WO1994013302A1 - Ein acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales verabreichungssystem für die antithrombotische therapie und die krebsprophylaxe - Google Patents

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WO1994013302A1
WO1994013302A1 PCT/EP1993/003231 EP9303231W WO9413302A1 WO 1994013302 A1 WO1994013302 A1 WO 1994013302A1 EP 9303231 W EP9303231 W EP 9303231W WO 9413302 A1 WO9413302 A1 WO 9413302A1
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WO
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acetylsalicylic acid
administration system
transdermal administration
asa
pharmaceutically acceptable
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PCT/EP1993/003231
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French (fr)
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Frank Becher
Thomas Kissel
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
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    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Definitions

  • ASA acetylsalicylic acid
  • antithrombotic therapy is used in the following, these indications are essentially included.
  • acetylsalicylic acid is often used as a non-steroidal anti-inflammatory, analgesic and antipyretic agent.
  • ASA affects platelet function and prevents thrombosis by irreversibly inhibiting thromboxane A2 synthesis (M. Buchanan et al., "Aspirin inhibits platelet function independent of cyclooxygenase", Thrombosis Res. 25, 363-373 (1982)).
  • ASA is quickly absorbed after oral administration.
  • the biological half-life in the body circulation is very short, it only lasts 15-20 minutes (M.
  • Acetylsalicylic acid is continuously ingested by large sections of the population, particularly in the USA. According to a work by Thun et al., "Aspirin Use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer", New Engl. J. Med..225. 1593-1596 (1991), ASA reduced the mortality caused by colon cancer to about half when ASA was taken continuously, at least 16 days a month. The investigation included more than 660,000 people who had taken ASA for at least one year and lived in all 50 states in the United States, the Columbia District, and Puerto Rico. Although reference was only made to the use of ASA without further details regarding the mode of administration and the dose, it can nevertheless be assumed that the ASA had been taken orally and that the substance responsible for the action is not the hydrolysis product salicylic acid, but ASA itself.
  • ASS is mentioned in US Pat. No. 3,598,122 as a possible antipyretic active substance in a membrane-controlled transdermal therapeutic system.
  • FR-M 1757 describes the dermal topical application of an oil-in-water emulsion which contains 5% ASA for acute pain.
  • FR-A 2 297 612 claims rubbing agents and ointments which contain ASA as an analgesic agent.
  • ASS is used in US Pat. No. 4,012,508 for topical use in dermatological indications. US Pat. No.
  • ASS-containing gel is applied topically in EP-A 0055635 for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic indications.
  • a device for the transdermal application of ASA from an aqueous system to achieve anti-inflammatory and analgesic effects is the subject of US Pat. No. 4,460,368.
  • ASS is applied topically from ethanolic solution in US Pat. No. 4,665,063 against dermatological disorders.
  • An increase in the penetration rate of ASA in the case of transdermal application is achieved in US Pat. No. 4,640,689 with electric current.
  • JP-OS 61 167 615 ASS is applied to the skin with the aid of a film.
  • US Pat. No. 4,810,699 describes combinations of ASA with other active substances for the transdermal treatment of inflammation, pain and fever.
  • Special penetration accelerators for the transdermal application of ASA as a pain reliever are contained in JP-PS 1 203 336.
  • Further substances of this type for ASA in transdermal application for inhibiting inflammation can be found in JP-PS 1, 242,521.
  • Storage-stable solutions from ASS for topical application with the aim of reducing inflammation and relieving pain are the subject of US Pat. No. 4,975,269.
  • transdermal system is used for the administration of acetylsalicylic acid and / or its pharmaceutically acceptable salts for antithrombotic therapy and / or for prophylaxis against cancer, preferably one which contains acetylsalicylic acid or the salts contains in a matrix that substantially suppresses or does not permit the hydrolysis of acetylsalicylic acid.
  • the system is preferably free of substances which, under the storage conditions or during use, cause the acetyl group to be split off.
  • a transdermal delivery system offers the following advantages in anti-thrombotic therapy:
  • ASA in its pharmacologically active form, is given directly to the body's circulation, thereby avoiding metabolism in the gastrointestinal tract.
  • the ASA content in such an administration unit is generally 5 to 500, preferably 30 to 200 mg or the corresponding amount of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the ASS salts that can be used here are all non-toxic, pharmacologically active salts such as the lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium salts or salts of ASS with basic organic compounds such as lysine, arginine or cetrimonium bromide (hexadecyltrimethylam onium bromide).
  • the rate and extent of the transdermal transfer of ASA into the body naturally depends on the amount, the type of compound (free acid or salt) and, if appropriate, also on the presence of auxiliaries such as penetration accelerators.
  • the system is expediently adjusted in such a way that an ASA blood level value between 0.1 and 1.0 ⁇ g / ml is established.
  • the content is expediently based on the type of matrix, the recommended wearing time of the F-Tlaster, the intended indication, the body weight (children or adults), the permeability of the matrix or membrane of the patch and the permeation through the skin Voted.
  • ASA blood level values between 0.1 and 1.0 ⁇ g / ml.
  • ASA is rapidly absorbed after oral administration, this type of administration is unfavorable, especially because of the hydrolysis of ASA to salicylic acid if the short biological half-life and the fact that the most constant possible administration is desirable for prophylaxis.
  • the transdermal treatment proposed according to the invention gives fairly constant and reproducible ASA blood level values which are particularly effective in anthrhrombotic therapy and are suitable for cancer prophylaxis.
  • a transdermal delivery system according to the invention ensures constant and reproducible ASA blood levels which are effective in antithrombotic therapy.
  • cancer prophylaxis e.g. understood one against cancer with tumor formation, e.g. in the gastrointestinal tract, such as colon cancer.
  • the transdermal administration system for ASA and / or ASA salts according to the invention can be implemented in a variety of ways, e.g. as a particularly pressure-sensitive adhesive plaster, as a film, as a spray, cream, ointment and the like.
  • Preferred is the form of administration of the pressure-sensitive adhesive plaster, which has an impermeable backing layer, an associated active substance reservoir made of a polymer matrix, in the absence of other control mechanisms, a membrane that controls the release of the active substance, a pressure-sensitive adhesive device for attaching the system to the skin and, if necessary includes a protective layer that can be removed before the system is applied.
  • care must be taken that the matrix forming the active substance reservoir is selected in such a way that the hydrolysis of ASA is avoided or at least strongly suppressed.
  • a hydrophobic setting of the matrix leads to the goal here rather than a hydrophilic one.
  • acylating agents preferably acetylating agents, in particular acetic anhydride, e.g. in an amount of 0.01 to 3, preferably 0.1 to 2 wt .-%, based on acetylsalicylic acid.
  • transdermal pressure-sensitive adhesive plasters which can be used according to the invention are all plasters which are known to the person skilled in the art from the prior art. They can largely be assigned to two basic control principles: matrix diffusion control and membrane control, only the latter having a zero-order release of active ingredient.
  • An F-raster with matrix diffusion control is described for example in DE-PS 33 15 272. It consists of an impermeable backing layer, an associated reservoir made of a polymer matrix, which contains the active ingredient in a concentration above the juicing concentration, a pressure-sensitive adhesive layer connected to the reservoir, permeable to the active ingredient, and a protective layer covering the adhesive layer, which can be removed again for use, e.g. a siliconized film made of polyester, especially polyethylene terephthalate. If the reservoir matrix itself is already pressure sensitive, you can use the additional adhesive layer can be dispensed with. However, systems with lower than the saturation concentration are also possible.
  • plasters with membrane control reference is made, for example, to US Pat. Nos. 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 and 4,031, 894.
  • These plasters basically consist of a backing layer (e.g. a film made of a polyester such as polyethylene terephthalate, which can be aluminized, or an aluminized film made of a synthetic resin such as polypropylene, nylon, polycaprolactam), which is one of the surfaces, a membrane, one for the Active substance permeable adhesive layer that represents the other surface and ultimately a reservoir that contains the active substance between the two layers forming the surfaces.
  • the active ingredient can also be contained in a large number of microcapsules which are distributed within the permeable adhesive layer.
  • the active ingredient is continuously released from the reservoir or the microcapsules through a membrane into the adhesive layer which is permeable to the active ingredient and which is in contact with the skin of the person to be treated.
  • the capsule material can also act as a membrane. Substances suitable for membranes and microcapsules are e.g. in U.S. Patent 3,996,934.
  • the plasters can contain various additives in addition to the matrix forming the reservoir and the active ingredient, which also includes combinations of ASA and their salts, in order to obtain the desired property profile.
  • Additives that promote the permeation of ASA and / or their pharmaceutically acceptable salts through the skin should be particularly mentioned.
  • a precise list of the additives is unnecessary for the person skilled in the art in this field, but mention may be made, for example, of glycerol, 1, 2-propanediol, the monomethyl or monoethyl ether of ethylene glycol, 2-octyldodecanol, the laurate, palmitate, stearate or oleate of sorbitol, C 8 -
  • the amount is generally from 0 to 20, preferably from 0.5 to 10,% by weight. %, based on the total components of the matrix. It depends on the type of matrix, the permeability of the matrix or membrane of the patch, the dissolving power of the penetration accelerator for the active ingredient and the permeation through the skin.
  • the invention is illustrated by the following examples:
  • the solution is then spread 300 ⁇ m thick on a siliconized, 100 ⁇ m thick polyester film. In the finished system, this film takes over the function of the removable protective layer and must be removed before use.
  • the moist film is dried at 50 ° C. for 20 minutes and then has a weight per unit area of 100 g / m 2 .
  • the dried film is then laminated with a 12 ⁇ m thick polyester film.
  • the finished plasters are punched out of the laminate.
  • the finished system consists of a removable protective layer, a skin adhesive layer, a non-adhesive reservoir, an active substance-impermeable back layer and a well-adhesive primer layer which is located between the reservoir layer and the back layer and has the task of anchoring the non-adhesive reservoir on the back layer.
  • a block polymer made of polystyrene and polyisoprene e.g. Cariflex TR-1 107, Shell
  • the reservoir coat obtained under B is laminated onto the skin gash line A and then the more siliconized film mentioned under B is removed. Now the primer coat C is applied in the same way and a 12 ⁇ m thick polyester film is laminated on after removing the more siliconized film mentioned under C.
  • the finished plasters are punched out of the total laminate.
  • a heat-sealable laminate made of a flexible polyester film and a film made of a polyethylene / vinyl acetate copolymer is sealed against a 50 ⁇ m thick membrane made of a polyethylene / vinyl acetate copolymer with a vinyl acetate content of 19% in accordance with the dimensions and shapes of the later plasters Kind of flat bag arises.
  • the sealing seam should have a width of 4 mm.
  • a liquid preparation made from a silicone oil with 10% acetylsalicylic acid and 0.05% acetic anhydride.
  • the membrane side of the pouch is then laminated onto a silicone-based skin adhesive layer located on a suitable, abhesively finished film. This film is identical to the removable protective layer.
  • the finished systems are punched out so that a bag with a 3 mm thick sealing edge remains.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein transdermales Verabreichungssystem zur antithrombotischen Therapie bzw. zur Prophylaxe gegen Krebs, das als Wirkstoff Acetylsalicylsäure und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält.

Description

Ein Acetylsαlicylsäure enthaltendes transdermales Verabreichungssystem für die antithrombotische Therapie und die Krebsprophylaxe
B E S C H R E I B U N G
Die die Aggregation von Thrombozyten verhindernde Wirkung von Acetylsalicylsäure (ASS) und deren Wirkung bei der Vorbeugung gegen eine Herzthrombose wurde in den späten 60er Jahren beschrieben. In der Folgezeit wurde eine große Zahl klinischer Studien durchge¬ führt, bei denen ASS oral bei den folgenden Indikationen eingesetzt wurde:
Verhinderung eines erstmaligen Herzinfarktes
Verhinderung eines Reinfarktes
Behandlung von instabiler Angina Pectoris
Thromboseprophylaxe nach Einsatz von Gefäßprothesen bzw. künstlichen Herzklappen
Thromboseprophylaxe der peripheren arteriellen Gefäße
Thromboseprophylaxe cerebraler Mangeldurchblutung
Wenn im folgenden der Ausdruck "antithrombotische Therapie" benutzt wird, sind im wesent¬ lichen diese Indikationen umfaßt.
Die Ergebnisse dieser therapeutischen Studien an Patienten sind in letzter Zeit zusammen¬ gefaßt worden (V. Fuster et al., "Aspirin in the prevention of coronary disease", New Engl. J. Med.221. 183-185 (1989) und R. Zichner et al, "Zur optimalen Dosierung von Acetylsalicyl- saeure", Med. Klin. __4.43-51 (1989)).
Acetylsalicylsäure wird in der medizinischen Praxis häufig als nichtsteroidaler entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkstoff eingesetzt. ASS beeinflußt die Thrombozytenfunktion und verhindert eine Thrombose durch eine irreversible Hemmung der Thromboxan A2 Synthese (M. Buchanan et al., "Aspirin inhibits platelet function independent of cyclooxygenase", Thrombosis Res.25, 363-373 (1982)). Nαch oraler Gabe wird ASS schnell absorbiert. Die biologische Halbweitzeit im Körperkreislauf ist jedoch sehr kurz, sie dauert nur 15-20 Minuten (M. Rowland et al., "Kinetics of acetylsalicylic acid disposition in man", NatureZIS, 413-414 (1967)). Bei normalen Erwachsenen wird ASS schnell schon im Magendarmtrakt zu Salicylsäure hydrolysiert (G. Levy, "Clinical pharmacokinetics of aspirin", Pediatrics __2. 867-872 (1978)).
Es sollte jedoch festgehalten werden, daß ASS selbst und nicht das Hydrolyseprodukt Salicylsäure bei der Hemmung der Thrombozytenfunktion aktiv ist (W. Horsch, "Die Salicylate", Pharmazie 2A.585-604 (1979)).
Acetylsalicylsäure (ASS) wird insbesondere in den USA von weiten Bevölkerungskreisen laufend eingenommen. Nach einer Arbeit von Thun et al., "Aspirin Use and Reduced Risk of Fatal Colon Cancer", New Engl. J. Med..225. 1593-1596 (1991) verringert ASS die durch Dickdarmkrebs verursachte Mortalität auf etwa die Hälfte, wenn ASS laufend, und zwar an mindestens 16 Tagen monatlich, eingenommen wurde. Die Untersuchung erstreckte sich auf mehr als 660.000 Personen, die ASS mindestens ein Jahr lang eingenommen haben und in allen 50 Staaten der USA, im Distrikt von Columbia und in Puerto Rico lebten. Wenngleich nur auf den Gebrauch (use) von ASS Bezug genommen wurde, ohne daß weitere Angaben über die Art der Verabreichung und die Dosis gemacht wurden, so ist doch davon auszugehen, daß die ASS oral genommen worden war und daß die für die Wirkung verantwortliche Substanz nicht das Hydrolyseprodukt Salicylsäure ist, sondern ASS an sich.
Bei der antithrombotischen Therapie wird fast ausschließlich die orale Verabreichung praktiziert; dagegen sind bei den entzündungshemmenden, analgetischen und antipyre- tischen Indikationen schon Versuche bekannt geworden, den Wirkstoff auch über die Haut zu applizieren. So wird ASS in US-PS 3,598,122 als möglicher antipyretischer Wirkstoff in einem membrangesteuerten transdermalen therapeutischen System erwähnt. Die FR-M 1757 beschreibt die dermale topische Anwendung einer ÖI-in-Wasser-Emulsion, die 5% ASS gegen akuten Schmerz enthält. In der FR-A 2 297 612 werden Einreibemittel und Salben beansprucht, die ASS als analgetisches Mittel enthalten. Mit Corticosteroiden kombiniert wird ASS in US-PS 4,012,508 für die topische Anwendung bei dermatologischen Indikationen eingesetzt. Die US-PS 4,219,548 beschreibt eine topische Anwendung von ASS zur Entzύn- dungshemmung. Ein ASS-haltiges Gel wird in der EP-A 0055635 bei entzündungshem¬ menden, analgetischen und antipyretischen Indikationen topisch appliziert. Eine Vorrichtung zur transdermalen Applikation von ASS aus wäßrigem System zur Erzielung entzündungs¬ hemmender und analgetischer Effekte ist Gegenstand der US-PS 4,460,368 . Aus ethanolischer Lösung wird ASS in der US-PS 4,665,063 gegen dermatologische Störungen topisch appliziert. Eine Steigerung der Penetrαtionsrαte der ASS bei trαnsdermαler Applikation wird in der US-PS 4,640.689 mit elektrischem Strom erreicht.
Auch der Zusatz von geeigneten Penetrationsbeschleunigern gemäß EP-A 162 239 führt bei einer transdermalen Anwendung zu einer verbesserten Penetration der ASS durch die Haut. Nach der JP-OS 61 167 615 wird ASS mit Hilfe eines Filmes auf der Haut appliziert. Die US-PS 4,810,699 beschreibt Kombinationen von ASS mit anderen Wirkstoffen zur transdermalen Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber. Spezielle Penetrationsbeschleuniger für die transdermale Applikation von ASS als Schmerzmittel sind Inhalt der JP-PS 1 203 336. Weitere Substanzen dieser Art für ASS bei transdermaler Applikation zur Entzündungshemmung finden sich in der JP-PS 1 ,242,521. Lagerstabile Lösungen von ASS zur topischen Applikation mit dem Ziel der Entzύndungshemmung und Schmerzlinderung sind schließlich Gegenstand der US-PS 4,975,269.
Dem geschilderten Stand der Technik ist nicht zu entnehmen und es ist auch nicht daraus herzuleiten, daß die Verwendung eines transdermalen Systems in Betracht gezogen wird, das ASS und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Verhinderung der Thrombozytenaggregation beim Menschen und/oder zur Prophylaxe gegen Krebs enthält.
Viele Formulierungen und Zusammensetzungen enthalten Wasser oder hydrophile Lösemittel, die die Hydrolyse von ASS zur Salicylsäure beschleunigen. Da diese, wie weiter oben schon dargelegt, keine antithrombotische Wirkung entfaltet, dagegen aber mit der ASS vergleich¬ bare entzündungshemmende und analgetische Wirkung zeigt, wird verständlich, daß der Abbau von ASS in den erwähnten Applikationssystemen nicht im Detail untersucht worden ist.
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, für die Applikation von ASS und/oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur antithrombotischen Therapie und/oder zur Prophylaxe gegen Krebs ein Verabreichungssystem bereitzustellen, das die Nachteile der oralen Applikation vermeidet und eine gezielte Dosierung des unveränderten Wirkstoffs erlaubt.
Die Lösung dieser Aufgabe besteht nun überraschenderweise darin, daß zur Verabreichung von Acetylsalicylsäure und/oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze zur antithrombo¬ tischen Therapie und/oder zur Prophylaxe gegen Krebs ein transdermales System eingesetzt wird, vorzugsweise ein solches, das die Acetylsalicylsäure bzw. die Salze in einer Matrix enthält, die die Hydrolyse der Acetylsalicylsäure im wesentlichen unterdrückt bzw. nicht zuläßt. Mit anderen Worten ist das System vorzugsweise frei von Stoffen, die unter den Lagerungsbedingungen bzw. während der Anwendung die Abspaltung der Acetylgruppe bewirken. Ein trαnsdermαles Verαbreichungssystem bietet bei der αntithrombotischen Therapie folgende Vorteile:
1. ASS wird in ihrer pharmakologisch aktiven Form direkt in den Körperkreislauf gegeben, wodurch ein Stoffwechsel im gastrointestinalen Trakt vermieden wird.
2. Reduzierung von gastrointestinalen Nebenwirkungen
3. Konstante therapeutische Wirkung mit verringerten ASS-Gaben.
4. Vermindertes Risiko einer Überdosierung.
5. Ambulante Behandlung von Patienten ohne den Zwang einer Über wachung.
6. Verbesserte Patiententherapietreue
Der Gehalt an ASS in einer derartigen Verabreichungseinheit liegt im allgemeinen bei 5 bis 500, vorzugsweise 30 bis 200 mg bzw. der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes. Die hier verwendbaren ASS-Salze sind alle nicht toxischen, pharmakologisch wirksamen Salze wie die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Kalziumsalze oder Salze von ASS mit basischen organischen Verbindungen wie Lysin, Arginin oder Cetrimoniumbromid (Hexadecyltrimethylam oniumbromid). Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der transdermalen Überführung der ASS in den Körper ist naturgemäß von der Menge, der Art der Verbindung (freie Säure oder Salz) und gegebenenfalls auch von der Gegenwart von Hilfsstoffen wie Penetrationsbeschleunigern abhängig. Zweckmäßig stellt man das System so ein, daß sich ein ASS-Blutspiegelwert zwischen 0,1 und 1 ,0 μg/ml einstellt. Für die praktische Anwendung wird der Gehalt zweckmäßig auf die Art der Matrix, die empfohlene Tragedauer des F-Tlasters, die beabsichtigte Indikation, das Körpergewicht (Kinder bzw. Erwachsene), die Permeabilität der Matrix bzw. Membran des Pflasters und die Permeation durch die Haut abgestimmt.
Eine bei der antithrombotischen Therapie und der Prophylaxe gegen Krebs therapeutisch wirksame Menge von ASS und/oder ASS-Salzen im Blut entspricht ASS-Blutspiegelwerten zwischen 0,1 und 1.0 μg/ml. Obwohl ASS nach oraler Gabe schnell absorbiert wird, ist wegen der Hydrolyse von ASS zu Salicylsäure diese Art der Verabreichung ungünstig, besonders wenn die kurze biologische Hαlbwertzeit und die Tatsache berücksichtigt wird, daß für eine Prophylaxe eine möglichst konstante Verabreichung erwünscht ist. Durch die erfindungsgemäß vorgeschlagene transdermale Behandlung erhält man dagegen ziemlich konstante und reproduzierbare ASS-Blutspiegelwerte, die bei der antrthrombotischen Therapie besonders wirksam und für die Krebsprophylaxe geeignet sind. Ein erfindungsgemäßes transdermales Abgabesystem stellt dagegen konstante und reproduzierbare ASA-Blutspiegel sicher, die bei der antithrombotischen Therapie wirksam sind.
Unter Krebsprophylaxe wird z.B. eine solche gegen Krebs mit Geschwulstbildung verstanden, z.B. im Magen-Darm-Trakt, wie Dickdarmkrebs.
Das erfindungsgemäße transdermale Verabreichungssystem für ASS und/oder ASS-Salze kann in vielfältiger Weise realisiert werden, so z.B. als insbesondere haftklebendes Pflaster, als Film, als Spray, Creme, Salbe und ähnliches. Bevorzugt ist die Verabreichungsform des haftkleben- den Pflasters, welches eine- undurchlässige Rückschicht, ein damit verbundenes Wirkstoff¬ reservoir aus einer Polymermatrix, bei Abwesenheit anderer Steuermechanismen eine die Abgabe des Wirkstoffs steuernde Membran, eine Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und im Bedarfsfall eine vor der Applikation des Systems wieder ablösbare Schutzschicht umfasst. Bei allen Formen ist darauf zu achten, daß die das Wirk¬ stoffreservoir bildende Matrix so gewählt ist, daß die Hydrolyse von ASS unterbleibt oder zumindest stark zurückgedrängt ist. Eine hydrophobe Einstellung der Matrix führt hier eher zum Ziele als eine hydrophile.
Zur Zurύckdrängung bzw. Unterdrückung der Hydrolyse kann man Stoffe zusetzen wie Acylierungsmittel, vorzugsweise Acetylierungsmittel, insbesondere Acetanhydrid, z.B. in einer Menge von 0,01 bis 3, vorzugsweise von 0,1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf Acetylsalicylsäure.
Die erfindungsgemäß brauchbaren transdermalen haftklebenden Pflaster sind alle Pflaster, die dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt sind. Sie lassen sich weitgehend zwei grundsätzlichen Steuerungsprinzipien zuordnen: Matrix-Diffusions-Steuerung und Membran-Steuerung, wobei nur die letztere eine Wirkstofffreisetzung nullter Ordnung besitzt. Ein F-rlaster mit Matrix-Diffusions-Steuerung wird z.B. in DE-PS 33 15 272 beschrieben. Es besteht aus einer undurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen Reservoir aus einer Polymermatrix, das den Wirkstoff in einer Konzentration oberhalb der Säftigungskonzentration enthält, einer mit dem Reservoir verbundenen, für den Wirkstoff durchlässigen Haftklebeschicht und einer die Haftklebeschicht abdeckenden, zum Gebrauch wieder ablösbaren Schutzschicht, z.B. einer silikonisierten Folie aus Polyester, insbesondere Polyethylenterephthalat. Ist die Reservoirmatrix selbst schon haftklebend, so kann auf die zusätzliche Haftklebeschicht verzichtet werden. Es sind aber auch Systeme mit geringerer als der Sättigungskonzentration möglich.
Für Pflaster mit Membran-Steuerung sei beispielhaft auf die US-Patentschriften 3,742.951 , 3.797,494, 3,996,934 und 4,031 ,894 hingewiesen. Diese Pflaster bestehen grundsätzlich aus einer Rύckschicht (z.B. einer Folie aus einem Polyester wie Polyethylenterephtalat, die aluminisiert sein kann, oder einer aluminisierten Folie aus einem Kunstharz, wie Polypropylen, Nylon, Polycaprolactam), die eine der Oberflächen darstellt, einer Membran, einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht, die die andere Oberfläche darstellt und letztlich einem Reservoir, das den Wirkstoff zwischen den beiden die Oberflächen bildenden Schichten enthält. Alternativ dazu kann der Wirkstoff auch in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die innerhalb der durchlässigen Klebschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff durchlässige Klebschicht, die im Kontakt mit der Haut des zu Behandelnden steht, kontinuierlich abgegeben, im Falle von Mikrokapseln kann das Kapselmaterial auch als Membran wirken. Für Membranen und Mikrokapseln geeignete Stoffe sind z.B. in der US-PS 3,996,934 beschrieben.
Ergänzend sei noch darauf hingewiesen, daß auch eine Steuerung mit Hilfe von elektrischem Strom möglich ist, wobei der Durchtritt des Wirkstoffs durch die Haut den geschwindigkeits¬ bestimmenden Schritt darstellt. Derartige Vorgänge werden mit Elektroosmose, lontophorese oder Elektrophorese bezeichnet.
Die Pflaster, gleich welcher Art, können im Bedarfsfall neben der das Reservoir bildenden Matrix und dem Wirkstoff, wozu auch Kombinationen von ASS und deren Salzen zählen, noch verschiedenartige Zusatzstoffe enthalten, um das gewünschte Eigenschaftsbild zu erhalten. Besonders erwähnt werden sollen solche Zusatzstoffe, die die Permeation von ASS und/oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen durch die Haut fördern. Eine genaue Aufzählung der Zusatzstoffe erübrigt sich für den Fachmann auf diesem Gebiet, jedoch seien beispielsweise genannt Glycerin, 1 ,2-Propandiol, der Monomethyl- bzw. Monoethylether des Ethylenglykols, 2-Octyldodecanol, das Laurat, Palmitat, Stearat oder Oleat des Sorbits, C8-
C10-ethoxylierte Ölsäureglyceride, niedere AlkyKC- bis C3)-Ester der Laurinsäure, wie Propylenglykolmonolaurat, Laurin-, Caprin-, Ölsäure usw. Die Menge beträgt im allgemeinen von 0 bis 20, vorzugsweise von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtbestandteile der Matrix. Sie ist abhängig von der Art der Matrix, der Permeabilität der Matrix bzw. Membran des Pflasters, dem Lösungsvermögen des Penetrationsbeschleunigers für den Wirkstoff und der Permeation durch die Haut. Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
Beispiele:
1. Einschichtiges System auf Acrylatbasis.
Zu 100 g Lösung eines Acrylatklebers (z.B. Durotak R 280-2516 National Starch and Chemical,) mit einem Feststoffgehalt von 42 Gew.-% werden 5 g Dioctylcyclohexan.8 g Acetylsalicyl¬ säure und 40 mg Acetanhydrid gegeben und die Lösung durch Rühren homogenisiert.
Die Lösung wird dann 300 μm dick auf eine siiikonisierte, 100 μm dicke Polyesterfolie gestrichen. Diese Folie übernimmt beim fertigen System die Funktion der wiederentfernbaren Schutzschicht und muß vor Gebrauch entfernt werden. Der feuchte Film wird 20 Minuten bei 50°C getrocknet und hat danach ein Flächengewicht von 100 g/m2.
Anschließend wird der getrocknete Film mit einer 12 μm dicken Polyesterfolie kaschiert. Aus dem Laminat werden die fertigen Pflaster gestanzt.
2. Mehrschichtiges System
Das fertige System besteht aus einer wiederentfembaren Schutzschicht, einem Hautkleber¬ strich, einem nichtklebenden Reservoir, einer wirkstoffundurchlässigen Rύckschicht und einem gut klebenden Grundierstrich, der sich zwischen Reservoirschicht und Rückschicht befindet und die Aufgabe hat, das nichtklebende Reservoir auf der Rückschicht zu verankern.
A. Herstellung des Hautkleberstriches
100 g eines Blockpolymers aus Polystyrol und Polyisopren (z.B. Cariflex R TR-1107, Fa. Shell),
175 g eines Glycerinesters von partiell hydriertem Kolophonium
und
50 g Dioctylcyclohexan
werden in 500 g n-Heptan gelöst und anschließend 15 g Acetylsalicylsäure und 150 mg Acetanhydrid zugegeben. Die Masse wird durch Rühren homogenisiert und danach 100 μm dick auf eine beim fertigen Produkt als wiederentfernbare Schutzschicht dienende silikonisierte Polyesterfolie gestrichen. Der feuchte Film wird 20 Minuten bei 50°C getrocknet und hat dann ein Flächengewicht von 25 g/m2.
B. Herstellung des Reservoirstriches
100 g eines Blockpolymers aus Polystyrol und Polyisopren (z.B. Cariflex TR-1 107, Fa. Shell)
und
20 g Dioctylcyclohexan werden in 120 g n-Heptan gelöst.
Anschließend werden 40 g Acetylsalicylsäure und 40 mg Acetanhydrid zugegeben und die Masse durch Rühren homogenisiert. Die Masse wird 300 μm dick auf eine stärker als die wiederentfernbare Schutzschicht silikonisierte Poiyesterfolie gestrichen und 20 Minuten bei 50°C getrocknet. Der getrocknete Reservoirfilm hat ein Flächengewicht von 100 g/m2. C. Herstellung des Grundierstriches
100 g eines Blockpolymers aus Polystyrol und Polyisopren (z.B. Cariflex TR-1107, Fa. Shell),
175 g eines Glycerinesters von partiell hydriertem Kolophonium
und
50 g Dioctylcyclohexan
werden in 500 g n-Heptan gelöst und 100 μm dick analog zu B auf eine stärker als die wiederentfernbare Schutzschicht silikonisierte Polyesterfolie gestrichen und 20 Minuten bei 50°C getrocknet. Der getrocknete Film hat ein Flächengewicht von 25 g/m2.
D. Aufbau des Gesamtsystems und Stanzen der Einzelpflaster
Der unter B erhaltene Reservoirstrich wird auf den Hautkieberstrich A aufkaschiert und anschließend die unter B genannte stärker silikonisierte Folie entfernt. Nun wird in der gleichen Weise der Grundierstrich C aufgebracht und nach dem Entfernen der unter C genannten stärker silikonisierten Folie eine 12 μm dicke Polyesterfolie aufkaschiert.
Die fertigen Pflaster werden aus dem Gesamtlaminat ausgestanzt.
3. Membransystem
Ein heißsiegelfähiges Laminat aus einer flexiblen Polyesterfolie und einer Folie aus einem Polyethylen/Vinylacetat-Copolymer wird entsprechend den Ausmaßen und Formen der späteren Pflaster so gegen eine 50 μm dicke Membran aus einem Polyethylen/Vinylacetat- Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 19% gesiegelt, daß eine Art flacher Beutel ent¬ steht. Die Siegelnaht soll eine Breite von 4 mm haben. Bevor der Beutel lückenlos versiegelt ist, wird er mit einer flüssigen Zubereitung aus einem Silikonöl mit 10% Acetylsalicylsäure und 0.05% Acetanhydrid befüllt. Die Membrαnseite der Beutel wird nun auf einen sich auf einer geeigneten, abhäsiv ausge¬ rüsteten Folie befindlichen Hautkleberstrich auf Silikonbasis kaschiert. Diese Folie ist identisch mit der iederentfembaren Schuteschicht.
Die fertigen Systeme werden so ausgestanzt, daß ein Beutel mit einem 3 mm starken Siegelrand verbleibt.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Trαnsdermαles Verαbreichungssystem, das als Wirkstoff Acetylsalicylsäure und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es zur antithrombotischen Therapie und/oder zur Prophylaxe gegen Krebs bestimmt ist.
2. Transdermales Verabreichungssystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet. daß es zwischen 5 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 30 und 200 mg Acetylsalicylsäure bzw. der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in stabiler Form enthält.
3. Transdermales Verabreichungssystem nach Anspruch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß es in F-flasterform vorliegt und eine undurchlässige Rückschicht, ein damit verbundenes Wirkstoffreservoir aus einer Polymermatrix, vorzugsweise in einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration, bei Abwesenheit anderer Steuermechanismen eine die Abgabe des Wirkstoffs steuernde Membran, eine Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und im Bedarfsfall eine vor der Applikation des Systems wieder ablösbare Schutzschicht umfasst.
4. Transdermales Verabreichungssystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Creme oder Salbe vorliegt.
5. Transdermales Verabreichungsssystem nach Anspruch 1 ,2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Permeation der Acetylsalicylsäure und/oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze durch die Haut durch Verwendung von elektrischem Strom gefördert ist.
6. Transdermales Verabreichungssystem nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Permeation der Acetylsalicylsäure und/oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen durch die Haut durch den Zusatz von geeigneten Stoffen gefördert ist.
7. Transdermales Verabreichungssystem nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es die Acetylsalicylsäure und deren Salze in einer Matrix enthält, die die Hydrolyse der Acetylsalicylsäure im wesentlichen unterdrückt.
8. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Verabreichungssystems nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine 8. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Verabreichungssystems nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine wirksame Menge Acetylsalicylsäure und/oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze in fester Form oder in Lösung oder in Dispersion in das Verabreichungssystem eingebracht wird, wobei übliche Zusatzstoffe zugesetzt werden können.
9. Verwendung eines transdermalen Verabreichungssystems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 bei der antithrombotischen Therapie bzw. der Prophylaxe gegen Krebs, insbesondere in der Humanmedizin.
10. Ausführungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das System zur Prophylaxe gegen Krebs mit Geschwulstbildung, insbesondere im Magen-Darm-Trakt bestimmt ist.
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