WO1994020143A1 - Optical isomerization inhibitor - Google Patents

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WO1994020143A1
WO1994020143A1 PCT/JP1994/000261 JP9400261W WO9420143A1 WO 1994020143 A1 WO1994020143 A1 WO 1994020143A1 JP 9400261 W JP9400261 W JP 9400261W WO 9420143 A1 WO9420143 A1 WO 9420143A1
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group
alkyl
optically active
amino
alkyl group
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PCT/JP1994/000261
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Inventor
Shinichi Fukuyama
Noritsugu Morokoshi
Keiichi Nakashima
Shigetaka Koda
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07B63/04—Use of additives

Definitions

  • the present invention relates to an optical isomerization inhibitor and a preparation containing the same, and is used in the medical field.
  • antioxidants are used to suppress optical isomerization of optically active drugs.
  • the optical isomer of the drug is regarded as an impurity.
  • An object of the present invention is to suppress optical isomerization of an optically active drug.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies and have found that an antioxidant suppresses optical isomerization of an optically active drug, and have completed the present invention.
  • an object of the present invention is to provide an optical isomerization inhibitor comprising an antioxidant.
  • Still another object of the present invention is to provide an optically active drug and a preparation characterized by containing an antioxidant as an optical isomerization inhibitor. You.
  • optically active drug used in the present invention may be of any kind, and in particular, the following general formula (I):
  • R 1 is a aryl group which may have a suitable substituent, and X is 10 — or CH —
  • R 3 represents hydrogen or a lower alkyl group
  • A is a bond, or a lower alkyl group which may have a lower alkyl group
  • R 2 represents hydrogen or an acyl group.
  • Compound (I) has a cholecystokinin antagonism and is known to be useful as a prophylactic and / or Z or therapeutic agent for inflammatory inflammation and the like. Kaihei 2 — 1 1 1 7 7 4 Publication).
  • Salts of the optically active form of the compound (I) which are acceptable as suitable medicaments are conventional non-toxic salts, for example, alkali metal salts such as sodium salts and calcium salts, and alkali metal salts.
  • alkali metal salts such as sodium salts and calcium salts
  • alkali metal salts such as sodium salts and calcium salts
  • metal salts such as alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, ammonium salts, such as trimethylammine salts, triethylamine salts, and the like.
  • Organic base salts such as pyridin salts, picolinic salts, hexylamine salts, N, N, -dipentinolethylendiamine salts, such as acetates
  • Maleic acid Organic acid salts such as salts, tartrate, methansulfonate, benzenesulfonate, formic acid, tonolenesulfonate, trifluorophosphate, for example hydrochloric acid
  • Inorganic acid salts such as salts, hydrobromides, sulfates and phosphates, for example, salts with amino acids such as arginine, aspartic acid and glutamic acid, and the like.
  • “Lower” means 1 carbon atom or 6 carbon atoms unless otherwise indicated.
  • “Higher” shall mean 7 or 20 carbon atoms, unless otherwise indicated.
  • aryl groups for R 1 include phenyl, naphthyl and the like, and the aryl groups are halogen, amino, lower alkoxy.
  • Groups, mono (or di or tri) halo (lower) alkyl groups, etc. may have one or more suitable substituents, preferably one or three or less. .
  • the preferred “halogen” of the preferred “halogen” and “mono (or di or tri) halo (lower) alkyl group” is chlorine. , Bromine, fluorine and iodine.
  • lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, proboxy, isoproboxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy.
  • Pentiloki, Tertiary Pen Examples include chinoleux and hexirox.
  • lower anoalkylene groups include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene or methylene.
  • the lower alkylene include straight-chain anolylene groups having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, such as xamethylene.
  • the group may have one or more lower alkyl groups, preferably 1 or 3 lower alkyl groups.
  • lower alkyl groups of the “lower alkyl group” and the “mono (or di or tri) halo (lower) alkyl group” include: Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, tertiary pentyl, hexyl, etc.
  • a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms is mentioned.
  • Suitable "asil groups” include alkenyl groups containing aliphatic rings and aromatic groups called aromatic groups, and heterocyclic groups called heterocyclic groups. And an acyl group containing a ring.
  • Preferred examples of the above acyl group include:
  • lower or higher alcohols such as methoxy carbonyl, ethoxy carbonyl, tertiary butoxycarbonyl, tertiary pentyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, etc. Boninole group;
  • Lower or higher alkane sulfonyl groups such as, for example, methanesulfonyl and ethanesulfonyl;
  • Aliphatic acyl groups such as lower or higher alkoxysulfonyl groups such as, for example, methoxysulfonyl and ethoxysulfonyl;
  • aryl groups such as benzoinole, tonole innole, and naphthoinole;
  • Phenolic (lower) alkanoyl groups such as naphthyl, phenolic hexenoyl, and naphthyl (lower) such as naphthylacetyl, naphthylpropanoyl, and naphthinolebutanoinole Al (lower) alkoxy radicals, for example, alkoxy radicals;
  • dinorepro-no-no-re finino-rebuteno-no-re, fen-in-no-re-me-t-re-no-no-re, fen-no-re-pent-no-no-re, Phenolic (e.g., naphthylpropanol, naphthylbuteneyl, naphthylpentene) Al (lower) alkenoyl groups such as naphthyl (lower) alkenoyl groups such as nol;
  • Phenolic e.g., naphthylpropanol, naphthylbuteneyl, naphthylpentene
  • Al (lower) alkenoyl groups such as naphthyl (lower) alkenoyl groups such as nol;
  • a phenyl (lower) alkoxycarbonyl group such as benzoquinone carbonyl is mentioned as an example, and a lower (lower) alcohol carbonyl group;
  • aryloxycarbonyl group such as, for example, phenoxylaneboninole and naphthinoleoxynolebinole;
  • Aryloxy (lower) alkanol groups such as, for example, phenoxyacetyl and phenylpropionyl;
  • a functional group such as a fernanol group or the like
  • aryl groups such as feninolethio canolebamoinole;
  • aryloxy radicals such as vinylidoxy radicals and naphthalidyloxy radicals
  • aromatic acyl groups such as arenesulfonyl groups such as benzon-benzophenone and benzene-norrenone, and heterocyclic carbonyl groups; ;
  • a heterocyclic (lower) anorecheninoyl group such as a heterocyclic propyl, a heterocyclic butanol, a heterocyclic pentanol, a heterocyclic hexenol, or the like;
  • a complex ring acyl group such as a heterocyclic daroxyloyl group such as thiazolinolexyloinole and chenyldariooxyloyl is mentioned.
  • heterocyclic carbonyl group such as “heterocyclic carbonyl group”, “heterocyclic (lower) alkanol group”, “heterocyclic (lower) alkenyl group” and “heterocyclic daroxy group”
  • Suitable heterocyclic moieties of the "loyl group” are more particularly saturated or unsaturated, containing at least one heteroatom such as an oxygen atom, a zeolite atom, a nitrogen atom and the like. It means a saturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group.
  • heterocyclic groups are, for example, pyrrolinole, pyrrolinyl, imidazolinole, virazolyl, pyridinole and the like. And its N-oxo, dihydroxy, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, for example, 4H—1,2,4-triazolinole, 1 H — 1, 2, 3 — Triazolinore, 2H — 1, 2, 3 — Triazolinole, etc., for example, 1H — Tetrazorinore, 2 H — Unsaturated 3 to 8 membered containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as tetrazolyl, such as tetrazolinol, and more preferably 5 or 5 6-membered heteromonocyclic group;
  • saturates containing one to four nitrogen atoms such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, etc.
  • indolinole isoindolinore, indolinore, indorijinore, benzimidazorinore, quinolinore, isoquinorenorre
  • Unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms such as indazolinole and benzotriazolinole; for example, oxazolinole and isozoxazoline ,
  • 1,2,4-oxodiazolyl, 1,3,4-year-old oxadiazolinol, 1,2,5—oxygen atom of oxadiazolyl such as oxaziazolinole 1
  • saturated tris containing one or two oxygen atoms and one or three nitrogen atoms are three or eight members, and are more preferred.
  • morpholinyl and sydnonyl are three or eight members, and are more preferred.
  • a 5- or 6-membered heteromonocyclic group
  • unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 or 2 oxygen atoms and 1 or 3 nitrogen atoms such as benzoxazolinole and benzoxazodizyl;
  • thiazolinore isothiazolinore, for example 1,
  • 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolinole, 1,2,5—thiaziazolinole such as thiaziazolinole
  • an unsaturated 3 or 8 member containing 1 or 2 atoms such as chenyl, dihydrodithioninole, dihydrodithioniol, etc., and more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic group;
  • unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 or 2 and 1 or 3 nitrogen atoms such as benzothiazolinole and benzothiadiazolyl;
  • unsaturated 3- or 8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic group containing 1 atom and 1 or 2 atoms are examples of unsaturated 3- or 8-membered, more preferably 5- or 6-membered heteromonocyclic group containing 1 atom and 1 or 2 atoms;
  • unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 or 2 carbon atoms such as benzono2 and benzodithio2;
  • heterocyclic group such as an unsaturated condensed heterocyclic group containing one oxygen atom and one or two or more oxygen atoms such as benzoxathioinyl is exemplified.
  • the acyl moiety may be, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, a hydrogen, a hydrogen, a hydroxy, a nitro, e.g., methyl, ethyl, propyl, Low levels of isopropynole, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • a lower alkyl group, a lower amino group, a protected amino group, a heterocyclic moiety and a lower alkyl moiety may be referred to above. No. groups, for example, low-grade methoxy, jet oxy, proboxy, butoxy, tertiary butoxy, pentoxy, hexoxy, etc.
  • Alkoxy groups, hydroxyl groups, protected carboxyl groups for example, N, N — dimethylaminomethyl, N, N — dimethylamino No methyl, N, N—Zipro pinorea, N, N—Dimethylamino, N, N—Jetinorea Minoetino, N, N_ Minenotinole, N, N—Dimethylinorea Minopropil, N, N—Jechilaminopropyl, N, N N-dipropinorea minopropyl, N, N—dibutinorea minomethyl, N, N—dipentinorea aminomethinole, N, N—dihexinorea minomethyl N, N — di (lower) alkylamino (lower) alkyl group, for example, hydroxyimiinomethyl, hydroxyimiinoinochino, hydroro Hydroxy such as xyminopropyl, hydroximinobutinole, hydroximiminopent
  • Simino (lower) alkyl groups such as, for example, phenylinaminomethyl, phenylinolemininoethyl, feninolemininopropinole, fenini Noremino Butinore, Feninolei Minopentinore, Feninimino
  • phenyl imino (lower) alkyl group such as hexinole is mentioned as an example.
  • An aryl imino (lower) alkyl group for example, honolemil, a Lower alkanols such as cetino, propano, butano, pentanole, and hexanole
  • An alkyl group such as an alkyl group, a lower alkyl moiety and a heterocyclic moiety may be a hydroxy (lower) alkyl heterocycle (lower) as described above.
  • Suitable “protected amino groups” include acylamino groups and the like.
  • Suitable “protected carboxyl groups” include esterified carboxyl groups and the like.
  • ester moiety of the esterified carboxyl group are those which may have at least one suitable substituent, for example, methyl ester, ethyl ester, propynolee.
  • Mono (or di or tri) halo (lower grade) such as tel, for example, 2—Edoethylester, 2,2,2—Trichloret Alkyl ster, for example, methoxy cane boninolexin methinoles ter, ethoxy canole ponino olenoxe methyl stell, 2 — methoxy cane ole pony norexie Chinoles Tenoré, 1 ⁇ 1 ⁇ 1 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 6 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇ 4 ⁇
  • lower alkenes such as vinyl esters and aryl esters
  • low-grade phenolic ester such as ethyl ninolester, propininolester, etc .
  • phenolic polyester 41-cloth phenolic polyester, tri-ester, tertiary butyl phenyl ester, xylinoles tentole, mesinolenes tentole, cream A non-ester which may have at least one suitable substituent, such as ninole ester;
  • Examples include phthalinoresphalic.
  • Preferred examples of the optically active form of the compound (I) are as follows.
  • R ⁇ is a phenyl group which may have a nitrogen atom
  • X is one 0—or one (pi—
  • A is a bond, or a lower alkylene group which may have a lower alkyl group
  • R 2 is hydrogen
  • a (lower) alkoxy group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a mino group [more preferred Or halogen, hydroxy, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, amino, acylamino, and imidazolinole (Lower) phenyl (lower) alkyl group which may have one or two substituents selected from the group consisting of alkylamino groups, most Preferably, halogen, hydroxy, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, amino Or one or two substituents selected from the group consisting of a alkenyl group, a lower alkanoylamino group and an imidazolyl (lower) alkylamino group.
  • a heterocyclic (lower) alkenyl group which may have a carboxyl group or a protected carboxyl group [more preferably a carboxyl group or a protected Carboxy groups, but also indole (indole) (lower) acrekenol groups; imidazolinole (lower) phenol groups; or It may have a noryl (lower) alkenyl group, most preferably a carboxyl group or an esterified carboxyl group, and a lower (lower) Alkenol group; imidazolyl (lower) alkenol group; or quinolyl (lower) alkenol group];
  • An aryl group which may have a halogen or a lower alkoxy group [more preferably a halogen or a lower alkoxy group] Even if it is used, it is not possible.
  • Arylamino (lower) radicals [more preferably phenylamino (lower) alkanols]; or
  • Al (lower) alkanol groups which may have an amino group or a protected amino group [more preferably an amino group or an amino group]
  • a phenyl (lower) alkanol group which may have a silamino group, most preferably an amino group, a lower anorecoxone bonylamino group or Even though it may have a phenol group, it is a phenyl group (lower) phenol group.
  • optically active drug used in the present invention is represented by the following general formula (Ia):
  • Z means hydrogen or halogen.
  • Preferred examples of the antioxidant used as the optical isomerization inhibitor include an alkali metal sulfite (eg, sodium sulfite), an alkali metal bisulfite (eg, zinc oxide), and the like.
  • Alkali metal metabisulfite eg, sodium metabisulfite
  • Alkali metal thiosulfate eg, sodium sodium thiosulfate
  • Rongalite Asco norebic acid, isoasco norebic acid, thioglycerol, thiosonoreto tonole, cistine hydrochloride, tocopherol ( For example, sodium tocopherone), dibutyl hydroxide (BHT), butinolehydroxy anisol (BHA), propyl gallate, nonorezydo guaiarechitore Citric acid, ethanol Le, ⁇ La two emissions (e.g., alpha - etc. ⁇ la d down), grayed Li Thin, Interview sawn Roh
  • the dosage form of the preparation of the present invention is not particularly limited, and if desired, tablets, powders, granules, hard capsules, soft capsules, syrups, solutions, emulsions, suspensions, It can be used as an elixir, injection, etc., but a drug in liquid form is particularly preferred.
  • Formulations of the invention include, for example, sucrose, start, mannit, sonorebit, lactose, glucose, senoreose, talc, calcium phosphate, carbonate Excipients such as calcium, For example, senorose, methinoresorenolose, hydroxypropyl pilsenorulose, polipropinole pyrrolidone, gelatin, arabic gum, polyethylene Binders such as glycol, sucrose, starch, etc., for example, starch, carboxymethyl phenol, phenolic phenol Salt, hydroxypropyl starch, glycol starch sodium, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium citrate, etc.
  • Disintegrants such as magnesium stearate, tanolek, sodium laurinole sulfate, etc.
  • lubricants such as citric acid, menthol, glycine, o Air fresheners such as end of range, for example, methylcellulose, poly
  • suspending and dispersing agents such as nilpyrrolidone and aluminum stearate, and solvents such as water and polyethylene glycol. It can contain various commonly used organic or inorganic additives.
  • the preparation of the present invention is prepared by mixing the optically active drug with the above-mentioned antioxidant as an optical isomerization inhibitor and, if necessary, the above-mentioned conventional additives, and then preparing the desired dosage form by a conventional method. It can be manufactured by leading to.
  • the ratio of the content of the (optical isomerization inhibitor) and the content thereof is not particularly limited, and is appropriately selected depending on the type of the drug and the antioxidant. Usually, the weight ratio of the drug and the antioxidant is about 100%. : 1 to about 1: 1000, preferably from about 50: 1 to about 1: 500, particularly preferably from about 30: 1 to about 1: 200. The following test was conducted to show that the antioxidant of the present invention suppresses optical isomerization of an optically active drug. SJ ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ i
  • the drug (FK480) was added to PEG400 or a PEG400-glycerin mixture, and stirred at 50 ° C for several hours to dissolve.
  • various antioxidants were added in appropriate amounts, and the mixture was dissolved by ultrasonic irradiation (when glycin and DL- ⁇ -alanine were added, they became a suspension).
  • the amount of the optical isomer was measured by a liquid chromatography method.
  • the formula for calculating the amount of the optical isomer is shown below.
  • Transdermal capsule (3) (size: No. 4 ova1) Same ingredient as soft capsule (1)
  • Example 2 instead of the contents of the soft capsules (1) and (2) of Example 1, the samples (3) to (5) and (7) ) To (13), and a soft capsule was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 3
  • FK480, polyethylene glycol 400 and d1- ⁇ -tocopherol are dissolved according to a conventional method to obtain a liquid preparation for oral use.
  • the component ratios of the liquid agent are as follows.

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Description

明 細 書
光学異性化抑制剤
技術分野
本発明は、 光学異性化抑制剤お よびそれを含有する製 剤に関する も のであ り 医療の分野で利用 される。
背景技術
光学活性な薬物の光学異性化を抑制する ために抗酸化 剤を使用する と レゝ ぅ こ と は知 られて いない。
発明の開示
光学活性な薬物においては、 その薬物の光学異性体は 不純物 と してみな される も のであ る。 本発明は光学活性 な薬物の光学異性化を抑制する こ と を 目的 と している。
本発明の発明者 ら は鋭意研究の結果、 抗酸化剤が、 光 学活性な薬物の光学異性化を抑制する こ と を見出 し、 こ の発明を完成 した。
従っ て、 本発明の 目 的は、 抗酸化剤か らな る光学異性 化抑制剤を提供する こ と にあ る。
さ ら に、 本発明の も う 1 つの 目的は、 光学活性な薬物 お よ びそ の光学異性化抑制剤と して抗酸化剤を含有する こ と を特徴 と する製剤を提供する こ と にあ る。
本発明に使用 される光学活性な薬物と しては どのよ う な も ので も よ いが、 特に下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1 は適当な置換基を有 していて も よ いァ リ ー ル基、 X は一 0 — ま たは 一 CH—
3
(式中、 R 3 は水素ま たは低級ア ルキ ル基を意味する ）、 A は結合手、 ま たは低級アルキル基を有 して いて も よ い 低級ア ルキ レ ン基、
R 2 は水素ま たはァ シル基を意味する ]
で示される化合物の光学活性体ま たはその医薬 と して許 容される塩が挙げられる。
化合物 （ I ) は コ レ シ ス ト キ ニ ン拮抗作用を有 し、 脬 炎等の予防お よ び Zま たは治療薬 と して有用であ る こ と が知 られて い る （特開平 2 — 1 1 1 7 7 4 号公報） 。
化合物 （ I ) の光学活性体の好適な医薬 と して許容さ れる塩類は常用の無毒性塩類であ り 、 例えばナ ト リ ウ ム 塩、 カ リ ウム塩等のア ルカ リ 金属塩お よび例えばカルシ ゥム塩、 マグネ シウム塩等のア ルカ リ 土金属塩のよ う な 金属塩、 ア ン モ ニ ゥ ム塩、 例えば ト リ メ チルァ ミ ン塩、 ト リ ェ チ ルァ ミ ン塩、 ピ リ ジ ン塩、 ピ コ リ ン塩、 ジ シ ク 口 へ キ シルァ ミ ン塩、 N， N ， ー ジペ ン ジノレエ チ レ ン ジ ア ミ ン 塩等の有機塩基塩、 例えば酢酸塩、 マ レ イ ン酸 塩、 酒石酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 ベ ンゼ ン ス ルホ ン 酸塩、 ギ酢酸、 ト ノレエ ン ス ル ホ ン酸塩、 ト リ フ ルォ ロ齚 酸塩等の有機酸塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸 塩、 燐酸塩等の無機酸塩、 例えばアルギニ ン 、 ァ スパラ ギ ン酸、 グルタ ミ ン酸等のア ミ ノ 酸 と の塩等が挙げられ る 。
こ の明細書の以上お よ び以下の記載にお いて、 こ の発 明の範囲内に包含さ れる種々 の定義の好適な例お よび説 明 を以下詳細に述べる 。
「低級」 と は、 特に指示がな ければ、 炭素原子 1 個な レ、 し 6 個を意味す る も の と す る 。
「高級」 と は、 特に指示がな ければ、 炭素原子 7 個な レ、 し 2 0 個を意味す る も の と す る 。
R 1 の好適な 「ァ リ ール基」 と して は、 フ ヱ ニル、 ナ フ チル等が挙げ られ、 上記ァ リ ール基はハロ ゲ ン、 ア ミ ノ 基、 低級ア ルコ キ シ基、 モ ノ （ ま たは ジ ま たは ト リ ） ハロ （低級） アルキル基等の適当な置換基 1 個以上、 好 ま し く は 1 個ない し 3 個を有 して いて も よ い。
好適な 「ハ ロ ゲ ン 」 お よ び 「モ ノ （ ま たは ジ ま たは ト リ ） ハ ロ （ 低級 ） ア ルキル基」 の好適な 「ハ ロ ゲ ン部 分」 と し て は塩素、 臭素、 フ ッ 素お よ び沃素が挙げられ る 。
好適な 「低級アルコ キ シ基」 と して は メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プロ ボキ シ、 イ ソプロ ボキ シ、 ブ ト キ シ、 イ ソブ ト キ シ、 第三級ブ ト キ シ、 ペ ン チルォ キ シ、 第三級ペ ン チ ノレオ キ シ、 へ キ シルォ キ シ等が挙 げ ら れ る 。
好適な 「低級ァノレキ レ ン基」 と して は、 メ チ レ ン、 ェ チ レ ン、 ト リ メ チ レ ン、 テ ト ラ メ チ レ ン、 ペ ン タ メ チ レ ン ま た はへキサメ チ レ ン の よ う な炭素原子 1 個ない し 6 個、 好ま し く は炭素原子 1 個な い し 3 個を有す る 直鎖ァ ノレキ レ ン基が挙げ られ、 上記低級アルキ レ ン基は低級ァ ル キ ル基 1 個以上、 好 ま し く は 1 ない し 3 個を有 して い て も よ い。
好適な 「低級アルキル基」 お よ び 「モ ノ （ ま たは ジま たは ト リ ） ハ ロ （低級） ア ルキ ル基」 の好適な 「低級ァ ル キ ル部分」 と し て は、 メ チル、 ェ チル、 プ ロ ピル、 ィ ソ プ ロ ピル、 ブチル、 イ ソ ブチル、 第二級ブチ ル、 第三 級ブチル、 ペ ン チ ル、 第三級ペ ン チル、 へ キ シル等の炭 素原 子 1 個な い し 6 個、 好 ま し く は炭素原子 1 個な い し 4 個を有す る 直鎖ま たは分枝鎖アルキル基が挙げられ る 。
好適な 「ァ シル基」 と して は力ルバモ イ ル基、 脂肪族 ァ シル基な ら びに芳香族ァ シル基 と 呼ばれる芳香環を含 むァ シル基 ま たは複素環ァ シル と 呼ばれる複素環を含む ァ シル基等が挙げ られる 。
上記ァ シル基の好適な例 と して は、
カ ノレ ノ モ イ ノレ基 ；
例えばホノレ ミ ル 、 ァセ チノレ 、 プロ ノ、 °ノ ィ ノレ 、 ブタ ノ ィ ノレ 、 2 — メ チノレプロ ノ、 °ノ ィ ノレ 、 ペ ン タ ノ ィ ノレ 、 2 ， 2 — ジ メ チ ノレプ ロ ノ、 ° ノ ィ ノレ、 へ キ サ ノ ィ ノレ、 ヘプ タ ノ ィ ノレ、 ォ ク タ ノ イ ノレ、 ノ ナ ノ ィ ノレ、 デカ ノ イ ノレ、 ゥ ンデカ ノ ィ ル 、 ド デカ ノ ィ ル 、 ト リ デカ ノ イ ノレ 、 テ ト ラ デカ ノ ィ ル、 ペ ン タ デカ ノ イ ノレ、 へキサデカ ノ ィ ノレ、 ヘプタ デカ ノ ィ ノレ、 ォ ク タ デカ ノ ィ ノレ、 ノ ナデカ ノ ィ ノレ、 ィ コ サノ ィ ル等の低級ま たは高級ア ルカ ノ ィ ル基 ；
例えばメ ト キ シカ ノレ ボニ ノレ、 エ ト キ シカ ノレ ボニ ノレ、 第 三級ブ ト キ シカルボニル、 第三級ペンチルォ キ シカルボ ニル、 ヘプチルォ キ シカルボニル等の低級ま たは高級ァ ルコ キ シカ ノレ ボ ニ ノレ基 ；
例えばメ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ、 エ タ ン ス ル ホ ニ ル等の低級 ま たは高級アルカ ンスルホニル基 ；
例えばメ ト キ シ ス ノレ ホ ニ ノレ、 ェ ト キ シ ス ノレホ ニ ノレ等の 低級ま たは高級アルコ キ シスルホニル基等の よ う な脂肪 族ァ シル基 ；
例えばべ ン ゾ ィ ノレ、 ト ノレ オ イ ノレ、 ナ フ ト イ ノレ等のァ ロ ィ ル基 ；
例 え ば フ エ ニ ノレ ア セ チノレ 、 フ エ ニ ノレプ ロ ノ、 °ノ ィ ル、 フ エ ニ ノレブタ ノ イ ノレ、 フ エ ニ ノレ イ ソ ブチ リ ノレ、 フ エ 二ノレ ペ ン タ ノ ィ ノレ、 フ エ 二 ノレへキサ ノ ィ ノレ等の フ エ 二 ノレ （低 級） アルカ ノ イ ノレ基、 例えばナ フチルァセチル、 ナフチ ルプロ パノ ィ ノレ、 ナ フチノレブタ ノ イ ノレ等のナ フチル （低 級 ） ア ル カ ノ ィ ル基等が例 と し て挙げ ら れ る アル （低 級） ア ルカ ノ ィ ル基 ；
例えばフ ヱ ニノレプロ ぺノ ィ ノレ、 フ ヱ ニノレブテ ノ ィ ル、 フ エ ニ ノレ メ タ ク リ ロ イ ノレ、 フ エ 二 ノレペ ン テ ノ ィ ノレ、 フ エ 二 ノレ へ キ セ ノ ィ ノレ等の フ エ 二 ノレ （低級 ） ア クレケ ノ ィ ノレ 基、 例 え ばナ フ チ ルプ ロ ぺノ ィ ル、 ナ フ チ ルブテ ノ ィ ル、 ナ フ チルペ ン テ ノ ィ ル等のナ フ チル （低級） ァルケ ノ ィ ル基等が例 と して挙げ られる アル （低級） アルケ ノ イ ノレ基 ；
例 え ばペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレボニノレ等の フ ヱ ニル （低 級） アルコ キ シカルボニル基等が例 と して挙げ られる ァ ル （低級） ア クレコ キ シカ ノレ ポ二ル基 ；
例えばフ エ ノ キ シカノレボニノレ、 ナフチノレオ キ シカノレボ 二 ノレ等のァ リ 一 ノレォ キ シカルボ二 ノレ基 ；
例えばフ ヱ ノ キ シァセ チル、 フ ヱ ノ キ シプロ ピオニル 等のァ リ ールォ キ シ （低級） アルカ ノ ィ ル基 ；
例えばフ エ 二 ノレ カ ル ノ モ イ ノレ等のァ リ ー ノレ 力 ノレ ノ モ ィ ル基 ；
例えばフ エ ニノレチォ カノレバモ イ ノレ等のァ リ 一ルチオ力 ノレ ノく モ イ ノレ基 ；
例えばフ ヱ ニルダ リ オ キ シ ロ イ ノレ 、 ナ フ チルダ リ オキ シ ロ イ ノレ等のァ リ ーノレダ リ オ キ シ ロ イ ノレ基 ；
例え ίま' ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ 、 Ρ - ト ノレ エ ン ス ノレ ホ ニ ノレ 等のア レ ー ン ス ルホニル基等の よ う な芳香族ァ シ ル基 ； 複素環カルボニル基 ；
例えばチェニ ノレ アセ チノレ 、 チェニ ルプロパ ノ ィ ノレ、 チ ェ ニ ノレ ブタ ノ ィ メレ 、 チェ二 ノレ ペ ン タ ノ イ ノレ 、 チェ二 ノレへ キサ ノ ィ ノレ、 チ ア ゾ リ ノレァセチル、 チア ジ ア ゾ リ ノレァセ チル、 テ ト ラ ゾ リ ルァセ チル等の複素環 （低級） アル力 ノ ィ ル基 ；
例えば複素環プロ ぺノ ィ ル、 複素環ブテ ノ ィ ル、 複素 環ペ ン テ ノ ィ ル、 複素環へキ セ ノ ィ ル等の複素環 （低 級） ァノレケ ノ ィ ノレ基 ；
例えばチア ゾ リ ノレダ リ オ キ シ ロ イ ノレ 、 チェニルダ リ オ キ シ ロ イ ル等の複素環ダ リ オ キ シ ロ イ ル基等の よ う な複 素環ァ シル基が挙げ られ、 上記の よ う な 「複素環カルボ ニ ル基」 、 「複素環 （低級） ア ルカ ノ ィ ル基」 、 「複素 環 （低級） ア ルケ ノ ィ ル基」 お よ び 「複素環ダ リ オキ シ ロ イ ル基」 の好適な複素環部分は、 さ ら に詳細には酸素 原子、 ィ ォ ゥ原子、 窒素原子等の よ う なヘテ ロ 原子少な く と も 1 個を含む飽和ま たは不飽和単環式ま たは多環式 複素環基を意味す る 。
そ し て そ の と り わ け好ま し い複素環基 と して は、 例え ば、 ピ ロ リ ノレ 、 ピ ロ リ ニ ル 、 イ ミ ダゾ リ ノレ 、 ビ ラ ゾ リ ル、 ピ リ ジノレお よ びそ の N — ォ キ シ ド、 ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ル、 ピ リ ミ ジル、 ピラ ジニル、 ピ リ ダ ジニル、 例えば 4 H — 1 ， 2， 4 ー ト リ ア ゾ リ ノレ 、 1 H — 1， 2， 3 — ト リ ア ゾ リ ノレ 、 2 H — 1 ， 2， 3 — ト リ ア ゾ リ ノレ等の ト リ ァ ゾ リ ノレ 、 例えば 1 H — テ ト ラ ゾ リ ノレ 、 2 H — テ ト ラ ゾ リ ノレ等のテ ト ラ ゾ リ ル等の窒素原子 1 個ない し 4 個を含 む不飽和 3 な い し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員 複素単環基 ；
例えば、 ピロ リ ジニ ル 、 イ ミ ダゾ リ ジニ ル 、 ピぺ リ ジ ノ 、 ピペラ ジニル等の窒素原子 1 個な い し 4 個を含む飽 和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素単 環基 ；
例 え ば、 イ ン ド リ ノレ 、 イ ソ イ ン ド リ ノレ 、 イ ン ド リ 二 ノレ 、 イ ン ド リ ジニノレ 、 ベ ンズイ ミ ダゾ リ ノレ 、 キ ノ リ ノレ、 イ ソ キ ノ リ ノレ、 イ ン ダ ゾ リ ノレ 、 ベ ン ゾ ト リ ア ゾ リ ノレ等の 窒素原子 1 個ない し 4 個を含む不飽和縮合複素環基 ； 例 え ば、 ォ キサ ゾ リ ノレ 、 イ ソ ォ キサゾ リ ル 、 例えば 1 ， 2 ， 4 一ォ キサ ジァゾ リ ル 、 1 ， 3 ， 4 一才キサジ ァゾ リ ノレ 、 1 ， 2 ， 5 — ォキサ ジァゾ リ ノレ等のォキサジ ァゾ リ ル等の酸素原子 1 個ない し 2 個お よび窒素原子 1 個ない し 3 個を含む不飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま は 6 員複素単環基 ；
例えば、 モ ル ホ リ ニ ル、 シ ド ノ ニル等の酸素原子 1 個 ない し 2 個お よび窒素原子 1 個ない し 3 個を含む飽和 3 な レ、 し 8 員、 さ ら に好 ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環 基 ；
例えば、 ベ ンゾォキサゾ リ ノレ 、 ベ ンゾォキサジァゾ リ ル等の酸素原子 1 個ない し 2 個お よび窒素原子 1 個ない し 3 個を含む不飽和縮合複素環基 ；
例 え ば、 チ ア ゾ リ ノレ 、 イ ソ チア ゾ リ ノレ 、 例えば 1 ，
2 ， 3 — チ ア ジ ア ゾ リ ノレ 、 1 , 2 , 4 - チア ジア ゾ リ ル 、 1 ， 3 ， 4 ー チア ジアゾ リ ノレ 、 1 ， 2 ， 5 —チアジ ァ ゾ リ ノレ等のチア ジアゾ リ ノレ 、 ジ ヒ ド ロ チア ジニル等の ィ ォ ゥ原子 1 個ない し 2 個お よび窒素原子 1 個ない し 3 個を含む不飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 また は 6 員複素単環基 ；
例えば、 チアゾ リ ジニル等のィ ォ ゥ原子 1 個ない し 2 個お よ び窒素原子 1 個ない し 3 個を含む飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環基 ；
例えば、 チェニル、 ジ ヒ ド ロ ジチイ 二ノレ、 ジ ヒ ドロ ジ チォ ニ ル等のィ ォ ゥ原子 1 個ない し 2 個を含む不飽和 3 な い し 8 員、 さ ら に好 ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環 基 ；
例えば、 ベ ンゾチア ゾ リ ノレ、 ベ ンゾチア ジアゾ リ ル等 のィ ォ ゥ原子 1 個ない し 2 個お よび窒素原子 1 個ない し 3 個を含む不飽和縮合複素環基 ；
例えば、 フ リ ル等の酸素原子 1 個を含む不飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ない し 6 員複素単環基 ； 例えば、 ジ ヒ ド ロ ォキサチイ ニ ル等の酸素原子 1 個お よびィ ォ ゥ原子 1 個ない し 2 個を含む不飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環基 ；
例えば、 ベ ンゾチェ二 ノレ、 ベ ンゾジチイ 二 ノレ等のィ ォ ゥ原子 1 個ない し 2 個を含む不飽和縮合複素環基 ；
例えば、 ベ ンゾォキサチイ ニ ル等の酸素原子 1 個お よ びィ ォ ゥ原子 1 個ない し 2 個を含む不飽和縮合複素環基 等の よ う な複素環基が挙げられる。
前記ァ シル部分は、 例えばフ ッ 素、 塩素、 臭素または 沃素の よ う なノ、ロゲン、 ヒ ド ロ キ シ基、 ニ ト ロ基、 例え ばメ チ ノレ、 ェ チ ル、 プ ロ ピル、 イ ソ プ ロ ピノレ、 ブチル、 イ ソブチル、 第三級ブチル、 ペンチル、 へキ シル等の低 級ア ル キ ル基、 ア ミ ノ 基、 保護 さ れた ァ ミ ノ 基、 複素環 部分 と 低級ア ルキ ル部分が前記の も の を 参照すれば よ い 複素環 （ 低級 ） ア ルキ ルア ミ ノ 基、 例 え ばメ ト キ シ、 ェ ト キ シ、 プ ロ ボ キ シ、 ブ ト キ シ、 第三級ブ ト キ シ、 ペ ン チ ルォ キ シ、 へ キ シルォ キ シ等の低級ア ル コ キ シ基、 力 ル ポキ シ基、 保護 さ れた カ ルボキ シ基、 例 え ば N ， N — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ、 N ， N — ジ ェ チ ノレ ア ミ ノ メ チ ル、 N ， N — ジプ ロ ピノレア ミ ノ メ チノレ、 N ， N — ジメ チ ルア ミ ノ エ チ ノレ、 N ， N — ジェ チ ノレア ミ ノ ェチ ノレ、 N ， N _ ジプ ロ ピノレア ミ ノ ェ チノレ 、 N ， N — ジ メ チ ノレア ミ ノ プ ロ ピル、 N ， N — ジェ チルァ ミ ノ プ ロ ピル、 N ， N - ジプ ロ ピノレア ミ ノ プ ロ ピル、 N ， N — ジブチノレア ミ ノ メ チ ノレ 、 N ， N — ジペ ン チノレ ア ミ ノ メ チノレ 、 N ， N — ジへ キ シノレア ミ ノ メ チ ノレ等の N ， N — ジ （低級） ア ルキルァ ミ ノ （ 低級 ） ア ルキ ル基、 例 え ば ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ メ チ ノレ 、 ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ エ チノレ 、 ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ プロ ピ ル、 ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ブチノレ、 ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ペ ン チ ル 、 ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ へ キ シ ノレ等の ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ( 低級 ） ア ル キ ル基 、 例 え ば フ ヱ ニ ノレ イ ミ ノ メ チ ル、 フ エ ニ ノレイ ミ ノ エ チノレ、 フ エ ニ ノレ イ ミ ノ プ ロ ピノレ、 フ エ ニ ノレ イ ミ ノ ブチノレ、 フ エ ニノレイ ミ ノ ペ ン チノレ、 フ エ ニル ィ ミ ノ へ キ シノレ等の フ ヱ ニル イ ミ ノ （低級） ア ルキル基 等が例 と し て 挙 げ ら れ る ァ リ ール イ ミ ノ （ 低級 ） アルキ ル基、 例 え ば ホノレ ミ ル、 ァ セ チ ノレ、 プ ロ パ ノ ィ ノレ、 ブタ ノ ィ ノレ 、 ペ ン タ ノ ィ ル、 へ キ サ ノ ィ ノレ等の低級アルカ ノ ィ ル基の よ う なァ シ ル基、 低級ア ル キ ル部分 と 複素環部 分 と が前記の も の を 参照すれば よ い よ う な ヒ ド ロ キ シ (低級） アルキル複素環 （低級） アルキル基、 モ ノ （ ま た は ジ ま た は ト リ ） ハ ロ （ 低級） ア ルキ ル基、 例えば フ エ ニ ル ァ ミ ノ 等のァ リ ー ルア ミ ノ 基等の よ う な 1 個な い し 1 0 個の同 じであ る か ま たは異な る適当な置換基を 有 して レ て も よ い。
好適な 「保護 さ れたァ ミ ノ 基」 と して はァ シルァ ミ ノ 基等が挙げ られる 。
「ァ シルァ ミ ノ 基」 の好適な 「ァ シル部分」 について は前記の も の を参照すれば よ い。
好適な 「保護さ れたカルボキ シ基」 と して はエス テル 化さ れたカルボキ シ基等が挙げ られる。
エス テル化 さ れたカルボキ シ基のエス テル部分の好適 な例 と し て は、 適当な置換基少な く と も 1 個 を有 してい て も よ い例えばメ チルエス テル、 ェチルエス テル、 プロ ピノレエ ス テ ノレ 、 イ ソ プ ロ ピルエス テノレ 、 ブチノレエス テ ル 、 イ ソ ブチノレ エ ス テ ノレ 、 第三級ブチノレ エ ス テ ノレ 、 ペ ン チ ノレ エ ス テ ノレ 、 へ キ シ ノレ エ ス テ ノレ等 の低級ァ ノレ キ ノレ エ ス テ ノレ 、 そ の 例 と し て 、 例 え ばァ セ ト キ シ メ チノレエス テ ル、 プロ ピオニノレオ キ シメ チノレエス テノレ 、 ブチ リ ノレオキ シメ チノレ エ ス テ ノレ 、 パ、 レ リ ノレォ キ シメ チノレ エ ス テ ル、 ピ パ、ロ イ ノレォ キ シメ チノレエス テノレ 、 へキサ ノ イ ノレオ キ シメ チルエス テル、 1 ( ま たは 2 ) — ァセ ト キ シェチルエス テノレ 、 1 ( ま たは 2 ま たは 3 ) — ァセ ト キ シプロ ピルェ ス テ ル、 1 ( ま た は 2 ま た は 3 ま た は 4 ) ー ァ セ ト キ シ ブチ ルエ ス テ ル、 1 ( ま た は 2 ) — プ ロ ピオ ニルォ キ シ ェ チルエ ス テ ル、 1 ( ま た は 2 ま た は 3 ) —プ ロ ピオ二 ルォ キ シプ ロ ピルエス テ ル、 1 ( ま た は 2 ) — ブチ リ ル ォ キ シ ェ チ ノレエ ス テ ノレ 、 1 ( ま た は 2 ) — イ ソ ブチ リ ル ォ キ シ ェ チ ノレエ ス テ ノレ 、 1 ( ま た は 2 ) — ピ ノ"？ 口 イ ノレオ キ シ ェ チ ノレエ ス テル、 1 ( ま た は 2 ) —へキ サ ノ イ ノレオ キ シ ェ チ ノレエ ス テノレ 、 ィ ソ ブチ リ ノレオ キ シ メ チノレエス テ ノレ、 2 — ェ チ ノレブチ リ ノレオ キ シ メ チノレエ ス テ ノレ、 3， 3 ー ジ メ チ ノレブチ リ ノレオ キ シ メ チルエス テル、 1 ( ま た は 2 ) — ペ ン タ ノ ィ ルォ キ シ ェチルエス テル等の低級アル カ ノ イ ノレオ キ シ （低級） ア ルキ ルエス テ ル、 例えば 2 — メ シ ノレ エチノレ エ ス テ ノレ等の低級ァ ノレ 力 ン ス ノレ ホ ニ ル （低 級 ） ア クレ キ クレエ ス テ ル、 例えば 2 —ョー ド エ チルエス テ ノレ 、 2 ， 2 ， 2 — ト リ ク ロ ロ ェ チ ノレエ ス テ ノレ等の モ ノ ( ま た は ジ ま た は ト リ ） ハ ロ （低級） ア ル キ ルエ ス テ ル、 例えばメ ト キ シ カ ノレ ボニノレオ キ シ メ チノレエス テル、 ェ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレオ キ シ メ チルエス テ ル、 2 — メ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレオ キ シ ェ チノレエス テノレ、 1 一エ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレオ キ シ ェ チノレエス テノレ、 1 一 イ ソ プ ロ ポキ シ カ ル ボニ ルォ キ シ ェ チ ルエス テル等の低級ア ル コ キ シ カ ルボ ニ ルォ キ シ （低級） ア ルキ ルエス テル、 フ タ リ ジ リ デ ン (低級） ア ルキノレエ ス テル、 ま たは例えば （ 5 — メ チル 一 2 — ォ キ ゾ一 1 ， 3 — ジォキ ソ 一ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレエ ス テ ノレ 、 （ 5 —ェ チノレ ー 2 — ォ キ ソ 一 1 ， 3 — ジォ キ ソ ーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレエ ス テノレ 、 （ 5 — プ ロ ピノレ 一 2 — ォ キ ソ 一 1 ， 3 — ジォ キ ソ ーノレ 一 4 — ィ ノレ ） ェチ ルエ ス テ ル等の （ 5 —低級ア ルキ ル 一 2 — ォ キ ソ _ 1 ， 3 — ジ ォ キ ソ ーノレ一 4 ー ィ ノレ ） （低級） ァ ノレキ ルエス テ ノレ ；
例えば ビニ ルエス テ ル、 ァ リ ルエス テ ル等の低級アル ケ ニ ノレ エ ス テ ノレ ；
例えばェ チ ニノレエ ス テ ル、 プ ロ ピニノレエス テノレ等の低 級ァノレキ ニ ルエス テ ル ；
例えばべ ン ジルエ ス テル、 4 ー メ ト キ シベ ン ジノレエス テ ノレ、 4 一二 ト ロ べ ン ジノレエス テノレ、 フ エ ネ チノレエス テ ノレ 、 ト リ チ ノレエス テ ノレ 、 ベ ン ズ ヒ ド リ ノレエス テノレ 、 ビス ( メ ト キ シ フ エ 二ノレ ） メ チ ノレエス テノレ 、 3 ， 4 一 ジメ ト キ シ ベ ン ジルエ ス テノレ 、 4 ー ヒ ド ロ キ シ 一 3， 5 — ジ第 三級ブチ ルベ ン ジルエ ス テ ル等の適当な置換基少な く と も 1 個を有 して いて も よ いモ ノ （ ま たは ジ ま たは ト リ ） フ エ ニ ル （低級） アルキ ルエス テ ルの よ う な適当な置換 基少な く と も 1 個を有 して いて も よ いアル （低級） アル キ ノレエ ス テ ノレ ；
例えばフ エ 二ノレエス テ ノレ、 4 一 ク ロ 口 フ エ 二ノレエス テ ル、 ト リ ルエス テ ル、 第三級ブチル フ ヱ ニ ルエス テル、 キ シ リ ノレエス テノレ 、 メ シ チ ノレエス テノレ 、 ク メ ニノレエス テ ル等の適当な置換基少な く と も 1 個を有 して いて も よ い ァ リ 一ノレエ ス テ ノレ ；
フ タ リ ジノレエス テル等の よ う な も のが挙げ られる。 前記化合物 （ I ) の光学活性体の中で好ま し い例は下 記の と お り であ る 。
R 丄 は ノヽ ロ ゲ ン を有 し て いて も よ い フ エ ニ ル基、
X は一 0 — ま たは 一 (pi—
3
(式中、 R 3 は水素ま たは低級アルキル基を 意味する ）、 A は結合手、 ま たは低級アルキル基を有 して い て も よ い 低級ア ル キ レ ン基、
R 2 は水素 ；
ハ ロ ゲ ン 、 ヒ ド ロ キ シ基、 ニ ト ロ 基、 低級ァノレキル 基、 低級ア ルコ キ シ基、 ア ミ ノ 基、 保護さ れたァ ミ ノ 基 お よ び複素環 （低級） アルキルア ミ ノ 基 よ り な る群か ら 選択さ れた置換基 1 個ない し 3 個を有 して い て も よ いァ ル （ 低級 ） ア ル ケ ノ ィ ノレ基 [ さ ら に好 ま し く はハ ロ ゲ ン 、 ヒ ド ロ キ シ基、 ニ ト ロ 基、 低級ア ルキル基、 低級ァ ル コ キ シ基、 ア ミ ノ 基、 ァ シルァ ミ ノ 基お よ びイ ミ ダゾ リ ノレ （低級） ア ルキルア ミ ノ 基 よ り な る群か ら選択され た 置換基 1 個 ま た は 2 個 を有 し て い て も よ い フ ヱ ニル (低級） ァノレケ ノ ィ ノレ基、 最 も 好 ま し く はハ ロ ゲ ン 、 ヒ ド ロ キ シ基、 ニ ト ロ基、 低級アルキル基、 低級アルコ キ シ基、 ア ミ ノ 基、 低級ア ルカ ノ ィ ル ァ ミ ノ 基お よびイ ミ ダゾ リ ル （低級） アルキルア ミ ノ 基 よ り な る群か ら選択 さ れた置換基 1 個 ま たは 2 個 を有 して いて も よ い フ エ 二 ル （低級） ア ルケ ノ ィ ル基] ； カルボキ シ基 ま たは保護さ れたカルボキ シ基を有 して い て も よ い複素環 （低級） アルケ ノ ィ ル基 [ さ ら に好ま し く はカルボキ シ基ま たは保護さ れたカルボキ シ基を有 して レ、 て も よ レ、 イ ン ド リ ノレ （低級） ア クレケ ノ ィ ノレ基 ； ィ ミ ダ ゾ リ ノレ （ 低級 ） ァ ノレ ケ ノ ィ ル基 ； ま た は キ ノ リ ル (低級） アルケ ノ ィ ル基、 最 も 好ま し く はカルボキ シ基 ま たはエス テル化さ れたカルボキ シ基を有 して いて も よ レ、 イ ン ド リ ノレ （ 低級 ） ア ルケ ノ ィ ル基 ； イ ミ ダゾ リ ル (低級） ア ルケ ノ ィ ル基 ； ま たはキ ノ リ ル （低級） ア ル ケ ノ ィ ノレ基 ] ；
N， N — ジ （低級） ア ルキ ルア ミ ノ （低級） アルキル 基、 ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ （低級） アルキル基、 ァ リ ールイ ミ ノ （ 低級 ） ア ル キ ル基、 ァ シル基 ま た は ヒ ド ロ キ シ (低級） ア ル キ ル複素環 （低級） ア ルキ ル基を有 してい て も よ い複素環カルボニル基 [さ ら に好ま し く は N， N ー ジ （低級） ア ル キ ルア ミ ノ （低級） ア ルキ ル基、 ヒ ド 口 キ シ ィ ミ ノ （低級） アルキル基、 フ ユ 二ルイ ミ ノ （低 級） アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基ま たは ヒ ド ロ キ シ (低級） ア ル キ ル ピペ ラ ジニル （低級） ア ルキ ル基を有 し て レ、 て も よ レ、 イ ン ド リ ノレ カ ノレ ボニ ノレ基 ； キ ノ リ ノレカ ル ボニ ノレ基 ； ま た は ィ ン ド リ 二 ノレ カ ノレ ボニ ノレ基 ] ；
ハ ロ ゲ ン 、 ア ミ ノ 基お よ びモ ノ （ ま た は ジ ま た は ト リ ） ハ ロ （低級） アルキル基 よ り な る群か ら選択された 置換基 1 個 な レ、 し 3 個 を 有 し て い て も ょ レ、 ァ ロ イ ノレ基 [ さ ら に好 ま し く はハ ロ ゲ ン 、 ア ミ ノ 基お よ びモ ノ （ ま た は ジ ま たは ト リ ） ハロ （低級） ア ルキ ル基 よ り な る群 か ら 選択 さ れた置換基 1 個 ま たは 2 個を有 して いて も よ レ、 ベ ン ゾィ ノレ基 ] ；
ハ ロ ゲ ン ま たは低級ア ルコ キ シ基を有 して いて も よ い ァ リ ールカ ノレバモ イ ノレ基 [さ ら に好ま し く はハ ロ ゲ ン ま たは低級アルコ キ シ基を有 して いて も よ レ、 フ エ 二ノレ力ノレ バモ イ ノレ基 ] ；
ァ リ ー ルァ ミ ノ （低級） ア ル力 ノ ィ ル基 [ さ ら に好ま し く は フ エ ニ ルァ ミ ノ （低級） ァルカ ノ ィ ル基 ] ； ま た は
ア ミ ノ 基ま たは保護さ れたア ミ ノ 基を有 して いて も よ い ア ル （低級） ア ルカ ノ ィ ル基 [さ ら に好ま し く はア ミ ノ 基 ま たはァ シルア ミ ノ 基を有 して い て も よ い フ エ ニル (低級） ア ルカ ノ ィ ル基、 最 も 好ま し く はァ ミ ノ 基、 低 級ァノレコ キ シカ ノレ ボニルァ ミ ノ 基ま たは フ エ 二ル ー チォ カ ノレバモ イ ノレァ ミ ノ 基を有 して い て も よ レ、 フ ヱ ニノレ （低 級） ァノレカ ノ イ ノレ基 ] であ る 。
さ ら に、 本発明に使用 さ れる光学活性な薬物の特に好 ま し い例は下記一般式 （ I a ) ：
Figure imgf000018_0001
(式中、 Z は水素ま たはハ ロ ゲ ンを意味する ）
で示される化合物の光学活性体ま たはその医薬 と して許 容される塩が挙げられる。
光学異性化抑制剤と して使用 される抗酸化剤の好ま し い例 と しては、 亜硫酸ア ル カ リ 金属 （例えば、 亜硫酸ナ ト リ ウム等） 、 亜硫酸水素アルカ リ 金属 （例えば、 亜硫 酸水素ナ ト リ ウム等） 、 ピロ亜硫酸アルカ リ 金属 （例え ば、 ピロ亜硫酸ナ ト リ ウム等） 、 チォ硫酸アルカ リ 金属 (例えば、 チォ硫酸ナ ト リ ウム等） 、 ロ ンガ リ ッ ト 、 ァ ス コ ノレ ビ ン酸、 イ ソ ァ ス コ ノレ ビ ン酸、 チォ グ リ セ ロ ー ル、 チ ォ ソノレ ビ ト ー ノレ、 塩酸シ ス テ ィ ン、 ト コ フ ェ ロ ー ル （例えば、 ひ 一 ト コ フ ェ ロ ーノレな ど ） 、 ジブチルヒ ド 口 キ シ ト ノレェ ン （ B H T ) 、 ブチノレヒ ド ロ キ シァニ ソー ル （ B H A ) 、 没食子酸プロ ピル、 ノ ノレジ ヒ ド ロ グアヤ レチ ッ ク 酸、 エタ ノ ー ル、 ァ ラ ニ ン （例えば、 α —ァ ラ ニ ンな ど ） 、 グ リ シ ン、 ュ ビキ ノ ン、 カ ロ チ ノ イ ド等が 挙げられる。
本発明 の製剤の剤形は特に限定 さ れず、 所望に応 じ て 、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 硬カ プセル剤、 軟カ プセル 剤、 シ ロ ッ プ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 エ リ キ シル剤、 注射剤等 と して使用する こ とができ るが、 薬物を液状と した製剤が特に好ま しい。
こ の発明の製剤は、 例えば し よ 糖、 ス タ ーチ、 マ ン ニ ッ ト 、 ソ ノレ ビ ッ ト 、 乳糖、 グルコ ース、 セ ノレ ロ ー ス 、 タ ルク 、 燐酸カルシ ウ ム、 炭酸カルシ ウ ム等の賦形剤、 例えばセ ノレ ロ ー ス 、 メ チ ノレセ ノレ ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シプ ロ ピルセノレロ ース、 ポ リ プロ ピノレ ピロ リ ド ン、 ゼラ チ ン、 ア ラ ビ ア ゴム 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ール、 し ょ 糖、 ス タ ーチ等の結合剤、 例えばス タ ーチ、 カルボキ シメ チル セ ノレ ロ ー ス 、 カ ノレ ポ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス の カ ノレ シ ゥ ム 塩、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルス タ ーチ、 グ リ コ ールス タ ーチ ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 燐酸カ ルシ ウ ム、 ク ェ ン酸カルシ ウ ム等の崩解剤、 例えばステア リ ン酸マグ ネ シ ゥ ム、 タ ノレク 、 ラ ウ リ ノレ硫酸ナ ト リ ウ ム等の滑剤、 例えばクェ ン酸、 メ ン ト ー ル、 グ リ シ ン、 オ レ ン ジ末等 の芳香剤、 例えばメ チルセルロ ース、 ポ リ ビニル ピロ リ ド ン 、 ス テア リ ン酸ア ル ミ ニ ウ ム等の懸濁剤、 分散剤、 例えば水、 ポ リ エチ レ ング リ コ ー ル等の溶剤の よ う な医 薬用 と して常用 される種々の有機ま たは無機の添加剤を 含んでレ、 る こ と ができ る。
本発明の製剤は、 光学活性な薬物に光学異性化抑制剤 と して前述の抗酸化剤な らびに必要に よ り 前述の慣用の 添加剤を配合 した後、 慣用の方法で所望の剤形へと導 く こ と に よ り 製造する こ と ができ る。
本発明の製剤に お い て、 光学活性な薬物 と 抗酸化剤
( 光学異性化抑制剤 ） と の含量の割合は特に限定され ず、 薬物 と 抗酸化剤の種類等に よ り 適宜選択されるが、 通常は薬物 と 抗酸化剤 と の重量比が約 1 00 ： 1 乃至約 1 ： 1 0 0 0、 好 ま し く は約 5 0 ： 1 乃至約 1 ： 500、 特に好ま し く は約 30 : 1 乃至約 1 : 200であ る。 本発明の抗酸化剤が光学活性な薬物の光学異性化を抑 制する こ と を示すため、 以下の試験を行なっ た。 SJ\ ¾ Λ <i
薬物 （ F K 480 ) を P E G 400ま たは P E G 400—グ リ セ リ ン混液に加え、 50°C で数時間撹拌 し溶解させた。 こ れに、 各種抗酸化剤を適当量添加 し、 超音波照射 して溶 解 （ グ リ シ ン 、 D L — α — ァ ラニ ン を添加 した場合、 懸 濁液 と な る ） させた も のを試料 と した。 これ ら の試料を共栓試験管に と り 、 気密状態で 60°Cの ミ ニ ジエ ツ ト オーブン内に 7 日 間あ る いは 14日 間保存 し た。
そ して、 各経時点において、 液体ク ロマ ト グラ フ法に よ り 光学異性体量を測定 した。 光学異性体量の算出式を 次に示す。
光学異性体量 （％ ) = 光学異性体の ピーク面積
100 光学異性体の ピーク面積 + FK480の ピーク面積 試験結果
Figure imgf000022_0001
2
02
SI
01
Figure imgf000023_0001
2 - 2 ¾
IZ
I9Z00/f6«ir/IDJ ½ O 表 2
Figure imgf000024_0001
• F K 4 8 0 : ( 3 S ) — 1 一 （ 2 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 4 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 3 — ( 2 — イ ン ド リ ノレカ ノレ ボニノレア ミ ノ ） 一 4 一 才 キ ソ ピ ロ 口 [ 3 2 1 - j k ] [ 1 4 ] ベ ン ゾ ジ ァ ゼ ピ ン
• P E G 4 0 0 ： ポ リ エチ レ ン グ リ コ ーノレ 4 0 0
• B H T ： ジブチル ヒ ド ロ キ シ ト ノレェ ン
上記試験結果よ り 、 抗酸化剤が光学活性な薬物の光学 異性化を抑制 してい る こ と がわかる。
以下、 本発明 を 実施例に よ っ て よ り 詳 し く 説明す る が、 必ず し も これに限定される も のではない。
実施例 1
d l — α — ト コ フ ヱ ロ ーノレ、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール 4 0 0 お よび濃グ リ セ リ ン を混合後 F K 4 8 0 を加えて 撹拌溶解 し、 軟カプセルの内容液を作成する。 一方、 ゼ ラ チ ン、 濃グ リ セ リ ン、 D — ソ ルビ ト ール液、 ノ、。ラ オキ シ安息香酸ェ チ ルお よ びパラ ォ キ シ安息香酸プロ ピル を混合 し、 撹拌溶解 して軟カプセル剤皮の溶液を作成す る 上記で作成 した二つの液を常法に従っ て充填加工 して 軟カプセル剤を得る。 なお、 濃グ リ セ リ ンは剤皮の安定化のために加え られ て い る。 一カプセル当 り の組成は以下の通 り であ る。 軟カプセル （ 1 ) (サイ ズ ： 6 号 o v a 1 ) 内容液
F K 4 8 0 0 5 m g d l — α — ト コ フ エ ロ ー ル 0 2 m g ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ノレ 4 0 0 3 1 4 3 7 m g 濃グ リ セ リ ン 3 4 9 3 m g
3 5 0 . 0 0 m g 剤皮
ゼラ チ ン 1 3 3 3 1 m g 濃グ リ セ リ ン 4 6 8 0 m g
D — ソ ノレ ビ ト ー ノレ液 1 7 0 2 m g パラ ォキ シ安息香酸ェチル 0 5 8 m g パラ ォキ シ安息香酸プロ ピル 0 2 9 m g
9 8 . 0 0 m g 軟カプセル （ 2 ) (サイ ズ ： 6 号 o V a 1 内容液
F K 4 8 0 1 0 m g d l — α — ト コ フ エ ロ ー ル 5 0 m g ポ リ エチ レ ン グ リ コ ーノレ 4 0 0 3 0 9 6 m g 濃グ リ セ リ ン 3 4 4 m g
3 5 0 . 0 0 m g 剤皮 軟カプセル （ 1 ) と 同 じ成分 軟カプセル （ 3 ) (サイ ズ ： 4 号 o v a 1 ) 内容液
F K 4 8 0 0 5 m g d l — ひ 一 ト コ フ ェ ロ ー ノレ 0 2 m g ポ リ エチ レ ング リ コ ーノレ 4 0 0 2 0 9 0 7 m g 濃グ リ セ リ ン 2 3 2 3 m g
2 3 3 . 0 0 m g 剤皮 ゼラ チ ン 8 8 8 7 m g 濃グ リ セ リ ン 3 1 2 0 m g
D — ソ ノレ ビ ト ーノレ液 3 5 m g パラ ォキ シ安息香酸ェチル 0 3 9 m g パラ ォキ シ安息香酸プロ ピル 0 1 9 m g
3 2 . 0 0 m g 軟カプセノレ （ 4 ) (サイ ズ ： 4 号 o V a 1 ) 内容液
F K 4 8 0 0 2 5 m g d l — α — ト コ フ エ ロ ー ル 0 2 0 m g ポ リ エチ レ ング リ コ ーノレ 4 0 0 2 0 9 2 9 m g 濃グ リ セ リ ン 2 3 2 6 m g
2 3 3 . 0 0 m g 剤皮
軟カプセル （ 3 ) と 同 じ成分 実施例 2 実施例 1 の軟カプセル （ 1 ) 及び （ 2 ) の内容液のか わ り に 、 前記試験で使用 し た試料 （ 3 ) 〜 （ 5 ) 及び ( 7 ) 〜 （ 1 3 ) を使用 し、 実施例 1 と 同様に して軟カ プセ ル剤を得 る 。 実施例 3
F K 4 8 0 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ーノレ 4 0 0 お よ び d 1 — α — ト コ フ ヱ ロ ールを 常法に従っ て溶解 し、 経口 用液剤を得る 。 液剤の成分比は下記の通 り であ る 。
F Κ 4 8 0 1 0 m g d l — α — ト コ フ ェ ロ ー ノレ 1 0 m g ポ リ エチ レ ン グ リ コ ーノレ 4 0 0 M 量
5 0 m l

Claims

請求の範囲
1 . 抗酸化剤か ら な る 、 光学活性な薬物の光学異性化抑 制剤。
2 . 請求の範囲第 1 項記載の光学異性化抑制剤 と 光学活 性な薬物を含有す る こ と を特徴 と す る 製剤。
3 . 光学活性な薬物が一般式 ：
Figure imgf000028_0001
[式中 R は適当な置換基を有 して いて も よ いァ リ ー ル基、
X は 一 O — ま たは -CH-
3
R'
(式中、 R ° は水素ま たは低級ア ルキ ル基を意味する ）、 A は結合手、 ま た は低級ア ルキ ル基を有 し て いて も よ い 低級ァノレ キ レ ン基、
R 2 は水素 ま たはァ シル基を意味す る ] で示 さ れ る化合物の光学活性体ま たはそ の医薬 と して許 容 さ れ る塩であ る 請求の範囲第 2 項記載の製剤。
4 . R 1 がハ ロ ゲ ン を有 して レ、 て も よ い フ ヱ ニノレ基、
X が— 0 — ま たは 一 CH—
R3 (式中、 R 3 は水素ま たは低級ア ル キ ル基を 意味する ）、 Aが結合手、 ま たは低級アルキル基を有 して い て も よ い 低級ア ル キ レ ン基、 お よ び
R 2 が水素 ； ハロ ゲ ン、 ヒ ド ロ キ シ基、 ニ ト ロ基、 低級 アルキル基、 低級アルコ キ シ基、 ア ミ ノ 基、 ァ シルア ミ ノ 基お よ びイ ミ ダゾ リ ノレ （低級） アルキルア ミ ノ 基よ り な る群か ら選択 さ れた置換基 1 個 ま たは 2 個を有 してい て も よ ぃ フ ヱ ニル （低級） アルケ ノ ィ ノレ基 ； カルボキ シ 基 ま た は保護 さ れたカルボキ シ基を有 し て いて も よ いィ ン ド リ ノレ （ 低級 ） ァ ノレ ケ ノ ィ ル基 ； イ ミ ダ ゾ リ ノレ （低 級 ） ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ基 ； キ ノ リ ノレ （低級 ） ァ ノレケ ノ ィ ル 基 ； N ， N — ジ （低級） アルキルア ミ ノ （低級） アルキ ル基、 ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ （低級） アルキノレ基、 フ ヱニル ィ ミ ノ （低級） アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基ま たは ヒ ド ロ キ シ （低級） ァノレキル ピペラ ジニル （低級） アル キル基を有 して いて も よ い イ ン ド リ ノレ カ ノレ ポ二ノレ基 ； キ ノ リ ノレ カ ノレ ボニ ノレ基 ； ィ ン ド リ 二 ノレ カ ノレ ボニ ノレ基 ； ノヽ口 ゲ ン、 ア ミ ノ 基お よ びモ ノ （ ま たは ジ ま たは ト リ ） ハロ (低級） ア ル キ ル基 よ り な る群か ら選択さ れた置換基 1 個 ま た は 2 個を有 して レ、て も よ いべ ン ゾ ィ ノレ基 ； ハロゲ ン ま たは低級ア ルコ キ シ基を有 して いて も よ い フ ヱ ニル カ ノレバ モ イ ノレ基 ； フ ユ ニ ル ァ ミ ノ （低級） ァ ノレカ ノ ィ ル 基 ； ま たはア ミ ノ 基ま たはァ シ ルア ミ ノ 基を有 して いて も よ い フ エ ニ ル （低級） ア ルカ ノ ィ ル基であ る 請求の範 囲第 3 項記載の製剤。
5 . R 2 が水素 ； ハ ロ ゲ ン 、 ヒ ド ロ キ シ基、 ニ ト ロ基、 低級ア ル キ ル基、 低級ア ルコ キ シ基、 ア ミ ノ 基、 低級ァ ノレカ ノ イ ノレ ア ミ ノ 基お よ びイ ミ ダゾ リ ノレ （低級） ア クレキ ルア ミ ノ 基 よ り な る群か ら選択 さ れた置換基 1 個ま たは 2 個を有 し て い て も よ い フ ヱ ニル （低級） アルケ ノ ィ ル 基 ； 力 ノレボキ シ基 ま たはエス テル化さ れたカルボキ シ基 を有 して いて も よ い イ ン ド リ ル （低級） アルケ ノ ィ ル基 ； イ ミ ダゾ リ ル （低級） ア ルケ ノ ィ ノレ基 ； キ ノ リ ル （低 級） ア クレケ ノ ィ ノレ基 ； N， N — ジ （低級） ア ルキルア ミ ノ （低級） アルキル基、 ヒ ド ロ キ シィ ミ ノ （低級） アル キ ル基、 フ ユ 二 ル イ ミ ノ （低級） ア ル キ ル基、 低級ア ル カ ノ イ ノレ基 ま たは ヒ ド ロ キ シ （低級） アルキル ピペラ ジ 二ノレ （低級） ァノレキノレ基を有 して いて も ょ レ、 イ ン ド リ ル カ ノレ ボニ ノレ基 ； キ ノ リ ノレ カ ゾレ ボニ ノレ基 ； ィ ン ド リ 二 ノレ力 ノレ ボニ ノレ基 ； ハ ロ ゲ ン 、 ア ミ ノ 基お よ びモ ノ （ ま たは ジ ま た は ト リ ） ハロ （低級） アルキル基 よ り な る群か ら選 択 さ れた置換基 1 個 ま たは 2 個を有 して いて も よ いベン ゾィ ル基 ； ハロ ゲ ン ま たは低級アル コ キ シ基を有 してい て も よ レ フ ヱ ニ ノレ カ ノレバモ イ ノレ基 ； フ エ ニ ノレ ア ミ ノ （低 級） ア クレカ ノ イ ノレ基 ； ま たはア ミ ノ 基、 低級アルコ キ シ カ ル ボニ ル ァ ミ ノ 基 ま たは フ エ 二 ノレ 一 チォ カ ノレバモ イ ル ア ミ ノ 基を有 し て いて も よ い フ ヱ ニル （低級） アルカ ノ ィ ル基であ る 請求の範囲第 4 項記載の製剤。
6 . 光学活性な薬物が一般式 ： NHCOへ
(式中、 Z は水素ま たはハ ロ ゲ ン を意味する ）
で示される化合物の光学活性体ま たはその医薬 と して許 容される塩であ る請求の範囲第 3 項記載の製剤。
7 . 光学活性な薬物が
( 3 S ) 一 1 一 （ 2 — フノレオ ロ フ ヱ 二ノレ ） 一 3 ， 4 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 3 — （ 2 — イ ン ド リ ノレカ ノレボ ニ ノレ ア ミ ノ ） 一 4 — ォ キ ソ ピロ 口 [ 3 ， 2 ， 1 — j k ] [ 1 ， 4 ] ベ ン ゾ ジ ァ ゼ ピ ン
ま たはその医薬 と して許容される塩であ る請求の範囲 第 6 項記載の製剤。
8 . 光学活性な薬物 と 光学異性化抑制剤 と の重量比が 100 ： 1 乃至 1 : 1000であ る 請求の範囲第 2 乃至 7 項 のいずれか 1 項に記載の製剤。
9 . 光学活性な薬物 と 光学異性化抑制剤 と の重量比が
50 : 1 乃至 1 ： 500であ る 請求の範囲第 8 項記載の製 剤。
10. 光学活性な薬物 と 光学異性化抑制剤 と の重量比が 30 : 1 乃至 1 ： 200であ る 請求の範囲第 9 項記載の製 剤。
1 1. 光学異性化抑制剤が ト コ フ ユ ロ ールであ る請求の範 囲第 2 乃至 1 0項のいずれか 1 項に記載の製剤。
12. ポ リ エチ レ ング リ コ ールを含有する請求の範囲第 2 乃至 1 1項のいずれか 1 項に記載の製剤。
1 3. 抗酸化剤を製剤に加え る こ と か らな る光学活性な薬 物の光学異性化を抑制する方法。
14. 請求の範囲第 1 項記載の光学異性化抑制剤と光学活 性な薬物を混合する こ と を特徴と する製剤の製造法。
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