WO1994003456A1 - Unsymmetrisch substituierte xanthine mit adenosinantagonistischen eigenschaften - Google Patents
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- WO1994003456A1 WO1994003456A1 PCT/EP1993/002077 EP9302077W WO9403456A1 WO 1994003456 A1 WO1994003456 A1 WO 1994003456A1 EP 9302077 W EP9302077 W EP 9302077W WO 9403456 A1 WO9403456 A1 WO 9403456A1
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- 0 CCCN(C(c1c(N2*)nc(*)[n]1)=O)C2=O Chemical compound CCCN(C(c1c(N2*)nc(*)[n]1)=O)C2=O 0.000 description 3
- BYGBSJKHLAMEOF-UHFFFAOYSA-N CC1=N[NH+]([NH-])N=N1 Chemical compound CC1=N[NH+]([NH-])N=N1 BYGBSJKHLAMEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Definitions
- the present invention relates to new xanthine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments and their use as intermediates.
- R 1 cannot have the meaning of R 2 at the same time and how
- R 1 is hydrogen, R 1 -C 6 -alkyl, preferably methyl, ethyl, n-butyl, or allyl, particularly preferably n-propyl,
- R 2 is hydrogen, an R 1 -C 8 alkyl
- -CH CH-R 10 , -OCONR 6 R 7 , -CH 2 -O-CONR 6 R 7 ,
- R 2 is a radical of the formula
- AC 1 -C 6 alkenylene or AC 1 -C 6 alkynylene, where A is a C- or N-linked 5- or 6-membered heterocyclic ring which contains nitrogen or sulfur as heteroatoms and
- R 3 C 3 -C 7 cycloalkyl, preferably cyclopentyl, which is optionally substituted by O, -OH, -OR 8 , OCOR 8 or
- R 3 is phenyl, optionally substituted by -OH, halogen, -OR 8 , C 1 -C 4 alkyl, -CH 3 -, -NH 2 , -COOH, -SO 3 H, -COOR 8 , -OCH 2 COOR 8 , -CN, -OCH 2 CONR 6 R 7 is substituted or
- R 3 is a norbornane, norbornene, a C 3 -C 6 dicycloalkylmethyl
- R 3 -CH CH-phenyl, with the phenyl ring one or more times
- R 3 is a [3,3,0] bicyclooctane; preferably a [3,3,0] bicyclooctan-2-yl;
- R 3 is a C-linked piperidine or furan
- R 4 is hydrogen, methyl or benzyl where the benzyl group can be substituted by 1-3 methoxy groups
- R 5 C 1 - C 4 alkyl which is optionally substituted by OH, OCOR 8 , NH 2 , NR 6 R 7 or NHCOR 8 , preferably -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 CH 2 OCOR 8 , - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH; -CH 2 -CH 2 CH 2 OCOR 8 ;
- R 6 is hydrogen, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a branched or unbranched alkyl,
- C 1 to C 4 alkoxy can preferably be substituted
- R 7 is hydrogen, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a branched or unbranched alkyl,
- C 1 to C 4 alkoxy may be substituted, - (CH 2 ) m -NHCOOR 8 with m 1, 2, 3 or 4;
- R 6 and R 7 together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated 5- or 6-ring which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, the heterocycle being represented by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4
- R 8 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl
- R 9 C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, if appropriate
- R 10 -COOR 8 , -CH 2 OR 8 , -CONR 6 R 7 , hydrogen, C 1 -C 3 alkyl,
- R 11 is hydrogen phenyl, substituted phenyl, -CH 3 ; optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their
- Preferred compounds of general formula I are those in which
- R 1 methyl, ethyl, n-butyl, allyl, n-propyl is particularly preferred;
- R 2 is a C 2 - or an unbranched C 3 alkyl radical, which by
- R 2 is a benzyl or phenethyl or phenylpropyl radical which is replaced by one of the following radicals
- phenyester can also be substituted three times; a C 3 -, C 4 -, C 5 - or
- R 2 is a radical of the formula
- A-CO-NH-CH 2 - A-CO-NH-CH 2 -CH 2 -, or
- A is a C- or N-linked 5- or 6-membered heterocyclic
- Ring which contains nitrogen or sulfur as heteroatoms and optionally one or more times by C 1 -C 4 alkyl, O, OH,
- R 2 an unbranched C 2 -C 5 alkyl radical which is replaced by -CN, -OH, SO 2 -R 5 ,
- radicals R 2 of the general formulas I and Ia are:
- radicals are particularly preferred
- R 3 is a residue from the group
- alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals) are meant branched and unbranched alkyl groups with ibis 10 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms, for example the following are mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl.
- alkenyl groups branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 3 carbon atoms, are mentioned, provided that they have at least one double bond, for example also alkyl groups mentioned above, if they have at least one double bond, such as vinyl (provided that no unstable enamines or Enol ether are formed), propenyl, iso-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
- Alkynyl groups with 2 to 10 carbon atoms are designated as alkynyl groups insofar as they have at least one triple bond,
- Cycloalkyl radicals with 3 to 6 carbon atoms are, for example
- Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl which can also be substituted by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, and / or halogen or as previously defined.
- Halogen is generally referred to as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
- cyclic radicals of the general formula NR 6 R 7 are: pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 3-methylpyrrolidine, piperidine, piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, N- (n-propyl) piperazine , N-benzylpiperazine, morpholine, thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine - wherein the heterocycles mentioned can be substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms - preferably methyl - or carry one of the following radicals
- C-linked 5- or 6-membered heterocyclic rings which can contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, for example tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 2-hydroxymethylfuran,
- Xanthine derivatives with high adenosine A 1 affinity promote neurotransmission in the brain and can, for example, be regarded as functional cholinomimetics.
- Such substances are of great interest for the symptomatic therapy of degenerative diseases of the central nervous system, such as dementia senilis and Alzheimer's disease.
- the high receptor affinity should make it possible to treat with low doses, so that side effects that are not attributable to the blocking of adenosine receptors can hardly be expected.
- adenosine antagomsten could be useful for the treatment of cardiovascular diseases and in the treatment of respiratory diseases - in particular bronchial asthma.
- xanthines of the general formula I show diuretic properties and are therefore for the treatment of
- Kidney diseases and due to diuresis also of interest for the treatment of high blood pressure.
- a 1 antagonists increase the efflux of chloride ions, for example in CF PAC cells.
- the cells originate from a pancreatic adenocarcinoma cell line which was isolated from patients suffering from cystic fibrosis (CF). The action could be blocked by agonists such as 2-chloroadenosine. Interestingly, an increase in efflux was only observed in cells that came from sick patients or that had the corresponding gene defect.
- Adenosine antagomes can be used to treat lung diseases, in particular asthma, allergic lung diseases and chronic obstructive lung diseases. It is to be expected that the compounds according to the invention, due to their high potency, are also suitable for the inhalative treatment of lung diseases.
- the receptor binding values were determined in analogy to Ensinger et al. in "Cloning and functional characterization of human A 1 adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications, Vol 187, No. 2, 919-926, 1992".
- locomotor activity in mice adenosine antagonism:
- Subcutaneous administration of an adenosine agonist can induce locomotor inhibition in mice in the hour following application. It is examined how a test substance influences this hypomotility.
- the measurements for this experiment record the number of light barrier interruptions in motility chambers. Registration begins immediately after administration of the substance by computer. It is only evaluated the first hour after application, since the adenosine agonist's effects occur during this period.
- mice which are both the adenosine agonists and the
- the compounds of the invention can be prepared according to known methods
- Analogy processes can be produced, such as in the
- Synthesis schemes I, II and III is shown.
- the synthesis of xanthines is well known to the person skilled in the art, but will be explained again in detail in the following experimental section on the basis of important key compounds.
- a characteristic feature of the synthesis shown in synthesis plan I is that R 2 'has already been introduced at the stage of the diaminouracil (III).
- R 2 ' is a functional radical selected from the group of definitions of R 2 with the proviso that R 2 ' does not interfere with the structure of the xanthine and before or after
- R 4 preferably benzyi
- formula VIII can be converted into the desired R 2 'of the general formula I.
- a preferred radical R 2 ' is, for example, a methoxybenzyl group.
- R 3 is introduced by aminoacylation and subsequent ring closure to form xanthine.
- R 1 is now introduced into the protected xanthine VI by N-alkylation.
- R 4 Conversion of R 4 into hydrogen. If R 2 'does not yet have the desired meaning R 2 of the end compound I, R 2 ' can now be converted into R 2 . (Formula VIa) and, if not already done, the protective group is then split off. Examples of this are described in the general work instructions under points 12 and 14 to 23.
- R 2 'into R 2 can be prepared in a simple manner compounds of the general formula I.
- the invention thus also relates to a simple - generally applicable manufacturing process for the synthesis of substituted in the 1- and 3-position
- Xanthine derivatives in which R 1 and R 2 can represent any radicals, provided that they can be introduced by an electrophilic reaction.
- acylation position (5- or 6-position) is irrelevant for the subsequent reaction and has not been determined.
- acylation position (5- or 6-position) is irrelevant for the subsequent reaction and has not been determined.
- methyl ether derivative 0.5 mmol methyl ether derivative are dissolved in 5 ml absolute acetonitrile. 300 mg (40 mmol) of sodium iodide are added and then 0.39 ml (3.0 mmol)
- Washed sodium thiosulfate solution knocked over sodium sulfate and concentrated to dryness. If necessary, the product is purified by crystallization or chromatography.
- N-benzyl compound 0.01 mol are hydrogenated together with 0.5 g of palladium on activated carbon or Pearlman catalyst in methanol, tetrahydrofuran or in glacial acetic acid under pressure and, if necessary, with heating until the
- N-benzyl compound 3.3 mmol of N-benzyl compound are dissolved in 70 ml of absolute methylene chloride. 3.36 g (52.8 mmol) of ammonium formate and 1.32 g of Pearlman catalyst are added and the suspension is stirred at the reflux temperature for 2 hours. After cooling, filter through diatomaceous earth and concentrate the filtrate to dryness. If necessary, the residue is purified by crystallization or chromatography.
- Toothed hydrogenolysis was carried out according to this method, among others one obtains: a) from
- nitrile derivative 3.3 mmol are dissolved in 40 ml of methanol and 10.5 ml of 25% aqueous ammonia solution and hydrogenated under pressure in the presence of Raney nickel, if necessary with heating, until the starting compound is completely reacted.
- Output connection is fully implemented. It is extracted with dist. Water and dilute hydrochloric acid, the organic phase dries over sodium sulfate and evaporates it to dryness. The residue is purified by crystallization or by chromatography.
- R 1 n-propyl
- R 3 cyclopentyl
- R 4 hydrogen
- Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
- Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active substance or substances with known auxiliary substances, for example inert diluents, such as
- Calcium carbonate calcium phosphate or milk sugar
- disintegrants such as corn starch or alginic acid
- binders such as starch or gelatin
- Lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
- the tablets can also consist of several layers.
- coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
- agents commonly used in tablet coatings for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
- the core can also consist of several layers.
- the coated tablet can also be used to achieve a
- Combinations of materials can additionally contain a sweetener, such as
- Saccharin, cyclamate, glycerin or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain.
- Flavorings such as vanillin or orange extract. You can also use suspending aids or thickeners, such as
- Preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediamine tetraacetic acid, and prepared in
- Bottled injection bottles or ampoules The capsules containing one or more tools or combinations of tools can be produced, for example, by mixing the tools with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
- inert carriers such as lactose or sorbitol
- Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers, such as new fats or polyethylene glycol or its derivatives.
- a therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10-300 mg per adult.
- the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
- the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
- the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
- the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
- the finely ground active ingredient part of the corn starch, milk sugar,
- Microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is kneaded and sieved.
- the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung als Zwischenverbindungen.
Description
Unsymmetrisch substituierte Xanthine mit adenosinantagonistisehen Eigen-schaften
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung als Zwischenverbindungen.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
folgt definiert sind: R1 Wasserstoff, R1-C6-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Butyl, oderAllyl, besonders bevorzugt n-Propyl,
R3-C6-Alkenyl,
C3-C6-Alkinyl;
R2 Wasserstoff, ein R1-C8-Alkyl-,
C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinyl-Rest, der durch
-CN, -CH2NR6R7, OH (auch Mehrfachsubstitution möglich), -OR8, -
NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, Halogen, -OCOR8,
-OCH2COOH, -OCH2COOR8, -SO2R5, -S-R5, -NHCONH Phenyl,
-OCH2-CONR6R7,-OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR8,
-OCH2-CH2-NR6R7, -SO2-CH2-CH2-OH,-CONHSO2R8,
-CH2CONHSO2R8, -OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8,
-CONR6R7, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8,
-SO3H, -SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8,
-CH=NOH, -CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH(OR8)2, -CH=CH-R10, OCONR6R7,
Phenyl-C2-C6-alkenylen- oder
Phenyl-C2-C6-alkinylen-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist durch einen oder mehrere, bevorzugt einen, der folgenden Reste,
-C1-C3-Alkyl, -CN, -CH2NR6R7, -NO2,
-OH, -OR8, -CH2-NH-SO2-R8, -NHCOR8,
-NHCONR6R7, Halogen, -OCOR8, -OCH2COOH,
-OCH2COOR8, -CH2OCOR8, -SO2R5,
-OCH2-CONR6R7, -OCH2CH2OH,
-OCH2-CH2-NR6R7, -CONHSO2R8,
-OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8, -CF3,
Cyclopropyl, -CONR5R7, -CH2OH,
-CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8,
-SO3H, -SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8,
-CH=NOH, -CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CH2CONHSO2R8,
-CH=CH-R10, -OCONR6R7,
-CH2-O-CONR6R7,
-CH2-CH2-O-CONR6R7,
C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkenylen-,
C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkinylen-, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen durch
-CN, -CH2NR6R7, =O, -OH, -OR8, -NR6R7,
-NHCOR8, -NHCONR6R7, Halogen, -OCOR8,
-OCH2COOH, -OCH2COOR8, -CH2OCOR8,
-SO2R5, -OCH2-CONR6R7,
-OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7,
-OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8,
-CONR6R7, -CH2OH, -CH2OR8, -CHO,
-SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H,
-SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8, -CH=NOH,
-CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CONHSO2R8, -CH(OR8)2, -NHCOOR8,
-CH=CH-R10, -OCONR6R7, -CH2-O-CONR6R7,
-CH2-CH2-O-CONR6R7,
A-C1-C6-Alkylen-, A-CONH-C1-C6-Alkylen-, A-CONH-C2-C6- Alkenylen-, A-CONH-C2-C6-Alkinylen-, A-NH-CO-C1-C6-Alkylen, A-NH-CO-C1-C6-Alkenylen, A-NH-CO-C1-C6 Alkinylen,
A-C1-C6-Alkenylen-, oder A-C1-C6-Alkinylen, wobei A ein C-oder N- verknüpfter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel enthält und
gegebenenfalls ein oder mehrfach bevorzugt einfach durch
C1-C4-Alkyl, Halogen, -OR8, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR6R7, -OH, = 0 ein Ketal, -COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6R7, -COR9,
-SO2-R8, -CONR6R7 oder
R3 C3 - C7-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl, das gegebenenfalls durch = O, -OH, -OR8, OCOR8 substituiert ist oder
R3 Phenyl, das gegebenenfalls durch -OH, Halogen, -OR8, C1-C4-Alkyl, - beborzugt -CH3-, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR8, -OCH2COOR8, -CN, -OCH2CONR6R7 substituiert ist oder
R3 einen Norbornan-, Norbornen-, einen C3-C6 Dicycloalkylmethyl-,
bevorzugt Dicyclopropylmethyl-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest;
R3 -CH=CH-Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach durch
Methoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert ist;
R3 ein [3,3,0]-Bicyclooctan-; bevorzugt ein [3,3,0]-Bicyclooctan-2-yl;
R3 ein C-verknüpftes Piperidin oder Furan;
R4 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl wobei die Benzylgrappe durch 1-3 Methoxygrappen substituiert sein kann;
CH3-O-CH2- CH3-S-CH2-,
,
Privaloyloxymethyl oder
-CH2-CH=CH2;
R5 C1- C4-Alkyl, das gegebenfalls durch OH, OCOR8, NH2, NR6R7 oder NHCOR8 substituiert ist, bevorzugt -CH2-CH2-OH, -CH2CH2OCOR8, -CH2-CH2-CH2-OH; -CH2-CH2CH2OCOR8;
R6 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis 10 - bevorzugt eine Alkylgmppe mit 1 - 4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8
- bevorzugt C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein kann,
-(CH2)m-NHCOOR8 mit m = 1, 2, 3 oder 4;
R7 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 - bevorzugt 1 - 4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8
- bevorzugt C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein, -(CH2)m-NHCOOR8 mit m 1, 2, 3 oder 4;
bevorzugt Wasserstoff,
oder
R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl substituiert sein kann oder einen der folgenden Reste tragen kann
-(CH2)n-NH2, = O, ein Ketal - bevorzugt -O-CH2-CH2-O-,
-(CH2)nNH-C1-C4-Alkyl,
-(CH2)n-N(C1-C8-Alkyl)2,
-(CH2)n-NHCOOR8, (n = 2, 3, 4,), Halogen,
- OR8, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR6R7,
-OH, -COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6R7, -SO2-R8,
R8 Wasserstoff, C1 - C4-Alkyl,
C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, einen Benzyi- oder Phenyl-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch OCH3 ist;
R9 C1-C4-Alkyl, C2-C4- Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyi,
C3-C6-Cycloalkyl,
R10 -COOR8, -CH2OR8, -CONR6R7, Wasserstoff, C1-C3-Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Phenyl, -CH2NR6R7;
R11 Wasserstoff Phenyl, substituiertes Phenyl, -CH3; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer
Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Als Arzneimittel bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ungleich Wasserstoff und R4 = Wasserstoff ist, da Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1 = Wasserstoff eine geringere A1-Rezeptor-Affinität aufweisen; diese Verbindungen sind aber als Zwischenverbindungen von besonderer Bedeutung.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin
R1 = Methyl, Ethyl, n-Butyl, Allyl, besonders bevorzugt ist n-Propyl;
R2 ein C2- oder ein unverzweigter C3-Alkylrest, der durch
-CN, -CH2NR5R7, -OH, -OR8, -NR6R7,
-NHCOR8, -NHCONR6H, Halogen, -OCOR8,
-OCH2COOH, -OCH2COOR8, -SR5, -SO2R5,
-OCH2-CONR6R7, -OCH2CH2OH,
OCH2-CH2-NR6R7, CONHSO2R8,
-CH2CONHSO2R8,
-OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8,
-CONR6R7, -CHO, -SR8, -SO2R8,
-SO3H, -SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8,
=NOH, =NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH=CH-R10, OCONR6H
R2 ein Benzyi- oder Phenethyl- oder Phenylpropylrest, der durch einen der folgenden Reste
-C1-C3-Alkyl, -CN, -CH2NR6R7,
-NO2, -OH, -OR8, -NHCOR8,
-NHCONR6R7, Halogen, -OCOR8, -OCH2COOH,
-OCH2COOR8, -CH2OCOR8, -SO2R5,
-OCH2-CONR6R7, -OCH2CH2OH,
-CH2CONHSO2R8, -OCH2-CH2-NR6R7,
-CONHSO2R8, -OCH2CH2OR8, -COOH,
-COOR8, -CF3,
Cyclopropyl, -CONR6R7, -CH2OH,
-CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8,
-SO3H, -SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8,
-CH=NOH, CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH(OR8)2, -NHCOOR8,
-CH=CH-R10, -OCONR6R7,
-CH2-O-CONR6R7,
-CH2-CH2-O-CONR6R7,
C6-Cycloalkyl-C2-C3-alkylen-Rest,
wobei der Cycloalkykest gegebenenfalls einfach durch -CN,
-CH2NR6R7, = O, -OH, -OR8,
-NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, Halogen,
-OCOR8, -OCH2COOH, -OCH2COOR8,
-CH2OCOR8, -SO2R5, -OCH2-CONR6R7,
-OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7,
-OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8,
-CONR6R7, -CH2OH, -CH2OR8, -CHO,
-SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H,
-SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8, -CH=NOH,
-CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CONHSO2R8
-CH=CH-R10, -OCONR6R7,
-CH2-O-CONR6R7,
-CH2-CH2-O-CONR6R7,
R2 einen Rest der Formel
A-CH2-, A-CH2-CH2- oder
A-CH2-CH2-CH2-,
A-CO-NH-CH2-, A-CO-NH-CH2-CH2-, oder
A-CO-NH-CH2-CH2-CH2-,
wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer
Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl, =O, OH,
COR9, SO2-R8, NH2, COOR8, CONR6R7, oder OR8. substituiert sein kann; und R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 wie zuvor definiert sind, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer
Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer
pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Besonders bevorzugte Reste R3 sind Cyclopentyl, wobei der Cyclopentykest durch =O, oder ein oder zweifach durch -OH, -OR8, insbesondere -OCH3, oder -OCOR8 - insbesondere durch OCOCH3 - substituiert sein kann, besonders bevorzugt sind diese genannten Reste in Kombination mit R1 = n-Propyl und R4 = Wasserstoff der allgemeinen Formel Ia
worin R2wie zuvor angegeben definiert ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia, worin
R2 = ein unverzweigter C2-C5-Alkykest, der durch -CN, -OH, SO2-R5,
-O-C1-C4-alkyl, -COOH, -COOR8, insbesondere -COOCH3 oder - COOC2H5, -OCOCH3, -OCOC2H5, -CONR6R7, =NOH, -NR6R7 oder einen C-verknüpften 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus substituiert ist, bedeutet, sind unter anderem bevorzugt.
Besonders bevorzugte Reste R2 der allgemeinen Formeln I und Ia sind:
-CH2CH2CH2CN
-CH2CH2CH2CH2CH2CN
-CH2CH2OCH3
-CH2CH2CH2OCH3
-CH2CH2OH
-CH2CH2CH2OH
-CH2CH2OCOCH3
-CH2CH2CH2OCOCH3
-CH2CH2COOH
-CH2CH2COOCH3
-CH2CH2CONH2
-CH2CH2CONHCH3
-CH2CH2NHCOCH3
-CH2CH(OH)CH2OH
-CH2CH2CH(OH)CH3
-CH2CH2COCH3
-CH2CH=NOH
-CH2CH2CH2CH2NH2
Besonders gut wasserlösliche Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia sind solche, in denen R2
Besonders bevorzugt sind die Reste
Bevorzugt sind femer Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
worin
R3 ein Rest aus der Gruppe
R2 CH2CH2OH,
CH2CH2OCOCH3,
(CH2)3OCOCH3,
(CH2)3OCH3,
CH2CH2COCH3,
CH2CH2CH(OH)CH3,
CH2CH2COOCH3,
CH2CH2CONH2,
(CH2)3CONH2,
CH2CH=NOH,
(CH2)3CN,
CH2CH2SCH2CH3,
CH2CH2SCH2CH2OH,
CH2CH2SO2CH2CH2OH,
CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3,
R2 A-(CH2)2- oder
A-(CH2)3-
worin A ein C- oder N- verknüpfter 5- oder 6-gliedriger hetrocyclischer Ring ist, der als Hetroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, insbesondere Pyridin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Tetrazol, ganz besonders bevorzugt sind folgende Reste R2:
CH2CH2SCH2CH2OH,
CH2CH2SO2CH2CH2OH,
CH2CH2OH,
CH2CH2CH2OCH3,
CH2CH2CH2CONH2,
CH2CH=NOH,
Von besonderem Interesse sind folgende Xanthinderivate:
1-Proρyl-3-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
1-Propyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-thioethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
1-Propyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-sulfonylethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
1-Propyl-3-(2-hydroxyethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
1-Propyl-3-(3-methoxypropyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
1 -Propyl-3-(3-morpholin-1-yl-propyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion 1-Propyl-3-(3-tetrazol-5-yl-propyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion 1-Propyl-3-(3-(aminocarbonyl)propyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion 1-Propyl-3-(hydroxynninoethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
1-Propyl-3-(3-pyridin-3-yl-propyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit Ibis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 - 4 Kohlenstoffatomen verstanden, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl.
Als Alkenylgruppen werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 3 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen,beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen werden Alkinylgrupppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen,
beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Cycloalkylreste mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die auch durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen oder wie zuvor definiert substituiert sein können. Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Als Beispiele für cyclische Reste der allgemeinen Formel NR6R7 seien genannt: Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-(n-Propyl)-piperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können, oder einen der folgenden Reste tragen
-(CH2)n-NH2, ein Ketal,
-(CH2)nNH-C1-C4-Alkyl,
-(CH2)n-N(C1-C8-Alkyl)2, =O,
-(CH2)n-NHCOOR8, (n = 2, 3, 4), Halogen,
-OR8, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR6R7,
-OH, -COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6R7,
-CONR6R7.
Als C-verknüpfte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden beispielsweise Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran,
Tetrahydrofuranon, γ-Butykolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Tetrahydropyran, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Triazol,Tetrazol,Oxazol, Oxadizol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben, substituiert sein kann.
"=O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.
Xanthinderivate mit hoher Adenosin-A1-Affinität fördern die Neurotransmission im Gehirn und können beispielsweise als funktionelle Cholinomimetica angesehen werden.
Derartige Substanzen sind für die symptomatische Therapie degenerativer Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z.B. Dementia senilis und Morbus Alzheimer von großem Interesse.
Die hohe Rezeptoraffϊnität sollte es erlauben, mit niedrigen Dosen zu therapieren, so daß kaum mit Nebenwirkungen zu rechnen ist, die nicht auf die Blockade von Adenosinrezeptoren zurückzuführen sind. Über ihre Verwendung als
Gerontopsychopharmaka und Nootropica hinaus könnten die beschriebenen Adenosinantagomsten zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen und bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen - insbesondere von Asthma bronchiale - von Nutzen sein. Weiterhin zeigen Xanthine der allgemeinen Formel I diuretische Eigenschaften und sind somit zur Behandlung von
Nierenerkrankungen und infolge der Diurese auch zur Bluthochdruckbehandlung von Interesse.
Weitere mögliche Indikationen sind degenerative Erkrankungen wie z.B.
Organisches Hirnsyndrom, Parkinson, Depression, traumatische ZNS-Schädigungen, post stroke neurological deficit, respkatory depression
(intoxication, post op) früükindliches Hirntrauma, Dyslexie Hyperaktivität.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 einen gegebenenfalls substituierten Phenylvinylen-Rest aufweist, werden zur Behandlung von
Parkinson vorgeschlagen.
Die zystische Fibrose - auch als Mukoviszidose bekannt - ist eine erbliche Stoffwechselstörung, hervorgerufen durch einen genetischen Defekt eines bestimmten Chromosoms. Nur homocygote Merkmalträger erkranken. Der genetische Defekt führt zu einer Dysfunktion exokriner Drüsen. Durch eine vermehrte Produktion und erhöhte Viskosität des Sekrets der mukösen Drüsen in den Bronchien kann es zu schweren Komplikationen im Bereich der Atemwege kommen. Erste Untersuchungen haben gezeigt, daß A1-Antagonisten den Efflux von Chloridionen, z.B. bei CF PAC Zellen erhöhen. Die Zellen entstammen einer pankreas adenocarcinoma Zellinie, die von an cystischer Fibröse (CF) erkrankten Patienten isoliert wurde. Die Wkkung konnte durch Agonisten, wie z.B. 2-Chloradenosin blockiert werden. Interessanterweise wurde eine Erhöhung des Effluxes nur bei solchen Zellen beobachtet, die von erkrankten Patienten stammten oder die den entsprechenden Gendefekt aufweisen.
Ausgehend von diesen Befunden kann erwartet werden, daß bei Patienten, die an zystischer Fibrose (Mukovizidose) erkrankt sind, die erfindungsgemäßen
Verbindungen den gestörten Elektrolythaushalt der Zellen regulieren und die Symptome der Erkrankung gemildert werden.
Adenosinantagomsten können zur Behandlung von Lungenerkrankungen, insbesondere von Asthma, allergischen Lungenerkrankungen und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen eingesetzt werden. Es ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer hohen Wirkungsstärke auch zur inhalativen Behandlung von Lungenerkrankungen geeignet sind.
Von besonderem Interesse ist auch eine Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I - insbesondere der namentlich genannten Verbindungen - mit cholinomimetrisch wirkenden Substanzen wie z.B.
3-(2-Proρinyloxy)-1-azabicyclo[2,2,2]octan (Wal 801) zur Behandlung degenerativer Alterserkrankungen.
Die Rezeptorbindungswerte wurden in Analogie zu Ensinger et al. in "Cloning and functional characterisation of human A1 adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications, Vol 187, No. 2, 919-926, 1992" bestimmt.
Wirkung auf die durch Andenosin-Agonisten bewirkte Hemmung der
lokomotorischen Aktivität bei der Maus: Adenosin-Antagonismus:
Die subcutane Gabe eines Adenosin-Agonisten vermag bei Mäusen in der auf die Applikation folgenden Stunde eine lokomotorische Hemmung zu induzieren. Es wird untersucht, wie eine Testsubstanz diese Hypomotilität beeinflußt.
Die Messungen für diesen Versuch erfassen die Anzahl von Lichtschranken-Unterbrechungen in Motilitätskammem. Die unmittelbar nach Substanzgabe beginnende Registrierung geschieht per Computer. Es wird nur die erste Stunde nach Applikation ausgewertet, da die Wkkung des Adenosin-Agonisten in diesem Zeitraum auftritt.
Neben den Mäusen, die sowohl den Adenosin-Agonisten als auch die
Testsubstanz erhalten, wird je eine Gruppe mit Plazebo (Tylose- und NaCl-Lösung), eine mit Gabe des Adenosin-Agonisten und Tylose-Lösung sowie eine Gruppe mit der höchsten Dosis der Testsubstanz und NaCl-Lösung untersucht. Die Einzeltiere aller Behandlungsgruppen werden in getrennten Meßkammern im selben Zeitraum getestet.
Tabelle Ia
Beispiele gemäß Ki [nMol/1] Lokom.
Tabelle I A1 (mg/kg)
01 7,5 3,0
04 8,0 0,6
05 46,7 0,6
06 66,8 0,6
07 2,7
08 3,5 10,0
10 3,1 10,0
11 4,0 0,6
14 36,4 2,5
15 6,4 0,6
17 3,8 0,6
19 11,5 0,6
24 1,7
28 29,3
31 9,1 10,0
47 2,1 2,5
52 5,0 0,6
59 2,0 0,6
60 3,8 0,6
68 32,6 2,5
70 6,2 0,6
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten
Analogieverfahren hergestellt werden, wie es beispielsweise in den
Syntheseschemata I, II und III dargestellt ist.Die Synthese von Xanthinen ist dem Fachmann hinreichend bekannt, wird aber im nachfolgenden experimentellen Teil anhand wichtiger Schlüsselverbindungen im Detail noch einmal erläutert.
Ein charakteristisches Merkmal der im Syntheseplan I dargestellten Synthese ist, daß R2' bereits auf der Stufe des Diaminouracils (III) eingeführt ist. R2' ist ein funktioneller Rest, ausgewählt aus der Gruppe der Definitionen von R2 mit der Maßgabe, daß R2' den Aufbau des Xanthins nicht stört und vor oder nach
Abspaltung der Schutzgmppe R4 (bevorzugt Benzyi) (Formel VIII) in das gewünschte R2' der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann. Ein bevorzugter Rest R2' ist beispielsweise eine Methoxybenzylgruppe. Durch eine Aminoacyliemng und anschließenden Ringschluß zum Xanthin erfolgt die Einführung von R3. Um gezielt in 1-Position alkylieren zu können, ist es notwendig, die 7-Position, z.B. durch eine Benzylgruppe, zu schützen. Die Alkylierangen erfolgen durch Umsetzung mit R4-Z, wobei R4 = Benzyi oder Methyl und Z eine leicht abspaltbare Gmppe wie z.B. Halogen, Mesyl oder Tosyl ist. Für den Fall, daß in der Endverbindung der allgem. Formel I R4 eine
Methylgrappe bedeutet, wird das Xanthin V bereits auf dieser Stufe irreversibel methyliert.
In das geschützte Xanthin VI wird jetzt durch N-Alkylierung R1 eingeführt.
Nachfolgend kann durch Abspaltung der Schutzgmppe in 7-Position die
Überführung von R4 in Wasserstoff erfolgen. Sofern R2' noch nicht die gewünschte Bedeutung R2 der Endverbindung I aufweist, kann jetzt R2' in R2 überführt werden. (Formel Vlla) und falls noch nicht geschehen, die Abspaltung der Schutzgmppe erfolgt anschließend. Beispiele hierfür sind in der allgemeinen Arbeitsanleitung unter den Punkten 12 und 14 bis 23 beschrieben. Die
Verbindungen der allgemeinen Formel II und III sind wichtige
Zwischenverbindungen und werden als solche beansprucht.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß eine p-Methoxybenzylgmppe oder Di-oder Trimethoxybenzylgruppe in 3-Position des Xanthins der Formel IX selektiv unter Erhalt der benzylischen Schutzgmppe in 7-Position abgespalten werden kann. Dies eröffnet einen neuen Zugang zu Xanthinderivaten der allgemeinen Formel I.. Durch Alkylierung von Xanthinen der allgemeinen Formel X mit R2'- X (X = Halogen, OH, Mesyl oder Tosyl), Abspaltung der benzylischen
Schutzgmppe und eventueller Überführung von R2' in R2 lassen sich in einfacher weise Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen.
Die Erfindung betrifft somit auch ein einfaches - allgemein anwendbares Herstellverfahren zur Synthese von in 1- und 3-Stellung substituierten
Xanthinderivaten, worin R1 und R2 beliebige Reste darstellen können, sofern sie durch eine elekkophile Reaktion eingeführt werden können.
Syntheseschema II
Syntheseschema III
Nachfolgend werden allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
1. Monosubstituierte Harnstoffe:
In einer Lösung aus 18.3 ml (0.34 Mol) konz. H2SO4 und 1000 ml dest. Wasser werden 0.69 Mol Amin gelöst. Man erwärmt die Mischung auf 85°C, gibt 55.8 g (0.69 Mol) KOCN zu und rührt bis zur Beendigung der Umsetzung (30 - 90 Min.) bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethanol verdünnt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der feste Rückstand im Trockenschrank gefrocknet.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende monosubstituierte Harnstoffe hergestellt: a)
p-Methoxybenzylharnstoff; 85.5 % d. Th., Fp. = 156 - 158°C
b)
2-(p-Methoxyρhenyl)-ethylharnstoff, 91.4 % d. Th., Fp. = 127°C
c)
3-(p-Methoxyphenyl)-propylhamstoff, 91.8 % d. Th., Fp. = 170 - 173°C d)
2-Methoxyethylharnstoff, 97.3 % d. Th., Fp. = 72°C
e)
3-Methoxypropylhamstoff, 92.2 % d. Th., Fp. = 79 - 81°C
f)
2-(p-Chlorphenyl)-ethylharnstoff, 73.2% d. Th., Fp. = 150 - 151°C
g)
2-(p-Bromphenyl)-ethylharnstoff, 92.3% d. Th., Fp. = 183 - 184°C
h)
3-(p-Chlorphenyl)-propylharnstoff, 82.4 % Th., Fp. = 146 - 150°C
2. Substituierte Cyanacetylhamstoffe:
220 ml Acetanhydrid werden mit 57.6 g (0.68 Mol) Cyanessigsäure und 0.62 Mol monosubstituiertem Harnstoff [siehe 1.] gemischt. Der Ansatz wird auf 75 - 80°C erwärmt und bis zur Beendigung der Reaktion (30 - 90 Min.) bei dieser
Temperatur gerührt. Dann wird abgekühlt, mit Ether verdünnt, abgesaugt und das kristalline Produkte mit Ether gewaschen.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Cyanacetylharnstoffe hergestellt: a)
N-(p-Methoxybenzyl)-N'-cyanacetylhamstoff, 81.3 % d. Th., Fp. = 185°C b)
N-(2-(p-Methoxyρhenyl)-ethyl)-N'-cyanacetylhamstoff, 69 % d. Th.,
Fp. = 142 - 151°C
c)
N-(3-(p-Methoxyphenyl)-propyl)-N'-cyanacethylharnstoff, 83.7 % d. Th.,
Fp. = 162 - 164°C
d)
N 2-Methoxyethyl-N'-cyanacetylhamstoff; 78.9 % d. Th., Fp. = 129 - 132°C e)
N-3-Methoxypropyl-N'-cyanacetylhamstoff, 74.4 % d. Th., Fp. = 138 - 140°C f)
N-(2-(p-Chlorphenyl)-ethyl)-N'-cyanacetylhamstoff, 59.5 % d. Th.,
Fp. = 192 - 193°C
g)
N-(2-(p-Bromphenyl)-ethyl)-N'-cyanacetylhamstoff, 80.2 % d. Th.,
Fp. = 192 - 193°C
3. 1-Substituierte 6-Aminouracile:
0.5 Mol substituierter Cyanacetylharnstoff [s.2.] wird in 1250 ml absolutem Ethanol vorgelegt und auf 50 - 80°C erhitzt. Man köpft eine Lösung von 3.8 g (0.17 Mol) Natrium in 190 ml abs. Ethanol zu und rührt die resultierende
Suspension 30 Min. bei Rückflußtemperatur. Der Ansatz wird mit dest. Wasser verdünnt, abgekühlt, ggfs. mit HC1 neukalisiert und das kristalline Produkt abgesaugt.
Nach dieser Vorschrift wurde unter anderem folgende 1-substituierte 6Aminouracile hergestellt: a)
6-Amino-1-(p-methoxybenzyl)-uracil, 63.3 % d. Th., Fp. = 276 - 278°C
b)
6-Amino-1-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-uracil, 69 % d. Th., Fp. = 233 - 236°C c)
6-Amino-1-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)uracil, 69.3 % d. Th.
d)
6-Amino-1-(2-methoxyethyl)-uracil, 41.6 % d. Th., Fp. = 229 - 230°C
e)
6-Amino-1-(3-methoxypropyl)-uracil, 68.1 % d. Th., Fp. = 208 - 210°C f)
6-Amino-1-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-uracil, 78.1 % d. Th., Fp. = 282 - 283°C g)
6-Amino-1-(2-(p-bromphenyl)-ethyl)-uracil, 56.1 % d. Th., Fp. = 291 - 292°C
4. 1 -Substituierte 6-Amino-5-nikosouracile:
0.005 Mol 1-substituiertes 6-Aminouracil [s. 3.] werden in 12.5 ml dest. Wasser suspendiert; bei besonders schwerlöslichen Ausgangsverbindungen gibt man außerdem Ethanol zu. Der Ansatz wird auf 80°C erhitzt und mit einer Lösung aus 0.36 g (5.3 mMol) Natriumnitrit in 3 ml dest. Wasser versetzt. Anschließend werden 0.7 ml Eisessig zugegeben, und man rührt bis zur Beendigung der Umsetzung bei 80°C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, der violett-rote Rückstand abgesaugt und mit dest. Wasser gewaschen.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende 1-substituierte 6-Amino-5-nitrosouracile hergestellt: a)
6-Amino-5-mkoso-1-(p-methoxybenzyl)-uracil, 90.6 % d. Th., Fp. = 233°C b)
6-Amino-5-nikoso-1-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-uracil, 75.8 % d. Th., Fp. =
227°C
c)
6-Amino-5-nikoso-1-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-uracil, 49.1 % d. Th.
d)
6-Amino-5-mkoso-1-(2-methoxyethyl)-uracil, 80 % d. Th., Fp. = 222°C e)
6-Amino-5-nitroso-1-(3-methoxypropyl)-uracil, 58.5 % d. Th., Fp. = 227 - 228°C f)
6-Amino-5-mtroso-1-(2-(p-chlθφhenyl)-ethyl)-uracil, 88.5 % d. Th.,
Fp. = 235 - 236°C
g)
6-Amino-5-nitroso-1-(2-(p-bromphenyl)-ethyl)-uracil, 76.6 % d. Th.,
Fp. = 248°C
5. 1-Substituierte 5,6-Diaminouracile
4.5 mMol 1-substituiertes 6-Amino-5-nitrosouracil [s. 4.] werden in 50 ml konz. Ammoniak gelöst; bei besonders schwerlöslichen Ausgangsverbindungen wird Ethanol zugegeben. Bei 30°C wird eine Lösung von 2.35 g (13.5 mMol)
Natriumdithionit in 24 ml dest. Wasser zugekopft. Man rührt bis zur Beendigung der Reaktion bei Raumtemperatur, saugt das kristalline Produkt ab und wäscht es mit dest. Wasser.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende 1-substituierte 5,6-Diaminouracile hergestellt:
a)
5,6-Diamino-1-(p-methoxybenzyl)-uracil, 93.2 % d. Th., Fp. = 252°C
b)
5,6-Diamino-1-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-uracil, 88.5 % d. Th.,
Fp. = 249 - 250°C
c)
5,6-Diamino-1-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-uracil, 80.5 % d. Th.,
Fp. = 252 - 253°C
d)
5,6-Diamino-1-(2-methoxyethyl)-uracil, 84.4 % d. Th., Fp. = 246°C
e)
5,6-Diamino-1-(3-methoxypropyl)-uracil, 58.5 % d. Th., Fp. = 248°C
(Zersetzung)
f)
1-(2-(p-Chlorphenyl)-ethyl)-5,6-diaminouracil, 66.3 % d. Th., Fp. = 279 - 280°C g)
1-(2-(p-Bromphenyl)-ethyl)-5,6-diaminouracil, 79.7 % d. Th.,
Fp. = 273°C (Zersetzung)
6. 1-Substituierte 6-Amino-5-acylaminouracile bzw.
1-substituierte 5-Amino-6-acylaminouracile
Die Acylierangsposition (5- oder 6-Stellung) ist für die Folgeumsetzung unerheblich und wurde nicht bestimmt. Der Einfachheit halber wird im
Folgenden der Name des Produktes angegeben, das in 5-Stellung acyliert wurde!
0.46 Mol 1-substituiertes 5,6-Diaminouracil [s. 5.] werden zusammen mit 78.2 g (0.64 Mol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 2400 ml absolutem
Dimethylformamid (DMF) suspendiert. Bei 0 - 5°Ctröpft man eine Lösung aus 0.55 Mol des entsprechenden Säurechlorids in 200 ml absolutem DMF zu, rührt den Ansatz bis zur Beendigung der Reaktion unter Eiskühlung und läßt ihn dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit dest. Wasser verrieben. Man saugt das kristalline Produkt ab und wäscht es mit dest. Wasser und Diethylether.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Titelverbindungen hergestellt:
a)
6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(p-methoxybenzyl)-uracil,
88.3 % d. Th., Fp. = 261 - 262°C
b)
6-Ammo-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-uracil,
80.6 % d. Th., Fp. = 217 - 222°C
c)
6-Ammo-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-uracil,
84.8 % d. Th., Fp. = 126 - 128°C
d)
6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(2-methoxyethyl)-uracil 84.4 % d. Th.,
Fp. = 209 - 213°C
e)
6-Amino-5-cyclopentylcarbonylanιino-1-(3-methoxypropyl)-uracil, 84 % d. Th. f)
6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-uracil,
66.3 % d. Th., Fp. = 258 - 259°C
g)
6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(2-(p-bromphenyl)-ethyl)-uracil, 68.5 % d. Th., Fp. = 245 - 246°C
7. In 3- und 8-Stellung substituierte Xanthine
0.01 Mol 1-substituiertes 6-Amino-5-acylaminouracil (oder 1-substituiertes 5-Amino-6-acylaminouracil) [s. 6.] werden in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit einer Lösung von 2.38 g (0.056 Mol) Lithiumhydroxid-Hydrat in 70 ml dest. Wasser versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Reaktion bei 70 - 80°C, stellt es mit HCl sauer und läßt es abkühlen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und mit dest. Wasser gewaschen. Falls notwendig, kristallisiert man zur Reinigung aus Ethanol um.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende, in 1- und 8-Stellung substituierte Xanthine hergestellt:
a)
8-Cyclopentyl-3-(p-methoxybenzyl)-xanthin, 77.8 % d. Th., Fp. = 311°C b)
8-Cyclopentyl-3-(2-(p-memoxvρhenyl)-ethyl)-xanthin, 42.3 % d. Th.,
Fp. = 256 - 258°C
c)
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-memoxyphenyl)-proρyl)-xanthin, 90.5 % d. Th.,
Fp. = 292 - 293°C
d)
8-Cyclopentyl-3-(2-methoxyethyl)-xanthin, 68.3 % d. Th., Fp. = 293 - 294°C e)
8-Cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-xanthin, 90.9 % d. Th., Fp. = 240 - 247°C f)
8-Cyclopentyl-3-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-xanthin, 81.3 % d. Th.,
Fp. = 298 - 299°C
g)
8-Cyclopentyl-3-(2-(p-bromphenyl)-ethyl)-xanthin, 60.1 % d. Th.,
Fp. = 306 - 307°C
8. In 3- uud 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine
0.02 Mol in 3- und in 8-Stellung substituiertes Xanthin [s. 7.] und 3.0 g (0.022 Mol) Kaliumcarbonat werden in 140 ml absolutem DMF suspendiert. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und tropft dann 2.62 ml (0.022 Mol)
Benzylbromid zu. Das Gemisch wird weiter bei Raumtemperatur gerührt. Falls die Reaktion zum Stillstand kommt, bevor alle Ausgangsverbindungen umgesetzt sind, werden nochmals bis zu 35 Mol % Kaliumcarbonat und Benzylbromid zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat gekocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch
Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende in 3- und 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine hergestellt: a)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(p-memoxybenzyl)-xanthin, 66.2 % d. Th.,
Fp. = 165°C
b)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-memoxyphenyl)-ethyl)-xanthin, 77 % d. Th.,
Fp. = 152°C
c)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-xanthin, 64 % d. Th.,
Fp. = 146 - 148°C
d)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-methoxyethyl)-xanthin, 69.1 % d. Th., Fp. = 140°C e)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-xanthin, 77.7 % d. Th.,
Fp. = 130 - 132°C
f)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-xanthin, 39.8 % d. Th.,
Fp. = 179 - 180°C
9. In 1-, 3- und 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine
6.5 mMol in 3- und 8-Stellung substituiertes 7-Benzylxanthin [s. 8.], 1.0 g (7.15 mMol) Kaliumcarbonat und 7.15 mMol Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid werden in 56 ml absolutem DMF gerührt, bis die Ausgangssubstanz vollständig umgesetzt ist (falls notwendig, gibt man nochmals Kaliumcarbonat und
Alkylhalogenid zu). Man neutralisiert das Reaktionsgemisch, engt es ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und exkahiert mit dest. Wasser. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, der Rückstand bei Bedarf durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende in 1-, 3- und 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine hergestellt: a)
7-Ber zyl-8-cyclopentyl-3-(p-memoxybenzyl)-1-propylxanthin, 99 % d. Th.,
Fp. = 110 - 111°C
b)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-memoxyphenyl)-ethyl)-1-propylxanthin,
77 % d. Th., Fp. = 151°C
c)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-memoxyphenyl)-propyl)-1-propylxanthin,
95.3 % d. Th., Fp. = 99 - 101°C
d)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-memoxyethyl)-1-propylxanthin, 97.7 % d. Th.,
Fp. = 80 - 81°C
e)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-1-propylxanthin, 61.8 % d. Th.,
Fp. = 76 - 80°C
f)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-1-propyl-xanthin,
67.9 % d. Th., farbloses Öl
g)
1-Allyl-7-benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-memox ypropyl)-xanthin, 86.5 %, farbloses
Öl
Aus den so erhaltenen Xanthinen wurden durch Variation der Substituenten in 3-Stellung zahkeiche weitere, mit der allgemeinen Formel beschriebenen
Xanthinderivate hergestellt. Dazu wurden ausschließlich Methoden angewandt, die dem Fachmann geläufig sind.
10. In 1- und 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine
6.3 mMol in 1- und 8-Stellung substituiertes 7-Benzyl-3-p-methoxybenzylxanthin [s. 9.] werden mit 30 ml Trifluoressigsäure gemischt und 4 Tage bei 60°C unter Schutzgasatmosphäre gerührt. Man verdünnt den Ansatz mit dest. Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurde unter anderem folgende Titelverbindung
hergestellt: a) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-p-memoxybenzyl)-1-propylxanthin:
7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 90 % d. Th., Fp. = 214°C
11. Einführung von Substituenten in die 3-Stelung von in 1- und 8-Stellung substituierten 7-Benzylxanthinen
Verfahren A:
0.5 mMol in 1- und 8-Stellung substituiertes 7-Benzylxanthin [s. 10.], 75 mg (0.55 mMol) Kaliumcarbonat und 0.55 mMol (ggfs. substituiertes, wie unter R2 beschrieben) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid werden in 3.5 ml absolutem DMF bis zur Beendigung der Umsetzung - gegebenenfalls unter Erhitzen -ggrührt. Man neukalisiert, engt zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und dest. Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat gekocknet und eingeengt, der Rückstand ggfs. durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurde unter anderem folgende Titelverbindung hergestellt:
a) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(Z-(p-methoxycarbonylphenyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 67 % d. Th., zähes Öl
Verfahren B:
Zu einer Lösung aus 0.56 g (2.1 mMol) Triphenylphosphin in 3.5 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) gibt man nacheinander 0.37 g (2.1 mMol)
Azodicarbonsäure-diethylester (DEAD) und 1.4 mMol in 1- und 8-Stellung substituiertes 7-Benzylxanthin [s. 10] und kühlt das Gemisch auf 5°C. Bei dieser Temperatur werden 1.4 mMol (ggfs. substituierter, wie unter R2 beschrieben) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylalkohol zugekopft und das Gemisch bei
Raumtemperatur gerührt, bis die Ausgangssubstanz vollständig umgesetzt ist. Man engt zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Kristallisation oder durch Chromatographie.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Titelverbindungen hergestellt: aus 7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin: a)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-ethyl)-xanthin, 87 % d. Th., farbloses Öl
b)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propyl-3-(3-(3-pyridyl)-propyl)-xanthin
c)
7-Benzyl-3-(2-(p-cyanophenyl)-ethyl)-8-cyclopentyl-1-propyl-xanthin,
29.7 % d. Th., farbloses Öl
Nach den Verfahren 11. A) und 11. B) wurden zahlrriche der in der allgemeinen Formel beschriebenen Substituenten R2 dkekt oder in Form geeigneter Vorläufer eingeführt, die nach gängigen Methoden in den gewünschten Rest R2
umgewandelt wurden.
12. Hydrolyse von Methylethem
Vorschrift A:
0.5 mMol Methylether-Derivat werden in 5 ml absolutem Acetonitril gelöst. Man gibt 300 mg (40 mMol) Natriumjodid und dann 0.39 ml (3.0 mMol)
Chlortrimethylsilan zu und rührt die Suspension bei Raumtemperatur oder bei Rücklußtemperatur, bis die Umsetzung beendet ist. Der Ansatz wird auf
Raumtemperatur abgekühlt, mit dest. Wasser versetzt und mit Methylenchlorid exkahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat gekocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird, falls notwendig, durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Titelverbindungen hergestellt: a)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-propylxanthin, 78.4 % d. Th., gelbliches Öl
b)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-propylxanthin, 90 % d. Th.,
Fp. = 208 - 209°C
Vorschrift B:
4.8 mMol Methylether-Derivat werden in 60 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Bei -20 - + 5°C tröpft man eine Lösung von 0.65 ml (6.5 mMol)
Bortribromid in 7 ml absolutem Methylenchlorid zu und rührt bei
Raumtemperatur, bis die Umsetzung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit dest. Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Titelverbindungen hergestellt:
a)
8-Cyclopentyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-propylxanthin, 80.7 % d. Th., Fp. = 216°C b)
8-Cyclopentyl-3-(2-(p-hydroxyphenyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 83.5 % d. Th.,
Fp. = 270 - 272°C
c)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-hydroxyphenyl)-propyl)-1-propylxanthin,
97.3 % d. Th., Fp. = 130 - 132°C
d)
7-Benzyl-8-cycloρentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-propylxanthin, 83.6 % d. Th.,
Fp. = 116 - 117°C
13. Hydrogenolyse von N-Benzylsubstituenten
Vorschrift A;
0.01 Mol N-Benzylverbindung werden zusammen mit 0.5 g Palladium auf Aktivkohle oder Pearlman-Katalysator in Methanol, Tettahydrofuran oder in Eisessig unter Dmck und ggfs. unter Erhitzen hydriert, bis die
Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filkat zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Kristallisation oder durch Chromatographie.
Nach diesem Verfahren wurden zahlreiche Hydrogenolysen durchgeführt, unter anderem erhält man a) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-memoxyphenyl)-ethyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 70.6 % d. Th., Fp. = 208°C
b) aus
1-Allyl-7-benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-memoxypropyl)-xanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-1-propylxanthin, 71.4 % d. Th.,
Fp. = 174 - 175°C
c) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(hydroxypropyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-propylxanthin, 26.6 % d. Th.,
Fp. = 213 - 215°C
d) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-1-propyl-xanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-memoxyphenyl)-propyl)-1-propylxanthin, 80.6 % d. Th.,
Fp. = 153 - 154°C
e) mit Palladium auf Aktivkohle in Methanol/HCl aus
7-Benzyl-3-(2-carboxyethyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-methoxycarbonylethyl)-1-propylxanthin, 16.3 % d. Th.,
Fp. = 201 - 203°C
f) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-p-hydroxyphenyl)-propyl))-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-hydroxyphenyl)-propyl)-1-propylxanthin, 26.8 % d. Th.,
Fp. = 239 - 241°C
g) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(memylaιninocarbonyl)-ethyl)-1-propylxanthhn:
8-Cyclopentyl-3-(2-(memylaιninocarbonyl)-ethyl)-1-propyl-xanthin,
67.7 % d. Th., Fp. = 297 - 298°C
h) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(3,4,5-trimethoxybenzylaminocarbonyl)-ethyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-(3,4,5-trimemoxybenzylamino-carbonyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 77.2 % d. Th., Fp. = 231 - 233°C
i) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-methylcarbonyloxyphenyl)-proρyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-memylcarbonyloxyphenyl)-propyl)-1-propylxanthin,
63.9 % d. Th., Fp. = 181 - 183°C
j) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(N-morpholmooarbonyl)-ethyl)-1-proρylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-(N-morpholinocarbonyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 50 % d.
Th., Fp. = 169 - 171C°
k) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(N-morpholmo)-propyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(N-morpholino)-proρyl)-1-proρylxanthin, 59.7 % d. Th.,
Fp. = 176 - 178°C
1) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(2,4,6-trimemoxybenzylaminocarbonyl)-ethyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-(2,4,6-trimemoxybenzylamino-carbonyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 47.2 % d. Th., Fp. = 241 - 243°C
m) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthin,
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthin, 77.4 % d. Th., Fp. = 141 - 143°C
n) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-acetoxypropyl)-1-proρylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-acetoxypropyl)-1-propylxanthin, 93.5 % d.Th.,
Fp. = 157 - 159°C
o) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-1-propylxanthin, 60.0 % d. Th.,
Fp. = 198 - 199°C
p) aus
7-Benzyl-8-cycloρentyl-3-(3-(p-(2-hydroxyethoxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(2-hydroxyethoxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthhn, 59.6
% d. Th., Fp. = 168 - 169°C
q) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(2-(methylcarbonyloxy)-ethoxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(2-(methylcarbonyloxy)-ethoxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthin, 48.1 % d. Th., Fp. = 139 - 140°C
r) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(N-piperidinyl)-propyl)-1-propylxanthin:
8-Cycloρentyl-3-(3-(N-piperidinyl)-propyl)-1-propylxanthin, 78.4 % d. Th.,
Fp. = 152 - 154°C
s) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(N-pyrrolidinyl)-propyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(N-pyrrolidinyl)-propyl)-1-propylxanthin, 52.6 % d. Th.,
Fp. = 162 - 163°C
t) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthin, 86.5 % d. Th., 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6):δ (ppm) = 7.11
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.98 (t, J = 7.3 Hz,
2H), 3.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.07 - 1145 (m, 12 H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
u) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-methoxyethyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-methoxyethyl)-1-propylxanthin, 81.2 % d. Th., Fp. = 185°C v) aus
7-Benzyl-3-(2-(cyclohexyl)-ethyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(2-(Cyclohexyl)-ethyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, Fp. = 188 - 189°C w) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-phenylethyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-phenylethyl)-1-propylxanthin, 34.5 % d. Th.,
Fp. = 215 - 216°C
x) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(phenyl)-propyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(phenyl)-propyl)-1-propylxantlιin, 28.6 % d. Th.,
Fp. = 153°C (Zeesetzung)
y) aus
7-Benzyl-3-(3-cyanopropyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(3-Cyanopropyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 69.0 % d. Th., Fp. = > 300°C
z) aus
7-Benzyl-3-(5-cyanopentyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(5-Cyanopentyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 21.1 % d. Th., Fp. = 160°C
(Zersetzung)
al) aus
3-(3-(Aminocarbonyl)-propyl)-7-benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(3-(Aminocarbonyl)-propyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, Fp = 264 - 165°C
Vorschrift B;
3.3 mMol N-Benzylverbindung werden in 70 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Man gibt 3.36 g (52.8 mMol) Ammoniumformiat und 1.32 g Pearlman- Katalysator zu und rührt die Suspension 2 h bei Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen filtriert man über Kieselgur und engt das Filkat zur Trockne ein. Bei Bedarf wird der Rückstand durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.
Nach diesem Verfahren wurden zahkeiche Hydrogenolysen durchgeführt, unter anderem erhält man: a) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-ethyl)-xanthin:
8-Cycloρentyl-1-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-ethyl)-xanthin, Fp = 201 - 202°C
14. Hydrierung von Nitrilgruppen
3.3 mMol Nitrilderivat werden in 40 ml Methanol und 10.5 ml 25%iger wäßriger Ammoniaklösung gelöst und in Gegenwart von Raney Nickel unter Dmck hydriert, ggfs. unter Erwärmen, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist.
Nach dieser Vorschrift wurde beispielsweise erhalten:
a)
3-(4-Aminobutyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 40.9 % d. Th.,
Fp. = 159 - 161°C
15. Acylierung von Hydroxygruppen
1.3 mMol Hydroxyverbindung und 0.53 ml (6.5 mMol) Pyridin werden in 10 ml absolutem Methylenchlorid gelöst oder suspendiert. Unter Rühren tröpft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1.44 mMol Carbonsäurechlorid in 1 ml absolutem Methylenchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch, bis die
Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man exkahiert mit dest. Wasser und verdünnter Salzsäure, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende O-Acylverbindungen hergestellt: a)
8-Cyclopentyl-3-(2-(methylcarbonyloxy)-ethyl)-1-propylxanthin, 47 % d. Th.,
Fp. = 149°C
b)
8-Cyclopentyl-3-(2-(p-(methylcarbonyloxy)-phenyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 47 % d. Th., Fp. = 232°C
c)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(methylcarbonyloxy)-phenyl)-propyl-1-propylxanthin, 77.5 % d. Th., allmählich kristallisierendes Öl
d)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(memylcarbonyloxy)-propyl)-1-propylxanthin, 98.6 % d. Th., allmählich kristallisierendes Öl
e)
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(2-(methylcarbonyloxy)-ethoxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthin, 82.1 % d. Th., farbloses Öl
16. Hydrolyse von Carbonsäureestern
0.6 mMol Esterderivat werden in ca. 4 ml Tekahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von 0.17 g (4.0 mMol) Lithiumhydroxid-Hydrat in 10 ml dest. Wasser versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch, bis die Ausgangssubstanz vollständig umgesetzt ist, stellt mit verd. Salzsäure sauer und filtriert das Produkt ab oder schüttelt die wäßrige Phase mit organischen Lösungsmitteln aus. Zur Reinigung wird ggfs. umkristallisiert oder chromatographiert.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Verbindungen hergestellt: a) aus
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxanthin:
3-(3-(p-(Carboxymethyloxy)-phenyl)-proρyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 85.2 % d. Th., Fp. = 190 - 192°C
b) aus
8-Cyclopentyl-3-(2-(memyloxycarbonyl)-ethyl)-1-propylxanthin:
3-(2-Carboxyethyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 78.5 % d. Th.,
Fp. = 265 - 267°C
17. Hydrolyse von Methoxybenzylamiden
1.1 mMol Methoxybenzylamid-Derivat werden bei 0°C in 50 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert oder gelöst. Man köpft eine Lösung von 5 ml Trifluoressigsäure in 5 ml absolutem Methylenchlorid zu, läßt den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen und rührt, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit dest. Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Das
Rohprodukt wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift erhält man unter anderem folgende Verbindungen: a) aus
8-Cyclopentyl-3-(2-(2,4,6-trimemoxybenzylamino-carbonyl)-ethyl)-1-propylxanthin:
3-(2-Carbamoylethyl)-8-cycloρentyl-1-propylxanthin, 64.9 % d. Th.,
Fp. = 289 - 291°C b) aus
3-(3-(p-(2,4,6-trimethoxybenzylamino-carbonyl-methyloxy)-phenyl)-proρyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(3-(p-(Carbamoylmemyloxy)-phenyl)-propyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 49.0 % d. Th., Fp. = 224 - 226°C
18. Herstellung von Oximen
2.5 mMol Aldehyd, 0.17 g (2.5 mMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 0.13 g (1.3 mMol) Natriumcarbonat werden in 15 ml dest. Wasser gemischt und bei Raumtemperatur zusammen gerührt, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man versetzt den Ansatz mit Methylenchlorid und saugt den Feststoff ab oder schüttelt die wäßrige Phase mit Methylenchlorid aus. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurde beispielsweise hergestellt: a) aus
8-Cyclopentyl-3-formylmethyl-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-hydroximinoethyl-1-propylxanthin, 64 % d. Th., Fp. = 247°C
19. Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen
0.4 mMol Alkoholderivat werden zusammen mit 180 mg (0.84 mMol)
Pyridiniumchlorochromat in 5 ml absolutem Methylenchlorid gerührt, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man wäscht das
Reaktionsgemisch mit dest. Wasser, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird durch
Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurde unter anderem hergestellt: a) aus
8-Cyclopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-oxobutyl)-1-propylxanthin, 73.3 % d. Th., Fp. = 223 - 224°C
20. Herstellung von Thioethern
3.6 Mol Alkylhalogenid-Derivat werden in einer Lösung aus 0.42 g (7.5 Mol) Kaliumhydroxid in 60 ml Ethanol gelöst oder suspendiert. Es werden 3.6 mMol substituiertes Thiol zugegeben und der Ansatz wird unter Rückfluß erhitzt, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man engt zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 4N Salzsäure und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem hergestellt:
aus 8-Cyclopentyl-3-(2-jodethyl)-1-propylxanthin: a) 8-Cyclopentyl-3(-(2-ethylthio)-ethyl)-1-propylxanthin, 71.3 % d. Th., Fp. = 144 - 145°C
b) 8-Cyclopentyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-thioethyl)-1-propylxanthin, 95 % d.
Th., Fp. = 160 - 161°C.
21. Verseifung von Nitrilen
0.5 mMol Nitril werden bei 10°C in 1 ml 95 - 97%iger Schwefelsäure suspendiert oder gelöst. Man rührt die Mischung 3.5 h bei Raumtemperatur, versetzt sie mit je 5 ml Wasser und Methylenchlorid, trennt die organische Phase ab und engt sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt. Beispielsweise erhält man aus
7-Benzyl-3(3-cyano-propyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(3-(Amn innocarbonyl)-propyl)-7-benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin,
Fp. = 180 - 181°C
22. Herstellung von Alkyliodiden aus Alkoholen
3.1 mMol 8-Cyclopentyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-propylxanthin, 3.1 mMol Tekajodmethan und 3.1 mMol Triphenylphosphin werden in 15 ml absolutem Toluol gemischt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt den Ansatz mit Toluol und wäscht die organische Phase mit Wasser und Natriumthiosulfat-Lösung. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, die organische Phase des Filkats wird abgekennt, mit Wasser gewaschen, gekocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand und die abfiltrierten Kristalle werden vereinigt, 16 h bei Raumtemperatur in Acetonitril gerührt und der Feststoff durch Filkation isoliert.
Ergab: 1.0 g (77.5 % d. Th.) 8-Cyclopentyl-3-(2-jodethyl)-1-propyl-xanthin als farblose Kristalle, Fp. = 223 - 226°C.
23. Oxidation von Thioethem zu Sulfonen
0.55 g neutrales Aluminiumoxid werden mit 0.11 ml Wasser versetzt und geschüttelt, bis ein feines Pulver entsteht. Man gibt nacheinander 8 ml
Methylenchlorid, 1.0 g (1.65 mMol) Oxon [= 2KHSO5 * KHSO4 * K2HSO4] und eine Lösung aus 0.2 g (0.55 mMol) 8-Cyclopentyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-thioethyl)-1-propylxanthin in 4 ml absolutem Methylenchlorid zu und erhitzt die Mischung 2 h unter Rühren am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man von den Feststoffen ab, wäscht sie mit Methylenchlorid gründlich nach und engt die vereinigten Filtrate zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Man erhält 0.2 g (91.3 % d. Th.) 8-Cyclopentyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-sulfonylethyl)-1-propyl-xanthin als farblose Kristalle vom Fp. 213 - 214°C.
24. Synthese von 8-Cyclopentyl-7-Benzyl-3-p-methoxy-xanthin_
50 g (0.20 Mol) 6-Amino-1-p-metiιoxybenzyl-uracil werden mit 17,5 g NaHCO3 (0,21 Mol) in 200 ml Methanol vorgelegt und bei 5°C 11 ml Brom langsam zugekopft (starkes Schäumen). Anschließend wird 2 h im Eisbad gerührt Es wird abgesaugt und 2x mit je 150 ml Methanol nachgewaschen.
Ausbeute: 54,3 g hellgelbe Kristalle (82,2 % d. Th.)
6-Amino-5-brom-1-p-methoxybenzyl-uracil
DC: 95:5 CH2Cl2:CH3OH
Fp: 245°C(Z)
121,1 g (0,37 Mol 6-Amino-5-brom-1-p-methoxybenzyl-uracil werden mit 396,5 g Benzylamin (3,7 Mol) versetzt und 2 h bei 80°C gerührt. Es wird abgekühlt mit 1.000 ml Ethanol aufgekocht, abgekühlt und abgesaugt. Mit kaltem Ethanol nachgewaschen.
Ausbeute: 110,0 g weiße Kristalle (83,6 % d. Th.)
5-Amino-5-benzyl-amino-1-p-methoxybenzyl-uracil
DC: 90:10 CH2Cl2:CH3OH
Fp: 230°-231°C
110,0 g (0,31 Mol) 5-Amino-5-benzyl-amino-1-p-methoxybenzyl-uracil werden mit 52,8 g 4-Dimethylamino-pyridin (0,43 Mol) in 1.650 ml DMF vorgelegt und bei 5°C eine Lösung aus 66,0 g Cyclopentancarbonsäurechlorid (0,50 Mol) und 165 ml DMF zugetropft. Anschließend wird 3 Tage bei 5° - 25°C gerührt. Es wird i.V. eingeengt, der Rückstand 2x mit je 700 ml Ethanol aufgekocht, abgekühlt und abgesaugt.
Ausbeute: 113,0 g weiße Kristalle (81,3 % d. Th.)
6-Cyclopentyl-carbonylamino-5-benzylamino-1-p-methoxybenzyluracil
DC: 95:5 CH2Cl2:CH3OH
113,0 g (0,25 Mol) 6-Cyclopentyl-carbonylammo-5-benzylamino-1-p-methoxybenzyluracil werden mit 1.300 ml H2O und 650 ml Ethanol versetzt, 83,3 g Ca(OH)2 (1, 1 Mol) und 330 ml 50%ige NaOH zugegeben und 20 h bei 100°C gerührt. Die Mischung wird i.V. eingeengt (nur Ethanol abdestilliert!). Der wässrige Rückstand wird abgekühlt, unter Eiskühlung mit konz. HCl auf pH2 eingestellt und abgesaugt.
Ausbeute: 93,0 g beige Kristalle (86,4 % d.Th.)
7-Benzyl-8-cyclopentl-3-p-methoxybenzyl-xanthin
DC: 90:10 CH2Cl2:CH3OH
Fp: 172°C
In Analogie zu den zuvor beschriebenen Verfahren wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.
R1 = n-Propyl, R3 = Cyclopentyl, R4 = Wasserstoff
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wkkstoffen, gegebenenfalls auch in
Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wkkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wkkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine,
Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur
Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines
Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise
Wkkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie
Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie
Nakiumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise
Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von
Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintekaessigsäure hergestellt und in
Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wkkstoffe beziehungsweise Wkkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wkkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neukaifetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis bekägt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 - 300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wkkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker,
mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches gekocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
Claims
Patentansprüche 1 ) Neue Verbindungen der allgemeinen Formel
R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, oderAllyl, C3-C6-Alkenyl,
C3-C6-Alkinyl;
R2 Wasserstoff, ein C1-C8-Alkyl-,
C2-C8-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinyl-Rest, der durch
-CN, -CH2NR6R7, OH (auch Mehrfachsubstitution möglich), -ORs, -
NR6R7,
-NHCOR8, -NHCONR6R7, Halogen, -OCOR8,
-OCH2COOH, -OCH2COOR8, -SO2R5, -S-R5, -NHCONH Phenyl,
-OCH2-CONR6R7,-OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR8,
-OCH2-CH2-NR6R7, -SO2-CH2-CH2-OH,-CONHSO2R8,
-CH2CONHSO2R8, -OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8,
-CONR6R7, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8,-SO3H, -SO2NR6R7,
-OCH2-CH2OCOR8, -CH=NOH, -CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH(OR8)2, -CH=CH-R10, OCONR6R7,
'
Phenyl-C1-C6-alkinylen-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder dkekt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist durch einen oder mehrere, bevorzugt einen, der folgenden Reste,
-C1-C3-Alkyl, -CN, -CH2NR6R7, -NO2,
-OH, -OR8, -CH2-NH-SO2-R8, -NHCOR8,
-NHCONR6R7, Halogen, -OCOR8, -OCH2COOH,
-OCH2COOR8, -CH2OCOR8, -SO2R5,
-OCH2-CONR6R7, -OCH2CH2OH,
-OCH2-CH2-NR6R7, -CONHSO2R8,
-OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8, -CF3,
Cyclopropyl, -CONR6R7, -CH20H,
-CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8,
-SO3H, -SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8,
-CH=NOH, -CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CH2CONHSO2R8,
-CH=CH-R10, -OCONR6R7,
-CH2-O-CONR6R7,
-CH2-CH2-O-CONR6R7,
R2 C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkylen-,
C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkenylen-,
C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkinylen-,
wobei der Cycloalkykest gegebenenfalls entweder dkekt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen durch einen -CN,
-CH2NR6R7, =O, -OH, -OR8, -NR6R7,
-NHCOR8, -NHCONR6R7, Halogen, -OCOR8,
-OCH2COOH, -OCH2COOR8, -CH2OCOR8,
-SO2R5, -OCH2-CONR6R7,
-OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7,
-OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8,
-CONR6R7, -CH2OH, -CH2OR8, -CHO,
-SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H,
-SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8, -CH=NOH,
-CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CONHSO2R8, -CH(OR8)2, -NHCOOR8,
-CH=CH-R10, -OCONR6R7,
-CH2-O-CONR6R7,
-CH2-CH2-O-CONR6R7,
A-C1-C6-Alkylen-,
A-C2-C6-Alkenylen-,
A-C2-C6-Alkinylen,
A-CONH-C1-C6-Alkylen,
A-CONH-C2-C6-Alkenylen oder
A-CONH-C2-C6-Alkinylen,
A-NH-CO-C1-C6-Alkylen,
A-NH-CO-C2-C6-Alkenylen,
A-NH-CO-C2-C6 Alkinylen,
wobei A ein C-oder N-verknüpfter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer
Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C1-C4-AlAyl,
Halogen, -OR8, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR6R7, -OH, =O, ein
Ketal,
-COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6R7, -COR9, -SO2-R8,
-CONR6R7 oder
R3 C3-C7 -Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl, das gegebenenfalls durch = O, -OH, -OR8, OCOR8 substituiert ist oder
R3 Phenyl, das gegebenenfalls durch -OH, Halogen, -OR8, C1-C4-Alkyl, bevorzugt -CH3, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR8, -OCH2COOR8, -CN, -OCH2CONR6R7 substituiert ist oder
R3 einen Norbornan-, Norbomen-, einen C3-C6 Dicycloalkylmethyl, , Adamantan- oder Noradamantan-Rest;
R3 -CH=CH-Phenyl, wobei der Phenyking ein- oder mehrfach durch
Methoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert ist;
R3 ein [3,3,0]-Bicyclooctan-; ein [3,3,0]-Bicyclooctan-2-yl,
R3 ein C-verknüpftes Piperidin oder Furan;
R4 Wasserstoff, Methyl oder Benzyi, wobei die Benzylgmppe durch Ibis 3 Methoxygruppen substituiert sein kann;
CH3-O-CH2- CH3-S-CH2-,
,
Privaloyloxymethyl oder, -CH2-CH=CH2;
R5 C1 - C4-Alkyl, das gegebenfalls durch OH, OCOR8, NH2, NR6R7 oder NHCOR8 substituiert ist, bevorzugt -CH2-CH2-OH, -CH2CH2OCOR8, -CH2-CH2-CH2-OH; -CH2-CH2CH2OCOR8;
R6 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgmppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8 C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein kann, -(CH2)m-NHCOOR8 mit m = 1, 2, 3 oder 4;
R7 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgmppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8 - Alkoxy substituiert sein,
-(CH2)m-NHCOOR8 mit m 1, 2, 3 oder 4; oder
R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als Heteroatome Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgmppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,substituiert sein kann oder einen der folgenden Reste kagen kann:
-(CH2)n-NH2, = O, ein Ketal,
-(CH2)nNH-C1-C4-Alkyl,
-(CH2)n-N(C1-C8-Alkyl)2,
-(CH2)n-NHCOOR8, (n = 2, 3, 4,), Halogen,
- OR8, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR6R7,
-OH, -COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6R7, -SO2-R8,
R8 Wasserstoff, C1 - C4-Alkyl,
C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Benzyi- oder Phenyl-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch OCH3 ist;
R9 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyi, C3-C6- Cycloalkyl,
R10 -COOR8, -CH2OR8, -CONR6R7, Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, -CH2NR5R7;
R1 1 Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, -CH3; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2) Neue Xanthinderivat der allgemeinen Formel
nach Ansprach 1, worin
R1 Methyl, Ethyl, n-Butyl, Allyl, oder n-Ppropyl;
R2 ein C2- oder ein unverzweigter C3-Alkykest, der durch
-CN, -CH2NR6R7, -OH, -OR8, -NR6R7,
-NHCOR8, -NHCONR6H, Halogen, -OCOR8,
-OCH2COOH, -OCH2COOR8, -SR5, -SO2R5,
-OCH2-CONR5R7, -OCH2CH2OH,
-OCH2-CH2-NR6R7, -CONHSO2R8,
-CH2CONHSO2R8, -OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8,
-CONR6R7, -CHO, -SR8, -SO2R8,
-SO3H, -SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8,
=NOH, =NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH=CH-R10, OCONR6H
-C1-C3-Alkyl, -CN, -CH2NR6R7,
-NO2,-OH, -OR8, -NHCOR8,
-NHCONR6R7, Halogen, -OCOR8, -OCH2COOH,
-OCH2COOR8, -CH2OCOR8, -SO2R5,
-OCH2-CONR6R7, -OCH2CH2OH,
-CH2CONHSO2R8, -OCH2-CH2-NR6R7,
-CONHSO2R8, -OCH2CH2OR8, -COOH,
-COOR8, -CF3, Cyclopropyl, -CONR6R7, -CH2OH,
-CH2OR8, -CHO, -SR8, -SOR8, -SO2R8,
-SO3H, -SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8,
-CH=NOH, CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CH=CH-R10, -OCONR6R7,
-CH2-O-CONR6R7, -CH2-CH2-O-CONR6R7,
R2 ein C3-, C4-, C5- oder
C6-Cycloalkyl-C2-C3-alkylen-Rest,
wobei der Cycloalkykest gegebenenfalls einfach durch -CN,
-CH2NR6R7, = O, -OH, -OR8,
-NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7 Halogen,
-OCOR8, -OCH2COOH, -OCH2COOR8,
-CH2OCOR8, SO2R5, -OCH2-CONR6R7,
-OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7,
-OCH2CH2OR8, -COOH, -COOR8,
-CONR6R7, -CH2OH, -CH2OR8, -CHO,
-SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H,
-SO2NR6R7, -OCH2-CH2OCOR8, -CH=NOH,
-CH=NOR8, -COR9, -CH(OH)R9,
-CH(OR8)2, -NHCOOR8, -CONHSO2R8
-CH=CH-R10, -OCONR6R7, -CH2-O-CONR6R7,
-CH2-CH2-O-CONR6R7,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1,3- Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist;
R2 einen Rest der Formel
A-CH2-, A-CH2-CH2-, A-CH2-CH2-CH2-, A-CO-NH-CH2,
A-CO-NH-CH2-CH2-, oder A-CO-NH-CH2-CH2-CH2- wobei A ein C-verknüpfter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl, =O, OH, COR9, SO2-R8, NH2, COOR8, CONR6R7, oder OR8. substituiert sein kann;
und R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 wie zuvor definiert sind, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
3) Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel
worin R2 wie zuvor angegeben definiert ist. und R3 ein Rest ausgewählt aus der Gmppe
ist,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
4) Neue Xanthinderivate, gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin
R2 ein unverzweigter C2-C3-Alkykest, der durch -CN, -OH,
-COOH, -COOR8, insbesondere -COOCH3 oder -COOC2H5,
-OCOCH3, -OCOC2H5, -CONR6R7, =NOH, -NR6R7 oder einen C- verknüpften 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen gegebenenfalls wie zuvor definierten Heterocyclus substituiert ist, bedeutet,
bedeutet.
5) Neue Xanthinderivate, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 worin , R2 A-C1-C3-Alkylen-, A-CONH-C1-C3-Alkylen, A-NH-CO-C1-C3- Alkylen, wobei A ein C-oder N-verknüpfter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach bevorzugt einfach durch C1-C4-Alkyl, Halogen, -OR8,
-CN, -NO2, -NH2, -CH2NR6R7, -OH, =O, ein Ketal,
-COOH, -SO3H, -COOR8, -CONR6R7, -COR9, -SO2-R8,
-CONR6R7 oder
6) Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1, 2, 3 , 4 oder 5,
worin
R3 ein Rest aus der Gmppe
(CH2)3OCH3, CH2CH2COCH3, CH2CH2CH(OH)CH3, CH2CH2COOCH3, CH2CH2CONH2, (CH2)3CONH2,
CH2CH=NOH, (CH2)3CN, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2OH, CH2CH2SO2CH2CH2OH, CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3, A-(CH2)2- oder
A-(CH2)3-, A-CH2-CH2
worin A ein C- oder N- verknüpfter 5- oder 6-gliedriger hekocyclischer Ring ist, der als Hekoatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
7) Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel I oder Ia nach einem der vorhergehehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R3 ein unsubstituierter Cyclopentylrest ist.
8) Verfahren zur Herstellung von Xanthinen der allgemeinen Formel I
Ansprüche definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 iwe zuvor definiert ist und R'2 der Definition von R2 entspricht oder R'2 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe - wie eine Benzyi- oder Methoxybenzylgrappe bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3CHO, R3COOH oder deren reaktives Derivat - wobei funktioneile Gruppen in R3
gegebenenfalls geschützt werden müssen - umsetzt und anschließend zu dem Xanthin der allgemeinen Formel I mit R4 = H cyclisiert; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
allgemeinen Formel R3CHO - worin R3 wie zuvor definiert ist, wobei funktioneile Gruppen in R3 gegebenenfalls geschützt werden müssen - umsetzt und anschließend mit N,N-Dimethylhydrazin zu dem Xanthin der allgemeinen Formel I mit R4 = H cyclisiert; oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
allgemeinen Formel I cyclisiert, und anschließend eine nach a, b oder c hergestellte Verbindung gegebenenfalls nach an sich zum Teil bekannten Verfahren wie folgt weiterbehandelt: für den Fall R1 = H, R4 = H der Formel V
Schutzgmppe abgespalten, sofem R'2 noch nicht die gewünschte Bedeutung R2 aufweist wird jetzt R'2 nach an sich bekannten Methoden in R2 überführt.
9) Verfahren zur Herstellung von Xanthinen der allgemeinen Formel I
Dimethoxybebzyl oder Trimethoxybenzyl bedeuten durch saure Hydrolyse unter Erhalt der Schutzgmppe R4 R2' in R'2 = H überführt wird, anschließend durch N-Alkylierung mit R'2-X eine Verbindung der allgemeinen Formel
anschließend die Schutzgmppe R4 nach üblichen Verfahren abgespalten und gegebenenfalls R'2 in R2 überführt wird.
10) Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel
sind und R4 eine p-Methoxybenzylgmppe, 2,4-Dimethoxybenzylgmppe oder 2,4,6,-Trimethoxybenzylgrappe bedeutet.
11) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia gemäß Ansprach 1 bis 6 als Arzneimittel.
12) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia gemäß Ansprach 1 bis 6 als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wkkung.
13) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wkkstoff eine oder
mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
14) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß Ansprach 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder
Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsfoπnen verarbeitet.
15) Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel I
bedeutet und
R2 einen polaren aliphatischen Rest oder einen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome enthaltenden Heterozyclus bedeuten.
16) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Ansprach 15 als Arzneimittel mit adenosinantagonistischen Eigenschaften.
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