WO1994027607A1

WO1994027607A1 - Agent antiviral

Info

Publication number: WO1994027607A1
Application number: PCT/JP1994/000846
Authority: WO
Inventors: Jinichi Inokuchi; Takayuki Nagai; Haruki Yamada
Original assignee: Seikagaku Corporation
Priority date: 1993-05-28
Filing date: 1994-05-27
Publication date: 1994-12-08

Description

明細書

抗ウィルス斉 u

(技術分野）

本発明は、セラミド類縁体である 2 —ァシルァミノプロパノール誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤に関する。

(背景）

セラミド分子にグルコース、ガラクトース、シアル酸など種々の糖が付加されたスフィンゴ糖脂質（以下、 G S Lという）は、哺乳動物細胞の細胞表面膜構成成分として存在しており、生理活性物質のレセプター機能や細胞間相互認識機能、及び細胞間相互作用等を介しての発生、増殖、分化、癌化及び免疫反応等の細胞機能と密接に関係していることが知られている。

また、多くのウィルス及び細菌による感染の際に、 G S Lは宿主細胞のレセプタ一としてこれらとの結合に関与しており、特に、後述するグルコシルセラミド又はガラクトシルセラミド等のモノグリコシルセラミドは、アデノウィルス、ヘルべスゥィルス、インフルェンザウィルス、おたふく風邪ウィルス、センダイウィルス、狂犬病ウィルス、ロタウィルス、レオウィルス及び H T L Vウィルスのようなウィルスと結合することが知られている（K-A Karlson, Trends in Pharmacol. Sci. , 12, 265-272, (1991) ) 。さらに、ガラクトシルセラミドはヒト免疫不全ウイルス（ H I V ) に対する宿主細胞のレセプターとして機能している可能性が示唆されている (Science, 253, 320-323, (1991) ) 。

G S Lは、スフインゴシン塩基のアミノ基に長鎖脂肪酸が酸ァミド結合したセラミド [C₁₃H₂₇-CH = CH-CH(0H)-CH(NHC0R)-CH₂0H 〕と親水性糖鎖部分からなる複合糖脂質である。 G S Lは、セラミドに結合する糖鎖構造の違いにより 3 0 0種近くの分子種が発見されており、大別して 6つの基本糖鎖系列（ガラ系、グロボ系、イソグロボ系、ラク卜系、ネオラクト系、ガングリオ系）に分類することができ、上記系列のうち、ガラ系列を除く 5系列の G S Lは、セラミドとゥリジン二リン酸—グルコースから酵素的に生合成されたグルコシルセラミドを出発物質とし、これに種々の糖が付加されて生合成されている。

従って、宿主細胞膜表面上のグルコシルセラミド及び/又はガラクトシルセラミド等の G S Lとウィルスとの結合を拮抗的に阻害することは、ウィルス感染症に対して有効な広いスぺクトルを示す抗ゥィルス剤の開発につながる。

本発明の目的は、セラミド類縁体を利用した新しいタイプの抗ウィルス剤を提供することにある。

(発明の開示）

本発明者らは、新しいメカニズムに基く抗ウィルス剤を開発すベく種々検討した結果、セラミド類縁体である特定の 2—ァシルアミノブロパノール誘導体が抗ウィルス活性を示すことを見出し、本発明に到達した。即ち、本発明は、一般式：

R¹ -CH-CH-CH₂- N — 0 ( I )

[式中、 R ¹ はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選ばれる同一又は異なる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル基又はシクロへキシル基を表わすか、或はアルキル基を表わし、 nは 4〜 1 6の整数を表わす〕で示される 2 —ァシルアミノプロパノール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する抗ウィルス剤に関する。

また、本発明は上記式（ I ) で示される 2—ァシルアミノブロパノール誘導体又は薬学的に許容されるその塩の抗ウィルス活性を示す有効量を、ゥィルス感染症に感染した又は感染する可能性のある哺乳動物に投与することからなるウィルス感染症の治療又は予防方法に関する。

また、本発明は、ウィルス感染症の治療又は予防用の薬剤を製造するための、上記式（ I ) で示される 2—ァシルアミノブロパノール誘導体もしくは薬学的に許容されるその塩、又はそれらを含有する薬剤組成物の使用に関する。

以下、本発明を具体的に説明する。

上記式（ I ) 中、 R ¹ のフユニル基又はシクロアルキル基の置換基としてのアルキル又はアルコキシの炭素数は 1〜4が好ましい。 R ¹ のアルキル基の炭素数は 1 0〜 1 5が好ましい。アルキル基としてはデシル、ゥンデシル、ドデシル（ラウリル）、トリデシル、テトラデシル（ミリストリル）、ペンタデシル等が例示される。 n は 4〜 1 6の整数であるが、 6〜1 0が好ましい。

上記式（ I ) で示される化合物のうち最も好ましいものは、セラミドのアナログである 1 一フエ二ルー 2—デカノィルアミノー 3— モルホリノー 1 一プロパノール（以下 P D M P という）である。本発明の化合物は、その立体異性体のいずれも使用でき、またラセミ混合物等の異性体の混合物も使用できる。具体的には、 D— トレォ（ threo)体、 Lートレオ体、 D L— トレオ体、 D—エリトロ (erythro)体、 L一エリトロ体、 D L—エリトロ体を挙げることができる。天然のセラミドと同様の立体配置を持つエリトロ体は、宿主細胞への細胞毒性が低いこと、及びウィルス感染のレセプターである G S L とウィルスとの結合を拮抗的に阻害することによって感染を抑制する可能性がある点で最も好ましい。さらに、 D— トレォ体は、グルコシルセラミド合成酵素を特異的に阻害し、グルコシルセラミドを出発物質とする全ての G S Lレベルを低下させるように作用するので好ましく、 Lートレオ体は、抗ウィルススペクトルが広い点で好ましい。

上記式（ I ) で示される化合物は公知物質であり（米国特許第 5 , 04 1， 44 1号明細書、特開平 1 一 2 54 6 2 3号公報）、例えば、丄 Lipid. Res. , 28， 565-571, (1987) 及び J. Biochem.， 111, 191-196，（1992)に記載された次の方法で合成することができる。 CH₂0、 HN O

R¹ - CO - CH₂ \ / / ~ V

I ► R¹ - CO - CH - CH₂ - N 0

NHCO (CH₂)_n CH₃ I ~ f

NHCO (CH₂)_n CH₃

NaBH₄ / ~ \

^ R¹-CH-CH-CH₂ -N^ ^ O

得られた 4つの異性体の混合物をクロロホルム/ェ一テルで分別結晶化して D L— トレォ体及び D L—エリトロ体をそれぞれ得ることができる。さらに、 D L— トレォ体をジベンゾィルー D—酒石酸又はジベンゾィルー L一酒石酸の塩として結晶化して、 D— トレオ体又は L一トレオ体をそれぞれ得ることもできる。

上記式（ I ) で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、ギ酸等の無機酸塩；酢酸、クェン酸、乳酸、リンゴ酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。

製剤

本発明の抗ウィルス剤は、ヒトを含む哺乳動物の各種ウィルス、例えば下記のウィルス

インフルエンザウイルス [Influenza virus (以下 V.と略す）〕、

R Sウイルス (Respiratory syncytial V. ) 、ノラインフルエンザウイルス（Parainfluenza V. ) 、ライノウィルス（Rhinovirus) 、コクサツキ一ウィルス（Coxsackie V. ) 、エコーウィルス（Echo V. )、

アデノウイノレス (Adenovirus) 、

単糸屯へレぺスウイ Jレス (Herpes simplex V. )、

帯状疱疹ウィルス（Herpes zoster V. ) 、

サイ卜メガロウィルス (Cytomegalovirus) ,

ェプスタイン · バールウィルス（Epstein-Barr V. )、

ヒ卜へレぺスワイ Jレス (Herpesvirus hominis)、

エイズウイルス（AIDS V. )、

ヒ卜免役不全ワイレス (Human immunodeficiency V . )

B型肝炎ウィルス（Hepatitis B V. ) 、

C型肝炎ウィルス（Hepatitis C V. ) 、

ラッサ,熱ウィルス（Lassa fever V. ) 、

マルブルグ熱ウィルス（Marburg V. ) 、

韓国型出血熱 (Korean hemorrhagic fever V· )、

おたふく風邪ウィルス（Mumps V. ) 、

センダイウィルス（Sendai V - )、

狂犬病ウィルス (Lyssavirus, rabies V. ) ,

ロタウィルス (Rotavirus)、

レウイノレス (Reovirus) 、

ヒト T細胞白血病ウイルス（Human T cell leukemia V. ) の感染症の予防又は治療に用いることができ、上記式（ I ) で示される化合物又はその塩を、担体、賦形剤、その他の添加物と共に、経口又は非経口的に投与する製剤とすることができる。

経口製剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤；シロップ剤、エリキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙げることができる。散剤は、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸力ルシゥム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、無水ケィ酸等の賦形剤と混合して得ることができる。顆粒剤は、上記賦形剤のほか、必要に応じ、例えば白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ボリビニルピロリドン等の結合剤や、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤をさらに加え、湿式又は乾式で造粒して得ることができる。錠剤は、上記散剤又は顆粒剤をそのまま、或はステアリン酸マグネシゥム、タルク等の滑沢剤を加えて打錠して得ることができる。また、上記錠剤又は顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレート、メタアクリル酸メチルコポリマー等の腸溶性基剤で被覆し、或はェチルセルロース、カルナゥバロウ、硬化油等で被覆し、これらを腸溶性或は持続性製剤にすることができる。

硬カプセル剤は、上記散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填して得ることができる。また軟カプセル剤は、上記一般式で示される化合物又はその塩を、グリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、ォリーブ油等に溶解し、これをゼラチン膜で被覆して得ることができる。シロップ剤は、白糖、ソルビトール、グリセリン等の甘味剤と上記一般式で示される化合物又はその塩とを、水に溶解して得ることができる。また、甘味剤及び水のほかに、精油、エタノール等を加えてエリキシル剤とするか、或はァラビヤゴム、トラガント、ポリソルベート 8 0、カルボキシメチルセルロースナ卜リゥム等を加えて乳剤又は懸濁剤にすることもできる。またこれらの液状製剤には必要に応じ、矯味剤、着色剤、保存剤等を加えることができる。

非経口製剤としては、注射剤、直腸投与剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤等を举げることができる。注射剤は、上記式（ I ) で示される化合物又はその塩に、塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリゥム等の PH調整剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；及び注射用蒸留水を加え、滅菌濾過した後、アンプル等に充填して得ることができる。またさらにマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤とすることができる。また上記式（ I ) で示される化合物又はその塩に、レシチン、ポリソルベート 8 0 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の乳化剤を加えた後、水中で乳化させた注射用乳剤にすることもできる。直腸投与剤は、上記式 ( I ) で示される化合物又はその塩に、カカオ脂肪酸のモノ、ジ又はトリグリセリド、ポリエチレングリコール等の坐剤用基剤を加えた後、加温して溶融し、これを型に流し込んで冷却するか、或は上言己式（ I ) で示される化合物又はその塩を、ポリエチレングリコール、大豆油等に溶解した後、ゼラチン膜で被覆して得ることができる。

皮膚外用剤は、上記式（ I ) で示される化合物又はその塩に、白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等を加え、必要に応じ加温し、混練して得ることができる。テープ剤は、上記式（ I ) で示される化合物又はその塩に、ロジン、ァクリル酸アルキルエステル重合体等の粘着剤を混練し、これを不織布等に展延して得ることができる。吸入剤は、例えば薬学的に許容される不活性ガス等の噴射剤に、上記式（ I ) で示される化合物又はその塩を溶解又は分散し、これを耐圧容器に充填して得ることができる。

投与量

投与量は、患者の年令、健康状態、体重等に応じ適宜決定するが、一般には、 0 . 2 5〜 2 0 0 mg/kg 、好ましくは 0 . 5〜 1 0 Omg/kg を一日 1 回あるいはそれ以上に分けて投与する。

急性毒性

D L - トレオー P D M P塩酸塩及び D L -エリトロー P D M P 塩酸塩を D M S 0に溶解（ 1 2 5 mg/ml)した溶液を I C Rマウス (雄、 8週齢、体重.約 3 8〜 4 0 g ) の腹腔内に投与した。 L D _S。値は、 D L— 卜レオー P D M Pが約 2 5 0 mg/kg 、 D L -ェリトロ - P DM Pが約 70 0 mg/kg であった。

一般毒性

D L - トレオー P D M P塩酸塩を非イオン性界面活性剤 (Myrj 52)に溶解した溶液を I C Rマウスに 1 0 0 mg/kg/日（上記 P DM P塩酸塩換算）の割合で 1 0日間連続投与（腹腔内）した。体重減少、骨髄抑制による好中球、好酸球等の減少は全く認められず、 3箇月にわたる観察の結果異常は全く認められなかった。

G S L生合成阻害剤の医薬品としての開発を考慮する時に、まず最初に検討しなければならないことは、細胞の G S Lを枯渴させることそのものが人体に対して毒性を発現するか否かということである。近年、 G S L生合成能が欠損している数多くの細胞クローンが分離されている。これらの G S L欠損クローンは細胞生理学的に種々の面で親株と性質を異にしているが、生存期間や分裂速度といった基本的生命力は親株と同じである。事実、 D - トレオ— P D M Pは細胞毒性を示さない濃度で細胞内 G S L含量を低下させることが可能である（Inokuchi, J. et al， J. Cell. Physiol. , Vol. 141, 573-583, (1989)/ Inokuchi, J. et al, Cancer Res. , Vol. 50, 6731-6737, (1990)) 。

さらに、 D— トレオー P DM Pをマウスの腹腔内に投与した際には、腎等の G S L含量が著しく低下していたが、本薬物の投与を中止すると G S L含量は正常化し、副作用も認められなかった ( Shukla, G. S. et al, Biochim. Biophys. Acta. , 1083, 101- 108, (1991))。

(図面の簡単な説明）

図 1 は、 D— トレオー P DM Pの濃度（ μΜ)と、インフルエンザウィルスを感染させた、或は感染させない M D C K細胞の生存率 (%) との関係を示すグラフである。

図 2は、 D— トレオー P D M Pの濃度（ μΜ)と、 D— トレオー P D Μ Ρ処理した M D C Κ細胞培養液の上澄液のシァリダーゼ活性及び赤血球凝集価との関係を示すグラフである。

図 3は、 Lートレオー P DM Pの濃度（ AtM)と、インフルエンザウィルスを感染させた、或は感染させない M D C K細胞の生存率 (%) との関係を示すグラフである。

図 4は、 L一卜レオー P D M Pの濃度（ μΜ)と、 Lートレオー P D M P処理した M D C K細胞培養液の上澄液のシァリダ一ゼ活性及び赤血球凝集価との関係を示すグラフである。

図 5は、 D— 卜レオー P DM P及び L一卜レオー P D M Pの濃度 ( μΜ)と、シァリダーゼ活性の阻害率（％) との関係を示すグラフである。

(発明を実施するための最良の形態）

実施例 1 一 1

ィヌ腎由来の細胞である M D C Κ細胞を、 1 0 %のゥシ胎児血清を含むイーグル培地で 4日間培養した（7.5 X 10⁴cells/0.25ml) c これを H 1 N 1亜型である Aノ P R/8Z34株インフルエンザゥィルス 0. 0 0 2 PFU/0.5ml で感染させ、 3 0分後に D - 卜レオー P D M P塩酸塩を 0〜 2 0 AtM の範囲で添加し、さらに 3 7 °Cで 4 日間培養した後、細胞の生存率（％ ) を M T T法（Pauwels et al, J. Virol. Methods, 20, 309-321， (1988)) により測定した。結果を図 1 に示す（図中、 Virus ( + ) で表わす。なお、 Virus (一）は、インフルエンザウイルスを感染させない MD C K細胞の生存率（％) を表わす）。

また、 P DM P処理した M D C K細胞培養液の上澄液の、インフルェンザウィルスに由来するシァリダーゼ活性及び赤血球凝集価 (へマグルチニンタイター）を測定した。結果を図 2に示す。

図 1から明らかなように、インフルエンザウイルスを感染させた培養皿の M D C K細胞の生存率は、非感染群（コントロール）の 4 0 %にまで低下していた。 D— トレオ— P D M Pを添加した場合、その用量（終濃度 5〜2 0 / M)が増加するにしたがって細胞の生存率が回復した。また、図 2から明らかなように、 D— 卜レオー P D M Pの用量が増加するにしたがって、上澄液中のシァリダ一ゼ活性及び赤血球凝集価は減少し、 P D M Pの終濃度が 2 0 M のときには、ほとんど検出されない程度にまで低下した。また、糖タンパク質 N—結合型糖鎖プロセッシング阻害剤であるカスタノスペルミン（castanospermine) 、デォキシノジリマイシン（deoxyno jirimycin)、デォキシマンノジリマイシン (deoxyraanno jirimycin) 又はスヮインソニン (swainsonine) は、無効であった。従って、インフルエンザウイルスの感染に宿主細胞表面に存在する糖鎖のうち糖脂質が関与していることを示唆している。

実施例 1一 2

D— トレオー P D M P塩酸塩に代えて、 Lートレオー P DM P塩酸塩を用いたほかは、実施例 1一 1 と同様にして、ィンフルェンザウィルス感染への影響を検討した。細胞の生存率（％) 、並びにシァリダーゼ活性及び赤血球凝集価の測定結果を図 3及び図 4に示す。

Lートレオー P DM Pは、セラミドグルコシルトランスフェラーゼ（グルコシルセラミド合成酵素）の阻害剤として有効ではなく、グルコシルセラミドの生成を抑制しない。 L一卜レオー P DM Pの抗ウィルス活性は、宿主細胞表面の G S Lとウィルスの結合を阻害するか、或は G S L代謝に係わる他の酵素活性を制御するものと推定される。

実施例 1一 3 D— トレオー P DM P塩酸塩及び L - 卜レオー P DM P塩酸塩の抗ウイルス活性を実施例 1 一 1及び 1 一 2 とは異なる他のインフルェンザウィルス株 2種（ H 3 N 3亜型である AZ貴州（Guizhou) 株及び BZ茨城（Ibaraki) 株）について測定した。

その結果、 A Z貴州（Guizhou) 株に対しては L — トレオー P D M P だけが有意に抗ウィルス活性を示したが、 B Z茨城 (Ibaraki) 株に対しては D— トレオー P D M P及び L一トレオ— P DM Pともに有意の抗ウィルス活性を示した。

実施例 1 一 4

D — トレオー P D M P塩酸塩の代わりに D L —エリトロ — P D M P 塩酸塩を使用したほかは実施例 1 一 1 と同様に AZP RZ8ノ 3 4株インフルエンザウイルスに対する抗ウィルス活性を測定した。

その結果、 D L—エリトロー P DM Pは D— 卜レオー P DM Pと同等又はそれ以上の強い抗ウィルス活性を示すことが判明した。従って、実施例 1一 1〜4で得られた結果は、 P DM P及びその類縁化合物は G S L分子をェピトープとして認識するウィルスに対して抗ウイルス作用を発現することを強く示唆するものである。評価

実施例 1 - 1〜4で P DM Pの各種異性体の感染抑制効果を培養細胞上清中のィンフルェンザウィルス由来シァリダーゼ活性と赤血球凝集価の減少により評価し、これらの化合物の抗ウイルス活性を評価した。インフルエンザウイルス膜表面には、シアル酸を認識するへマグルチニンとシァリダーゼが存在し、これらはインフルェンザウィルス特有の感染機構として知られている。現在までに、インフルェンザウィルス由来シァリダーゼ活性を阻害するシアル酸誘導体や G S L誘導体が合成され、それらの抗インフルエンザウイルス活性が示唆されているが、これらの化合物は感染機構の異なる他のウィルス感染に対する抑制効果は期待されない。そこで、 P DM P がインフルエンザウイルスのシァリダーゼ活性を直接阻害するか否かを本発明者が以前記載した方法（Nagai et al， Chem. Pharm. Bull. , 38, 1329-1332, 1990) で検討した。 D— トレオー P D M P 及び Lートレオー P D M Pの濃度（ μ M)に対する、シァリダーゼ活性の阻害率（％) を図 5に示す。図 5から明らかなように、 D— トレオー P DM P及び Lートレオー P DM Pはいずれもシァリダ一ゼを阻害しなかった。さらに、 D L—エリトロー P D M Pのシァリダーゼに対する影響を同様に検討したが阻害効果は認められなかつた。したがって、これらの化合物の抗ウィルス活性は、宿主細胞膜表面上のレセプター分子である G S Lとウィルスの結合を拮抗的に阻害し、スぺクトルの広い抗ウィルス効果を発現することが強く示唆された。

実施例 2

B A L B Z cマウス（雌性、 7週令、 4 5匹）をペントバルビタールナトリウム（ 5 Omg/kg)で麻酔し、 D— 卜レオー P DM P塩酸塩又は Lートレオー P D M P塩酸塩をそれぞれ 0. 5 mg/ml の濃度で溶解した生理食塩水溶液を 0. 2 5mg/kg ( Ι Ο μ Ι)の用量でマウスに経鼻投与した。 5分後、インフルエンザウイルス液（マウス馴化インフルエンザウイルス Α P R / 8 Ζ 3 4株， E I D ₅₀ = 1 0⁸' ⁵ の原液を 0. 1 %ゥシ血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩水（ B S A— P B S ) で 5 0 0倍に希釈した液） 1 0 1 を鼻孔に接種した。ウィルス感染後 6日目まで、上記各 P D M P溶液を

1 日 1 回マウスに経鼻投与した。ウィルス感染後 1 4日目まで、毎日マウスの体重を測定し、生存率を判定した。

その結果、ウィルス感染後 3日目において、コントロール（生理食塩水投与群）では 1 5匹中 1匹が死亡したが、各 P D M P投与群では全て生存していた。さらに 7日目において、コントロールでは

6匹死亡したが、 D— トレオー P D M P投与群では 2匹しか死亡せず、 L一トレオー P D M P投与群でも 4匹死亡しただけであつた。

また、上記と同様にウイルス接種 5分前に D— 卜レオー P DM P 塩酸塩を投与（単回投与）し、感染 3日後に体重及び肺ウィルス価を測定して、コントロール（生理食塩水投与群）と比較した。その結果、薬剤投与群においてはゥィルス感染による体重減少が軽減され、肺ウィルス価も減少していた。

したがって、これら両薬剤の in vivo における抗ウィルス活性が確認された。

実施例 3

カプセル剤の製剤例

D - 卜レオー P D M P塩酸塩 1 0 0 mg、ノレイショデンプン 1 5 0 mg、軽質無水ケィ酸 5 0 mg、ステアリン酸マグネシウム 1 Omg及び乳糖 7 6 5 mgを均一に混合し、この 2 0 Omgを分取して硬カプセルに充填した。錠剤の製剤例

D— トレオ — P D M P塩酸塩 1 0 0 mg、乳糖 6 7 0 mg、ノレイショデンプン 1 5 0 mg、結晶セルロース 60 mg及び軽質無水ケィ酸 5 0 mgを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース 3 0 mgをメ夕ノールに溶解した溶液（ヒドロキシプロピルセルロース 1 0重量 % ) を加えて混練した後、造粒した。次に、これを径 0. 8 mmのスクリーンで押出して顆粒状にし、乾燥した後、ステアリン酸マグネシゥム 1 5 mgを加え、 2 0 0 mgずつ打錠した。

注射剤の製剤例

D— 卜レオー P DM P塩酸塩 1 0 0 mgに、プロピレングリコールを全量が 1 0 mlになるように加えて D— トレオー P D M P塩酸塩を溶解し、これを無菌濾過した後、 0. 2mlずつアンプルに分注し密封した。

坐剤の製剤例

D— トレオー P DM P塩酸塩 1 0 0 mgに、ボリエチレングリコール 1 5 0 0を 3 0 0 0 mg及びポリエチレングリコール 6 0 0 0を 1 9 7 5mg加え、加熱溶融して均一に混合した後、これを 1 gずつプラスチックの型に流し込んで冷却して硬化させた。

上記各製造例において、 D - トレオー P D M P塩酸塩の代りに L 一トレオー P D M P塩酸塩 1 0 0 mg又は D L —エリトロー P D M P塩酸塩 1 0 0 mgを使用し、カプセル剤、錠剤、注射剤、坐剤の各製剤を得た。

(産業上の利用可能性）

本発明の抗ウィルス剤は、宿主細胞表面に存在する G S L分子と種々のウイルスの結合を拮抗的に阻害するか、或いは G S Lの発現を抑制又は制御することにより、抗ウィルス活性を示し、例えばインフルエンザウイルス、 R Sウィルス、パラインフルエンザウイルス、コクサツキ一ウィルス、. エコーウィルス、アデノウイルス、単純へルぺスウィルス、帯状疱疹ウィルス、サイトメガロウィルス、ェプスタイン · バールウィルス、ヒトヘルぺスウィルス、エイズウィルス、ヒト免疫不全ウィルス、 B型肝炎ウィルス、 C型肝炎ウィルス、ラッサ熱ウィルス、マルブルグ熱ウィルス、韓国型出血熱、おたふく風邪ウィルス、センダイウィルス、狂犬病ウィルス、ロタウィルス、レオウィルス、ヒ卜 T細胞白血病ウィルス等の各種ウィルスの感染症の予防又は治療に用いることができ、中でもインフルェンザウィルス感染症には特に有効である。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式：

OH NH CO (CH₂)„ CH₃

〔式中、 R ¹ はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選ばれる同一又は異なる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基又はシク口へキシル基を表わすか、或はアルキル基を表わし、 nは 4〜 1 6の整数を表わす〕で示される 2 —ァシルアミノプロパノール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する抗ウィルス剤。

2. R ¹ 力炭素数 1〜4のアルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよいフェニル基又はシクロへキシル基である請求項 1 の抗ウィルス剤。

3. R ¹ が炭素数 1 0〜 1 5のアルキル基である請求項 1 の抗ウイルス剤。

4. R ¹ がフヱニル基である請求項 1 の抗ウィルス剤。

5 . nが 6〜 1 0の整数である請求項 1の抗ウィルス剤。

6. 有効成分化合物が、 1 —フヱニルー 2 —デカノィルアミノー 3 一モルホリノプロパノール（ P D M P ) である請求項 1の抗ウィルス剤。

7. 有効成分化合物が、 D— トレオ体、 Lートレオ体、 D L— トレォ体、 D—エリトロ体、 L一エリトロ体、 D L—エリトロ体又はこれらの混合物である請求項 1〜 6のいずれか 1項の抗ウィルス剤。 '· 有効成分化合物が、 P D M Pの D—エリトロ体又は L—エリト口体である請求項 6の抗ウィルス剤。

9. 有効成分化合物が、 P D M Pの D— トレォ体又は L— トレォ体である請求項 6の抗ウィルス剤。

10. 抗ウィルス剤が、カプセル剤、錠剤、注射剤又は座剤に製剤されたものである請求項 1〜 9のいずれか 1項の抗ウィルス剤。

11. 抗ウィルス剤が、インフルエンザウイルス、 R Sウィルス、パラインフルエンザウイルス、コクサツキ一ウィルス、エコーウイルス、アデノウイルス、単純へルぺスウィルス、帯状疱疹ウィルス、サイトメガロウィルス、ェプスタイン · バールウィルス、ヒ卜ヘルぺスウィルス、エイズウイルス、ヒト免疫不全ウィルス、 B型肝炎ウィルス、 C型肝炎ウィルス、ラッサ熱ウィルス、マルブルグ熱ウィルス、韓国型出血熱、おたふく風邪ウィルス、センダイウイルス、狂犬病ウィルス、ロタウィルス、レオウィルス、ヒト T細胞白血病ウイルスに対する抗ウイルス剤である請求項 1〜 1 0のいずれか 1項の抗ウィルス剤。

12. 抗ウィルス剤が、インフルエンザウイルスに対する抗ウィルス剤である請求項 1 1の抗ウィルス剤。

13. 一般式：

R¹ -CH-CH-CH₂ - N 0 ( I )

I I

OH NHCO (CH₂)„ CH₃ 〔式中、 R ¹ はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選ばれる同一又は異なる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基又はシクロへキシル基を表わすか、或はアルキル基を表わし、 nは 4〜 1 6の整数を表わす〕で示される 2 —ァシルアミノプロパノール誘導体又は薬学的に許容されるその塩の抗ゥィルス活性を示す有効量を、ゥィルス感染症に感染した又は感染する可能性のある哺乳動物に投与することからなるウイルス感染症の治療又は予防方法。

14. R ¹ 、炭素数 1〜4のアルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよいフエニル基又はシクロへキシル基である式（ I ) の化合物を投与する請求項 1 3のウィルス感染症の治療又は予防方法。

15. R ¹ が炭素数 1 0〜 1 5のアルキル基である式（ I ) の化合物を投与する請求項 1 3のウィルス感染症の治療又は予防方法。

16. R ¹ がフユニル基である式（ I ) の化合物を投与する請求項 1 3のウィルス感染症の治療又は予防方法。

17. nが 6〜 1 0の整数である式（ I ) の化合物を投与する請求項 1 3のウィルス感染症の治療又は予防方法。

18. 式（ I ) の化合物が、 1 一フヱニルー 2—デカノィルァミノ一 3—モルホリノプロパノール（ P D M P ) である請求項 1 3のゥィルス感染症の治療又は予防方法。

19. 式（ I ) の化合物が、 D— トレオ体、 Lートレオ体、 D L - トレォ体、 D—エリトロ体、 L一エリトロ体、 D L—エリトロ体又はこれらの混合物である請求項 1 3〜 1 8のいずれか 1項のウィルス感染症の治療又は予防方法。

20. 式（ I ) の化合物が、 P D M Pの D—エリトロ体又は L—ェリト口体である請求項 1 9のウイルス感染症の治療又は予防方法。

21. 式（ I ) の化合物が、 P D M Pの D— トレォ体又は L一トレォ体である請求項 1 9のウイルス感染症の治療又は予防方法。

22. 式（ I ) の化合物が、カプセル剤、錠剤、注射剤又は座剤に製剤されたものである請求項 1 3〜2 1のいずれか 1項のウイルス感染症の治療又は予防方法。

23. ウィルス感染症が、インフルエンザウイルス、 R Sウィルス、パラインフルエンザウイルス、コクサツキ一ウィルス、エコーウィルス、アデノウイルス、単純へルぺスウィルス、帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウィルス、ェプスタイン · バールウィルス、ヒトヘルぺスウィルス、エイズウイルス、ヒト免疫不全ウィルス、 B 型肝炎ウィルス、 C型肝炎ウィルス、ラッサ熱ウィルス、マルブルグ熱ウィルス、韓国型出血熱、おたふく風邪ウィルス、センダイゥィルス、狂犬病ウィルス、ロタウィルス、レオウィルス、ヒ卜 T細胞白血病ウイルスによる感染症である請求項 1 3〜 2 2のいずれか 1項のウィルス感染症の治療又は予防方法。

24. ウィルス感染症が、インフルエンザウイルスによる感染症である請求項 2 3のウィルス感染症の治療又は予防方法。

25. ゥィルス感染症の治療又は予防用の薬剤を製造するための、一般式：

OH NHCO (CH₂)_n CH₃

〔式中、 R ¹ はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選ばれる同一又は異なる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基又はシクロへキシル基を表わすか、或はアルキル基を表わし、 nは 4〜 1 6の整数を表わす〕で示される 2 —ァシルァミノプロパノール誘導体もしくは薬学的に許容されるその塩、又はそれらを含有する薬剤組成物の使用。

26. R ¹ 力炭素数 1〜4のアルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよいフェニル基又はシク口へキシル基である式（ I ) の化合物の請求項 2 5の使用。

27. R ¹ が炭素数 1 0〜 1 5のアルキル基である式（ I ) の化合物の請求項 2 5の使用。

28. R ¹ がフエニル基である式（ I ) の化合物の請求項 2 5の使用。

29. nが 6〜 1 0の整数である式（ I ) の化合物の請求項 2 5の使用。

30. 式（ I ) の化合物が、 1 一フエ二ルー 2 —デカノィルァミノ一 3 —モルホリノプロパノール（ P D M P ) である請求項 2 5の使用。

31. 式（ I ) の化合物が、 D— トレオ体、 L — トレオ体、 D L— 卜レオ体、 D -エリトロ体、 L—エリトロ体、 D L -エリトロ体又はこれらの混合物である請求項 2 5〜3 0のいずれか 1項の使用。

32. 式（ I ) の化合物が、 P D M Pの D -エリトロ体又は Lーェリト口体である請求項 3 0の使用。

33. 式（ I ) の化合物が、 P D M Pの D - トレ才体又は L—トレォ体である請求項 3 0の使用。

34. 式（ I ) の化合物が、カプセル剤、錠剤、注射剤又は座剤に製剤されたものである請求項 2 5〜3 3のいずれか 1項の使用。

35. ウィルス感染症が、インフルエンザウイルス、 R S ウィルス、パラインフルエンザウイルス、コクサツキ一ウィルス、エコーウィルス、アデノウイルス、単純へルぺスウィルス、帯状疱疹ウイルス、サイ卜メガロウイルス、ェブスタイン · バールウイルス、ヒ卜へルぺスウィルス、エイズウイルス、ヒト免疫不全ウィルス、 B 型肝炎ウィルス、 C型肝炎ウィルス、ラッサ熱ウィルス、マルブルグ熱ウィルス、韓国型出血熱、おたふく風邪ウィルス、センダイゥィルス、狂犬病ウィルス、ロタウィルス、レオウィルス、ヒト T細胞白血病ウィルスによる感染症である請求項 2 5〜3 4のいずれか

1項の使用。

36. ウィルス感染症が、インフルエンザウイルスによる感染症である請求項 3 5の使用。