WO1994000417A1 - Zinc tranexamate compound - Google Patents

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WO1994000417A1
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acid salt
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Hajime Fujimura
Takahiro Yabuuchi
Teruo Tanaka
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Zaidan Hojin Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel zinc tranexamate compound, a pharmaceutically acceptable organic acid salt thereof, a method for producing the same, and an anti-inflammatory and anti-ulcer agent containing the same as an active ingredient.
  • Tranexamic acid inhibits the binding of brassminogen and brassin to fibrin, reduces their fibrinolytic activity and suppresses bleeding. It is said that these mechanisms suppress blood vessel weakness and have antiallergic and anti-inflammatory effects. Specifically, it is said to be effective for hyperemia, redness, swelling, and pain in actors such as tonsillitis, pharyngolaryngitis, stomatitis, and oral mucosa. There are also good reports on the synthesis and pharmacological activity of zinc tranexamate compounds.
  • the present inventors have synthesized a large number of zinc compounds in order to develop excellent anti-ulcer and anti-gastritis agents, and studied their therapeutic effects.As a result, they have shown that zinc tranexamate has a remarkable effect. The present inventors have found and further studied and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • the present invention relates to a novel zinc tranexamate compound represented by the formula: and a pharmaceutically acceptable organic acid salt thereof, a production method thereof, and an anti-inflammatory and anti-ulcer agent containing the same as an active ingredient.
  • a zinc compound As the alcohol agent, it is preferable to use, for example, an alkali metal alcoholate such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium methoxide or potassium l-butoxide.
  • an alkali metal alcoholate such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium methoxide or potassium l-butoxide.
  • a zinc salt soluble in a reaction solvent such as zinc acetate, zinc chlorobromide or zinc iodide is usually used, but other zinc compounds may be used.
  • the reaction is preferably performed in an anhydrous solvent, and is usually performed in a suitable solvent such as methanol or ethanol at room temperature or under heating for several minutes to several hours. After the reaction, the precipitated compound of the formula (I) can be purified by a conventional method.
  • the present invention includes pharmaceutically acceptable organic acid salts of compound (I), such as acetic acid, glycolic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, and fumaric acid.
  • organic acid salts of compound (I) such as acetic acid, glycolic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, and fumaric acid.
  • examples include salts of aliphatic carboxylic acids such as acids, amino acids such as aspartic acid and glutamic acid, and aromatic carboxylic acids such as benzoic acid and phthalic acid.
  • the organic acid salt of compound (I) can be obtained, for example, by adding compound (I) to an organic acid dissolved in methanol or another anhydrous solvent and reacting the same.
  • the compound of the formula (I) of the present invention and an organic acid salt thereof have excellent anti-stomatitis, anti-gastric and duodenal ulcer and anti-gastric and duodenal inflammation, and have low toxicity.
  • the compound of the formula (I) and an organic acid salt thereof can be used in various forms such as tablets, capsules, granules and powders by itself or mixed with an appropriate pharmacologically acceptable excipient, carrier or diluent. Can be used orally or parenterally.
  • the organic acid salt of compound (I) is soluble in water, it can be used in a wide range of applications such as injections, infusions, syrups, eye drops, dental agents and external solutions such as nasal drops and inhalants. .
  • test compound was suspended in 0.5% carboxymethylcellulose water and administered in a volume of 200 ml body weight of 1 mlZ. Controls received the same volume of vehicle alone.
  • Ethyl hydrochloride (ethanol containing 0.15 mol hydrochloric acid in 60% ethanol) was orally administered in a volume of 200 ml body weight of 1 mlZ.
  • the animals were killed with ether, the stomach and duodenum were removed, and the contents were removed from the duodenum.
  • 8 ml of a 2% formalin solution was injected into the stomach from the duodenum.
  • the pylorus was further immersed in the same solution for 10 minutes and lightly fixed (hereinafter abbreviated as formalin treatment).
  • the stomach is incised along the greater curvature, and the length (mm) of each injury (erosion) occurring in the glandular stomach is measured under a dissecting microscope (10 magnification), and the damage per animal was calculated.
  • the test compound was orally administered 1 hour before administration of hydrochloric acid / ethanol. Table 1 shows the results. ⁇ table 1 ⁇
  • Rats were placed in a Tokyo University medicinal stress box, immersed in the aquarium at step 2 to the level of the xiphoid process, and subjected to stress. Eight hours later, it was raised from the water tank and killed with ether. After removal of the stomach and formalin treatment, the length (mm) of the damage occurring in the glandular stomach was measured, and the total damage per animal was calculated. The test compound was orally administered immediately before the stress load. Table 2 shows the results.
  • the zinc tranexamate monohydrate of the compound of the present invention showed an excellent inhibitory effect in the anti-ulcer test as compared with the control compounds tranexamic acid and cetraxate hydrochloride.
  • Cetraxate hydrochloride is the most effective and widely used gastric mucosal protective factor potentiator currently on the market.It contains tranexamic acid in the molecule but is still 600 to 80 mg per day. Is the amount used.
  • cetraxate hydrochloride since the compound of the present invention has an action clearly superior to that of cetraxate hydrochloride, a sufficient effect can be expected at a dose of 300 mg to 40 mg per day, and it is tasteless and odorless. It has the advantage of being easy to take.
  • the organic acid salt of the compound of the present invention is soluble in water, it can be used for a wide range of uses such as injections and external solutions.

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Description

明細書
トラネキサム酸亜鉛化合物
【技術分野】
本発明は、 新規トラネキサム酸亜鉛化合物およびその薬学的に許容し得る有機 酸塩、 その製造法ならびにこれを有効成分として含有する抗炎， 抗潰瘍剤に関す 。
【背景技術]
トラネキサム酸はブラスミノーゲン， ブラスミンとフイブリンとの結合を阻害 して、 これらの線溶活性を低下し、 出血を抑制する。 またこれらの機序により血 管の脆弱化を抑制し、 抗アレルギー作用， 抗炎症作用をも有するとされている。 具体的には扁桃炎, 咽喉頭炎， 口内炎， 口内粘膜アクター等における充血， 発赤 , 腫脹， 疼通に効果ありとされるが、 抗胃炎， 抗胃 ·十二指腸潰瘍作用に関する 報告はない。 また、 トラネキサム酸亜鉛化合物の合成および薬理作用に関する報 告も 7よい。
本発明者らは、 優れた抗潰瘍剤および抗胃炎剤を開発するため多くの亜鉛化合 物を合成し、 その治療効果を検討した結果、 特にトラネキサム酸亜鉛に著明な作 用を示すことを見いだし、 更に研究を重ねて本発明を完成した。
【発明の開示】
本発明は、 式（ I )
Figure imgf000003_0001
で表される新規なトラネキサム酸亜鉛化合物およびその薬学的に許容し得る有機 酸塩、 その製造法ならびにこれを有効成分として含有する抗炎， 抗潰瘍剤に関す る。
式（ I ) の化合物は、 式（II)
Figure imgf000004_0001
の化合物にアル力リ剤と亜鉛化合物を反応することにより製造される。 アル力リ 剤としては、 たとえば、 ナトリウムメチラート， ナトリウムェチラート， 力リウ ムメチラート， カリゥムェチラートまたは力リウム t一ブトキシド等のアル力リ 金属アルコラートを使用するのが好ましい。 亜鉗化合物としては、 通常酢酸亜鉛 ， 塩化亜 臭化亜鉛またはヨウ化亜鉛等の反応溶媒に可溶の亜鉛塩が使用され るが、 他の亜鉛化合物を用いてもよい。 反応は無水溶媒中で行うのが好ましく、 通常、 メタノール， エタノール等の適当な溶媒中にて室温あるいは加温下数分な いし数時間行われる。反応後、 析出した式（I ) の化合物は常法手段によって精 製することができる。
本発明は、 化合物 （I ) の薬学的に許容し得る有機酸塩を包含し、 その例とし ては酢酸， グリコール酸， 乳酸， マロン酸， コハク酸， リンゴ酸， 酒石酸， マレ イン酸， フマル酸等の脂肪族カルボン酸、 ァスパラギン酸， グルタミン酸等のァ ミノ酸、 安息香酸， フタル酸等の芳香族カルボン酸の塩があげられる。
化合物 （I ) の有機酸塩は、 たとえば、 メタノールその他の無水溶媒中に溶解 した有機酸に化合物 （I ) を添加、 反応させることによって得られる。
本発明の式 （ I ) の化合物およびその有機酸塩は優れた抗口内炎作用， 抗胃 · 十二指腸潰瘍作用および抗胃 ·十二指腸炎作用を有し、 毒性も低い。 式 （I ) の 化合物およびその有機酸塩は、 それ自体または薬理学上許容されうる適宜の賦形 剤， 担体， 希釈剤と混合し、 錠剤 ·カブセル剤 ·顆粒剤 ·粉末剤など種々の形態 で経口または非経口的に用いることができる。 また化合物 （I ) の有機酸塩は水 に可溶であるので、 注射剤， 輸液， シロップ剤， 点眼剤， 歯疾剤および点鼻剤， 吸入剤等の外用液剤などの広い用途に使用できる。 投与量は患者の症状 ·年令 · 体重 ·投与ルートその他により異なるが、 式（ I ) の化合物は通常成人 1日当た り、 経口投与の場合、 3 0 0〜2 0 0 O m gを 3〜4回分割投与される。 以下、 本発明の実施例、 試験例を記載して、 本発明を更に詳細に説明する。 【実施例】
実施例 1
トラネキサム酸 7. 9 g (50ミリモル） をメタノール 8 Omlに溶かし、 28 %ナトリウムメチラートメタノール溶液 9. 6ml (50ミリモル） を加え 50。C で 1 5分間攪拌した。 冷後この反応液に酢酸亜鉛 ·二水和物 5. 5 g ( 25ミリ モル） をメタノール 60mlに溶かした液を加え、 室温で 30分間攪拌した。 析出 した沈澱物を濾集しメタノールで洗浄後、 減圧乾燥して無色粉末のトラネキサム 酸亜鉗 ·一水和物 9. 5 gを得た。 収率 96. 0%, 融点 250 eC以上。
元素分析値（ ） ： C16H30N2 05 Ζ»
計算値 C： 48. 55, H： 7. 64， N： 7. 08, Zn ： 1 6. 52 実測値 C： 48. 73, H： 7. 36, N： 7. 05, Z„ : 1 6. 50 I R (KBr , cmつ : 3409, 3321, 3243, 2928, 285 9， 1 568, 1 4 1 9, 1 352, 1 334, 1 288, 1 236, 1 1 69 , 1 1 1 5, 1 027
実施例 2
Lーリンゴ酸 2. 68 g (20ミリモル） をメタノール 20mlに溶かし、 この 溶液にトラネキサム酸亜鉛 ·一水和物 7. 92 g ( 20ミリモル） を加えて室温 で 30分間攪拌した後メタノールを減圧留去して、 無色粉末のトラネキサム酸亜 鉛 ·一 7j和物 L一リンゴ酸塩 1 0. 2 gを得た。 融点 204で （分解） 。 本化合 物 1 gは水 2 mlに溶解する。
元素分析値 （％) ： C2。H3eN2 O10Z»
計算値 C : 45. 33, H： 6. 85, N： 5. 29， Ζ» 1 2. 33 実測値 C： 45. 6 1, H： 6. 73, N： 5. 20, Zn 1 2. 06 I R (KBr , cm-り : 3439, 2934, 2864, 2709, 26 1
1， 2209, 1 636, 1 540, 1 452, 1 385, 1 330, 1 257 , 1 228， 1 1 97, 1 1 63, 1 090, 1 032， 1 0 1 0
〔試験例〕
1. 抗潰瘍試験 雄性 S Pr ague— Dawl ey系ラット （Cha r 1 e s s-R i ve r 社， SPE)体重 220〜280gを 24時間絶食後使用した。 水の摂取は最初 の 22時間は自由とするが、 使用 2時間前には絶水とした。
被験化合物は 0. 5%カルボキシメチルセルロース水に懸濁し、 lmlZ200 g体重の容量で投与した。 対照には溶媒のみを同容量投与した。
(1)塩酸，エタノール胃損傷
塩酸'エタノール （ 60 %ェタノ一ルに 0. 15モル塩酸を含む） を 1 mlZ 2 00 g体重の容量で経口投与した。 1時間後に動物をエーテル致死せしめ、 胃お よび十二指腸を摘出し、 内容物を十二指腸より除去した。 噴門部を結紮後 2%ホ ルマリン液 8 mlを十二指腸より胃内に注入し、 幽門部を結紮後さらに同液中に 1 0分間浸し軽度に固定した （以下ホルマリン処置と略す） 。 胃は大彎部に沿って 切開し、 解剖顕微鏡 (10倍率）下にて腺胃部に発生している個々の損傷（びら ん） の長さ （mm) を測定し、 1匹当たりの損傷の総和を算出した。 被験化合物 は塩酸 ·エタノール投与 1時間前に経口投与した。 この結果を表 1に示す。 【表 1】
Figure imgf000006_0001
*纖率 P<0. 05 ( 2 ) 水浸拘束ストレス胃損傷
ラットを東大薬作型ストレス箱に入れ 2 3での水槽内に剣状突起の高さまで浸 し、 ストレス負荷した。 8時間後に水槽より引き上げ、 エーテル致死せしめた。 胃を摘出し、 ホルマリン処理後、 腺胃部に発生している損傷の長さ （mm) を測 定し、 1匹当たりの損傷の総和を算出した。 被験化合物はストレス負荷の直前に 経口投与した。 この結果を表 2に示す。
【表 2】
Figure imgf000007_0001
*危険率 Pぐ 0. 0 5
本発明化合物のトラネキサム酸亜鉛 ·一水和物は、 抗潰瘍試験において対照化 合物のトラネキサム酸および塩酸セトラキサ一トに比べて優れた抑制作用を示し た。
2 . 急性毒性試験
d d y系雄性マウス （体重 2 3 ~ 2 6 g) を 1群 3匹用い、 被験化合物をァラ ビアゴム末と懸濁させたものを経口投与した。 投与後 3日間観察し、 その間の死 亡動物数を求めた。 その結果、 トラネキサム酸亜鉛 ·一水和物は、 1 2 0 O m g Zk gまで 1匹も死亡しなかった。 故に本発明の化合物は、 有効量に比べて高い 52 安全性が確認された の結果を表 3に示す c
【表 3】
Figure imgf000008_0001
【産業上の利用可能性】
試験成績から明らかなようにトラネキサム酸には効果は認められなかったが、 これはその 1日内服量として 750mg〜20 0 Omgと大量が使用されている ことからも当然と考えられる。 塩酸セトラキサートは現在市販されている胃粘膜 保護因子増強型製剤の中で最も効果ありとされて繁用されており、 分子中にトラ ネキサム酸を含んでいるがそれでも 1日 6 00〜8 0 Omgの使用量である。 こ れに対して本発明化合物では、 この塩酸セトラキサ一トよりも明らかに優れた作 用を有することから、 1日 300mg〜4 0 Omgの使用量で充分効果を期待で き、 かつ無味無臭で服用し易い利点を有する。 また本発明化合物の有機酸塩は水 に可溶であるので、 注射剤， 外用液剤等の広い用途に利用できる。

Claims

[請求の範囲】
【請求項 1】 式
Figure imgf000009_0001
で表されるトラネキサム酸亜鉛化合物またはその薬学的に許容し得る有機酸塩。
【請求項 2】 トラネキサム酸にアル力リ剤と亜鉛化合物を反応させるかま たは更にこれに有機酸を反応させることを特徴とする式
Figure imgf000009_0002
で表されるトラネキサム酸亜鉗化合物またはその薬学的に許容し得る有機酸塩の 製造法。
【請求項 3】 式
Figure imgf000009_0003
で表されるトラネキサム酸亜鉛化合物またはその薬学的に許容し得る有機酸塩を 有効成分として含有する抗炎， 抗潰瘍剤。
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