CZ281376B6 - Způsob dělení enantiomerů 5-hetaryl-1,3,4 -thiadiazinonů - Google Patents

Způsob dělení enantiomerů 5-hetaryl-1,3,4 -thiadiazinonů Download PDF

Info

Publication number
CZ281376B6
CZ281376B6 CS922634A CS263492A CZ281376B6 CZ 281376 B6 CZ281376 B6 CZ 281376B6 CS 922634 A CS922634 A CS 922634A CS 263492 A CS263492 A CS 263492A CZ 281376 B6 CZ281376 B6 CZ 281376B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
resolution
enantiomers
methyl
mixture
Prior art date
Application number
CS922634A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Dr. Jonas
Peter Lab. As. Ersing
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ263492A3 publication Critical patent/CZ263492A3/cs
Publication of CZ281376B6 publication Critical patent/CZ281376B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Způsob dělení enantiomerů 5-hetaryl-1,3,4-thi- adiazinonů obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.představuje zbytek obecného vzorce A; R.sup.2 .n.a R.sup.3 .n.jednotlivě představuje vždy vodík nebo zbytek obecného vzorce A; R.sup.4 .n.představuje vodík, zbytek obecného vzorce A nebo acylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku; A představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a n představuje číslo 1, 2 nebo 3, kinetickým štěpením racemátu. Přitom se racemát sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, provede se acylace chirálním chloridem kyseliny a vzniklá diastereomerní směs se nechá reagovat s aminem. Tím dojde k úplnému rozštěpení jednoho diastereomeru a nepatrnému rozštěpení druhého diastereomeru, za vzniku základního enantiomeru. Štěpné produkty se oddělí a zbývající čistý diastereomer se převede reakcí s aminem nebo alkoholem na odpovídající čistý enantiomer.ŕ

Description

Vynález se týká způsobu dělení enantiomerů 5-hetaryl-l,3,4-thiadiazinonů obecného vzorce I
kde
R1 představuje zbytek obecného vzorce A,
R2 a R3 jednotlivě představuje vždy vodík nebo zbytek obecného vzorce A,
R4 představuje vodík, zbytek obecného vzorce A nebo acylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku,
A představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a n představuje číslo 1, 2 nebo 3.
V celém tomto popisu mají symboly R1 až R4 a A význam, uvedený u obecného vzorce I, pokud není výslovně uvedeno jinak.
V obecných vzorcích je alkylová skupina přednostně nerozvětvená a obsahuje s výhodou 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku.
Alkylskupina přednostně představuje methylskupinu, dále pak ethylskupinu nebo propylskupinu. Přednostními alkylskupinami jsou také isopropylskupina, butylskupina, isobutylskupina, sek.butylskupina, terč.butylskupina, n-pentylskupina a isopentylskupina.
Acylová skupina představuje zbytek karboxylové nebo sulfonové kyseliny, přednostně alkanoylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, zejména s 1,2,3,4 nebo 5 atomy uhlíku. Konkrétními přednostními skupinami jsou acetyl, dále pak formyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovarelyl, pivaloyl (trimethylacetyl). Přednostními acylskupinami jsou dále popřípadě substituované aroylskupiny se 7 až 15 atomy uhlíku, které obsahují zejména 1 až 3 substituenty, přednostně zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl, vždy s 1 až 3, přednostně 1 nebo 2 atomy uhlíku, methylendioxy, dále hydroxy, fluor, chlor, brom, jod, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino, vždy s 1 až 3, přednostně 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylskupin. Jako konkrétní přednostní aroylové zbytky je možno uvést benzoyl, o-, m- nebo p-toluyl, o-, m- nebo p-methoxybenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxybenzoyl, 2,3,4-,
2,3,5-, 2,3,6,-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trimethoxybenzoyl, o-, m- nebo p-methylthiobenzoyl, o-, m- nebo p-methylsulfinylbenzoyl, o-, m- nebo p-methylsulfonylbenzoyl, 2,3- nebo 3,4-methylendi-1CZ 281376 B6 oxybenzoyl, 1- nebo 2-naftoyl. Acylová skupina může dále představovat heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je 2- nebo 3-furoyl, 2- nebo 3-thenoyl, pikolinoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, dále pak arylalkanoyl, jako je fenylacetyl, o-, m- nebo p-methoxyfenylacetyl, 2- nebo 3-fenylpropionyl, 2-, 3- nebo 4-fenylbutyryl. Dále může být acylovou skupinou též cykloalkylkarbonyl, jako cyklohexylkarbonyl, alkylsulfonyl, jako methyl-, ethyl-, propyl- nebo butylsulfonyl, arylsulfonyl, jako benzensulfonyl, o-, m- nebo p-toluensulfonyl, o-, m- nebo p-methoxybenzensulfonyl, 1- nebo 2-naftalensulfonyl.
Dosavadní stav techniky
Thiadiazinonové deriváty obecného vzorce I jsou známé z EP 0 294 647 a mají vlastnosti, které jsou rovněž uvedeny v této citaci .
Dělení racemátů těchto derivátů na jednotlivé enantiomery se dosud dařilo pouze nákladným postupem vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC). Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout způsob dělení enantiomerů derivátů obecného vzorce I, kterým by se bylo možno vyhnout nákladnému dělení pomocí HPLC s malým prosazením látek. Cílem také je, aby bylo možno takovým způsobem dosáhnout vysoké čistoty enantiomerů při uspokojivých množstvích látek. Podstata vynálezu
Tento úkol byl podle vynálezu vyřešen vyvinutím způsobu dělení enantiomerů 5-hetaryl-l,3,4-thiadiazinonů kinetickým štěpením racemátů.
Předmětem vynálezu je způsob dělení enantiomerů sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se racemická sloučenina obecného vzorce I rozpustí v inertním rozpouštědle nebo směsi inertních rozpouštědel, provede se acylacechirálním chloridem kyseliny, vzniklá směs diastereomerů se nechá reagovat s aminem nebo alkoholem, přičemž dojde k úplnému rozštěpení jednoho diastereomerů a k nepatrnému rozštěpení druhého diastereomeru, čímž se dospěje k základnímu enantiomerů, štěpné produkty se oddělí a zbývající čistý diasteromer se převede reakcí s aminem nebo alkoholem na odpovídající čistý enantiomer.
Způsoby kinetického štěpení racemátů zpravidla neposkytují enantiomery v dostatečné čistotě a je nutné je doplňovat přídavnými postupy.
Je proto překvapující, že v případě sloučenin obecného vzorce I je možno tohoto způsobu s úspěchem použít a bez spolupoužití přídavných metod dosáhnout ve všech příkladech čistoty enantiomeru nad 99 %.
Jako rozpouštědla se přednostně hodí ethery, jako tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo methylterč. butylether, uhlovodíky, jako hexan, cyklohexan, benzen, toluen, xylen nebo mesitylen, glykoldialkylethery, jako je glykodimethyl- nebo -diethylether, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chlorbenzen nebo trichlorethylen, a směsi takových rozpouštědel.
-2CZ 281376 B6
Zvláště vhodným rozpouštědlem je dichlormethan nebo tetrahydrofuran.
Jako vhodné opticky aktivní chloridy kyselin je například možno uvést chlorid tetrahydro-5-oxo-2-furankarboxylové kyseliny, chlorid kyseliny o-acetylmandlové, chlorid kamfolové kyseliny. Zejména se dává přednost chloridu bornanové (kamfanové) kyseliny.
Následuje podrobnější popis způsobu podle vynálezu. Racemická sloučenina obecného vzorce I se rozpustí v některém z výše jmenovaném rozpouštědel nebo jejich směsi, k roztoku se účelně přidá báze a potom se přidá chlorid kyseliny, který je bud rozpuštěn v některém ze jmenovaných rozpouštědel, nebo který se přidává v čistém stavu. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy, uhličitany a alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména však sekundární nebo terciární aminy, jako je například triethylamin nebo pyridin. Reakční směs se potom jednu až 48 hodin míchá při teplotě v rozmezí od -20 ’C do teploty varu rozpouštědla, přednostně v rozmezí od -10 do +30 C, načež se směs diastereomerů izoluje. Pro štěpení směsi diastereomerů se tato směs znovu rozpustí v některém ze jmenovaných rozpouštědel, přidá se k ní amin nebo alkohol a vzniklá směs se míchá nebo jednoduše nechá stát po dobu 1 až 48 hodin při 0 až 50, přednostně 0 až 30 °C.
Směs diastereomerů je také možno bez použití přídavného rozpouštědla přímo rozpustit ve vhodném alkoholu. Jako vhodné alkoholy je například možno uvést nižší alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, ale také jejich směsi. Z vhodných aminů je mj. možno uvést piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo též ethylamin.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Podobně jako v ostatních částech textu jsou všechny teploty udávány ve stupních °C. Pod pojmem obvyklé zpracování se rozumí, že se ke vzniklé směsi, pokud je to zapotřebí, přidá voda nebo zředěný hydroxid sodný, provede se extrakce organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, chloroform nebo dichlormethan, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným nebo síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří a získaný zbytek se popřípadě ještě přídavně přečistí chromatografií nebo krystalizací. Čistota enantiomeru se může stanovit například metodou HPLC nebo kalorimetricky metodou DSC (Differential Scanning Calorimetry). Zkratky HPLC se používá pro označení vysokotlaké kapalinové chromatografie a zkratky ee pro označení enantiomerického nadbytku (enantiomeric excess).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Suspenze 48 g 5-/1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu v 800 ml dichlormethanu se smíchá s 20 ml triethylaminu a ke vzniklé směsi se při 0 °C za míchání přikape 26 g chloridu (-)-bornanové kyseliny, rozpuštěného ve 100 ml dichlormethanu.
-3CZ 281376 B6
Směs se 4 hodiny míchá a potom se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, a obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 3-/(-)-bornanoyl/-5-(1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on ve formě diastereomerní směsi o teplotě tání 216 až 217 °C.
Příklad 2 g diastereomerní směsi z příkladu 1 se rozpustí v 800 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 3,6 ml morfolinu a nechá se 14 hodin stát při 25 °C. Reakční směs se zahustí, přidá se k ní vodný ethylacetát a obvyklým způsobem se zpracuje. Štěpením vzniklý (-)-enantiomer, který je znečištěn malým množstvím (+)-enantiomeru, se od hlavního množství nerozštěpeného diastereomeru oddělí chromátografíčky. Menšinový podíl (+)-enantiomeru se od (-)-enantiomeru oddělí překrystalováním z ethanolu jako racemát. Po zkoncentrování matečného louhu a krystalizaci se získá (-)-5-/1-(3,4-methyldioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on o teplotě tání
180 °C, /a/20D = - 534,2°, ee je vyšší než 99 % ( HPLC).
Příklad 3 g nerozštěpeného diastereomeru z příkladu 2 se rozpustí v tetrahydrofuranu, přidají se 3 ml morfolinu a další zpracování se provádí podobně jako v příkladu 2. Po odstranění rozpouštědla se zbytek překrystaluje z ethanolu. Získá se (+)-5-/1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thidiazin-2-on o teplotě tání 181 °C, /a/20D= + 541,5 °, ee je vyšší než 99 %.
Příklad 4 g nerozštěpené diastereomerní sloučeniny z příkladu 2 se rozpustí ve 400 ml methanolu a roztok se 24 hodin vaří. Po odstranění rozpouštědla se zbytek nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se (+)-5-/1-(3,4-methyldioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on o teplotě
181 °C, /α/2θ0 = + 541,5 °, ee je vyšší než 99 %.
Příklad 5
Podobně jako v příkladu 1 se nechá racemická směs 5-/1methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-onu o teplotě tání 177 °C reagovat s chloridem (+)-bornanové kyseliny. Získá se 3-/(+)-bornanoyl/-5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on ve formě diastereomerní směsi.
-4CZ 281376 B6
Příklad 6
Diastereomerní směs z příkladu 5 se nechá, podobně jako v příkladu 2, reagovat s morfolinem. Získá se (+)-5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on,jakož i odpovídající nerozštěpený diastereomer, jehož další zpracování je popsáno v příkladu 7.
Příklad 7
Nerozštěpený diastereomer z příkladu 6 se, podobně jako v příkladu 4, rozpustí v methanolu a roztok se 20 hodin vaří. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se (-)-5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 8
Podobně jako v příkladu 1 se racemát 5-/1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu nechá reagovat s chloridem (+)-bornanové kyseliny. Získá se 3-/(+)-bornanoyl/5-(1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on ve formě diastereomerní směsi.
Podobně se získá také 3-/(+)-bornanoyl/5-(1-isonikotinoyl2,3,4-tetrahydro-lH-l-benzazepin-7-yl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 9
Diastereomerní směs z příkladu 8 se nechá reagovat s morfolinem, podobně jako v příkladu 2. Získá se (-)-5-/1-(3,4-5-trimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, jakož i odpovídající nerozštěpený diastereomer, jehož další zpracování je popsáno v příkladu 10.
Podobně se získá také (-)-5-/l-isonikotinoyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-7-yl/-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 10
Podobným způsobem jako v příkladu 3 se z výchozího nerozštěpeného diastereomeru z příkladu 9 získá (+)-5-/1-(3,4-5-trimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on, /α/20θ= + 476,2°.
Podobně se také získá (+)-5-/l-isonikotinoyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-7-yl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, /a/20D = + 478,2 °.

Claims (1)

  1. Způsob dělení enantiomerů 5-hetaryl-l,3,4-thiadiazinonů obecného vzorce I kde
    R1 představuje zbytek obecného vzorce A,
    R2 a R3 jednotlivě představuje vždy vodík nebo zbytek obecného vzorce A,
    R4 představuje vodík, zbytek obecného vzorce A nebo acylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku,
    A představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a n představuje číslo 1, 2 nebo 3, kinetickým štěpením racemátu, vyznačující se tím, že se racemát sloučeniny obecného vzorce I acyluje chloridem (-)- nebo (-i-)-kamfanové kyseliny v inertním rozpouštědle nebo rozpouštědlové směsi, vzniklá směs diastereomerů se nechá reagovat se sekundárním nebo terciárním aminem nebo alkoholem, přičemž dojde k úplnému rozštěpení jednoho diastereomerů a nepatrnému rozštěpení druhého diastereomerů na odpovídající enantiomery, štěpné produkty se oddělí a zbývající čistý diastereomer se reakcí s aminem nebo alkoholem převede na odpovídající čistý enantiomer.
CS922634A 1991-09-02 1992-08-26 Způsob dělení enantiomerů 5-hetaryl-1,3,4 -thiadiazinonů CZ281376B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4129062A DE4129062A1 (de) 1991-09-02 1991-09-02 Verfahren zur enantiomerentrennung von 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ263492A3 CZ263492A3 (en) 1993-03-17
CZ281376B6 true CZ281376B6 (cs) 1996-09-11

Family

ID=6439631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922634A CZ281376B6 (cs) 1991-09-02 1992-08-26 Způsob dělení enantiomerů 5-hetaryl-1,3,4 -thiadiazinonů

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5206363A (cs)
EP (1) EP0530657B1 (cs)
JP (1) JPH05202041A (cs)
KR (1) KR930006016A (cs)
AT (1) ATE144982T1 (cs)
AU (1) AU658215B2 (cs)
CA (1) CA2077031A1 (cs)
CZ (1) CZ281376B6 (cs)
DE (2) DE4129062A1 (cs)
DK (1) DK0530657T3 (cs)
ES (1) ES2095992T3 (cs)
GR (1) GR3022443T3 (cs)
HU (1) HU212178B (cs)
MX (1) MX9204972A (cs)
NO (1) NO300498B1 (cs)
PL (1) PL169606B1 (cs)
RU (1) RU2053231C1 (cs)
SK (1) SK263492A3 (cs)
TW (1) TW234113B (cs)
ZA (1) ZA926617B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19500558A1 (de) * 1995-01-11 1996-07-18 Merck Patent Gmbh 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone
DE19707641C1 (de) * 1997-02-26 1998-03-26 Merck Patent Gmbh Enantiomerentrennung von 5-Hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen
DE19929785A1 (de) 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung
EP1255565A1 (de) * 2000-01-13 2002-11-13 MERCK PATENT GmbH Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler
US7741317B2 (en) * 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77031A (en) * 1985-11-12 1995-12-08 Yeda Res & Dev Kinetic resolution of racemic mixtures by polymer-bound crystallization inhibitors
US4716246A (en) * 1986-08-22 1987-12-29 Merck & Co., Inc. Process for L-dopa
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones

Also Published As

Publication number Publication date
HUT63414A (en) 1993-08-30
CZ263492A3 (en) 1993-03-17
HU9202806D0 (en) 1992-11-30
ZA926617B (en) 1993-03-25
NO300498B1 (no) 1997-06-09
AU658215B2 (en) 1995-04-06
CA2077031A1 (en) 1993-03-03
DE59207484D1 (de) 1996-12-12
GR3022443T3 (en) 1997-04-30
EP0530657B1 (de) 1996-11-06
US5206363A (en) 1993-04-27
MX9204972A (es) 1993-03-01
DK0530657T3 (da) 1997-04-07
ATE144982T1 (de) 1996-11-15
JPH05202041A (ja) 1993-08-10
DE4129062A1 (de) 1993-03-04
SK278678B6 (en) 1997-12-10
NO923412L (no) 1993-03-03
PL169606B1 (pl) 1996-08-30
NO923412D0 (no) 1992-09-01
AU2205192A (en) 1993-03-11
RU2053231C1 (ru) 1996-01-27
TW234113B (cs) 1994-11-11
EP0530657A1 (de) 1993-03-10
ES2095992T3 (es) 1997-03-01
KR930006016A (ko) 1993-04-20
PL295804A2 (en) 1993-03-08
SK263492A3 (en) 1997-12-10
HU212178B (en) 1996-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020018562A2 (pt) Processo preparativo
US20120283434A1 (en) Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
US10100047B2 (en) Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist
JP2011520966A (ja) オレキシン受容体アンタゴニストの調製のための方法
FI120259B (fi) Menetelmä epoksidin valmistamiseksi
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
US6469011B2 (en) Benzenesulfonamide compounds useful as TXA2 and 5-HT2 receptor antagonists
CZ281376B6 (cs) Způsob dělení enantiomerů 5-hetaryl-1,3,4 -thiadiazinonů
RU2376280C2 (ru) Способ получения аминофенольных соединений
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
AU707950B2 (en) Heterocyclic compounds for treating myocardial ischemia
US4876345A (en) Indene compounds
JP2006505578A (ja) 神経弛緩活性を有する５−（２−（４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのアシル誘導体
EP1222185A1 (en) Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists
US6649761B2 (en) Process for preparing piperazinepentaneamide HIV protease inhibitors
US5162534A (en) Process for the preparation of thiazoline derivatives
EP1566381B1 (en) Process for production of 1- 2-(benzimidazol-2-yl- thio)ethyl piperazine or salts thereof
EP2125774A1 (en) Process and intermediates for preparing arzoxifene
CN85106252A (zh) 化合物的制取方法及其应用
SE193202C1 (cs)
JPH11217377A (ja) 新規アルキルアミノ誘導体
JPS6293272A (ja) ピペラジン誘導体及びその製法
JPH07133251A (ja) 新規なハロメチレン化合物またはその塩