PL169606B1 - Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów PL PL - Google Patents
Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów PL PLInfo
- Publication number
- PL169606B1 PL169606B1 PL92295804A PL29580492A PL169606B1 PL 169606 B1 PL169606 B1 PL 169606B1 PL 92295804 A PL92295804 A PL 92295804A PL 29580492 A PL29580492 A PL 29580492A PL 169606 B1 PL169606 B1 PL 169606B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diastereoisomer
- enantiomers
- diastereoisomers
- methyl
- resolution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 . Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetary- lo-1,2,3,4-tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na ry- sunku, w którym R1 oznacza grupe A, kazdy z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru lub grupe A, R4 oznacza atom wodoru, grupe A lub Acyl o 1-15 atomach wegla, A sta- nowi rodnik alkilowy o 1-8 atomach wegla, a n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, droga kinetycznego rozszczepiania ra- cematów, znamienny tym, ze racematy zwiazków o wzo- rze 1 rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalnikowej, acyluje chlorkiem kwasu (-)- lub (+)-kamfanowego, powstala mieszanine diastere- oizomerów poddaje sie reakcji z drugorzedowa lub trze- ciorzedowa amina, przy tym osiaga sie calkowite roz- szczepienie jednego diastereoizomeru i nieznaczne roz- szczepienie drugiego diastereoizomeru na osnowowe enancjomery, produkty rozszczepienia nastepnie oddziela sie, a pozostaly czysty diastereoizomer droga reakcji z amina lub alkoholem przeprowadza sie w odpowiedni czysty enancjomer PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupę A, każdy z symboli R21 R3 oznacza atom wodoru lub grupę A, R4 oznacza atom wodoru, grupę A lub Acyl o 1-15 atomach węgla, A stanowi rodnik alkilowy o 1-8 atomach węgla, a n oznacza liczbę 1, 2 lub 3.
Pochodne tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na rysunku są znane z europejskiego opisu EP nr 0 294 647 i mają tamże omówione, korzystne znaczenia
W publikacji w Chem Abs., 1968, 68 11373m omówiono rozszczepiania racematu na drodze reakcji alkilidenofosforanów z optycznie czynnymi chlorkami kwasowymi.
W poprzedniej i następnej części opisu symbole R-R4 i A mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru przedstawionego na rysunku, jeżeli wyraźnie me zaznaczono inaczej
We wzorze przedstawionym na rysunku rodnik alkilowy jest korzystnie nierozgałęziony, ma 1, 2 lub 3 atomy węgla i stanowi korzystnie rodnik metylowy, nadto korzystnie rodnik etylowy lub propylowy, a poza tym korzystnie rodnik izopropylowy, butylowy, izobutylowy, II-rz.-butylowy, III-rz -butylowy, n-pentylowy lub izopentylowy.
Acyl oznacza rodnik kwasu karboksylowego lub sulfonowego, korzystnie alkanoil o 1-10, zwłaszcza o 1, 2, 3, 4 lub 5 atomach węgla, w szczególności korzystnie oznacza formyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowarelyl, piwaloil (trójmetyloacetyl), poza tym korzystnie oznacza ewentualnie podstawiony aroil o 7-15 atomach węgla, przy czym jako podstawniki wchodzą w rachubę zwłaszcza jedna, dwie lub trzy grupy, korzystnie jedna z następujących grup grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa lub alkilosulfonylowa o kazdorazowo 1-3, korzystnie o 1 lub 2 atomach węgla, grupa metylenodwuksylowa, nadto OH, F, Cl, J, NO2, NH2, grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa o każdorazowo 1-3, korzystnie o 1 lub 2 atomach węgla w części alkilowej.
Poszczególnymi korzystnymi aroilami są· benzoil, o-, m- lub p-toluloil, o-, m- lub p-metoksybenzoil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-dwumetoksybenzoil, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- lub 3,4,5-trójmetoksybenzoil, o-, m- lub p-metylotiobenzoil, o-, m- lub p-metylosulfinylobenzoil, o-, m- lub p-metylosulfonylobenzoil, 2,3- lub 3,4-metylenodwuksybenzoil, 1lub 2-naftoil Acyl może nadto stanowić heteroarylokarbonyl o 2-10 atomach węgla, taki jak rodnik 2- lub 3-furoil, 2- lub 3-tenoil, pikolinoil, nikotynoil, izonikotynoil, a poza tym może stanowić aryloalkanoil, taki jak fenyloacetyl, o-, m- lub p-metoksyfenyloacetyl, 2- lub 3-feny169 606 lopropionyl, 2-, 3- lub 4-fenylobutyryl, cykloalkilokarbonyl, taki jak cykloheksylokarbonyl, alkilosulfonyl, taki jak metylo-, etylo-, propylo- lub butylo-sulfonyl; arylosulfonyl, taki jak benzenosulfonyl, o-, m- lub p-toluenosulfonyl, o-, m- lub p-metoksybenzenosulfonyl, naftalenosulfonyl-1 lub -2.
Rozdzielenie tego racematu na poszczczególne enancjomery zachodziło dotychczas tylko na drodze kosztownego sposobu cieczowej chromatografii ciśnieniowej (sposobu HPLC).
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu rozdzielania enancjomerów związku o wzorze przedstawionym na rysunku, który to sposób omijałby kosztowne rozdzielanie -HPLC o nikłej zdolności prr^^rc^ł^oweej subsamęii, a dosarrcsiłby zadowalające llości substancji o wysokim stopniu czystości enancjomerów.
Nieoczekiwanie okazało się, że można osiągnąć ten cel za pomocą kinetycznego rozszczepiania racematów, w przypadku rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów I tak np. na podstawie znanego ze stanu techniki rozszczepiania racematu alkilidenofosforanów optycznie czynnymi chlorkami kwasowymi, nie można było oczekiwać, że takie enancjomery tiadiazynonów, stanowiących związki o chemicznym charakterze całkiem odmiennym od alkilidenofosforanów, będą ulegały rozdzielaniu i to zaskakująco łatwemu.
Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetaΓylo-1i3i4-tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, drogą kinetycznego rozszczepiania racematów, polega według wynalazku na tym, że racematy związków o wzorze 1 rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalnikowej, acyluje chlorkiem kwasu (-)- lub (+)-kamfanrwegr, powstałą mieszaninę diastereoizomerów poddaje się reakcji z drugorzędową lub trzeciorzędową aminą, przy tym osiąga się całkowite rozszczepienie jednego diastereoizomeru i nieznaczne rozszczepienie drugiego diastereoizomeru na osnowowe enancjomery, produkty rozszczepienia następnie oddziela się, a pozostały czysty diastereoizomer drogą reakcji z aminą lub alkoholem przeprowadza się w odpowiedni czysty enancjomer.
Sposób kinetycznego rozszczepiania racematów dostarcza z reguły enancjomery o niezadawalającym stopniu czystości i musi być zwykle uzupełniony dodatkowymi sposobami.
Stąd tez zaskakujące jest, ze można go w przypadku związków o wzorze przedstawionym na rysunku stosować z powodzeniem, a bez wprowadzania uzupełniających metod otrzymuje się we wszystkich przykładach stopień czystości enancjomeru powyżej 99%.
Jako rozpuszczalniki nadają się korzystnie etery, takie jak tetrahydrofiiran (THF), dioksan lub eter metylowo-ni-ra-butylowy, węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan, benzen, toluen, ksyleny lub mezytylen, dwualkilowe etery glikolu, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chlorobenzen lub trójchloroetylen oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnymi są dwuchlorometan i THF
Odpowiednimi optycznie czynnymi chlorkami kwasowymi są chlorek kwasu (-)-kamfanowego lub (+)-kamfanowego.
W szczególności racemiczny związek o wzorze przedstawionym na rysunku rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny w jednym z omówionych rozpuszczalników bądź w mieszaninie rozpuszczalników, celowo do całości dodaje się zasadę i wprowadza się chlorek kwasowy, rozpuszczony w jednym z omówionych rozpuszczalników bądź w czystej postaci. Jako zasady nadają się np. wodorotlenki, węglany, alkoholany litowcowe lub wapniowcowe, zwłaszcza jednak drugorzędowe lub trzeciorzędowe aminy, takie jak trójetyloamina lub pirydyna. Mieszaninę reakcyjną następnie miesza się w ciągu 1-48 godzin w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w zakresie od -10°C do +30°C i -wyodrębnia się mieszźminę diiartereoizomerów W celu rozszczepienia miesszaniny duasereo izomerów ponownie rozpuszcza się ją w jednym z omówionych rozpuszczalników, zadaje aminą lub alkoholem i ponownie miesza w ciągu 1-48 godzin w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C, albo po prostu odstawia się ją
Możliwe jest również rozpuszczenie mieszaniny diastereoizomerów bezpośrednio w odpowiednim alkoholu bez stosowania dodatkowego rozpuszczalnika.
169 606
Odpowiednimi alkoholami są dla przykładu nizsze alkohole o 1-8 atomach węgla, zwłaszcza metanol, etanol lub izopropanol, ale tez ich mieszaniny. Odpowiednimi aminami są m m piperydyna, pirolidyna, morfolina lub teŻ etyloamina.
W przykładach, które służą bliższemu objaśnieniu wynalazku, są wszystkie temperatury, tak jak w poprzedzającym tekście, podane w °C. Zwykła obróbka oznacza, że do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę lub rozcieńczony ług sodowy, ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform lub dwuchlorometan, oddziela, warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 lub MgSO4, odparowuje i oczyszcza ewentualnie dodatkowo drogą chromatografii lub krystalizacji.
Jednolitość enancjomerów można określać przykładowo drogą HPLC lub różnicowej kalorymetrii skaningowej (Differential Scanning Calorimetry - DSC) Skrótowce HPLC i ee oznaczają cieczową chromatografię ciśnieniową (High pressure liquid chromatography) i stopień czystości enancjomeru (enantiomeric excess) Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Do zawiesiny 48 g 5[1-(3,4-metylenodwuksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-(6-metylo-3,6-dihydr<o-2H-1,3,4-tiadiazynonu-2 w 800 ml dwuchlorometanu, zadanej za pomocą 20 ml trójetyloaminy, mieszając wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 26 g chlorku kwasu (-)-kamfanowego w 100 ml dwuchlorometanu i miesza się w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie rozcieńczonym kwasem solnym, po czym roztworem wodorowęglanu. Warstwę organiczną oddziela się i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się 3-[(-)-kamfanoilo]-5-1-(3,4-metylenodwuksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2 w postaci mieszaniny diastereoizomerów, tt. 216-217°C.
g tej mieszaniny diastereoizomerów rozpuszcza się w 800 ml tetrahydrofuranu i po dodaniu 3,6 ml morfoliny pozostawia się w ciągu 14 godzin w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, zadaje wodnym roztworem octanu etylowego i poddaje zwykłej obróbce. Powstały po rozszczepieniu (-)-enancjomer, który jest zanieczyszczony nieznaczną ilością (+)-enancjomeru, oddziela się na drodze chromatografii od głównej ilości nie rozszczepionego diastereoizomeru Występujący w niedomiarze (+)-enancjomer usuwa się z (-)-enancjomeru jako racemat drogą przekrystahzowania z etanolu Po zatężemu ługu macierzystego i po krystalizacji otrzymuje się (-)-5-[1-(3,4-metylenodwuoksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 180°C; [α]2°, = -534,2°; ee>99% (HPLC).
g tego nierozszczepionego diastereoizomeru rozpuszcza się w THF, zadaje za pomocą 3 ml morfoliny i poddaje dalszej przeróbce analogicznie do poprzedniego postępowania. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu Otrzymuje się (+)-5- [ 1 -(3,4-metylenodwuksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 181°C, [α]2° = + 41,5°, ee>99%.
Przykład Π.20g nierozszczepionego diastereoizomerycznego związku z przykładu I rozpuszcza się w 400 ml metanolu i ogrzewa w ciągu 24 godzin w stanie wrzenia Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując (+)-5-[1-(3,4-metylenodwuksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 181°C; [α]2° = + 541,5°, ee>99%.
Przykład III.Analogiczme do przykładuI mieszaninę racemiczną 5-[1-metylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynonu-2 (o tt. 177°C) poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu (+)-kamfanowego. Otrzymuje się 3-[(+)-kamfanoilo]5-( 1 -metylo-1,2,3,4-teraahyd-ochinoll-o-6--6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-iiadiazynon22 w postaci mieszaniny diastereoizomerów
Przykład IV.Mieszaninę diastereoizomerów z przykładu III poddaje się reakcji z morfoliną analogicznie do przykładu I. Otrzymuje się (+)-5-(1-metylo)-1,2,3,4-tetrahydrochmohlo-6)-6-metyllo3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2 oraz odpowiedni nie rozszczepiony diastereoizomer, którego dalsza przeróbka jest opisana w przykładzie V.
Przykład V.Nie rozszczepiony diastereoizomer z przykładu IV rozpuszcza się w metanolu analogicznie do przykładu II i ogrzewa w ciągu 20 godzin w stanie wrzenia Po
169 606 usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując (-)-5-( 1 -metylo)-1,2,3,4-tetrahydrochmolilo-6)-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2.
Przykład VI.Analogicznie do przykładu I racemat 5-[1-3,4,5-trójmetoksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynonu-2 poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu (-)-kamfanowego. Otrzymuje się 3-[(+)-kamfanoilo]5-( 1 -(3,4,5-trójmetoksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahy drochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihy dro-2H1.3.4- tiadiazynon-2 w postaci mieszaniny diastereoizomerów.
Analogicznie otrzymuje się 3-[(+)-kamfanoiloj-5-[1-izonikotynylo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1-benzazepinylo-7]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2.
Przykład VII.Mieszaninę diastereoizomerów z przyldaduVI poddaje się reakcji z morfoliną analogicznie do przyldadu I. Otrzymuje się (-)-5-[1-(3,4,5-trójmetoksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylco3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2 oraz odpowiedni nie rozszczepiony diastereoizomer, którego dalsza przeróbka jest opisana w przykładzie VIII.
Analogicznie otrzymuje się (-)-5-[1-izonikotynoilo-2,3,4,5-tetrahy£dO-1H-1-benzazepinylo-7]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2.
Przykład VIII.Analogiczniedo przykładu I, stosując jako substrat nie rozszczepiony diastereoizomer z przykładu VII, otrzymuje się (+)-5-[1-(3,4,5-trójmetoksybenzoilo)1.2.3.4- tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiaz)mon-2, [α]20 = + 476,2°.
Analogicznie otrzymuje się (+)-5-[1-izonikotynoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinylo-7]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2, [α]2° =+478,2°.
169 606
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupę A, każdy z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru lub grupę A, R4 oznacza atom wodoru, grupę A lub Acyl o 1-15 atomach węgla, A stanowi rodnik alkilowy o 1-8 atomach węgla, a n oznacza liczbę 1, 2 lub 3, drogą kinetycznego rozszczepiania racematów, znamienny tym, ze racematy związków o wzorze 1 rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalnikowej, acyluje chlorkiem kwasu (-)- lub (+)-kamfanowego, powstałą mieszaninę diastereoizomerów poddaje się reakcji z drugorzędową lub trzeciorzędową aminą, przy tym osiąga się całkowite rozszczepienie jednego diastereoizomeru i nieznaczne rozszczepienie drugiego diastereoizomeru na osnowowe enancjomery, produkty rozszczepienia następnie oddziela się, a pozostały czysty diastereoizomer drogą reakcji z aminą lub alkoholem przeprowadza się w odpowiedni czysty enancjomer.
- 2. Sposób według zastrz 1, znamienny tym, że do rozszczepiania diastereoizomerów stosuje się alkohole.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4129062A DE4129062A1 (de) | 1991-09-02 | 1991-09-02 | Verfahren zur enantiomerentrennung von 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL295804A2 PL295804A2 (en) | 1993-03-08 |
PL169606B1 true PL169606B1 (pl) | 1996-08-30 |
Family
ID=6439631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92295804A PL169606B1 (pl) | 1991-09-02 | 1992-09-01 | Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów PL PL |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5206363A (pl) |
EP (1) | EP0530657B1 (pl) |
JP (1) | JPH05202041A (pl) |
KR (1) | KR930006016A (pl) |
AT (1) | ATE144982T1 (pl) |
AU (1) | AU658215B2 (pl) |
CA (1) | CA2077031A1 (pl) |
CZ (1) | CZ281376B6 (pl) |
DE (2) | DE4129062A1 (pl) |
DK (1) | DK0530657T3 (pl) |
ES (1) | ES2095992T3 (pl) |
GR (1) | GR3022443T3 (pl) |
HU (1) | HU212178B (pl) |
MX (1) | MX9204972A (pl) |
NO (1) | NO300498B1 (pl) |
PL (1) | PL169606B1 (pl) |
RU (1) | RU2053231C1 (pl) |
SK (1) | SK263492A3 (pl) |
TW (1) | TW234113B (pl) |
ZA (1) | ZA926617B (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19500558A1 (de) * | 1995-01-11 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone |
DE19707641C1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-03-26 | Merck Patent Gmbh | Enantiomerentrennung von 5-Hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen |
DE19929785A1 (de) | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Bayer Ag | Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung |
EP1255565A1 (de) * | 2000-01-13 | 2002-11-13 | MERCK PATENT GmbH | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler |
US7741317B2 (en) * | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL77031A (en) * | 1985-11-12 | 1995-12-08 | Yeda Res & Dev | Kinetic resolution of racemic mixtures by polymer-bound crystallization inhibitors |
US4716246A (en) * | 1986-08-22 | 1987-12-29 | Merck & Co., Inc. | Process for L-dopa |
AU614965B2 (en) * | 1987-06-06 | 1991-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Thiadiazinones |
-
1991
- 1991-09-02 DE DE4129062A patent/DE4129062A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-08-26 DE DE59207484T patent/DE59207484D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-26 ES ES92114505T patent/ES2095992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-26 CZ CS922634A patent/CZ281376B6/cs unknown
- 1992-08-26 AT AT92114505T patent/ATE144982T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-26 SK SK2634-92A patent/SK263492A3/sk unknown
- 1992-08-26 DK DK92114505.8T patent/DK0530657T3/da active
- 1992-08-26 EP EP92114505A patent/EP0530657B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-28 MX MX9204972A patent/MX9204972A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 JP JP4230117A patent/JPH05202041A/ja active Pending
- 1992-08-31 CA CA002077031A patent/CA2077031A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-31 TW TW081106888A patent/TW234113B/zh active
- 1992-09-01 NO NO923412A patent/NO300498B1/no unknown
- 1992-09-01 AU AU22051/92A patent/AU658215B2/en not_active Ceased
- 1992-09-01 ZA ZA926617A patent/ZA926617B/xx unknown
- 1992-09-01 HU HU9202806A patent/HU212178B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-01 PL PL92295804A patent/PL169606B1/pl unknown
- 1992-09-01 RU SU925052318A patent/RU2053231C1/ru active
- 1992-09-01 KR KR1019920015824A patent/KR930006016A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-09-02 US US07/939,754 patent/US5206363A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-30 GR GR970400158T patent/GR3022443T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU212178B (en) | 1996-03-28 |
ES2095992T3 (es) | 1997-03-01 |
CZ263492A3 (en) | 1993-03-17 |
PL295804A2 (en) | 1993-03-08 |
GR3022443T3 (en) | 1997-04-30 |
TW234113B (pl) | 1994-11-11 |
NO300498B1 (no) | 1997-06-09 |
DE59207484D1 (de) | 1996-12-12 |
ATE144982T1 (de) | 1996-11-15 |
DE4129062A1 (de) | 1993-03-04 |
NO923412D0 (no) | 1992-09-01 |
ZA926617B (en) | 1993-03-25 |
US5206363A (en) | 1993-04-27 |
RU2053231C1 (ru) | 1996-01-27 |
EP0530657A1 (de) | 1993-03-10 |
SK278678B6 (en) | 1997-12-10 |
KR930006016A (ko) | 1993-04-20 |
EP0530657B1 (de) | 1996-11-06 |
JPH05202041A (ja) | 1993-08-10 |
AU658215B2 (en) | 1995-04-06 |
DK0530657T3 (da) | 1997-04-07 |
MX9204972A (es) | 1993-03-01 |
HU9202806D0 (en) | 1992-11-30 |
HUT63414A (en) | 1993-08-30 |
AU2205192A (en) | 1993-03-11 |
NO923412L (no) | 1993-03-03 |
CZ281376B6 (cs) | 1996-09-11 |
SK263492A3 (en) | 1997-12-10 |
CA2077031A1 (en) | 1993-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20120283434A1 (en) | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof | |
JP3614865B2 (ja) | 新規な環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬 | |
CN100369903C (zh) | 五元环化合物 | |
EP0042544A2 (en) | Novel antihistamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US20050165011A1 (en) | Benzoxazine and benzoxazinone substituted triazoles | |
PL187897B1 (pl) | Pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu | |
KR880001478B1 (ko) | 티아졸리디닐 알킬렌 피페라진 유도체의 제조방법 | |
US5614633A (en) | Benzopyran derivatives | |
RU2024522C1 (ru) | Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью | |
BR112020018562A2 (pt) | Processo preparativo | |
PL169606B1 (pl) | Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów PL PL | |
JP2004521914A (ja) | インドール誘導体とGnRHアンタゴニストとしてのその使用 | |
US20040266842A1 (en) | Thiazolyl substituted triazoles as alk5 inhibitors | |
US6407255B2 (en) | Chemical synthesis of 1,2,4-triazolinone derivative | |
US20040259882A1 (en) | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor | |
US5100910A (en) | Aryl substituted tetrazole derivatives, and application thereof in therapeutics | |
EP1484330B1 (en) | Triazole compouds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor | |
US6673939B2 (en) | Process for the preparation of 1,2,4-triazolin-5-one derivatives | |
US5250551A (en) | New (hetero)aryl substituted diazole derivatives, the method of preparing them and application thereof in therapeutics | |
JPH0546356B2 (pl) | ||
US5716958A (en) | Amino acid derivative having anti-CCK activity | |
JP3136609B2 (ja) | N−シアノイミノ複素環式化合物 | |
WO2001029029A1 (en) | Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists | |
US5905152A (en) | Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles | |
CA2261752A1 (en) | Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles |