WO1993017009A1 - s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT - Google Patents

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WO1993017009A1
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triazine
imidazolyl
lower alkyl
morpholino
compound
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Inventor
Hideshi Kobayashi
Toshihiko Komatsu
Seiichi Fukuda
Yoshio Tsuchida
Masanobu Kato
Shinichi Yaguchi
Naohito Ogose
Hajime Ono
Yasuhiro Izumisawa
Masayuki Takahashi
Tsutomu Nakagane
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • RR 3 is lower alkyl
  • R 2 and R 4 represent lower alkyl; phenyl which may be substituted with a halogen atom, nitro or amino
  • NR 2 is 1-pyrrolidinyl; optionally substituted by phenyl; biberidino; 1-biverazinyl optionally substituted by lower alkyl or phenyl Morpholino; thiomorpholino,
  • NR 3 R 4 is 1-aziridinyl which may be substituted by lower alkyl; 1-pyrrolidinyl which may be substituted by lower alkoxy carbonyl; hydroxy, hydroxy-lower alkyl, lowerssenino which may be substituted by 1 or 2 with alkoxycarbonyl, lower alkyl, cyano, phenyl or ethylenedioxy; lower alkyl, benzyl, phenyl (however, substituted with halogen atom, nitro, amino) 1-biverazinyl optionally substituted by viridyl or bilimidinyl; morpholino optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl; 3-thiazolidinyl; thiomorpholino; lower alkyl 1-imidazolyl, which may be substituted by 1 or 2 with 1,2-, 1-, 2-, 4-triazol-1-yl).
  • S-triazine (1,3,5-triazine) derivatives have been studied in the fields of synthetic resins, synthetic fibers and agricultural chemicals, and many compounds have been synthesized.
  • research has been conducted in various fields such as antitumor, anti-inflammatory, analgesic, and antispasmodic, and in particular, it has been developed as an analog of the antitumor agent Triethylenemelamine (TEM).
  • TEM Triethylenemelamine
  • Hexamethylmelamine (HMM) is well known o [BL Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161 (1978)]
  • TEM is an s-triazine derivative known as an alkylating agent and having an antitumor effect due to cytotoxicity.
  • HMM has already been marketed in Europe as a drug with indications for ovarian cancer and small cell lung cancer, and its effects on solid tumors are attracting attention o
  • the present inventors have modified s-triazine for the purpose of enhancing the antitumor spectrum of HMM and enhancing the antitumor effect of HMM. Surprisingly, the present inventors have found that the general formula (I) The compounds expressed have a selective aromatase inhibitory action, which has never been reported for conventional s-triazine derivatives, and an antitumor action equivalent to that of HMM derived from cell killing action. The present invention has been completed.
  • the aromatase inhibitory action inhibits the enzymatic conversion of androgens into estrogens in vivo, and the compound (I) of the present invention having this inhibitory action is useful for estrogen-dependent diseases such as uterus. It is useful for treating endometriosis, polycystic ovary disease, benign breast disease, endometrial cancer, breast cancer, etc.
  • “Lower” means a group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. To taste.
  • lower alkyl a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propynole n-butynole, tert-butynole n pentynole, and n-hexyl is mentioned. No.
  • “Lower alkoxy” includes methoxy, ethoxy, n-propoxy s iso-propoxy ⁇ n-butoxy, tert-butoxy ⁇ n-pentoxy, n-hexyloxy, etc. And a branched alkoxy group.
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, it is intended to include isomers derived from the asymmetric carbon atom and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention may be in the form of an acid addition salt as a pharmaceutically acceptable salt.
  • suitable salts include, for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate, phosphate, etc. for inorganic acid salts, and acetate, oxalate, propionate for organic acid salts.
  • Glycolate, lactate, pyruvate, malonate, succinate, maleate, fumarate, lingate, tartrate, citrate, benzoate, Cinnamate, methansulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, salicylate, etc. are used.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared from HNR 2 (compound (d)), starting with cyanuric chloride (compound (a)) as shown in the following reaction formula.
  • HNR 3 R 4 (compound)) and imidazole can be produced sequentially.
  • Examples of the hydrogen chloride scavenger used in this reaction include sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, and viridine.
  • Examples of the solvent include ethylene glycol dimethyl ether, ethyl ether, acetate, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran and dichloromethane.
  • the solvent include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), ether, acetate, toluene, xylene, dichlorobenzene, etc. .
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the intermediate (c) obtained in the production step (ii) with imidazole in a solvent in the presence of a hydrogen chloride scavenger.
  • Examples of the hydrogen chloride scavenger used in this reaction include the same ones as the hydrogen chloride scavenger in the production step (i), and examples of the solvent include DMF and xylene.
  • the intermediates (c) can be obtained by performing the production steps (i) and (ii) in one step. In that case, 2 to 2.2 mol of compound (d) is used per 1 mol of compound (a). C-5. Except that the reaction is carried out for 0.1 to 5 hours at C and further for 3 to 50 hours at room temperature, the reaction conditions of the above-mentioned production step (i) are followed.
  • a substituted Kiichi NRiR 2 or one NR 3 R 4 of compound (I) when having a phenyl substituted with ⁇ Mi Bruno, the compounds of the present invention obtained by the above production how the (I) Of which NR ⁇ Rs or The compound can be easily produced by using a corresponding compound having a phenyl in which one of NR 3 R 4 is substituted with nitro as a raw material and performing catalytic reduction using platinum oxide in a conventional manner.
  • the product obtained in each of the above steps can be separated and purified by a usual method, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary.
  • the acid addition salt of the compound of the general formula (I) of the present invention can be produced by various methods known in the art.
  • Suitable acids to be used include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, nitric acid, and phosphoric acid for inorganic acids, and acetic acid, oxalic acid, propionic acid, and glycolic acid for organic acids.
  • Aromatase inhibitory activity was determined by the method of E.A.Thompson and P.K.
  • the obtained [ 3 H] H 20 was measured by a liquid scintillation counter, the aromatase activity was measured from the amount of [ 3 H] H 20 produced, and the enzyme when incubated without an inhibitor. Calculate the inhibition rate (%) in comparison with the activity.
  • the cholesterol side chain cleavage enzyme inhibitory activity was measured according to the method of M. Sikita and PF Hall Associate Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 71, 1441 (1974)]. That is, the test compound is added to a reaction vial containing porcine adrenal mitochondrial, [4- "C] 5-cholesten-3S-ol ⁇ SOBqZ 5 nmol), and a NADPH producing system. the concentration 1..0 X 10- 4 ⁇ :.
  • LO X 10- 7 was in the range of M present assay the 5-co Resuten - 3 ⁇ - by the side chain cleavage reaction ol, 3 ⁇ - human Dorokishiburegun -5-en-20-one is generated, which is separated by extracting the reaction mixture with methylene dichloride and performing thin-layer chromatography.Substrate (5-cholesten-3 / 9-) All) and the reaction product (3 ⁇ 9-hydroxypregn-5-en-20-one) were measured with a liquid scintillation counter, respectively, to obtain 3 -hydroxybledan-5-ene-20-.
  • Cholesterol side-chain cleavage activity was measured based on the amount of To de San the enzymatic activity as compared to inhibition rate (%) of the. Inhibition degree of inhibitor concentration of the substrate requires enzyme activity in the case of 5.0 X 10- 6 M to inhibit 50% and table at a concentration [SCC-IC 5. (M )]. Table 1 shows the results of pharmacological tests 1 and 2.
  • the aromatase inhibitory activity of the known s-triazine derivative (HM) did not exist in the compound of the present invention.
  • the fact that the aromatase inhibitory effect was significantly stronger than the cholesterol side-chain-cleaving enzyme inhibitory effect was demonstrated.
  • the compound of the present invention is a commercially available drug having an aromatase inhibitory effect, Aminoglutethiniide. : AG) to have a selective aromatase inhibitory effect that is superior to that of: AG).
  • the compounds of the present invention can selectively inhibit estrogen biosynthetic enzymes to treat estroginin-dependent diseases, the adjuvant therapy by administering corticoids And the likelihood of side effects associated with it was reduced.
  • Compound (I) of the present invention shows a 2.0 X 10- 4 ⁇ 5.0 X 10- 6 M IC 50 of the HMM Hydroxymethylpen- tamethylrael amine (HMPMM), which is presumed to be the active substance CJ. Dubois et al. Anticancer
  • Acute toxicity was determined by administering the compound of the present invention orally to ICR female mice (5 weeks old, body weight 20 to 22 g) prepared in distilled water supplemented with 1% hydroxybile vircellulose and observing LD for 14 days. Asked for 50 .
  • Table 2 shows the results of pharmacological test 4.
  • Compound number LD 50 (mg kg)
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Tablets, coated tablets, powders, granules, force busel, micro force busel, and syrup can be administered orally.
  • Oral preparations and the like, and parenteral dosage forms include injections (including freeze-dried injections to be dissolved and used at the time of use) and suppositories.
  • the preparation of these dosage forms may include pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers and dispersants such as lactose, sucrose, It is carried out using starch, dextrin, crystalline cellulose, porphyrin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or physiological saline.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 24 hours, concentrated under reduced pressure, added with ethyl acetate to the residue, and shaken.
  • the organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried.
  • s-triazine derivative of the present invention has an excellent selective aromatase inhibitory activity
  • a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient is useful for preventing or treating estrogen-dependent diseases.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
S — ト リ アジン誘導体及びそれを有効成分とするエス 卜 口 ジ ン依存性疾患治療剤 技術分野
—般式 （ I )
( I )
Figure imgf000003_0001
〔式中、
(1) R iと R 2及び Z又は R 3と R 4が各々独立する場合、 R R 3は低級アルキル、
R 2, R 4は低級アルキル ； ハロゲン原子、 ニ トロ又は ア ミ ノで置換されていてもよいフエ二ルを表 す
(ただし、 R Ra.Ra及び R4がいずれもメ チルの場 合は除く ） 、
或いは
(2) R iと R 2及びノ又は R 3と R 4が各々結合して隣接する 窒素原子と共に環状ァ ミ ノ基を形成する場合、
N R 2は 1-ピロ リ ジニル ； フェニルで置換されてい てもよぃビベリ ジノ ； 低級アルキル又はフェ ニルで置換されていてもよい 1-ビベラ ジニル モルホリ ノ ； チオモルホリ ノ、
N R 3 R 4は低級アルキルで置換されていてもよい 1-ァ ジリ ジニル ； 低級アルコキシ力ルボ二ルで置 換されていてもよい 1-ピロ リ ジニル ； ヒ ドロ キシ、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アルコ キシカルボニル、 低級アルキル、 シァノ、 フ ェニル又はェチレンジォキシで 1又は 2置換 されていてもよいビぺリ ジノ ； 低級アルキル、 ベンジル、 フエニル （ただし、 ハロゲン原子、 ニ トロ、 ァ ミ ノで置換されていてもよい） 、 ビリ ジル又はビリ ミ ジニルで置換されていて もよい 1-ビベラ ジニル ； 低級アルキルで 1又 は 2置換されていてもよいモルホリ ノ ； 3-チ ァゾリ ジニル ； チオモルホリ ノ ； 低級アルキ ルで 1又は 2置換されていてもよい 1-イ ミ ダ ゾリ ル ； 1 , 2 , 4-ト リアゾ一ル- 1-ィルを表す〕 で示される s — ト リアジン誘導体又はその薬学的に許容される 酸付加塩、 並びにその s — ト リ アジン誘導体を有効成分とする エストロジュ ン依存性疾患洽療剤に関する。 背景技術
s — ト リアジン（1 , 3 , 5— ト リアジン）誘導体は、 従来、 合成 樹脂、 合成繊維及び農薬の各分野で研究ざれ、 数多く の化合物 が合成されている。 また、 医薬の分野では抗腫瘍、 抗炎症、 鎮 痛、 鎮痙等の各領域で研究され、 特に抗腫瘍剤ト リエチレンメ ラ ミ ン（Triethylenemelamine： TEM)のアナログと して開発され たへキサメ チルメ ラ ミ ン（Hexamethylmelamine:HMM)が良く 知ら れている o [B. L. Johnson et al . Cancer, 42: 2157-2161 (1978)]
T E Mはアルキル化剤と して公知であり、 細胞毒性による抗 腫瘍作用を持つ s — ト リ アジン誘導体である。 また、 HMMは 既に欧州において卵巣癌、 肺小細胞癌に対する適応を持つ薬剤 と して市販されており、 その固形癌に対する作用が注目されて いる o
しかしながら、 HMMの固形癌に対する抗腫瘍スべク トルや 抗腫瘍活性の強さについてはまだ改善の余地が残されていた。 発明の開示 ―
本発明者らは、 HMMの抗腫瘍スぺク トル拡大ゃ抗腫瘍作用 の増強を目的と して s — ト リァジンの修飾を行ったところ、 驚 く べきこ とに、 一般式 （ I ) で表される化合物に従来の s — ト リアジン誘導体では全く報告されていない選択的ァロマテース 阻害作用が存在し、 更に殺細胞作用に由来する H MMと同等の 抗腫瘍作用も存在するこ とを見出して本発明を完成した。
ァロマテース阻害作用はアン ドロジェ ン類からエス トロジェ ン類への生体での酵素変換を阻害するものであり、 この阻害作 用を有する本発明の化合物 （ I ) はエス トロジュ ン依存性疾患、 例えば子宮内膜症、 多嚢胞性卵巣症、 良性乳房症、 子宮内膜癌、 乳癌等の治療に有用である。
本発明の化合物は前記一般式 （ I ) で示されるが、 この式中 の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
「低級」 とは限定がなければ炭素数 1〜 6個を有する基を意 味する。
「低級アルキル」 と してはメ チル、 ェチル、 n-プロピル、 iso—ブロピノレヽ n—ブチノレ、 tert—ブチノレヽ n ペンチノレ、 n—へキ シル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「低級アルコキシ」 と してはメ トキシ、 エ トキシ、 n-プロボ キシ s iso -ブロポキシヽ n -ブ卜キシ、 tert -ブ卜キシヽ n -ベン トキシ、 n-へキシルォキシ等の直鏆又は分枝状のァルコキシ基 が挙げられる。
「ハロゲン原子」 と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が 挙げられる。
本発明の化合物と しては、 例えば、
• 2-(1-ィ ミ ダゾリル） -4-ジメチルァ ミ ノ -6-モルホリ ノ - 1, 3,5-ト リァジン
• 2- (1-ィ ミ ダゾリル） -4-ジメ チルァ ミ ノ -6- (1-ピロ リ ジ二 ル） -1,3, 5—ト リアジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリル） -4-ジメチルァ ミ ノ -6-ビべリ ジノ -1, 3 , 5—卜 リアジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリル） -4-ジメチルァ ミ ノ -6-(4-メチル -1-ピ ベラジニル） -1 , 3 , 5-ト リアジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリル〉 -4-ジメチルァ ミ ノ -6-(4,5-ジメチル- 1-ィ ミ ダゾリル） -1， 3 , 5-ト リアジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリル） -4-(2-ィ ソブロ ビル- 1-ィ ミ ダゾリル） - 6 -ジメチルァ ミ ノ - 1 , 3 , 5—ト リアジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリル） -4-モルホリ ノ -6-[4-(2-ビリ ジル） -1- ピベラ ジニル ]-1 , 3 , 5-ト リアジン
• 2- (4-ベンジル -1-ピベラ ジニル）-4- (1-ィ ミ ダゾリル） -6- モルホ リ ノ - 1 ,3 ,5-ト リ ア ジ ン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4- (2-メ チルモルホ リ ノ ）-6-モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4-(2,6-ジメ チルモルホ リ ノ）-6 -モル ホ リ ノ - 1,3，5-ト リ アジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4 -（2, 6-ジメ チルビベリ ジノ）-6-モル ホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ ア ジン
• 2- (1-ィ ミ ダゾリ ル） -4-モルホ リ ノ -6- (3-チアゾリ ジニル） - 1,3,5-ト リアジン
• 2- (4, 4-ェチレンジォキシビベリ ジノ）-4-（1-ィ ミ ダゾリ ノレ) - 6-モルホ リ ノ - 1 ,3,5-ト 厂ァジン
• 2— (4-シァノ -4 フ ェ. ノレビべリ ジノ ）-4-(1ーィ ミ ダゾリ ル）― 6-乇ルホ リ ノ -1 , 3 , 5-ト リ ア ジン
• 2— (1-ィ ミ ダゾリ ノレ） -4-モノレホ リ ノ -6-(4-フ ェニノレビぺリ ジノ） 1,3, 5-ト リ アジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4- (4-フェニルビペリ ジノ）-6-チォモ ルホ リ ノ - 1,3.5-ト リ アジン
• 2- (4 -ェ トキシカルボ二ルビべリ ジノ）-4-(1-ィ ミ ダゾリ ル〉 - 6-モルホ リ ノ -1,3.5-ト リ アジン
• 2-(2-tert-ブ トキシカルボニル -1-ビ口 リ ジニル）-4-(1 - イ ミ ダゾリ ル） -6-モルホ リ ノ - 1 , 3 , 5-ト リ アジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4- (2-メ チル -1-ァジ リ ジニル）-6-モ ルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ ア ジン
• 2-[4- (4-フルオロフェニル）-1-ピペラ ジニル ]-4- (1-ィ ミ ダゾリル） -6-モルホ リ ノ -1 , 3 , 5-ト リ アジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4-モルホ リ ノ -6-[4-(2-ビリ ミ ジニル) - 1 -ビペラ ジニル ]-1 ,3 ,5-卜 リ ア ジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4-モルホ リ ノ -6- [4- (4 -二 ト ロフエ二 ル） -： t-ピペラ ジニル ]-1,3, 5-ト リ アジン
• 2-[4-(4-ァ ミ ノ フェニル） -卜ビペラジニル] - 4-(1 -ィ ミ ダ ゾリ ル） -6-モルホ リ ノ -1 , 3 , 5-ト リ アジン
• 2- (4-ヒ ドロキシピベリ ジノ）-4-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-モル ホリ ノ - 1,3,5-ト リ アジン
• 2-[2-(2-ヒ ドロキシェチル）ビベリ ジノ ] -4-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-モルホリ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン
• 2-[4-(2-ヒ ドロキシェチル）ビぺリ ジノ ]-4 -（卜ィ ミ ダゾリ ル） -6-モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ アジ；/
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4-モルホリ ノ -6-チオモルホ リ ノ - 1, 3 , 5-ト リ アジン
• 2-(1—ィ ミ ダゾリ ノレ）— 4— (N-メ チル -N—フエニルァ ミ ノ） -6- モルホリ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン
• 2-(1 -ィ ミ ダゾリ ル） -4-(N-メ チル -N-フヱニルァ ミ ノ） -6 - チオモルホ リ ノ -1 , 3 , 5-ト リ アジン
• ィ ミ ダゾリ ル） -4-ジメ チルァ ミ ノ -6-(ϊί-メ チル -Ν-フ ヱニルァ ミ ノ） -1,3, 5-ト リ 了 ジ ン
• 2-[Ν-(4-ァ ミ ノ フェニル） -Ν-メ チルァ ミ ノ ]-4-(1-ィ ミ ダ ゾリル） -6-モルホ リ ノ - 1 , 3 , 5-卜 リ アジン
• 2-(Ν-ェチル フェニルァ ミ ノ）-4-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -6- モルホリ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン
• 2-(Ν-η-ブチノレ- Ν-フェニルァ ミ ノ） -4, 6-ビス（1-ィ ミ ダゾ リル） -1,3.5-ト リ アジン
• 2-(Ν-η-ブチル -Ν-フェニルァ ミ ノ）-4-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -6 - モルホ リ ノ - 1,3,5-ト リ アジン
• 2, 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6 - [N-メ チル- N-(4-二 ト ロフ エ ニル）ァ ミ ノ ] -1,3, 5-ト リ ア ジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4-[N-メ チル -N-(4-二 ト ロフ ヱニル） ァ ミ ノ ]-6 -モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン
• 2-[N-(4-ク ロ ロフヱニル） -N-メ チルア ミ ノ ] -4,6-ビス（1- イ ミ ダゾリ ル） -1,3,5-ト リ ア ジン
• 2-[N-(4-ク ロ 口フエニル） - N-メ チルァ ミ ノ ]-4-(1-ィ ミ ダ ゾリ ル） -6-モルホ リ ノ - 1 , 3 , 5-ト リ ア ジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） - 4-ジメ チルァ ミ ノ -6-(1Η-1,2,4-ト リ ァゾ一ル -1-ィル） -1 ,3,5-ト リ アジン
• 2- (1-ィ ミ ダゾリ ル） -4 , 6-ジモルホ リ ノ -1 , 3 , 5-ト リ ア ジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4, 6-ビス（1-ビ口 リ ジニル）-1,3, 5-ト リ アジン
• 2- ( 1-ィ ミ ダゾリ ル） -4 , 6 -ジビペリ ジノ - 1 , 3 , 5-ト リ ア ジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4, 6-ビス（4-フェニルビべリ ジノ）-1, 3,5-ト リ アジン
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4, 6-ビス（4-フヱニル -1-ピベラ ジニ ル） -1,3, 5-ト リ アジン
• 2 -（1-ィ ミ ダゾリ ル） -4,6-ビス（チオモルホ リ ノ ）-1,3.5-ト リ ァジン
• 2, 4-ビス（ジェチルァ ミ ノ） -6-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -1,3, 5-ト リ アジン
• 2,4-ビス（ジ -n-ブチルァ ミ ノ ） -6-(1 -ィ ミ ダゾリ ル） -1,3,5- ト リ アジン
• 2,4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） - 6-モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ ア ジ ン
• 2,4-ビス（1-ィ ミ ダゾリル） -6 -ジメ チルァ ミ ノ -1.3,5-ト リ ァジン
• 2 , 4-ビス（ 1-ィ ミ ダゾリ ル）- 6-ジェチルァ ミ ノ - 1.3 , 5-ト リ ァジン
• 2，4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-(1-ピ口 リ ジニル）-1,3, 5-ト リァジン
• 2 , 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-ビベリ ジノ _1 , 3 , 5-ト リ 了 ジ ン
• 2,4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6- (4-フェニルビベリ ジノ）-1, 3 , 5-ト リ アジン
• 2, 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6- (4-メ チル -1-ビベラ ジニル） - 1 , 3 , 5—ト リ アジン
• 2, 4-ビス（1ーィ ミ ダゾリ ノレ） -6— (4-フェニル—1-ビベラ ジニ ル） -1,3, 5-ト リ アジン
• 2, 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-チオモルホリ ノ -1,3,5-ト リ ァジン
• 2, 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6- (N-メ チル- N-フェニルァ ミ ノ）— 1,3,5-卜 リ アジン
• 2 -（N-ェチル -N-フェニルァ ミ ノ） -4.6-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -1,3, 5-ト リ アジン
• 2- (ジ -n-ブチルァ ミ ノ）-4, 6-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -1,3,5- ト リァジン
等が挙げられる。
本発明の化合物は、 その分子内に不斉炭素原子を有する場合、 不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物を含むものとす る
又、 本発明の化合物は薬学的に許容される塩と して酸付加塩 の形体をとつてもよい。 適当な塩と しては、 無機酸塩では例え ば塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩等、 有機 酸塩では例えば酢酸塩、 シユウ酸塩、 プロ ピオン酸塩、 グリ コ ール酸塩、 乳酸塩、 ピルビン酸塩、 マロ ン酸塩、 コハク酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸塩、 リ ンゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸 塩、 安息香酸塩、 桂皮酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩、 P — トルエンスルホン酸塩、 サリ チル酸塩等が用 いられる。
製造工程
—般式 .（ I ) で表される本発明の化合物は、 下記反応式に示 されるように塩化シァヌル （化合物（a) ) を出発原料と して、 H N R 2 (化合物（d) ) 、 H N R 3 R 4 (化合物 ）） 及びィ ミ ダゾールを順次反応させるこ とにより製造するこ とができる。
反応式
Figure imgf000011_0001
以下に各々の製造工程を説明する
1)中間体（b)の製造工程 （ i )
反応式 （ i )
Figure imgf000012_0001
溶媒中、 塩化水素補足剤の存在下で、 塩化シァヌル （化合物 (a)) と式 HNRtRsの二級ァ ミ ン （化合物（d)) を反応させる ことにより中間体（b)が得られる。
この反応で用いる塩化水素捕足剤と しては、 例えば、 水酸化 ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム、 ト リェチルァ ミ ン又はビリ ジン等が挙げられ、 溶媒と してはェ チレングリ コールジメ チルエーテル、 ェチルエーテル、 ァセ 卜 ン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン又 はジクロ口エタ ン等が挙げられる。
この反応においては、 塩化シァヌル 1モルに対して 0.5〜： L2 モルの化合物（ と 0.5〜 2モルの塩化水素補足剤を一 15°C〜一 5での温度で 0.5〜 2時間、 更に室温で 5〜 50時間反応させる。 なお、 化合物 Cd)の二級ァ ミ ンを塩化水素補足剤と して用いる こともできる。
2)中間体（c)の製造工程 （ii) 反応式 ( ii)
Figure imgf000013_0001
溶媒中、 塩化水素補足剤の存在下で、 前記製造工程 （ i ) で 得られた中間体 ）と式 H N R 3R 4の二級ア ミ ン （化合物（e)) を反応させるこ とにより中間体（c)が得られる。
この反応で用いる塩化水素補足剤と しては、 前記製造工程
( i ) の塩化水素補足剤と同じものが挙げられ、 溶媒と しては Ν,Ν-ジメ チルホルムア ミ ド （D M F ) 、 エーテル、 アセ ト ン、 トルエン、 キシレン、 ジク ロロェ夕 ン等が挙げられる。
この反応においては、 中間体（b) 1モルに対して 0.5〜 2モル の化合物（e)と 0.5〜 3モルの塩化水素補足剤を一 5 °C〜 0 °Cの 温度で 0·5〜 3時間、 更に室温で 5〜50時間反応させる。 なお、 化合物（e)の二級ァ ミ ンを塩化水素補足剤と して用いるこ と も できる。
3)化合物 （ I ) の製造工程 （iii)
反応式 (iii)
Figure imgf000013_0002
溶媒中、 塩化水素補足剤の存在下で、 前記製造工程 （ii) で 得られた中間体（c)とィ ミ ダゾールを反応させるこ とにより、 本発明の化合物 （ I ) が得られる。
この反応で用いる塩化水素補足剤と しては、 前記製造工程 ( i ) の塩化水素捕足剤と同じものが挙げられ、 溶媒と しては D M F、 キシレン等が挙げられる。
この反応においては、 中間体（c) 1モルに対して 1〜 5モル のイ ミ ダゾールと 1〜 5モルの塩化水素捕足剤を 80。C〜： L40°C で 0.1〜5時間反応させる。
ただし、 化合物 （ I ) の置換基— N R LR 2及び— N R 3R 4 が同一の場合は、 製造工程 （ i ) , (ii) を一段階で行い中間 体（c)を得ることができる。 その場合は化合物（a) 1モルに対し て 2〜2.2モルの化合物（d)を用いて一 10。C〜 5。Cで 0.1〜 5時 間反応させ、 さらに室温で 3〜50時間反応させる以外は前記製 造工程 （ i ) の反応条件に従う。
また同様に、 化合物 （ I ) の置換基一 NR3R4が 1—イ ミ ダ ゾリルの場合は、 製造工程 （ii) , (iii) を一段階で行い化合 物 （ I ) を得ることができる。 その場合は中間体（b) 1モルに 対して 2〜 4モルのィ ミ ダゾールを用いて室温〜 120。Cで 0.1〜 50時間反応させる以外は前記製造工程 （ii) の反応条件に従う。
また、 前記製造工程 （ i ) , (ii) , (iii) は、 順序が入れ 替わることも可能であり、 その際の反応条件の変更は当業者に とって自明な範囲で行う ことができる。
化合物 （ I ) の置換基一 NRiR2又は一 NR3R4のいずれか が、 ァ ミ ノで置換されたフエニルを有する場合は、 上記製造方 法で得られた本発明の化合物 （ I ) のうち一 NR^Rs又は 一 N.R 3R 4のいずれかが二 トロで置換されたフヱニルを有する 対応する化合物を原料と して、 常法、 たとえば酸化白金を用い た接触還元を行う ことにより容易に製造することができる。
なお、 上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方 法、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムク ロマ ト グラフィ 一等で分離精製するこ とができる。
本発明の一般式 （ I ) の化合物の酸付加塩は、 当該技術分野 で周知の各種の方法によって製造することができる。 用いる適 当な酸と しては、 無機酸では例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 硝酸、 リ ン酸等、 有機酸では例えば酢酸、 シユウ酸、 プロ ピオ ン酸、 グリ コ―ル酸、 乳酸、 ビルビン酸、 マ口ン酸、 コハク酸、 マ レイ ン酸、 フマル酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息香 酸、 桂皮酸、 メ タ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— ト ルェンスルホ ン酸、 サリ チル酸等が挙げられる。
次に、 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物の薬理効果を 説明する。 なお、 薬理試験 1〜 4における化合物番号は後記実 施例の化合物番号に対応する。
薬理試験 1
ァロマテース阻害活性は、 E. A. Thompson and P. K.
Siiteri [J. Biol. Chem. , 249 , 5364-5372 (1974)]の方法に 従って測定した。 被検化合物は、 ヒ ト胎盤ミ ク ロソーム、 [1/3, 2)9 -3H]4 -ァン ドロステン- 3, 17-ジオン（3.3kBqZ500pmol)、 お よび NADPH生成系を含有する反応バイアルに加える。 試験する 阻害薬の濃度は、 1.0 X 10— 4〜1.0 X 10— 9Mの範囲内にした。 本測定法では 4-ァン ドロステン- 3,17-ジオンの芳香化により [3H]H20が生じ、 これは反応液を活性炭で処理して遊離のステ ロイ ドを除去するこ とにより単離する。 得られた [3H]H20を液 体シンチレーシ ョ ンカウ ンタ一により計測し、 [3H]H20の生成 量よりァロマテース活性を測定し、 阻害薬なしでイ ンキュベー ト したときの酵素活性と比較して阻害率 （％) を算出する。 阻 害度は、 基質（4-ァン ドロステン- 3.17-ジオン）の濃度が 1.0 X 10一6 Mの場合の酵素活性を 50%阻害するのに要する阻害薬の濃 度 [AI-IC50(M)]で表した。
薬理試験 2
コ レステロール側鎖切断酵素阻害活性は、 M. S ikita and P. F. Hall 匸 Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. , 71, 1441 (1974)] の方法に従って測定した。 すなわち、 被験化合物は、 ブタ副腎 ミ トコ ン ドリ ア、 [4-"C]5-コ レステン- 3 S -オール ^SOBqZ 5nmol)、 および NADPH生成系を含有する反応バイアルに加える。 試験する阻害薬の濃度は 1..0 X 10-4〜： L.O X 10— 7Mの範囲内に した。 本測定法では 5-コ レステン- 3^-オールの側鎖切断反応 により、 3 ^-ヒ ドロキシブレグン -5-ェン -20 -オンが生成する。 これらは反応液をメチレンジクロライ ドで抽出し、 薄層ク ロマ トグラフィ ーを行う ことにより分離する。 基質 （5-コ レステン - 3/9-オール） および反応生成物（3^9-ヒ ドロキシプレグン -5-ェ ン -20-ォン）をそれぞれ液体シンチレーシ ョ ンカウ ンタ一によ り計測し、 3 -ヒ ドロキシブレダン -5-ェン -20-オンの生成量 によりコ レステロール側鎖切断活性を測定し、 阻害薬なしでィ ンキュペー ト したときの酵素活性と比較して阻害率 （％) を算 出する。 阻害度は、 基質の濃度が 5.0 X 10— 6Mの場合の酵素活 性を 50%阻害するのに要する阻害薬の濃度 [SCC-IC5。（M)]で表 した。 薬理試験 1及び 2の結果を表 1 に示す
化合物番号 AI-IC50(M) SCC-ICso(M)
1 1.0 X It)-8 1.0 X 10-4<
2 1.3 X 10-6 1.0 X 10— 4<
3 7.7 X 10- 7 1.0 X 10' <
5 2.0 10-7 1.0 X 10"4<
6 4.3 X 10- 6 1.0 X It)— 4く
7 6.6 X 10- 9 7.2 X 10- 5
8 1.1 X 10- 8 5.4 X 10- 5
9 1.7 X 10- 8 1.5 X 10ー5
1 0 3.1 X 10" 8 1.0 X 10- 4く
1 1 1.1 X 10 -8 1.9 X 10"5
1 2 2.4 X If)-8 1.0 X 10~ <
1 3 9.0 X 10-9 2.2 X 10一5
1 4 6.7 X If)-9 3.1 10-5
1 6 5.3 X 10-9 1.0 X 10- 4く
1 7 3.1 X If)-7 1.0 X 10- 4<
1 8 3.1 X 10- 7 1.0 X lip4 <
2 1 5.1 X li 9 1.0 X 10"4
2 3 2.1 X 10 -8 1.0 X 10"4<
2 4 5.5 X 10- 7 8.0 X 10" 5
2 5 6.0 10~8 2.5 X 10-5
2 6 6.2 X 10 -8 1.0 X 10-4<
2 7 6.4 X 10 -8 1.0 X 10-4<
2 8 6.2 X 10"8 9.5 X 10-6
2 9 2.3 X 10 -7 7.5 X 10—5 表 1_ の 続 き
Figure imgf000018_0001
上記の各試験結果より、 公知の s — ト リ アジン誘導体 （H M ) にはなかつたァロマテース阻害作用が本発明の化合物に存 在するこ とが判明した。 更にァロマテ一ス阻害作用がコ レステ ロール側鎖切断酵素阻害作用に比べて著しく 強かったこ と力、ら、 本発明の化合物はァロマテ—ス阻害作用を持つ市販の薬剤ァ ミ ノ グルテチイ ミ ド（Aminoglutethiniide:AG)より も優れた選択的 ァロマテース阻害作用を有するこ とが明らかになつた。
以上のごと く 、 本発明の化合物はェス ト ロ ジェ ンの生合成酵 素を選択的に阻害してエス トロ ジニ ン依存性疾患を治療し得る ことから、 コルチコィ ド類を投与する補助療法を必要とせず、 また、 これに伴う副作用の可能性を低下させた。
薬理試験 3
抗腫瘍作用を試験管内における P388白血病腫瘍細胞の増殖阻 害試験で調べた結果、 本発明の化合物 （ I ) は、 2.0 X 10— 4〜 5.0 X 10— 6Mの IC50を示し、 HMMの活性本体と推定されてい る ヒ ドロキシメ チノレぺ ンタ メ チノレメ ラ ミ ン (Hydroxymethylpen- tamethylrael amine： HMPMM) C J . Dubois et al . Anticancer
Research 10: 827-832 (1990)]とほぼ同等の殺細胞作用を有す るこ とが判明した。
薬理試験 4
急性毒性は I C R系雌性マウス （5週齢、 体重 20〜22 g ) に 1 %ヒ ドロキシブ口 ビルセルロース添加の蒸留水にて調製した 本発明の化合物を経口投与し、 1 4日間観察して LD50を求めた。 薬理試験 4の結果を表 2に示す。 化合物番号 LD5 0 (mg kg)
7 3 0 0〜 4 0 0
1 3 4 0 0 <
1 6 2 0 0〜 3 0 0
3 7 4 0 0 <
3 8 4 0 0 <
5 5 4 0 0 < 次に、 本発明の化合物を哺乳動物とりわけ人に適用する場合 の投与方法、 剤型、 投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、 経 口投与の剤型と しては錠剤、 コーティ ング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 力ブセル剤、 マイ ク ロ力ブセル剤、 シ口 ッブ剤等が、 又非経口 投与の剤型としては注射剤 （用時溶解して用いる注射用凍結乾 燥剤を含む） 、 坐剤等が使用できる。 これらの剤型の調製は薬 学的に許容される賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤及び分散剤、 例えば乳糖、 白糖、 で んぶん、 デキス ト リ ン、 結晶セルロース、 力オリ ン、 炭酸カル シゥ厶、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 蒸溜水又は生理 食塩水を用いて行われる。
投与量は患者の症状、 年齢、 体重等に応じて異なるが、 成人 に対する一日量と して 5〜50mgを 2〜 3回に分けて投与する ことができる。 発明を実施するための最良の形態 [実施例]
次に、 本発明化合物の実施例を示し更に具体的に説明するが、 本発明はこれに限定される ものではない。
実施例 1 )
2-(1-ィ ミ ダゾリル） -4-ジメ チルァ ミ ノ -6-モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リアジン （化合物 1 )
(1) 塩化シァヌル 11.0g(59.6mmol)のェチレングリ コールジ メ チルエーテル溶液（100ml)を一 5。Cに冷却し、 50%ジメ チル ァ ミ ン水溶液 10.8ml(120mniol)をゆつ く り滴下した。 この反応 液を同温度で 2時間撹拌したのち室温で終夜撹拌した。 減圧下 にて反応液を濃縮し、 得られた残渣にジクロロメ タ ンと水を加 えて振りまぜ、 有機層を分離したのち水洗した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を溜去すると、 融点 122.5°C 〜123°0の2,4-ジク ロ口- 6-ジメ チルァ ミ ノ -1,3,5-ト リ アジン を無色結晶と して ll.Og (収率 ： 95.4%) 得た。
(2) 得られた 2 ,4-ジク ロロ- 6-ジメ チルア ミ ノ - 1 ,3，5-ト リ ア ジン 1.96g(10.2mmol)の D M F溶液（20ml)に無水炭酸力 リ ゥム 1.45g(10.5mmol)を加え、 — 5。C〜 0。Cに冷却した。 この混合 物にモルホ リ ン0.96£(11.011111101)の01 F溶液（5ml)をゆつ く り 滴下した。 反応液を室温で Π時間撹拌し、 減圧下にて濃縮した のち、 残渣にジク ロロメ タ ンと水を加えて振り まぜ、 有機層を 分離したのち水で十分に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮して得られた残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶離液 ； n-へキサン ： 酢酸ェチル = 8 ： 2 ) に て精製する と融点 96。C〜97。Cの 2-ク ロ口- 4-ジメ チルァ ミ ノ -6 - モルホ リ ノ - 1,3,5-ト リアジンを無色結晶と して 1.37g (収率 ： 55.4%) 得た。
(3) 得られた 2 -ク ロロ- 4-ジメ チルァ ミ ノ -6-モルホ リ ノ - 1, 3,5-ト リアジン 492mg(2.02mmol)の D M F溶液（20ml)に、 水酸 化ナ ト リ ウム 182mg(4.55mniol)とイ ミ ダゾール 308mg(4.52nimol) を加えて 110eC〜120°Cで 45分間撹拌した。 反応液を減圧下にて 濃縮し、 得られた残渣にジク ロロメ タ ンと水を加えて振りまぜ、 分離した有機層を水洗したのち無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 減圧下溶媒を溜去し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグ ラフ 一 （溶離液 ； ジク ロロメ タ ン ： メ タノ ール = 95： 5) に て精製するこ とにより題記化合物を無色結晶と して 508mg (収 率 ： 91.4%) 得た。
融点 ： 156-158.5°C
NMRCCDCls) δ ι 3.15C3H, s) , 3.20(3H, s) , 3.74(4H, t, J= 4Hz) . 3.85(4H, t, J=4Hz) ,. 7.08 (1H, s) . 7.77C1H. s) , 8.5K1H, s)
MS m/z 275(M+)
実施例 1 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• ィ ミ ダゾリ ル） -4-ジメ チルァ ミ ノ -6-(1-ビロ リ ジ二 ル） -1,3, 5 -ト リ ァジン （化合物 2 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 98-103°C
NMR(CDC13) δ ： 1.93-1.99 C4H, m) , 3.17(6Η, s) , 3.55-3.64 (4Η, m) , 7.07C1H, s) , 7.80C1H, s) , 8.53(1Η,. s)
MS m/z 259(M+)
. 2- (1-ィ ミ ダゾリ ル） -4-ジメ チルァ ミ ノ -6-ピベリ ジノ - 1 , ,5-ト リ アジン （化合物 3 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 97.5-99°C
NMR(CDC13) δ ： 1.52-1.75 (6H, m) , 3.17(6H, s) , 3.80(4Η, t, J=5Hz) , 7.07(1Η, s), 7.79(1Η, s) , 8.52(1Η, s)
MS m/z 273(Μ+)
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4-ジメ チルァ ミ ノ -6- (4-メ チル -1 - ビベラ ジニル）-1,3, 5-ト リ アジン （化合物 4)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 68-72。C
NMR(CDC13) δ ： 2.34(3H, s) , 2.45(4H, t, J=5Hz) , 3.16(3H, s) , 3.19(3H, s) , 3.88C4H, t , J = 5Hz) , 7.07(1H, s) , 7.78 (1H, s) , 8.52(1H. s)
MS m/z 288(M+)
• 2-(l-ィ ミ ダゾリ ル） - 4-ジメ チルァ ミ ノ -6- (4.5-ジメ チル- 1-ィ ミ ダゾリ ル） -1,3, 5-ト リ ア ジン （化合物 5 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 191-194。C
NMR(CDC13) δ ： 2.2Κ3Η, s) , 2.54(3Η, s) , 3.27(3Η, s)， 3.Z9C3H, s) , 7.15(1Η, s) , 7.80(1Η, s) , 8.50(1Η, s) , 8.56(1Η, s)
MS m/z 284(Μ+)
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -4- (2-ィ ソプロ ビル- 1-ィ ミ ダゾリ ル） - -ジメ チルァ ミ ノ - 1,3,5-ト リ アジン （化合物 6 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 129.5-131.5°C NMR(CDCla) δ ： 1.43(6H, d, J=7Hz) , 3.30(3H, s) , 3.32 (3H, s) , 4.09(1H, sept, J=7Hz) , 6.99(1H, s) , 7.17(1H, s), 7.82C1H, s) , 7.87(1H, s) , 8.57(1H, s)
MS m/z 298 (M+)
実施例 2)
2 -（1-ィ ミ ダゾリ ル） - 4-モルホ リ ノ- 6- (3-チアゾリ ジニル）-1, 3, 5-卜 リ アジン （化合物 7 )
(1) 塩化シァヌル7.36 39.9 01)のァセ ト ン溶液（120ml)を - 15。Cに冷却し、 モルホリ ン 7.00ml(80.3nimol)のァセ ト ン溶液 (20ml)をゆつ く り滴下した。 この反応液を同温度で 30分間撹拌 したのち室温で終夜撹拌した。 減圧下にて反応液を濃縮し、 残 渣にジクロロメ タ ンと水を加えて振りまぜ、 有機層を分離した のち水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて溶 媒を溜去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一 （溶離液 n-へキサン ： 酢酸ェチル = 8 : 2) にて精製す ると、 融点 160.5。C〜 161°Cの 2, 4-ジク ロロ- 6-モルホリ ノ - 1,3, 5 -ト リアジンを無色結晶と して 6.33g (収率 ： 67.5%) 得た。
(2) 得られた 2, 4-ジク ロ口- 6-モルホ リ ノ -1,3,5-ト リアジン 237mg(1.00mmol)の D M F溶液（3ml)に無水炭酸力 リ ゥム 138mg (l.OOromol)を加え、 一 5 〜 0 に冷却した。 この混合物にチ ァゾリ ジン 103mg(l.15mmol)の D M F溶液（ 1 ml)をゆつ く り滴 下した。 反応液を室温で終夜撹拌し、 減圧下にて濃縮したのち、 残渣に酢酸ェチルと水を加えて振り まぜた。 有機層を分離した のち水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （溶離液 ； n-へ キサン ： 酢酸ェチル = 7 ： 3 ) にて精製すると、 融点 137°C〜 139.5°Cの 2-ク ロ ロ- 4-モルホ リ ノ -6- (3-チアゾリ ジニル）-1,3, 5-ト リァジンを 282mg (収率 ： 97.2%) 得た。
(3) 得られた 2-ク ロ口 -4-モルホ リ ノ -6- (3-チアゾリ ジニル） - 1,3,5-ト リ アジン 85.2mg(0.296mniol)の D M F溶液（2 ml)に水 酸化ナ ト リ ゥム 23.7mg(0.593mmol)とィ ミ ダゾ一ル 43.4mg
(0.637mmol)を加えて 110 〜 120°Cで 30分間撹拌した。 反応液 を減圧下にて濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルと水を加えて 振りまぜ、 有機層を分離したのち水洗し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 残渣をシ リ カゲルカラム ク ロマ ト グラフ ィ ー （溶離液 ； ジク ロロメ タ ン ： メ タ ノ 一ノレ = 98： 2 )にて精製するこ とにより、 題記化合物を 83.7mg (収率： 88.6%) 得た。
性状 ： 無色結晶
融点 ： 183-187°C
NMR(CDC13) δ ： 3.10(2H, t, J=6.5Hz) . 3.74(4H, t, J=4Hz), 3.85C4H, br.s) , 3.92-3.99 (2H , m) , 4.74(2H, br.s) , 7.09 (1H, s) , 7.77(1H. s) . 8.50(1H, s)
MS m/z 319(M+)
実施例 2 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 2-(1-ィ ミ ダゾリル） -4-モルホ リ ノ -6- [4- (2-ビリ ジル） - 1- ビベラ ジニル ]-1,3, 5-ト リアジン （化合物 8 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 157.5-160.5。C
NMR(CDCla) δ : 3.63(4H,. t, J=5Hz) , 3.76(4H, t, J=5Hz) , 3.86(4H, d, J=4Hz) , 3.97(4H, br.s) , 6.65-6.70 (2H , ra) , 7.09C1H, s) , 7.49-7.55(lH, m) , 7.78C1H, s) , 8.21-8.23 (1H, m) , 8.52C1H, s)
MS m/z 394(M+H)+
• 2-(4-ベンジル -1-ピベラ ジニル）一 4-(l-ィ ミ ダゾリ ノレ）一 6 - モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン （化合物 9 )
性伏： 無色結晶
融点 ： 2Q7-20rC
NMR(CDC13) δ ： 2.49(4H, br.s) , 3.55(2H, s) , 3.73(4H, t, J=4.5Hz) , 3.83(8H, br.s) , 7.07(1H, dd , J=lHz, 1.5 Hz), 7.25-7.34C5H, m) , 7.74C1H, d, J=1.5Hz) , 8.48(1H, d, J= 1Hz)
MS m/z 406(M+)
••2-(l-ィ ミ ダゾリ ル） -4- (2, 6-ジメ チルモルホ リ ノ）-6-モル ホリ ノ - 1.3.5-ト リ アジン （化合物 10： 2, 6-ジメ チルモルホ リ ノ基に由来する シス体と トラ ンス体の混合物）
性状： 無色結晶
融点： 165.5-167.5°C
NMR(CDC13) δ ： 1.26C6H, d, J=6Hz) , 2.57-2.66 (2H , m) , 3.55-3.68(2Η. m) , 3.75(4Η. t, J=4Hz) , 3.85(4Η. br.s) , 4.51-4.64(2Η, m) , 7.09(1Η, t, J=lHz) , 7.76(1Η, t, J= 1Hz) , 8.49C1H, t, J=lHz)
MS m/z 345
• 2-(l-ィ ミ ダゾリ ル） -4- (3, 5-ジメ チルビべリ ジノ）-6-モル ホリ ノ - 1,3, 5-ト リ ア ジン （化合物 11： 3,5-ジメ チルビべリ ジ ノ基に由来する シス体と トラ ンス体の 1 ： 1混合物）
性状：無色結晶 融点 ： 164-167°C
NMR(CDC13) δ ： 0.77-0.87 (1Η, m) , 0.94(3H, d, J = 5Hz) , 0.95(9H, d, J=6Hz) , 1.49(1H, t, J=6Hz) , 1.57-1.67 (3H , m) , 1.83(1H, br.s) , 1.87(2H, br.s) , 1.95-1.99 (1H , m) , 2.29(3H, dd, J = 12Hz, 20Hz) , 3.34-3.56 (1H , m) . 3.75(8H, t) , 3.80-3.85 (8H, m) , 4.68-4.78 (3H , ra) , 7.08(2H, dd , J=lHz, 1.5Hz) , 7.77C2H, d, J=1.5Hz) , 8.50(2H, d, J=lHz) MS m/z 343(M+)
• 2 -（4 , 4-エチレンジォキシ ビペリ ジノ） -4- ( 1 -ィ ミ ダゾリ ノレ) --モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン （化合物 12)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 174-176。C
NMR(CDC13) δ ： 1.74(4H, t, J=6Hz) , 3.75(4H, t， J=4Hz) , 3.84(4H, br.s) , 3.94(4H, br.s) , 4.0K4H, s) , 7.08(1H, s) ,7.76(1H, s) . 8.50(1H, s)
MS m/z 373( +)
• 2- (4-シァノ -4-フエ二ルビべリ ジノ）-4-(1-ィ ミ ダゾリ ル） --モルホ リ ノ - 1.3,5-ト リ アジン （化合物 13)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 160-161.5°C
NMR(CDC13) δ ： 2.02(2H, dt, J=4Hz, 13Hz) , 2.19-2.25 (2H, m), 3.32-3.34(2H, m) , 3.76(4H, t, J=4Hz) , 3.86(4H, br.s) , 4.94-5.07 (2H, m) , 7.10(1H, t, J = lHz) , 7.32-7.52 (5H, m) , 7.77C1H, t, J = lHz) , 8.5K1H. t, J = lHz)
MS m/z 416(M+)
• 2-(l-ィ ミ ダゾリ ル） -4-モルホ リ ノ -6 -チオモルホ リ ノ - 1, ,5-ト リアジン （化合物 37)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 218-220°C
NMRCCDCla) δ ： 2.64-2.69C4H, m) , 3.74(4Η, t) , 3.84(4Η, br.s) , 4.14C4H, br.s) , 7.09(1Η, d, . J=lHz) , 7.75(1Η. d, J=lHz) , 8.49(1Η, s)
MS m/z 333 (M+)
• 2-(l-ィ ミ ダゾリル） -4-モルホリ ノ -6- (4-フェニルピぺリ ジノ） -1,3,5-ト リアジン （化合物 38)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 173.5-175°C
NMRCCDCla) δ ： 1.69(2H, dq, J=4Hz, 12Hz) , 1.95(2H, br.d, J = 12Hz) , 2.8K1H, tt, J=4Hz, 12Hz) , 2.96(2H, br.t, J= 12Hz) , 3.76C4H, t, J=4Hz) , 3.86(4H, br.s) , 4.86-5.06 (2H, m) , 7.09C1H, t. J=lHz) . 7.78(1H, t, J=lHz) , 7.18- 7.25C3H. m) , 7.29-7.35 (2H, m) , 8.52C1H, t, J=lHz)
MS m/z 391(M+)
• 2-U-ィ ミ ダゾリル） -4- (4-フェニルビベリ ジノ）-6-チォモ ルホリノ - 1,3, 5-ト リアジン （化合物 39)
性状： 無色結晶
融点： 177.5-178.5°C
NMR(CDC13) δ ： 1.69C2H, dq, J=4Hz, 12Hz)， 1.95C2H, br.d, J=12Hz) , 2.67(4H, t, J=5Hz) , 2.8K1H, tt, J=4Hz, 12Hz), 2.95C2H, br.t, J=12Hz) . 4.16(4H, br.s) , 4.85-5.05 (2H , m) , 7.09C1H, t, J = lHz) , 7.78(1H, t, J=lHz) , 7.19-7.26 (3H, m) , 7.29-7.36C2H, m) , 8.52(1H, t, J=lHz) MS m/z 407(M+)
• 2- (4-ェ トキシカルボ二ルビペリ ジノ ） -4- ( 1 -ィ ミ ダゾリ ル) - 6 -モルホ リ ノ - 1,3,5-ト リアジン （化合物 40)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 44-46。C
NMR(CDC13) δ ： 1.26(3H, t, J = 7Hz) . 1.7K2H, dq, J = 4Hz, 11Hz) , 1.98(2H, br.d, J=llHz) , 2.59(1H, tt, J=4Hz, 11Hz) , 3.09C2H, br.t, J=llHz) , 3.74(4H, t, J=4Hz) , 3.84(4H, br.s) , 4.16(2H, q, J = 7Hz) , 4.53-4.73 (2H , m) , 7.08C1H, d, J=lHz), 7.76(1H, d, J=lHz) , 8.49(1H, s) MS m/z 387( +)
• 2-(2-tert-ブ トキシカルボニル -1-ビ口 リ ジニル）- 4-(1- ィ ミ ダゾリ ル） -6-モルホ リ ノ- 1,3, 5-ト リ アジン （化合物 41) 性状 ： 無色結晶
融点 ： 160-163°C
NMR(CDClg) δ ： 1.42C9H, s), 1.91-2.14 (3H , m) , 2.25-2.34 (1H, m), 3.61-3.85(10H, m) , 4.38-4.52 (1H , m) , 7.07(1H, s) , 7.58(1H, s), 8.49(1H, s)
MS m/z 401 (M+)
• 2-(l-ィ ミ ダゾリ ル） -4-(2-メ チル -1-ァジリ ジニル）-6-モ ルホリ ノ - 1,3, 5-ト リアジン （化合物 42)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 142.5-144。C
NMR(CDC13) δ ： 1.40(3H, d, J=5.5Hz) ,.2.20(1H, d, J=4Hz), 2.47C1H, d. J=5.5Hz) 2.64(1H, d quint, J=4Hz, 5.5Hz), 3.76(4H, t, J=4Hz) , 3.90(4H, t, J=4Hz) , 7.10(1H, d, J= 1Hz) , 7.79(1H, d , J=lHz) , 8.54(1H, s)
MS m/z 287(M+)
• 2 - [4- (4—フルオロフェニル）-1-ビペラ ジニル ]—4- (1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-モルホリ ノ - 1,3,5-ト リ アジン （化合物 43)
性状： 無色結晶
融点： 177-179°C
NMRCCDCla) δ ： 3.14(4H, t, J=5Hz) , 3.75(4H, t, J=4Hz) , 3.86(4H, br.s) , 4.0K4H, br.s) , 6.89-7.03 (4H, m) , 7.09 (1H, t, J=lHz) , 7.77C1H. t, J=lHz) , 8.51(1H, t, J=lHz) MS m/z 410 (M+)
• 2-(l-ィ ミ ダゾリル） -4-モルホリ ノ -6 - [4 -（2-ビリ ミ ジニル) - 1 -ビペラ ジニル ]-1,3, 5-卜 リ アジン （化合物 44)
性状： 無色結晶
融点： 183-185で
NMRCCDCla) δ ： 3.76(4H, t, J=4Hz) , 3.86-3.92 (12H , br.s), 6.54C1H, t, J=5Hz) , 7.10(1H, t, J=lHz) , 7.78(1H, t, J= 1Hz) , 8.34(2H, d. J=5Hz) , 8.52(1H, t, J=lHz)
MS m/z 394 (M+)
• 2-(l-ィ ミ ダゾリ ル） -4一モルホ リ ノ -6— [4- (4-二 ト ロフ エ二 ル） -1-ピベラ ジニル ]-1,3,5-卜 リ ア ジン （化合物 45)
性状： 黄色結晶
融点： 282-284°C
NMR(CDC13) δ ： 3.53(4H, t, J=5Hz) , 3.76(4H, t, J=4Hz) , 3.87(4H, br.s) , 4.03(4H, br.s) , 6.85(2H, d, J=9Hz) , 7.10(1H. t, J=lHz) , 7.77(1H, t, J=lHz) , 8.16C2H. d, J= 9Hz) , 8.5K1H, t, J = lHz) MS ra/z 437(M+)
• 2- (4-ヒ ドロキシ ビベリ ジノ）-4-（1-ィ ミ ダゾリ ル）-6 -モル ホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン （化合物 46)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 184- 185°C
NMR(CDC13) δ ： 1.49- 1.63 (2H, m) , 1.92-1.99 (2H , m) , 2.20 (1Η, br.s) , 3.42(2H, br.t, J=8Hz) , 3.75(4H, t, J=5Hz), 3.85(4H, t, J=5Hz), 3.99(1H, tt, J=4Hz, 8Hz) , 4.25- 4.42(2H, m), 7.08(1H, t, J = lHz) , 7.77(1H, t, J = lHz) , 8.50(1H, t, J=lHz)
MS m/z 331(M+)
• 2-[2-(2-ヒ ドロキシェチル）ビペリ ジノ ]-4-(1 -ィ ミ ダゾリ ル） -6 -モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン （化合物 47)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 176.5- 178。C
NMR(CDC13) δ ： 0.88C1H, t, J = 7Hz) , 1.23-1.31 (1H , m) , 1.42-1.62 C1H, m). 1.65-1.81 (5H , m) , 2.14(1H, br.t, J = 13Hz) , 2.80C1H, dt, J = 3Hz, 13Hz) , 3.30-3.43 (1H , m) , 3.58-3.86 (9H, m) , 4.73-4.86 (1H , m) , 4.87-5.09 (1H . m) , 7.08UH, s) , 7.75(1H, s) , 8.49(1H, s)
MS m/z 359 (M+)
• 2-[4-(2-ヒ ドロキシェチル）ビベリ ジノ ]-4-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-モルホリ ノ - 1.3, 5-ト リアジン （化合物 48)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 162.5-164。C
NMR(CDC13) δ ： 1.19(2H, dq, J=2Hz， 9Hz) , 1.55(2H, q, J= 6Hz) , 1.70-1.84(3H, m) , 2.87(2H, br.t, J=12Hz) , 3.72- 3.77(6H, m) , 3.84(4H, br.s) , .67-4.87 (2H , m) , 7.07(1H, d, J=lHz) , 7.75C1H, d, J=lHz) , 8.50(1H. s)
MS m/z 359(M+)
実施例 3 )
2-(l-ィ ミ ダゾリル） -4-(N -メチル -N-フヱニルァ ミ ノ）-6-モ ルホリ ノ - 1,3, 5-卜 リアジン （化合物 14)
(1) 塩化シァヌル 7.30g(39.6mmol)の トルエン溶液（100ml)を 一 15。Cに冷去 Uし、 無水炭酸ナ ト リ ゥム 4.19g(39.6mmol)を加え 10分間撹拌した。 更に N-メチルァニリ ン 4.24g(39.2mmol)の ト ルェン溶液（50ml)をゆつ く り滴下した。 この反応液を同温度で 30分間撹捽したのち室温で終夜撹拌した。 減圧下にて反応液を 濃縮し、 残渣にジクロロメ タ ンと水を加えて振りまぜ、 有機層 を分離したのち水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下にて溶媒を溜去し、 得られた残渣をシリ カゲルカラムク ロ マ トグラフィ 一 （溶離液 ； n -へキサン ： 酢酸ェチル == 4 : 1 ) にて精製すると、 融点131.5°0〜132.5°0の2，4-ジク口口- 6-(N - メチル -N-フヱニルァ ミ ノ）-1,3,5-ト リアジンを無色結晶と し て 6-13g (収率 ： 60.6%) 得た。
(2) 得られた 2, 4-ジク口口- 6-(N-メチル -N-フヱニルァ ミ ノ） - 1,3,5-ト リアジン 956mg(3.75mraol)の D M F溶液（10ml)に無水 炭酸カ リ ウム 518mg(3.77mmol)を加え、 一 5 ° (：〜 0 °Cに冷却し た。 この混合物にモルホリ ン 359mg(4.13mmol)の D M F溶液 （5 ml) をゆつ く り滴下した。 反応液を室温で 24時間撹拌し、 減圧 下にて濃縮したのち、 残渣に酢酸ェチルを加えて振りまぜた。 有機層を分離したのち水洗し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶離液 ； ジク ロロメ タ ン ： 酢酸ェチル = 20： 1 ) にて精製すると融点93.5。〇〜95.5°〇の2-ク 口口- 4-(N-メ チル -N - フエニルァ ミ ノ）-6-モルホ リ ノ -1,3,5-ト リアジンを無色結晶 と して 958mg (収率 ： 83.5%) 得た。
(3) 得られた 2-ク ロ口- 4- (N -メ チル- N -フヱニルァ ミ ノ） -6 - モルホ リ ノ - 1,3， 5-ト リアジン 135mg(0.457iMol)の D M F溶液 (5 ml)に、 水酸化ナ ト リ ウム 19.2mg(0.480mmol)とイ ミ ダゾー ル 32.7mg(0.480mmol)を加えて 110。C〜120。Cで 5時間撹拌した。 冷却後、 溶媒を減圧下にて溜去し残渣に酢酸ェチルと水を加え て振りまぜ、 有機層を分離したのち水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 残渣をシ リ カゲルカラ ムク ロマ トグラフィ ー （溶離液 ； ジク ロロメ タ ン ： メ タノール =20： 1 ) にて精製すると題記化合物を無色結晶と して 71.3mg (収率： 52.8%) 得た。
融点 ： 119-120.5°C
NMR(CDC13) δ ： 3.54(3H, s) , 3.7-3.8(8H, m) , 7.04(1H, s) , 7.2-7.3(3H, m) , 7.3-7.4(2H, m) , 7.65(1H, br.s), 8.39 (1H, br.s)
MS m/z 337(M+)
実施例 3 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 2- (1-ィ ミ ダゾリ ル） -4-ジメ チルァ ミ ノ -6-(N-メ チル -N -フ ェニルァ ミ ノ）- 1.3,5-ト リアジン （化合物 33)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 84.5- 86.5°C NMRCCDClg) δ ： 3.1(3H, br.s) , 3.2(3H, br.s) , 3.55(3H, s) , 7.Q4C1H, s) , 7.1-7.4(5H, m) , 7.68(1H, s) , 8.4K1H, s) MS m/z 295(M+)
• 2-(N -ェチル - N-フェニルァ ミ ノ）-4- (1-ィ ミ ダゾリ ル） -6- モルホ リ ノ - 1,3,5-ト リ アジン （化合物 49)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 122.5-123.5°C
NMR(CDCla) δ ： 1.25(3H, t, J=7Hz) , 3.72(6H, br.s) , 3.84 (2H， br.s) , 4.03C2H, q, J=7Hz) , 7.03(1H, s) , 7.23-7.31 (3H, m) , 7.38-7.43 C2H, m) , 7.64(1H, br.s) , 8.36C1H, br.s)
MS m/z 351 (M+)
• 2-(N-n-ブチル -N—フェニルァ ミ ノ） -4, 6-ビス（1-ィ ミ ダゾ リ ル） -1,3,5-ト リアジン （化合物 50)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 79- 81°C
NMR(CDC13) δ ： 0.97(3H, t, J=7Hz) , 1.4K2H, sext , J=7Hz), quint. J = 7Hz) . 4.08(2H, t, J=7Hz) , 7.04 (1H, s)， 7.20C1H, s) , 7.25-7.28C2H, ra) , 7.38-7.42 (2H , m) , 7.46-7.53 C2H, m) , 7.52C1H, s) , 7.87(1H, s)， 8.27(1H, s) . 8.64C1H, s)
MS m/z 360 (M+)
• 2- (N-n-ブチル- N -フェニルァ ミ ノ）-4-(1 -ィ ミ ダゾリル） -6 - モルホリ ノ - 1 , 3 , 5-ト リアジン （化合物 51)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 105-106.5°C NMR(CDC13) δ ： 0.93(3H, t, J = 7Hz) , 1.36(2H, sext , J = 7Hz) 1.64(2H, quint, J=7Hz) , 3.73(4H, br.s) , 3.85(4H, br.s), 3.98(2H, t, J = 7Hz) , 7.04(1H, br.s), 7.23-7.31 (3H , m) , 7.38-7.42(2H, m) , 7.68(1H, br.s) , 8.46(1H， br.s)
MS m/z 379(M+)
• 2, 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-[N-メ チル -N-(4-二 ト ロフ エ ニル）ァ ミ ノ ] -1,3,5 -ト リ アジン （化合物 52)
性状 ： 黄色結晶
融点 ： 〉'250°C
NMR(CDC13) δ ： 3.74(3H, s) , 7.16(2Η. s) , 7.58(2Η, d, J= 7Hz) , 7.74(2Η, br.s) , 8.36(2Η, d, J=7Hz) . 8.52(2Η, br . s)
MS m/z 363(M+)
• 2-(l-ィ ミ ダゾリ ル）-4-[N-メ チル -N-(4-二 ト ロフ エニル） ァ ミ ノ ]-6-モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン （化合物 53)
性状 ： 黄色結晶
融点 ： 255-256.5。C
NMR(CDC13) δ ： 3.62(3H, s) , 3.75(6H, br.s) , 3.85(2H, br.s), 7.08(1H, s) . 7.55C2H, d, J=7Hz) . 7.67(1H, s) , 8.27(2H, d, J=7Hz) , 8.43(1H, s)
MS m/z 382(M+)
• 2-[N-(4-ク ロロフヱニル） -N -メ チルァ ミ ノ ] -4,6-ビス（1- イ ミ ダゾリ ル） -1,3, 5 -ト リ アジン （化合物 54)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 227-228。C
NMR(CDC13) δ ： 3.64C3H, s) , 7.09(1Η. s) , 7.20(1Η, s) , 7.27C2H, d, J=9Hz) , 7.45(2H, d， J=9Hz) , 7.57(1H, s) , 7.89(1H, s) , 8.35C1H, s) , 8.65(1H, s)
MS ra/z 352 (M+)
• 2- ク ロロフ ユニル） -N-メチルァ ミ ノ ]- 4-(1-ィ ミ ダ ゾリル） -6-モルホリ ノ - 1,3,5-ト リ アジン （化合物 55)
性状 ： 無色結曰
BH
融点 ： 167.5-169°C
NMR(CDC13) δ ： 3.52C3H, s) , 3.73(6Η, br.s) , 3.85C2H, br.s) , 7.06C1H, s) , 7.25(2Η, d, J=7Hz) , 7.37(1Η, s) , 7.66(2Η, d, J=7Hz) , 8.40(1Η, s)
MS m/z 371(Μ+)
実施例 4 )
2-(1 -ィ ミ ダゾリル） -4 -ジメチルァ ミ ノ -6-(1Η-1,2,4-ト リァ ゾール -1-ィル） -1,3, 5-ト リアジン （化合物 15)
(1) 塩化シァヌル 11.0g(59.6mmol)のェチレングリ コールジ メチルエーテル溶液（100ml)を— 5。(：に冷却し、 50%ジメチル ァ ミ ン水溶液 10.8ifll(120mniol)をゆつ く り滴下した。 この反応 液を同温度で 2時間撹拌したのち室温で終夜撹拌した。 減圧下 にて反応液を濃縮し、 得られた残渣にジク ロロメ タ ンと水を加 えて振りまぜ、 有機層を分離したのち水洗した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を溜去すると、 融点 122 5で 〜： L23eCの 2 , 4-ジク ロロ- 6-ジメチルァ ミ ノ - 1 , 3.5-ト リアジン を無色結晶と して 11.0g (収率 ： 95.4%) 得た。
(2) 得られた 2 ,4 -ジク ロ口- 6-ジメチルァ ミ ノ -1,3, 5-ト リァ ジン 1.93g(10.0mmol)の D M F溶液（8ml)に無水炭酸力 リ ウム 1.40g(10.1minol)を加え— 5 °C〜 0 °Cに冷却した。 この混合物 にイ ミ ダゾール 695mg(10.2mmol)を少量ずつ加え、 反応液を室 温で終夜撹拌し、 減圧下にて濃縮したのち残渣に酢酸ェチルと 水を加えて振りまぜ、 有機層を分離したのち、 水洗した。 有機 層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮して得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶離液 ； 酢酸ェチル ： メ 夕ノール = 95 : 5 ) で精製すると融点 88。 (：〜 92。Cの 2-ク ロ口 - 4 -
(1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-ジメ チルァ ミ ノ -1,3,5-ト リ アジンを無 色結晶と して 873mg (収率 ： 38.8%)得た。
(3) 得られた 2-ク ロ口- 4-(1-イ ミ ダゾリ ル） -6 -ジメ チルア ミ ノ -1,3,5-ト リ アジン 113mg(0.503mmol)の D M F溶液（ 1 ml)に 1, 2,4-ト リ アゾール 149mg(2.15mmol)を加え 110T：〜 120。Cで 4時 間撹拌した。 反応液を減圧下にて濃縮して得られた残渣に酢酸 ェチルと水を加えて振りまぜ、 有機層を分離したのち水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 得ら れた残渣をシリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （溶離液 ； 酢 酸ェチル ： メ タノール = 9 ： 1 ) で精製することにより、 題記 化合物を無色結晶と して 22.7mg (収率 ： 17.6%) 得た。
融点 ： 173.5-177°C
NMR(CDC13) δ ： 3.35(3H. s) . 3.38(3H, s) , 7.17(1H, s) . 7.88C1H, s)， 8.19(1H, s) , 8.63(1H, s) , 9.24(1H, s) MS m/z 257 (M+)
実施例 5 )
2 -（1-ィ ミ ダゾリル） -4 , 6-ジモルホリ ノ -1 , 3 , 5-ト リアジン (化合物 16)
(1) 塩化シァヌル 3.63g(19.7mmol)のェチレングリ コールジ メチルエーテル溶液（50ml)を一 10。C〜 0 °Cに冷却し、 モルホ リ ン 7.00ml(80.3mmol)のェチレングリ コールジメ チルエーテル溶 液（27ml)をゆつ く り滴下した。 この反応液を同温度で 30分間撹 持した後、 室温で終夜撹拌した。 減圧下にて反応液を濃縮し、 残渣にジクロロメ タ ンと水を加えて振りまぜ、 有機層を分離し たのち水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて 溶媒を溜去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラ フィ 一 （溶離液 ； ジク ロロメ タ ン ： 酢酸ェチル = 8 ： 2 ) にて 精製すると、 融点 173.5°C〜174°Cの 2-ク口口- 4, 6-ジモルホリ ノ -1,3,5-ト リアジンを無色結晶と して 5.13g (収率 ： 91.2%) 得た。
(2) 得られた 2-ク ロ口 -4, 6-ジモ.ルホリ ノ - 1,3, 5-ト リアジン 1.44g(5.04nunol)の D M F溶液（40ml)に、 水酸化ナ ト リ ウム 430mg(10.2mmol) ィ ミ ダゾール 694mg (10.2mmol)をカロえて 110 で〜 120°Cで 30分間撹拌した。 この反応液を減圧下にて濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと水を加えて振りまぜ、 有機層を分離したの ち水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた 残渣をェタノ一ルで再結晶し、 題記化合物を無色結晶と して 1.37g (収率 ： 85.1%)得た。
融点 ： 248.5-249.5で
NMR(CDC13) δ ： 3.74(8H, t, J=5Hz) , 3.85(8Η, br.s) , 7.09 (1Η, s) , 7.75C1H, s) , 8.49(1Η, s)
MS m/z 317(Μ+)
実施例 5) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 2- (卜ィ ミ ダゾリ ル）- 4,6-ビス（1 -ピロ リ ジニル） -1J.5-ト Vァジン （化合物 17) 性状 ： 無色結晶
融点 ： 162-163.5°C
N R(CDC13) δ ： 1.92-1.98 C8H, m) , 3.56-3.61 (8Η , m) , 7.07 (ΙΗ' s) , 7.80C1H, s) , 8.53(1Η, s)
MS m/z 285(Μ+)
• 2- (1-ィ ミ ダゾリ ル） -4 , 6-ジピペリ ジノ -1 , 3 , 5-ト リ ア ジン (化合物 18)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 151-156°C
NMR(CDC13) <5 ： 1.39-1.68 (12H, m) , 3.7Κ8Η. br.s) , 7.00 (l.H, s) , 7.7K1H. s) , 8.44(1H, s)
MS m/z 313(M+)
• 2-(l-ィ ミ ダゾリ ル） -4,6-ビス（4-フエ二ルビペリ ジノ ）-1, 3,5-ト リアジン （化合物 19)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 231-232°C
NMR(CDC13) δ ： 1.70-1.80 (4H, m) , 1.95-2.01 (4Η , m) , 2.83- 3.04(6Η, m), 4.99-5.04 (4Η , m) , 7.1K1H, s) , 7.24-7.29 (6Η, m) , 7.32-7.38 (4Η, m) , 7.84(1Η, s) . 8.57(1Η, s) MS m/z 466(Μ+Η)+
• 2-(1-ィ ミ ダゾリ ル）- 4, 6-ビス（4-フェニル -1-ビベラ ジニ ル） -1,3, 5-ト リ アジン （化合物 20)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 202-205°C
NMR(CDC13) δ ： 3.25C8H, t, J = 5Hz) , 4.03(8H, br.s) , 6.89- 7.00C6H. m) , 7.10(1H, s) , 7.27-7.34 (4H , m) , 7.80(1H. s) , 8.54C1H, s)
MS m/z 467 (M+)
• 2-(l-ィ ミ ダゾリ ル） -4，6-ビス（チオモルホ リ ノ）- 1,3,5-卜 リ アジン （化合物 21)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 239-24 C
NMR(CDC13) δ ： 2.66C8H, t, J=5Hz) , 4.14(8Η, br.s) , 7.09 (1Η, d, J=lHz) , 7.75C1H, d, J=lHz) , 8.49C1H, s)
MS m/z 349( +)
• 2,4-ビス（ジェチルァ ミ ノ）-6-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -1,3.5 -ト リァジン （化合物 22)
性状 ： 無色油状物
NMR(CDC13) δ ： 1.20(12H, t, J=7Hz) , 3.59(4Η, q, J=7Hz), 3.6Η4Η, q. J = 7Hz) , 7.07(1H, s) , 7.79(1H, s) , 8.53(1H, s)
MS m/z 289(M+)
• 2, 4-ビス（ジ -n-プチルァ ミ ノ）-6- ( ィ ミ ダゾリ ル） - 3,5- ト リアジン （化合物 34)
性状 ： 無色油状物
NMR(CDC13) δ ： 0.94(6H, t, J=7Hz) , 0.96(6Η, t, J=7Hz) , 1.33C4H, sext, J=7Hz) , 1.36(4H, sext , J=7Hz) , 1.64(8H, quint, J=7Hz) , 3.49(4H, t, J=7Hz) , 3.54(4H， t, J=7Hz), 7.07(1H, t, J=lHz) , 7.76C1H, t, J=lHz) , 8.50(1H. t, J= 1Hz)
MS m/z 401 (M+)
実施例 6 ) 2 '，4-ビス（1-ィ ミ ダゾリル） - 6-モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リアジン (化合物 23)
(1) 塩化シァヌル 7.30g(39.6mmol)のェチレングリ コールジ メ チルエーテル溶液（100ml)を一 15。Cに冷却し、 モルホ リ ン
7.00ml (80.3mmol)のエチレングリ コールジメ チルェ一テル溶液 (50ml)をゆつ く り滴下した。 この反応液を同温度で 30分間撹捽 した後、 室温で終夜撹拌した。 減圧下にて反応液を濃縮し、 残 渣にジク ロロメ タ ンと水を加えて振りまぜ、 有機層を分離した のち水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下にて溶 媒を溜去し、 得られた残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （溶離液 ； n-へキサン ： 酢酸ェチル = 6 ： 4 ) にて精製す ると融点 160.5 〜 161°Cの 2, 4-ジク 口口- 6-乇ルホリ ノ -1,3,5- ト リアジンを無色結晶と して 6.32g (収率 ： 68.0%) 得た。
(2) 得られた 2.4-ジク ロ口- 6-モルホリ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン 1.17g(4.98mnioi)の D M F溶液（30ml)に無水炭酸力 リ ゥム 2.91g (21.1mmol)及びィ ミ ダゾール 1.43g (21. Ommol)を加えて室温で 17時間撹拌した。 この反応液を減圧下にて濃縮し、 残渣に酢酸 ェチルと水を加えて振りまぜ、 有機層を分離したのち水洗し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （溶離液 ； ジク ロロメ タ ン ： メ タノール: = 95： 5 ) で精製し、 題記化会物を無色結晶と して 483rag (収率 ： 32.6%)得た。
融点 ： 268-270°C
NMR(CDC13) δ ： 3.82(4H, t, J=4Hz) , 3.99(4H, t, J=4Hz) , 7.17(2H, s) , 7.82(2H, s) , 8.58(2H, s)
MS m/z 298 (M+) 実施例 6 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 2,4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-ジメ チルァ ミ ノ -1,3, 5 -卜 リ ァジン （化合物 )
性状：無色結晶
融点： 171-174°C
NMR(CDC13) δ ： 3.3Κ6Η, s) , 7.16(2Η, s) , 7.83(2Η, s) , 8.59C2H, s)
MS m/z 256(Μ+)
• 2.4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル）- 6-ジェチルァ ミ ノ -1 , 3 , 5-ト リ 了 ジン (化合物 25)
性状： 無色結晶
融点： 53-55°C
NMR(CDC13) δ ： 1.29(6E, t, J=7Hz) . 3.72(4H, q, J=7Hz) , 7.16CZH, dd. J=lHz. 1.5Hz) , 7.84C2H, dd, J=lHz. 1.5Hz), 8.59(2H, t. J=lHz)
MS m/z 284 (M+)
• 2, 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-(1-ピ口 リ ジニル）-1，3,5-ト リアジン （化合物 26)
性状 ： 無色結晶
融点： 198.5-201.5°C
NMR(CDC13) δ ： 2.02-2.1K4H, m) , 3.65-3.76 (4Η , m) , 7.15 (2Η. s) , 7.83C2H, s) , 8.58(2Η, s)
MS m/z 282(Μ+)
• 2,4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-ピべリ ジノ -1,3,5-ト リ アジ ン （化合物 27) 性状 ： 無色結晶
融点 ： 208-211°C
NMR(CDC13) δ ： 1.62-1.89(6H, ra) , 3.92(4Η, t, J=5Hz) , 7.15(2Η, s) , 7.83(2Η, s) , 8.58(2Η, s)
MS m/z 296 (Μ+)
• 2, 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-(4-フェニルビべリ ジノ）-1, 3,5-ト リアジン （化合物 28)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 166.5-170°C
NMR(CDC13) δ ： 1.75 - 1.85 (2H, m) , 2.05-2.11 (2Η , m) , 2.88- 2.97(1Η. m) . 3.09-3.19 (2Η , m) , 5.04-5.09 (2Η , m) , 7.18 (2Η, s), 7.23-7.39 (5Η, m) , 7.86(2Η, s) , 8.62(2Η, s) MS m/z 372(Μ+)
• 2, 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6- (4-メ チル -1-ピペラ ジニル） - 1,3,5-ト リアジン （化合物 29)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 131.5-135°C
NMR(CDC13) δ ： 2.40(3H, s) , 2.55(4H, t, J = 5Hz) , 4.02(4H, t, J=5Hz) , 7.18(2H, s) , 7.85(2H, s) , 8.60(2H, s)
MS m/z 311(M+)
• 2,4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6- (4-フェニル -1-ビベラ ジニ ル） -1,3, 5-ト リアジン （化合物 30)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 184-186°C
N R(CDC13) δ ； 3.3Κ4Η, t, J = 5Hz) , 4.14(4H, t, J = 5Hz) , 6.92-7.0K3H, m) , 7.17(2H, s) , 7.29-7.36 (2H , m) , 7.84 (2H, s) , 8.60C2H, s)
MS m/z 373 (Mつ
• 2,4-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-チオモルホリ ノ -1,3,5-ト リ ァジン （化合物 31)
性状： 無色結晶
融点： 223-224°C
NMR(CDC13) δ ： 2.76C4H, t, J=5Hz) , 4.27(4H, t， J=5Hz) , 7.17(2H, s), 7.82C2H, s) , 8.58(2H, s)
MS m/z 314( +)
• 2, 4 -ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -6-(N-メ チル フェニルァ ミ ノ） - 1,3, 5-ト リアジン （化合物 32)
性状： 無色結晶
融点： 175- 176°C
NMR(CDC13) δ ： 3.66C3H, s) , 7.06(1Η. s) , 7.19(1Η, s) , 7.3-7.4C3H. m) , 7.4-7.5(2Η, ra) , 7.56(1Η, s) . 7.89C1H, s) , 8.32C1H, s) , 8.65C1H, s)
MS m/z 318 (Μ+)
• 2-(Ν-ェチル -Ν-フェニルァ ミ ノ）-4,6-ビス（1-ィ ミ ダゾリ ル） -1,3,5-ト リアジン （化合物 35)
性状： 無色結晶
融点： 103.5-104.5°C
NMRCCDCla) δ ： 1.33C3H, t, J=7Hz) , 4.13(2H, q, J=7Hz) ,
7.04(lHt s), 7.20C1H, s) . 7.2-7.3(2H, m) , 7.4-7.5(4H, m) . 7.89C1H, s) , 8.28(1H, s) , 8.65(1H, s)
MS m/z 332(M+)
« 2- (ジ -n-ブチルァ ミ ノ） -4, 6-ビス（1 -ィ ミ ダゾリ ル） -1,3 ,5- ト リ アジン （化合物 36)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 106-107。C
NMR(CDCla) δ ： 0.99C6H, t, J = 7Hz) , 1.4K4H, sext , J = 7Hz) 1.62-1.74 (4H, m) , 3.65(4H, t, J = 7.5Hz) , 7.16(2H, s) , 7.82(2H, s) , 8.58(2H, s)
MS m/z 340 (M+)
実施例 7 )
2 - [N-(4-ァ ミ ノ フエニル） -N-メ チルァ ミ ノ ] - 4-(1-ィ ミ ダゾ リル） -6-モルホリ ノ - 1,3, 5-ト リ アジン （化合物 56)
2-(1-ィ ミ ダゾリル） -4-[N-メ ル -N-(4-二 トロフヱニル）ァ ミ ノ ]-6-モルホリ ノ - 1.3, 5-ト リ アジン 115mg(0.30mniol)を酢酸 10mlに溶解したのち、 常溘常圧にて酸化白金で接触還元した。 反応液を濾過後、 減圧下にて反応液を濃縮し、 得られた残渣に ジク ロロメ タ ンと飽和重炭酸ナ ト リ ウム水溶液を加えて振り ま ぜ、 有機層を分離したのち水洗した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後濃縮して得られた残渣をシリ カゲルカラムク ロ マ トグラフィ ー （溶離液 ； 酢酸ェチル） にて精製すると題記化 合物を無色結晶と して 36.5mg (収率 ： 34.4%) 得た。
融点 183-186.5°C
NMR(CDC13) δ ： 3.47C3H, s)， 3.59-3.96 (10H , in) , 6.69(2Η, d, J = 8Hz) . 7.05(2Η, d, J = 8Hz) , 7.08(1H, br.s) , 7.70(1H, br.s) , 8.40(1H, br.s)
MS m/z 352 (M+)
実施例 7 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。 • 2— [(4-ァミ ノフェニル）—1ーピペラ ジノ ]— 4- (1—ィ ミ ダゾリ ル） - 6 -モルホリノ - 1,3,5-ト リアジン （化合物 57)
性状： 無色結晶
融点： 182-185°C
NMR(CDC13) δ ： 3.06C4H, t, J=5Hz) , 3.48(2H, br.s) , 3.75 (4H, t, J=5Hz) , 3.86C4H, br.s) , 3.99(4H, br.s) , 6.67 (2H, d, J=8Hz) , 6.84C2H, d, J=8Hz) , 7.09C1H, t, J=lHz), 7.77C1H, t， J = lHz) , 8.5K1H, t, J = lHz)
MS ra/z 407(M+)
実施例 8 )
2 -（1-ィ ミ ダゾリル） -4, 6-ジモルホリ ノ - 1 ,3,5-ト リアジン (化合物 16) の塩酸塩
2-(iーィ ミ ダゾリル） -4 , 6-ジモルホリ ノ - 1 , 3 , 5-ト リアジン 131mg(0.412mmol)のジクロロメ 夕 ン溶液（2 ml)を 0 °C〜 5でに 冷却し、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液（1.00ml： 塩化水素 4.00mmolに相当）を滴下した。 この反応液を同温度で 30分間撹 拌した後、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に石油エーテルを加 え、 析出物を分取した。 析出物に水（30ml)を加え濾過し水不溶 物を除いた。 濾液を凍結乾燥し題記化合物を無色粉末として 143mg (収率： 97.9%) 得た。
融点： 246-250°C
NMR(D20) δ ： 3.78C8H, t, J=5Hz) , 3.88(8H. br.s) , 7.60 (1Η，· s) r 8.24(1H, s) , 9.58(1H, s)
実施例 8 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 2 , 4-ビス（1-ィ ミ ダゾリル） -6-ジメチルァ ミ ノ - 1 , 3 , 5-ト リ ァジン （化合物 24) の塩酸塩
融点 ： 194.5-196eC
NMR(D20) δ ： 3.36(6H, s) , 7.67(2Η, s) , 8.40(2Η, s) , 9.79(2Η, s)
• 2- [4- (4-ァ ミ ノ フヱ二ル）- 1-ビペラ ジニル ]-4-(1-ィ ミ ダ ゾリル） -6-モルホ リ ノ - 1,3, 5-ト リアジン （化合物 57) の塩酸 融点 ： 187-192°C
NMR(D20) δ ： 3.35(4H, br.s) , 3.80(4Η, t, J=5Hz) , 3.91 (4Η, br.s), 4.07(4Η, br.s. ， 7.25(2H, d, J = 9Hz) , 7.34 (2H, d, J=9Hz) , 7.60(1H, s) , 8.26(1H, s) , 9.58(1H, s) 実施例 9 )
2 ,4-ビス（ジ -n-ブチルア ミ ノ） -6-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -1,3,5- ト リアジン （化合物 34) のシユウ酸塩
2, 4-ビス（ジ- n-ブチルァ ミ ノ）-6-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -1,3, 5 - ト リアジン 232mg(0.577mmol)のァセ ト ン溶液（2 ml)にシユウ酸 52.5mg(0.583mmol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に n- へキサンを加え、 析出物を濾取した。 析出物を減圧下で乾燥し て題記化合物を無色粉末と して 275mg (収率 ： 96.7%) 得た。
融点 ： 121-123°C
NMR(CDC13) δ ： 0.96(6H, t, J=7Hz) , 0.97(6H, t, J=7Hz) , 1.28-1.45 C4H, m) . 1.55-1.68 (4H , m) , 3.52C4H, t, J = 7.5 Hz), 3.55C4H, t, J=7.5Hz) , 7.56(1H, br.s). 7.97(1H, t, J = lHz) , 9.3K1H, br.s)
実施例 9 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。 • 2,4-ビス（ジェチルァ ミ ノ）-6-(1-ィ ミ ダゾリ ル） -1,3, 5-ト リ アジン （化合物 22) のシユウ酸塩
融点 ： 141- 143°C
NMR(CDC13) δ ： 1.22C12H, t, J=7Hz) , 3.62(8H, q, J=7Hz),
7.49(1H. s) , 8.00C1H, s) , 9.26(1H, s) , 11.36(1H, br . ) 産業上の利用可能性
本発明の s — ト リアジン誘導体は、 優れた選択的ァロマテ一 ス阻害活性を有するこ とから、 それを有効成分とする薬剤組成 物はエス トロジェン依存性疾患の予防又は治療に有用である。

Claims

47 般式 （ I ) ( I ) 一 〔式中、 の (1) R iと R2及びノ又は R 3と R 4が各々独立する場合、 R 1 , R 3は低級アルキル、 R 2, R 4は低級アルキル ； ハロゲン原子、 ニ ト ロ又は ア ミ ノで置換されていてもよいフヱニルを表 す (ただし、 1 1,1^2,1 3及び1 4がぃずれもメ チルの場 合は除く ） 、 或いは (2) R iと R2及び/又は R 3と R 4が各々結合して隣接する 窒素原子と共に環状ァ ミ ノ基を形成する場合、 N R 2は 1-ピロ リ ジニル ； フヱニルで置換されてい てもよいビぺリ ジノ ； 低級アルキル又はフェ ニルで置換されていてもよい 1-ビベラ ジニル モルホリ ノ ； チオモルホリ ノ、 N R 3 R 4は低級アルキルで置換されていてもよい 1-ァ ジリ ジ.二ル ； 低級アルコキシカルボ二ルで置 換されていてもよい 1-ピロ リ ジニル ； ヒ ドロ キシ、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アルコ キシカルボニル、 低級アルキル、 シァノ、 フ ェニル又はエチレンジォキシで 1又は 2置換 されていてもよいピベリ ジノ ； 低級アルキル、 ベンジル、 フヱニル （ただし、 ハロゲン原子、 ニ トロ、 ァ ミ ノで置換されていてもよい） 、 ピリ ジル又はピリ ミ ジニルで置換されていて もよい 1-ビベラジニル ； 低級アルキルで 1又 は 2置換されていてもよいモルホリ ノ ； 3-チ ァゾリ ジニル ； チオモルホリ ノ ； 低級アルキ ルで 1又は 2置換されていてもよい 1-ィ ミ ダ ゾリル ； 1 , 2 , 4-ト リァゾール - 1-ィルを表す〕 で示される s — ト リアジン誘導体又はその薬学的に許容され る酸付加塩。 . N R 2がモルホリ ノ又はチオモルホリ ノである特許請求 の範囲第 1項記載の化合物。 · N R 3 R 4がモルホリ ノ、 チオモルホリ ノ又は 1-ィ ミ ダゾリ ルである特許請求の範囲第 1項記載の化合物。. N R 2がモルホリ ノ又はチオモルホリ ノであり、 (1) R 3と R 4が各々独立する場合、 R 3が低級アルキル、 R 4が低級アルキル ； ハロゲン原子、 ニトロ又はアミ ノで置換されていてもよぃフヱニルであるか、 或いは (2) R 3と R 4が各々結合して隣接する窒素原子と共に環状 ァ ミ ノ基を形成する場合、 N R 3 R 4が低級アルキルで置換されていてもよい 1 -ァ ジリ ジニル ； 低級アルコキシ力ルボ二ルで置 換されていてもよい 1-ピロ リ ジニル ； ヒ ドロ キシ、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アルコ キシカルボニル、 低級アルキル、 シァノ、 フ ェ二ル又はエチレンジォキシで 1又は 2置換 されていてもよいビペリ ジノ ； ベンジル、 フ ェニル （ただし、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ又は ァ ミ ノで置換されていてもよい） 、 ピリ ジル 又はピリ ミ ジニルで置換ざれていてもよい 1- ビベラジニル ； 低級アルキルで 2置換されて いてもよいモルホリ ノ ； 3-チァゾリ ジニル ； チオモルホリ ノ ； 1-イ ミ ダゾリルである 特許請求の範囲第 1項記載の化合物。 . N R 3 R 4がモルホリ ノ、 チオモルホリ ノ又は 1-イ ミ ダゾリ ルであり、
( 1) と R 2が各々独立する場合、
R iが低級アルキル、
R 2が低級アルキル ； ハロゲン原子、 二 トロ又はァ ミ ノで置換されていてもよいフユニルであるか、 或いは
(2 ) R iと R 2が各々結合して隣接する窒素原子と共に環状 . ァ ミ ノ基を形成する場合、
N R i R 2が 1-ピロ リ ジニル ； フエニルで置換されてい てもよぃビペリ ジノ ； 低級アルキル又はフェ ニルで置換されていてもよい 1-ビペラ ジニル モルホ リ ノ、 チオモルホリ ノである
特許請求の範囲第 1項記載の化合物。
. 薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と共に、 ァロマテ一ス 阻害活性成分として特許請求の範囲第 1項〜第 5項記載の化 合物を含有する薬剤組成物。
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