WO1994007878A1 - Procede de preparation de derives du taxane - Google Patents
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- WO1994007878A1 WO1994007878A1 PCT/FR1993/000968 FR9300968W WO9407878A1 WO 1994007878 A1 WO1994007878 A1 WO 1994007878A1 FR 9300968 W FR9300968 W FR 9300968W WO 9407878 A1 WO9407878 A1 WO 9407878A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
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- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Definitions
- the present invention relates to a new process for the preparation of taxane derivatives of general formula:
- R represents a hydrogen atom or an acetyl radical
- Rj represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl radical, bicycloalkyl, phenyl or nitrogen heterocyclyl
- Ar represents an aryl radical.
- R represents a hydrogen atom or an acetyl radical and Rj represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents: - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted in - 4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a
- cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals can be optionally substituted by one or more radicals alkyls containing 1 to 4 carbon atoms
- Ar represents a phenyl or a- or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the radicals alkyls, alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, al
- Boc represents the tbutoxycarbonyl radical and R'2 and R'3, identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by one or more aryl radicals, or an aryl radical , or else R'2 and R'3 form, together with the carbon atom to which they are linked, a cycle having from 4 to 7 members, on protected baccatin ni or deacetyl-10 baccatin III of general formula:
- R3 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted aryl radical or a derivative of this acid, on baccatin m or the 10-deacetyl baccatin m of general formula (III) in which represents a protective group for the hydroxy function and G2 represents an acetyl radical or a protective group for the hydroxy function, to obtain a product of general formula: in which Ar, R, R-, G and G2 are defined as above,
- G'j represents a hydrogen atom or a protective group for the hydroxy function
- G'2 represents a hydrogen atom or an acetyl radical or a protective group for the hydroxy function
- esterification of the product of general formula (lu) is carried out by means of an acid of general formula (VII) optionally in the form of anhydride or in the form of halide or mixed anhydride.
- an acid of general formula (VII) or its activated derivatives is used, in which R3 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals electro-donors chosen more particularly from the group of alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
- Esterification using an acid of general formula (VII) can be carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as 2-dipyridyl carbonate and an activating agent such as an aminopyridine such as 4-dimethylamino pyridine or 4-pyrrolidino pyridine operating in an organic solvent chosen from ethers such as tetrahydrofuran , diisopropyl ether, methyl Lbutyl ether or dioxane, ketones such as methyl isobutyl ketone, esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate, nitriles such as acetonitrile, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane or heptane, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-
- Esterification can also be carried out using the acid of general formula (VII) in the form of anhydride of formula:
- an activating agent such as an aminopyridine such as 4-dimethylamino pyridine or 4-pyrrolidino pyridine by operating in an organic solvent chosen from ethers such as as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methylbutyl ether or dioxane, ketones such as methyl isobutyl ketone, esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate, nitriles such as acetonitrile, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane or heptane, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene , xylenes, ethylbenzene, isopropylbenzene or
- an activating agent such as an aminopyridine such as 4-dimethyl
- the esterification can also be carried out using the acid of general formula (VII) in the form of halide or in the form of mixed anhydride of general formula: in which Ar, R and R3 are defined as above and X represents a halogen atom or an acyloxy or aroyloxy radical, optionally prepared in situ, in the presence of a base which is preferably a nitrogenous organic base such as an amine tertiary aliphatic such as triethylamine, pyridine, an aminopyridine such as 4-dimethylamino pyridine or 4-pyrrolidino pyridine operating in an inert organic solvent chosen from ethers read as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl Lbutyl ether or dioxane , ketones, esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate, nitriles such as racetonitrile, aliphatic hydro
- an activated derivative of general formula (XI) is used in which X represents a halogen atom or an acyloxy radical containing 1 to 5 carbon atoms or aroyloxy in which the aryl part is a phenyl radical optionally substituted by 1 to 5 atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms (chlorine, bromine) and nitro, methyl or methoxy radicals.
- the side chain deprotection can be carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic acid (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or in mixtures, operating in a solvent organic selected from alcohols (methanol, ethanol, propanol, isopropanol), ..
- a mineral acid hydrochloric acid, sulfuric acid
- organic acid acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid
- es ethers (tetrah y drofuran, diisopropyl ether, methyl Lbutyl ether), esters (acetate etk a, isopropyl acetate, acetate n.butyl ), aliphatic hydrocarbons (pentane, hexane, heptane), halogenated aliphatic hydrocarbons (dichloromethane, 1,2-dichloroethane), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylenes) and nitriles (acetonitrile) at a temperature between - 10 and 60 ° C, preferably between 15 and 30 ° C.
- the mineral or organic acid can be used in catalytic or stoichiometric quantity or in excess.
- Deprotection can also be carried out under oxidizing conditions by using, for example, ammonium nitrate and cerium IV in an acetonitrile-water mixture or 2,3-dichloro-5,6 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 in water .
- Deprotection can also be carried out under reducing conditions, for example by hydrogenolysis in the presence of a catalyst.
- the protecting groups G and G2 are preferably 2,2,2,2-ethoxycarbonyl, (trichloromethyl-2 propoxy) -2 carbonyl radicals or trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl radicals in which the alkyl parts contain 1 to 4 atoms of carbon and the aryl parts are preferably phenyl radicals.
- the replacement of the protective groups G and possibly G2 representing a silylated radical by hydrogen atoms can be carried out simultaneously with the deprotection of the side chain.
- the replacement of the protective groups Gj and optionally G2 representing a 2,2,2,2-ethoxycarbonyl or (2-trichloromethyl-2-propoxy) -2 carbonyl radical is carried out by zinc, optionally associated with copper, in the presence of acid.
- acetic at a temperature between 20 and 60 ° C or by means of a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms or in an aliphatic ester such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate in the presence of zinc optionally combined with copper.
- the acid of general formula (VII) can be obtained by saponification in basic medium of an ester of general formula:
- Rj and R3 are defined as above and R4 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical.
- a mineral base such as an alkali metal hydroxide (lithium, potassium, sodium), an alkali metal carbonate or bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium carbonate or bicarbonate) in a hydro- alcoholic such as a methanol-water mixture at a temperature between 10 and 40 ° C, preferably close to 20 ° C.
- ester of general formula (XII) can be obtained by the action of an aldehyde of general formula:
- R3 is defined as above, optionally in the form of a dialkylacetal or an enol alkylether or an orthoformate of general formula:
- Solvents which are particularly suitable are aromatic hydrocarbons.
- the phenylisoserine derivative of general formula (XV) can be obtained by acylation of a phenylisoserine derivative of general formula:
- R2 is defined as above and Y represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R2 or -O-CO-O-R2 by operating in a organic solvent such as an aliphatic ester such as ethyl acetate or a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of an inorganic or organic base such as sodium bicarbonate.
- a organic solvent such as an aliphatic ester such as ethyl acetate or a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane
- an inorganic or organic base such as sodium bicarbonate.
- the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
- the anhydride of general formula (X) can be obtained by reacting a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide on the acid of general formula (VII) by operating in an organic solvent chosen from ethers such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl Lbutyl ether or dioxane, ketones such as methyl isobutyl ketone, esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate, nitriles such as acetonitrile , aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane or heptane, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, isopropylbenzene or chlorobenzen
- the activated acid of general formula (XI) can be obtained by the action of a sulfuryl halide, preferably chloride, or of a product of general formula:
- R5 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical optionally substituted by 1 to 5 atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and the nitro, methyl and methoxy radicals and Z represents a halogen atom, preferably a chlorine atom on an acid of general formula (VII) by operating in a suitable organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of an organic base such as a tertiary amine such as triethylamine at a temperature between 0 and 30 ° C.
- a suitable organic solvent such as tetrahydrofuran
- an organic base such as a tertiary amine such as triethylamine
- a solution of 10.0 g of t.butoxycarbonylamino-3-hydroxy-2-phenyl-3-propionate- (2R, 3S) and 0.25 g of pyridinium p.toluenesulfonate in 200 cm3 of toluene is dehydrated by distillation of 20 cm3 of solvent. 6.34 cm3 of dimethylacetal of p.methoxybenzaldehyde are added over 5 minutes to the reaction mixture heated to boiling. During the addition, 50 cm3 of solvent are distilled and then 100 cm3 of solvent are further distilled. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., 80 cm 3 of cyclohexane are added over 10 minutes. The mixture is cooled to 0-5 ° C.
- T.butoxycarbonylamino-3 phenyl-3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) aceto-toxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloro ethoxy) carbonyloxy-7 ⁇ , 10 ⁇ taxene-11 yle-13 is transformed into t.butoxycarbonylamino-3 phenyl- 3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 trihydroxy-1, 7 ⁇ , 10 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇ (or Taxotere) under the conditions described in patent EP 0 253 738.
- a solution of 2.43 g of t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2-phenyl-3 propionate- (2R, 3S) methyl and 0.059 g of pyridinium p.toluenesulfonate in 60 cm3 of toluene is dehydrated by distilling 5 cm3 of solvent.
- a solution of 1.7 g of dimethylacetal of 3,4-dimethoxy-benzaldehyde in 14 cm 3 of toluene is added over 15 minutes to the reaction mixture heated to boiling. During the addition, 15 cm3 of toluene are disitlle and then another 25 cm3 are distilled. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., 40 cm3 of water are added, with stirring.
- the mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° C. and then for 5 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
- the dicyclohexylurea formed is separated by filtration and washed with toluene.
- the combined toluene phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, then with water. After drying, filtration and concentration to dryness under reduced pressure, 1.623 g of t.butoxycarbonyl-3 (2,4-dimethoxy-phenyl) -2 phenyl-4-oxazolidine-1,3 carboxylate- 5- (4S, 5R) d are obtained.
- the other diastereoisomer has the following characteristics: - infrared spectrum (CCI4): absorption bands characteristic at 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 and 700 c ⁇ r
- the dicyclohexylurea formed is separated by filtration and washed with toluene.
- the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. After drying and concentration to dryness under reduced pressure, 2.27 g of a crude product are obtained which is purified by liquid chromatography on., Silica gel, eluting with a hexane-ethyl acetate mixture (1-1 by volume ).
- the dicyclohexylurea formed is separated by filtration and washed with ethyl acetate.
- the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. After drying and concentration to dryness under reduced pressure, 14.75 g of t.butoxycarbonyl-3-2-methoxy-4-phenyl-oxazolidine-1,3-carboxylate-5- (4S, 5R) of 4-acetoyenzoyloxy-2 ⁇ are obtained.
- CH2CI2 - infrared spectrum
- a solution of 4.01 g of 3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate (2R.3S) and 0.01 g of pyridinium p.toluenesulfonate in 70 cm3 of toluene is dehydrated by distillation of 30 cm3 solvent. 30 cm3 of toluene are added and 20 cm3 of solvent are distilled. After cooling, a solution of 2.57 g of dimethylacetal of p.methoxybenzaldehyde in 6 cm 3 of toluene is added. 20 cm3 of toluene are added and then the mixture is heated for 40 minutes to a temperature in the region of 100 ° C. while distilling 60 cm3 of solvent.
- the mixture is stirred for 2 hours 15 minutes at a temperature in the region of 20 ° C.
- the dicyclohexylurea is separated by filtration. 20 cm3 of a saturated sodium bicarbonate solution are added to the filtrate. After decantation, the aqueous phase is extracted with 3 times 30 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate. After filtration and concentration, 0.2108 g of a product is obtained which is purified by chromatography on 7 g of silica contained in a column 30 cm high and 1.5 cm in diameter, eluting with a cyclohexane mixture. - ethyl acetate (70-30 by volume).
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Abstract
Procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale (I) par estérification de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III protégé au moyen d'un acide de formule générale (VII), déprotection de la chaîne latérale et élimination des groupements protecteurs des fonctions hydroxy. Dans les formules générales (I) et (VII): Ar représente aryle, R représente hydrogène ou acétyle, R1 représente benzoyle ou R2-O-CO- dans lequel R2 représente alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalkyle, phényle ou hétérocyclyle, R3 représente hydrogène, alcoxy, aryle éventuellement substitué.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU TAXANE
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale :
OCOC6H5 qui présentent des propriétés antileucémiques et antitumorales remarquables. Dans la formule générale (I) : R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle azoté, et Ar représente un radical aryle.
Plus particulièrement, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la-partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Ar représente un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles. D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Rj représente un radical benzoyle ou tbutoxycarbonylamino et Ar représente un radical phényle.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical benzoyle correspondent au taxol et au désacétyl-10 taxol et les produits de formule générale (I) dans laquelle R^ représente un radical tbutoxycarbonyle correspondent à ceux qui font l'objet du brevet européen EP 0 253 738.
Selon le procédé qui est décrit dans la demande internationale PCT WO 92/09589, les dérivés de formule générale (I) peuvent être obtenus par :
- condensation d'un dérivé de l'oxazolidine de formule générale :
- traitement du produit de formule générale (V) par un réactif convenable pour introduire un radical benzoyle ou R2-O-CO-, pour obtenir un produit de formule générale :
- remplacement des groupements protecteurs
et G2 du produit de formule générale (VI) par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (I). II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par :
- condensation d'un acide de formule générale :
- déprotection de la chaîne latérale et éventuellement des fonctions hydroxy protégées par Gi et G2 pour obtenir un produit de formule générale :
Selon l'invention, l'estérification du produit de formule générale (lu) est effectuée au moyen d'un acide de formule générale (VII) éventuellement sous forme d'anhydride ou sous forme d'halogénure ou d'anhydride mixte.
De préférence, on utilise un acide de formule générale (VII), ou ses dérivés activés, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux électro-donneurs choisis plus particulièrement dans le groupe des radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone.
L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (VII) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le
dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl Lbutyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro- 1,2 éthane ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre -10 et 90°C. Il est particulièrement avantageux d'effectuer l'estérification en opérant dans un solvant aromatique à une température voisine de 20°C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'anhydride de formule :
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte de formule générale :
dans laquelle Ar, R et R3 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy ou aroyloxy, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base qui est de préférence une base organique azotée telle qu'une aminé aliphatique tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine, une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers lus que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl Lbutyléther ou le dioxanne, les cétones, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que racétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro- 1,2 éthane et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, risopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 10 et 80°C, de préférence voisine de 20°C. De préférence, on utilise un dérivé activé de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy contenant 1 à 5 atomes de carbone ou aroyloxy dans lequel la partie aryle est un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome) et les radicaux nitro, méthyle ou méthoxy.
La déprotection de la chaîne latérale peut être effectuée en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélanges, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol), ..es éthers (tétrahydrofuranne, éther diisopropylique, méthyl Lbutyléther), les esters (acétate d'étk a, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichlorométhane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et
30°C. L'acide minéral ou organique peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique ou en excès.
La déprotection peut être également réalisée dans des conditions oxydantes en utilisant par exemple le nitrate d'ammonium et de cérium IV dans un mélange acétonitrile-eau ou la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 dans l'eau.
La déprotection peut être également réalisée dans des conditions réductrices, par exemple par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur.
Les groupements protecteurs G et G2 sont de préférence des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou des radicaux trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles.
Le remplacement des groupements protecteurs G et éventuellement G2 représentant un radical silylé par des atomes d'hydrogène peut être effectué simultanément avec la déprotection de la chaîne latérale.
Le remplacement des groupements protecteurs Gj et éventuellement G2 représentant un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 pro- poxy)-2 carbonyle, est effectué par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.
Ce remplacement peut aussi être effectué par réduction électrolytique. L'acide de formule générale (VII) peut être obtenu par saponification en milieu basique d'un ester de formule générale :
L'ester de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale :
R3-CHO (XIII)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment, éventuellement sous forme d'un dialkylacétal ou d'un alkyléther d'énol ou d'un orthoformiate de formule générale :
HC(OR3)3 (XIV)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment, sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale :
Ar COOR4
/ \ (XV)
RrNH OH dans laquelle Ar, Rj et R4 sont définis comme précédemment, de préférence sous forme 2R.3S en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort minéral, tel que l'acide sulfurique, ou organique, tel que l'acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont les hydrocarbures aromatiques.
Le dérivé de la phénylisosérine de formule générale (XV) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la phénylisosérine de formule générale :
R2-O-CO-Y (XVII)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2 en opérant dans un
solvant organique tel qu'un ester aliphatique comme l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure aliphatique halogène comme le dichlorométhane en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium. Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
Le produit de formule générale (XVI) peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 92/09589.
L'anhydride de formule générale (X) peut être obtenu en faisant réagir un agent de déshydratation tel que le dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide de formule générale (VII) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl Lbutyléther ou le dioxanne, les cétones telles que la méthylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène à une température comprise entre 0 et 30°C.
L'acide activé de formule générale (XI) peut être obtenu par action d'un halogénure de sμlfuryle, de préférence, le chlorure ou d'un produit de formule générale :
R5-CO-Z (XVIII)
dans laquelle R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 5 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux nitro, méthyle et méthoxy et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore sur un acide de formule générale (VII) en opérant dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire comme la triéthylamine à une température comprise entre 0 et 30°C. Le procédé selon la présente invention est particulièrement utile pour préparer les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Ri représente un radical benzoyle ou tbutoxycarbonyle et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué. Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
Une solution de 10,0 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle et de 0,25 g de p.toluènesulfonate de pyridinium dans 200 cm3 de toluène est déshydratée par distillation de 20 cm3 de solvant. On ajoute 6,34 cm3 de diméthylacétal du p.méthoxybenzaldéhyde en 5 minutes sur le mélange reactionnel chauffé à l'ébullition. Pendant l'addition, on distille 50 cm3 de solvant puis on distille encore 100 cm3 de solvant. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute, en 10 minutes, 80 cm3 de cyclohexane. Le mélange est refroidi à 0-5°C. La bouillie obtenue est filtrée sur verre fritte et le gâteau de filtra- tion est lavé avec 40 cm3 de cyclohexane puis séché sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi, avec un rendement de 74 %, 10,39 g de t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazoli- dine-l,3-(2R,4S,5R) dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (en comprimé avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3100-3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435,
1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 760 et 700 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; température : 323°K ; déplacements chimiques à en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,11 (s, 9H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,58 (d, J = 5, 1H) ; 5,42 (d large, J = 5, 1H) ; 6,38 (s large, 1H) ; 6,92 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,30 à 7,45 (mt, 7H).
A une solution de 3,0 g du produit obtenu précédemment dans 27 cm3 de méthanol, on ajoute 14 cm3 d'une solution aqueuse contenant 0,31 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On agite pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite puis on ajoute 40 cm3 de dichlorométhane. Sous forte agitation, le mélange reactionnel est acidifié par addition d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 1. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 40 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient, avec un t i -.ment de 94,5 %, 2,88 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 pht_.„yl-4 oxazolidine-1,3 carbαxylique-5-(2R,4S,5R) dont les caracté«,stiques sont les suivantes :
- spec.-e infra-rouge (en comprimé avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3325-2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 et 705 cm'1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,08 (s, 9H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,61 (d, J = 5, IH) ; 5,42 (d large, J = 5, IH) ; 6,38 (s large, IH) ; 6,92 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,30 à 7,45 (mt, 7H).
EXEMPLE 2
A une solution agitée de 1,0 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R), de 1,34 g d'acé- toxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 et de 0,061 g de diméthylamino-4 pyridine dans 7,6 cm3 de toluène anhydre, on ajoute, à 0°C, 0,52 g de dicyclohexylcarbodi- imide. On agite pendant 2 heures à une température de 20°C. La dicyclohexylurée est séparée par filtration et lavée avec du toluène. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, une solution saturée d'hydrogé- nocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concen- tration à sec sous pression réduite, on obtient 2,09 g de t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy- 4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α brut dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre infra-rouge (CHCI3) : bandes d'absorption caractéristiques à 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 et 700 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; température : 323°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,09 (s, 9H) ; 1,18 (s, 3H) ; 1,27 (s, 3H) ; 1,67 (s, 3H) ; 1,72 (s, IH) ; 1,82 (s, 3H) ; 1,90 (s, 3H) ; 2,02 (m, IH) ; 2,13 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,25 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,60 (mt, IH) ; 3,83 (d, J = 7, IH) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,12 (d, J = 8, IH) ; 4,26 (d, J = 8, IH) ; 4,60 (d, J = 5, IH) ; 4,61 (d, J = 12, IH) ; 4,78 (ab limite, J = 11, 2H) ; 4,90 (d large, J = 10, IH) ; 4,90 (d, J = 12, IH) ; 5,45 (d large, J = 5, IH) ; 5,50 (dd, J = 11 et 7, IH) ; 5,66 (d, J = 7, IH) ; 6,12 (t, J = 9, IH) ; 6,18 (s, IH) ; 6,39 (s large) ; 6,94 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,42 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,35 à 7,50 (mt, 5H) ; 7,49 (t, J = 5, 2H) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH) ; 8,03 (d, J =V,5, 2H).
A une solution de 0,161 g du produit obtenu précédemment dans 2,1 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 9 μl d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37 %
(p/p). On agite pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Un dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que le rendement en t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 ben- zoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy- 7β,10β taxène-11 yle-13α est de 95 .
Le t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acé- toxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13 est transformé en t.butoxycarbonylamino-3 phenyl- 3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 trihydroxy-l,7β,10β taxène-11 yle-13α (ou Taxotère) dans les conditions décrites dans le brevet EP 0 253 738.
EXEMPLE 3
Une solution de 2,43 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle et de 0,059 g de p.toluènesulfonate de pyridinium dans 60 cm3 de toluène est déshydratée en distillant 5 cm3 de solvant. On ajoute, en 15 minutes, une solution de 1,7 g de diméthylacétal du diméthoxy-3,4 benzaldéhyde dans 14 cm3 de toluène sur le mélange reactionnel chauffé à l'ébullition. Pendant l'addition, on disitlle 15 cm3 de toluène puis on distille encore 25 cm3. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute, sous agitation, 40 cm3 d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec, le résidu est repris par 8 cm3 de diisopropyléther. Le produit qui cristallise est séparé par filtration, rincé avec du diisopropyléther puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 50 %, 1,7 g de t.butoxycarbonylamino-3 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-l,3-(2R,4S,5R) dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (comprimés en mélange avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755 et 700 cm"1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; DMSO dg ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 1,00 (s, 9H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,68 (d, 3 = 4, IH) ; 5,31 (mf, IH) ; 6,34 (mf, IH) ; 6,95 à 7,10 (mt, 3H) ; 7,35 à 7,50 (mt, 5H).
A une solution de 1,63 g de l'ester ainsi obtenu dans 25 cm3 de méthanol et 7 cm3 d'eau distillée, on ajoute 0,24 g de potasse à 86 %. On agite pendant 40 minutes à une température voisine de 20°C. Après élimination du méthanol par distillation sous pression réduite et acidification du milieu à pH = 3-4 par addition d'acide chlorhydrique IN, le précipité obtenu est séparé par filtration. Le gâteau de filtration est lavé à l'eau puis séché. On obtient ainsi, avec un rendement de 92 %, 1,45 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) dont la pureté est de 95 %, et dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre infra-rouge (comprimés en mélange avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760 et 700 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz ; DMSO dg ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,00 (s, 9H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,55 (d, J = 4, IH) ; 5,23 (mf. IH) ; 6,29 (mf, IH) ; 6,90 à 7,10 (mt,3H) ; 7,30 à 7,50 (mt, 5H).
EXEMPLE 4
A une suspension agitée de 0,155 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy- 3,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) et de 0,24 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 dans 2,5 cm3 de toluène anhydre, on ajoute, en une seule fois, à 0°C, 0,076 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,0075 g de dimé- thylamino-4 pyridine. On agite pendant 1 heure à 0°C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration. Le gâteau est lavé avec du toluène. Les phases toluéniques réunies sont lavées successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. Après séchage et concentration à sec sous pression réduite, on obtient, avec un rendement quantitatif, 0,435 g de t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acé- toxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (CCI4) : bandes d'absorption caractéristiques à 3580, 3550-3375, 3090, 3070, 3030, 1765, 1740, 1730. 1715. 1605, 1520, 1500, 1465. 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 et 695 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; température : 323°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,10 (s, 9H) ; 1,17 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1.70 (s, IH) ; 1,82 (s, 3H) ; 1,90 (s, 3H) ; 2,02 (mt, IH) ; 2,13 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,24 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,60 (mt, IH) ; 3,83 (d, J = 7. IH) ; 3,89 (s, 3H) ; 3.93 (s. 3H) ; 4.12 (d, J = 8, IH) ; 4,26 (d, J = 8, IH) ; 4,60 (d, J = 4,5, IH) ; 4,60 (d. J = 12, IH) ; 4,78 (ab limite, 2H) ; 4,89 (d large, J = 10, IH) ; 4,90 (d, J = 12. IH) ; 5.46 (d large, J = 4,5, IH) ; 5,50 (dd, J = 11 et 7, IH) ; 5,66 (d, J = 7, IH) ; 6,13 (t, J = 9, IH) ; 6,15 (s, IH) ; 6,39 (s, IH) ; 6,90 (d, J = 7,5, IH) ; 7,03 (d, J = 1, IH) ; 7,07 (dd, J = 7,5 et 1, IH) ; 7,35 à 7,50 (mt, 5H) ; 7,48 (t, J = 7,5. 2H) ; 7,62 (t. J = 7,5, IH) ; 8,03 (d, J = 7,5, 2H).
A une solution de 0,223 g de l'ester obtenu ci-dessus dans 2,5 cm3 de méthanol, on ajoute 2 μl d'acide méthanesulfonique. On agite pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C. Le dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que°ie rendement en t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α est de 88 %.
EXEMPLE 5 v
Une solution de 0,497 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle, de 0,021 g de p.toluènesulfonate de pyridinium et de 0,295 g de diméthoxy-2,4 benzaldéhyde dans 20 cm3 de toluène anhydre est chauffée au reflux pendant 24 heures. L'eau formée pendant la réaction est éliminée au moyen d'un Dean-Stark. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, la solution est lavée avec mie solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium à 37 % (p/p) puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après concentration de la phase organique sous pression réduite, on obtient, avec un rendement de 80 %, 0,700 g de t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-l,3-(4S,5R) sous forme d'un mélange des formes diastéréoisomériques A et B quasi équimoléculaire dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (CCI4) : bandes d'absorption caractéristiques à 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935. 2840, 1760. 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 et 700 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz ; DMSO d ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,00 (s,
-C(CH3)3 de B) ; 1,22 (s, -C(CH3)3 de A) ; 3.55 (mf. -COOCH3 ou -OCH3 de B) ; 3,87 à 3,85 (mt, -COOCH3 ou -OCH3 de A et B) ; 4,64 (d. J = 4,5, -H5 de B) ; 5,01 (d, J = 2,5, -H5 de A) ; 5,21 (d, J = 2,5, -H4 de A) ; 5.26 (d, J = 4,5, -H4 de B) ; 6,46 [dd, J = 7,5 et 1,5, -Cβϋ5 en 2 (-H5) de A] ; 6,52 (s, -H2 de A) ; 6,50-6,65 [mt, -H2 et -C6H5 en 2 (-H5 et -H3) de B + -0^5 en 2 (-H3) de A] ; 7,00 [d, J = 7,5. -C6H5 en 2 (-H6) de B] ; 7,30 à 7,55 [mt, 5H, -C6H5 en 4 (-H2 à -H6) de A et B].
A une solution de 0,700 g de l'ester obtenu précédemment dans un mélange de 9 cm3 de méthanol et de 3 cm3 d'eau distillée, on ajoute 0,073 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On agite pendant 3 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite. La phase aqueuse est lavée avec du toluène puis est acidifiée jusqu'à pH = 3-4 par addi¬ tion d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le précipité obtenu est séparé par filtration et le gâteau de filtration est lavé abondamment à l'èau jusqu'à neutralité puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 74 %, 0,450 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (diméthyl-2,4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(4S,5R) sous forme d'un mélange des formes diastéréoisomériques A et B quasi équimoléculaire dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (en comprimé avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3300-2700, 2700-2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 et 700 cπr1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz ; DMSO dβ ; température : 393°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz ; mélange des 2 diastéréoisomères dans la proportion 55/45) : 1,00 (s, -C(CH3)3 de B) ; 1,25 (s, -C(CH3)3 de A) ; 3,75 à 3,85 (mt. 6H, -OCH3 de A et B) ; 4,43 (d, J = 5, -H5 de B) ; 4,77 (d, J = 2, -H5 de A) ; 5.21 (d. J = 2, -H4 de A) ; 5.21 (d, J = 2, -H4 de B) ; 6.42 [dd, J = 7,5 et 1,5, -C6H5 en 2 (-H5) de A] ; 6,49 (s, -H2 de A) ; 6,45-6,60 [mt, -H2 et -C6H5 en 2 (-H5 et -H3) de B + -C6H5 en 2 (-H3) de
A] ; 7,02 [d, J = 7,5, -C6H5 en 2 (-H6) de A] ; 7,15 [d, J = 7,5, -C6H5 en 2 (-H6) de
B] ; 7,25 à 7,50 [mt. 5H, -C6H5 en 4 (-H2 à -H6) de A et B].
EXEMPLE 6
A une suspension agitée de 1,671 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy- 2,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(4S,5R) et de 1,003 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 dans 8 cm3 de toluène anhydre on ajoute, en une seule fois, à 0°C, 0,656 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,0287 g de diméthylamino-4 pyridine. On agite pendant 10 minutes à 0°C puis pendant 5 heures à une température voisine de 20°C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration et lavée avec du toluène. Les phases toluéniques réunies sont lavées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage, filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 1,623 g de t.butoxycarbonyl-3 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate- 5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α brut sous forme d'un mélange diastéréoisomérique dont on sépare les constituants par chromatographie liquide sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (75-25 en volumes).
Un des deux diastéréoisomères présente les caractéristiques suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques δ c ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,20 (s, 3H)
1,25 (s, 9H) ; 1,30 (s, 3H) ; 1,76 (s, IH) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,00 (s, 3H) ; 2,05 (mt, IH) 2,17 (s, 3H) ; 2,26 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,34 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,60 (mt, IH) 3,82 (s, 3H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3.95 (d, J = 7, IH) ; 4,14 (d, J = 8, IH) ; 4,30 (d, J = 8, IH) ; 4,62 (d, J = 12, IH) ; 4,80 (ab limite, 2H) ; 4,90 (mt. IH) ; 4,92 (mt, IH) ; 4,92 (d, J = 12, IH) ; 5,36 (d, J = 2, IH) ; 5,63 (dd, J = 11 et 7, IH) ; 5,70 (d, J = 7, IH) ; 6,28 (s, IH) ; 6,34 (t, J = 9, IH) ; 6,43 (dd, J = 7,5 et 1,5, IH) ; 6,51 (d, J = 1,5, IH) ; 6,69 (s, IH) ; 7,16 (d, J = 7,5, IH) ; 7,35 à 7,50 (mt, 3H) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H) ; 7,67 (d, J = 7,5, 2H) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH) ; 8,04 (d, J = 7,5, 2H).
L'autre diastéréoisomère présente les caractéristiques suivantes : - spectre infra-rouge (CCI4) : bandes d'absorption caractéristiques à 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 et 700 cπr
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz; : 1,10 [s, 9H : -C(CH )3] ; 11,16 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,24 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,53 (s,
3H : -CH3 19) ; 1,66 (s, IH : -OH 1) ; 1,82 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,00 (s, 3H : -COCH3) ; 2,00 (mt. IH : -(CH)-H6) ; 2,12 (dd, J = 15 et 9, IH : -(CH)-H14) ; 2,24 (dd, J = 15 et 9, IH : -(CH)-H14) ; 2,60 (mt, IH : -(CH)-H6) ; 3,82 (d, J = 7, IH : -H3) ; 3,82 (s, 3H : -OCH3) ; 3,90 (s, 3H : -OCH3) ; 4,12 (d. J = 8, IH : -(CH)-H20); 4,26 (d, J = 8, IH : -(CH)-H20) ; 4,55 (d, J = 4, IH : -H5') ; 4,62 (d, J = 12, IH : -O(CH)-H du CCI3CH2OCOO en -7) ; 4,78 (ab, J = 11, 2H : O-CH2 du CI3CH2OCOO en -10) ; 4,89 (d large, J = 10, IH : -H5) ; 4,89 (d; J = 12, IH : -O(CH)-H du Cl3CCH2OCOO en -7) ; 5,46 (d large, J = 4, IH : -H4') ; 5,50 (dd, J = 11 et 7, IH : -H7) ; 5,65 (d, J = 7, IH : -H2) ; 6,05 (t, J = 9, IH : -H13) ; 6,16 (s, IH : -HIO) ; 6,50 [mt, 2H : -C6H5 en 2' (-H3 et -H5)] ; 6,72 (mf, IH : -H2') ; 7,22 [d, J = 7,5, IH : -C6H5 en 2* (-H6)] ; 7.30 à 7.50 [mt, 5H : -C6H5 en 4' (-H2 à -H6)] ; 7,48 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H3 et -H5)] ; 7,63 [t, J = 7,5, IH : -OCOC6H5 (-H4)] ; 8,03 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H2 et -H6)].
A une solution de 1,623 g de l'ester brut obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute 80 μl d'acide méthanesulfonique. On agite pendant 4 heures à une température voisine de 20°C. Le dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que le rendement en t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α est de 88 %.
EXEMPLE 7
Une solution de 10,0 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle, de 1,0 g de p.toluènesulfonate de pyridinium et de 5,7 cm3 de diméthylacétal de benzaldéhyde dans 250 cm3 de toluène anhydre est chauffée au reflux. On distille 200 cm3 de solvant en 2 heures. La solution est refroidie à une température voisine de 20°C et est lavée avec 50 cm3 d'eau. Après décantation, séchage et concentration à sec de la phase organique, le résidu obtenu est repris dans 14 cm3 de diisopropyléther. La bouillie obtenue est filtrée, rincée et esso¬ rée. On obtient ainsi, avec un rendement de 65 %, 8,4 g de t.butoxycarbonylamino-3 diphényl-2,4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-l,3-(2R,4S,5R) sous forme d'un seul diastéréoisomère dont les caractéristiqueS-sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (comprimé en mélange avec KBr) : bandes d'absorption caractéristiques à 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 et 700 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; DMSO dβ ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,95 (s, 9H) ; 4,26 (mf, IH) ; 5,10 (mf, IH) ; 6,20 (s, IH) ; 7,25-7,55 (mt, 5H).
A une solution de 7,07 g de l'ester obtenu précédemment dans 88 cm3 de méthanol et 22 cm3 d'eau, on ajoute 1,26 g de potasse à 86 %. On agite pendant une nuit à une température voisine de 25°C. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite. On acidifie par addition d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 2. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé abondamment à l'eau jusqu'à neutralité puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement quantitatif, 7,0 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 diphényl-2,4 oxazolidine-1,3 carboxy- lique-5-(2R,4S,5R) sous forme d'un seul diastéréoisomère dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (comprimé en mélange avec KBr) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 et 700 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz ; DMSO dβ ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 0,98 (s, 9H) ; 3,38 (s, 3H) ; 4,71 (d, J = 4, IH) ; 5,30 (d large, J = 4. IH) ; 6,38 (s, IH) ; 7,25 à 7,55 (mt, 5H).
EXEMPLE 8
A une suspension agitée de 1,25 g d'acide t.butoxycarbonyl-3 diphényl-2,4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) et de 1,08 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 dans 12 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 0,70 g de dicyclohexylcarbodumide et 0,030 g de diméthylamino-4 pyridine. On agite pendant 24 heures à une température voisine de 20°C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration et lavée par du toluène. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 2,27 g d'un produit brut qui est purifié par chromatographie liquide sur., gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 75 %, 1,05 g de t.butoxycarbonyl-3 diphényl-2,4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 όxo-9
bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'un seul diastéréoisomère dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (en comprimé avec KBr) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3250, 3095, 3070, 3030. 2975, 1710. 1500. 1460,1165, 760 et 700 cm-1;
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz ) : 1,05 (s, 9H) 1,15 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,63 (s, 3H) ; 1,73 (s, IH) ; 1,80 (s. 3H) ; 1.87 (mf, 3H) 2,01 (mt, IH) ; 2,08 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,23 (dd, J = 15 et 9, IH) ; 2,58 (mt.lH) 3,81 (d, J = 7, IH) ; 4.10 (d, J = 8. IH) ; 4,26 (d, J = 8, IH) ; 4,60 (d, J = 12, IH) 4,61 (d, J = 4, IH) ; 4,78 (ab, J = 11. 2H) ; 4,87 (d largej = 10, IH) ; 4,90 (d, J = 12 IH) ; 5,46 (mt, IH) ; 5,50 (dd. J= 11 et 7, IH) ; 5,63 (d, J = 7. IH) ; 6,13 (mt, IH) 6,13 (s, IH) ; 6,43 (mf, IH) ; 7,35 à 7,50 (mt, 10H) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH) ; 8,03 (d, J = 7,5. 2H).
A une solution de 41 mg de l'ester obtenu précédemment dans 0,4 cm3 de méthanol, on ajoute 2,6 μl d'acide méthanesulfonique. On agite pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. Le dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que l'on obtient le t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α avec un rendement de 50 %.
EXEMPLE 9
Une solution de 10,0 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle, de 0,334 g de p.toluènesulfonate de pyridinium et de 3,75 cm3 d'orthoformiate de triméthyle dans 70 cm3 de toluène est chauffée au reflux. On distille 4 cm3 de solvant. Après refroidissement à une température voisine de 20°C et filtration, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 cm3 d'hexane. La bouillie obtenue est filtrée, rincée et essorée. On obtient ainsi, avec un rendement de 40 %, 4,6 g de t.butoxycarbonyl-3 méthoxy-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine._l,3-(4S,5R), sous forme d'un mélange des diastéréoisomères dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (CH2CI2) : bandes d'absorption caractéristiques à 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745. 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 et 1065 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; DMSO dβ ; température : 393°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) sur le mélange 65/35 des diastéréoisomères : 1,22 (s, 3H) ; 1,32 (s, 3H) ; 3,34 (s, 3H) ; 3,43 (s, 3H) ; 3,75 (s. 3H) ; 4.55 (d, J = 3, IH) ; 4,68 (d, J = 8, IH) ; 4,98 (d, J = 8, IH) ; 5,17 (d, J = 3, IH) ; 6,10 (s, IH) ; 6.13 (s. IH) ; 7,20 à 7,50 (mt, 5H).
A une solution de 11,27 g du produit obtenu ci-dessus dans 85 cm3 de méthanol et 28 cm3 d'eau, on ajoute 16,1 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On agite pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. Le méthanol est éliminé par dis relation sous pression réduite puis on ajoute 145 cm3 d'eau et 245 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange biphasique est refroidi à 0°C sous agitation puis acidifié par de l'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH = 5. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite avec 2 fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration sous pression réduite à 25°C jusqu'à un volume de 50 cm3, on ajoute à cette solution résiduelle, à 0°C, 9,80 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis- (trichloro- 2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11, 4,29 g de dicylohexylcarbodiimide et 0,25 g de diméthylamino-4 pyridine. On agite pendant 15 minutes à 0°C puis pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. La dicyclohexylurée formée est séparée par filtration et lavée par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 14,75 g de t.butoxycarbonyl-3 méthoxy-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α, sous la forme d'un mélange diastéréoisomérique, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre infra-rouge (CH2CI2) : bandes d'absorption caractéristiques à 1760, 1725- 1710, 1600, 1450, 1245, 1175, 1060, 985 et 815 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; température : 323°K ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,23 (s, 3H) ; 1,32 (s, 3H) ; 1,35 (mf, 9H) ; 1,88 (s, 3H) ; 1,91 (s, 3H) ; 2,08 (s,3H) ; 2,08 (mt, IH) ; 2,26 (ab dédoublé, J = 15 et 9, IH) ; 2,65 (mt, H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,92 (d, J = 7, IH) ; 4,18 (d, J = 8, IH) ; 4,31 (d, J = 8, IH) ; 4,64 (d, J = 12, IH) ; 4,80 (d, J = 7, IH) ; 4,83 (ab limite, 2H) ; 4.95 (d large, J = 10, IH) ; 4.95 (d. J = 12, IH) ; 5,04 (d large, J = 7, IH) ; 5,58 (dd, J = 11 et 7, IH) ; 5,72 (d, J = 7,
IH) ; 6,25 (s, IH) ; 6,31 (s, IH) ; 6,34 (t, J = 9, IH) ; 7,30 à 7,55 (mt, 5H) ; 7,54 (t, J = 7,5, 2H) ; 7,68 (t, J = 7,5, IH) ; 8,08 (d, J = 7,5, 2H).
A une solution agitée de 0,617 g d'ester obtenu précédemment dans 7,6 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute 47 μl d'acide chlorhydrique à 37 % (p/p). On agite pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. L'analyse par chromatographie liquide à haute performance montre que l'on obtient le t.butoxycarbonylamino-3 phenyl- 3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β taxène-ll yle-13α, avec un rendement de 53 %.
EXEMPLE 10
Une solution de 4,01 g de benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) de méthyle et de 0,01 g de p.toluènesulfonate de pyridinium dans 70 cm3 de toluène est déshydratée par distillation de 30 cm3 de solvant. On ajoute 30 cm3 de toluène et distille 20 cm3 de solvant. Après refroidissement, on ajoute une solution de 2,57 g de diméthylacétal de p.méthoxybenzaldéhyde dans 6 cm3 de toluène. On ajoute 20 cm3 de toluène puis on chauffe pendant 40 minutes à une température voisine de 100°C tout en distillant 60 cm3 de solvant. Après refroidissement, la solution trouble est filtrée sur coton puis concentrée à sec. On obtient ainsi 6,13 g d'une huile jaunâtre que l'on agite pendant 12 heurse avec 30 cm3 de cyclohexane. Après filtration sur verre fritte et lavage du précipité par 2 fois 10 cm3 de cyclohexane, on obtient, avec un rendement de 91%, 5,09 g de benzoyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazolidine-l,3-(2R,4S,5R).
A une solution de 4,80 g du produit obtenu précédemment dans 120 cm3 de méthanol, on ajoute 25 cm3 d'une solution aqueuse contenant 834 mg de potasse à 86%. On agite pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. Le méthanol est éliminé par distillation sous pression réduite puis on ajoute 25 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éther isopropylique. La phase aqueuse est séparée par décantation puis lavée par 2 fois 25 cm3 d'oxyde isopropylique. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1, puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 25 cm3 d'eau puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec, on obtient, avec
un rendement de 97%, 4,49 g d'acide benzoyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique -5-(2R,4S,5R).
EXEMPLE 11
A une solution de 0,137 g de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13 oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 à 85% et de 0,0521 g de dicyclohexylcarbodumide dans 1 cm3 de toluène, on ajoute une solution de 0,1023 g d'acide benzoyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique -5- (2R.4S.5R) et de 5,2 mg de diméthylamino-4 pyridine dans 3 cm3 de toluène. On agite pendant 2 heures 15 minutes à une température voisine de 20°C. La dicyclohexylurée est séparée par filtration. On ajoute au filtrat 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après décantation la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration, on obtient 0,2108 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur 7 g de silice contenus dans une colonne de 30 cm de hauteur et de 1,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 70,54%, 127,4 mg de benzoyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate- 5-(2R,4S,5R) de diacêtoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et dont la pureté est voisine de 95%.
A une solution de 40 mg du produit obtenu précédemment dans 2 cm3 d'éthanol, on ajoute 400 μl d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 0,9 N. On agite pendant 6 heures à une température voisine de 20°C. Un dosage par chromatographie liquide à haute performance montre que le rendement en benzoyl-3 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10β benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-11 yle-13 (ou taxol) est de 51,4%.
Claims
REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles caractérisé en ce que l'on estérifie un dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine IH protégée de formule générale :
dans laquelle Ar, R , R3, G\ et G2 sont définis comme précédemment, dont on déprotège la chaîne latérale et éventuellement les fonctions hydroxy protégées par G\ et G2 pour obtenir un produit de formule générale :
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification au moyen d'un acide, ou d'un de ses dérivés, pour lequel Ar et R étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux électro-donneurs.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que les radicaux électro-donneurs sont choisis parmi les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone.
4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les groupements protecteurs de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III représentés par Gi
et G2 sont choisis parmi les radicaux (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyle et (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle et les radicaux trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles.
5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'estérification au moyen d'un acide de formule générale :
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi les carbodiimides et les carbonates réactifs et l'agent d'activation est choisi parmi les aminopyridines.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi la dicyclohexylcarbodumide et le dipyridyl-2 carbonate et l'agent d'activation est choisi parmi la diméthylamino-4 pyridine et le pyrrolidino-4 pyridine.
8 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques.
9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques.
10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen d'un anhydride de formule générale :
dans laquelle Ar et Rj sont définis comme dans la revendication 1 et R3 est défini comme dans l'une des revendications 1 à 3 en opérant en présence d'un agent d'acti¬ vation dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C.
11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi les aminopyridines.
12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi la diméthylamino-4 pyridine et la pyrrolidino-4 pyridine.
13 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques.
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen d'un acide activé de formule :
15 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que la base est choisie parmi les bases organiques azotées.
~ 16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que la base organique azotée est choisie parmi les aminés tertiaires aliphatiques, la pyridine et les aminopyridines.
17 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques.
18 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la déprotection de la chaîne latérale et éventuellement des fonctions hydroxy protégées par des groupements protecteurs Gj et G2 silylés est effectuée en présence d'un acide minéral ou organique ou de leurs mélanges en opérant dans un solvant organique à unt température comprise entre -10 et 60°C.
20 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'acide minéral est choisi parmi les acides chlorhydrique et sulfurique et l'acide organique est choisi parmi les acides acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique et p.toluènesulfonique.
21 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que le solvant est c 3isi parmi les alcools, les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques.
22 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la déprotection de la chaîne latérale est effectuée en présence d'un oxydant dans l'eau ou en milieu hydro-organique.
23 - Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que l'oxydant est le nitrate d'ammonium et de cérium IV en milieu hydro-organique.
24 - Procédé selon l'une des revendications 22 ou 23 caractérisé en ce que le milieu hydro-organique est un mélange eau-acétonitrile.
25 - Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que l'oxydant est la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 dans l'eau.
26 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la déprotection de la chaîne latérale est effectuée par hydrogénolyse.
27 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé en ce que l'hydrogénolyse est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
28 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G et éventuellement G2 représentant un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle par des atomes d'hydrogène est effectué par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.
29 - Les acides de formule générale :
30 - Un produit de formule générale :
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