WO1993023360A1 - Nouveaux sels d'ammonium quaternaires et utilisation de ces sels comme medicament - Google Patents

Nouveaux sels d'ammonium quaternaires et utilisation de ces sels comme medicament Download PDF

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WO1993023360A1
WO1993023360A1 PCT/JP1993/000607 JP9300607W WO9323360A1 WO 1993023360 A1 WO1993023360 A1 WO 1993023360A1 JP 9300607 W JP9300607 W JP 9300607W WO 9323360 A1 WO9323360 A1 WO 9323360A1
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lower alkyl
alkyl group
brd
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Osamu Kitagawa
Katsuyuki Ishii
Seiichi Niwa
Sigeru Ueki
Masao Seiki
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Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel quaternary ammonium salts and their use as medicaments.
  • Trimebutine maleate has been mainly used as a gastrointestinal motility improver.
  • Trimebutine maleate is widely used because it has both effects of promoting and suppressing gastric motility, but it requires a relatively large dose of 300 mg @ degree per day and is satisfactory in terms of side effects Not something.
  • the present invention relates to novel quaternary ammonium salts represented by the following general formula (I) and their use as medicaments.
  • R 1 and R 2 are the same or different lower alkyl groups
  • R 3 is hydrogen Atom, lower alkyl group, phenyl group, benzyl group or COOR 4 (R 4 represents lower alkyl group)
  • A represents lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, 1 (CH 2 ) P— COOR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and p represents an integer of 1 to 5),
  • R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a lower alkyl group, one COO R 5 or one S0 3 R 5 ),
  • Q— represents an anion, and
  • X represents or
  • Y represents a methylene oxygen atom or a zeo atom
  • Z represents
  • R 7 and R 8 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro ⁇ lower alkyl group or a lower alkoxyl group, and R 9 represents a lower alkyl group or a phenyl group.
  • m represents an integer of 1 or 2
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • the present invention significantly improves gastrointestinal 3 ⁇ 41, ie, gastrointestinal motility ⁇ 3 ⁇ 41, and exhibits high safety. Therefore, the present invention is useful in the medical field such as treatment of gastrointestinal disorders.
  • the "lower alkyl group” refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methyle group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an isopti group. And a tert-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, and a tert-pentyl group.
  • lower alkenyl group refers to an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, such as a vinyl group, an aryl group, a butenyl group, and a 3-methyl-2-butenyl group.
  • “Lower alkynyl group” refers to an alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, and includes, for example, an ethynyl group and a propargyl group.
  • Examples of “anions” include fluoride, craft, bromide, iodide, sulphate, chlorate, nitrate, cyanide, sulphite ⁇ K, iodate, formate, Examples include acetate ion, hydroxyl ion, phenolate ion, methanesulfonate ion, and toluenesulfonate ion.
  • the present invention can be carried out according to the following formula, for example.
  • R 1 , R 2 , R 3 , A, Q, X, Y, Z,, m and n have the same meanings as in Part 3.
  • the above is preferably carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water, etc., at a temperature ranging from 0 ° C. to reflux.
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water, etc.
  • (m) is used in a molar excess or one of them, depending on the progress of the reaction.
  • E is a protecting group for benzoyl acetyl group or the like
  • B is a nitrogen atom
  • D represents a halogen atom or a group.
  • the compound of the present invention can be produced by HiS between the halogenated compound or the ester compound (IX) and the aminated compound (X).
  • the synthesis of the chemical formula ⁇ / (VI) is preferably carried out in an anhydrous organic solvent, particularly under a stream of an inert gas such as argon, and the reaction temperature is 0 to a boiling point, particularly room temperature.
  • the synthesis of the compound (VI) is performed in the presence of an alkali such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, and the protecting group E is eliminated during the reaction.
  • the synthesis of chemical compound I (K) can be carried out by adding an organic base as required. Phosphorus oxychloride is used as a reagent, and methanesulfonic acid chloride and toluenesulfonic acid are used as acid halides. Loride and the like are preferred.
  • the present invention thus obtained (I) has an excellent effect of improving the digestive tract week.
  • the compound (I) of the present invention can be formulated into a preparation for oral administration or parenteral administration by blending an adjuvant which is acceptable in terms of mm.
  • an adjuvant which is acceptable in terms of mm.
  • suitable additives such as excipients such as lactose, mannitol, corn starch, crystalline cellulose; binders such as cellulose derivatives, gum arabic and gelatin; disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose; talc, mag stearate; Tablets, powders, granules and capsules can be prepared by using lubricants such as nesium.
  • these solid preparations can be used as enteric agents using a coating base such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and methacrylate copolymer.
  • a coating base such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and methacrylate copolymer.
  • Preparations for parenteral administration can be made into liquids for injection by combining, for example, water, ethanol, glycerin, conventional surfactants, etc., and suppositories using suppository bases. It can be.
  • the dosage of the present invention ⁇ / (I) varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, administration period, etc., but usually 1 to 2,000 Bg / day, preferably 10 to 10 for oral administration. Administer 1 to 3 times a day at a dose range of 300 ng / day. ⁇
  • the method was performed according to the method of Itoh et al. (Am. J. Dig. Dis., 22, 117-124, 1977). Male dogs (body weight 9-10 kg) are laparotomized under Nembutal anesthesia (30 ng / kg, i.v.). Force transducers (F-121S, Star Medical 3 ⁇ 4) were sewn to the stomach, gastric antrum vestibule (about 3 cm from the pylorus), duodenum and serosal surface in the direction that the loop TO could be removed. A silicon tube was inserted from the right external carotid artery and placed in the superior vena cava. The transdeuser and the silicon tube were led out of the body through the skin.
  • the dog was subjected to the experiment under unrestrained consciousness about 3 weeks after the operation.
  • the contraction signal obtained from each transducer was amplified via an amplifier (RTA-1200; manufactured by Nippon Komitsu), and was amplified on a recorder and a computer.
  • Drug m was dissolved in saline and administered intravenously (0.5 / kg) from a silicon tube approximately 10 minutes after the end of the fasting anal side fiber glue (IMC). (Satsu Method 3
  • the amount of exercise was calculated by digitally converting the antrum signal of the stomach vestibule amplified as an analog mm, and multiplying it by ⁇ .
  • the work load during which the contraction force showing the maximum 1 ⁇ of the phaseffl contraction in the transmissible female lasts for 6 seconds was defined as 1 unit, and the kinetic coefficient (units / 30Diiii) for 30 minutes after administration of the test drug was calculated. Daddy's luck! ⁇ Compared to numbers.
  • mice Four to five-week-old ICR mice were used as six mice per group. After reconsidering each of the difficult cases in 5% arabia gum solution, each animal was orally administered lOOOOig / k and turned over for 1 week. No deaths were observed in any of the administration groups. m
  • Trimethyl [4-[[[2-[(1-Methylamino-2-ditrothenyl) amino] ethyl] thio] methyl] -2-thiazolyl] methylammonium oxide
  • Trimethyl [2-[[[2-[(2-methylamino-2-ethethenyl) amino] ethyl] ethyl] methyl] -5-furanyl] methylammonium
  • Trimethyl [4-[[[[[2-[(1-Methylamino-2-ditrothenyl) amino] ethyl] thio] methyl] -2-thiazorifle] methylammonium p-toluenesulfonate
  • Trimethyl [4-[[[2-[(Tomethylamino-2--2-nitroethenyl) amino] ethyl] thio] methyl] -2-thiazolyl] methylammonium
  • the compound obtained in Difficult Example 1 was introduced into an anion recitation IRA-900 (Cfl-type) column and eluted with purified water.
  • the solvent of the eluted fraction was distilled off by ff to obtain U.6 g of the desired product.
  • IRiCHCyan- 1 1610, 1570, 1385
  • the above formulation was used as an ait agent in the usual manner.
  • the compound of the present invention remarkably improves the promotion of gastrointestinal contraction, that is, the promotion of gastrointestinal motility, and shows high safety.

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Description

明 細 書 新 ii^4級アンモニゥム塩類およびそれらの医薬としての使用 技術分野
本発明は、 新規な第 4級アンモニゥム塩類およびそれらの医薬としての使用に 関する。 背景技術
ί»、 消化管運動改善剤としてはマレイン酸トリメブチンが主として使用され てきている。
このマレイン酸トリメブチンは胃運動の促進および抑制という両面の作用を有 することから広く使用されているが、 1日当り 300mg@度と比較的多量の投与を 必要とし、 副作用の面からも満足の行くものではない。
そこで、 上記マレイン酸トリメブチンにとって替わるべき消化管運動改善剤の 探索が種々なされている （特開平 3-163074号公報等） o
しかしながら、 必ずしも十分な消化管運動改善作用をもたらすものはなく、 よ り強力な消化管運動改善作用を示し、 かつ副作用を軽減した薬剤の開発が望まれ ている。 発明の開示
本発明は、 下記一般式 ( I )で示される新規第 4級アンモニゥム塩類およびそれ らの医薬としての使用に係るものである。
R1
R2-N-(CH2)i-X-(CH2) m-Y-(CH2)„-N-Z-N-R3 Q -
A H H
(I)
〔式中、 R1および R2は同一のまたは異なる低級アルキル基を示し、 R3は水素 原子、低級アルキル基 フエニル基、 ベンジル基または一 COOR4 (R4は低級 アルキル基を示す。 ) を示し、 Aは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ァ ルキニル基、 一（CH2) P— COOR5 (R 5は水素原子または低級アルキル基を示 し、 pは 1から 5の整数を示す。）、
Figure imgf000004_0001
( R 6は水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 一 COO R5または 一 S03R5を示す。 ) を示し、 Q—は陰イオンを示し、 Xは 、 または 一■(
Ό \ ， z S, 、 r
Figure imgf000004_0002
- Ν·
を示し、 Yはメチレン基 酸素原子またはィォゥ原子を示し、 Zは
\ \
C=CHN02 C=NCOOR4 , \ C= NSO R4
/ /
\ \ \
C=NCN c=s ，
/ / c=〇
/
Figure imgf000004_0003
(R7および R8は同一でも異なってもよく水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ^ 低級アルキル基または低級アルコキシル基を示し、 R9は低級アルキル基または フエ二ル基を示す。 ) を示し、 J2および mは 1または 2の整数を示し、 nは 1か ら 3の整数を示す。〕
本発明ィ匕^ は、 胃腸 1∞の¾1、 すなわち消化管運動 {¾1を顕著に改善 し、 しかも高い安全性を示すことから、 胃腸障害の治療等の医薬分野において有 用である。 発明を実施するための最良の形態
本発明において「低級アルキル基」 とは、炭素数 1〜 5のアルキル基をいい、 例えばメチレ基、ェチル基、 プロビル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペン チル基、 tert-ペンチル基などが挙げられる。
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2〜5のアルケニル基をいい、 例えばビニ ル基、 ァリル基、 ブテニル基、 3-メチル -2-ブテニル基などが挙げられる。
「低級アルキニル基」 とは、 炭素数 2〜 5のアルキニル基をいい、 例えばェチ ニル基、 プロパルギル基などが挙げられる。
「陰イオン」 の例としては、 フヅ素イオン、 職イオン、 臭素イオン、 ヨウ素 ィォス 硫 素イオン、 塩素酸イオン、 硝酸イオン、 シアンイオン、 亜硫^ K 素イオン、 ヨウ素酸イオン、 ギ酸イオン、 酢酸イオン、 水酸イオン、 フエノレ一 トイオン、 メタンスルホン酸イオン、 トルエンスルホン酸イオンなどが挙げられ 本発明化^! ( I )は、例えば下記 式に従って することができる。
〈A法〉
R1
R2-N- (CH2) i-X- (CH2) m-Y- (CH2) -N-Z-N-R3 + A-Q > ( I )
(π) Η Η (ΙΠ)
(式中、 R 1、 R2、 R3、 A、 Q、 X、 Y、 Z、 、 mおよび nは編 3と同意義 を示す。 ）
すなわち、 公知の方法 （特開昭 58-40956号公報；特開昭 57-91980号公報； R. Soc. Chem. , 42， Regul. Biol. Mech. , 45-47, 1982) によって得られる "^式 (II)で表される化合物と一般式 (ΠΙ)で表される化 を させることにより本 発明化^ ¾ ( I )を製することができる。
上記 、は、 例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸工チル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 水などの不活性な 溶媒中、 0°C〜還流 の範囲で行うことが好ましい。 ィ匕合物 (II)および化^ %
(m)は、 それそれ等モルまたは一方をやや過剰に用い、 反応の進行状況に応じて
¾E5応時間を調節することが望ましい。
また、 本発明化^ は、 下記 式に従って S¾iすることもできる。 〈B法〉
R3-NH-Z-S-CH3 + NH2 (CH2) nYH > HY-(CH2) n-N-Z-N-R3
(W) (V) m H H
Figure imgf000006_0001
(VI)
HO- (CH2) i-X- (CH2) m-Y- (CH2) n，N-Z-N-R: アルカリ
H H ハロゲン化刻 or酸ハロゲン {t¾
D- (CH 2) i-X- (C H 2) m-Y- (C H 2) -N-Z-N-R=
H H
(K)
R' \
R2- N
A
(X)
(I)
(式中、 R R\ R3、 X、 Y、 Z、 J2、 mおよび nは l己と同意義を示 し、 Eはベンゾィル ァセチレ基等のアレコ一ノレの保護基を、 Bはノヽロゲン原 子を、 Dはハロゲン原子または觀基を示す。 )
すなわち、ハロゲン体またはエステル体 (IX)とアミン化^ l (X)を HiSさせる ことにより、 本発明化^ を製造することができる。
化^/ (VI)の合成 は、無水有機溶媒中、特にアルゴン等の不活性ガス気流 下で行うのが好ましく、 また反応温度は 0で〜沸点の範囲、特に室温が好ましい。 化^; (VI)の合颇応は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ存在 下で行われ、保護基 Eは反応中に脱離する。 また化^ I (K)の合成 は、 必要 に応じ有機塩基を加えて行うことができ、 ノ、ロゲン化剤としてはォキシ塩化リン が、酸ハロゲン化物としてはメタンスルホン酸クロリド、 トルエンスルホン酸ク ロリド等が好ましいものとして挙げられる。
かくして得られた本発明化^ ί ( I )は雖のごとく優れた消化管週の改善作 用を有する。
本発明化^ ( I )は mm上許容される補助剤を配合して、経口投与用あるいは 非経口投与用の製剤とすることができる。経口投与用の Mとするには、上記化 合物を適当な添加剤、 例えば乳糖、 マンニヅト、 トウモロコシデンプン、 結晶セ ルロース等の賦形剤；セルロース誘導体、 アラビアゴム、 ゼラチン等の結合剤； カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、 ステアリン酸マグ ネシゥム等の滑沢剤などを 使用することにより、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カブ セル剤とすることができる。 また、 これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチ ルセルロースフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク シネート、 セルロースアセテートフタレート、 メタァクリレートコポリマーなど の被覆用基剤を用いて腸溶 剤とすることができる。 非経口投与用の製剤とす るには、 例えば水、 エタノール、 グリセリン、 慣用の界面活性剤等を組み合わせ ることにより注射用液剤とすることができ、 また坐剤用基剤を用いて坐剤とする ことができる。
本発明化^/ ( I )の投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 投与期 間等により異なるが、 通常、 経口投与の場合には l〜2000Bg/日、 好ましくは 10 〜300ng/日の投与範囲で 1日 1〜3回の範囲で投与する。 舰
〈胃腸管運動亢進作用〉
Itohらの方法 (Am. J. Dig. Dis. , 22， 117-124, 1977) に準じて行った。 雄性ィヌ （体重 9〜10kg) をネンブタール麻酔 (30ng/kg, i. v. ) にて開腹 する。 胃体部、 胃幽門前庭部 （幽門輪より約 3cm) 、 十二指腸および空腸漿膜面 にフォーストランスデューサー （F- 121S， スターメディカル ¾ ) を輪 TO がとれる方向に縫着した。 また、 右外頸動脈よりシリコンチューブを挿入し、 上 大静脈に留置した。 トランスデユーザーおよびシリコンチューブは皮下を通し体 外へ導出した。
ィヌは術後約 3週間経てから無拘束意識下にて実験に供試した。
各トランスデューサ一から得られる収縮信号をアンプ （RTA-1200 ;日本光 m¾ 製） を介して増幅し、 レコーダーならびにコンピューター上に言騰した。 m 剤は生理食塩水に溶解し、 空腹期肛側伝纖糊 (IMC) 終了約 10分後にシリコ ンチューブから静脈内投与 (0. 5 /kg) した。 (薩方法 3
アナログ mmとして増幅された胃前庭部 ι∞信号をデジタル変換し、 それを積 ^^することにより運動量を算出した。その際、 删伝通雌における phaseffl収縮のうち最大 1∞を示す収縮力が 6秒間持続する仕事量を 1 unitとし、 被験薬剤投与後 30分間の運動係数（units/30Diiii) を求め、生理食駄投 の 運！^数と比較した。
結果を表 1に示す。
Figure imgf000008_0001
〈毒性難〉
4〜5週令の I CR系マウスを 1群 6匹として用いた。各難例化^を 5% ァラビアゴム液に想濁した後、 それそれ lOOOig/kを経口投与して 1週間翻 し たところ、 いずれの投与群においても死亡例は認められなかった。 m
以下、 «例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。
&m i
トリメチル = [4- [ [ [2- [ (1-メチルァミノ -2-二トロェテニル)ァミノ]ェチル]チ ォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルアンモニゥム=ョージド
Figure imgf000009_0001
N- [2- [ [ [2- [ (ジメチルァミノ）メチル] -4-チアゾリル]メチル]チォ]ェチル] -N' - メチル -2-ニトロ- 1,卜ェテンジァミン 5 gをクロ口ホルム 50mflに溶解し、 氷冷下、 ヨウ化メチル 2.19gを滴下した。 CTCで 24時間撹拌後、 溶媒を留去し、 残留物を アルミナカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一水） で精製して標記化^ 6.8 gを得た。
IR(KBr)cm— 1： 1380
MS (i/z) ： 346 (M-I) +
NMR (DMSO-de) δ： 2.55-2.90 (5Η, m) , 3.15 (9Η, s) , 3.33-3.47 (2Η, m) ,
3.97 (2Η, s) , 4.94(2Η, s), 6.50 (1Η, brd) , 7.25 (1H， brs) , 7.80(1H, s), 9.99(1H, brd)
麵例 2〜18
料化合物を選択し、 ^例 1の方法に準拠して実施例 2〜18の化合物を 製造した。
例 2
トリメチル = [4- [ [ [2- [(トメチルァミノ -2-二トロェテニル)ァミノ]ェチル]チ ォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルァンモニゥム =プロミド
Figure imgf000009_0002
IR (mijol)cm— 1： 1380
MS (ffl/z) ： 346 (M-Br) +
NMR (DMSO-de) 6 ： 2.60-2.95 (5H, m) , 3.19 (9H, s) , 3.30-3.50 (2H， m) ,
3.98 (2H, s) , 5.0K2H, s), 6.50 (1H, brd) , 7.36 (1H, brs) 7.83 (1H, s), 9.99 (1H, brd) 德例 3
ェチル =ジメチル = [4- [[[2-[ (卜メチルァミノ -2-二トロェテニル)ァミノ]ェチ ]チォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルアンモニゥム=ブ口ミド
Figure imgf000010_0001
IROiBrtcnr1： 1385
Figure imgf000010_0002
NMR (DMSO-de) δ： 1.34 (3H, t) ' 2.60-3.00 (5H, m) , 3.08 (6H, s)，
3.30-3.50 (2H,m), 3.44(2H，q)， 3.97 (2H, s) , 4.94 (2H, s) , 6.50 (1H， brd) , 7.31 (1H, brs) , 7.81 (1H, s) , 9.95 (1H, trd) 鍾例 4
ベンジル =ジメチル = [4- [ [ [2- [ (1-メチルァミノ -2-二トロェテニル)ァミノ]ェ チル]チォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルアンモニゥム=クロリド
Figure imgf000010_0003
I R (KB r) cm-1 : 1385
MS (m/z) : 422 ( -Cfl) +
NMR (DMSO-de) δ： 2.60-2.95 (5H， m) , 3.04 (6H, s) , 3.30-3.60 (2H， m) ,
4.0K2H, s), 4.75 (2H, s) , 4.99 (2H, s) , 6.50 (1H, brd) , 7.40-?.70 (6H，ni), 7.86(lH,s)， 9.95 (1H, brd)
魏例 5
ジメチル =4-二ト口べンジル = [4- [[[2-[ ( メチルァミノ -2-二ト口ェテニル）ァ ίノ]ェチル]チォ]メチル卜2-チアゾリル]メチルアンモニゥム-ブ口ミド
Figure imgf000011_0001
IR(KBr) cm"1： 1385
MS (m/z) ： 467(M-Br) +
NMR (MeOH-d4) δ： 2.75-2.95 (5Η, ι) , 3.18 (6H, s) , 3.48 (2H, t) , 4.02 (2H, s) ,
4.89 (2H, s) , 4.98(2H's), 6.70 (1H， brs) , 7.73 (1H, s), 8.01(2H, d), 8.38 (2H, d)
難例 6
ジメチル=プロパルギル = [4- [[ [2- [ (1-ェチルァミノ -2-二トロェテニル)ァミノ] ェチル]チォ]メチル ]-2-チアゾリル]メチルアンモニゥム=ブ口ミド
Figure imgf000011_0002
IR KBrlcni-1： 2120, 1390
MS (m/z) ： 384 (M-Br) +
NMR (DMSO-de) δ : 1.09 (3H, brs) , 2.69 (2H, brs) , 3.19 (6H, s) ,
3.05- 3.55 (4H， m) , 3.94(2H,s), 4.08(lH,s), 4.51(2H,s), 5.03 (2H, s) , 6.48 (1H, s) , 7.31 (1H, brs) , 7.81 (1H, s), 10.00(1H, brd)
麵例 7
ジメチル=プロパルギル： [4- [ [ [2- (3-メチルウレイド）ェチル]チォ]メチル] -2- チアゾリル]メチルアンモニゥム=ブロミド 一
Figure imgf000011_0003
IR (KBr) cur 1： 2125, 1690
MS (i/z) ： 327 (M-Br) +
NMR (DMSO-de) δ： 2.50-2.56 (5H， ffl) , 3.12-3.40 (2H, m) , 3.21 (6H， s)，
3.92(2H,s), 4.12 (1H, brs), 4.50(2H，d)， 5.02 (2H, s) , 5.86 (lH.brs), 6.06 (1H, brs), 7.81 (1H, s)
mms
トリメチル = [2- [ [ [2- [ (卜メチルァミノ -2-二ト口ェテニル)ァミノ]ェチル]チ ]メチル] -5-フラニレ]メチルアンモニゥム=ョージド
Figure imgf000012_0001
IRiKBrJcni-1： 1385
MS (i/z) ： 329 (M-I) +
NMR (腦 -d6) 6： 2.60-2, 90 (5Η, ι)， 3. Q4 (9H， s)， 3.30-3. 8 (2H, m) ,
3.89 (2H，s), 4.61(2H，s), 6.46 (1H, d) , 6.48 (1H, brs) , 6.76(1Η, d), 7.22 (1H, brs) , 9.98(lH,brd)
錢例 9
ジメチル =プロパルギル = [2- [ [ [2- [(トメチルァミノ- 2-ニトロェテニル)ァミノ] ェチル]チォ〗メチル] -5-フラニル]メチルアンモニゥム=ブ口ミド
Figure imgf000012_0002
IRMcm-1 : 2125, 1385
MS (πι/ζ) ： 353 (M-Br) +
NMR (画- d6) 6： 2.62-2.93 (5H, m) , 3.07 (6H, s) , 3.30-3.50 (2H, i) ,
3.89(2H,s)， 4.09(lH,t)， 4.35 (2H, d) , 4.68(2H,s), 6.47(lH,d), 6.50(1H, brs), 6.79(1H, d), 7..32 (1H, brd) , 9.99 (1H, brd)
謹例 10
ベンジル =ジメチル = [2- [ [ [2- [ (1-メチルァミノ -2-二トロェテニル)ァミノ]ェ チル]チォ]メチル] -5-フラニル]メチルアンモニゥム=ブ口ミド
Figure imgf000013_0001
IRiKBrJcm-1： 1385
MS (m/z) ： 405 (M-Br) +
NMR (DMSO-de) δ： 2.61-2.95 (5H， i) , 2.97 (6H, s) , 3.31-3.61 (2H, i) ,
3.94 (2H, s), 4.73 (2H, s) , 4.78(2H，s)， 6.46 (1H, brs) ,
6.48 (1H, d) , 6.86 (1H, d) , 7.42 (1H, brs) ,
7.50-7.58 (3H, ml, 7.64-7.71 (2H,ffl) , 10.01(1H, brd) 難例 11
ァリル=ジメチル = [4- [[[2-[ (1-メチルァミノ -2-二トロェテニル)ァミノ]ェチ ル]チォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルァンモニゥム =ブロミド
Figure imgf000013_0002
IRiKBrlcm"1： 1380
MS (m/z) ： 372 (M-Br) +
NMR (DMSO-de) δ： 2.55-3.00 (5H, m) , 3.09 (6H， s) , 3.33-3.55 (2H, m) ,
3.98 (2H, s) , 4.10(2H，d), 4.95 (2H, s) , 5.62-5.73 (2H, m) 6.02-6.23 (lH,ffi), 6.46 (1H, brd) , 7.30 (1H, brs) , 7.8K1H, s), 9.99 (1H, brd) ジメチル=プロパルギル： [4- [[[2- [ (1-メチルァミノ -2-二ト口ェテニル)ァミノ] ェチル]チォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルアンモニゥム=ブ口ミド
Figure imgf000014_0001
IRiKBrJcm-1： 2120, 1380
MS (i/z) ： 370 ( -Br) +
NMR (DMSO-de) δ： 2.53-2.92 (5H, m), 3.19 (6H, s)， 3.39-3.60 (2H, i) ,
3.97(2H, s)， 4.12UH, t), 4.47 (2H, d) , 5.00 (2H, s) , 6.49 (1H， brd) , 7.30 (1H, brs) , 7.82 (1H, s) , 9.99 (1H, brd) 贿例 13
ジメチル =3-メチル -2-ブテニル= [4- [ [ [2- [ (1-メチルァミノ -2-二ト口ェテニル) ァミノ]ェチル]チォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルァンモニゥム =ブ口ミト'
Figure imgf000014_0002
IRtKBrlcm"1： 1380
MS (i/z) ： 400 (M-Br) +
NMR (DMSO-de) d : 1.78 (3H， s)， 1.85 (3H, s) , 2.60-2.90 (5H, m)， 3.03 (6H， s) ,
3.30-3.50 (2H, i)， 3.98 (2H, s), .4.06 (2H, d) , 4.92 (2H, s)， 5.50 (1H, t) , 6. 4(lH,brs), 7.28(lH,s)， 7.37 (IH.brs) , 9.98 (1H, brd)
赚讓
ベンジル =ジメチル = [4- [ [ [2- [ (1-メチルァミノ -2-二ト口ェテニル)ァミノ]ェ チル]チォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルアンモニゥム=ブ口ミト *
Figure imgf000015_0001
IR (KBr) cm"1： 1380
MS (i/z) ： 422 (M-Br) +
NMR (DMSO-de) 6： 2.60-2.90 (5H, m)， 3.06 (6H, s) , 3.37-3.55 (2H, m) ,
4.01(2H,s), 4.78 (2H, s) , 5.01(2H,s), 6.48 (1H, brd) , 7.37 (1H, brs), 7.49-7.57 (3H，m), 7.67-7.70 (2H， m) , 7.86 (1H, s), 9.95(1H, brd)
鍾例 15
ジメチル =プロパルギル = [3- [ [ [2- (1-メチルァミノ -2 -二トロェテニル）ァミノ] ェチル]チォ]メチル]ベンジルアンモニゥム=ブロミド
Figure imgf000015_0002
I R (KBr) cm- 1： 2120, 1385
MS (m/z) ： 363 (M-Br) +
NMR (DMSO-de) δ： 2.50-2.90 (5H, m)， 3.05 (6H, s) , 3.25-3.45 (2H, i) ,
3.86 (2H, s) , 4.15 (1H, t), 4.30 (2H, d) , 4.59(2H, s), 6.46 (1H, brs) , 7.27 (1H, brs) , 7.44-7.54 (4H, i) ,
9.97(lH,brd)
例 16
ジメチル=プロパルギル = [2- [[[2-[ (1-メチルァミノ- 2-ニトロェテニル)ァミノ] ェチル]チォ]メチル] -5-チェニル]メチルアンモニゥム=ブ口ミド
Figure imgf000016_0001
IRiKBrjcm-1： 2110, 1380
MS (m/z) ： 369 (M-Br) +
NMR (DMSO-de) 6： 2.60-2.95 (5H， m) , 3.11 (6H， s) , 3.30-3.50 (2H, m) ,
4.12(2H,s)， 4.15(1H, s), 4.36 (2H, s) , 4.85(2H,s), 6.4&(lH，s), 7.12(lH,d), 7.28 (1H, d) , 7.35 (1H, brs) , 10.00(lH,brd)
魏例 17
シンナミル=ジメチル = [4- [[[2- [ -メチルァミノ -2-二ト口ェテニル)ァミノ] ェチル]チォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルアンモニゥム=ブ口ミド
Figure imgf000016_0002
IRlKBrJcm"1 : 1380
MS (m/z) ： 448 ( -Br) +
NMR (DMSO-de) δ ： 2.57-2.85 (5H, m) , 3.13 (6H, s) , 3.20-3.50 (2H， m)，
4.00(2¾ s), 4.24 (2K} i), 4.98(2H，s), 6.44 (1H, brs), 6.56 (1H, dt) , 6.95(lH,d), 7.25 (1H, brs)，
7.36-7.63 (5H, m) , 7.82 (1H， s) , 9.97 (1H, brd) 鋪例 18
トリメチル = [4- [[[2-[ (1-メチルァミノ -2-二トロェテニル)ァミノ]ェチル]チ ォ 1メチル] -2-チアゾリフレ]メチルァンモニゥムニ P-トルエンスルホナ一ト
Figure imgf000017_0001
IR(KBr) cm"1： 1390
MS (m/z) ： 346 (M-C7H7S03) +
NMR (DMSO-de) ά : 2.29 (3H, s) , 2.60-2.90 (5H, m) ' 3.16 (9H， s)， 3.42 (2H, m) ,
3.96 (2H, s) , 4.95(2H, s), 6.50 (1H, brd) , 7.13 (2H, d), 7.32 (1H, brs), 7.5K2H, d) , 7.80 (1H, s) , 10.00(1H, brd) 例 19
トリメチル = [4- [[[2-[ (トメチルァミノ -2 -二トロェテニル)ァミノ]ェチル]チ ォ]メチル] -2-チアゾリル]メチルアンモニゥム=ク口リド
Figure imgf000017_0002
<A法〉
難例 1で得られた化^ /20gを陰イオン交誦旨 IRA-900 (Cfl-型） カラムに 通導し、 精 »で溶出した。溶出画分の溶媒を ff留去し、 目的物 U.6gを得た。
IR (mijol)cm -1： 1380
MS (m/z) ： 346 (M-Cfl) +
NMR (DMSO-de) 6 ： 2.51-2.91 (5H, m) , 3.21(9H, s) , 3.30-3.50 (2H, m) ,
3.99 (2H, s) , 5.07 (2H, s) , 6.50 (1H, brd) , 7.80 (lH.brs), 7.86 (1H, s) , 9.99 (1H, brd)
〈B法〉
(1) - [2- [ [ (2-ヒドロキシメチル -4-チアゾリル)メチル]チォ]ェチル] -N' -メチル- 2-ニトロ- 1, 1-ェテンジァミン
アルゴン気流下、 1-メチルァミノ -1-メチルチオ- 2-二トロェテン 16.6gを無水 メタノール 300 に溶解し、 2-アミノエタンチオール 8.64gを加えた。 この混合 液を室温で 30分間撹拌後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を 1.1N水酸化カリゥム水 ■200mflに溶解した。 この水溶液を、 2-ベンゾィルォキシメチル -4-クロロメチ ルチアゾール 25.0gとメタノール 250 の^ Sに、 氷冷下 30分間で ¾TFした。 こ の混合液を氷冷下 1時間、 更に室温で 4時間撹撤、 溶媒を ¾¾E下留去した。残 渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 メタノール一群酸ェチルから再結晶して標記化^ 112.4gを得た。
m. p. 131.3-132.3°C
ΙΚίΚΒΓΐαιι-^ βΙδδ, 1625, 1560， 1375
MS (m/z) ： 305 (MH+)
NMR (DMSO-de) : 2.70 (3H, brd) , 2.83 (2H, brd) , 3.36 (2H， brd) ,
3.84 (2H, s) , 4.69(2H, d), 6.01(lH， t), 6.44 (1H, brd) , 7.22 (1H, brd) , 7.39 (1H, s) , 10.04 (lH,brd)
(2) N- [2- [ (2-ク口ロメチル -4-チアゾリル)メチル]チォ]ェチル] -N' -メチル -2-二 トロ- 1， 1-ェテンジァミン
ォキシ塩化リン 15 に (1)で得られた N- [2- [[(2-ヒドロキシメチル -4-チアゾリ ル)メチル]チォ]ェチル] -Ν' -メチル -2-二トロ- 1， 1-ェテンジァミン 1 gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 SiS溶液を E下 ί ^し、 残留物に氷水を加え齚酸ェチ ルで抽出した。 この抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 βマグネシウムで乾燥 した。 ff下溶媒を留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール） で精製して、
Figure imgf000018_0001
IRiCHCyan-1 : 1610, 1570, 1385
MS (m/z) ： 323 (MH+)
NMR (DMSO-de) (5 : 2.75 (2H, t) , 2.78 (3H, d), 3.38 (2H, q), 3.88 (2H, s) ,
5.00 (2H, s) , 6.43 (1H, s) , 7.24 (1H, brd) , 7.51(lH，s), 10.05 (1H, brd)
(3)トリメチル = [4- [ [ [2- [ (1-メチルァミノ -2-二ト口ェテニル)ァミノ]ェチル]チ ォ]メチル ]-2-チアゾリル]メチルアンモニゥム=グロリド
(2)で得られた N- [2- [ [ (2-ク口ロメチル -4-チアゾリル)メチル]チォ]ェチル] -N' メチル -2-ニトロ- 1,卜ェテンジァミン 394mgをメタノール ΙΟηώに溶解し、 氷冷下 トリメチルァミンを吹き込んだ。 この混合溶液を室温で一晚撹拌後、 溶媒を 下留去し、 残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ夕ノ ール） で精製して、 標記化^ !250mgを得た。
I R inujoD cm-1： 1380
MS (m/z) ： 346 (M-Cfl) +
NMR (DMSO-de) δ ： 2. 51-2. 91 (5Η, i) , 3. 21 (9H, s)， 3. 30-3. 50 (2H, m)，
3. 99 (2H, s) , 5. 07 (2H，s)， 6. 50 (1H, brd)， 7. 80 (1H, brs) , 7. 86 (1H, s) , 9. 99 (1H, brd)
製剤例 1
^Jffi例 1の化^; 20g
乳糖 315g
トウモロコシデンプン 125g
結晶セルロース 25g
上記成分を均一に混合し、 7. 5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200mfiを 加え、 抽出し造粒機により、 直径 0. 5 スクリーンを用いて顆粒とし、 直ちにマ ルメライザ一により丸めた後、 乾燥して顆粒剤とした。
製剤例 2
例 11の化合物 20g
乳糖 100g
トウモロコシデンプン 36g
結晶セルロース 30 g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g
ステアリン酸マグネシウム 4g
上記!^の成分を均一に混合し、 単発打^^にて直径 7. 5醜の杵で 1錠 200mgの 旋剤とした。
製剤例 3
離例 12の化合物 lOOmg
酢酸ナトリウム 2mg W (pH5. 8に調整用） ' 適量
蒸留水 適量
計 10 /パイアル
上記処方で常法により ait剤とした。
¾n上の利用可能性
本発明の化合物は、 胃腸収縮の宂進、 すなわち消化管運動促進を顕著に改善し、 しかも高い安全性を示すことから、 胃腸障害の治療等の医薬分野において有用で める。

Claims

請 求 の 範 囲
. 一般式（I)
R1
R2— N—（CH 一 X— (CH2)m— Y—(CH2)n—N— Z— N— R3 Q -
A H H
(I)
〔式中、 R1および R2は同一のまたは異なる低級アルキル基を示し、 R3は水 素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基、 ベンジル基または一 C00R4 (R4は 低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Aは低級アルキル基 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 -(CH2)P-COOR5 (R 5は水素原子または低級アルキ ル基を示し、 pは 1から 5の整数を示す。 ） 、
Figure imgf000021_0001
(R6は水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 一 COOR5または 一 S03R5を示す。 ） を示し、 Q一は陰イオンを示し、 Xは
Figure imgf000021_0002
を示し、 Yはメチレン基、 酸素原子またはィォゥ原子を示し、 Zは
\ \ \
/ C=CHN02 C=NC〇〇FT C=NSO,R
/
\ \ \
C=NCN ,
/ / c=o
/ =CHS02R9
Figure imgf000021_0003
(R7および R8は同一でも異なってもよく水素原子、 ハロゲン原子； ニトロ基、 低級アルキル基または低級アルコキシル基を示し、 R9は低級アルキル基また はフエ二ル基を示す。 ) を示し、 ^および mは 1または 2の整数を示し、 nは
1から 3の整数を示す。〕
で表される第 4級アンモニゥム塩類。
2. 請求項 1記載の第 4級アンモニゥム塩類の医薬としての使用。
3. 請求項 1記載の第 4級アンモニゥム塩類の消化管運動改善剤としての使用。
4. 式 (K)
D—（CH2) i— X—（CH2) m-Y- (CH2) π-Ν-Ζ-Ν-R3
H H
(K)
〔式中、 R 3は水素原子、低級アルキル基、 フエニル基、 ベンジル基または -COO R6 (R6は低級アルキル基を示す。 ） を示し、 Dはハロゲン原子また は活性エステル残基を示し、 Xは 。へ ' 人へ
Figure imgf000022_0001
を示し、 Yはメチレン基、酸素原子またはィォゥ原子を示し、 Zは
\ \ \
C=CHN02 G=NC〇〇FT
/ C=NSOゥ R4
/
\ \
C=NC , \
C=S ,
/ / C=0
/
Figure imgf000022_0002
(R7および R8は同一でも異なってもよく水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基 低級アルキル基または低級アルコキシル基を示し、 R9は低級アルキル基また はフエ二ル基を示す。 ) を示し、 J2および mは 1または 2の整数を示し、 nは 1から 3の整数を示す。〕
で表される化 ^11。
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