WO1994022875A1

WO1994022875A1 - Pyridothiazineacetic acid compound, process for producing the same, and use thereof

Info

Publication number: WO1994022875A1
Application number: PCT/JP1994/000508
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Hosono; Tomoji Aotsuka; Yoshiyuki Nakamura; Tetsuo Matsui; Hiromichi Ishikawa
Original assignee: The Green Cross Corporation; Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1994-10-13
Also published as: JPH06279453A; AU675519B2; CA2136854A1; AU6291794A; CN1107639A; KR950701636A; TW255895B; EP0644194A4; EP0644194A1

Description

明細書

ピリドチアジン酢酸化合物、その製造方法およびその用途

「技術分野 J

本発明は、優れたアルドースリダクターゼ阻害活性を有する新規なピリドチアジン酢酸化合物およびその医薬的に許容される塩、その製造方法およびその医薬用途に関する。また、本発明化合物およびその医薬的に許容される塩は、糖尿病性白内障，網膜症，腎症，神経症等の糖尿病合併症の予防 '治療剤として有用でめる。

「背景技術 J

従来、糖尿病治療薬としてインシュリンおよび合成血糖降下剤の如き血糖調節剤が広く用いられているが、糖尿病は種々の合併症を随伴する疾病であり、血糖値の管理のみではこれら合併症の発症を防ぐことは難しく、新たな糖尿病合併症治療薬が望まれている。

近年、糖尿病合併症の発生機序として、慢性高血糖症によりもたらされる組織内ソルビトールおよびガラクチトールの蓄積、増加が注目されている。

また、グルコースおよびガラクトースのようなアルドースを還元してソルビト —ルおよびガラクチトールに変換する酵素であるアルドースリダクターゼの活性を阻害する化合物が、白内障，神経症，腎症，網膜症等の糖尿病合併症の治療に有用であることが文献上示唆されている〔ジエイ 'エッチ 'キノシ夕ら、バイオキミ力 ·エト，バイオフイジ力 ·ァクタ（J. H. Kinoshita et al, Biochem.

Biophys. Acta). 158. 472 (1968) ；リチャード 'ブールソンら、バイオケミカノレ ' ファーマコロジー (Richard Poulson et al, Biochem. Pharmacol. ), 32.

1495 (1983) ；ディ ■ ドボール二クら、サイエンス（D. Dvornik et al, Science), 182, 1145 (1973)参照〕。

これらのことから、アルドースリダクターゼを阻害することにより、ソルビト —ル，ガラクチトール等のポリオールの蓄積を抑制し、糖尿病合併症の予防 '治療を行う方向に研究の指針が向けられている。

「発明の開示 J かかる実情に鑑み、本発明者らはアルドースリダクターゼ阻害作用を有する糖尿病合併症予防 ·治療剤を開発すべく鋭意検討してきたところ、ある種のピリドチアジン化合物がその目的を達成することを見出して、本発明を完成した。

即ち、本発明は、一般式（I)

〔式中、 X， Yおよび Zは各々独立して、いずれかが窒素原子で、残りは CHを示し、 R¹ , R² および R³ は同一または異なっていてもよく、水素原子，低級アルキル基またはハロゲン原子を示し、 R⁴ は水素原子，低級アルキル基またはハロゲン原子を示し、 R⁵ はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるピリドチアジン酢酸化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。また、本発明は、（a)—般式（Π)

〔式中、 R⁴ ， X, Υおよび Ζはそれぞれ前述と同意義であり、 R⁵'はエステル化されたカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩を、一股式（III)

〔式中、 R¹ , R² および R³ はそれぞれ前述と同意義であり、 Wはハロゲン原子または一 OS0₂ R⁶ (R ⁶ は低級アルキル基，トリフルォロメチル基あるいは置換または非置換のフニ二ル基を示す）を示す。で表される化合物と反応させるか、または

(b)一般式 (IV)

〔式中、 R⁴ ， R⁵', X, Yおよび Zはそれぞれ前述と同意義である。〕で表される化合物またはその酸付加塩を、一般式（V)

〔式中、 R¹ , R² および R³ はそれぞれ前述と同意義である。〕で表される化合物またはその酸付加塩と反応させ、さらに要すれば上記（a) または（b) で得られた化合物を加水分解反応に付すことを特徵とする、前記一般式（I) で表されるピリドチアジン酢酸化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法に関する。

また、本発明は、反応性中間体としての一股式（IV)で表される化合物およびその塩に関する。

さらに、本発明は、上記ピリドチアジン酢酸化合物またはその医薬的に許容される塩を含有してなる医薬組成物、特に、アルド一スリダクタ一ゼ阻害剤および糖尿病合併症予防 ·治療剤に関する。

上記一般式（I)で表される本発明化合物（以下、本発明化合物（I) ということもある）は、基本構造としてピリド〔1, 4〕チアジン酢酸部分を必須とする新規構造を有する化合物である。

本明細書中に用いられている各記号について、以下に説明する。

R¹ 〜： R⁴ 、 Wにおけるハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子が挙げられる。

R ¹ 〜R ⁴ 、 R ⁶ における低級アルキル基としては、炭素数 1〜6の直鎖状あるいは分岐鎖状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基，ェチル基' プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基， sec-ブチル基， tert—ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基， sec-ペンチル基， tert—ペンチル基，へキシル基，イソへキシル基， sec-へキシル基および tert—へキシル基等が挙げられる。また、これらの低級アルキル基は、ァリール基，アミノ基，ハロゲン原子（前述と同様のもの）等で置換されていてもよい。

R ⁵ 、 R ⁵'におけるエステル化されたカルボキシル基としては、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロポキシ力ルボニル，ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル， tert—ブトキシカルボニル等の低級ァルコキジカルボニル、ベンゼン環上に置換基を有していてもよぃァリ一ルォキシカルボニル、またはべンジルォキシカルボニル等が挙げられる _c また、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニルにおける置換基としては、ハロゲン原子（前述と同様のもの）、アルキル基（前述と同様のもの）、アルコキシル基、ニトロ基等が挙げられる。

R ⁶ における置換または非置換のフエニル基における置換フニル基とは、低級アルキル基（前述と同様のもの），ハロゲン原子（前述と同様のもの）およびニトロ基よりなる群から選ばれた 1〜 3個の置換基を有するフエ二ル基を意味するが、置換基としては中でもメチル基，塩素原子およびニトロ基が好ましい。一般式（ I ) 中の R ' ， R および R ³ はべンゾチアゾ一ル基の 4〜7位の任意の位置をとりうるが、 4， 5 , 7位の位置が好ましい。また、 R ⁴ はピリドチァジン環の 5〜8位の任意の位置をとりうる（炭素原子につく）が、 6位または 7位の位置が好ましい。

また、一般式（ I ) において、 R ¹ , R ² および R ³ の少なくともひとつがフッ素原子であり、 R ⁵ がカルボキシル基である化合物が好ましい。

本発明化合物（ I ) は不斉炭素原子を有し、したがって立体異性体として存在することができ、これらも本発明に包含されるものである。また、これらは、必要に応じて、常法により純粋な異性体に分割することができる。

本発明化合物（ I ) の医薬的に許容される塩類としては、例えば、無機塩基（例えばリチウム，ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属、カルシウム，マグネシゥム，ベリリウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等）または有機塩基（例えばトリェチルァミン，ピリジン等）との塩等が挙げられる。

また、一般式（IV) で表される化合物の塩としては、例えば、無機酸（塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等）または有機酸（ギ酸，酢酸，トリフルォロ酢酸，ベンゼンスルホン酸， p—トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。本発明化合物（ I ) の代表的なものとしては、例えば次に示す化合物等を挙げることができる。

2 - [4 - (ベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2， 3— b] [ 1， 4] チアジン一 2 -ィル] 酢酸メチル 2— [4一（ベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロー 2H-ピリド [2， 3— b] [1, 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4一（4—フルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチルー 3—ォキソ— 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2， 3 -b] [ 1， 4] チアジン一 2 -ィル] 酉乍酸

2— [4 - ( 5—フルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—才キソ一 3, 4ージヒドロー 2H—ピリド [2， 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸ェチル

2— [4一（ 5—フルォロベンゾチアブール— 2—ィル）メチルー 3—才キソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [2, 3 -b] [ 1， 4] チアジン一 2—ィル] 酉酸

2— [4— ( 6—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3 -b] [ 1， 4] チアジン一 2—ィル] 酉纖

2— [4— （ 7—フルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2， 3 -b] [1, 4] チアジン一 2—ィル] 酸

2— [4— (4—クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2Η—ピリド [2， 3 -b] [ 1， 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4 - ( 5—クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [2， 3 -b] [ 1， 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4— ( 5—ブロモベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3— b] [ 1， 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4一（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 3—才キソー 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [2, 3 -b] [ 1， 4] チアジン一 2 - ィル] 酢酸ェチル

2 - [4 - (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾール— 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2， 3— b] [ 1 , 4] チアジン一 2 - ィル] 酢酸

2— [4— （4， 6—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2 - ィル] 酢酸

2 - [4 - (4, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 3—ォキソー 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン一 2 - ィル] 酢酸ェチル

2 - [4 - (4, 7—ジフルォ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 3—ォキソー 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2， 3 -b] [ 1， 4] チアジン一 2 - ィル] 酢酸

2— [4— (5, 6—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 3—才キリー 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン一 2 - ィル] 酢酸 2 - [4一（5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [2, 3 -b] [ 1， 4] チアジン一 2 ィル] 酢酸ェチル

2— [4 - (5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソー 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン一 2 · ィル] 酢酸

2 - [4一（ 6, 7—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3—才キソー 3， 4ージヒドロ一 2Η—ピリド [2， 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2 - ィル] 酢酸ェチル

2— [4 - ( 6, 7—ジフルォロベンゾチァゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソー 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2， 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2 - ィル] 酢酸

2 - [4 - (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー

3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジンー 2—ィル] 酢酸ェチル

2— [4— (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3 -ォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジンー 2—ィル] 酢酸

2— [4一（4, 5, 6， 7—テトラフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [2， 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4— (4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル— 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸ェチル

2— [4一（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ル— 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸

2 - [4 - (4， 7—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ _ 2 H—ピリド [2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸

2— [4 - (5, 7—ジクロ口べンゾチアブール— 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸

2— [4 - ( 6, 7—ジクロロべンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸

2 - [ 6—クロロー 4一（4， 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2 - [7—クロ口一 4一（4， 5—ジフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 3 -ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2 - [6—フルオロー 4一（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2 - [7—フルオロー 4— (4, 5—ジフルォロベンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸ェチル

2— [ 6—クロ口一 4一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [2， 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [ 7—クロロー 4一（ 4， 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2， 3 -b] [ 1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2— [ 6—フルオロー 4— (4， 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチルー 3—ォキツー 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4 ] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2— [7—フルオロー 4一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2— ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2Η—ピリド [2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4— (ベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3, 2 -b] [ 1， 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2 - [4 - (4一フルォロベンゾチァゾ一ルー 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一

3, 4ージヒドロー 2 H—ピリド [3, 2 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酉酸

2 - [4— ( 5—フルォロベンゾチアゾ一ル— 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [3， 2-b] [ 1, 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4— (7—フルォロベンゾチアゾール— 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3, 2— b] [ 1, 4] チアジン一 2—ィル] 酉權

2— [4一（ 5—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4ージヒドロー 2 H—ピリド [3, 2 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4一（4， 5—ジフルォ口べンゾチァゾ一ルー 2—ィル）メチル— 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [3, 2 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸

2 - [4 - (5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ル一 2 Tル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリド [3, 2 -b] [ 1， 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸

2 - [4一（ 6， 7—ジフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 3—ォキソー 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [ 3, 2 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸

2— [4一（4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [3, 2— b] [ 1 , 4] チアジンー 2—ィル] 酢酸

2— [4一（4， 5—ジクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [3， 2 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸

2 - [4 - (ベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 7—クロ口一 3—ォキソ一 3, 4ージヒドロー 2 H—ピリド [3, 2— b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [7—クロロー 4一（ 4一フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3, 2 -b] [ 1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2— [7—クロ口一 4— ( 5—フルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3， 2 -b] [ 1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2— [7—クロロー 4一（ 7—フルォ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [3, 2 -b] [ 1， 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2— [7—クロ口一 4一（ 5—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 3— ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3, 2 -b] [ 1, 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2 - [7—クロ口一 4一（4, 5—ジフルォ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [3, 2 -b] [ 1, ] チアジン— 2 _ィル] 酢酸

2 - [7—クロロー 4一（5, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3, 2— b] [ 1, 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [7—クロ口一 4— (6, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリド [3， 2 -b] [ 1， 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [7—クロロー 4一（4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [ 3, 2 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸ェチル

2— [7—クロロー 4一（ 4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3, 2 -b] [ 1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2— [7—クロロー 4一（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 3—ォキリー 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3， 2 -b] [ 1 , 4] チアジンー 2—ィル] 酢酸

2— [7—フルオロー 4一（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2— ィル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロ一 2H—ピリド [ 3, 2 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4— （ベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ— 2 H—ピリド [3， 4 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2 - [4 - (4一フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一

3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [3, 4— b] [ 1， 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4一（ 5—フルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3, 4— b] [ 1, 4] チアジン一 2—ィル] 酉乍酸

2— [4一（ 7—フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル— 3—ォキソ一 3, 4ージヒドロー 2H—ピリド [3, 4— b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酔酸

2 - [4一（5—クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [3， 4 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

2— [4— (4, 5—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2 _ィル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリド [3, 4 - b] [ 1， 4] チアジン一 2 ィル] 酢酸

2 - [4一 (5, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 3—ォキソー 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3， 4 -b] [ 1， 4] チアジン一 2 ィル] 酢酸

2 - [4一（ 6, 7—ジフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3—ォキソー 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3, 4— b] [ 1, 4] チアジン一 2 ィル] 酢酸

2— [4一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリド [3, 4— b] [1, 4] チ了ジンー 2—ィル] 酢酸ェチル

2— [4— （4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一

3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [3, 4— b] [1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

2 - [4一（4, 5—ジクロ口べンゾチアブール一 2 fル）メチルー 3—ォキソー 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [3, 4 -b] [1, 4] チアジン一 2— ィル] 酢酸

本発明化合物（ I) の製造方法を以下に詳紬に説明する。

製造方法（ a )

一般式 (II)

〔式中、 R⁴ ， R⁵', X, Yおよび Zはそれぞれ前述と同意義である。〕で表される化合物またはその塩を、一般式（III)

〔式中、 R ¹ , R ² , R ³ および Wはそれぞれ前述と同意義である。〕で表される化合物と、必要に応じて塩基性条件下および Zまたは不活性気体雰囲気下で反応させ、さらに必要に応じて塩基または酸の存在下で加水分解反応に付すことにより、本発明化合物（ I ) を製造することができる。

一般式（I I) で表される化合物の塩としては、好適には、前述した医薬的に許容される塩が挙げられる。

上記の塩基性条件下の際に用いる塩基とは、無機塩基（例えばリチウム，ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属、ベリリウム，マグネシウム，カルシウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシゥム等のアル力リ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム，水酸化力リゥム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩等）、有機塩基（例えばトリェチルァミン等のトリアルキルァミン、ピリジン，ルチジン，ピコリン， 4ージメチルァミノピリジン等のピリジン化合物、キノリン等）が挙げられる。

また、不活性気体とは窒素、アルゴン、ヘリウム等を示す。

上記の反応は、通常、種々の溶媒、例えばジクロロメタン，メタノール，エタノール，プロパノール，ピ,リジン， N, N—ジメチルホルムアミド，テトラヒド口フラン，ジメチルスルホキシド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。好ましい溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下から加温下の範囲で反応が行われる。例えば塩基として水素化ナトリウムを用いた場合、反応温度は一 3 0 ^eC〜室温が好ましい。

また、加水分解反応に用いられる好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウ厶，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。また、好適な酸としては、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルォロ酢酸，ベンゼンスルホン酸， p—トルエンスルホン酸等の有機酸、および塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等の無機酸が挙げられる。

当該加水分解反応は、通常、水，アセトン，ジォキサン，ジクロロメタン，メ夕ノール，エタノール，プロバノール，ピリジン， N， N—ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ、さらにこの反応で使用される塩基または酸が液状である場合には、それを溶媒として使用することもできる。

加水分解反応における反応温度は特に限定されず、冷却下から加熱下の範囲で反応が行われる。

一般式（I I) で表される原料化合物は、実質的に公知の物質であり、公知の方法により容易に製造可能である〔ケミカル 'アブストラクッ（Chemical Abstracts), vol. 103. 6291η, 568, 1985 ；特開昭 63-8387号公報参照〕。

一般式（I I I) で表される原料化合物は、公知の物質であるか、または公知の方法〔ジャーナル■ォブ ' メディシナル 'ケミストリ一（Journal of Medicinal Chemistry), 34, 108-122, 1991 参照〕により容易に製造可能である。

製造方法（b )

また、一般式（IV)

〔式中、 R ⁴ , R ⁵* , X, Yおよび Zはそれぞれ前述と同意義である。〕で表される化合物またはその酸付加塩を、一般式（V)

〔式中、 R ¹ , R ² および R ³ はそれぞれ前述と同意義である。〕で表される化合物またはその酸付加塩と反応させ、さらに必要に応じて塩基または酸の存在下で加水分解反応に付すことによつても、本発明化合物（ I ) を製造することができる。

但し、一般式 UV) および一般式（V) で表される化合物が、他方に添加された時点でいずれも酸付加塩でない場合は、反応は強酸の存在下に行うことが必要である。

一般式（IV) および一般式（V) で表される化合物の酸付加塩としては、例えば、無機酸（塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等）または有機酸（ギ酸，酢酸，トリフルォロ酢酸，ベンゼンスルホン酸， p —トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。

また、強酸としては、硫酸、塩酸等が挙げられる。

上記の反応において特に好ましい溶媒としては、メタノール，エタノール，プロバノール等が挙げられる。この場合、反応温度は 6 0で〜還流温度が望ましい _c また、溶媒を用いない場合は、一般式（IV) で表される化合物を一般式（V) で表される化合物の酸付加塩（塩酸塩等）と、 1 3 0〜1 8 0 の温度で共融することによって反応させてもよい。

また、加水分解反応に用いられる好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。また、好適な酸としては、ギ酸，酢酸, プロピオン酸，トリフルォロ酢酸，ベンゼンスルホン酸， p —トルエンスルホン酸等の有機酸、および塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等の無機酸が挙げられる。当該加水分解反応は、通常、水，アセトン，ジォキサン，ジクロロメタン，メ夕ノール，エタノール，プロパノール，ピリジン， N, N—ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ、さらにこの反応で使用される塩基または酸が液状である場合には、それを溶媒として使用することもできる。

なお、一般式（IV) で表される原料化合物は、一般式（I I) で表される化合物と、一般式（VI)

U - C H ₂ C N (VI)

〔式中、 Uはハロゲン原子（前述と同様のもの）を示す。〕で表される化合物とを、適当な塩基性条件下およびまたは不活性気体雰囲気下で反応させることにより得られる。

上記の塩基性条件下の塩基とは、例えば水素化ナトリウム等のアル力リ金属水素化物、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム，水酸化力リウム等のアル力リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウム第三級ブトキシド等のアル力リ金属アルコキシド、酢酸ナトリゥム等のアル力ン酸アル力リ金属塩等が挙げられる。

また、不活性気体とは窒素，アルゴン，ヘリウム等を示す。

上記の反応は、通常、種々の溶媒、例えばジクロロメタン，メタノール，エタノール，プロパノール，ピリジン， N, N—ジメチルホルムアミド，テトラヒド口フラン，ジメチルスルホキシド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。好ましい溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は特に限定されないが、好ましくは室温〜 1 0 0 °Cである。

—般式（V) で表される原料化合物は、公知の物質であるか、または公知の方法〔ジャーナル■ォブ · メディシナル 'ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry). 34, 108-122. 1991 参照〕により容易に製造可能である。上記製造方法により、本発明化合物（ I) が効率的に製造される。

上記製造方法により得られる本発明化合物（ I ) は、例えば抽出，沈澱，分画クロマトグラフィー，分別，結晶化，再結晶等の常法により、単離，精製することができる。

このようにして製造された本発明化合物（ I ) は、所望に応じて常法により、前述の医薬的に許容される塩類に変化させることができる。

次に、本発明化合物（ I ) の有効性を示す薬理試験の結果について説明するが、ここに例示しない本発明化合物についても同様の効果が認められた。

(1) アルドースリダクターゼ阻害作用

<酵素の調製 >

了ルド一スリダクタ一ゼ酵素標品の調製は、ブ夕水晶体よりハイマン（S.

Hayman) らの方法〔ジャーナル 'ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリ一（Journal of Biological Chemistry), 240. 877-882. 1965参照〕により行った。即ち、凍結保存（— 80^βΟ したブ夕の水晶体を蒸留水にてホモジナイズし、 10.000Gで 1 5分間遠心した。その上清を 40%硫酸アンモニゥム溶液とし、さらに 10, 000 Gで 1 0分間遠心した上清を 0. 05 Μ塩化ナトリウム溶液中でー晚透析して得た透析内液を酵素標品として用いた。

ぐ活性測定 >

被験薬物：本発明化合物およびェパルレスタツト（特開昭 57— 40478号公報記載）

アルドースリダク夕一ゼの活性測定は、上記したハイマン等の方法により行つた。即ち、最終濃度 0. 4Μ硫酸リチウム、 0. 1 mMの NADPH (還元型 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)^ および基質として 3 mMの d卜グリセルアルデヒドを含むように調製した 4 OmMリン酸緩衝液（pH6. 2) 200 u に、上記の酵素溶液 2 および 1 %DMS0 (ジメチルスルホキシド）に溶解させた種々の濃度の薬物溶液 25 ^をそれぞれ加えた。その後、 25°Cで 2分間反応させ、 340 nm吸光度変化を COBAS FARAI (口ッシュ社製）を用いて測定した。また、薬物溶液の代わりに 1 %DMSOを加えた場合の吸光度変化量を 1 0 0 %とし、その結果を薬物の 5 0 %阻害濃度（ I C ₅₀) として表 1に示した。なお、被験薬物番号は後述する実施例番号を示すものである。 1 ( ₅。値（）は、了ルドースリダクターゼ活性を 5 0%抑制する薬物の濃度を表す。

表 1

( 2 ) 実験的糖尿病ラットにおける組織内ソルビトール蓄積抑制作用

被験薬物：実施例 9の化合物およびェパルレスタツト（特開昭 5 7 - 4 04 7 8号公報記載）

Sprague-Dawley系ラット（雄， 6週齢， 1群 5〜6匹）を 1 8時間絶食し、ェ —テル麻酔下でストレブトゾトシン（S I GMA社） 6 Omg/k gを尾静脈に注射して糖尿病ラットを作製した。

被験薬物は、ストレブトブトシンを注射してから 4, 8および 24時間後に、実施例 9の化合物は 1 OmgZk g、ェパルレスタツトは 3 OmgZkgをそれぞれ 0. 5%カルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。この間ラットは飼料と水を自由に与えて飼育し、最終投与 3時間後に組織（赤血球，坐骨神経，レンズ）中のソルビトール含量を、ベルグメイヤー（H. Y. Bergmeyer)らの方法〔メソッズ 'ォブ ·ェンザイマティック 'アナリシス（Methods of

Enzymatic Analysis), 3, 1323-1330, 1974参照〕により、 SDH (ソルビトール脱水素酵素）と NAD (/3 -nicotinamide adenine dinucleotide ) を用いる酵素法にて測定した。測定結果（ソルビトール蓄積率）は、薬物の代わりに溶媒である 0. 5 %カルボキシメチルセルロース溶液を投与したコントロール群の値を 1 0 0%としたときの百分率（％) として示した。結果を表 2に示す。

表 2

"コントロールを 1 0 0%とする。

* Tukey's Multiple Range Test ： p < 0. 0 1

次に、本発明化合物の単回投与毒性を下記試験により確認した。

正常 I CR系マウス（雄， 7週齢， 1群 5匹）を 1 8時間絶食した後，実施例 9の化合物 3 0

8：を0. 5 %カルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。対照群には 0. 5 %カルボキシメチルセルロース溶液のみを経口投与し、その後 1 4日間にわたり観察した。この間マウスは飼科と水を自由に与えて飼育した。

その結果、本発明化合物を投与されたマウスには死亡例はなく，体重も対照群と同様に推移した。

本発明化合物およびその医薬的に許容される塩は、前述したように、優れたァルド一スリダクターゼ阻害作用を有し、かつ安全性にも優れており、ヒト、ゥシ、ゥマ、ィヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して、例えば角膜損傷癒合欠損，白内障，神経症，網膜症，腎障害のような糖尿病合併症の予防 ·治療剤として有用であり、特に白内障や神経症の予防 ·治療剤として有用である。

本発明化合物およびその医薬的に許容される塩を上記の疾患の予防 ·洽療を目的として投与する場合は、経口的または非経口的に投与可能である。

本発明化合物およびその医薬的に許容される塩は、外用，内服または局所投与に適した有機または無機の担体および/または賦形薬と共に含有するところの固形製剤，半固形製剤および液状製剤の形態で提供される。本発明化合物およびその塩類は、無毒で薬理的に許容される補助成分と共に、例えば錠剤，ペレツト剤，カプセル剤，坐剤，液剤，乳剤，懸濁剤等のような適当な用量形態を提供するために使用される。そのような補助成分としては、例えば水，グルコース，ラクトース，ゼラチン，マンニトール，澱粉ペースト，トリケィ酸マグネシウム，コ一ンスターチ，ケラチン，コロイド状シリカ，バレイショ澱粉，尿素等のような、固形，半固形または液状の製剤の製造において効果的に使用できるものを包含する。さらには、安定剤，増量剤，着色剤および芳香剤のような補助剤も包含されうる。また、上記製剤は、本発明化合物およびその塩類の活性を保持するために保存剤を含有することもでき、関連する疾病の進度または病状に対して所望の予防■治療的効果を生ぜしめるに十分な量の本発明化合物およびその塩類を含有しているべきである。

本発明化合物およびその医薬的に許容される塩をヒトに投与する場合は、アルド一スリダクターゼを阻害するのに有効な量、または糖尿病合併症を予防■治療するのに有効な量を、望ましくは、例えば注射，点眼または経口的に投与する。本発明化合物およびその塩類の投与量は、年齢，体重，症状，予防，治療効果，投与方法，投与期間等により異なるが、通常、経口投与の場合には 1〜2 0 0 0 m g Z日、好ましくは 1 0 ~ 6 0 O m gZ日の投与範囲で、 1 日 1〜3回の範囲で投与するのが好適である。

以下に実施例に従つて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例 1

2— [ 4一（ 5 —フルォロベンゾチアゾ一ルー 2 —ィル）メチル一 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [ 2 , 3— b ] [ 1 , 4 ] チアジン一 2 —ィル] 酢酸ェチル 2- (3—ォキソ一 3, 4 -ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3-b] [1, 4] チアジン一 2—ィル）酢酸ェチル 252 mg, 炭酸力リウム 1 66mgおよびョゥ化カリウム 2 Omgをジメチルスルホキシド（3ml) に溶解し、 1 5分間撹拌した。この混合物に 2—ブロ乇メチルー 5—フルォ口べンゾチアゾール 295 mgを加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた半結晶状の残渣をベンゼンに溶解し、不溶物を濾過した後、溶媒を留去した。得られた油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、トルエン一酢酸ェチルで溶出して、表記化合物 29 6mgを得た。この化合物の物性値を以下に示す。

MS (E I, m/z) : 4 1 7 [M⁺ ]

NMR (CDC " , δ) : 1. 29 (3 H, t) , 2. 69 ( 1 H, d d) , 3. 1 4 ( 1 H, d d) , 4. 1 8 ( 1 H, d d) , 4. 22 ( 2 H, q) , 5. 39 ( 1 H, d) , 5. 59 ( 1 H, d) , 7. 1 5〜8. 25 (6 H) 実施例 2

2— [4一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリド [2, 3-b] [1, 4] チアジンー 2—ィル] 酢酸ェチル

2 - (4ーシァノメチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3-b] [1， 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸ェチル 79 Omgおよび 2—アミノー 3, 4, 6—トリフルォロチオフエノール塩酸塩 61 2mgの混合物を、 1 80°Cで 30分間加熱して溶融した。冷却後、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、表記化合物 8 1 5mgを得た。この化合物の物性値を以下に示す。

MS (E I, m/z) : 453 [M+ ]

NMR (CDC 13 , δ : 1. 29 (3Η, t) , 2. 70 (1 Η， dd) ， 3. 1 4 ( 1 Η, dd) , 4. 1 7 ( 1 Η, d d) , 4. 22 (2 Η, q) , 5. 4 3 ( 1 H, d) , 5. 5 9 ( 1 H, d) ， 7. 0 3〜8. 2 5 ( 4 H) 以下の実施例 3〜 6においては、実施例 2と実質的に同様にして、化合物を得た。

実施例 3

2 - [4 - (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 3— ォキソ一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリド [2， 3 -b] [1 , 4] チアジン一

2—ィル] 酢酸ェチル

MS (E I, m/z) : 4 35 [ ⁺ ]

NMR (CDC 13 , δ : 1. 29 ( 3 H, t) 2. 7 0 ( 1 H, d d) ,

3. 1 4 ( 1 H， d d) , 4. 1 7 ( 1 H， d d) 4. 22 (2H, q) ,

5. 4 3 ( 1 H， d) , 5. 6 1 ( 1 H， d) , 7 1 9〜8. 23 (5 H) 実施例 4

2 - [4 - (5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 3— ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3 -b] [1， 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸ェチル

MS (E I, m/z) : 4 3 5 [M⁺ ]

NMR (CDC 1 a , 5) : 1. 28 (3H, t) 2. 6 9 ( 1 H， d d) , 3. 1 4 ( 1 H, d d) , 4. 1 8 ( 1 H, d d) 4. 22 (2H， q) , 5. 3 9 ( 1 H, d) , 5. 5 7 ( 1 H, d) ， 6 9 5〜8. 24 (5H) 実施例 5

2— [4 - (4, 5—ジクロ口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [2, 3— b] [ 1, 4] チアジン一 2 ィル] 酢酸ェチル

MS (E I， m/z) : 4 6 9, 4 67 [M⁺ ]

NMR (CDC 13 , δ) ： 1. 29 ( 3 H, t) 2. 7 0 ( 1 H, d d) , 3. 1 4 ( 1 H, d d) , 4. 1 7 ( 1 H, d d) 4. 22 (2H， q) , 5. 4 8 ( 1 H, d) ， 5. 6 2 ( 1 H, d) , 7 1 9〜8. 2 3 (5H) 実施例 6 2 - [7—クロロー 4一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2— ィル）メチル一 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリド [3, 2-b] [ 1, 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸ェチル

MS (E I, mZz) : 489, 487 [M⁺ ]

NMR (CDC 13 - δ ： 1. 28 ( 3 H, t ) , 2. 66 ( 1 H, d d〉， 3. 1 5 (1 H, d d) , 4. 1 6 ( 1 H, d d) , 4. 21 (2H, q) , 5. 74 (1 H， d) , 5. 86 ( 1 H, d) , 6. 96〜8. 1 8 ( 3 H) 実施例 7

2— [4一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [3， 4 -b] [1， 4] チアジンー 2—ィル〗酢酸ェチル

2— (4—シァノメチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [3, 4 -b] [1， 4] チアジン一 2—ィル）酢酸ェチル 303 mgおよび 2—アミノ— 3， 4, 6—トリフルォロチオフヱノール塩酸塩 31 5mgを無水エタノール（3ml) に加え、アルゴン雰囲気下で加熱還流した。 1 8時間後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン一酢酸ェチルで溶出して、表記化合物 38 Omgを得た。この化合物の物性値を以下に示す。

MS (E I, m/z) : 453 [M⁺ ]

NMR (CDC 1 a , δ) : 1. 29 ( 3 H, t) , 2. 66 (1 H, dd) , 3. 1 1 (1 H, d d) , 4. 09 (1 H, d d) , 4. 22 ( 2 H, q) , 5. 53 (1 H, d) ， 5. 6 1 ( 1 H, d) , 7. 03〜8. 56 ( 4 H) 実施例 8

2 - [4 - ( 5—フルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル— 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリド [2， 3— b] [1, 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

実施例 1の化合物 276 m gを 47 %臭化水素酸溶液に加え、 4時間加熱還流した。冷却後、水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加えて結晶化させ、表記化合物 2 2 6 mgを得た。この化合物の物性値を以下に示す。

MS (E I， m/z) : 3 8 9 [M+ ]

I R (KB r, cm -】）： 2 5 5 0〜3 1 2 0， 1 6 8 0

NMR (CDC 1 3 , δ) : 2. 7 4 ( 1 H, d d) , 3. 2 1 ( 1 H, d d) , 4. 1 7 ( 1 H, t ) , 5. 4 3 ( 1 H, d) , 5. 5 9 ( 1 H, d) ,

7. 1 4〜8. 2 5 ( 6 H)

以下の実施例 9〜1 4においては、実施例 8と実質的に同様にして、化合物を得た。

実施例 9

2— [4— （4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチァゾ一ルー 2—ィル）メチル- 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2， 3 -b] [ 1, 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸

MS (E I , m/z) : 4 2 5 [M+ ]

I R (KB r , cm-リ： 2 4 8 0〜 3 0 7 0, 1 6 9 0

NMR (CDC 1 3 , 5) ： 2. 7 6 ( 1 H, d d) , 3. 2 1 ( 1 H, d d) , 4. 1 6 ( 1 H, t) , 5. 4 4 ( 1 H， d) ， 5. 6 1 ( 1 H, d) ,

7. 0 2〜8. 2 7 (4 H)

実施例 1 0

2— [4一 (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3— ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン一 2一ィル] 酢酸

MS (E I, m/z) 4 0 7 [ ⁺ ]

I R (KB r, cm -り： 2 5 4 0〜 3 1 2 0, 1 7 2 0, 1 6 8 0

NMR (CDC 13 , δ) : 2. 7 5 ( 1 H， d d) , 3. 2 1 ( 1 H, d d) , 4. 1 6 ( 1 H, t) , 5. 4 6 ( 1 H, d) , 5. 6 1 ( 1 H, d) , 7. 2 3〜8. 2 5 ( 5 H)

実施例 1 1

2 - [4 - (5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3— ォキソ一3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

MS (E I , m/z) : 4 0 7 [M⁺ ]

I R (KB r , cm -リ： 2 5 3 0〜 3 1 0 0, 1 7 2 0, 1 6 9 0

NM (CDC 13 , δ) ： 2. 7 5 ( 1 H, d d) ， 3. 2 2 ( 1 H, d d) , 4. 1 6 ( 1 H, t) , 5. 4 0 ( 1 H, d) , 5. 5 9 ( 1 H, d) ,

6. 9 1〜8. 2 7 (5 H)

実施例 1 2

2 - [4— (4, 5—ジクロロべンゾチアゾールー 2—ィル）メチル— 3—ォキソー 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン一 2 ' ィル] 酢酸

MS (E I , m/z) : 4 4 1, 4 3 9 [M⁺ ]

I R (KB r , cm"¹) : 2 5 6 0〜 3 6 0 0， 1 7 3 0, 1 6 8 0

NMR (CDC】 ₃ ， 6) ： 2. 7 5 ( 1 H, d d) , 3. 2 1 ( 1 H, d d) , 4. 1 6 ( 1 H, t) , 5. 5 0 ( 1 H, d) , 5. 6 2 ( 1 H, d) ,

7. 2 2〜8. 2 5 (5 H)

実施例 1 3

2— [7—クロロー 4一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2— ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3 -b] [ 1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸

MS (E I , m/z) : 4 6 1 , 4 5 9 [M⁺ ]

I R (KB r , cm -】）： 2 6 0 0〜 3 1 0 0, 1 7 2 0, 1 6 9 0

NMR (CDC 13 , δ) ： 2. 7 4 ( 1 H, d d) , 3. 2 2 ( 1 H, d d) , 4. 1 4 ( 1 H, d d) , 5. 7 3 ( 1 H, d) , 5. 8 7 ( 1 H, d) ， 6. 9 6〜8. 1 9 (3H) 実施例 14

2 - [4 - (4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアゾール— 2—ィル）メチル- 3—ォキソ一 3， 4ージヒドロ一 2H—ピリド [3, 4 -b] [1， 4] チアジンー 2—ィル] 酢酸

MS (E I, m/z) : 425 [M⁺ ]

I R (KB r , cm"¹) : 2500〜31 00, 1 71 5

NMR (CDC 1 a , δ) : 2. 64 ( 1 H, d d) , 3. 1 1 (1 H， d d) , 4. 08 ( 1 H, dd) , 5. 54 ( 1 H, d) , 5. 62 ( 1 H, d) , 7. 04〜8. 57 (4 H)

実施例 1 5

2 - ( 4ーシァノメチルー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [ 2 , 3— b] [1, 4] チアジン一 2—ィル）酢酸ェチル

2— (3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリド [2, 3— b] [1, 4] チアジン一 2—ィル）酢酸ェチル 8. 40 g, プロモアセトニトリル 6. 00 g およびヨウ化カリウム 664 mgをジメチルスルホキシド（20ml) に溶解した後、炭酸カリウム 6. 9 1 gを加え、室温で 40時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にベンゼンを加え、不溶物を濾過した後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、トルエン一酢酸ェチルで溶出することにより表記化合物 6. 88 gを得た。この化合物の物性値を以下に示す。

MS (E I, m/z) : 291 [M+ ]

NMR (CDC 1 a , δ) : 1. 24 (3 H, t) , 2. 68 (1 H, d d) ,

3. 09 ( 1 H, dd) , 4. 1 1 ( 1 H, dd) , 4. 21 (2H， q) ,

4. 7 1 (1 H, d) ， 4. 95 ( 1 H, d) , 7. 30〜8. 31 ( 3 H) 以下の実施例 1 6〜1 7においては、実施例 1 5と実質的に同様にして、化合物を得た。

実施例 1 6 2— （ 7—クロロー 4ーシァノメチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H ピリド [3, 2 -b] [1, 4] チアジン— 2—ィル）酢酸ェチル

MS (E I, m/z) : 327, 325 [M+ ]

N (CDC 13 , δ : 1. 29 ( 3 H, t) 2. 62 ( 1 H, d d) , 3. 1 0 ( 1 H, d d) , 4. 1 0 ( 1 H， d d) 4. 21 (2H, q) , 5. 00 ( 1 H, d) , 5. 1 1 ( 1 H, d) , 7 71 (1 H, d) ,

8. 27 ( 1 H, d)

実施例 1 7

2— (4—シァノメチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [3 4 -b] [1, 4] チアジン一 2—ィル）酢酸ェチル

MS (E I, m/z) : 29 1 [M+ ]

NMR (CDC 13 , δ) ： 1. 29 ( 3 H, t) 2. 64 ( 1 H, d d) ,

3. 07 ( 1 H, d d) , 4. 02 ( 1 H, d d) 4. 21 (2H， q) ,

4. 76 ( 1 H, d) , 4. 96 ( 1 H, d) , 7 70〜8. 60 (3H) 以下に製剤例を挙げる。

製剤例 1

実施例 9の化合物 20 g

乳糖 31 5 g

トウモロコシデンプン 1 25 g

結晶セルロース 25 g

上記成分を均一に混合し、 "Ϊ 5 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 20

0m lを加え、押出し造粒機により直径 0. 5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザ一により丸めた後、乾燥した。この乾燥顆粒に下記組成のフイルムコーティング液 1. 9 kgを流動造粒機を用いてコーティングし、腸溶性顆粒剤とした。

コーティング液組成：

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 5. 0 (W/W) % ステアリン酸 0. 25 (W/W) % 塩化メチレン 5 0 . 0 (W/W) % エタノール 4 4 . 7 5 (WZW) % 製剤例 2

実施例 1 0の化合物 2 0 g

孑 L措 1 0 0 g

トウモロコシデンプン 3 6 g

結晶セルロース 3 0 g

カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 0 g

ステアリン酸マグネシウム 4 g

上記成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径 7 . 5 mmの杵で 1錠 2 0 0 m gの錠剤とした。次いで、この錠剤に下記組成のコーティング液をスプレーコーティングし、 1錠当り 1 O m gの被覆を施し、腸溶性フィルムコーティング锭剤とした。

コーティング液組成：

ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レ 8 . 0 (W/W) % マイノくセット 0 . 4 (W/W) % 塩化メチレン 5 0 . 0 (WZW) % サラシミツロウ 0 . 1 (W/W) % ィソプロパノール 4 1 . 5 (W/W) % 製剤例 3

実施例 1 3の化合物 2 0 0 g

ポリソルベート 8 0 2 0 g

パナセ一ト 8 1 0 1 7 8 0 g

上記成分を混合し、完全に溶解させた後、ゼラチン 1 0 0部，濃グリセリン 3 0部，ェチルパラベン 0 . 4部およびプロピルパラベン 0 . 2部よりなる軟カブセル用皮膜液を用いてロー夕リー法にて 1カプセル 2 0 O m gの薬液を含有する軟カプセル剤とした。

製剤例 4 実施例 1 4の化合物 1 0 0 mg

酢酸ナトリゥム 2mg

酢酸（pH 5. 8に調整用）適 JE

蒸留水残量

計 1 Om 1ノバィアル上記処方で常法により注射剤とした _c

製剤例 5

実施例 9の化合物 0 0 5 g

ポリソルベート 8 0 0 2 g

リン酸一ナトリウム ' 2水和物 0 2 g

リン酸ニナトリウム， 1 2水和物 0 5 g

塩化ナトリウム 0 75 g

パラォキシ安息香酸メチル 0 0 2 6 g パラォキシ安息香酸プロピル 0 0 1 4 g 滅菌精製水適里

全量 1 0 0 m 1

上記処方で常法により点眼剤とした _c

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I)

〔式中、 X, Yおよび Zは各々独立して、いずれかが窒素原子で、残りは CHを示し、 R¹ , R² および R³ は同一または異なっていてもよく、水素原子，低級アルキル基またはハロゲン原子を示し、 R⁴ は水素原子，低級アルキル基またはハロゲン原子を示し、 R⁵ はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるピリドチアジン酢酸化合物またはその医薬的に許容される塩。

2. —般式（ I) において、 R' , R² および R³ の少なくともひとつがフッ素原子であり、 R⁵ がカルボキシル基である請求の範囲 1記載のピリドチアジン酢酸化合物またはその医薬的に許容される塩。

3. 2— [4— （4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [2, 3 -b] [ 1, 4] チァジン— 2—ィル] 酢酸、 2— [4一（4， 5—ジフルォ口べンゾチアブール— 2—ィル）メチルー 3—ォキツー 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリド [ 2, 3— b] [ 1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸、 2— [4一（4, 5—ジクロロべンゾチアブールー 2—ィル）メチルー 3—才キソー 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリド [

2, 3 -b] [ 1, 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸、 2— [7—クロロー 4一 (

4. 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一

3, 4ージヒドロ一 2H—ピリド [2， 3— b] [1 , 4] チアジン一 2—ィル] 酢酸および 2— [4— （4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ル— 2—ィル）メチルー 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピリド [3, 4— b] [ 1 , 4] チアジン— 2—ィル] 酢酸から選ばれる請求の範囲 1記載のピリドチアジン酢酸化合物またはその医薬的に許容される塩 c

4. (a)—般式（Π)

H

R⁴ (II)

γ ： . ⁵'

\7

〔式中、 R⁴ , X, Υおよび Ζはそれぞれ前述と同意義であり、 R⁵'はエステル化されたカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩を、一般式（III)

〔式中、 R¹ , R² および R³ はそれぞれ前述と同意義であり、 Wはハロゲン原子または—OS0₂ R⁶ (R⁶ は低級アルキル基，トリフルォロメチル基あるいは置換または非置換のフエ二ル基を示す）を示す。〕で表される化合物と反応させるか、または、

(b)一般式 (IV)

〔式中、 R⁴ . R⁵', X， Yおよび Zはそれぞれ前述と同意義である。〕で表される化合物またはその酸付加塩を、一般式（V)

〔式中、 R¹ , R² および R³ はそれぞれ前述と同意義である。〕で表される化合物またはその酸付加塩と反応させ、さらに要すれば上記（a ) または（b ) で得られた化合物を加水分解反応に付すことを特徵とする請求の範囲 1記載のピリドチアジン酢酸化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法。

5 . 一般式 (IV) CN

Ύ 丫 (iv)

〔式中、 X , Υおよび Ζは各々独立して、いずれかが窒素原子で、残りは C Hを示し、 R ⁴ は水素原子，低級アルキル基またはハロゲン原子を示し、 R ⁵'はエステル化されたカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。

6 . 請求の範囲 1〜3のいずれかに記載のピリドチアジン酢酸化合物またはその医薬的に許容される塩を含有してなる医薬組成物。

7 . アルドースリダクターゼ阻害剤である請求の範囲 6記載の医薬組成物。

8 . 糖尿病合併症予防 ·治療剤である請求の範囲 6記載の医薬組成物。

9 . アルド一スリダクターゼを阻害するのに有効な量の、請求の範囲 1記載のピリドチアジン酢酸化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徵とするアルドースリダクターゼを阻害する方法。

1 0 . 糖尿病合併症を予防 ·治療するのに有効な量の、請求の範囲 1記載のピリドチアジン酢酸化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする糖尿病合併症の予防 ·治療方法。