WO1993023036A1

WO1993023036A1 - Optically active condensed pyrazole compound for use in treating thrombocytopenia and erythropenia

Info

Publication number: WO1993023036A1
Application number: PCT/JP1993/000656
Authority: WO
Inventors: Masao Hisadome; Takanori Oe; Hiroyuki Sueoka
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1992-05-21
Filing date: 1993-05-19
Publication date: 1993-11-25
Also published as: EP0641564A4; EP0641564A1; CA2136228A1

Description

明細書

血小板減少症治療甩途、赤血球減少症治療用途および光学活性な

縮合型ピラゾール化合物

「技術分野」

本発明は、ある種の縮合型ピラゾール化合物の血小板数の減少に対する治療薬、赤血球数の減少に対する治療薬および特定の光学活性な縮合型ピラゾール化合物に関する。

「背景技術」

近年、化学療法剤の顕著な発達により、感染症の治療に目覚ましいものがある。し力、し、その一方で従来の化学療法剤の効果が現れにくい日和見感染症などの新たな問題が生じてきている。これらの感染症の治療のためには抗菌剤の使用に加え、低下している感染防御作用を賦活させる薬剤の開発が望まれている。

また、癌治療においては薬物療法や放射線治療がさかんに行われているが、その副作用は重篤で、治療の継続が困難であったり、また患者が治療意欲を喪失するなどの問題も多い。特に骨髄障害（白血球、血小板および赤血球数の減少）が癌治療の大きな障害になっており、癌患者の quality of life の点からこれらの改善が望まれている。

したがって、今日の感染症の治療や癌治療においては、その疾患の直接的な治療と共に、その副次的に生じる感染防御作用の賦活ゃ骨髄障害の柽减など総合的な治療が必要とされている。

一方、骨髄障害に起因する難病として再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄性貧血、先天性貧血、腎性貧血、先天性 ·特発性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病などが知られている。現在、これらの骨髄障害に起因する各種疾患に対しては、有効な場合に、骨髄移植などが行われているが、これらの方法では新鋅な骨髄细胞の供給量に限度があり、また、血液中に種々のウィルスが混入する可能性があり、ウィルス感染の危険など安全面で問題がある。

骨髄障害の一つである白血球数の減少に伴う疾患に対しては、現在、ヒト尿由来のコロニー刺激因子（M— C S F) 、顆粒球コロニー刺激因子（G— C S F )、ロムルチド (Romurtide) などの薬剤が開発されている。これらの薬剤はいずれも、従来から使用されているグルタチォン製剤などよりも強力な白血球数回復促進効果をもつが、白血球数が必要以上に増加したり、血小板数および赤血球数の増加促進効果がなく、薬理作用の面で改善の余地がある。また、副作用として骨痛、発熱などの問題がある。

血小板数の滅少に伴う疾患にしては、血小板数を直接回復させる有効な薬剤がまだ市販されていないため、専ら、血小板の成分輸血を行っているのが現状である。しかし、血小板輸血の斩鋅血小板の供耠量に限度があり、また、血液中に種々のウィルスが混入する可能性があり、ウィルス感染の危険など安全面で問題がある。

また、赤血球数の弒少に伴う疾患に对しては、造血因子の 1つであるエリス口ボイエチンが知られている。しかし、本剤においても赤血球以外の血球数を有効に回復させることができない。

したがって、上記の骨髄障害に起因する難病に対する白血球、血小板および赤血球数の威少などの汎血球減少に対して総合的に効果を有する有効な薬剤の開発が望まれている。

—方、特開平 2— 8 5 2 5 8号公報には白血球貧食能亢進作用、マクロファージ貧食能亢進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、抗腫瘍作用、免疫能改善作用などを有する縮合型ピラゾール化合物またはその医薬上許容し得る塩が開示されている。

「発明開示」

本発明者らは、上記課題を薛决するため鋭意研究を行ったところ、特開平 2— 8 5 2 5 8号公報に開示された化合物、およびその新規な光学活性体が血小板数および赤血球数をも回復促進させることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は一般式

〔式中、 Xは =N—または =CH—であり、 Rは水素、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを示し、 Y¹ は式：い

Z】一 A¹— B¹ により表される基またはフヱニル基（ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の〜 3個により置換されていてもよい）を表す。 Y² は式し²

により表される基、式： -A² — B² により表される基、水素、アルキル基、フェニルアルキル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、フエニル基（ハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、アルコキシアルキル基、ヒドロキジアルキル基、アルコキシ力ルボニル了ルキル基、カルボキシアルキル基またはァシルォキシアルキル基を示す。ただし Y¹ , Y² のうち、いずれか一方、または両方が式：

または式：

により表される基であるとする。ここで、， Ζ² は同一または異なって一 0 -, 一 S—または一 NR³ — （ここで、 R³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、 Α¹ , A ² は同一または異なってアルキレン基を示し、 B¹ , B² は同 —または異なつて力ルボキシル基、アルコキシ力ルボニル基、フエニルアルコキシカルボニル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基またはァルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい〉、ァシル基、水酸基、ァシルォキシ基または式：

または

0

II

— C -N

5

(ここで、 R¹， R² は同一または異なって水素、了ルキル基、ジアルキルアミノ了ルキル基、ヒドロキジアルキル基であるか、または R¹ , R² が隣接する窒素原子とともに禝素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。 L¹ , L ² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕により表される縮合型ピラゾール化合物（以下、化合物（ 1 ) ということもある）、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とする血小板減少症治療剤；化合物（ 1 ) 、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を投与することを特徵とする血小板減少症の治療方法：および血小板減少症治療剤を製造するための化合物（ 1 ) 、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩の使用に関する。

また、本発明は化合物（ 1 ) 、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とする赤血球弒少症治療剤；化合物（ 1 ) 、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を投与することを特徵とする赤血球減少症の治療方法；および赤血球減少症治療剤を製造するための化合物（ 1 ) 、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩の使用に関する。

さらに、本発明は（S ) — 3— 〔4一（2—ジメチルァミノ一 1—メチルェトキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸およびそのェチルエステルまたはその医薬上許容し得る塩に関する。

本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を示す。

アルキル基とは炭素数 1〜 8個の直鎖状または分技状アルキルを意味し、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、第 3級ブチル、ぺンチル、イソペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチルなどがあげられる。

アルコキシ基とは炭素数 1〜 8個の直鎖状または分技状アルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 3极ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシなどがあげられる。

アルキレン基とは、炭素数 1〜 8個の直鎖状または分技状ァルキレンを意味し、メチレン、エチレン、 1 , 1ージメチルエチレン、トリメチレン、プロピレン、 2—メチルトリメチレン、 2—ェチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘプ夕メチレンなどがあげられる。

フエニルアルキル基とはそのアルキル基が炭素数 1〜4個の直鎖状または分技状のアルキルであって、ベンジル、 1一フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 3—フエ二ルブロピル、 4一フエニルブチルなどを示し、かつ、それらのフエ二ル環上にはハロゲン、ニトロ、ァミノ、炭素数 1〜 8個の直鎖伏または分技状ァルキル基または炭素数 1〜 8個の直鎖状または分技状アルコキシ基の 1〜 3個により置換されていてもよい。

アルコキシアルキル基とはそのアルコキシ基およびアルキル基がそれぞれ炭素数 1〜4個の直鎖伏または分技状のアルコキシおよびアルキルであって、メトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 3一エトキシプロピル、 4—エトキシブチルなどがあげられる。

ヒドロキシアルキル基とはそのアルキル基が炭素数 1〜4個の直鎖状または分技状のアルキルであって、 1一ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3— ヒドロキシプ口ピル、 2—ビドロキシー 1ーメチルェチル、 2 , 3—ジヒドロキシプロピルなどがあげられる。

アルコキシ力ルポニルアルキル基とはそのアルコキシ基およびァルキル基がそれぞれ炭素数 1〜 4個の直鎮状または分技状のアルコキシおよびアルキルであつて、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、 2—メトキシカルボニルェチル、 3—ェトキシカルボニルブ σピルなどがあげられる。

カルボキシアルキル基とは、その了ルキル基が炭素数 1〜4個の直鎮状または分技状のァルキルであつて、カルボキシメチル、 2 -力ルボキシェチル、 1一力ルボキシェチル、 3—カルボキシブ口ピルなどがあげられる。

Ύシルォキシァルキル基とはそのァシル基が炭素数 2〜 5個の直鏆状もしくは分技状了ルカノィルまたはべンゾィルであり、アルキル基が炭素数 1〜 4個の直鎖状または分技状のアルキルであって、 2—ァセチルォキシェチル、 3—ァセチルォキシプロピル、 1一ベンゾィルォキシメチルなどがあげられる。

ジアルキルアミノアルキル基とはその各アルキル基が炭素数 1〜 4個の直鎖伏または分技状のアルキルであつて、 2—ジメチルァミノェチル、 2一ジェチルァミノェチル、 3—ジメチルァミノプロピル、 3—ジェチル了ミノプロピルなどがあげられる。アルコキシカルボニル基とはそのアルコキシ基が炭素数 1〜 4個の直鎖状または分技状のアルコキシであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニルなどがあげられる。

. フェニルァルコキシカルボニル基とはそのアルコキシ基が炭素数 1〜 4個の直鎖状または分技状のアルコキジであって、ベンジルォキシカルボニル、 2—フエニルエトキシカルボニル、 3—フエニルブロボキシカルボニル、 4一フエニルブトキシカルボニルなどを示し、かつ、それらのフエニル環上にはハロゲン、ニト口、ァミノ、炭素数 1〜8個の直鎖状または分技状アルキル基または炭素数 1〜 8個の直鎮状または分技状アルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい。ァシル基とは炭素数 2〜 5個の直鎖状または分技状のァルカノィル（ァセチル、プロピオニル、プチリル、ビバロイル、バレリルなど）またはベンゾィルである。了シルォキシ基とはそのァシル基が炭素数 2〜 5個の直鎖伏または分技状のァルカノィルまたはベンゾィルであって、ァセトキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、ビバロイルォキシ、バレリルォキシ、ベンゾィルォキシなどがあげられる。ここで当該ベンゾィルのフヱニル環上にはハロゲン、ニトロ、ァミノ、炭素数 1〜 8個の直鎖状または分技状アルキル基または炭素数 1〜 8個の直鎖状または分技状アルコキシ基の 1〜 3個により置換されていてもよい。

R ¹ , R ² が隣接する窒素原子と結合して形成される複素環とは、複素原子としてアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい窒素、酸素または硫黄をさらに少なくとも 1個有していてもよい 5〜 7員環であり、 1一ピロリジニル、ピベリジノ、 1ーピペラジニル、 4ーメチルー 1—ピペラジニル、 4ーェチルー 1ーピペラジニル、 4一（2—ヒドロキシェチル）一 1ーピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、 1一ホモピペラジニル、 4一メチル一 1一ホモピペラジニル、 2—ォキソ一 i一ピロリジニルなどがあげられる。

一般式（ I ) の化合物の医薬上許容し得る塩とは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、力ルシゥム塩などの金属塩、アンモニゥム塩、トリェチルァミン塩などのァミン塩

(第 4扱アンモニゥム塩も含む）、アルギニン塩、リジン塩、オル二チン塩などのアミノ酸との塩などがあげられる。また、 7j和物（1水和物、 1Z2水和物、

3/ 2水和物など）やその他の溶媒和物も本発明に包含される。

一般式（I) に含まれる本発明の化合物としては、次に示すものなどがあげられる。

◎ 1一〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1H—ピラゾ口〔3， 4一" b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 33〜1 36 °C

◎ 3— （4一ブロ乇フエニル）一 1一〔4一（2—ジェチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 3 5〜 1 40。C

◎ 1一〔S— （3—ジメチルアミノー 2—メチルプロボキシ）フヱニル〕一 3 一フエ二ルー 1Ή一ピラゾ口〔3, 4-b) ピリジン■マレイン酸塩、融点 1 3 4〜 1 36。C

◎ 3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1一（4ーメチルフエニル） - 1H—ビラゾロ〔3, 4-b] ピリジン ·マレイン酸塩、融点 1 38〜140。C

◎ 3— （4—フルオロフェニル）一 1一〔3— （3—ジメチルァミノプロポキシ）フェニル〕一 1 H—ィンダブール 'マレイン酸塩、融点 1 1 ひ〜 1 1 2て

◎ N, N—ジェチルー 3— 〔3— （4-フルオロフェニル）一 1 H—ピラブロ〔3, 4-b) ピリジン一 1一ィル〕フエノキシ酢酸アミド、融点 1 02〜1 0 5°C

◎ 1 - 〔4一（2—ジメチルアミノエトキ'ン）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 23〜1 26°C ◎ 1一〔4一（4ージメチルアミノブトキシ）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ビリジン ·マレイン酸塩、融点 1 1 2〜1 1 5 'C ◎ 1 - C4 - 〔2—ジェチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1 H—ピラブロ〔 3， 4一 b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 1 0〜 1 1 5 °C ◎ 1一〔4— (3—ジメチルアミノー 2—メチルプロボキシ）フエニル〕一 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン ■マレイン酸塩、融点 1 4 3〜 1 4 6°C

◎ 3— （4一クロ口フエニル）一 1一〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H-ピラゾ口〔3, 4 -b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 6

2〜 1 6 5。C

◎ 3 - (4一ブロモフエニル）一 1一〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H-ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 6

2〜： I 6 5 °C

◎ 1 - 〔3— （2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン · 2マレイン酸塩、融点 1 1 7〜1 2 0 "C ◎ 1一〔3— （ 3—ジメチル了ミノブロボキシ）フエニル〕一 3—フエ二ルー

1 H—ビラゾロ〔 3， 4一 b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 2 0〜 1 2 3 "C ◎ 1一〔3— （2—モルホリノエトキシ）フエニル〕一 3 -フエ二ルー 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 4 0〜 1 4 2 "C

◎ 3— （4一クロ口フエニル）一 1一〔3— （2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 4 0〜 1 4 3で

◎ 1一〔2— （2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1 H—ピラブロ〔3, 4—" b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 5 3〜1 5マ' C ◎ 1一〔2— （3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 C3, 4一 b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 2 3〜 1 25 °C

◎ 3— （4一フルオロフェニル）一 1一〔3— （2—ピベリジノエトキシ）フェニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 4 9 〜 1 5 1 °C

◎ 3— （4一フルオロフェニル）一 1一〔3— （ 3—ジメチルァミノプロポキシ）フヱニル〕一 1 H-ピラブロ〔3. 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩 . 1 /2 水和物、融点 1 02〜105°C

◎ 3— （4一クロ口フエニル）一 1一〔 3— （ 3—ジメチル了ミノー 2—メチルプロボキシ）フエニル〕一 1H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 50〜152で

◎ 1一〔3— （2—ジェチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3—フユ二ルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩■ IZ2水和物、融点 86 〜9ひで

◎ 3— （ 4ーフルォロフェニル） - 1 - S - ( 3—ピベリジノプロボキシ) フエニル〕一1 H-ピラゾ口〔3， 4 - b ) ピリジン 'フマル酸塩、融点 73〜 75 °C

◎ 3— （4一フルォ口フエニル） - 1 - 〔3— （3—ジメチルアミノー 2—メチルブ口ポキシ）フヱニル〕一 1 H—ピラゾ D 〔 3， 4一 "b〕ピリジン 'マレイン酸塩 · 1 / 2水和物、融点 12 &〜 130 'C

◎ 3— （4一フルオロフェニル）一 1一〔3— （3—ジメチルァミノプロボキシ）フェニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4-b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 1 0〜 1 12で

◎ 3— —クロ口フエニル）一 1一〔3— （3—ジメチルァミノプロポキシ）フエニル〕 ― 1 H—ビラゾロ〔 3， 4-b) ピリジン ·フマル酸塩、融点 1 70 〜； I 72'C

◎ 1一〔3— (4—ジメチルアミノブトキシ）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔 3， 4一〕ピリジン ·フマル酸塩 · 1水和物、融点 1 4ひ〜 1 43^eC

◎ 3 - C 4■- (3—ジメチル了ミノブロボキシ) フエニル〕一 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン ·マレイン酸塩、融点 1 32〜1 35°C

◎ 3— 〔4一（2—ジメチル了ミノエトキシ）フエニル〕一 1—フエ二ルー 1 H—ビラゾロ C3, 4-b) ピリジン 'マレイン酸塩、融点 137〜 14 1 ^eC

◎ 4一 {3— 〔3— （4-フルオロフェニル）一1H—ビラゾロ〔3, 4 -b) ピリジン一 1一ィル〕フエノキシァセチル } モルホリン、融点 1 41〜 1 4 3。C © 1 一（4一メチルフエニル）一 3— 〔4一（ 3—ジメチルアミノー 2—メチルプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 7 0〜 1 7 1 °C

◎ 1 ーメチルー 3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 2 8〜 1 2 9°C ® 6—メチルー 1 - 〔3 - ( 3—ジメチルアミノー 2—メチルブロポキシ）フェニル〕一 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 2 3〜 1 2 5 ^eC

◎ 1 一〔3— （ 3—ジメチルアミノー 2—メチルプロボキシ）フエニル〕一3 一フエニル- 1 H—インダブール 'マレイン酸塩' 2/5酢酸ェチル和物、融点 5 8〜 6 3で

◎ 1ー〔4一（ 3—ヒドロキシブロボキシ）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1 H 一ピラゾ口〔3, 4 -b ピリジン、融点 1 3 5〜1 3 8。C

◎ N— （2—ジメチルアミノエチル）一4一（ 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 3—ィル）フエノキシ酢酸アミド 'マレイン酸塩、融点 1 6 9〜 1 7 1 "C

◎ N— （2—ヒドロキシェチル）一 3— 〔3— （4一フルオロフェニル）一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1 -ィル〕フエノキシ酢酸アミド、融点 1 6 1〜 1 6 3 'C

◎ N- (2—ジェチルアミノエチル）一 3— 〔3— （4—フルオロフェニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4— b〕ピリジン一 1一ィル）フエノキシ酢酸ァミド、融点 1 3 7〜 1 3 8で

◎ 1 - { 3 - C 3 - (4一フルオロフェニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3， 4一 b〕ピリジン一 1 —ィル〕フエノキシァセチル} 一 4ーメチルビペラジン、融点 1 3 2〜 1 3 5 °C

◎ N— （2—ジェチル了ミノエチル）一 4一（ 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 3—ィル）フヱノキシ酢酸アミド ' フマル酸塩、融点 1 5 2〜 1 5 4 'C ◎ 4ーメチルー I一〔4 - ( 1一フエ二ルー 1 H-ピラゾ口〔3, 4-b〕ピリジン一 3-ィル）フエノキ'ンァセチル〕ピペラジン 'マレイン酸塩、融点 1 8 7〜 1 8 9。C

◎ 3— 〔4— (3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3， 4一 b〕ピリジン、融点 1 76〜1 77で

◎ 3- C4- (2—ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4—！)〕ピリジン、融点 1 65〜； I 67。C

◎ 1ーメチルー 3— C4- (2—ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕一 1H—ビラゾロ〔3, 4 -b) ピリジン 'マレイン酸塩、融点 88〜90。C

◎ 3— 〔4一（2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1H—ピラゾ口 C 3, 4一 b〕ピリジン、融点 1 32〜134。C

◎ 1— (4一クロ口ベンジル）一 3— C4 - (3—ジメチルァミノプロボキシ〉フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4-b) ピリジン -マレイン酸、融点 1 3 6〜： I 38 °C

◎ 3— 〔4一（2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1一（2-メトキシェチル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 1 5〜1 1 7。C

◎ N， N—ジメチルー S— — （3-ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 Iーィル酢酸アミド -マレイン酸塩、融点 1 65〜1 67^eC

◎ 1 - (2, 4ージクロ口ベンジル）一 3— 〔4一（2—ジメチルァミノエトキシ）フエニル〕一 1H—ピラゾ口〔3, 4-b) ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 36〜 1 38で

◎ 1ーブチルー 3— C4- (3—ジメチル了ミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔3, 4-b) ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 I 2〜1 I 3 'C

◎ 3— 〔4一（3-ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ

〔 3 , 4-b) ピリジン一 1一酢酸ェチル 'マレイン酸塩、融点 1 08〜 1 1 0で © 1ーァセトニトリル一 3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロボキシ）フエ二ル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4— b〕ピリジン ·マレイン酸塩、融点 1 1 9〜 1 2 1 °C

® 1一（4一フルオロフェナシル）一 3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン · 3Z 2フマル酸塩、融点 1 6 5〜 1 6 9で

◎ 1一（2—クロ口ベンジル）一 3— 〔4一（ 2—ジメチルアミノエチルアミノ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔3, 4 -b〕ピリジン ' フマル酸塩、融点 1 5 5〜 1 57で

◎ 1一（2—ジメチル了ミノエチル）一 3— 〔4一（2—ジメチルァミノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン · 2マレイン酸塩、融点 9 6〜 9 8で

◎ 1— 〔3— （3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 3— 〔4— ( 3 ージメチルアミノブロポキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン ' 2フマル酸塩、融点 1 4 5〜 1 4 8。C

◎ i - ( 3—ジメチルァミノプロピル）一 3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4 -b) ピリジン · 2マレイン酸塩、融点 1 27〜 I 3 0 'C

◎ 1一〔3— （2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3 - 〔4一（2— ジメチル了ミノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン 2フマル酸塩、融点 1 1 5〜1 1 8°C

◎ 1一（ 4ーメチルフェニル）一 3— 〔4一（2—ジメチルァミノー 1ーメチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 3 9〜 1 4 0 'C

◎ 6—メチルー 1一（4 -メチルフエニル）一 3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 "b〕ピリジン

◎ 6—メチルー 1一（4一メチルフエニル）一 3— 〔4一（3—ジメチル了ミノー 2—メチルプロボキシ）フヱニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4 -b) ピリジン © 1— （3—メチルフエニル) 一 3— 〔4一（3—ジメチルアミノブ σポキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン

◎ 1一（ 3—メチルフェニル）一 3— 〔4 - (3—ジメチルァミノー 2—メチルプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4 - b> ピリジン

◎ 1— (2—メチルフエニル）一 3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン

◎ 1 - C3- (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一3— フエニル一 1Ή一ピラゾ口〔3, 4-b) ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 1 8 〜 1 2 0⁰C

◎ 2— （4一メチルフエニル）一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 2—メチルェトキシ）フェニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3. 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩、融点 1 2 5〜1 28で

◎ 1一〔 3— （ 2—ジメチルァミノー 2—メチルェトキシ）フェニル〕一 3— フェニルー 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4— b〕ピリジン ' 3 2フマル酸塩、融点 1 3 9〜； I 42 °C

◎ 3— 〔4一フルオロフェニル）一 1 - 〔3 - (2—ジメチルアミノー 1ーメチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン ' フマル酸塩、融点 1 48〜： I 49 'C

◎ 3 - (4一フルオロフェニル）一 1一〔3— （2—ジメチル了ミノー 2—メチルエトキシ）フエニル〕一 1H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン · 3Z2フマル酸塩、融点 1 74〜： I 7 6で

◎ 3— （4一クロ口フエニル）一 1一〔3— （ 2—ジメチルアミノー 1ーメチルェトキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔3. 4— b〕ピリジン，フマル酸塩、融点 1 5 0〜1 52^eC

◎ 1 - 〔3— （ 3—ジメチル了ミノー 2—メチルプロボキシ）フエニル〕一 1 一フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 'マレイン酸塩 · 2ノ5酢酸ェチル和物、融点 5 8〜6 0°C

◎ 1一（2—ヒドロキシェチル）一 3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロポキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン ' 1Z2フマル酸塩、融点 1 6 2〜 1 6 3 'C

◎ 1一（2—ァセトキシェチル）一3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フヱニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4 -b〕ピリジン · フマル酸塩、融点 1 22〜 1 24で

◎ 6— {3— (4— （3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1ーィル } へキサン酸メチル、

NMR(CDC )d: 1.33-2.70 (m.12H), 2.24(s.6H). 3.60(s,3H), 4.07(t.2H). 4.53(t,2H), 6.93-8.51(710

◎ 3— 〔4一（2—ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口！： 3, 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル 'マレイン酸塩、融点 1 3 8〜 1 4 0。C

◎ 4一 {3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン- 1 -ィル } 酪酸ェチル · 2フマル酸塩、融点 1 2 卜 1 24。C

◎ 2—メチルー 2— { 3 - 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4 -b ピリジン一 1ーィル } プロピオン酸ェチル、

NMR(CDC1₃)5: 1.10(t.3H). 2.03(s.6H). 1.96-2.40 (m.2H). 2.30(s.6H). 2.52(t.2H). 4.01(t,2H), 4.12(q.2H), 6.98-8.51 (7H)

◎ 3— 〔4一（2—ジメチルァミノ一 1—メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H 一ピラゾ口〔3, 4-b3 ピリジン一 1—酢酸ェチル、

MRCCDC )^: 1.25( 3H), 1.33(d.3H), 2.33(s.6H) 2.34-2.78 Cm.2H), 4.21(q,2H). 4.55(q,lH), 5.26(s,2H). 6.98-8.51 (7H)

◎ 4一（1一フエ二ルー 1H-ビラゾロ〔3， 4-b〕ピリジン一 3 -ィル）フェノキシ酢酸ェチル、融点 1 18〜 120 °C

◎ 4一（I一フエ二ルー 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 3 -ィル）フエノキシ酢酸、融点 220〜 222で

◎ 3— 〔3— （4一フルオロフェニル） 1H-ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリ

1 一

一 1一 6

ジンィル〕フエノキシ酢酸ェチル、融点 1 30〜 1 3 1 °C

◎ 3— 〔3— （4一フルオロフェニル) 一 1H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一ィル〕フエノキシ酢酸、歡点 225〜226'C

◎ 4一（ 3—フェニルー 1 H—ピラゾ口〔 3， 4一 b〕ピリジンー 1 -ィル）フエノキシ酢酸ェチル

◎ 4一（ 3—フェニルー 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4— b〕ピリジン一 1一ィル）フエノキシ酢酸

◎ 3- C4- (3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 1一プロピオ二ル一 1 H—ビラゾ口 C 3 , 4— b〕ピリジン · 3 Z 2フマル酸塩、融点 1 55〜 1 57^eC

◎ 3— 〔4一（3—ジメチル了ミノプロボキシ）フェニル〕一 1 H—ビラゾロ〔3， 4一 ¾〕ピリジン一 1一群酸、融点 221〜223で

◎ 3— 〔4一（2—ジメチル了ミノー 1一メチルエドキシ）フエニル〕一 1 H 一ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン、融点 1 30〜； I 32'C

◎ (S) - 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1H—ピラゾ口〔3, 4— 1>〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、融点 1 65〜1 6

6で

◎ 3 - 〔4一（2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキシ）フエニル〕一1 H 一ピラゾ口〔 3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、融点 2 1 0〜 2 1 1 °C

◎ (S) - 3 - 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕 - 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、融点 2 1 2〜 2 1 3 °C

◎ 3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル - 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン- 1一酢酸

◎ 3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一6—イソブロピルー 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル

◎ 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6— イソプロピル一 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1—酢酸

◎ (S) 一 3— — （2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H-ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸

◎ 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6— イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル

◎ (S) — 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル

◎ 6—メチルー 3 - 〔4 - (3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一1 - H—ピラゾ口〔 3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸

◎ 6—メチルー 3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル

◎ 2—メチルー 2— {3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1ーィル } プロピオン酸、融点 1 8 7〜： I 9 0。C

◎ 3— {3— 〔4一（3 -ジメチル了ミノブロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾロ C3, 4一 b〕ピリジン一 1ーィル } プロピオン酸 ' 1Z2水和物、融点 8 6〜 9 0。C

◎ 6— {3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1ーィル } へキサン酸、融点 9 6〜1 0 0°C

◎ 3— 〔4一（2—ジメチルアミノエチル了ミノ）フエニル〕一 1 H—ビラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1—酢酸、

NMRCCDCI₃) 5: L20(t,3H), 2.40(s.6H). 2.56Ct,2H), 3.20 t.2H). 4.20〔q.2H), 5.30Cs.2H). 6.63-8.56C7H)

◎ 3 - C4- (2—ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1—酢酸、融点 24 0〜24 2。C

◎ 3—フエ二ルー 1一（4一トリフルォロアセチルァミノフエニル）一 1 H— ピラゾ口〔3, 4-b) ピリジン、融点 1 72〜1 74 "C

8

◎ 1一〔4— (3—ジメチルァミノプロピルァミノ）フエニル〕一 3—フエ二ルー 1 H-ビラゾロ〔 3 , Λ-b ピリジン · 2マレイン酸塩、融点 1 4 5〜 1 4 6°C

—般式（I) において、 Xが- N—および /または、 Z¹ および Z² の少なくとも一方が酸素である化合物が好まレい。

—般式（I) の化合物およびその医薬上許容し得る塩のより好ましい化合物として、次の化合物が例示される。

◎ 3 - C4- (2 -ジメチルァミノ一 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H 一ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸

◎ 3— 〔4一（2—ジメチルァミノ- 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H ーピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一群酸ェチル

◎ 3- 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピルー 1 H—ピラゾ口〔3， 4-b) ピリジン一 1一酢酸

◎ 3- C4 - (3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソブロピルー 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1—酢酸ェチル

◎ 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキジ）フエニル〕一 6— イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3， 4-b) ピリジン一 1一酢酸

◎ 3 - 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6— イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル

H—ピラゾ口 C S , 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸

◎ 6—メチルー 3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3 , 4 - b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル

ならびにその光学異性体、またはそれらの医薬上許容し得る塩。

本発明に使用される化合物（1 ) の大半は、特開平 2— 8 5 2 5 8号公報に記載された方法により製造され、この公報を本明钿書に参考として引用する。また、その光学異性体は、光学活性な原料を用いるか、得られたラセミ体を光学分割することにより得られる。

本発明の目的を達成するための有効成分化合物としては、 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3 , 4 - b ) ピリジン一 1一酢酸およびそのェチルエステル、それらの光学活性体またはそれらの医薬上許容し得る塩が特に好ましい。

特に、本発明の目的を達成するために有用な化合物として、新規な（S ) — 3 一〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾ。〔3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸およびそのェチルエステルまたはそれらの医薬上許容し得る塩が挙げられる。これらの光学活性体は以下の方法により製造できる。

すなわち、特公昭 4 9 - 1 9 2 5 2号公報により公知の光学活性な（S ) — 1 ージメチルアミノー 2—プロパノールと、たとえば 2—クロロー 3— （4一フルォ口べンゾィル）ピリジンを、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジォキサンなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じて水酸化ナトリウム、 7j素化ナトリウム、水素化力リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミンなどの脱酸剤を用い、 0〜2 5 0 。Cの温度で反応させることにより（S ) — 2—クロロー 3— 〔4一（2—ジメチルァミノ— 1一メチルエトキシ）ベンゾィル〕ピリジンを得、次いで、上記化合

1 θ 物とヒドラジン水和物をベンゼン、トルェン、キシレン、ジォキサン、ジェチレングリコ一ルジメチルエーテル、ピリジンなどの適当な溶媒中で、必要に応じて適当な脱水剤や脱酸剤を用いて還流することによって（S ) — 3— 〔4— ( 2— ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3 , 4— b〕ピリジンを得る。

得られた上記ピラゾ π 〔3 , 4— 13〕ピリジン化合物とクロ口酢酸ェチルを、ベンゼン、トルェン、キシレン、ジメチルホルムァミド、ピリジン、ク口 σホル厶、ジクロロメタン、ジクロロェタン、メタノール、エタノールなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、水酸化ナトリウム、 7k酸化カリウム、水素化ナトリゥム、水素化力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、トリェチル了ミンなどの脱酸剤を用い、 0〜2 5 0での温度で反応させることにより、（S ) — 3— 〔4一（2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキシ）フエニル〕一1 H—ピラゾ口〔3 , 4 - b } ピリジン一 J一酢酸ェチルが得られる。

また、上記酢酸ェチル化合物を酸またはアルカリの存在下、加水分解することにより、（S ) — 3— 〔4一（2 -ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸とすることができる。このようにして得られる 3— 〔4一（2—ジメチル了ミノー 1ーメチルェトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸およびそのェチルエステルを含む化合物（1 ) およびそれらの光学活性体は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレ-イン酸、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの無機酸、有機酸などと常法により処理することにより、対応する酸付加塩とすることができる。

さらに、（S ) — 3— 〔4一（2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキン）フェニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸ェチルエステルは経口投与による吸収率がよく、しかも生物学的利用率にすぐれているため、口製剤として適用することができる。

本発明の化合物の薬理作甩は、以下の実験方法により明らかにされる。なお、実験例において化合物 A、化合物 Bおよび化合物 Cとは次のものを示す。化合物 A= 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ π 〔 3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸

化合物 B= (S) — 3— 〔4一（2—ジメチルァミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸

化合物 C= (S) — 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル '塩酸塩実験例 1 ：骨髄移植マウスでの血小板数の回復促進作用

6〜8週齢の I CRマウスに 8. 0 Gyの放射線を全身照射し、その後 1 0⁷ 個の同系マゥス骨髄細胞を移植した。化合物 Aまたは化合物 Bは骨髄移植の翌日から 9日間連統静脈内投与した。骨髄移植後 1 1日目に、マウス腹大動脈からへパリン加血液を採血し、血小板数を自動血球計数装置で測定した。実験は 1群 5 匹で行った。また、無処置群と骨髄移植群の血小板数の差を 1 0 0%として血小板数増加率を算出した。

1 前処置被検体用量血小板数血小板数

(rag/kg) (lOVmm³) 増加率〔%)

X線照射のみ 0 6.7 ± 2.9

X線照射 +骨髄移植 0 16.2 土 4.4 0

X線照射 +骨髄移植化合物 A 0.01 27.4 ± 9.6 3G

X線照射 +骨髄移植化合物 A 0.03 31.4 ±11.4 41

X線照射 +骨髄移植化合物 A 0.1 42.3 ±10.6 71

X線照射 +骨髄移植化合物 A 0.3 49.8 ± 9.7 91 無処置 0 53.0 ±17.9 100 表 1から明らかなように、骨髄移植マウスに化合物 Aを投与すると、血小板数はほぽ正常レベルにまで回復することが判つた。

2 前処置被検体用量血小板数血小板数

(mg/kg) (10V腿³) 増加率 (%)

X線照射のみ 0 5.1 土 1.2

X線照射 +骨髄移植 0 9.4 ± 3.4 0

X線照射 +骨髄移植化合物 B 0.01 45.9 ± 6.7 65 x線照射 +骨髄移植化合物 B 0.03 54.8 ±13.6 81 無処置 0 65.2 ±13.2 100

表 2から明らかなように、骨髄移植マウスに化合物 Bを投与すると、血小板数はほぼ正常レベルにまで回復することが判った。

実験例 2 ：抗癌剤投与ラットでの血小板数減少の回復促進作用

6週齢の SDラットに抗癌剤塩酸二ムスチン 3 Omg/kgを静脈内投与し、翌日に 1 5mgZkgを静脈内投与した。化合物 Aは塩酸二ムスチン初回投与後、 8、 9、 1 0、 1 4日の 4日間静脈内投与した。投与後一定日目に、ラット尾部からへパリン加血液を採血し、血小板数を自動血球計数装置で測定した。実験は 1群 4〜6匹で行った。

前処置被検体血小板数 (lOVmra³)

25日目 44日目塩酸二ムスチンのみ一 0 8.8 士 3.8 22.7土 12.8 塩酸二ムスチン化合物 A 1.0 17.7 土 21.8 57.3土 20.2

表 3から明らかなように、塩酸二厶スチン投与マウスに化合物 Aを投与すると、血小板数の減少を回復促進させることが判った。

上記実験例から明らかなように、骨髄移植または塩酸二ムスチン投与動物に化合物 Aを投与すると、血小板数の弒少を回復捉進させる。

実験例 3 ： X線照射マウスでの赤血球数の回復促進作用（予防効果）

4〜5週齢の BALB/cマウスに 4. 0 G yの放射線を全身照射した。化合物 Aは X線照射 3日前から前日までの 3日間連镜静脈内投与した。 X線照射後 1 9および 22日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球数を自動血球計数装置で測定した。実験は 1群 8匹で行い、結果は平 ¾値±標準偏差で示した。

処置被検体用量赤血球数（10⁴/mm³)

(mg/ g)

1 9曰目 22曰巨

X線照射 0 506 土 175 696 ± 192 X線照射化合物 A 0.01 835 土 102 904 土 45 X線照射化合物 A 0.1 837 土 118 916 土 86 X線照射化合物 A 1 856 ± 118 932 士 86 無処置 0 1021 ± 75 994 士 43 表 4から明らかなように、マウスに X線照射する前にあらかじめ化合物 Aを投与しておくと、赤血球数の回復が促進し、ほぼ正常レベルにまで回復することが判った。

実験例 4 ： X線照射マウスでの赤血球数の回復保進作用（治療効果）

4〜5週齢の B A L BZ cマウスに 4 . 0 G yの放射線を全身照射した。化合物 Aは X線照射後翌日から 9日目までの 9日間連繞静脈内投与した。 X線照射後 1 4日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球数を自動血球計数装置で測定した。実驗は 1群 6匹で行い、結果は平均値土標準偏差で示した。

5 処置被検体用量赤血球数

(mg/kg) (lOVmm³)

X線照射 0 327 121 X镍照射化合物 A 0.01 535 98 X棣照射化合物 A 0. 1 686 72 無処置 0 939 土 69

表 5から明らかなように、 X線照射マウスに化合物 Aを投与すると、赤血球数はほぼ正常レベルにまで回復することが判った。

実験例 5 ：骨髄移植マゥスでの赤血球数の回復促進作用

6〜 8週齢の I C Rマウスに 8 . 0 G yの放射锒を全身照射し、その後 1 0 ⁷ 個の同系マウス骨髄細胞を移植した。化合物 Aは骨髄移植の翌日から 9日間連続静脈内投与した。骨髄移植後 1 1日目に、マウス腹大動脈からへパリン加血液を採血し、赤血球数を自動血球計数装置で測定した。実験は 1群 5匹で行った。 6 前処置被検体用量赤血球数

(mg/kg) (lOVmm³)

X線照射のみ 0 550 土 119

X線照射 +骨髄移植 0 637 土 40

X線照射 +骨髄移植化合物 A 0. 01 699 土 51

X線照射 +骨髄移植化合物 A 0. 1 714 土 56

無処置 0 722 土 105

表 6から明らかなように、骨髄移植マウスに化合物 Aを投与すると、赤血球数はほぼ正常レベルにまで回復することが判つた。

上記実験例から明らかなように、 X線照射または骨髄移植動物に化合物 Aを投与すると、赤血球数の減少を回復促進させる。

実験例 6 ：白血球貪食能亢進作用

ストッセル（Stossel) らの方法〔ジャーナル ·ォブ · クリニカル ·ィンべスティゲーシヨン（Journal of the Clinical Investigation) 第 5 1巻、 6 1 5頁、 1 9 7 2年〕に準じて行った。

I C Rマウス（体重 3 0〜3 5 g ) にグリコーゲンを腹腔内投与し、 2時間後に腹水白血球を採取し、 5 X 1 0 ⁶ 個 /m 1の白血球懸濁液を調製し、この懸濁液 2 0 0 m】に本発明化合物を加え、さらに 1 0 0 1のマウス血清および 1 0 0 1のィースト死菌（ 1 X 1 0 ⁸ 個/ m 1 ) を加え、 3 7でで 2 0分間ィンキュべーシヨンした。次いで、反応液中の約 2 0 0個の白血球を顕微鏡（倍率 X 4 0 0 ) 下で観察し、 1個以上のイースト死菌を貪食した白血球数を計数した。対照の白血球の貪食率に対し、試験化合物 0 . 1 M添加時の相対的割合を百分率で算出した。

実験例 7 ：白血球数回復作用 I C Rマウス（体重 2 0〜2 5 g) に 2 0 O m gZ k gのシクロホスファミドを腹腔内投与し、投与翌日から 3日閭本発明化合物を静脈内投与した。シクロホスフアミド投与後、 4日目に I C Rマウスの血液を採取し、白血球数をコールタ一 ·カウン夕一により測定した。シクロホスフアミド投与マウスの末梢白血球数に対する相対的割合を百分率で算出した。

7 前処置被検体用量. 白血球数白血球数

(mg/kg) (10²/腿³) 増加率 (%)

、

シクロホスファ、 F 0 11±4 100

ロ、

シクホスファ、 K 化合物 A 0.01 18±8 164

、

シクロホスファ、ド、化合物 A 0. 1 25±6 227

、

シクロホスファ、ド化合物 A 1 30±6 273

、

シクロホスファ、、化合物 B 0.003 19±5 173 シクロホスファ、、■ 化合物 B 0.03 27±5 245

、

シクロホスファ、 F 化合物 B 0.3 30±6 273

表 7から明らかなように、シクロホスフアミド前処置に化合物 Aおよび化合物 Bを投与すると、共に白血球数回復作用を示すが、化合物 Bは化合物 Aに比べ、その効果は約 3倍強力であった。

実験例 8 ：骨髄移植マウスでの白血球数の回復促進作用

&〜 8週齢の I CRマウスに 8 . 0 G yの放射線を全身照射し、その後 1 0 ⁷ 個の同系マウス骨髄細胞を移植した。骨髄移植は 0、 7、 1 4日目の 3回行った。本発明化合物を初回の骨雠移植の翌日から 1 4日間連続静脈內投与した。初回骨髄移植後 3 8日目に血液を採取し、白血球数を自動血球計数装置で測定した。実験は 1群 5匹で行った。骨髄移植マウスの減少した白血球数に対する白血球増加の相対的割合を百分率で算定した

8 処置被検体用量白血球数白血球数

(mg/ kg) (lOVmnr) 増加卓（％)

X線照射 +骨髄移植 ― 0 47 土 6 0

X線照射 +骨髄移植化合物 A 0. 01 65 ± 7 30

X線照射十骨髄移植化合物 A 0. 1 75 ± 5 46

X線照射 +骨髄移植化合物 A 1 81 ± 4 56

X線照射 +骨髄移植化合物 B 0. 01 76 ± 10 48

X線照射 +骨髄移植化合物 B 0. 1 89 土 6 69

無処置 0 108 ± 13 100

表 8から明らかなように、骨髄移植マゥスに化合物 Aおよび化合物 Bを投与すると、共に白血球数回復作用を示すが、化合物 Bは化合物 Aに比べ、その効果は約 1 0倍強力であった。

実験例 9 ：急性毒性実験

化合物 A、化合物 Bおよび化合物 Cをラットに経口投与したところ、それぞれ 1 0 0 O m g Z k gで死亡例は観察されなかった。

上記実験例および各種薬理実験により、本発明の化合物（1 ) は血小板数回復作用、赤血球数回復作用を有し、癌治療における薬物療法や放射線治療による血小板数および赤血球数の減少を回復促進させる薬剤の有効成分として有用である。本発明の化合物（ 1 ) の光学活性体である S体化合物は、白血球貧食能亢進作用、マクロファージ貧食能亢進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、抗腫瘍作用、免疫能改善作用などと共に、血小板数回復作招、赤血球数回復作用を有し、感染症の治療や癌治療における感染防御作用の陚活ゃ骨髄障害の轻威など総合的な治療に有用である。また、骨髄障害に起因する各種疾患、たとえば、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄性貧血、先天性貧血、腎性貧血、先天性 · 特発性好中球减少症、特発性血小板減少性紫斑病などの治療に有用である。なお、特に、光学活性体である S体化合物は、その対応するラセミ化合物および R体化合物に比較して優れた上記作甩を有する。

本発明の医薬を製するにあたって、本化合物は治療上有効な量が含有されているのが好ましく、当該医薬はこれら有効成分の他に、医薬上許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、溶解捕助剤、崩壊剤、結合剤などと混合して绽剤、散剤、カブセル剤、注射剤、坐剤、点滴剤などとすることにより経口的または非経口的に安全にヒトなどの哺乳動物に投与することができる。投与量は、通常 1日当りヒト

2

成人に対し、轾ロ投与で 2. 5〜1 ひ Om 8g、静脈内投与で 0. 5〜20mg程度である。

また、本発明により得られる（S) — 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルェ小キシ）フエニル〕一 1H—ピラゾ口〔3， 4-b〕ピリジン一 1一酢酸ェチルエステルは生体内で速やかに脱ェチルエステル化され、活性本体の（S) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔3, 4-b ピリジン一 1 酸に変換されることから、経口投与による吸収率がよく、しかも、生物学的利用率に優れていることから経口製剤の有効成分として甩いることができる。

以下、実施例および製剤処方例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されないことはいうまでもない。

実施例 1

(1) トルエン 1 5 Omlに 60%7j素化ナトリウム 27 gを懸濁し、（S) 一 1ージメチル了ミノー 2—ブロパノール 75 g含有トルエン 20 Omlの混液を 50〜6 O'Cで滴下した。これを冷却し、ジメチルホルムアミド 200 mlを加え、 0〜一 5てで 2—クロロー 3— （4一フルォロベンブイル）ピリジン 1 82 gを数回に分けて投入した。 3時間を要し、徐々に温度を 40 'Cまで上昇させ、らに 4 O'Cで 2時間攪拌させることにより反応を完結させた。水を加え、トルエン層を分集し、水洗した。トルエン層を希塩酸にて抽出した。抽出液を炭酸カリウムにてアルカリ性とし、遊離する油状物をトルエンで抽出した。トルェンを留去すると、粗製の（S) - 2 -クロ口一 3— 〔4一（2—ジメチルァミノ ― 1一メチルエトキシ）ベンゾィル〕ピリジン 1 9 0 gを油状物として得た。

(2) 上記粗製品 1 9 0 g、ピリジン 6 0 Om 1およびヒドラジン水和物 9 2 g を 1 2時間還流攪捽した。ピリジンを留去し、残留物にトルエン 5 0 Om lを加え、 4 0〜 5 0°Cに加温して溶解させた。温水にて洗浄し、トルエンを留去した。残留物にイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、滹取後、イソプロピルエーテルとイッブ口ピルアルコールの混液から再結晶すると、融点 1 25〜1 2 7°Cの

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 1 0 0. 7 gを得た。〔a〕 _D ²³ =十 1 5. 3° ( 1 %、メタノール）

(3) トルエン 4 6m 1に 6 0 %水素化ナトリウム 2. 7 gを懸濁させ、氷冷下にジメチルホルムアミド 3 1m lを加え、次いで（S) — 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン 1 8 gを 2〜3回に分けて投入した。 1 5分間攪拌後、クロ口酢酸ェチル 8. 2 g、トルエン 1 6 m 1の混液を滴下し、室温で 1時間、 4 0でで 1時間反応させた。冷後、水を加えトルエン層を分集し、水洗、乾燥した。トルエンを留去すると、粗製の（S) — 3— 〔4一（2-ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル 2

0. 8 gを油状物として得た。

(4) 粗製の（S) — 3— 〔4一（2—ジメチル了ミノ一 1一メチルエトキン）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— ¾〕ピリジン一 1一酢酸ェチル 2 0 · 8 gを酢酸ェチル 1 5 Om lに溶解し、 1 5%塩酸一エタノール溶液 1 3 gを加えて塩酸塩とした。生成した結晶を酢酸ェチルーエタノールの混液より生成すると、融点 1 6 5〜：！ 6 6での（S) — 3— 〔4一（2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキシ）フニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル '塩酸塩 1 7. 2 gを得た。〔α〕。 ²⁵ = + 1 6. 1。（ 1 %、エタノール）実施例 2

上記実施例 1 (3) の租製品 20. 8 gをメタノ一ル 43 m 1に溶解し、水酸化ナトリウム 2. gの水 21ml溶液を加えて室温にて 1時間攪拌した。希塩酸にて pH7に調整し、メタノールを留去後、残留物をダイアイオン PH- 20 (商品名）を用いて精製した。含水イソプロビルアルコールから再結晶（結晶水を含む）後、エタノールを加えて加温すると、融点 212〜21 3°Cの（S) —

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸を得た。〔c∑〕 _D ²² = + 25. 7 ° ( 1 %、メタノール）

実施例 3

(1) (R) — 1ージメチルアミノー 2—プロパノールを用いて実施例 1の〔1 ) ( 2 ) と同様に反応処理すると、融点 125〜 127 'Cの（R) — 3— 〔 4一（ 2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3,

4一 b〕ピリジンを得た。〔a〕 _D ²³ =— 1 5. 0° (1 %、メタノール）

(2) (R) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキン) フエ二ル〕一 1H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジンを搿い、実施例 1の（3) および実施例 2と同様に反応処理すると、融点 21 2〜214での（R) — 3— 〔4一

(2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4一" b〕ビリジン一 1一酢酸を得た。〔な〕 _D ²³ =— 25. 0 ° (1 %、メタノール)

実施例 4

(1) トルエン 30mlに 60%水素化ナトリウム 4 gを懸蜀し、 3—ジメチル了ミノプロパノール 15 g、トルエン 20m 1の溶液を滴下し、アルコラ一トを謂螯した。これを冷却し、ジメチルホルムアミド 50m lを加え、一 1 0^ ^— 5 。Cにて 2—クロロー 3— （4一フルォロベンゾィル）一 6—^ Tソプロピルピリジン 3ひ gを加えた。 3時閭かけて徐々に温度を 40でまで上昇させ、 40でで 1 時間加温、携拌させることにより反応を完結させた。水を加え、トルエン層を分集し、水洗した。トルエン層を希塩酸にて抽出し、炭酸カリウムにてアルカリ性とし、遊離する油状物をトルエンで抽出した。抽出液のトルエンを留去して粗製の 2—クロロー 3— C4 - (3—ジメチルアミノブロボキシ）ベンゾィル〕一 6 一イソプロピルピリジン 24 gを油状物として得た。

上記粗製品 24 g、ピリジン 1 0 Om 1、ヒドラジンヒドラ一ト 1 6. 6 gを 1 2時間攪拌還流した。ピリジンを留去し、残留物をトルエンにて溶解し、希水酸化ナトリウム溶液および水にて洗浄し、トルエンを留去後、残留する結晶をィソプロパノールにて精製すると、融点 1 53〜1 55での 3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキジ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブ α 〔3, 4一 b〕ピリジン 1 5. 3 gを得た。

(2) トルエン 1 Om 1に 60 %水素化ナトリウム 0, 76 gを懸濁し、水冷下にジメチルホルムアミド 20m l、 3 - C4 - (3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン 5. 8 gを加えた。 1 5分間攪拌後、クロ口酢酸ェチル 2. 3 gのトルエン 1 0m l溶液を滴下し、室温で 1時間、 4 O'Cで 1時間反応した。冷後、水を加えてトルェン層を分集し、水洗、乾燥した。トルエンを留去し、残留する油状物をシリカゲルカラムにて精製して、 3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕 — 6—イソプロピル一 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル 4. 6 gを油状物として得た。

】H-匿 (100MHz. CDC1₈)<5： 1.26(t,3H). 1.33(d.6H), 1.82-2.04 (m, 2H). 2.26 (s,6H). 2.47(t.2H). 3.00-3.29(m, 1H). 4.08(t.2H), 4.22(q,2H). 5.30(s.2H), 7.00(d,2H), 7.04(d,lH), 7.85(d,2H), 8.16(d.1H)

実施例 5

3— 〔4一（ 3—ジメチル了ミノブロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3， 4一 b〕ピリジン一 1—酢酸ェチル 4. 5 g、水 20m 1、トリェチルァミン 2. 1 gを 1 8時間攪拌還流した。水を減圧下に留去し、

,ノ

残留物にエタノールを加え、再び減圧下に濃縮、乾固して結晶を得た。メタノールより精製すると、融点 202〜204 °Cの 3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロ^キシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1 -酢酸 3. O gを得た。

実施例 6

1—ジメチルァミノー 2—ブロノくノールと 2—クロロー 3— （4一フルォ口べンゾィル）一 6—ィソプロピルピリジンを実施例 4 ( 1 )〜（ 2 ) と同様に反応 - 処理することによって、 3— 〔4— (2-ジメチルァミノ一 i一メチルエトキシ）フエニル〕一 6 -イソプロビル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4 -b ピリジン一 1 - 酢酸ェチルを得た。

'H-NM CCDCla) δ： 1.18-1. 0(ra.12H).- 2.32(s.6H). 2, 44-2.90〔ra,2H),

2.92-3.31 Cm.1H). 4.20Cq.2H). 4.54(dd, 1H). 5.27〔s.2H), 6.97(d,2H),

7.01〔d,lH), 7.78(d,2H), 8.12(d.1H)

実施例 7

実施例 6で得られた 3— 〔4ー（2—ジメチルァミノー 1ーメチルェトキシ）フェニル〕一 6 -ィソブ口ピル一 1 H—ピラゾ口〔 3， 4一 b〕ピリジン一 1 - 酢酸ェチルを実施例 5と同様に反応 ·処理することによって、 3— C4- (2— ジメチル了ミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—^ Tソプロピル一 1Ή一ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一！^酸を得た。

lH-NMR CCDCI₃)d: 1.18-1.38Cm.9 , '2 S2(s, 6H). 2.86-3.30 Cm.3H). 4.75 (d( H). 5.17(s.2H). 6.91(d.2H). 6.96(d.1H). 7.79(d,2H). 8.07(d.1H) 実施例 8

(S) — 1ージメチルアミノー 2—ブロパノールと 2—クロロー 3— （4ーフルォ口べンゾィル）一 6—イソプロピルビリジンを実施例 1 (1) 〜（4) と同様に反応'処理することによって、 (S) - 3- C4- (2—ジメチル了ミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4 一 b〕ピリジン一 1一酢酸ェチルを得る。

上記で得られたェチルエステル化合物を実施例 2と同様に反応■処理することによって、（S) — 3— 〔4一（2—ジメチル了ミノー 1一メチルエトキシ）フェニル〕一 6—イソプロピル一 1H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸を得る。製剤処方例 1

化合物 A 1 0 gおよび塩化ナトリウム 9 gを注射用水 1 0リツトルに溶解し、無菌濾過後、 1 Om lを取り、アンブルに充塡、熔封し、高圧蒸気滅菌を施し注射剤とする。

製剤処方例 2

化合物 Bを用い、製造処方例 1と同様にして、化合物 B含有の注射剤を製造す。

製剤処方例 3

化合物 C 5 Omgを乳撻 98mgとトウモロコシデンプン 45mg、ヒドロキシプロピルセルロース 3 mgと練合機中で十分に練合する。練合物を 20 0メッシュの篩に通し、 50でで乾燥し、さらに 24メッシュの篩に通す。タルク 3 m gおよびステアリン酸マグネシウム 1 mgと混合し、直径 9 mmの杵を用いて重量 20 Omgの錠剤を得る。この锭剤は必要に応じ、糖衣またはフィルムコート処理することができる。

本発明を実施例を含む明細書により具体的に説明したが、特に実施例は本発明の精神と範囲に反しない限り、種々に変更、修飾することができる。

Claims

請求の範囲

1 , —般式

〔式中、は=1>4一または- C H—であり、 Rは水素、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを示し、 Y ¹ は式：

L¹

により表される基またはフエニル基（ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくは了ルコキシ基の 1〜 3個により置換されていてもよい）を表す。 Y² は式

により表される基、式：一A² — B ² により表される基、水素、アルキル基、フ iニルアルキル基 (フエニル核がハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、フユニル基（ハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基もしくは了ルコキシ碁の 1〜3個により置換されていてもよい）、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ力ルポニルァルキル基、力ルボキシアルキル基またはァシルォキシァルキル基を示す。ただし ¹ , Y² のうち、いずれか一方、または両方が式：

または式

により表される基であるとする。ここで、 Z¹ , Z² は同一または異なって一〇 ―, 一 S—または— NR³ — （ここで、 R³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、 A¹ ， A² は同一または異なってアルキレン基を示し、 B¹ , B² は同 —または異なってカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フエニルアルコキシカルボニル基（フユニル核がハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基またはァルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、ァシル基、水酸基、ァシルォキシ基または式：

R¹

―

または

(ここで、 R^! , R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノ了ルキル基、ヒド口キシアルキル基であるか、または R¹ , R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。 L¹ , L² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕

により表される縮合型ピラゾール化合物、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とする血小板减少症治療剤。

2. 一般式

〔式中、 Xは =N-であり、 Rは水素、アルキル基、アルコキシ基またはハ口ゲンを示し、 Y】は式：

により表される基を表す。 Υ² は式： Α² — Β² により袠される基または水素を示す。ここで、 Ζ¹ は一 0—を示し、 A¹ , Α² は同一または異なって了ルキレン基を示し、 Β¹ は式 :

(ここで、 R¹ ， R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または R¹ , R²が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。 B² はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基またはフエニルアルコキシカルボニル基（フヱニル核がハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基または了ルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）を示し、 L¹ は水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕

により表される縮合型ピラゾール化合物、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とする血小板減少症治療剤。

3. 3 - C4 - (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H ーピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

(S) - 3 - 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H-ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4— (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4—b〕ピリジン一 1—酢酸、

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチル了ミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1 -酢酸、 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチル了ミノー 1—メチルエトキジ）フエニル〕 ― 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、 6—メチル一3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1 -酢酸、および 6—メチルー 3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロポキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔3 , 4—" b〕ピリジン一 1—酢酸ェチル

から選ばれる化合物またはこれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とする血小板減少症治療剤 o

4 . —般式

〔式中、 Xは =Ν—または = C H—であり、 Rは水素、了ルキル基、了ルコキシ基またはハロゲンを示し、 Y ¹ は式：し¹

により表される基またはフエニル基（ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）を表す。 Y² は式

により表される基、式：一 A² — B ² により表ざれる基、水素、アルキル基、フェニルアルキル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、了ミノ、了ルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、フヱニル基（ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜 3個により置換されていてもよい)、ァルコキシ了ルキル基、ヒドロキシ了ルキル基、了ルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基またはァシルォキシアルキル基を示す。ただし Y¹ ， Y² のうち、いずれか一方、または両方が式：

または式：

により表される基であるとする。ここで、 Z¹ , Z² は同一または異なって一〇一，一 S—または一 NR³ — （ここで、； R³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、 A¹ , A ² は同一または異なってアルキレン基を示し、 B¹， B² は同 —または異なってカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フエニルアルコキシカルボニル基（フヱニル核がハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基またはァルコキシ基の 1〜 3個により置換されていてもよい）、ァシル基、水酸基、ァシルォキシ基または式：

または〔ここで、 R¹ , R² は同一または異なって水素、了ルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または R¹， R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。 L¹ , L² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕

により表される綰合型ピラゾール化合物、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を投与することを特徴とする血小板玆少症の治療方法。

5. —投式

〔式中、 Xは =Ν—であり、 Rは水素、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを示し、 Υ¹ は式：

により表される基を表す。 Υ² は式：一 A² -Β² により表される基または水素を示す。ここで、 Ζ】は— 0—を示し、 Α¹ , A ² は同一または異なって了ルキレン基を示し、 B¹ は式：

(ここで、 R¹， R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジ了ルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または R¹ , R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。

B² はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基またはフエニルアルコキシカルボニル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基またはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）を示し、 L¹ は水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕

により表される縮合型ピラゾール化合物、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を投与することを特徵とする血小板弒少症の治療方法。

6. 3 - 〔4— (2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキン）フエニル〕一 1 H 一ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1—酢酸、

(S) — 3— C4 - (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

3— 〔4一（ 2—ジメチルアミノー 1—メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4 -b] ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕 — 6—イソプロピル一 1 H-ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— C4 - (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

(S) — 3— 〔4一（2—ジメチル了ミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

3 - C4 - (2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H-ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6 -イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3， 4 -b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、 6—メチルー 3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、および

6—メチルー 3— 〔4— ( 3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラブロ〔3 , 4 - b ) ピリジン一 1一酢酸ェチル

から選ばれる化合物またはこれらの医薬上許容し得る塩を投与することを特徵とする血小板減少症の治療方法。

7. 血小板減少症治療剤を製造するための一股式

〔式中、 Xは =Ν—または- C H—であり、 Rは水素、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを示し、 Υ¹ は式：

Ζ¹— A¹— Β】により表される基またはフエニル基（ハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）を表す。 Υ² は式

により表される基、式：一 A ² — B ² により表される基、水素、了ルキル基、フェニルアルキル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜 3個により置換されていてもよい）、フエニル基（ハロゲ

4· 2 ン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1 ~3個により置換されていてもよい）、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基またはァシルォキシ了ルキル基を示す。ただし Y¹ ， Y² のうち、いずれか一方、または両方が式：

または式

により表される基であるとする。ここで、 Z¹ , Z² は同一または異なって一〇一，一 S—または一 NR³ — （ここで、 R³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、 A¹， A ² は同一または異なってアルキレン基を示し、 B¹ , B² は同 —または異なってカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フエニルアルコキシカルボニル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基または了ルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、了シル基、水酸基、ァシルォキシ基または式：

または一

(ここで、 R¹ ， R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または R】 , R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。 L¹ ， L² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕

により表される縮合型ピラゾール化合物、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩の使用。

8. 血小板减少症治療剤を製造するための一般式

〔式中、 Xは =Ν_であり、 Rは水素、アルキル基、了ルコキシ基またはハロゲンを示し、 Υ¹ は式:

により表される基を表す。 Υ² は式：一 Α² — Β² により表される基または水素を示す。ここで、 Ζ¹ は一 0-を示し、 Α¹ , A ² は同一または異なって了ルキレン甚を示し、 B¹ は式： 1

— N

R⁵

(ここで、 R¹ , R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または R¹ , R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。

B² はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基またはフヱニルアルコキシカルボニル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基または了ルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）を示し、 L¹ は水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕

9. 血小板減少症治療剤を製造するための

3 - 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4 -b) ピリジン一 1一酢酸、

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキン）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4 -b〕ピリジン一 1一酢酸、

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾロ〔3, 4 -b) ピリジン一 1一酢酸ェチル、

(S) — 3— 〔4一（2—ジメチル了ミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1 -酢酸ェチル、

3— 〔4一（ 3—ジメチル了ミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4 -b] ピリジン一 1一酢酸、

3— 〔4— (3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4 -b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1—酢酸、

(S) — 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸、 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— ΐ>〕ビリジン一 1一酢酸ェチル、

(S) — 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1H—ピラゾ口〔3, 4—b〕ピリジン一 1—群酸ェチル、 6—メチル一3— 〔4— (3-ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1H- ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸、および

6—メチルー 3— 〔4— (3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1H' ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル

から選ばれる化合物またはこれらの医薬上許容し得る塩の使用。

10. —般式

〔式中、 Xは- N—または =CH—であり、 Rは水素、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを示し、 YMi式：

により表される基またはフヱニル基（ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくは了ルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）を表す。 Y² は式

により表される基、式： -A² -Β² により表される基、水素、アルキル基、フェニルアルキル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくは了ルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、フエニル基（ハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ力ルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基またはァシルォキシァルキル基を示す。ただし Y¹ , Y² のうち、いずれか一方、または両方が式：

A¹— B】または式：

により表される基であるとする。ここで、 Z¹ , Z² は同一または異なって一 0 一， — S—または一 NR³ — （ここで、 R³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、 A¹ , A ² は同一または異なってアルキレン基を示し、 Β' , B² は同 —または異なってカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フエニル了ルコキシカルボニル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基またはァルコキシ基の 1 ~3個により置換されていてもよい）、ァシル基、水酸基、ァシルォキシ基または式：

たは

(ここで、 ¹ , R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または R ¹ , R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。 ) により表される基を示す。 L ¹ , L ² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。

により表される縮合型ピラゾール化合物、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とする赤血球減少症治療剤。

11. 一般式

により表される基を表す。 Υ² は式：一 Α²— Β ² により表される基または水素を示す。ここで、 Ζ ¹ は一 0—を示し、 A¹ , A ² は同一または異なって了ルキレン基を示し B ¹ は式：

(ここで、 R ¹ , R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または R¹ , R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。

B² はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基またはフヱニルアルコキシカルボニル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基またはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）を示し、 L¹ は水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕

12. 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔3, 4 -b ピリジン一 1一酢酸、

(S) 一 3— 〔4一（ 2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキン）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4 -b) ピリジン一 1一酢酸、

(S) 一 3— 〔4— (2—ジメチル了ミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

3— 〔4一（3—ジメチル了ミノブロボキシ）フエニル〕一 6—イソプ σピル一 1 H-ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H-ピラゾ口〔3. 4-b〕ピリジン一 1一酢酸、

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4—" b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6 -イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン- 1—酢酸ェチル、

4 θ &ーメチルー 3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕 - 1 H- ピラゾ口〔3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、および

&ーメチルー 3— C 4 - ( 3—ジメチル了ミノブロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル

から選ばれる化合物またはこれらの医薬上許容し得る塩を有効成分とする赤血球減少症治療剤。

13. —般式

〔式中、 Xは =Ν—または = CH—であり、 Rは水素、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを示し、 Y¹ は式：

_Ζι一 _Αι一 B】により表される基またはフヱニル基（ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）を表す。 Y² は式

により表される基、式：一 A² - B ¹- により表される基、水素、アルキル基、フェニルアルキル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、フエニル基（ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルァルキル基、力ルボキシアルキル基またはァシルォキシアルキル基を示す。ただし Y ¹ , Y² のうち、いずれか一方、または両方が式：

または

により表される基であるとする。ここで、 Z ¹ , Z ² は同一または異なって一 0 一， — S—または一 NR ³ — （ここで、 R ³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、 A ¹ , A ² は同一または異なってアルキレン基を示し、 B ¹ ， B ² は同 —または異なってカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フエニル了ルコキシカルボル基（フエニル核 7bハロゲン、二ト0、ァミノ、アルキル基またはァルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、ァシル基、水酸基、ァシルォキシ基または式：

R¹

N または

(ここで、 R】， R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または R¹ , R² が瞵接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。 L¹ , L² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕

により表される縮合型ビラブール化合物、その光学異性^またはそれらの医薬上許容し得る塩を投与することを特徵とする赤血球弒少症の治療方法。

14- —般式

5

2

CI)

X N

Y²

〔式中、 Xは =Ν—であり、：は水素、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを示し、 Υ¹ は式：

により表される基を表す。 Υ² は式：一 Α² — Β² により表される基または水素を示す。ここで、 Ζ¹ はー0—を示し、 Α¹， Α² は同一または異なってアルキレン基を示し、 Β¹ は式：

により表される縮合型ビラブール化合物、その光学異性体またはそれらの医薬上許容し得る塩を投与することを特徵とする赤血球滅少症の治療方法。

15. 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H 一ビラゾロ〔 3 , 4— b〕ピリジン一 1

5一酢酸、

(S) 一 3— C4 - (2—ジメチルアミノ 3ー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4—b〕ピリジン一 1一酢酸、

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

(S) — 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3， 4 -b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ビラゾロ〔3, 4-b) ピリジン一 1一酢酸、

3 - C4 - ( 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H-ピラゾ口〔3, 4 -b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

(S) - 3 - 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソブロピル一 1 H-ピラゾ口〔3， 4一！)〕ピリジン一 1ー醉酸、

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一 §酸ェチル、

(S) — 3— C4 - (2—ジメチルァミノ一 ; I一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、 6—メチルー 3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H - ピラゾ口〔 3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、および

6—メチルー 3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 1 H- ピラゾ口〔3 , 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル

から選ばれる化合物またはこれらの医薬上許容し得る塩を投与することを特徵 , する赤血球減少症の治療方法。

16. 赤血球減少症治療剤を製造するための一般式

〔式中、 Xは- Ν—または = C H—であり、 Rは水素、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを示し、 Y¹ は式：

により表される基またはフエニル基（ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい) を表す。 Y² は式

により表される基、式：一 A² — B ² により表される基、水素、アルキル基、フェニル了ルキル基 (フエニル核がハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、フエニル基（ハロゲン、ニトロ、ァミノ、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基またはァシルォキシアルキル基を示す。ただし Y ¹ , Y² のうち、いずれか一方、または両方が式：

または式

により表される基であるとする。ここで、 Z】， Z ² は同一または異なって一 0 一，一 S—または一 NR ³ — （ここで、 R ³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、 A ¹ , A ² は同一または異なってアルキレン基を示し、 B ¹ , B ² は同 —または異なってカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フエニルアルコキシカルボニル基（フエニル核がハロゲン、ニトロ、了ミノ、アルキル基またはァルコキシ基の 1〜3個により置換されていてもよい）、ァシル基、水酸基、ァシルォキシ基または式：

または

(ここで、 R ¹ , R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または R ¹ , R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。 L ¹ , L ² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕

17. 赤血球滅少症治療剤を製造するための一股式

〔式中、 Xは =N—であり、 Rは水素、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを示し、 Y¹ は式：

により表される基を表す。 Y² は式：一 A² — B ² により表される基または水素を示す。ここで、 Z¹ は一 0—を示し、 A¹ , A² は同一または異なって了ルキレン基を示し、 B】は式：

(ここで、： ¹ , R ² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または Ri , R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。）により表される基を示す。

18. 赤血球减少症治療剤を製造するための

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 i一酢酸、

(S) — 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸、

(S) - 3 - 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4一（ 3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

3— 〔4一（3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ビラゾロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一： I H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸、

(S) 一 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキン）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔3, 4 -b〕ピリジン一 1一酢酸、 3- C4 - (2—ジメチルァミノ一 1一メチルエトキシ）フエニル〕一 6—イソプロピル一 1 H—ピラゾ口〔 3， 4一 b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、

(S) — 3— C4 - (2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキジ）フエニル〕一 6—イソプロピル一: I H—ピラブロ〔3, 4— b〕ピリジン一 1一酢酸ェチル、 6—メチルー 3— 〔4— (3—ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 1H— ピラゾ口〔3, 4-b) ピリジン一 i -酢酸、および

6—メチル一3— 〔4一（3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1H— ピラゾ口〔 3 , 4-b ) ピリジン一 1 -酢酸ェチル

から選ばれる化合物またはこれらの医薬上許容し得る塩の使甩。

19. (S) — 3— 〔4一（2—ジメチルアミノー 1一メチルエトキシ）フヱニル〕一 1H—ピラゾ口〔3, 4 -b] ピリジン一 1—酢酸およびそのェチルエステルまたはその医薬上許容し得る塩。

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