Vynález se týká způsobu dělení enantiomerů 5-hetaryl-l,3,4-thiadiazinonů obecného vzorce I

kde

R¹ představuje zbytek obecného vzorce A,

R² a R³ jednotlivě představuje vždy vodík nebo zbytek obecného vzorce A,

R⁴ představuje vodík, zbytek obecného vzorce A nebo acylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku,

A představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a n představuje číslo 1, 2 nebo 3.

V celém tomto popisu mají symboly R¹ až R⁴ a A význam, uvedený u obecného vzorce I, pokud není výslovně uvedeno jinak.

V obecných vzorcích je alkylová skupina přednostně nerozvětvená a obsahuje s výhodou 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku.

Alkylskupina přednostně představuje methylskupinu, dále pak ethylskupinu nebo propylskupinu. Přednostními alkylskupinami jsou také isopropylskupina, butylskupina, isobutylskupina, sek.butylskupina, terč.butylskupina, n-pentylskupina a isopentylskupina.

Acylová skupina představuje zbytek karboxylové nebo sulfonové kyseliny, přednostně alkanoylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, zejména s 1,2,3,4 nebo 5 atomy uhlíku. Konkrétními přednostními skupinami jsou acetyl, dále pak formyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovarelyl, pivaloyl (trimethylacetyl). Přednostními acylskupinami jsou dále popřípadě substituované aroylskupiny se 7 až 15 atomy uhlíku, které obsahují zejména 1 až 3 substituenty, přednostně zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl, vždy s 1 až 3, přednostně 1 nebo 2 atomy uhlíku, methylendioxy, dále hydroxy, fluor, chlor, brom, jod, nitro, amino, alkylamino nebo dialkylamino, vždy s 1 až 3, přednostně 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylskupin. Jako konkrétní přednostní aroylové zbytky je možno uvést benzoyl, o-, m- nebo p-toluyl, o-, m- nebo p-methoxybenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxybenzoyl, 2,3,4-,

2,3,5-, 2,3,6,-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trimethoxybenzoyl, o-, m- nebo p-methylthiobenzoyl, o-, m- nebo p-methylsulfinylbenzoyl, o-, m- nebo p-methylsulfonylbenzoyl, 2,3- nebo 3,4-methylendi-1CZ 281376 B6 oxybenzoyl, 1- nebo 2-naftoyl. Acylová skupina může dále představovat heteroarylkarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, jako je 2- nebo 3-furoyl, 2- nebo 3-thenoyl, pikolinoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, dále pak arylalkanoyl, jako je fenylacetyl, o-, m- nebo p-methoxyfenylacetyl, 2- nebo 3-fenylpropionyl, 2-, 3- nebo 4-fenylbutyryl. Dále může být acylovou skupinou též cykloalkylkarbonyl, jako cyklohexylkarbonyl, alkylsulfonyl, jako methyl-, ethyl-, propyl- nebo butylsulfonyl, arylsulfonyl, jako benzensulfonyl, o-, m- nebo p-toluensulfonyl, o-, m- nebo p-methoxybenzensulfonyl, 1- nebo 2-naftalensulfonyl.

Dosavadní stav techniky

Thiadiazinonové deriváty obecného vzorce I jsou známé z EP 0 294 647 a mají vlastnosti, které jsou rovněž uvedeny v této citaci .

Dělení racemátů těchto derivátů na jednotlivé enantiomery se dosud dařilo pouze nákladným postupem vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC). Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout způsob dělení enantiomerů derivátů obecného vzorce I, kterým by se bylo možno vyhnout nákladnému dělení pomocí HPLC s malým prosazením látek. Cílem také je, aby bylo možno takovým způsobem dosáhnout vysoké čistoty enantiomerů při uspokojivých množstvích látek. Podstata vynálezu

Tento úkol byl podle vynálezu vyřešen vyvinutím způsobu dělení enantiomerů 5-hetaryl-l,3,4-thiadiazinonů kinetickým štěpením racemátů.

Předmětem vynálezu je způsob dělení enantiomerů sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se racemická sloučenina obecného vzorce I rozpustí v inertním rozpouštědle nebo směsi inertních rozpouštědel, provede se acylacechirálním chloridem kyseliny, vzniklá směs diastereomerů se nechá reagovat s aminem nebo alkoholem, přičemž dojde k úplnému rozštěpení jednoho diastereomerů a k nepatrnému rozštěpení druhého diastereomeru, čímž se dospěje k základnímu enantiomerů, štěpné produkty se oddělí a zbývající čistý diasteromer se převede reakcí s aminem nebo alkoholem na odpovídající čistý enantiomer.

Způsoby kinetického štěpení racemátů zpravidla neposkytují enantiomery v dostatečné čistotě a je nutné je doplňovat přídavnými postupy.

Je proto překvapující, že v případě sloučenin obecného vzorce I je možno tohoto způsobu s úspěchem použít a bez spolupoužití přídavných metod dosáhnout ve všech příkladech čistoty enantiomeru nad 99 %.

Jako rozpouštědla se přednostně hodí ethery, jako tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo methylterč. butylether, uhlovodíky, jako hexan, cyklohexan, benzen, toluen, xylen nebo mesitylen, glykoldialkylethery, jako je glykodimethyl- nebo -diethylether, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chlorbenzen nebo trichlorethylen, a směsi takových rozpouštědel.

-2CZ 281376 B6

Zvláště vhodným rozpouštědlem je dichlormethan nebo tetrahydrofuran.

Jako vhodné opticky aktivní chloridy kyselin je například možno uvést chlorid tetrahydro-5-oxo-2-furankarboxylové kyseliny, chlorid kyseliny o-acetylmandlové, chlorid kamfolové kyseliny. Zejména se dává přednost chloridu bornanové (kamfanové) kyseliny.

Následuje podrobnější popis způsobu podle vynálezu. Racemická sloučenina obecného vzorce I se rozpustí v některém z výše jmenovaném rozpouštědel nebo jejich směsi, k roztoku se účelně přidá báze a potom se přidá chlorid kyseliny, který je bud rozpuštěn v některém ze jmenovaných rozpouštědel, nebo který se přidává v čistém stavu. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy, uhličitany a alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména však sekundární nebo terciární aminy, jako je například triethylamin nebo pyridin. Reakční směs se potom jednu až 48 hodin míchá při teplotě v rozmezí od -20 ’C do teploty varu rozpouštědla, přednostně v rozmezí od -10 do +30 C, načež se směs diastereomerů izoluje. Pro štěpení směsi diastereomerů se tato směs znovu rozpustí v některém ze jmenovaných rozpouštědel, přidá se k ní amin nebo alkohol a vzniklá směs se míchá nebo jednoduše nechá stát po dobu 1 až 48 hodin při 0 až 50, přednostně 0 až 30 °C.

Směs diastereomerů je také možno bez použití přídavného rozpouštědla přímo rozpustit ve vhodném alkoholu. Jako vhodné alkoholy je například možno uvést nižší alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, ale také jejich směsi. Z vhodných aminů je mj. možno uvést piperidin, pyrrolidin, morfolin nebo též ethylamin.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Podobně jako v ostatních částech textu jsou všechny teploty udávány ve stupních °C. Pod pojmem obvyklé zpracování se rozumí, že se ke vzniklé směsi, pokud je to zapotřebí, přidá voda nebo zředěný hydroxid sodný, provede se extrakce organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, chloroform nebo dichlormethan, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným nebo síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří a získaný zbytek se popřípadě ještě přídavně přečistí chromatografií nebo krystalizací. Čistota enantiomeru se může stanovit například metodou HPLC nebo kalorimetricky metodou DSC (Differential Scanning Calorimetry). Zkratky HPLC se používá pro označení vysokotlaké kapalinové chromatografie a zkratky ee pro označení enantiomerického nadbytku (enantiomeric excess).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Suspenze 48 g 5-/1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu v 800 ml dichlormethanu se smíchá s 20 ml triethylaminu a ke vzniklé směsi se při 0 °C za míchání přikape 26 g chloridu (-)-bornanové kyseliny, rozpuštěného ve 100 ml dichlormethanu.

-3CZ 281376 B6

Směs se 4 hodiny míchá a potom se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, a obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 3-/(-)-bornanoyl/-5-(1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on ve formě diastereomerní směsi o teplotě tání 216 až 217 °C.

Příklad 2 g diastereomerní směsi z příkladu 1 se rozpustí v 800 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 3,6 ml morfolinu a nechá se 14 hodin stát při 25 °C. Reakční směs se zahustí, přidá se k ní vodný ethylacetát a obvyklým způsobem se zpracuje. Štěpením vzniklý (-)-enantiomer, který je znečištěn malým množstvím (+)-enantiomeru, se od hlavního množství nerozštěpeného diastereomeru oddělí chromátografíčky. Menšinový podíl (+)-enantiomeru se od (-)-enantiomeru oddělí překrystalováním z ethanolu jako racemát. Po zkoncentrování matečného louhu a krystalizaci se získá (-)-5-/1-(3,4-methyldioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on o teplotě tání

180 °C, /a/²⁰D = - 534,2°, ee je vyšší než 99 % ( HPLC).

Příklad 3 g nerozštěpeného diastereomeru z příkladu 2 se rozpustí v tetrahydrofuranu, přidají se 3 ml morfolinu a další zpracování se provádí podobně jako v příkladu 2. Po odstranění rozpouštědla se zbytek překrystaluje z ethanolu. Získá se (+)-5-/1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thidiazin-2-on o teplotě tání 181 °C, /a/²⁰D= + 541,5 °, ee je vyšší než 99 %.

Příklad 4 g nerozštěpené diastereomerní sloučeniny z příkladu 2 se rozpustí ve 400 ml methanolu a roztok se 24 hodin vaří. Po odstranění rozpouštědla se zbytek nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se (+)-5-/1-(3,4-methyldioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on o teplotě

181 °C, /α/^2θ0 = + 541,5 °, ee je vyšší než 99 %.

Příklad 5

Podobně jako v příkladu 1 se nechá racemická směs 5-/1methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-onu o teplotě tání 177 °C reagovat s chloridem (+)-bornanové kyseliny. Získá se 3-/(+)-bornanoyl/-5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on ve formě diastereomerní směsi.

-4CZ 281376 B6

Příklad 6

Diastereomerní směs z příkladu 5 se nechá, podobně jako v příkladu 2, reagovat s morfolinem. Získá se (+)-5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on,jakož i odpovídající nerozštěpený diastereomer, jehož další zpracování je popsáno v příkladu 7.

Příklad 7

Nerozštěpený diastereomer z příkladu 6 se, podobně jako v příkladu 4, rozpustí v methanolu a roztok se 20 hodin vaří. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se (-)-5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.

Příklad 8

Podobně jako v příkladu 1 se racemát 5-/1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu nechá reagovat s chloridem (+)-bornanové kyseliny. Získá se 3-/(+)-bornanoyl/5-(1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on ve formě diastereomerní směsi.

Podobně se získá také 3-/(+)-bornanoyl/5-(1-isonikotinoyl2,3,4-tetrahydro-lH-l-benzazepin-7-yl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on.

Příklad 9

Diastereomerní směs z příkladu 8 se nechá reagovat s morfolinem, podobně jako v příkladu 2. Získá se (-)-5-/1-(3,4-5-trimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, jakož i odpovídající nerozštěpený diastereomer, jehož další zpracování je popsáno v příkladu 10.

Podobně se získá také (-)-5-/l-isonikotinoyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-7-yl/-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on.

Příklad 10

Podobným způsobem jako v příkladu 3 se z výchozího nerozštěpeného diastereomeru z příkladu 9 získá (+)-5-/1-(3,4-5-trimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on, /α/²⁰θ= + 476,2°.

Podobně se také získá (+)-5-/l-isonikotinoyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-7-yl/6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, /a/²⁰D = + 478,2 °.