HUT70950A - Pharmaceutical composition of optical isomerization inhibitor activity containing benzodiazepine derivatives - Google Patents
Pharmaceutical composition of optical isomerization inhibitor activity containing benzodiazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70950A HUT70950A HU9402538A HU9402538A HUT70950A HU T70950 A HUT70950 A HU T70950A HU 9402538 A HU9402538 A HU 9402538A HU 9402538 A HU9402538 A HU 9402538A HU T70950 A HUT70950 A HU T70950A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- pharmaceutical composition
- optically active
- alkenoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
- C07B63/04—Use of additives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya optikai izomerizáció inhibitor, továbbá gyógyszerkészítmény, amely a fenti vegyületet tartalmazza. A találmány szerinti készítmény gyógyszerészetben alkalmazható.
A szakirodalomban eddig nem írták le, hogy egy antioxidáns optikailag aktív hatóanyagok optikai izomerizációját inhibiálja.
• · · · ·
- 2 Amennyiben bármely hatóanyag optikailag aktív, ennek optikai izomerje mindenkor szennyezésnek tekinthető. A találmány tárgya optikailag aktív hatóanyagok optikai izomerizációjának inhibiálása.
Kutatásaink során felismertük, hogy antioxidánsok inhibiálják optikailag aktív hatóanyagok optikai izomerizációját. A találmány tárgya ezen kutatásunk eredménye.
A találmány tárgya optikai izomerizáció inhibitor, azzal jellemezve, hogy ez antioxidáns vegyűlet.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely azzal jellemezhető, hogy optikailag aktív hatóanyagot és optikai izomerizációj át inhibiáló segédanyag antioxidáns vegyületet tartalmaz .
A találmány szerinti alkalmazott optikailag aktív hatóanyag nem döntő befolyású, de pl. egyebek között lehet az (I) általános képletű vegyűlet optikailag aktív formája, ill. gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben
R1 jelentése arilcsoport, amely egy vagy több alkalmas szubsztituenst tartalmazhat,
X jelentése oxigénatom vagy -CH(R2)- általános képletű csoport, ahol R·* jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
A jelentése egy kötés vagy kis szénatomszámú alkilén-csoport, amely kis szénatomszámú alkilcsoport(ok) szubsztituenst tartalmazhat ,
R2 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületről ismert, hogy kolecisztokinin antagonista hatással rendelkezik, ebből eredően alkalmas
hasnyálmirigy gyulladás és más betegségek megelőzésére és/vagy terápiás kezelésére (JP2-111774 számú Japán szabadalmi bejelentés).
Az (I) általános képletű optikailag aktív vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek a szokásos nem toxikus sók, és lehetnek pl. fémsók, mint pl. alkálifém só (pl. nátrium-só, kálium-só, stb.) továbbá alkáliföldfém sók (pl. kálcium-só, magnézium-só, stb.), valamely ammónium-só, szerves bázissal képzett só (pl. trimetilamin-só, trietilamin-só, piridin-só, pikolin-só, diciklohexil-amin-só, N,N'-dibenzil-etilén-diamin-só, stb.), valamely szerves savval képzett só (pl. acetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, formiát, toluolszulfonát, trifluoracetát, stb.), valamely szervetlen savval képzett só (pl. hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, stb.), valamely aminosavval képzett só (pl. arginin-só, aszparaginsav-só, glutaminsav-só, stb.) és hasonló sók.
A jelen találmány szerinti leírás korábbi és következő részében, valamint a példákban is bemutatott megvalósítási formákban az alábbi megnevezéseket alkalmazzuk.
A kis szénatomszámú elnevezés alatt hacsak másképp nem jelöljük 1-6 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. A nagy szénatomszámú elnevezés alatt hacsak másképp nem jelöljük 7-20 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk.
Az arilcsoport elnevezés alatt az R1 csoport esetében pl. fenilcsoportot, naftilcsoportot és hasonló csoportokat értünk, ahol a fenti arilcsoport egy vagy több (előnyösen 1-3) alkalmas szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek lehetnek pl. halogénatom, aminocsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport,
mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkil-csoport és hasonló csoportok.
A halogénatom és a halogén-csoport elnevezések alatt a mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkil-csoportban klóratomot, brómatomot, fluoratomot és jódatomot értünk.
Alkalmas kis szénatomszámú alkoxi-csoport alatt metoxicsoportot, etoxicsoportot, propoxi-csoportot, izopropoxi-csoportot, butoxi-csoportot, izobutoxi-csoportot, terc-butoxi-csoportot, pentiloxi-csoportot, terc-pentiloxi-csoportot, hexiloxi-csoportot és hasonló csoportokat értünk.
A kis szénatomszú alkilén-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk, mint pl. metilén-csoport, etilén-csoport, trimetilén-csoport, tetrametilén-csoport, pentametilén-csoport vagy hexametilén-csoport, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó ilyen kis szénatomszámú alkilén-csoportokat értünk, amelyek egy vagy több (előnyösen 1-3) kis szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhatnak.
Alkalmas kis szénatomszámú alkilcsoport és kis szénatomszámú alkil-egység elnevezés alatt a mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkil-csoport elnevezésben egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk, amelyek lehetnek pl. metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, butil-csoport, izobutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentil-csoport, terc-pentil-csoport, hexil-csoport és hasonló csoportok, előnyösen 1-4 szénatomszámú csoportokat értünk.
»«*» * • ·
- 5 Az alkalmas acilcsoport lehet karbamoil-csoport, alifás acilcsoport és aromás gyűrűt tartalmazó acilcsoport, amelyet aromás-acilcsoport névvel jelölünk, vagy heterociklusos gyűrűt tartalmazó acilcsoport, amelyet heterociklusos-acilcsoport névvel jelölünk.
A fenti acilcsoportok, pl. az alábbiak lehetnek: Karbamoil-csoport;
Alifás acilcsoport, mint pl. kis vagy nagy szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. formilcsoport, acetilcsoport, propanoil-csoport, butanoil-csoport, 2-metil-propanoil-csoport, pentanoil-csoport, 2,2-dimetil-propanoil-csoport, hexanoil-csöpört, heptanoil-csoport, oktanoil-csoport, nonanoil-csoport, dekanoil-csoport, undekanoil-csoport, dodekanoil-csoport, tridekanoil-csoport, tetradekanoil-csoport, pentadekanoil-csoport, hexadekanoil-csoport, heptadekanoil-csoport, oktadekanoil-csoport, nonadekanoil-csoport, ikozanoil-csoport, stb.);
kis vagy nagy szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport (pl. metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, tere-butoxi-karbonil-csoport, tere-pentiloxi-karbonil-csoport, heptiloxi-karbonil-csoport, stb.);
kis vagy nagy szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport (pl. metánszulfonil-csoport, etánszulfonil-csoport, stb.);
kis vagy nagy szénatomszámú alkoxi-szulfonil-csoport (pl. metoxi-szulfonil-csoport, etoxi-szulfonil-csoport, stb.); vagy hasonló csoportok;
Aromás acilcsoportok, mint pl.
aroil-csoport (pl. benzoil-csoport, toluoil-csoport, naftoil-csoport, stb.);
ar-kis szénatomszámú alkanoil-csoport [pl. fenil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. fenil-acetil-csoport, fenil-propanoil-csoport, fenil-butanoil-csoport, fenil-izobutilil-csoport, fenil-pentanoil-csoport, fenil-hexanoil-csoport, stb.), naftil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. naftil-acetil-csoport, naftil-propanoil-csoport, naftil-butanoil-csoport, stb.), stb.]; ar-kis szénatomszámú alkenoil-csoport [pl. fenil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport (pl. fenil-propenoil-csoport, fenil-butenoil-csoport, fenil-metakriloil-csoport, fenil-pentenoil-csoport, fenil-hexenoil-csoport, stb.), naftil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport (pl. naftil-propenoil-csoport, naftil-butenoil-csoport, naftil-pentenoil-csoport, stb.), stb.];
ar-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport [pl. fenil-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport (pl. benziloxi-karbonil-csoport, stb.), stb.];
ariloxi-karbonil-csoport (pl. fenoxi-karbonil-csoport, naftiloxi-karbonil-csoport, stb.);
ariloxi-kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. fenoxi-acetil-csoport, fenoxi-propionil-csoport, stb.);
aril-karbamoil-csoport (pl. fenil-karbamoil-csoport, stb.); ariltio-karbamoil-csoport (feniltio-karbamoil-csoport, stb.); aril-glioxiloil-csoport (pl. fenil-glioxiloil-csoport, naftil-glioxiloil-csoport, stb.);
aril-szulfonil-csoport (pl. benzolszulfonil-csoport, p-toluolszulfonil-csoport, stb.); vagy hasonló csoportok;
Heterociklusos acilcsoportok, mint pl.
heterociklusos-karbonil-csoport;
heterociklusos-kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. tienil-acetil-csoport, tienil-propanoil-csoport, tienil-butanoil-csoport, tienil-pentanoil-csoport, tienil-hexanoil-csoport, tiazolil-acetil-csoport, tiadiazolil-acetil-csoport, tetrazolil-acetil-csoport, stb.);
heterociklusos-kis szénatomszámú alkenoil-csoport (pl. heterociklusos -propenoil-csoport, heterociklusos-butenoil-csoport, heterociklusos -pentenoil-csoport, heterociklusos-hexenoil-csoport, stb.);
heterociklusos-glioxiloil-csoport (pl. tiazolil-glioxiloil-csoport, tienil-glioxiloil-csoport, stb.); vagy hasonló csoportok; amely csoportokban a heterociklusos-karbonil-csoportban, heterociklusos-kis szénatomszámú alkanoil-csoportban, heterociklusos-kis szénatomszámú alkenoil-csoportban és heterociklusos-glioxiloil-csoportban a fentiek értelmében a heterociklusos-csoport lehet telített vagy telítetlen, monociklusos vagy policiklusos heterociklusos-csoport, amely legalább 1 heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, kénatom, nitrogénatom és hasonló atom.
Különösen előnyös heterociklusos-csoport lehet pl. az alábbi heterociklusos csoportok valamelyike telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, mint pl. pirrolil-csoport, pirrolinil-csoport, imidazolil-csoport, pirazolil-csoport, piridil-csoport és N-oxid-származéka, dihidro-piridil-csoport, pirimidil-csoport, pirazinil-csoport, piridazinil-csoport, triazolil-csoport (pl. 4H-1,2,4-triazolil-csoport, 1H-1,2,3-triazolil-csoport, 2H-1,2,3-triazolil-csoport, stb.), tetrazolil-csoport (pl. lH-tetrazolil-csoport, 2H-tetrazolil-csoport, stb.), stb.;
telített 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmazhat, mint pl. pirrolidinil-csoport, imidazolidinil-csoport, piperidino-csoport, piperazinil-csoport, stb.;
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, pl. indolil-csoport, izoindolil-csoport, indolinil-csoport, indolizinil-csoport, benzimidazolil-csoport, kinolil-csoport, izokinolil-csoport, indazolil-csoport, benzotriazolil-csoport, stb.;
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, mint pl. oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, oxadiazolil-csoport (pl. 1,2,4-oxadiazolil-csoport, 1,3,4-oxadiazolil-csoport, 1,2,5-oxadiazolil-csoport, stb.), stb.; telített 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, mint pl. morfolinil-csoport, szidnonil-csoport, stb. ;
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat, pl. benzoxazolil-csoport, benzoxa-diazolil-csoport, stb.;
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat, pl. tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, tiadiazolil-csoport (pl. 1,2,3-tiadiazolil-csoport, 1,2,4-tiadiazolil-csoport, 1,3,4-tiadiazolil-csoport, 1,2,5-tiadiazolil-csoport, stb.), dihidro-tiazinil-csoport, stb.;
telített 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat, pl. tiazolidinil-csoport, stb.;
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoport, amely 1-2 kénatomot tartalmazhat, mint pl. tienil-csoport, dihidro-ditiinil-csoport, dihidro-ditionil-csoport, stb.;
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat, mint pl. benzotiazolil-csoport, benzotiadiazolil-csoport, stb.;
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoport, amely 1 oxigénatomot tartalmaz, mint pl. furil-csoport, stb.;
telítetlen 3-8 tagszámú (előnyösebben 5 vagy 6 tagszámú) hetero-monociklusos-csoport, amely 1 oxigénatomot és 1 vagy 2 kénatomot tartalmazhat, mint pl. dihidro-oxatiinil-csoport, stb.;
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoport, amely 1-2 kénatomot tartalmazhat, pl. benzotienil-csoport, benzoditiinil-csoport, stb. ;
telítetlen kondenzált heterociklusos-csoport, amely 1 oxigénatomot és 1 vagy 2 kénatomot tartalmazhat, pl. benzoxatiinil-csoport, stb.; és hasonló csoportok.
A fenti acilcsoportok 1-10 azonos vagy eltérő alkalmas szubsztituenst alkalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom (pl. fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom), hidroxilcsoport, nitrocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport (pl. metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, butil-csoport, izobutil-csoport, terc-butil-csoport, pentil-csoport, hexil-csoport, stb.);
aminocsoport, védett-aminocsoport, heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, ahol a heterociklusos-csoport és a kis szénatomszámú alkilcsoport a fent leírt csoport lehet, kis szénatomszámú alkoxi-csoport (pl. metoxicsoport, etoxicsoport, propoxi-csoport, butoxi-csoport, terc-butoxi-csoport, pentiloxi-csoport, hexiloxi-csoport, stb.), karboxilcsoport, védett-karboxilcsoport, N,N-di-kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport (pl. Ν,Ν-dimetil-amino-metil-csoport, N,N-dietil-amino-metil-csoport, Ν,Ν-dipropil-amino-metil-csoport, N,N-dimetil-amino-etil-csoport, N,N-dietil-amino-etil-csoport, N,N-dipropil-amino-etil-csoport, N,N-dimetil-amino-propil-csoport, N,N-dietil-amino-propil-csoport, N,N-dipropil-amino-propil-csoport, Ν,Ν-dimetil-amino-metil-csoport, N,N-dipentil-amino-metil-csoport, N,N-dihexil-amino-metil-csoport, stb.), hidroxi-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport (pl. hidroxi-imino-metil-csoport, hidroxi-imino-etil-csoport, hidroxi-imino-propil-csoport, hidroxi-imino-butil-csoport, hidroxi-imino-pentil-csoport, hidroxi-imino-hexil-csoport, stb.), aril-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport [pl. fenil-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport, (mint pl. fenil-imino-metil-csoport, fenil-imino-etil-csoport, fenil-imino-propil-csoport, fenil-imino-butil-csoport, fenil-imino-pentil-csoport, fenil-imino-hexil-csoport, stb.), stb.], acilcsoport, mint pl. kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. formilcsoport, acetilcsoport, propanoil-csoport, butanoil-csoport, pentanoil-csoport, hexanoil-csoport, stb.), hidroxi-kis szénatomszámú alkil-heterociklusos-kis széatomszámú alkil-cso port, ahol a kis szénatomszámú alkilcsoport és a heterociklusos-csoport a fent megadott csoport lehet, továbbá mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkil-csoport, aril-amino-csoport (pl. fenil-amino-csoport, stb.) vagy hasonló csoportok.
Alkalmas védett-aminocsoport lehet acil-amino-csoport és hasonló csoportok.
Az acil-amino-csoport elnevezésben alkalmas acilcsoport lehet a fent megadott acilcsoportok bármelyike.
Alkalmas védett-karboxilcsoport lehet észterezett-karboxilcsoport és hasonló csoportok.
Az észterezett-karboxilcsoportban az észtercsoport lehet pl. kis szénatomszámú alkil-észter-csoport (pl. metilészter, etilészter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, terc-butil-észter, pentil-észter, hexil-észter, 1-ciklopropil-etil-észter, stb.), amelyek legalább 1 alkalmas szubsztituenst tartalmazhatnak, mint pl. kis szénatomszámú alkanoiloxi-kis szénatomszámú alkil-észter (pl. acetoxi-metil-észter, propioniloxi-metil-észtér, butiriloxi-metil-észtér, varelioxi-metil-észter, pivaloiloxi-metil-észter, hexanoiloxi-metil-észter, 1vagy 2-acetoxi-etil-észter, 1- vagy 2- vagy 3-acetoxi-propil-észter, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4-acetoxi-butil-észter, 1- vagy 2-propioniloxi-etil-észter, 1- vagy 2- vagy 3-propioniloxi-propil-észter, 1- vagy 2-butiriloxi-etil-észter, 1- vagy 2-izobutiriloxi-etil-észter, 1- vagy 2-pivaloiloxi-etil-észter, 1- vagy 2-hexanoiloxi-etil-észter, izobutiriloxi-metil-észter, 2-etil-butiriloxi-metil-észter, 3,3-dimetil-butiriloxi-metil-észter, 1vagy 2-pentanoiloxi-etil-észter, stb.), kis szénatomszámú alkil-szulfonil-kis szénatomszámú alkil-észter (mint pl. 2-mezil-etil12
-észter, stb.), mono- vagy di- vagy tri-halo kis szénatomszámú alkil-észter (pl. 2-jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter, stb.), kis szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-kis szénatomszámú alkil-észter (pl. metoxi-karboniloxi-metil-észter, etoxi-karboniloxi-metil-észter, 2-metoxi-karboniloxi-metil-észter, 1-etoxi-karboniloxi-etil-észtér, 1-izopropoxi-karboniloxi-etil-észter, stb.), ftalidilidén-kis szénatomszámú alkil-észter vagy (5-kis szénatomszámú alkil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-kis szénatomszámú alkil-észter [pl.(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-észter, (5-etil-2-οχο-1,3-dioxol-4-il)-metil-észter, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-etil-észter, stb.];
kis szénatomszámú alkenil-észter (pl. vinil-észter, allil-észter, stb.);
kis szénatomszámú alkinil-észter (pl. etinil-észter, propinil-észter, stb.);
ar-kis szénatomszámú alkil-észter, amely legalább 1 alkalmas szubsztituenst tartalmazhat, amelyek lehetnek pl. mono- vagy divagy tri-fenil-kis szénatomszámú alkil-észter, amely legalább 1 alkalmas szubsztituenst tartalmazhat (pl. benzil-észter, 4-metoxi-benzil-észter, 4-nitro-benzil-észter, fenetil-észter, tritil-észter, benzhidril-észter, bisz-(metoxi-fenil)-metil-észter, 3,4-dimetoxi-benzil-észter, 4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-benzil-észter, stb.);
aril-észter, amely legalább 1 alkalmas szubsztituenst tartalmazhat (pl. fenil-észter, 4-klór-fenil-észter, tolil-észter, terc-butil-fenil-észter, xilil-észter, mezitil-észter, kumenil-észter, stb.);
ftalidil-észter; és hasonló észterek.
Az (I) találmány szerinti vegyület optikailag aktív előnyös formái, ahol az általános képletben
R·'· jelentése fenilcsoport, amely halogénatom szubsztituenst tartalmazhat,
X jelentése oxigénatom vagy -CH(r3)- általános képletű csoport, ahol jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
A jelentése egy kötés vagy kis szénatomszámú alkilén-csoport, amely kis szénatomszámú alkilcsoport(ok) szubsztituenst tartalmazhat ,
R2 jelentése hidrogénatom;
ar-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, védett-aminocsoport és heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport (előnyösebben fenii-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport és imidazolil-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, legelőnyösebben fenil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitro-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, amino-csoport, kis szénatomszámú alkanoil-amino-csoport és imidazolil-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport);
heterociklusos-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely karboxilcsoport vagy védett-karboxil-csoport szubsztituenst tartalmazhat előnyösebben indolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely karboxilcsoport vagy védett-karboxilcsoport szubsztituenst tartalmazhat;
imidazolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport;
vagy kinolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, előnyösebben indolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely karboxilcsoport vagy észterezett karboxilcsoport szubsztituenst tartalmazhat; imidazolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport;
vagy kinolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport;
heterociklusos-karbonil-csoport, amely N,N-di-kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxi-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport, aril-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport, acilcsoport vagy hidroxi-kis szénatomszámú alkil-heterociklusos-kis szénatomszámú alkil-csoport szubsztituenst tartalmazhat (előnyösebben indolil-karbonil-csoport, amely N,N-di-kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxi-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport, fenil-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport vagy hidroxi-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-kis szénatomszámú alkil-csoport szubsztituenst tartalmazhat; kinolil-karbonil-csoport;
vagy indolinil-karbonil-csoport);
aroil-csoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, aminocsoport vagy monovagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkil-csoport (előnyösebben benzoil-csoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmaz hat, ahol a szubsztituensek. lehetnek halogénatom, aminocsoport és mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkil-csoport);
aril-karbamoil-csoport, amely halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport-szubsztituenst tartalmazhat (előnyösebben fenil-karbamoil-csoport, amely halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport szubsztituenst tartalmazhat);
aril-amino-kis szénatomszámú alkanoil-csoport (előnyösebben fenil-amino-kis szénatomszámú alkanoil-csoport); vagy ar-kis szénatomszámú alkanoil-csoport, amely aminocsoport vagy védett-aminocsoport szubsztituenst tartalmazhat (előnyösebben fenil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport, amely aminocsoport vagy acil-amino-csoport szubsztituenst tartalmazhat, legelőnyösebben fenil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport, amely aminocsoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-amino-csoport vagy fenil-tio-karbamoil-amino-csoport szubsztituenst tartalmazhat).
A találmány szerinti eljárás megvalósításában legelőnyösebben alkalmazható optikailag aktív vegyületek az (la) általános képletű anyagok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóik: ahol az általános képletben Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Az optikai izomerizáció inhibiálására előnyösen alkalmazható antioxidánsok lehetnek, pl. alkálifém-szulfitok (pl. nátrium-szulfit, stb.), alkálifém-hidrogénszulfitok (pl. nátrium-hidrogénszulfit, stb.), alkálifém-piroszulfitok (pl. nátrium-piroszulfit, stb.), alkálifém-tioszulfátok (pl. nátrium-tioszulfát, stb.), rongalit, aszkorbinsav, izoaszkorbinsav, tioglicerol, tioszorbitol, cisztein hidroklorid, tokoferol (pl. α-tokoferol, stb.), dibutil-hidroxi-toluol (BHT), butil-hidroxi-anizol (BHA), propil-gallát, nor-dihidro-guaiaretinsav, etanol, alanin (pl. a-alanin, stb.), glicin, ubikinonok, karotenoidok és hasonlók.
A találmány szerinti készítmény előállítható dózisa nem limitált. Előállíthatunk tabletta, por, granulátum, kemély kapszula, lágy kapszula, szirup, oldat, emulzió, szuszpenzió, elixír, injekció, stb. formákat. Különösen előnyösek az olyan gyógyszerkészítmények, amelyekben a hatóanyag folyadék formájú.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény továbbá tartalmazhat szerves és/vagy szervetlen adalékanyagokat, amelyeket általában a gyógyszerészeti formák előállításában alkalmazunk. Ilyen adalékanyagok lehetnek pl. a kiszerelő anyagok, mint pl. szukróz, keményítő, mannitol, szorbitol, laktóz, glukóz, cellulóz, talkum, kálcium-foszfát, kálcium-karbonát, stb., kötőanyagok, mint pl. cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, zselatin, gumi arábikum, polietilén-glikol, szukróz, keményítő, stb., dezintegrálószerek, mint pl. keményítő, karboxi-metil-cellulóz, kálcium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-keményítő, glikol-keményítő-nátriumsó, nátrium-hidrogénkarbonát, kalcium-foszfát, kálcium-citrát, stb., kenőanyagok, mint pl. magnézium-sztearát, talkum, nátrium-lauril-szulfát, stb., ízesítőanyagok, mint pl. citromsav, mentol, glicin, narancspor, stb., szuszpendálószerek, mint pl. metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, alumínium-sztearát, stb., diszpergálószerek, oldószerek, mint pl. víz, polietilén-glikol, stb.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az optikailag aktív hatóanyagokat a fent említett optikai izomerizáció inhibitorokkal (antioxidánsokkal) és más kívánt gyógyszerészeiben általában alkalmazott adalékanyagokkal a szakirodalomban ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A készítményben az optikailag aktív hatóanyagok és az antioxidáns (optikai izomerizáció inhibitor) aránya nem kritikus és ez az alkalmazott hatóanyag, ill. antioxidáns fajtájától függően szabadon megválasztható. Általában a hatóanyag antioxidánsra vonatkoztatott tömegaránya kb. 100:1, kb. 1:1000, előnyösen kb. 50:1 - kb. 1:500 és legelőnyösebben 30:1 - kb. 1:200 közötti.
Az alábbi kísérletekben részletesen bemutatjuk az antioxidáns optikailag aktív hatóanyag optikai izomerizációjára kifejtett inhibiáló hatását.
Élj árás
A hatóanyagot (FK480) PEG400 vagy PEG400~glicerin elegyben oldjuk 50 °C hőmérsékleten néhány órán át végzett keveréssel. A különféle antioxidánsokat megfelelő mennyiségben a fenti oldathoz külön-külön adagoljuk, majd ultrahangos keverés segítségével oldjuk (ill. a glicerin és a DL-a-alanin esetében szuszpendáljuk) így tesztvizsgálati mintákat állítunk elő.
Minden mintát dugóval lezárt mintacsőbe helyezünk és gáztól szigetelt körülmények között mikrokemencében 7 vagy 14 napon át 60 °C hőmérsékletre melegítünk.
Valamennyi tárolás időtartam végén az optikai izomer mennyiségét folyadékkromatográfia segítségével meghatározzuk. Az optikai izomer mennyiségének számítását az alábbi egyenlet segítségével végezzük.
Az optikai izomer mennyisége (%) =
Az optikai izomer csúcsterülete
---------------------------------------------------------- x 100
Az optikai izomer csúcsterülete + FK480 csúcsterülete
Eredmények
1. táblázat
| Minta | Optikai izomer | mennyisége (%) | |||
| Kezdeti | 60 °C, 7 nap | ||||
| FK480 | (2 | mg) | |||
| Kontrol | : PEG400 | (313.2 | mg) | 0.09 | 1.40 |
| Glicerin | (34.8 | mg) | |||
| FK480 | (2 | mg) | |||
| (1) | PEG400 | (453.7 | mg) | 0.07 | 0.28 |
| Etanol | (244.3 | mg) | |||
| FK480 | (2 | mg) | |||
| (2) | PEG400 | (349 | mg) | 0.07 | 0.25 |
| Etanol | (349 | mg) | |||
| FK480 | (2 | mg) | |||
| (3) | PEG400 | (313.2 | mg) | 0.07 | 0.49 |
| Glicerin | (34.8 | mg) | |||
| Glicin | (3.4 | mg) |
• · ·«·« ·* * · * · · « · · ·
| - 19 - | |||||
| 2. | táblázat | ||||
| Minta | Optikai izomer mennyisége (%) | ||||
| Kezdeti | 60 °C, 14 nap | ||||
| FK4 80 | (2 | mg) | |||
| Kontrol | : PEG400 | (313.2 | mg) | 0.09 | 3.84 |
| Glicerin | (34.8 | mg) | |||
| FK480 | (2 | mg) | |||
| (4) | PEG400 | (313.2 | mg) | 0.08 | 0.54 |
| Glicerin | (34.8 | mg) | |||
| DL-ct-alanin | (0.4 | mg) | |||
| FK480 | (2 | mg) | |||
| (5) | PEG400 | (313.2 | mg) | 0.08 | 0.43 |
| Glicerin | (34.8 | mg) | |||
| DL-a-alanin | (0.04 | mg) | |||
| FK4 80 | (2 | mg) | |||
| (6) | PEG400 | (349 | mg) | 0.07 | 0.53 |
| Etanol | (349 | mg) |
| FK480 | (2 mg) | ||
| PEG400 | (313.2 mg) | ||
| (7) | Glicerin | (34.8 mg) | 0.09 |
DL-ci-tokoferői (2.0 mg)
0.74
- 20 2. táblázat folytatása
| FK4 80 | (2 mg) | |||
| PEG400 | (313.2 mg) | |||
| (8) | Glicerin | (34.8 mg) | 0.09 | 0.68 |
| DL-a-tokoferői (0.4 mg) | ||||
| FK480 | (2 mg) | |||
| PEG400 | (313.2 mg) | |||
| (9) | Glicerin | (34.8 mg) | 0.09 | 0.70 |
| BHT | (1.0 mg) | |||
| FK4 80 | (2 mg) | |||
| PEG400 | (313.2 mg) | |||
| (10) | Glicerin | (34.8 mg) | 0.09 | 0.69 |
| BHT | (0.15 mg) | |||
| FK4 80 | (2 mg) | |||
| PEG400 | (313.2 mg) | |||
| (11) | Glicerin | (34.8 mg) | 0.09 | 0.95 |
| Aszkorbinsav | (0.08 mg) | |||
| FK480 | (2 mg) | |||
| PEG400 | (313.2 mg) | |||
| (12) | Glicerin | (34.8 mg) | 0.09 | 0.80 |
| Nátrium-piro- |
szulfit (0.9 mg) • · · »
2. táblázat folytatása
FK480 (2 mg) (13)
PEG400
Glicerin (313.2 mg) (34.8 mg)
0.09
0.64
Nátrium-piroszulfit (0.2 mg) ° FK480: (3S)-1-(2-fluor-fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-4-oxo-pirrolo[3,2,1-j k]
-[1,4]benzodiazepin ° PEG400: Polietilén-glikol 400 ° BHT: Dibutil-hidroxi-toluol
A fenti tesztvizsgálati eredményekből kitűnik, hogy az antioxidánsok inhibiálják az optikailag aktív hatóanyagok optikai izomerizációj át.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti előállítási eljárást. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa dl-a-tokoferolt, polietilén-glikol 400 vegyületet és koncentrált glicerint elegyítünk, majd az elegyhez FK480 hatóanyagot adagolunk és keverés közben feloldjuk, így lágy kapszulába tölthető oldatot állítunk elő. Másrészt zselatint, koncentrált glicerint, D-szorbitol oldatot, etil-p-hidroxi-benzoátot és propil-p-hidroxi-benzoátot elegyítünk és oldunk keverés közben és
• 444 · • 4 • · · • · 4··· ·
így a lágy kapszulák héjának anyagát állítjuk elő.
Az így kapott két oldatot szokásos töltési eljárásban használjuk fel és így lágy kapszulákat állítunk elő.
A kapszulahéj stabilizálásához koncentrált glicerint adagolunk.
A kapszula összetétele egyenként az alábbi.
Lágy kapszula (1) (Méret: No. 6 ovális)
Összetétel
| FK4 8 0 | 0.5 | mg |
| dl-ci-tokoferol | 0.2 | mg |
| Polietilén-glikol 400 | 314.37 | mg |
| Cc. glicerin | 34.93 | mg |
| 350.00 | mg | |
| Héj | ||
| Zselatin | 133.31 | mg |
| Cc. glicerin | 46.80 | mg |
| D-szorbitol oldat | 17.02 | mg |
| Etil-p-hidroxi-benzoát | 0.58 | mg |
| Propil-p-hidroxi-benzoát | 0.29 | mg |
198.00 mg
Lágy kapszula (2) (Méret: No. 6. ovális)
Összetétel
| FK480 | 1.0 | mg |
| dl-α-tokoferol | 5.0 | mg |
| Polietilén-glikol 400 | 309.6 | mg |
| Cc. glicerin | 34.4 | mg |
| 350.00 | mg |
Héj
Megegyezik az (1) lágy kapszulával
Lágy kapszula (3) (Méret: No. 4 ovális)
Összetétel
| FK4 8 0 | 0.5 | mg |
| dl-a-tokoferol | 0.2 | mg |
| Polietilén-glikol 400 | 209.07 | mg |
| Cc. glicerin | 23.23 | mg |
| 233.00 | mg | |
| Héj | ||
| Zselatin | 88.87 | mg |
| Cc. glicerin | 31.20 | mg |
| D-szorbitol oldat | 11.35 | mg |
| Etil-p-hidroxi-benzoát | 0.39 | mg |
| Propil-p-hidroxi-benzoát | 0.19 | mg |
132.00 mg
Lágy kapszula (4) (Méret: No. 4 ovális)
Összetétel
FK480
0.25 mg dl-a-tokoferol
0.20 mg
Polietilén-glikol 400
209.29 mg
Cc. glicerin
23.26 mg
233.00 mg
Héj
Megegyezik a (3) lágy kapszulával.
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően lágy kapszulákat állítunk elő azzal az eltéréssel, hogy a fenti tesztvizsgálatban alkalmazott (3) - (5), ill. a (7) - (13) mintákat használjuk a (1) és (2) lágy kapszulák tölteteként, amelyeket az 1. példában alkalmaztunk.
3. példa
FK480 anyagot polietilén-glikol 400 anyagot és dl-a-tokoferolt szokásos módon oldunk és így orális adagolásra alkalmas oldatot állítunk elő.
Az oldat összetétele az alábbi.
FK48010 mg dl-a-tokoferol10 mg
Polietilén-glikol 400q.s.
0 ml
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Optikai izomerizáció inhibitor optikailag aktív hatóanyagok számára, azzal jellemezve, hogy ez egy antioxidáns.
- 2. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti optikai izomerizáció inbihitort és valamely optikailag aktív hatóanyagot tartalmaz.
- 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív hatóanyag az (I) általános képletű anyag optikailag aktív formája vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol az általános képletbenR1 jelentése arilcsoport, amely 1 vagy több alkalmas szubsztituenst tartalmazhat,X jelentése oxigénatom vagy -CH(r3)- általános képletű csoport, ahol jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,A jelentése egy kötés vagy kis szénatomszámú alkilén-csoport, amely kis szénatomszámú alkilcsoport(ok) szubsztituens tartalmazhat ,R^ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletbenR1 jelentése fenilcsoport, amely halogénatom szubsztituenst tartalmazhat,X jelentése oxigénatom vagy -CH(R^)- általános képletű csoport, ahol jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,A jelentése egy kötés vagy kis szénatomszámú alkilén-csoport, amely kis szénatomszámú alkilcsoport(ok) szubsztituens tartalmazhat ,R2 jelentése hidrogénatom; fenil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport és imidazolil-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport;indolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely karboxilcsoport vagy védett-karboxilcsoport szubsztituenst tartalmazhat ;imidazolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport;kinolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport; indolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport; indolil-karbonil-csoport, amely N,N-di-kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxi-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport, fenil-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport vagy hidroxi-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-kis szénatomszámú alkil-csoport szubsztituenst tartalmazhat; kinolil-karbonil-csoport;indolinil-karbonil-csoport;benzoil-csoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, aminocsoport és mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkilcsoport ;fenil-karbamoil-csoport, amely halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport szubsztituenst tartalmazhat; fenil-amino-kis szénatomszámú alkanoil-csoport; vagy fenil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport, amely aminocsoport vagy acil-amino-csoport szubsztituenst tartalmazhat.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletbenR2 jelentése hidrogénatom;fenil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely 1- 2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, kis szénatomszámú alkanoil-amino-csoport és imidazolil-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport;indolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport, amely karboxilcsoport vagy észterezett-karboxilcsoport szubsztituenst tartalmazhat ;imidazolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport; kinolil-kis szénatomszámú alkenoil-csoport;indolil-karbonil-csoport, amely N,N-di-kis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkil-csoport, hidroxi-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport, fenil-imino-kis szénatomszámú alkil-csoport, kis szénatomszámú alkanoil-csoport vagy hidroxi-kis szénatomszámú alkil-piperazinil-kis szénatomszámú alkil-csoport szubsztituenst tartalmazhat;kinolil-karbonil-csoport;indolinil-karbonil-csoport;benzoil-csoport, amely 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, aminocsoport és mono- vagy di- vagy tri-halo-kis szénatomszámú alkil-csoport;fenil-karbamoil-csoport, amely halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport szubsztituenst tartalmazhat;fenil-amino-kis szénatomszámú alkanoil-csoport; vagy fenil-kis szénatomszámú alkanoil-csoport, amely aminocsoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-amino-csoport vagy feniltio-karbamoil-amino-csoport szubsztituenst tartalmazhat .
- 6. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív hatóanyag az (la) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója optikailag aktív formája, ahol az általános képletben Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív hatóanyag a (3S)-1-(2-fluor--fenil)-3,4,6,7 -tetrahidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-4-oxo-pirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
- 8. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív hatóanyag optikai izomerizáció inhibitorra vonatkoztatott tömegaránya 100:1 -- 1:1000 közötti.
- 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív hatóanyag optikai izomerizáció inhibitorra vonatkoztatott tömegaránya 50:1 - 1:500 közötti.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív hatóanyag optikai izomerizáció inhibitorra vonatkoztatott tömegaránya 30:1 - 1:200 közötti.
- 11. A 2-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy optikai izomerizáció inhibitorként tokoferőit alkalmazunk.
- 12. A 2-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény polietilén-glikolt tartalmaz.
- 13. Az eljárás optikailag aktív hatóanyag optikai izomerizációjának inhibiálására, azzal jellemezve, hogy valamely gyógyszerkészítményhez, valamely antioxidánst adagolunk.
- 14. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti optikai izomerizáció inhibitort egy optikailag aktív hatóanyaggal elegyítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4243093 | 1993-03-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402538D0 HU9402538D0 (en) | 1994-11-28 |
| HUT70950A true HUT70950A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=12635853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402538A HUT70950A (en) | 1993-03-03 | 1994-02-21 | Pharmaceutical composition of optical isomerization inhibitor activity containing benzodiazepine derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0687473A1 (hu) |
| KR (1) | KR960700753A (hu) |
| CN (1) | CN1118575A (hu) |
| AU (1) | AU6045994A (hu) |
| CA (1) | CA2157383A1 (hu) |
| HU (1) | HUT70950A (hu) |
| IL (1) | IL108810A0 (hu) |
| TW (1) | TW264390B (hu) |
| WO (1) | WO1994020143A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA941209B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9409778D0 (en) * | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
| US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US7030155B2 (en) | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| AUPQ899400A0 (en) * | 2000-07-26 | 2000-08-17 | Csl Limited | A method of stabilisation and compositions for use therein |
| ES2638836T3 (es) * | 2004-02-06 | 2017-10-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparación de ED-71 |
| US20070292501A1 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-20 | Udell Ronald G | Chewable soft gelatin capsules |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127309A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Zeolite support for ascorbic acid |
| JPS5780328A (en) * | 1980-11-06 | 1982-05-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of stable pharmaceutical preparation |
| JPS649285A (en) * | 1987-06-30 | 1989-01-12 | Shiseido Co Ltd | Antioxidant |
| FR2630440B1 (fr) * | 1988-04-25 | 1991-09-20 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique |
| IL91361A (en) * | 1988-09-09 | 1994-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
1994
- 1994-02-21 KR KR1019950703688A patent/KR960700753A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-02-21 EP EP94907082A patent/EP0687473A1/en not_active Withdrawn
- 1994-02-21 CN CN94191349A patent/CN1118575A/zh active Pending
- 1994-02-21 AU AU60459/94A patent/AU6045994A/en not_active Abandoned
- 1994-02-21 CA CA002157383A patent/CA2157383A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-21 HU HU9402538A patent/HUT70950A/hu unknown
- 1994-02-21 WO PCT/JP1994/000261 patent/WO1994020143A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1994-02-22 ZA ZA941209A patent/ZA941209B/xx unknown
- 1994-02-24 TW TW083101587A patent/TW264390B/zh active
- 1994-03-01 IL IL10881094A patent/IL108810A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9402538D0 (en) | 1994-11-28 |
| CA2157383A1 (en) | 1994-09-15 |
| KR960700753A (ko) | 1996-02-24 |
| ZA941209B (en) | 1994-09-19 |
| WO1994020143A1 (en) | 1994-09-15 |
| TW264390B (hu) | 1995-12-01 |
| EP0687473A4 (hu) | 1996-01-24 |
| IL108810A0 (en) | 1994-06-24 |
| AU6045994A (en) | 1994-09-26 |
| CN1118575A (zh) | 1996-03-13 |
| EP0687473A1 (en) | 1995-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100235150B1 (ko) | 펩티드 유도체의 신규한 용도 | |
| CA2098302C (en) | Medicaments | |
| EP0754030B1 (en) | Method for stabilizing duocarmycin derivatives | |
| KR102664288B1 (ko) | 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 제형 | |
| CN110279698B (zh) | 头孢特咯瓒抗生素组合物 | |
| AU608142B2 (en) | Pharmaceutical compositions of piroxicam in aqueous solutions and process for their preparation | |
| BRPI0214583B1 (pt) | formulações compreendendo um composto de cefalosporina e seus usos no tratamento de infecções bacterianas em gatos e cães | |
| FR2853547A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques injectables contenant de la piperacilline et du tazobactame, et procede pour leur production | |
| BG66494B1 (bg) | Методи за получаване на фармацевтични състави, съдържащи епотилонови аналози за лечение на рак | |
| WO2013179310A1 (en) | Stable aqueous compositions of pemetrexed | |
| JP4956942B2 (ja) | 安定化された注射用水溶液製剤 | |
| JP2022107687A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| KR20060051135A (ko) | 안정화된 주사용 수용액 제재 | |
| NZ509596A (en) | Particle-forming composition containing a fused pyrrolocarbazole and a surfactant and its use in treating neurological disorder and cancer | |
| CN1396828A (zh) | 含有培美西德以及一硫代甘油l－半胱氨酸或巯乙酸的药物组合物 | |
| HU205713B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions | |
| HUT70950A (en) | Pharmaceutical composition of optical isomerization inhibitor activity containing benzodiazepine derivatives | |
| JPH0380772B2 (hu) | ||
| HU196903B (en) | Process for production of orally dosable medical compositions | |
| JPS61171421A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法 | |
| JPH0678227B2 (ja) | ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド含有製剤用の安定化剤、安定化方法及び安定化された製剤 | |
| ES2250483T3 (es) | Composiciones estables de acidos oxapenem-3-carboxilicos mediante coliofilizacion con vehiculos farmaceuticos. | |
| JP3707925B2 (ja) | 消化管潰瘍治療物質 | |
| EP1685137B1 (en) | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles | |
| JP6854710B2 (ja) | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |