WO1994004521A1

WO1994004521A1 - Benzopyran and benzoxazine derivatives

Info

Publication number: WO1994004521A1
Application number: PCT/JP1993/001150
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Koga; Haruhiko Sato; Takenori Ishizawa; Hiroyuki Nabata
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1992-08-17
Filing date: 1993-08-17
Publication date: 1994-03-03
Also published as: US5874446A; AU4761693A; ES2145129T3; DE69328366T2; KR950702976A; DE69328366D1; CA2142471A1; EP0655448A4; KR100231634B1; CN1044605C; EP0655448A1; TW258735B; US5614633A; CN1086817A; US5977167A; EP0655448B1; ATE191716T1

Description

明細書

ピラン及びベンゾォキサジン誘導体

[技術分野]

本発明は医薬として有用な化合物である新規なベンゾピラン及びべンゾォキサジン誘導体に関する。

[背景技術]

従来より、種々の薬理作用を有するベンゾピラン誘導体が知られている。例えば、特開昭 60— 97974号、同 61— 47416号、同 63— 165317 号、同 63— 196581号、同 63— 201182号、同 63— 303977 号、同 64— 26578号、同 64— 38087号、特開平 2— 129184号公報及び J ou rn a l o f Me d i c i na l Chemi s t ry v o 1. 33、 No. 6, pp l 529-1541. 1990等には、ベンゾピラン環の 4位の炭素原子が窒素原子と直接結合した様々なベンゾピラン誘導体が開示されており、これらの化合物が坑高血圧作用を有し、心臓疾患等の治療に使用され得ることが記載されている。

上記各文献に開示されているベンゾピラン誘導体のうち、下記式で表されるクロマカリムはニコランジル、ピナシジルなどと共に、 K+チャンネルに作用する新しい種類の降圧薬として最近注目されている。

またべンゾピラン環の 4位の炭素原子が窒素原子と直接結合していないピラン誘導体についても、特開昭 63— 303977号、同 64— 38087号、 W090ノ14346号公報、 J 0 u r n a 1 o f He t e ro cyc l i c Chemi s t ry vo l. 11 (5) ， pp. 797— 802， 1974及び J ou rn a l o f Me d i c i n l Chemi s t ry vo l. 33, No. 6， P P. 1529— 1541， 1990等に開示されている。とりわけ、 W090Z14346号公報には、ベンゾピラン環の 4位にアミド基又はチォアミド基を有する本発明化合物と類似した化合物が開示されている。

本発明者等は、これらの類似化合物やクロマカリムと同等以上の K +チャンネル作用活性を有し、ベンゾピラン環の 4位の炭素原子が窒素原子と直接結合していないべンゾピラン誘導体の合成及び K ⁺チャンネル作用活性に関して鋭意研究を重ねた結果、文献未記載の新規なベンゾピラン及びべンゾォキサジン誘導体がこのような薬理活性を有することを発見し、この知見に基づいて本発明を完成した。

[発明の開示〗

本発明の化合物は、下記の一般式（ I ) で表される新規化合物であり、優れた Κ +チャンネル作用活性を有する。

一般式

(式中、 R iおよび R ₂は、同一または異なって低級ハロアルキル基を示す； R ₃は水素子を示すか、または Xと直接結合して単結合を示す；

R ₄は置換または無置換のアミノ基、飽和または不飽和の複素環基、または A 一 0— （Aは、飽和または不飽和の炭素環基、または飽和または不飽和の複素環基）を示す；

R ₅および R ₆は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、ニトロ基またはシァノ基を示す；

Xは = N—、 N ⁺— 0—または

ノ R - c

を示し、ここで R ₇および R ₈は同一または異なって水素原子、水酸基もしくは低級ァシルォキシ基を示すか、または R ₇は R ₃と直接結合して単結合を形成する）で表される、新規なベンゾピランまたはべンゾォキサジン誘導体。

—般式（ I ) で示される化合物の定義において、低級アルキル基又は低級ハロアルキルのアルキル基部分とは炭素数 1〜6のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基である。このような低級アルキル基の例としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 i 一プチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基などが挙げられる。また、低級ハロアルキルのハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素を意味し、好ましくは塩素、フッ素である。低級ハロアルキル基とは、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、フルォロェチル基、ジフルォロェチル基、トリフルォロェチル基，ペンタフルォロェチル基等が挙げられる。

置換アミノ基の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基等が挙げられる。

飽和または不飽和の複素環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、イソインドリル基、 2—ォキソ一 1一ピロリジニル基、 2—ォキソ一 1ーピペリジニル基、 2—ォキソピリジル基、 2—チォキソー 1一ピリジル基、 2—シァノイミノー 1， 2—ジヒドロー 1一ピリジル基等が挙げられる。

低級ァシルォキシ基としては、例えばァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、バレリルォキシ基等が挙げられる。

—般式（I ) て示される化合物は、例えば以下のようにして製造することがでさる。

一般式 (II)

(式中、 R ₂, R ₅および R ₆は前記と同じ意味を示す）

で表されるベンゾピラン系化合物に、一般式（ΠΙ) R₄H (III)

(式中、 R₄は前記と同じ意味を表わす）

で表される化合物を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させる事によって得られるここに用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、アルキルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ピリジンまたはトリェチルァミン等があげられる。

また、前記一般式（ I ) の化合物は、一般式（IV)

(式中、 Ri, R₂, R₅および R₆は前記と同じ意味を示す）

で表される化合物ァシル化して一般式（V)

(式中、 Yは低級アルキレン基、ァリールアルキレン基、飽和または不飽和の複素環を有するアルキレン基を示し、 Zは塩素または臭素等の脱離基を示す）を得、そしてこれらを塩素存在下、不活性溶媒中で環化する事によっても得られる

また、前記一般式（I) の化合物は、一般式（VI)

(式中、 Wは塩素、臭素、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等の脱離基を示す）

で表される化合物に、一般式（VII)

(式中、 R₉はメチル、ェチル、 n—プチル、フヱニル基等を示す）

で表される化合物をパラジウム（0) 錯体の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって得られる。

ここに用いるパラジウム（0) 錯体としては、パラジウム（◦) 一ホスフィン錯体、パラジウム（0) —アルケン錯体およびパラジウム（0) —ジェン錯体等があげられる。

また、前記一般式（I) の化合物は、一般式（VIII)

(式中、 Ri、 R₂、 R₄、 R₅および R₆は前記と同じ意味を示す）

で表される化合物を脱水することによつても得られる。

脱水反応は、不活性溶媒中、パラトルエンスルホン酸、塩化水素などの酸を用いるか、または塩基存在下、パラトルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライドゃァセチルクロライド等の酸ハロゲン化物あるいは無水酢酸等の酸無水物または水酸化ナトリウム担体等を用いることによって行われる。ここで用いられる塩基としては、ピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基または、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、アルキルリチウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。また、前記一般式（I) の化合物は、一般式（IX)

(式中、 R_LT R₅, R₆および zは前記と同じ意味を示す）

で表されるベンゾォキサジン系化合物に、前述の一般式（III)

R₄H (III)

(式中、 R₄は前記と同じ意味を表す）

で表される化合物を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させる事によって得られる ο

ここに用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、アルキルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジンまたはトリェチルァミン等があけりれる。 '

また、本発明化合物（I) は実施例に記載される具体的な製造法を応用して得ることもできる。

以下、本発明化合物の製造について、実施例に基づいて更に詳細に説明する。勿論、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。

実施例 1

6一ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル一 4— (2—ォキソ一 1一ピロリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン (化合物 1 - 1 ) , トランス一 6一ペンタフルォロェチルー 2, 2 -ビスフルオメチルー 3, 4—ジヒドロ一 4一（2—ォキソ一 1ーピ口リジニル）一 2 H— 1一べンゾビランー 3—ォー (化合物 1一 2)

3， 4一エポキシ一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 2H— 1_ベンゾピラン 0. 41 g, 2—ピロリジノン 0 . 18 g及びテトラヒドロフラン 8m 1の混合物を氷冷撹拌下、力リゥム第三ブトキシド 0. 22g加え 3. 5時間撹拌し、次いで室温下 4日間撹拌した。水を加え、メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： MeOH : CH₂C l ₂ =1 : 99) で精製すると、最初に留出するフラクションから融点 104— 10 5°Cの下記式で表される 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2 -ビスフルォロメチル一4— (2—ォキソ一 1一ピロリジニル）一 2H— 1—ベンゾピラン 0. 08 gを得た。

(CDC1₃)5: 1.90-2.80(4H,m) , 3.61(2H,t) , 4.58(2H,d) .

4.60(2H,d), 5.67(lH,s) , 7.01(lH,d), 7.15(lH,d) , 7.46(lH.dd) . MS m/z: 397{M⁺)

次いで、留出するフラクションから融点 196— 197°Cの下記式で表されるトランス一 6—ペンタフルォロェチル一 2, 2—ビスフルォロメチル一 3， 4—ジヒドロー 4一（2—ォキソ一1一ピロリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3 一オール 0. 25 gを得た。

Ni R(CDCl₃)a: 1.72-2.80(4H,m) , 2.80-3.54( 2Η , m) , 4.00- 4.36(lH,m) , 4.76(4H,d) , 4.77(lH,d) , 5.47(lH,d) . 7.07(1H d) 7.15(lH.brs) , 7.49 ( 1H, brd) . ' '

実施例 2

6—シァノー 2, 2-ビスフルォロメチル一 4一（2—ォキソ一 1一ピロリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン（化合物 2— 1) , トランス一 6—シァノ一 2, 2—ビスフルォ口メチルー— 3， 4一 _ ^ヒドロー 4一（2—ォキソ一1一ピロリジニル）一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール (化合物 2— 2 )

実施例 1と同様な方法で、極性の低い成分として融点 140— 141°Cの下記式で表される 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチル一 4一（2—ォキソ一 1 —ピロリジニル）一 2H— 1一ベンゾピランを得た。 MR(CDC1₃ )5 : 1.85-2.75(4H,ra) , 3.61(2H,t) , 4.52(4H,d)

5.60(lH，s) , 6.88(lH,d) , 7.19(lH,d) , 7.38(lH,dd) .

MS m/z: 304 (M⁺)

次いで、極性の高い成分として融点 216-218 °Cの下記式で表されるトランスー 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 4— (2— ォキソ一 1一ピロリジニル）一 2 H— 1—ベンゾピランー 3—オールを得た。

^00 Hz-NMR(CDCl₃ )d : 2.01-2.21 ( 2H , m) , 2.50-2.64 ( 2Η , m) , 2.99- .l6(lH,m) , 3.24-3.43(lH,m) , 3.97(lH,d) , 4.21(lH,dd) , 4.50- 4.99(4H.m) , 5.40(lH,d) , 7.01(lH,d) , 7.21(lH.d) , 7.49(lH.dd) .

実

ニル）一 2 H—1—べンゾピラン (化合物 3— 1 ) ，トランス一 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 6—ニトロ二 _4： (2—ォキソ—— 1一ピロリジニル）一 2 H—1—ベンゾピラン一 3—オール (化合物 3— 2)

実施例 1と同様な方法で、極性の低い成分として融点 147— 148°Cの下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ニトロ一 4一（2—ォキソ一1 —ピロリジニル）一 2 H— 1—ベンゾピランを得た。

NMR(CDC1₃ )δ： 2.00-2.90(4H,m) , 3.71 (2Η, t) . 4.62(4H,d) , 5.72(lH,s) , 7.01(lH,d) , 7.88(lH,d) , 8.12(lH,dd) .

MS m/z: 324(M⁺)

次いで極性の高い成分として融点 256 - 258°Cの下記式で表されるトランス -2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4ージヒドロー 6—二トロー 4一（2—才キソー 1一ピロリジニル）一 2 H— 1一ベンゾピラン一 3—オールを得た。

NMR ( CDCls -DMSO-de ) δ 1.90-2.70 (4Η ,m) , 2.90-3.70 ( 2Η , m) , 4.00- 4.60(lH,m) , 4.77(4H,d) , 5.00-5.50 ( 1Η ,m) , 6.28(lH,d) ,

7.09(lH,d) , 7.77(lH,d) , 8.12(lH.dd) .

実施例 4

6一ペンタフルォロェチルー 2, 2 -ビスフルォロメチルー 4 (2—ォキソ一 1ーピペリジニル）一 2 H— 1.一べンゾピラン（化合物 4一 1) , トランス一 6一ペン夕フルォロェチルー 2， 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 4一（2—ォキソ一 ] ーピペリジニル）一 2H—1—べンヅピー 3—才一 ^ (化合物 4— 2)

3, 4一エポキシ一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル —3, 4—ジヒドロー 2 H— 1一べンゾピラン 0. 54 g, 2-ピベリジノン 0 . 24 g及びテトラヒドロフラン Ι θ ΐの混合物を氷冷撹拌下、カリウム第三ブトキシド 0. 27 g加え 6時間撹拌し、次いで室温下 16時間撹拌した。氷水を加え、メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： M e 0 H： C H ₂ C 1 ： 99) で精製すると、最初に留出するフラクションから融点 149一 150°Cの下記式で表される 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（ 2—ォキソ一 1ーピペリジニル）一 2 H— 1—ベンゾピラン 0. 02 gを得た。 NMR(CDC1₃)5: 1.62-2.28(4H,m) , 2.28-2.85 (2H,m) , 3.29- 3.75(2H,m) , 4.63(4H,brd) , 5.69(lH,s), 7.03(lH,d) , 7 12(1H d) 7.48(lH.dd) . ^ ' '

MS m/z: 411(M⁺)

次いで、留出するフラクションから融点 199— 200°Cの下記式で表されるトランス一 6—ペン夕フルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 4一（ 2—ォキソ一 1—ピペリジニル）一 2 H— 1 -ベンゾピラン一 3 一オール 0. 44 gを得た。

N R(CDCl₃)d: 1.60-2.10(4H,m) , 2.33-2.76 (2Η . m) , 2 76- 3.40(2H,m) , 3.99-4.34 ( 1H . m) , 4.72(4H,brd) , 4.83(1H d)

5.99(lH,brd) , 6.99 (lH.d) , 7.08(lH,brs) , 7.38(1H brd) '

実施例 5

6—シァノ一2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—ォキソ一 1—ピベリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン (化合物 5 - 1 ) , トランス一 6—シァノー 2, 2—ビスフルォ口メチルー 3， 4—ジヒドロー 4一 ( 2一ォキソ一 1一ピぺリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール (化合物 5— 2)

実施例 4と同様な方法で、極性の低い成分として融点 174— 176°Cの下記式で表される 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—ォキソ一 1 ーピペリジニル）一 2H— 1一ベンゾピランを得た。

NMR(CDC1₃ )<5： 1.73-2.23(4H,m) . 2.30-2.76 ( 2H , m) , 3.25- 3.74(2H,m) , 4.76(4H,d) , 5.63(lH,s) , 6.89(lH,d) , 7.11(lH,d) , 7.41(lH,dd) .

MS m/z: 318(M⁺)

次いで、極性の高い成分として融点 201 -203°Cの下記式で表されるトランスー6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 4一（2— ォキソ一 1―ピペリジニル）一 2 H— 1—ベンゾピランー 3—オールを得た。

200MHz-NMR(CDCl₃ )δ: 1.66-2.00 (4Η , m) , 2.44-2.75 ( 2H ,m) , 2.76- 3.28(2H,m) , 4.12-4.42 ( 2H , m) , 4.49-4.92(4H,m) , 5.01(lH.d) , 7.01(lH,d) , 7.25(lH,d) , 7.45 ( 1Η , dd) .

実施例 6

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 4— (2—ォキソ一 1—ピベリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン (化合物 6-1) , トランス一 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 6—二トロ一 4 (2—ォキソ一 1—ピぺリジニル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—ォ一ル (化合物 6— 2)

実施例 4と同様な方法で、極性の低い成分として融点 161— 162°Cの下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 4一（2—ォキソ一 1 ーピペリジニル）一 2 H— 1—べンゾピランを得た。

NMR(CDC1₃ )6： 1.70-2.30(4H,m) , 2.40-2.80 ( 2H , m) , 3.40- 3.70(2H,m) , 4.64(4H,d) , 5.72 (1H, s) , 6.98(lH,d) , 7.77(lH,d) , 8.08(lH,dd) .

MS m/z: 338 (M+)

次いで、極性の高い成分として融点 231 - 233°Cの下記式で表されるトランスー 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 6—ニトロ一 4— (2— ォキソ一 1―ピペリジニル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オールを得た。： ⁶⁰— ²'10(4H,m) . 2.30-2.70(2H,m), 2.80- 4.00-4.80(2H,m) , 4.68(4H,d) , 5.95(1H brs)

7.78(lH,d) , 8.02(lH,dd). ¹ ' ^Γ8)

実施例 7

トランス一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4 ージヒドロー 4 - ( 2—ピリジルォキシ）一 2 Η— 1—ベンゾピランー 3 -ォ一（化合物 7— 1) ，トランス一 6—ペンタフルォロェチル一 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4ージヒドロ一 4一（1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2 Η— 1一べンゾビラ _ン一一オール（化合物 7— 2 )

3, 4—エポキシ一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル -3, 4ージヒドロ一 2Η— 1—べンゾピラン 0. 42g, 2—ヒドロキシピリジン 0. 21 g, ピリジン 0. 11 g及びエタノール 4m】の混合物を 3時間還流した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： MeOH : CH₂C l ₂=l : 99) で精製すると、最初に留出するフラクションから o4 1状の下記式で表されるトランス一 6—ペンタフルォロェチルー 2 , 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 4ー（2—ピリジルォキシ）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール 0. l l gを得た。

NMR(CDC1₃ )5： 4.20-4.60(lH.m) , 4.73(4H,brd) , 5.00-5.37 ( 1Η , m) , 5.89(lH,d) . 6.80-7.13(3H,m) , 7.27-7.88 ( 3H , m) , 8.07(lH,dd) .

MS m/z: 425( ⁺)

次いで、留出するフラクションから融点 162— 164 °Cの下記式で表されるトランス一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル一 3， 4ージヒドロー 4— ( 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2 H— 1 一べンゾピラン一 3—オール 0. 29 gを得た。

NMR(CDC1₃)5： 4.12-4.55(lH,m) , 4.73(2H,d) , 4.78(2H,d) , 4.95- o.60(lH.m) , 6.05- 6.70(3H,m) ' 6.70-7.04 ( 2H , m) , 7.10- 7.55(3H,m) .

実施例 8

6一ペンタフルォロェチルー 2， 2—ビスフルォロメチルー 4— (1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2 H— 1一べンゾピラン（化合物 8 ) トランス一 6—ペンタフルォロェチル一 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4 ージヒドロー 4一 (1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1—ピリジル）一 2H— 1 一べンゾピラン一 3—オール 0. 15 g, メタンスルホニルクロライド 0. 07 _g、トリェチルァミン 0. 08 g及びテトラヒドロフラン 10m 1の混合物を室温下、 8時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加えメチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をテトラヒドロフラン 4mlに溶解し、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（60%) 0. 06 gを加え、室温下 6 6時間撹拌した。氷水を加え、メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： MeOH： CH₂C 1₂=1 ： 99) で精製すると融点 137— 138°Cの下記式で表される 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一 ( 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1—ピリジル）一 2 H— 1—ベンゾピラン 0. 09 gを得た。 MR(CDC1₃)5: 4.69(4H,d) , 5.84(lH.s) , 6.26(lH,td) , 、 6.65(lH,brd) , 6.82-7.05 (lH,m) , 7.13(lH,brs) , 7.19-7.74 ( 3H , m) .

MS m/z: 407 (M+)

実施例 9

トランス一 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチル— 3, 4—ジヒドロー 4 一（1, 2 -ジヒドロー 2—ォキソ一：！一ピリジル）一 2 H— ] ンゾピラン一 3 -オール (化合物 9)

実施例 7と同様な方法で、融点 213-214°Cの下記式で表されるトランス一 6—シァノ一2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 4一（1, 2 —ジヒドロー 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—才一ルを得た。

200MHz-NMR(CDCl₃)a: .21-4.40 ( 1H ,m) , f4H

5-03(lH,d) , 6.29(lH,dd), 6.46(iH.d)

S'ssllH d) 7.09(JLH,d) , 8.39(lH,dd) , 8.54(lH.d) . ' ^b'^3S(^1H'^d) ,

実施例 10

6—シァノ一 2, 2—ビスフルォロメチル一 4一（1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2H— 1—ベンゾピラン (化合物 10)

トランス一 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 4 一（1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2 H— 1—ベンゾピラン —3—オール 0. 13 g、ソ一ダタルク 0. 13 g及びジォキサン 2m 1の混合物を 45分還流した。水を加え、酢酸ェチルエステルで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を酢酸ェチルエステルで再結晶すると融点 17 4-175 °Cの下記式で表される 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4 一（1, 2-ジヒドロー 2—ォキソ一 1—ピリジル）一 2 H—1—べンゾピランを得た。 200 Hz-NMR(CDCl₃ )δ 4.44-4.89 ( 4H , m) , 5.85(lH s)

6.29(lH,dt) , 6.66(lH,d) , 6.98-7.07(2H,m) , 7.14(1H dd) 7 42- 7.56(2H,m) . '

MS m/z: 314(M⁺)

実施例 11

卜ランスー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 6—二トロー 4 一 (1， 2 -ジヒドロ一 2—ォキソ一 1—ピリ ^ル―） -_2 H - 1一ベンゾピラン一 3—オール (化合物 11)

実施例 7と同様な方法で、融点 226— 228°Cの下記式で表されるトランス -2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 6—ニトロ一 4— (1， 2 —ジヒドロー 2—ォキソ一1—ピリジル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 3—ォ一ルを得た。

NMR(CDCl₃-DMS0-d6 )δ： 3.20 - 3 · 80 ( 1H ,m) , 4.10-5.50 ( 1H ,m) ,

4.73(4H,d) . 6.10- 6,80(3H,m) , 7.12(lH,d) , 7.30-7.90 ( 3H ,m) .

8.05(lH,dd) .

実施例 12

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 4— (1, 2—ジヒドロー 2—才キソ一1—ピリジル）一 2H— 1一べンゾピラン (化合物 12)

実施例 10と同様な方法で、融点 171— 173°Cの下記式で表される 2, 2 一ビスフルォロメチルー 6—ニトロ一 4一（1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1 一ピリジル）一 2 H— 1一ベンゾピランを得た。 NMR(CDC1₃ )δ： 4.68(4H.d) , 5.69(lH,s) , 6.30(lH,td) ,

6.63(lH.d) , 7.02(lH,d) , 7.08-7.70 ( 3H ,m) , 8.10(lH,dd)

MS m/z: 334 (M+)

実施例 13

2, 2—ビスフルォロメチルー 6一二トロー 4— (1, 2—ジヒドロー 2—チォキソ一 1一ピリジル）一 2 H— 1一べンゾピラン (化合物 13)

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ニトロ一 4— (1, 2—ジヒドロ一 2—才キソ一 1一ピリジル）一 2H—1—ベンゾピラン 0. 13 g、ローソン試薬 83 mg、ベンゼン 1ml及び 1, 2—ジクロロェタン lm 1の混合物を 3時間還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： CH₂C 1₂) で精製した後、酢酸ェチルエステルとへキサンの混合物で再結晶すると、融点 209- 210°Cの下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 4一（1, 2—ジヒドロ一 2—チォキソ一 1一ピリジル）一 2H— 1一べンゾピラン 0. 05 gを得た。

NMR(CDC1₃ )δ： 4.76(4H,d) , 5.90(lH,s) , 6.75(lH,td)

7.07(lH,d) , 7.20- 7.90(4H,m) , 8.16(lH,dd) .

MS m/z: 350 (M+)

実施例 14

4一（2 -シァノィミノ一 1, 2—ジヒドロ— 1一ピリジル） -2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2 H— 1一ベンゾピラン (化合物 14)

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロ— 4- (1, 2—ジヒドロ一 2—チォキソー1一ピリジル）一 2H— 1—ベンゾピラン 0. 09g、ヨウ化メチル 0 - 20 g及びテトラヒドロフラン 5m 1の混合物を 50分還流した後、シァナミド 57m_g及び水素化ナトリウム（60%) 13mgを加え、 1. 5時間還流した。メチレンクロライドを加え、不溶物を瀘去し、母液を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： Ac〇E t : h e xan e = l : 1) で精製すると融点 238— 240°Cの下記式で表される 4一（2—シァノィミノ一 1, 2—ジヒドロー 1一ピリジル）一2, 2—ビスフルォロメチル一 6— ニトロ一 2 H— 1—べンゾピラン 0. 05gを得た。

NMR(CDCl₃-D S0-d₆ )δ 4.70(4H,d) , 6.26(lH,s) , 6.82(lH.td) , 7.16(lH,d) , 7.25-7.50(2H,m) . 7.70-8.00 ( 2H , m) , 8.18(lH,dd) -

MS m/z: 358(M⁺)

実施例 15

トランス一 3—ァセトキシ一 4— (N_ァセチルー N—ベンジルォキシ）アミノー 6—ペンタフルォロェチル一 2, 2—ビスフルォロメチノ—レ一， 4 =ジヒド口一 2 H—1—べンゾピラン（化合物 15— 1) , トランス一 4— (N—ァセチルー N—ベンジルォキシ）ァミノ一 6—ペン夕フルォロェチルニ 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4ージヒドロ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール（化合物 15— 2)

3， 4一エポキシ一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル -3, 4—ジヒドロー 2H— 1—べンゾピラン 0. 45 g、ベンジルォキシアミン '塩酸塩 0. 25 g、トリェチルァミン 0. 28 g及びエタノール 4 m 1の混合物を 10時間還流した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸ェチルエステルとエーテルの混合溶媒で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： MeOH : CH₂C l ₂=l : 99) で精製するとトランス一 4一（N—ベンジルォキシ）アミノー 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1— ベンゾピラン一 3—オール 0. 43 gを得た。このものをピリジン 0. 40ml 及びクロ口ホルム 4m 1に溶解し、氷冷撹拌下、ァセチルクロライド 0. 10m 1加え 30分撹拌し、次いで室温下 1時間撹拌した。希塩酸を加え、メチレンク口ライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： Me OH： CH₂C 1₂= 1 ： 99) で精製すると、最初に留出するフラクションから融点 107— 108°Cの下記式で表されるトランス一 3—ァセトキシ一 4一（N—ァセチル一 N—ベンジルォキシ）ァミノ一 6—ペンタフルォロェチル一 2, 2—ビスフルォロメチルー 3， 4ージヒドロ一 2 H— 1—べンゾピラン 0. 15gを得た。

NM (CDC1₃)6： 2.05(3H,s) , 2.20(3H,s), 4.48(lH,d) ,

4.57(2H,dd) , 4.70(2H,dd) , 4.75(lH,d) , 5.76(lH,d) . 5.91- 6.20(lH.m) , 6.89-7.29(6H,m) , 7.42(lH,dd) , 7.51(lH,brs) .

次いで、留出するフラクションから融点 98 - 100°Cの下記式で表されるトランス一 4一（N—ァセチルー N—ベンジルォキシ）アミノー 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 2 H—1—ベンゾピラン一 3—オール 0. 20gを得た。

NMR(CDC1₃ )δ： 2.23(3H,s) , 4.45-4.97 ( 4Η ,m) , 4.70(4H.d) , 5.35- 6.04(lH,m) , 6.91-7.43(7H,m) , 7.50(lH,brs) .

実施例 16

トランスー 4一 (N—ァセチルー N—ヒドロキシ）アミノー 6—ペンタフルォロェチルー 2， 2—ビスフルォロメチル一 3， 4ージヒドロー 2H— 1一' ビラン一 3—オール（化合物 16) トランス一 4一（N—ァセチルー N—ベンジルォキシ）アミノー 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル —3, 4—ジヒドロー 2H—1—べンゾピラン一 3-オール 0. 10 g、 10% パラジウム炭素 9 Omg及びエタノール 8m 1の混合物を水素気流下、室温で接触還元した。不溶物を吸引瀘過して除き、母液を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： MeOH : CH₂C l ₂=l : 99) で精製すると、融点 67— 70°Cの下記式で表されるトランス一 4一（N—ァセチルー N—ヒドロキシ）アミノー 6—ペンタフルォロェチル一 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 2H— 1_ベンゾピラン一 3—オール 0. 06 gを得た。

NMR(CDC1₃ )δ： 2.30(3H.s) , 4.40-4.76 ( 2Η , m) , 4.66(2H.brd) , 4.70(2H,brd) , 5.78(lH,brd) , 7.01(lH,d) , 7.25(lH,brs) ,

7.42(lH,brd) , 8.70(lH,brs) .

実施例 17

トランスー 4一 (N—ァセチルー N—べジルオキ^ アミノー 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2 H—1—べンゾピラン一 3 一オール (化合物 17)

実施例 15と同様な方法で、融点 210-212°Cの下記式で表されるトランスー 4— (N—ァセチルー N—ベンジルォキシ）アミノー 6—シァノー 2, 2— ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1一ベンゾピラン一 3—オールを得た。 200MHz-NMR(DMSO-de )δ： 2.26(3H,s) , 4.67-5.08 ( 7H , m) 6.48(lH,d) , 7.08(lH,d) , 7 · 33 ( 5H , brs ) , 7.55(lH,d) ,

7.64(lH,dd) .

MS m/z: 402(M⁺)

実施例 18

トランス一 4一 (N—ァセチルー N—ヒドロキシ) アミノー 6—シァノー 2， 2一ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1一べンゾピラン一 3—ォール (化合物 18)

実施例 18と同様な方法で、融点 230- 232°Cの下記式で表されるトランス一 4— (N—ァセチルー N—ヒドロキン）アミノー 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1—べンゾピラン一 3—オールを得た。

200MHz-NMR(DMS0-de )δ： 2.17(3H,s) , 4.24-4.37 ( 1Η , m) , 4.46- 5.07(5H.m) , 5.60(lH.d) , 6.14(lH.d) . 7.05(lH,d) , 7.37(lH,s) 7.64(lH,dd) ·

実施例 19

トランス一 4一（N—ァセチルー N—ベンジルォキシ）ァミノ一 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4ージヒドロー 6—二トロー 2 H— 1一ベンゾピラン一 3 —オール (化合物 19)

実施例 15と同様な方法で、融点 207 - 210°Cの下記式で表されるトランス一 4— (N—ァセチル一 N—ベンジルォキシ）アミノー 2, 2—ビスフルォロメチル一3, 4—ジヒドロー 6—ニトロ一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オールを得た。 NMR(CDCl₃-DMS0-d6 )δ： 2.28(3H,s) , 4.10-5.70 ( 8H . m) 6.55(lH,d) , 7.00-7.50(6H,m) , 7.90-8.30 ( 2H ,m) -

実施例 20

トランス一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4 ージヒドロー 4一 [ (3—ォキソ一]一シ^ _口ペンタ一 ] ーェニル)—ォキ ] - 2H-1一ベンゾピランー 3—オール (化合物 20)

シクロペンタン一 1, 3—ジオン 0. 36 gをテトラヒドロフラン 40m 1に溶解し、窒素気流下、一 20°Cで冷しながら水素化ナトリウム（60%) 0. 1 3 gを加え、室温で 15分撹拌後、臭化銅（I) · ジメチルスルフィド錯体 0. 72 gを加えた。この反応溶液に、 3, 4—エポキシ一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1一べンゾピラン 0. 92 gをテトラヒドロフラン 1 Om 1に溶解して加え、 6日間撹拌した。水を加え、濃硫酸を少量加え、メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開液： Me 0H： CH₂C 1₂= 1 ： 99) で精製した後、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： Ac〇E t : he xan e = l : l) で精製すると融点 165 - 167°Cの下記式で表されるトランス一 6—ペンタフルォロェチルー 2 , 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 4一 [ (3—ォキソ一1—シク口ペンター 1ーェニル）ォキシ] — 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール 0. 0 4gを得た。 NMR(CDCl3)5: 2.34-2 87 (4H m), 4.12-4.38 (2H . m) , 4.82(4H,brd) 7.50(1H¾)" 5.94(lH.s), 7.04(lH,d), 7.41 (1H , brs ) ,

実施例 21

トランスー 6—シァノ一 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 4 一 [ (3—ォキソ一 1—シクロペンター 1ーェニル) ォキシ] 一 2H— 1—ベンゾピラン一 3—オール (化合物 21)

実施例 20と同様な方法で、融点 200 - 201°Cの下記式で表されるトランスー 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 4一 [ (3 —ォキソー 1ーシクロペンター 1ーェニル）ォキシ] 一 2H— 1_ベンゾピラン —3—オールを得た。

N R(CDC1₃ )δ 2.38-2.93(4H,m) , 4.22-5.58 ( 6Η , m) , 5.87(lH,s) 7.08(lH,d) , 7.50-7.83(2H,m) .

実施例 22

トランス一 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 6—二トロ一 4 一 [ (3—ォキソ一 1ーシクロペンター 1ーェニル）ォキン] - 2 H- 1一ベンゾピラン一 3—オール (化合物 22)

実施例 20と同様な方法で、融点 206 - 208°Cの下記式で表されるトランスー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 6—ニトロ一 4— [ (3 一ォキソ一 1ーシクロペンター 1—ェニル）ォキシ] 一 2H—1—べンゾピラン一 3一オールを得た。

N R ( CDC1₃ -DMSO-ds ) δ： 2.20-2.90 (4Η , m) , 4.10-4 60(1H m)

¾.69(2H,d) , 4.80(2H,d) . 5.38(lH,d) , 5.78(lH,s) , 6.47(lH,d) 7.13(lH,d) , 8.00-8.30(2H,m) .

実施例 23

トランス一 6—ペンタフルォロェチル一 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4 ージヒドロー 4一「（ 1. 6—ジヒドロ一 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ] 一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール (化合物 23)

3, 4一エポキシ一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1一べンゾピラン 0. 58g, 3—ヒドロキシー 1 —メチルー 1, 6—ジヒドロピリダジン一 6—オン 0. 22 g、ピリジン 0. 1 6 g及びエタノール 5m 1の混合物を 5時間還流した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： MeOH : CH₂C l ₂=l : 99) で精製すると、融点 189— 191°Cの下記式で表されるトランス一 6— ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 4一 [ (1, 6—ジヒドロー 1ーメチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ] - 2H- 1一ベンゾピランー 3—オール 0. 60 gを得た。 -" ³.⁶⁴(3H,s), 4.23-4.60(lH,ra), 4.73(2H,d)

5.00-5.37(lH,m) , 6.00(lH,d), 6.81(lH,d) ,

7.04(lH.d) , 7.47(lH.dd) , 7.53(lH.s) .

トランス一 6—シァノー 2， 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 4 一 [ (1, 6—ジヒドロ一 1ーメチルー 6—ォキソ― 3—ピリダジニル）ォキシ 3 一 2H—1—べンゾピラン一 3—オール (化合物 24)

実施例 23と同様な方法で、融点 215-217°Cの下記式で表されるトランスー 6—シァノー 2， 2—ビスフルォロメチル— 3， 4ージヒドロ一 4一 [ (1 , 6—ジヒドロー 1—メチルー 6—ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキシ] 一 2H

/ビランー 3—オールを得た。

200MHz-N R(DMSO-d₆ )δ : 3.61(3H,s) , 4.27(lH,dd) , 4.47- 5.01(4H,m) , 5.87(lH,d) , 6.46(lH,d) . 7.00(lH.d) , 7.11(lH.d) , 7.23(lH,d) , 7.72(lH.dd) , 7.84(lH,d) -

実施例 25

トランス一2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロ一 4— [ (1， 6

—ジヒドロー 1ーメチル一 6—ォキソー 3 -ピリダジニル）ォキシ] 一 6—ニト口一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール (化合物 25)

実施例 23と同様な方法で、融点 226— 228°Cの下記式で表されるトランスー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 4一 [ (1, 6—ジヒド口一 1一メチル一6—ォキソ一3—ピリダジニル）ォキシ] — 6—二トロ一 2H

- 1一ベンゾピランー 3—オールを得た。

一 24' NMR(CDCl₃-DMS0-d₆ )δ： 3.60(3H,s) , 4.10-4.50 (1H ,m) 4.70(4H,d) , 5.86(lH,d) , 6.34(lH,d) , 6.88(lH,d) , 7.'θ4(1Η d) 7.13(lH.d) , 7.90-8.40(2H₍m) . '

実施例 26

6一ペンタフルォロェチルー 2, 2―ビスフルォロメチルー 4 [ (1, 6 ジヒドロ一 1ーメチルー 6一ォキソ一 3—ピリダジニル）ォキン] — 2H— 1一ベンゾピラン (化合物 26)

実施例 8と同様な方法で、融点 150—152 °Cの下記式で表される 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一 [ (1, 6—ジヒドロ一 1ーメチルー 6—ォキソ _ 3—ピリダジニル）ォキシ] 一 2H— 1—ベンゾピランを得た。

NMR(CDC1₃ )δ： 3.65(3H,s) , 4.58(4H,brd) , 5.30(lH,s)

7.01(lH,d) , 7.02(lH,d) , 7.18(lH,d) . 7.50(lH,dd) ,

7.57(lH,brs) .

MS m/z: 438(M⁺)

実施例 27

トランス一 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 4 (2, 3 ジヒドロ一 1一ォキソ一 1 H—イソインドール一 2—ィル）一 6—二トロ一 2 H

1一べンゾピラン一 3—オール（化合物 27)

(1) 3, 4—エポキシ一 2. 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 6 —ニトロ一 2 H— 1—ベンゾピラン 0. 53 g, 濃アンモニア水 15m 1及びェタノール 15m 1の混合物を室温下， 42時間撹拌した。溶媒を留去し，メチレンクロライドを加えて， 1 N塩酸水で抽出する。水層に 2N水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後，メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後，溶媒を留去して得た残渣を、酢酸ェチルエステルとへキサンの混合溶媒で再結晶すると，融点 174— 177°C (分解）の下記式で表される 4_アミノー 2 , 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 6—二トロ一 2H— 1—' ピランー3—オール 0. 32 gを得る。

NMR(CDCl₃-DMS0-de )δ 2.80 ( 3Η， brs ) , 3.50- .00 ( 2H , m) ,

4.72(4H,d) , 6.93(lH,d) , 7.98(lH,dd) , 8.50(lH,d) .

(2) 4—アミノー 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 6—二ト口一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—オール 0. 25 g, 2—ブロモメチル安息香酸メチルエステル 0. 22 g，炭酸カリウム 0. 4 0 g, よう化カリウム 0. ◦ 9 g及びァセトニトリル 5m 1の混合物を 75-85°Cで 6時間撹拌した。水を加え，酢酸ェチルエステルとエーテルの混合溶媒で抽出する。有機層を 1 N塩酸水で洗い，乾燥後，溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ― (展開液： A c OE t : h e x a n e = l : l) で精製し，酢酸ェチルエステル一へキサンの混合溶媒で再結晶すると，融点 285— 288 °Cの下記式で表されるトランス一 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロ一 4— (2, 3—ジヒドロー 1一ォキソ一 1 H—イソインドー 2—ィル）一6—ニトロ一 2 H — 1一べンゾピラン一 3—オール 0. 15 gを得た。 200 Hz-N R(CDCl₃-DMSO-de )δ： 4.16-5.20 ( 7H ,m) , 5.50(lH,d) 6.46(lH,d) , 7.18(lH.d) , 7.50-7.75 (4H , m) . 7.82(lH₍d) , 8.08(lH,dd) .

実施例 28

2— （6—シァノー 2, 2 -ビスフルォロメチル一 2 H— 1一ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシド (化合物 28 )

(1) 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1 一べンゾピラン一 4—オン 0. 20g, ジメチルァミノピリジン 3. 09 g及び乾燥メチレンクロライド 12m 1の混合物を氷冷撹拌下，無水トリフルォロメタンスルホン酸 0. 35m 1滴下し 15分撹拌する。次いで室温下 1時間撹拌した。水を加え，メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後，溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： C H ₂ C 1₂： h e X a η έ =1 ： 1) で精製すると， o i 1状の下記式で表される 6—シァノー 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 2, 2―ビスフルォロメチル一 2 H 一 1—ベンゾピラン 0. 12gを得た。 Μ^?^^ΐ3、^{)δ : 4}'59(4H.d). 5.80(lH,s) , 6.99(lH,d) . 7.72- ".39(2H,m)

MS m/z: 369(M⁺)

(2) 6—シァノー 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 2, 2—ビスフルォロメチルー 2 H— 1一ベンゾピラン 120mg, 2—トリメチルスタンニルピリジン 87mg，トリスジベンジリデンアセトンクロ口ホルムジパラジウム（ 0) 25. 4mg, トリフヱニルホスフィン 12. 8mg, 塩化リチウム 110 mg及び乾燥テトラヒドロフラン 6mlの混合物を 6. 5時間還流した。冷後，エーテルを加え，セライト膜瀘過する。母液の有機層を水洗乾燥後，溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： CH₂C 1₂) で精製すると、 0 i 1状の下記式で表される 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチル一 4一（2—ピリジル）一 2 H— 1—ベンゾピラン 8 Omgを得た。 , 6.97(lH,d) . 7.18-

(3) 6—シァノー 2， 2—ビスフルォロメチルー 4— (2—ピリジル）一 2H —1一べンゾピラン 8 Omgをメチレンクロライド 3mlに溶解し、氷冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸（70%) 75. 7mg加え，室温下 15時間撹拌した。 m—クロ口過安息香酸（70%) 28mg追加し，再び 19時間撹拌した。重曹水を加え，メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後，溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： M e〇 H： C H ₂C 1₂= 1 ： 99) で精製すると融点 204— 207°Cの下記式で表される 2— (6—シァノ一2， 2—ビスフルォロメチルー 2H— 1一べンゾピランー4ーィル）ピリジン N—ォキシド 3 Omgを得た。

⁴-^63(4H'^d). 5.89_(1H,_S). 6.82-7.62 ( 6H , m) , 8.13- MS m/z: 314 ( ⁺)

実施例 29 2— (2, 2—ビスフルォロメチルー 6一二トロー 2H-1—べンゾピラン一 4_ィル）ピリジン N—ォキシド (化合物 29)

(1) 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 6—ニトロ一 2H-1 —ベンゾピラン一 4—オンを出発原料として，実施例 28と同様な方法で， o i 1状の下記式で表される 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシー 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロ一 2H— 1—ベンゾピランを得た。 6.93(lH.d), 7.88-

(2) 実施例 28と同様な方法で， o i 1状の下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロ一 4一（2—ピリジル）一2H— 1一べンゾピランを

1守/'こ o

NMR(CDC1₃)0： 4.62(4H.d) , 5.98(lH.s) . 7.00(lH,d) 7 18-

7.57(2H,m) , 7.75(lH,dd) , 8.07(lH,dd) , 8.27(lH,d) , 8 60- 8.83(lH,m).

MS m/z: 318 (M⁺)

(3) 実施例 28と同様な方法で，融点 183— 184°Cの下記式で表される 2 一（2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロ一 2H— 1—ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシドを得た。

NMR(CDC1₃)5: 4.65(4H,d) , 5.95(lH,s) ₍ 7.00(lH,d) , 7 35- 7.88(4H,m) , 8.07(lH,dd) , 8.20-8.50 ( 1H ,m) .

MS m/z: 334 (M+)

2, 2—ビスフルォロメチル一 6—二トロー 4一 (2—ォキ 1—ピロリジニル）一 2H— 1, 3—べンゾォキサジン (化合物 30)

(1) 2, 2—ビスフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 6—ニトロ一 2H— 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4一オン◦. 09g, 5塩ィヒリン 0. 18 g及びォキシ塩化リン lm 1の混合物を室温で 20分撹拌した後， 40— 60°Cで 3時間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： CH₂C 1₂) で精製すると，融点了 5— 77°Cの下記式で表される 4一クロ口一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロ一 2H— 1, 3—ベンゾォキサジン 0. 10gを得た。

NMR (CD C 1，） δ 4. 66 (4 Η. d) . 7. 07 (1 H. d) . 8. 38 (1 H, d d) , 8. 55 (1 h. d) ·

MS m/z ： 275 (M*)

(2) 2—ピロリジノン 62mgを N, N—ジメチルホルムアミド 1 m 1に溶解し，窒素気流下水素化ナトリウム（60%) 35m gを加え，室温で 20分撹拌した後， 4一クロ口一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ニトロ一 2 H— 1, 3 一べンゾォキサジン 9 Omgを N, N—ジメチルホルムアミド 2 mlに溶解したものを加え， 45— 55°Cで 5時間撹拌した。飽和食塩水を加え，酢酸ェチルェステルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗い，乾燥後，溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： Me OH： CH₂C 1₂= 1

: 99) で精製すると，融点 195— 198°Cの下記式で表される 2. 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 4— (2—ォキソ一 1一ピロリジニル）一 2H— 1, 3—べンゾォキサジン 5 Omgを得た。

NMR (CDC 1 3) δ 1. 80 - 2. 70 (4 Η. i) , 3. 62 (2 H. t ) .

4. 66 (2 Η. d d) . 4. 85 (2 H. d) . 7. . 2 (1 H. d) . 8. 33

(1 H. d d) . 8. 65 (1 H. d)

一 30. トランス一 6—シァノー 2, 2-ビスフルォロメチル一 4一 (1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 4一ピリジルォキシ）一 2H— ]一ベンゾピラン一 3—オール (化合物 31)

6—シァノー 3, 4—エポキシ一 2， 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1—べンゾピラン 25 Omg、 2, 4ージヒドロキシピリジン 11 6mg、エチルアルコール 4m 1、ピリジン 0. 084 m 1の混合物を 4時間加熱還流した。溶媒を除去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： Me OH： CH₂C 1₂= 1 ： 99) で精製すると、融点 249-250 °Cの下記式で表されるトランス一 6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4 ― (1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一4—ピリジルォキシ）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オールを 7 lmg得た。

270MH2-NMR (DMSO-d^ 5 :4.17 (1H, br s), 4.49 (1H, d), 4.66-4.97 (4H, m), 5.33 (1H, d), 5.96 (1H, dd).6.16 (1H, d), 6.48 (1H, brs).7.13 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.82 (1H, s). '

実施例 32

トランス一 2， 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピ一 3, 4ージヒドロ一 4一（2—ォキソ一 1一ピロリジニ^ 一 2H- 1一ベンゾピラン— 3—オール (化合物 32)

(1) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ョードー 2H— 1一べンゾピラン 4. 4 g、ヘプタフルォロ酪酸カリウム 34. 3g、ヨウ化第 1銅 26. 2g、トルェン 40m 1および N, N—ジメチルホルムアミド 100m 1の混合物を 110 °Cにて 1時間加熱撹拌しさらに 150 °Cにて 3時間トルェンを留去しながら加熱撹拌した。反応混合物に 2規定塩酸および酢酸ェチルの混合液を加えセラィ卜にて不溶物を濾別した。濾液をさらに酢酸ェチルで抽出し 10%亜硫酸ナトリウム一 31— 水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリゥムにて乾燥し溶媒を留去して得た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： h ex an e : CH ₂C ： 1) で精製すると油状の下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 2 H— 1一べンゾピラン 2. 5 gを得た。

NMR (CDC!₃)(J： 4.49 (4H, d), 5.60 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.2S (1H, dd). ' MS mlr.364 ( ·)

(2) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 2H—1— ベンゾピラン 3. 1 g、 m—クロ口過安息香酸（70%) 4. 20 gおよびメチレンク口ライド 50mlの混合物を 27時間室温にて撹拌した。析出した結晶を濾別した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： h e X a n e ： CH₂C 1₂=5： 1) で精製すると油状の下記式で表される 3, 4—エポキシ一 2, 2—ビスフルォロメチル一6—ヘプタフルォロプロピル一 3, 4—ジヒドロー 2H— 1—べンゾピラン 1. 44gを得た。 ·

NMR (CDO,) δ： 3.85 (1H, d), 4.06 (1H, d), 4.69 (4H, d), 7.00 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.61 (1H d). ' MS mr 380 (M*)

(3) 3, 4—エポキシ一 2, 2—ビスフルォロメチル一 6—ヘプタフルォロブ口ピル一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1—ベンゾピランを用い実施例 1と同様な方法で、融点 174— 175 °Cの下記式で表されるトランス一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 3, 4—ジヒドロー 4一（2—ォキソ — 1—ピロリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オールを得た。

NMR (CDCl₅)o： 1.90-2.75 (4H, m), 2.75-3.70 (2H, m), 4.05-4.50 (IH, m), 4.73 (4H, d), 4.80-5.30 (IH, m), 5.43 (IH, d), 7.04 (IH, d), 7.10 (IH, d), 7.43 (IH, dd).

実施例 33

2, 2-ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 4一 (2—ォキソー 1—ピロリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン (化合物 33)

トランス一 2, 2—ビスフルォロメ,チルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 3, 4—ジヒドロー 4一（2—ォキソ一 1一ピロリジニル）一 2 H— 1一ベンゾピラン— 3—オールを出発原料として実施例 10と同様な方法で、油状の下記式で表される 2, 2—ビスフソレオロメチル一 6—ヘプタフルォロプロピル一 4一 (2 - ォキソ一 1—ピロリジニル）一 2H— 1—ベンゾピランを得た。

NMR (CDC1₃)J： 2.00-2.S0 (4H, m), 3.61 (2H, t), 4.54 (4H, d), 5.64 (lH,s), 6.99 (IH, d), 7.13

(lH,d),7.40(lH,dd).

実施例 34

トランス一 2, 2—ビスフルォロメチル一 6—トリフルォロメチルー 3， 4一ジヒドロー 4一（2—ォキソ一 ] -ピロリ、：ニル）一 2H- 1二ベンゾピラン一 3—オール (化合物 34)

(1) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ョードー 2 H—べンゾピラン及びトリフルォロ酢酸カリウムを用い、実施例 32 (1) と同様な方法で、油状の下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチル一 6—トリフルォロメチルー 2 H—1— ビランを得た。

NMR (CDQ,) S 4.48 (4H, d), 5.62 (IH, d), 6.55 (IK, d), 6.S5 (IH, d), 7.22 (IH, d), 7.35 (IH, dd).

MS mz: 264 (M*)

(2) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチル一 2H— 1一ベンゾピランを用い実施例 32 (2) と同様な方法で、油状の下記式で表される 3, 4—エポキシ一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチルー 3， 4 ージヒドロ一 2 H— 1一ベンゾピランを得た。

NMR (CDC!]) δ 3.78 (IH, d), 4,00 (IH, d), 4.65 (4K, d), 0.90 (IK, d), 7.33-7.07 (2H, MS m/z: 2S0 (M*)

(3) 3， 4—エポキシ一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチルー 3 , 4—ジヒドロー 2 H— 1一べンゾピランを用、実施例 1と同様な方法で、融点 186— 187°Cの下記式で表されるトランス一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチルー 3， 4ージヒドロー 4— (2—ォキソ一 1ーピロリジニル）一 2 H—1—べンゾピラン一 3—オールを得た。

270MHz-N R (CDClj) δ 2.12-2.14 (2Η, m), 2.56-2.64 (2H, m), 3.06-3.25 (IH, m), 3.23-3.36 (2H, m), 4.23-4.29 (IH, m).4.63-4.91 (4H, m), 5.47 (IH, d), 7.07 (IH, d), 7.19 (IH, d).7.48 (IH.dd). ' '

実施例 35

2, 2—ビスフルォロメチル一 6—トリフルォロメチルー 4— (2—才キソ一 1一ピロリジニル）一 2 H— 1ベンゾピラン（化合物 35)

トランス一 2, 2—ビスフルォロメチル一 6—トリフルォロメチルー 3， 4一ジヒドロー 4一（2—ォキソ一 1一ピロリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オールを出発原料として実施例 10と同様な方法で、融点 125— 127°C の下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチル一 6—トリフルォロメチルー 4 ― (2—ォキソ一 1一ピロリジニル）一 2 H— 1ベンゾピランを得た。

NMR (CDC1 δ： 2.01-2.78 (4Η, m), 3.63 (2H, t)， 4.55 (4H, d), 5.65 (IH, s), 6.96 (IH, d), 7.20

(lH,d),7.43(lH,dd).

トランス一2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 3， 4ージヒドロー 4— (2—ォキソ一 1一ピペリジニル）一 2 H— 1一ベンゾピラン— 3—オール (化合物 36)

3, 4—エポキシ一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1一べンゾピランを出発原料として実施例 4と同様な方法で融点 156— 157°Cの下記式で表されるトランス一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプ夕フルォロプロピル一 3, 4—ジヒドロー 4一（2—才キソー 1—ピペリジニル）一 2 H—1—べンゾピラン一 3—オールを得た。

N R (CDC ： 1.50-2.20 (4H. m), 2.35-3.55 (4H, m), 4.05-4.65 (I H. m), 4.74 (4H, d), 4.S6 (1H. d), 6.05 (1H, dd), 7.06 (1H. d), 7.14 (1H, d), 7.45 (IH, dd).

実施例 37

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 4一 (2—ォキソ一 1ーピベリジニル）一 2H— 1ベンゾピラン (化合物 37)

トランス一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 3, 4ージヒドロ一 4一（2—ォキソ一 1ーピベリジニル）一 2H— 1一ベンゾピランー 3—オールを出発原料として実施例 10と同様な方法で油状の下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 4一（2—才キソー 1ーピペリジニル）一 2 H— 1一べンゾピランを得た。

一 36— MR (CDG₃)5： 1.60-2.20 (4H, m), 2.30-2.80 (2H, m), 3.20-3.70 (2H, m), 4.59 (4H, d), 5.65 (1H, s), 6.97 (IH, d), 7.04 (IH, d), 7.38 (IH. dd).

S m/ 461 (M*)

実施例 38

トランス一 2, 2—ビスフルォロメチル一 6—トリフルォロメチル一 3, 4一ジヒドロー 4一（2—ォキソ一 1一ピぺリジニル）一 2 H— 1一ベンゾピランー 3—オール (化合物 38)

3, 4—エポキシ一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 2H— 1—ベンゾピランを出発原料として実施例 4と同様な方法で融点 184— 187°Cの下記式で表されるトランス一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 4一（2—ォキソ一 1 ーピペリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オールを得た。

NMR (CDC1]) <?： 1.58-2.11 (4H, m), 2.33-2.71 (2H, ra), 2.85-3.23 (2H, m), 4.72 (4H， d), 4-76-4.94 (IH. m), 5.79-6.17 (IH, m), 6.9S (IH, d), 7.12 (IH, d),7.39 (IH, dd).

実施例 39

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチルー 4一 (2—ォキソ一 1ーピベリジニル）一 2 H— 1一べンゾピラン (化合物 39)

トランス一 2， 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチルー 3, 4— ジヒドロー 4一（2—ォキソ一 1ーピペリジニル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オールを出発原料として実施例 10と同様な方法で融点 166— 168°Cの下記式で表される 2， 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチルー 4— (2—ォキソ一 1ーピペリジニル）一 2 H— 1一べンゾピランを得た。 -88-

-H2- ( ί^ Γι λ— T一 φ^- Ζ -^ Ά^- Ζ 'Τ) 一ー α, ー

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0SII0/e6df/JL3d IiSfO 6 OAV 101-104 °Cの下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—へプタフルォロプロピル一 4一（1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2 H— 1一ベンゾピランを得た。 R (CDQ₃)5： 4.69 (4H, d), 5.84 (IH, s).6.28 (IH, dt), 6.64 (IH, dd), 6.90 (IH, d), 7.05 (IH. d), 7.10-7.60 (3H,m).

. MS m/z: 457 (M*)

実施例 42

トランス一 2, 2 -ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチル一 3, 4一ジヒドロ一 4一（1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2 H— 1一ベンゾピラン一 3—オール (化合物 42)

3, 4—エポキシ一 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1—ベンゾピランを出発原料として実施例 7と同様な方法で融点 210-212 °Cの下記式で表されるトランス— 2， 2—ビスフルォロメチル一 6—トリフルォロメチル一 3, 4—ジヒドロー 4一（1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オールを得た

270MH2-NMR (CDC δ 4.33 (IH, d), 4.68-4.89 (4H, m), 6.30 (IH, t), 6.49 (IH, d), 6.71 (IH, ci), 6.95 (IK, d), 7.04 (IH, bs), 7.16 (IH, d), 7.40-7.47 (2H, m), 7.53 (IH, d).

実施例 43

2, 2—ビスフルォ口メルー 6—トリフルォロメチル— 4一（ 1 , 2ニジヒドロ一 2—ォキソ一 1—ピリジル) 一 2 H—1—べンゾピラン (化合物 43) トランス一 2， 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチル一 3, 4 -

S g K入 F 0 ί ( O 0 U66t

5

、次いで室温下 17時間撹拌した。氷水を加え、メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： Me OH : CH₂C l ₂=l : 99) で精製すると融点 207 一 210°Cの下記式で表される 4— (2—シァノィミノ一 1一ピロリジニル）一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2 H— 1一べンゾピラン 49mgを得た。

NMR (CDCI₃)i： 2.14-2.60 (2H. m).3.13 (2H, t), 3. SO (2H, c).4.55 (2H. d), 4.60 (2H, d), . ,6 (IH.s), 0.86-7.13 (2H, m), 7.45 ( 1H, dd).

MS m/z: 421 (Μ')

実施例 45

6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—二トロメチレン一 1一ピロリジニル）一 2 Η— 1 ^ ンゾビラン (化合物 45) (1) 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4— (2—チォキソ一 1一ピロリジニル）一 2Η— 1—べンゾピラン 0. 16 g、ョードメタン 0. 78 g、ニトロメタン 0. 41 g及びテトラヒドロフラン 6 m 1の混合物中に室温撹拌下、ナトリウムハイドライド（60%) 0. 10 g加え 2時間加熱還流した。氷水を加え、メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： Me OH： CH₂C 1₂=1 ： 99) で精製すると融点 195— 197°Cの下記式で表される 6—ペンタフルォロェチルー 2， 2_ビスフルォロメチルー 4一（2—二トロメチレン一 1—ピロリジニル）一 2H— 1一べンゾピラン 0. 02 gを得た ^{NMR (CDC 3} : ²·⁰³.²'⁴0 (2H, m), 3.32-3.88 (4H, m), 4.53 (2H, d), 4.58 (2H, d) 575 (1H 6.49 (lH,s), 6.83-7.58 (3H, m). ' ' '

MS mjz: 440 (M*)

実施例 46

4一（ 2—シァノイミノー ] ーピペリジニル) - 6一ペンタフルォロェチルー 2， 2—ビスフルォロメチルー 2 H—1—べンゾピラン (化合物 46)

(1) 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—才キソー 1—ピロリジニル）一 2H— 1一べンゾピランを出発原料として実施例 1 3と同様な方法で融点 118— 120°Cの下記式で表される 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—チォキソー 1—ピペリジニル ) — 2 H— 1一べンゾピランを得た。

NMR (CDCIj) δ 1.65-2.21 (4Η, m), 2.90-3.29 (2H, m), 3.35-3.70 (2H, m), 4.65 (4H, br d) .65 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.00 (1H. d), 7.41 (1H, dd).

MS m/z: 427 ( ·)

(2) 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—チォキソ一 1—ピぺリジニル）一 2 H— 1—ベンゾピランを出発原料として実施例 44と同様な方法で融点 196— 197 °Cの下記式で表される 4— (2—シァノイミノー 1—ピペリジニル）一 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2 H— 1—ベンゾピランを得た。 NMR (CDd,) 5： 1.75-2.20 (4H, m), 2.80-3.20 (2H, m).3.32-3.70 (2H, m), 4.60 (4H. br d), 5.70 "H, s), 0.89 (1H, d), 7.01 (IH, d), 7.44 (1H, dd).

MS m/r 435 (M*) '

実施例 47

4一（2—シァノイミノ一 1 , 2—ジヒドロー 1一ピリジル）一 6一ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2 H— 1 ベンゾピ（化合物 47)

(1) 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（1, 2 ージヒドロー 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 2 Η— 1—ベンゾピランを出発原料として実施例 13と同様な方法で融点 122— 123 °Cの下記式で表される 6— ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチル一 4一（1, 2—ジヒドロ一 2—チォキソー 1-ピリジル）一 2 H— 1一べンゾピランを得た。

NMR (CDClj) δ 4.65 (2Η, d), 4.69 (2H, d), 5.79 (IH, s), 6.50-6.84 (2H, m), 7.03 (IH, d), 7.17-7.79 (4H,m).

MS m/z: 423 (M*)

(2) 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（1, 2 ージヒドロー 2—チォキソ一 1一ピリジル）一 2 H— 1—べンゾピランを出発原料として実施例 44と同様な方法で融点 196— 198 °Cの下記式で表される 4 一（2—シァノィミノ一 1, 2—ジヒドロー 1一ピリジル）一6—ペンタフルォロェチルー 2, 2一ビスフルォロメチル一 2 H— 1一ベンゾピランを得た。 ^NMR (CD。〕） ΰ、： 4.58 (2H, d), 4.61 (2H, d), 5.85 (1H, s), 6.43-6.75 (2H, m), 7.03 (1H, d),

7.I3-7.S0(4H,m).

実施例 48

2 - (6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2 H— 1— ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—才キシド（化合物 48)

(1) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 4— (2—ピリジル）一 2H 一 1—ベンゾピラン 6.· 2g、塩化第一スズ 11. 7 g及びエタノール 80m 1 の混合物を 3時間加熱還流した。溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて強アルカリ性にした後メチレンクロライドで抽出する。有機層を 2規定塩酸で抽出する。水層に 2規定水酸化ナトリウムを加えて強アルカリ性にした後、メチレンク口ライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると 6—ァミノ —2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—ピリジル）一 2H— 1—ベンゾピラン 4. 8 gを得る。この 6—アミノー 2, 2—ビスフルォロメチル一 4ー（2— ピリジル）一 2H— 1一べンゾピラン 4. 8g、濃硫酸 1. 0ml及び水 80m 1の混合物中に氷冷撹拌下、亜硝酸ナトリウム 1. 20 gを水 10m 1に溶解したものを加え 20分撹拌した後、ヨウ化カリウム 3. 3 l gを水 10mlに溶解したものを加え、メチレンクロライド 10 Om 1加え室温下、 2時間撹拌した。水を加えメチレンクロライドで抽出する。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： MeOH : CH₂C l ₂=l : 99) で精製すると油状の下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチル一6—ョードー 4— (2—ピリジル）一 2H— 1 一べンゾピラン 4. 50 gを得た。 •S ー ^7K-Z — ^ 乙べ^— 9一く、^ ·χ— *9) -ZW^

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OSl I0/C6df/JOd l∑SfO/ OAV ルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1ベンゾピラン一 4—ィル）ピリジン N—才キシド 0. 50gを得た。

NMR (CDC1,) δ： 3.80 (IH, s), 4.81 (2H, d), 4.35 (2H, d), 6.94 (IH. d), 7.10 (IH, d), 7.24-7.33 (4H, m), 8.18-3.45 (lH, m).

MS !z: 423 (M*)

次いで、留出するフラクションから融点 105— 107 °Cの下記式で表される 2 一（6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4—ィル）ピリジン N—才キシド 0. 04gを得た。

^NMR (CDC1 ： 4.63 (4H, d).5.88 (IH, s), 6.37 (IH, d), 6.99 (IH, d), 7.12-7.56 (4H, m), S.06-8.41 (IH. m).

(4) 2 - (3, 4—エポキシ一 6—ペンタフルォロェチル一2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—才キシド 0. 50g、 10%パラジウム炭素 0. 10g及びメタノール 15 m 1の混合物を水素気流下、室温で撹拌する。反応液を吸引濾過して触媒を除き、母液を留去して得た残渣をジォキサン 10m 1に溶解し、ソーダタルク 0. 8 2gを加え、 1時間加熱還流した。反応液を吸引濾過して不溶物を除き、母液に水を加え、メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： MeOH： CH₂ C ： 99) で精製すると 2— (6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシド 0. 18gを得た。 2 - (6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2 H— 1一ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N^: ^キシ (化合物 49 )

(1) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ョード一4— (2—ピリジル）一 2H 一 1一べンゾピラン 1. 04 g及びメチレンクロライド 2 Om 1の混合物中に水冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸（70%) 0. 78 g加え 1時間撹拌し、次いで室温下 25時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液を加え、メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（展開液： Me OH： CH₂C 1₂= 1 ： 99) で精製すると ¾ 状の下記式で表される 2— （2， 2—ビスフルォロメチルー 6—ョードー 2H— 1一べンゾピラン一 4—ィル）ピリジン N—才キシド 0. 25gを得た。

^NMR (^CDC" ^{δ :} ·⁵⁸ (4Η, br d), 5.80 (IH, s).6.65 (IH, d), 6.92 (IH, d), 7.17-7.57 (4K, m), 8.10-8.40 (IH.m).

MS m/r 415(M*)

(2) 2- (2, 2—ビスフルォロメル一6—ョードー 2H— 1一ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシドを用い実施例 48 (2) と同様の方法で実施例 48 (3) で示した 2— （6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2 H—1—ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシドを得

7^。

実施例 50

2- (2, 2—ビスフルォロメチル一 6—トリフルォロメルニ 2_H二 1—ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—才キシド (化合物 50 )

(1) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ョードー 4一（2—ピリジル）一 2H 一 1一べンゾピラン及びトリフルォロ酢酸カリウムを用い、実施例 48 (2) と同様な方法で、油状の下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリ os/ee/odfJd 6i

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¾DOC1£) HSNSWHHSS(Z H)SIH:EN----- o 9(Hz.(rsppsz £ ££7.)HI(Eε-- - - - -. . - 2— (2, 2—ビスフルォロメチル一 6—ヘプタフルォロプロピル一 2 H— 1 一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシ j£ (化合物 51)

(1) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ョードー 4一（2—ピリジル）一 2H —1—べンゾピラン及びヘプタフルォロ酪酸カリウムを用い、実施例 48 (2) と同様な方法で、油状の下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—へプタフルォロプロピル一 4一（2—ピリジル）一 2 H— 1—ベンゾピランを得た

鐘 CCDQj) 8 4.68 (4H, d), 6.05 (IH, s), 7.11 (IH. d).7.33-8.00 (5H, m), S.55-9.00 (IH, br s).

MS m/z: 441 (M*)

(2) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピルー4一 (2- ピリジル）一2H— 1一べンゾピランを用い実施例 28 (3) と同様な方法で、油状の下記式で表される 2— （2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォ口プロピル一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—才キシドを得た。

270MHz-NMR (CDCg S： 4.51-4.84 (4H, m), 5.95 (IH, s), 6.90 (IH, d), 7.06 (IH, d), 7.36-7.43 (4H, m), 8.38-8.41 (IH, m).

MS m/r 457 (M*)

実施例 52

2 - (2, 2—ビスフルォロメチル一 6—二トロー 2H—1—べンゾピラン一 4—ィル）ピリジン N—シァノィミン- (化合物 52 )

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 4一（2—ピリジル）一 2H— 1 一べンゾピラン 20 Omg及びメチレンクロライド 2m 1の混合物に室温撹拌下、（0—メンチレンスルフォニル）ヒドロキシルァミン 135mg及びメチレンクロライド 3mlの混合物を滴下した後、 1時間撹拌した。反応混合物にエーテルを加え、析出した結晶を滹取したところ N—アミノー 2— (2, 2—ビスフルォロメチル 6—二トロー 2 H—1—べンゾピラン一 4一ィル）ピリジニゥムメシチレンスルフォネート 24 Omgを得た。得られた N—ァミノー 2— (2, 2 一ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2 H— 1一ベンゾピランー 4一ィル）ピリジニゥムメシチレンスルフォネート 6 Omg及びジメチルホルムアミ Kim 1 の混合物に氷冷撹拌下水素化ナトリウム 5mg及び臭化シアン 36mgを加え、水冷下 1時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去した得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： Me OH： CH₂C

： 95) で精製すると、融点 212-214°Cの下記式で表される 2— (2, 2—ビスフルォロメチル一 6—ニトロ一 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—シァノィミン 1 lmgを得た。

270MHz-NMR (DMSCk^ δ： 4.58-4.92 (4Η, m), 6.22 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.75-7,33 (1H, m), 7.89-7.97 (2H, m), 8.13 (1H, dd), 9.00-9.09 (1H, m)

MS m/r 358 (M*)

実施例 53

2— (6—シァノー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2H- 1— ピラン一

4一ィル）ピリジン N—シァノィミン (化合物 53)

6—シァノー 2, 2-ビスフルォロメチルー 4一（2—ピリジル）一 2H— 1 一べンゾピランを出発原料として、実施例 52と同様な方法で融点 251-25 3°Cの下記式で表される 2— （6—シァノ一2， 2—ビスフルォロメチルー 2 H —1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—シァノィミンを得た。 270MHz R (D SO-dJ S： 4.73 (4H. brd), 6.11 (IH. s),7.L2(lH, d), 7.23 (IH, d), 7.66-7.91 (4H, m),S.96-8.99 (lH,m).

MS 338 (M*)

実施例 54

2- (2, 2—ビスフルォロメチル一 6—トリフルォロメチル一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—シァノィミン (化合物 54)

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—トリフルォロメチルー 4一（2—ピリジル ) 一 2 H— 1—ベンゾピランを出発原料として実施例 52と同様な方法で、融点 228— 230°Cの下記式で表される 2— (2, 2—ビスフルォロメチルー 6— トリフルォロメチル一 2 H— 1一べンゾピラン一 4—ィル）ピリジン N—シァノイミンを得た。

270MHz-NMR ( MSO^ $： 4.61-4.88 (4H, m), 6.12 (IH, s), 6.88 (1H, d), 7.16 (IH, d), 7.59 (IH, dd), 7.75-7.78 (IH, m), 7.88-7.91 (2H, m), 9.00-9.03 (IH, m).

MS mr 381 (M*)

実施例 55

2- (6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2H— 1— ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—シァノィミン（化合物 55 )

6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—ピリジル）一 2 H—1—べンゾピランを出発原料として実施例 52と同様な方法で、融点 190— 191°Cの下記式で表される 2— （6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビスフルォロメチルー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N— シァノイミンを得た。 270MH2-NMR (DMSO^ δ 4.48-4.94 (4H, m), 5.88 (IH, s), 6.70 (IH, d), 7.08 (IH, d), 7.41-7.76 (4H,m), 9.01-9.11 (lH.m)

Sm/ 31 (M*)

実施例 56

2- (2， 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 2H—] 一べンゾピラン一 4-ィル）ピリジン N—シァノィミン (化合物 56)

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ヘプタフルォロプロピル一 4一（2—ピリジル）一 2 H— 1—ベンゾピランを出発原料として実施例 52と同様な方法で、融点 162— 163°Cの下記式で表される 2— (2, 2—ビスフルォロメチル— 6—ヘプタフルォロプロピル一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—シァノィミンを得た。

NMR (CDCy $ 4.66 (4Η, d), 5.90 (IH, s), 6.68 (IH,れ 7.06 (IH, d), 7.33-7.82 (4H, m), 8.94-9.13 (IH, m).

MS rar 481 (M

実施例 57

2- (2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）チアゾール N—シァノィミン（化合物 57)

(1) 4ーシァノー 2， 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロ一 2H— 1—ベンゾピラン 3 g及び硫酸 20m 1の混合物を 36時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸ェチルで希釈し、有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると下記式で表される 2， 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2 H— 1一ベンゾピランー 4一カルボアミド 3 gを得た。 J 。^D) ^S： ' ⁶·¹⁸ (^1H, ' ⁶-⁹⁷ (^1H, ^d), (^1H, ^dd), ^H， ^d).

(2) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2H—1—ベンゾピラン一 4 一カルボアミドを出発原料として実施例 13と同様な方法で下記式で表される 2 , 2―ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2H—1—ベンゾピランー 4一カルボチォアミドを得た。

N R (CDCl^D SO-d,) δ： 4.64 (4Η, d), 5.92 (1H, s), 7.03 (1H, d), 8.09 (1H, dd), 8.42 (1H d) 9.80 (2H. brd). ' '

MS mjz: 300 (M*)

(3) 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2H— 1一べンゾピラン一 4 一カルボチォアミド 600mg、ブロモアセトアルデヒドジメチルァセタール 1 . 2m 1、水酸化力リウム 1 lmg及びベンゼン 3m 1の混合物を 1時間加熱還流した。水を加え、メチレンクロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液： h e X a ne ：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製すると、下記式で表される 2— （2， 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロ一 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）チアゾール 380m gを得た。

NMR (CDCy δ： 4.63 (4Η. dd), 6.22 (1H, s),"6.98 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.89 (1H, d), 8.06 (IF dd), 8.96 (1H, d). '

MS m/r 324 (NT)

(4) 2— （2. 2—ビスフルォロメチル一6—二トロー 2 H—l—ベンゾピランー 4一ィル）チアゾールを出発原料として実施例 52の塩基の水素化ナトリゥムを炭酸力リウムに変え、以下同様な方法で融点 193-194 °Cの下記式で表される 2— (2, 2—ビスフルォロメチル一 6—二トロー 2 H— 1一ベンゾピランー 4一ィル）チアゾール N—シァノィミンを得た。

270MHz-NMR (DMSO-d^ d： 4.60-4.92 (4H, m), 6.56 (IH, s), 7.21 (IH, d), 7.70 (IH, d), 8.17 (lH,dd),8.31 (IH, d), 8.53 (IH, d).

MS m/r 364 (M*)

実施例 58

2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 4— ( 1—ォキシドー 2—ピリジル）一 2H— 1, 3—べンゾォキサジン 3—才キシド (化合物 58)

(1) 2, 2—ビスフルォロメチル一 6—二トロー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 3—べンゾォキサジン一 4一オン 1. 0 gにジクロロメタン 50m 1を加え、氷冷下無水トリフルォロメタンスルホン酸 0. 98ml, ついで 2, 6—ルチジン 0. 98mlを加え 23時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： CH₂C 1₂) で精製することによって、油状の下記式で表される 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシー 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ニトロ一 2H— 1, 3—べンゾォキサジン 1. 48 gを得た ο

NMR (CDC ) $： 4.68 (4H, d), 7.09 (IH, d), 8.28 (IH, d), 8.36 (IH, dd). MS mz: 390 (M，）

(2) 2—ブロモピリジン 0. 2 lm 1の無水テトラヒドロフラン溶液 3m 1 に、窒素雰囲気下、一 78°Cで 1. 68M n—ブチルリチウムへキサン溶液 1 . 38m lを滴下した。 30分後、 0. 5M 塩化亜鉛の無水テトラヒドロフラン溶液 4. 26 m lを加え、一 78°Cで 15分間、氷冷で 15分間撹拌した。ついで氷冷下、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 65mg と 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシー 2, 2—ビスフルォロメチルー 6 一二トロ一 2H—1, 3—べンゾォキサジン 33 Omgを加えた。室温に昇温し、さらに 36時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルエステルで抽出、乾燥、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液： A c OE t ：へキサン =1 ： 5) で精製することによって、油状の下記式で表される 2， 2—ビスフルォロメチル一 6—ニトロ一 4一（2—ピリジル）一 2H— 1, 3— ベンゾォキサジン 11 Omgを得た。

NMR (CDC1₃)<?： 4.73 (4H, d), 7.03 (1H, d), 7.25-8.03 (3H, m), 8.29 (1H, dd), 8.68-8.85 (lH.m), 9.00-9.13 (lH.m).

(3) 2， 2—ビスフルォロメチル一 6—ニトロ一 4— (2—ピリジル） —2 H— 1, 3一べンゾォキサジン 110mgをメチレンクロライドに溶解し、氷冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸（67%) 116mgを加え、室温下 16時間撹拌した。重曹水を加え、メチレンクロライドで抽出、乾燥、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開液： Me OH : CH₂C l ₂=l : 9 9) で精製し、酢酸ェチルエステル一へキサンの混合溶媒で再結晶することによつて、融点 197— 200°Cの下記式で表される 2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 4— (1一ォキシドー 2—ピリジル）一 2H— 1, 3—ベンゾォキサジン 3—ォキシド 9m gを得た。

NMR (CDC1₃) $： 4.78 (4H, d), 7.06 (1H, d), 7.43— 7.54 (3H, m), 7.84 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.29-8.32 (lH.m)

MS m/z: 351 (M -

実施例 59

N—ァセチルイミノー 2— （2, 2—ビスフルォ_ロメチ^ i一 6—二トロー 2 H 一 1一ベンゾピランー 4一ィル) ピリジン（化合物 59 )

実施例 52で得られた N—アミノー 2— （2, 2—ビスフルォロメチル一 6— ニトロ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4 -ィル）ピリジニゥムメシチレンスルフォネート 200mg、無水醉酸 2 m 1及び塩化ァセチル lm 1の混合物を 40°C で 10時間撹拌した。減圧下濃縮後メチレンクロライドで希釈し 10%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（展開液： aq, NH₃： Me OH： CHC 1₃= 1 ： 10： 1 00) で精製することによって、融点 202-204°Cの下記式で表される N— ァセチルイミノー 2— (2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ニトロ一 2H— 1一ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン 96mgを得た。

NMR (CDC1 ： 1.83 (3H, s), 4.12-5.20 (4H, m), 6.02 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.48-8.28 (5H, m), 8.63(lH,dd)

実施例 60

N—メタンスルホ二ルイミノー 2— (2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2H— 1—ベンゾピラン一 4—ィル）ピリジン (化合物 60 )

実施例 52で得られた N—アミノー 2— (2, 2—ビスフルォロメチルー 6— ニトロ一 2 H—1—べンゾピラン一 4—ィル）ピリジニゥムメシチレンスルフォネート 10 Omg及び塩化メタンスルホニル 2 m 1の混合物を 40°Cで 3時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、メチレンクロライドで希釈し 20%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（展開液： MeOH : CH₂C l ₂=3 : 97) で精製することによって、融点 197- 198 °Cの下記式で表される N—メタンスルホニルイミノ一2— （2， 2—ビスフルォロメチルー 6—ニトロ一 2 H— 1一べンゾピラン —4—ィル）ピリジン 20mgを得た。

270 Hz-NMR (DMSO-d₄ ) S 2.58 (3H, s), 4.60-4.95 (4H, m), 6.37 (1H, s), 7.20 (1H， d), 7.37 (IH, d), 7.96-8.07 (2H， m), 8.14 (1H, dd), 8.30-8.38 (1H, m), 9.01 (lH.il)

実施例 61

N—ベンゾィルイミノー 2— （2, 2—ビスフルォロメチル二 6—ニトロ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン（化合物 61 )

実施例 52で得られた N—アミノー 2— (2, 2—ビスフルォロメチルー 6— ニトロ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジニゥムメシチレンスルフォネート 350mg及び 20%水酸化ナトリウム水溶液 lm 1の混合物に氷冷下塩化ベンゾィル 0. 2mlを加え、室温で 48時間撹拌した。得られた生成物を瀘取後、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開液： MeOH : CH₂C l ₂ = 5 : 95) で精製することによって、融点 189— 190°Cの下記式で表される N—べンゾィルイミノー 2— (2, 2—ビスフルォロメチル一 6—二トロー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン 40 m gを得た。

NMR CCDCl,)o： 3.70-5.10 (4H, m), 5.98 (1H, s), 6.90 (1H, d), 7.05-8.12 (10H, m), 8.79 (1H, dd)

実施例 62

N—二トロイミノー 2— (2, 2—ビスフルォロメチル一 6—二トロ一 2H— 1—ベンゾピラン一 4一ィル）—ピリジン（化合物 62) 実施例 52で得られた N—アミノー 2— (2, 2—ビスフルォロメチルー 6— ニトロ一 2 H-1-ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジニゥムメシチレンスルフォネート 200mg、無水酢酸 lml及び酢酸 0. 5 m 1の混合物に氷冷下硝酸 0. 09ml及び無水酢酸 lmlの混合物を加え同温度で 2時間撹拌した。減圧下濃縮後メチレンクロライドで希釈し 10%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を再結晶（再結晶溶媒： E t OH) により精製することによって、融点 262-264°Cの下記式で表される N—二トロイミノー 2- (2, 2—ビスフルォロメチルー 6—二トロー 2 H— 1一べンゾピラン一 4 一ィル）ピリジン 14mgを得た。

270MH2-NMR (DMSO-d,) S： 4.50-4.90 (4H, m), 6.22 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.14-8.30 (3H, m), 8.66 (1H, t), 9.10(1H, d)

実施例 63

N—フエ二ルカルバモイルイミノ一 2— (2, 2—ビスフルォロメチル一 6— ニトロ一 2H— 1—ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン (化合物 63)

実施例 52で得られた N—ァミノ— 2— (2, 2—ビスフルォロメチルー 6— ニトロ一 2H-1—ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジニゥムメシチレンスルフォネート 10 Omg及びメチレンクロライド 4m 1の混合物に室温撹拌下フエ二ルイソシァネート 0. 03mlを加え 4時間撹拌した。水を加え、メチレンクロライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液 ·· Me OH： CH₂C 1₂=5： 95) で精製することによって、融点 103— 105 °Cの下記式で表される N—フヱニルカルバモイルイミノー 2— (2, 2—ビスフルォロメチルー 6—ニトロ一 2H— 1一ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン 4 Omgを得た。

270MHz-NMR (acetone-d₆ ) 3： 4.45-4.96 (4H, m), 6.18 (1H, s), 6.71 (1H, t), 6.95-7.18 (3H, m), 7.22-7.48 (3H, m), 7.59 (1H, d), 7.81-8.19 (4H, m), 9.11 (1H, d) 実施例 64

6ーブロモ一 7—クロロー 2, 2—ビスフルォロメルー (1ーォキシド — 2—ピリジル）一 2H— 1, 3—ベンゾォキサジン 3—才キシド (化合物 6 4)

(1) 6—ブロモ一7—クロ口一 2, 2—ビスフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 3—ベンゾォキサジン一 4—オン 1. 60 g, ジクロロメタン 6 0m 1 , 無水トリフルォロメタンスルホン酸 1. 61m l , 2, 6—ルチジン 1 - 72m lを用いて実施例 58 (1) と同様な方法で下記式で表わされる 6—ブ口モー 7—クロロー 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシー 2, 2—ビスフルォロメチル一 2H— 1, 3—ベンゾォキサジン 1. 16 gを得た。

NMR (CDCI₃) δ 4.62 (4H， d), 7.06 (1H, s)， 7.58 (1H, s).

(2) 2—ブロモピリジン 0. 63m 1の無水テトラヒドロフラン溶液 9m 1 , 1. 61Μ n—ブチルリチウムへキサン溶液 4. 32m l , 0. 5M塩化亜鉛の無水テトラヒドロフラン溶液 12. 8m l , テトラキス（トリフヱニルホスフイン）パラジウム（0) 193mgと 6—プロモー 7—クロロー 4 -トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 2, 2—ビスフルォロメチルー 2H— 1, 3—ベンゾォキサジン 1. 16 gを用いて実施例 58 (2) と同様の方法で下記式で表わされる 6—ブロモー 7—クロ口一 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—ピリジル）一 2H— 1, 3—べンゾォキサジン 23 Omgを得た。

NMR (acetone-d.) δ： 4.73 (4Η, d)， 7.08 (1H， s), 7.31—7.60 (1H， m), 7.76-8.00 (2H， m), 8.41 (1H, s), 8.51-8.68 (1H, m). (3) 6—ブロモー 7—クロロー 2, 2—ビスフルォロメチルー 4一（2—ピリジル）一 2H— 1, 3—べンゾォキサジン 5 Omg, m—クロ口過安息香酸（6 7%) 32mgを用いて実施例 58 (3) と同様の方法で融点 146— 148°C の下記式で表わされる 6—ブロモ一 7—クロロー 2, 2—ビスフルォロメチル— 4— （1一ォキシドー 2—ピリジル）一 2H— 1, 3—べンゾォキサジン 3— ォキシド 5 m gを得た。

270MHz-NMR (ΟΧ¾) δ： 4.74 (4Η, d), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H， s)， 7.39— 7.48 (3H, m), 8.27-8.

実

2- (2, 2—ビストリフルォロメチルー 6—二トロー 2H— 1一ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—才キシド (化合物 65)

(1) 2. 2—ビストリフルォロメチルー 3, 4—ジヒドロー 6—二トロー 2H 一 1一べンゾピラン一 4一オンを出発原料として、実施例 28 (1) と同様な方法で、融点 60-61°Cの下記式で表わされる 4一トリフルォロメタンスルホ二ルォキシー 2, 2—ピストリフルォロメチルー 6—二トロ一 2 H— 1—ベンゾピランを得た。

N R (CDCリ δ： 5.87 (1H, s), 7.13(1H, d),'8.14-8.39 (2H. m).

MS mlz: 461 (Μ')

(2) 2—ブロモピリジン 0. 16m 1の無水テトラヒドロフラン溶液 5m 1に、窒素雰囲気下、一 78°Cで 1. 61M n—ブチルリチウムへキサン溶液 1. Omlを滴下した。 30分後、 0. 5M 塩化亜鉛の無水テトラヒドロフラン溶液 3. 2mlを加え、一 78°Cで 15分間、氷冷で 15分間撹拌した。ついで氷冷下、テトラキス（トリフヱニルホスフィン）ノ、。ラジウム（0) 5 Omgと 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシー 2, 2—ピストリフルォロメチルー 6— 二トロ一 2 H— 1—ベンゾピラン 30 Omgを無水テトラヒドロフラン 5mlに溶解したものを加えた。室温に昇温し、さらに 15時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルエステルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液； CH₂C 1₂：へキサン- 1 ： 1) で精製することによって、融点 105— 107°Cの下記式で表わされる 2, 2—ビストリフルォロメチルー 6一二トロ一 4— (2—ピリジル）一2H— 1一べンゾピラン 20 Omgを得た。

NMR (CDCl,) Q :5.91 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.04— 8.41 (5H, m), 8.58— 8.77 (1H, m).

(3) 2 , 2—ビストリフルォロメチルー 6—二トロ— 4一（2—ピリジル）一 2 H— 1一べンゾピラン 20 Omgをメチレンクロライド 4mlに溶解し、氷冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸（67%) 21 Omgを加え、室温下 14時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液を加え、メチレンクロライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液； MeOH : CH₂C l ₂=l : 99) で精製することによって、融点 20 8— 210°Cの下記式で表わされる 2— （2， 2—ビストリフルォロメチルー 6 一二トロー 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシド 140 mgを得た。

NMR (CDC1]) 8 5.96 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.33-7.60 (3H, m), 8.16(1H, dd), 8.25.8.46 (1H,

実施例 66

2 - (6—トリフルォロメチルー 2, 2—ピストリフルォロメチルー 2 H— 1 —ベンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシド (化合物 66)

(1) 2, 2—ビストリフルォロメチルー 6—二トロー 4一（2—ピリジル） ― 2H— 1一べンゾピランを用い実施例 48 (1) と同様な方法で、油状の下記式で表わされる 2, 2—ビストリフルォロメチルー 6—ョードー 4一（2—ピリジル）一 2 H—l—べンゾピランを得た。

NMR (CDQ,) (？： 5.74(1H. s), 6.66 (1H. d), 7.06-7.80 (5H, m), 8.45-8.68 (1H, m).

(2) 2, 2—ビストリフルォロメチルー 6—ョード一4一（2—ピリジル）一 2 H— 1一べンゾピラン及びトリフルォロ酢酸カリウムを用い、実施例 48 (2 ) と同様な方法で、油状の下記式で表わされる 6—トリフルォロメチルー 2, 2 一ビストリフルォロメチルー 4一（2—ピリジル）一 2 H— 1一べンゾピランを得た。 ^{NMR (CDC1}3) ^s： 5.81 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.01-7.90 (5H, m), 8.52-8.73 (1H, m).

MS mil: 413 (M，）

(3) 6—トリフルォロメチルー 2, 2—ビストリフルォロメチルー 4一（2— ピリジル）一2H— 1—ベンゾピランを用い、実施例 65 (3) と同様な方法で、油状の下記式で表わされる 2— （6—トリフルォロメチルー 2, 2—ビストリフルォロメチルー 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシドを得た。 NMR (CDC1₃)5： 5.87 (lH.s), 6.93-7.65 (6H, m), 8.22-8.40 (1H, m).

MS m/z: 429 (M*)

実施例 67

2- (6—ペンタフルォロェチルー 2. 2—ピストリフルォロメチル一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシド (化合物 67)

(1) 2, 2—ビストリフルォロメチル一 6ーョードー 4一（2—ピリジル）一 2 H— 1一ベンゾピラン及びペンタフルォロプロピオン酸カリウムを用い、実施例 48 (2) と同様な方法で、融点 92— 93°Cの下記式で表わされる 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビストリフルォロメチル一 4一（2—ピリジル） - 2H-1一ベンゾピランを得た。

MR (CDa₃) ： 5.95 (1H, s),7.16(lH, d), 7.19-8.01 (5H, m).8.61-8.87 (1H, m). MS m/z: 463 (M，）

(2) 6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビストリフルォロメチルー 4一（2 一ピリジル）一 2H— 1—ベンゾピランを用い、実施例 65 (3) と同様な方法で、油状の下記式で表わされる 2— (6—ペンタフルォロェチルー 2, 2—ビストリフルォロメチル一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル）ピリジン N—ォキシドを得た。

NMR (CD¾) 5： 5.83 (1H, s), 6.81-7.52 (6H, m), 8.04-8.29 (IH, m)

MS mz: 479 (Mつ

次に、試験例により、本発明化合物の K +チャンネルに対する優れた作用活性について説明する。

試験例 1

摘出ラット大動脈を用いた試験

雄性 S p r ague Dawl eyラット（450— 600 g) から胸部大動脈を取り出し、 2 mm幅の輪状標本とした。この標本を K r e b s— H e n s e l e i t溶液（NaC l : 119、 KC l : 4. 8. C a C 1₂ · 2H₂0： 2. 53、 KH₂P0₄ : 1. 2、 MgS0₄ * 7H₂0 : 1. 2、 NaHC0₃ : 24 . 8、グルコース： 10 (mM)、 37°C) を含む 10 m 1のオルガン ·バス（ Organ b a t h) 中に 2 gの張力下で懸垂させ、 95%0₂、 5%C0₂ガスを通気させた。標本の収縮反応を FDピックアップにて等尺性に記録した。 1 一 1. 5時間の平衡化の後、組織を収縮させるため 3 OmM KC 1を添加し、 KC 1による持続的な収縮を弛緩させる試験化合物の活性として 50%抑制濃度 ( I c₅₀)を求めることにより評価した。試験化合物は、上記実施例により得られた本発明化合物および比較対照化合物としてクロマカリウムを用いた。結果を以下の表 1に示す。

試験例 2

モルモット気管筋を用いた試験

雄性 Ha r t 1 e y系モルモット（450— 550 g) から気管を取り出し、鎖状標本とした。標本を 95%0₂、 5%C0₂ガスを通気させた前記 K r e b s — H e n s e 1 e i t溶液（37°C) を含むバス中に懸垂させ、標本の収縮反応を 1 gの張力下で等尺性に記録した。自発張力に対するアミノフィリン ImMの弛緩作用を 100%とした時の試験化合物の 50%弛緩活性を示す濃度（I C₅₀ ) を求め評価した。

試験化合物は試験例 1と同様にして行った。結果を表 1に示す。

化合物番号フット大動！^ モルモット気管筋

I C₅₀ (M) I Cso (M)

4-2 2.8x10-" 6.9X10-⁹

55 8.2x 10-¹⁰ 6.3 X 10-⁹

クロマカリム 1.7 1 CP⁷ 8.6x10-7

[産業上の利用可能性]

本発明の化合物は、優れた K+チャンネル活性化作用を有し、したがって K+チヤンネル活性化作用を利用する医薬組成物（例えば抗喘息剤）等の技術分野において、多大な貢献をなすことが期待される。