2 9) の合成
化合物 3 3.00gをァセトニトリル に懸濁させ、 （3 S, 4 S) — 3—アミ ノー 4—メチルピロリジン二塩酸塩 1.96g、 トリェチルァミン 4.60gを加え、 80°C で 1時間攪拌した。 生じた沈澱を濾取し、 エタノールで洗浄して、 淡黄色固体の 上記化合物を 3.50g得た。
融点： 222〜228°C
-腿 R(DMS0- dB) 5 ；
1.00(d, J=6.7Hz, 3H), 2.17〜2.31(brs, 1H), 6.30(d, J=7.3Hz, 1H), 7.34(d, J = 1.5Hz, 1H), 7.80(d, J=14.2Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 9.37(d, J=1.5Hz, lH)
実施例 6 3
7— { ( 3 S, 4 S) — 3—ァミノ一 4一メチルピロリジン一 1 —ィル } — 6 —フルオロー 1 一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキ ソキノリ ン一 3—力ルボン酸， 1/2硫酸塩 （化合物 1 3 0 ) の合成
化合物 129 7.00gを水 220 に懸濁させ、 濃硫酸 1.85gを加え、 加熱還流した。 水を少しずつ追加してゆき、 ほぼ溶けたところで （計 280 ) 熱時濾過した。 放 冷により析出した結晶を濾取し、 少量の冷水で洗浄して、 淡黄色微細針状晶の上 記化合物を 5.61 g得た。
融点： 223〜228°C
^-NMRCDMSO-de) δ ；
1.04(d, J=6.8Hz, 3H), 2.36〜2.51(brs, 1H), 6.36(d, J=7.3Hz, 1H),
7.34(d, J=1.5Hz, 1H), 7.88(d, J=14.2Hz, 1H), 8.73(s, 1H),
9.38(d, J=2.0Hz, 1H)
実施例 6 4
7 - { ( 3 S, 4 S) — 3—アミ ノー 4一メチルピロリジン一 1 ーィル } 一 6 一フルオロー 1 一 （ィソキサゾールー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4ーォキ ソキノリン一 3—カルボン酸， 酢酸塩 （化合物 1 3 1 ) の合成
化合物 129 8.50gを水 に懸濁させ、 加熱還流し、 酢酸を少しずつ、 溶ける まで加えていった。 溶媒を留去し、 残渣をエタノール 200；^、 50%酢酸 から ' 結晶化し、 淡黄色微細結晶の上記化合物を 6.44g得た。
融点： 225〜233°C
^-NMRCDMSO-de) <5 ；
0.99(d, J=6.8Hz, 3H), 1.90(s,3H), 2.17〜2.31(br, 1H),
6.32(d, J=7.8Hz, 1H), 7.35(d, J=l.5Hz, 1H), 7.84(d, J=14.2Hz, 1H),
8.70(s, 1H), 9.36(d, J=1.5Hz, 1H)
実施例 Θ 5
7 - { ( 3 S， 4 S) — 3—アミノー 4一メチルピロリジン一 1 —ィル } 一 6 一フルオロー 1— (イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロ _ 4—ォキ ソキノ リ ン一 3—カルボン酸 p— トルエンスルホン酸塩 （化合物 1 32) の合 成
化合物 1297.50gを水 に懸濁させ、 p— トルエンスルホン酸 3.83g を加え、 加熱還流した。 完全に溶解後、 溶媒を留去し、 残渣をエタノール 200^、 水 から結晶化し、 淡黄色結晶の上記化合物を 9.48g得た。
融点： 215〜220°C
^-NMRCDMSO-ds) δ ；
1.04(d, J=6.8Hz,3H), 2.28(s,3H), 2.54~2.69(br, 1H),
3.39~3.48(m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 6.39(d, J=7.3Hz, 1H),
7.10(d, J=7.8Hz,2H), 7.32(d, J=1.5Hz, 1H), 7.46(d, J=8.3Hz, 1H),
7.93(d, J=14.2Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 9.39(d, J=2.0Hz, 1H)
実施例 66
7 - { ( 3 S, 4 S) — 3—アミノー 4一メチルピロリジン一 1—ィル } - 6 一フルオロー 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1, 4ージヒ ドロー 4—ォキ ソキノ リ ン一 3—力ルボン酸， メタンスルホン酸塩 （化合物 1 33) の合成 化合物 1297.50gを水 に懸濁させ、 メタンスルホン酸 1.94gを加え、 加熱 還流した。 完全に溶解後、 溶媒を留去し、 残渣をエタノール 200^、 水 から 結晶化し、 淡黄色結晶の上記化合物を 7.63g得た。
融点： 273〜275°C
'H-NMRCDMSO-de) δ ；
1.08(d, J=6.8Hz, 3H), 2.32(s,3H), 2.52~2.69(br, 1H),
3.58~3.70(brs,2H), 3.79〜3.92(brs, 2H), 6.40(d, J=7.3Hz, 1H),
7.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.93(d, J=14.2Hz, 1H), 7.88-8.10(br, 3H)(
8.77(s, 1H), 9.39(d, J=1.0Hz, 1H)
実施例 67
7 - { ( 3 S, 4 S) — 3—ァミ ノ一 4一メチルピロリジン一 1ーィル } — 6 —フルオロー 1一 （ィソキサゾールー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロ一 4ーォキ ソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 リ ン酸塩 （化合物 1 34) の合成 化合物 129 7. OOgを水 に懸濁させ、 リン酸 1.86gを加え、 加熱還流した。 溶解後、 溶媒を留去し、 残渣をエタノール 180^、 水 210m£から結晶化し、 淡黄色 針状晶の上記化合物を 6.92g得た。
融点： 228〜232°C
^-NMRCDMSO-de) <5 ；
1.07(d, J=6.8Hz, 3H), 2.34-2.47(brs, 1H), 6.33(d, J=7.3Hz, 1H),
7.35(s, 1H), 7.87(d, J=14.2Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 9.36(s, 1H)
実施例 6 8
7 - { ( 3 S, 4 S) — 3—アミ ノー 4一メチルピロリ ジン一 1 ーィル } 一 6 一フルオロー 1 一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキ ソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 · マレイン酸塩 （化合物 1 3—5 ) の合成
化合物 129 7.00gを水 に懸濁させ、 マレイン酸 2.22gを加え、 加熱還流し た。 水を追加していき、 計 200 の所で熱時濾過し、 エタノールを少々加えた。 放冷により析出した結晶を濾取し、 淡黄色結晶の上記化合物を 7.54g得た。
融点： 190〜194°C 一、
^-NMRCDMSO-de) δ ； '
1.08(d, J=6.8Hz, 3H), 2.52〜2.69(br， 1H), 3.56~3.69(brs, 2H),
3.79〜3.99(brs，2H), 6.01(s,2H), 6.34 (d, J=7.3Hz, 1H),
7.32(d， J=1.5Hz, 1H), 7.92(d, J=13.7Hz, 1H), 8.76(s, 1H),
9.39(d, J=1.5Hz， 1H)
実施例 6 9
7 - { ( 3 S, 4 S) — 3—アミ ノー 4—メチルピロリジン一 1 ーィル } 一 6 一フルオロー 1 一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4ーォキ ソキノ リ ン一 3—力ルボン酸， フマル酸塩 （化合物 1 3 6 ) の合成
化合物 129 7.00gを水 に懸濁させ、 フマル酸 2.22gを加え、 加熱還流した。 水を追加していき、 計 250 の所で熱時濾過した。 溶媒を留去し、 水 50^、 エタ ノール から結晶化して淡黄色結晶の上記化合物を 6.79g得た。
融点： 193~199°C
^-NMRCDMSO-de) δ ； 1.05(d, J=6.3Hz,3H), 2.38—2.52(brs, 1H), 3.32(t, J=8.8Hz, 1H),
3.57(brs,2H), 3.67(brs, 1H), 3.74(brs, 1H), 6.34(d, J=7.8Hz, 1H), 6.43(s,2H), 7.33(s, 1H), 7.86(d, J=14.2Hz, 1H), 8.72(s, 1H),
9.37(d, J=1.0Hz,lH)
実施例 7 0
7 - { ( 3 S, 4 S) — 3—アミ ノー 4一メチルピロリ ジン一 1 ーィル } — 6 一フルオロー 1 一 （イソキサゾール— 3—ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロー 4ーォキ ソキノ リ ン— 3—力ルボン酸， ナトリウム塩 （化合物 1 3 7 ) の合成
化合物 129 500mgに 0.5規定水酸化ナトリゥム溶液 2. を加え、 濾過した。 低 温で溶媒を留去し、 残渣を水から再結晶して無色針状晶の上記化合物を 242mg得 た。
融点： 228〜231°C
'H-NMRCDMSO-de) <5 ；
0.99(d, J=6.8Hz,3H), 2· 16〜2.31(brs, 1H), 6.29(d, J=7.8Hz, 1H),
7.33(d, J=1.5Hz, 1H), 7.79(d, J=14.2Hz, 1H), 8.65(s, 1H),
9.34(d, J=2.0Hz, 1H)
実施例 7 1
5—ァミ ノ一 6—フルオロー 7— { ( 3 S, 4 S) — 3— t 一ブトキシカルボ ニルアミ ノー 4—メチルピロリジン一 1 ーィル } 一 1 一 （イソキサゾ一ル一 3— ィル） 一 1， 4 —ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （化合物 1 3 8) の合成
化合物 56 160mg、 ( 3 S, 4 S ) — 3— t—ブトキシカルボニルアミノー 4— メチルピロリジン、 ぎ酸塩 192mg、 トリェチルァミ ン 200mgを DMS02 に溶解し、 80°Cで 2時間攪拌した。 酢酸ェチル 150 ^を加え、 5%クェン酸 （30m£)、 水 （30 v£ 2 ) で洗浄した。 乾燥後 （MgS04) 溶媒を留去した。 残渣をイソプロピルェ 一テルに分散させて濾取した。 黄色固体の上記化合物を 150mg得た。
'H-NMRCCDC^ 3) δ ；
1.08(d, J=6.7Hz,3H), 1.43(s,9H), 2.35〜2.55(m， 1H),
3. l〜3.25(m， 1H), 3.4〜3.75(m, 3H), 4.25(brs, 1H), 5.1〜5.25(m, 1H), 5.51(d, J=7.2Hz， 1H), 6.77(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.69(d, J=2Hz, 1H) 実施例 7 2
5—アミ ノー 6—フルオロー 7— { ( 3 S, 4 S) — 3— t 一ブトキシカルボ ニルアミ ノー 4一メチルピロリ ジン一 1 ーィル } — 1 一 （イソキサゾ一ルー 3 _ ィル） 一 1 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸一 { 1 — (シ クロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル } エステル （化合物 1 3 9 ) の合 成
化合物 138 290mg、 炭酸セシウム 317mg、 1 —クロロー 1 —シクロへキシルォキ シカルボニルォキシェタン 159mgを DMF10 に溶解し、 室温で 24時間攪拌した。 酢 酸ェチル を加え、 5 %クェン酸水と水で洗浄した。 乾燥 （MgS04) 後、 溶媒 を留去した。 残渣をカラムクロマト （Si02,CHC£ 3/AcOEt 1/1) に付して、 黄色 固体の上記化合物を 300mg得た。
!H-醒（CDC£ 3) 6 ；
0.8-2.0 (m, 10H), 1.05(d, J=6.8Hz,3H), 1.45(s,9H),
1.6(d, J=5.5Hz, 3H), 2.35-2.55 (m, 1H), 3. l~3.7(m, 4H),
4.25(brs, 1H), 4.6〜4.8(m, 2H)， 5.43(d, J=7.2Hz, 1H), 6.72(s, 1H),
6.96(q, J=5.4Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.67(s, 1H)
実施例 7 3
5—アミ ノー 6—フルオロー 7— { ( 3 S, 4 S) — 3—アミ ノー 4一メチル ピロリジン一 1ーィル } 一 1 一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4一ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸一 { 1 一 （シクロへキシルォキシカル ボニルォキシ） ェチル } エステル， 塩酸塩 （化合物 1 4 0) の合成
化合物 139 450mgをクロ口ホルム に溶解した。 4規定塩酸 ジォキサン 1 を加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 溶媒を留去後、 イソプロピルエーテルで固 化させて濾取した。 黄色固体の上記化合物を 330mg得た。
融点： 190.5°C以上分解
'H-NMIUDMSO- d6) δ ；
0.9~1.9(m, 16H), 2.45~2.6(m, 1H), 3.2~3.8(m, 5H), 4.55(brs, 1H), 5.37(d, J=6Hz, 1H), 6.75(q, J=5.5Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.39(brs, 3H), 9.34(s, 1H)
実施例 74
5—ァミ ノ一 6—フルオロー 7— { ( 3 S, 4 S) — 3— （2— t—ブトキシ カルボニルァミ ノ） プロピオニルアミ ノー 4一メチルピロリ ジン一 1ーィル } - 1一 （ィソキサゾール一 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステル （化合物 1 4 1) の合成
化合物 55を用い、 実施例 59、 60と同様の方法で、 淡黄色固体の上記化合物を得 た。
融点： 146~149°C
^-NMRCCDC 3) δ ；
1.0〜1.45(m， 18Η)， 2.35~2.55(m, 1Η), 2.85〜2.95(m, 1Η)，
3.15〜3.25(m, 1Η), 3.5~3.7(m, 2H), 3.9(brs, 1H), 4.15〜4.4(m， 3H), 4.65(brs, 1H), 5.29(d, J=7Hz, 1H), 5.75(brs, 1H), 6.4〜6.8(br， 2H), 6.75(d, J=2Hz, 1H), 7.95(brs, 1H), 8.18(s, 1H)， 8.64(d, J=2Hz, 1H)
実施例 7 5
5—アミ ノー 6—フルオロー 7— { ( 3 S, 4 S) — 3— (2 -ァミ ノ） プロ ピオニルァミ ノ一 4一メチルピロリジン一 1ーィル } 一 1一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン， 酸塩酸塩 (化合物 1 42) の合成
化合物 141を用い、 実施例 61と同様の方法で、 淡黄色固体の上記化合物を得た。 融点： 215~216°C
^-NMRCDMSO-de) δ ；
0.95(d, J=6.4Hz,3H), 1.33(d, J=6.8Hz,3H), 2.35-2.6 (m, 1H),
3. l〜3.9(m,5H), 4.35(brs, 1H), 5.55(d, J=7Hz, 1H), 7.26(s, 1H),
7.2〜7.4(br,2H), 8.25(brs, 3H), 8.52(s, 1H), 8.4〜8.6(br, 1H),
9.34 (s, 1H)
実施例 76
化合物 56を用い実施例 4と同様の方法で表 1 2に示す化合物 1 43を合成し た。 表一 1 2
化合物
Figure imgf000077_0001
化合物 R2 Y z 性 状 融 点 1 H -刚 R 反応溶媒 番 号 CO
(DMS0-d6) δ ； 2.0-2.3(m, 2H), 3.35- c 4.0(m, 5H), 5.56 (d, J=6.7Hz, IH), 7.25 Et3N/DMS0
143 NH2 1 黄色固体 209-213 (d, J=2Hz, IH), 8.37(brs, 3H), 8.54 (s,
H 1H),9.35(d, J=2Hz, IH) HC^aq
実施例 Ί 7
以上の実施例で得られた化合物について、 その抗菌作用、 吸収 ·排泄性及び光 毒性について以下に示すように試験を行なった。
( 1 ) 抗菌作用
日本科学療法学会標準法 〔ケモテラピー （CHEMOTHERAPY) 第 29巻、 第 1号、 第 76〜79頁 （1981年） 〕 に準じ、 最小発育阻止濃度 〔MIC： g/ml] を測定した。 結果を表 13に示す。 尚表中の化合物番号は上記実施例で合成したものをさす。
表 1 3
Figure imgf000078_0001
注） * IFO：財団法人醱酵研究所 大阪
(2) 吸収 ·排泄
本発明化合物の経口投与における吸収性及び排泄性を次の方法にて尿中回収率 及び胆汁中回収率を測定することにより試験した。
(a) 尿中回収率
—夜絶食させた 6週齢の雄性 J CL一 SD系ラッ 卜 1群 3匹に、 被験化合物を 0.5%メチルセルロース液で SOmg/lO Zkgに調整した後、 経口ゾンデを用いて 経口投与した。 サンプリングは 0~6時間及び 6~24時間の尿を採集することに より行なった。 尿試料中の被験化合物濃度をバチルス サブチリス ATCC6633を試 験菌とする薄層ディスク法により検定し、 24時間の尿中排泄率を求めた。
(b) 胆汁中回収率
被験化合物を尿中回収率測定の場合と同様に調整した後、 総胆管にポリェチレ ンチューブを挿入したラッ 卜に経口投与し、 24時間にわたって採取した胆汁を採 取した。 胆汁中の被験化合物濃度を前記と同様の方法で検定し、 24時間の胆汁中 排泄率を求めた。
得られた結果を表 14に示す。
表 1 4
Figure imgf000079_0001
上記の如く、 本発明化合物 （ 1 ) 及びその塩はいずれも新規化合物であり、 グ ラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して極めて優れた抗菌活性を示し、 かつ経口吸 収率も高いものである。
( 3 ) 光毒性
雌 I C Rマウス （ 5〜6週齢） に被験化合物を静脈内投与 （40mgZkgノ した後、 紫外線 （320〜400nm, 1. 8mW/cmVsec) を 4時間照射した。 照射直後を 0時間とし、 24、 48時間後の耳の異常を観察した。 耳の異常については、 異常な し （0点） 、 軽度の紅斑 （ 1点） 、 中等度の紅斑 （2点） 、 重度の紅斑又は、 浮 腫 （3点） として評価した。 得られた結果を表 15に示す。
表 1 5
Figure imgf000079_0002
産業上の利用可能性
本発明化合物 （1 ) 及びその塩は抗菌剤として極めて有用なものであり、 人体 及び動物用の医薬品として、 また魚病薬、 農薬、 食品保存剤等として使用するこ とができる。 更に本発明の化合物は抗ウィルス作用、 特に抗 H I V (ヒ ト免疫不 全ウィルス） 作用を有することが期待でき、 エイズの予防又は治療に効果を有す ると考えられる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000081_0001
〔式中、 R 1は置換基を有していてもよいィソォキサゾリル基又は置換基を有し ていてもよいイソチアゾリル基を示し、 R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級了 ルキル基、 ヒドロキシル基、 アミノ基又はニトロ基を示し、 R 3は水素原子又は ハロゲン原子を示し、 R 4は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、 Yはハロゲ ン原子、 置換基を有していてもよい飽和環状ア ミ ノ基又は式 H 2 N - ( C H 2) »— A— （ここで、 Aは酸素原子又は硫黄原子を示し、 mは 0 〜 3の数を示す） を示す〕
で表わされるキノ口ン誘導体又はその塩。
2. R 1が、 炭素数 1〜7のアルキル基、 フヱニル基、 ハロゲン原子、 ヒド ロキシ基、 炭素数 1〜7のアルコキシ基、 アミノ基又はニトロ基が置換していて もよぃィソォキサゾリル基又はィソチアゾリル基である請求項 1記載のキノ口ン 誘導体又はその塩。
3. 請求項 1記載の ノ口ン誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
4. 請求項 1記載のキノロン誘導体又はその塩、 及び製薬上許容し得る担体 を含有する医薬組成物。
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