WO1993009116A1 - Quinuclidine compound and medicinal use thereof - Google Patents

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WO1993009116A1
WO1993009116A1 PCT/JP1992/001426 JP9201426W WO9309116A1 WO 1993009116 A1 WO1993009116 A1 WO 1993009116A1 JP 9201426 W JP9201426 W JP 9201426W WO 9309116 A1 WO9309116 A1 WO 9309116A1
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WO
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cehs
hhh
hydrogen
cis
methyl
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Application number
PCT/JP1992/001426
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shu Murakami
Hiroshi Kitajima
Masahiko Kagoshima
Hiroshi Yasumatsu
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Publication of WO1993009116A1 publication Critical patent/WO1993009116A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • P substance is a peptide neurotransmitter; characterized in that it has an antagonistic effect of (Substance P Arg-Pro-Lys -Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH 2)
  • a quinuclidine compound or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof which is useful as a therapeutic drug for pain, inflammation, respiratory disease, central nervous system disease, digestive system disease, or circulatory system disease, and a pharmaceutical use thereof. Things.
  • neurokinin such as substance P, neurokinin A, and neurokinin B
  • substance P causes pain transmission and anxiety
  • substance P is associated with various pathological fields such as schizophrenia, respiratory diseases, inflammation and gastrointestinal diseases (for example, Journal of Medicinal Chemistry). ) Vol. 25, P. picture). Therefore, a substance having a specific antagonistic action to substance P is considered to be useful for treating the above-mentioned diseases.
  • benzofuran and benzopyran compounds having an antiemetic effect and the like are known from JP-A-59-18669 and JP-A-1-168686. ing. Further, according to publications such as European Patent No. 407137 (JP-A-3-279372) and US Pat. No. 4,892,872 (JP-A-2-28182), it has a 5-HT 3 antagonistic effect, Benzoxazine compounds useful as such are known.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve such problems, and as a result, the novel quinuclidine compound has an antagonistic effect on evening hykinins, especially substance P, and has been further improved in terms of bioavailability. And completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • A is a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a group represented by N (R 7 ) — (wherein, R 7 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or aralkyl). Or Indicates a direct bond.
  • X and Y are the same or different and each represent an oxygen atom, a sulfur atom, or two hydrogen atoms.
  • R 1 is hydrogen, halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, haloalkyl, aralkyl, alkoxy having 1 to 6 carbons, aralkyloxy, aryloxy, acyl, acyloxy, hydroxy, amino, nitro, cyano or formula -NHCOR 8 , -S (0) felicitR 8 , -NHS0 2 R 8 , -COOR 8 ,
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represent hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl or aralkyl, and n represents 0, 1 or 2.
  • R 4 represents hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbons.
  • R 5 represents phenyl or phenyl.
  • R 6 represents alkyl having 1 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, cycloalkyl having 3 to 7 carbons, furyl, thynyl, pyridyl, indolyl, biphenyl or phenyl.
  • halogen means chlorine, fluorine, bromine, and iodine.
  • Alkyl having 1 to 6 carbon atoms means linear or branched alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, and hexyl. And the like.
  • Haloalkyl means that the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and trichloromethyl.
  • Alkoxy having 1 to 6 carbon atoms refers to straight-chain or branched-chain alkoxy, such as methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, ybutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, Hexyloxy and the like.
  • Aralkyl is phenylalkyl having an alkyl portion of 1 to 4 carbon atoms, and includes benzyl, 2-phenylethyl, 1-1phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, etc., and halogen, nitro, etc. on the phenyl ring. It may have 1 to 3 substituents selected from amino, amino, hydroxyl, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 6 carbons.
  • Aralkyloxy is a phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety. Benzyloxy, 2-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, etc., and halogen, nitro, amino, hydroxyl, trifluoromethyl, carbon number on the phenyl ring It may have 1 to 3 substituents selected from 1 to 6 alkyls and 1 to 6 carbons alkoxy.
  • the aryloquin may be a heteroaromatic ring in the aryl portion, for example, phenoxy, pyridyloxy, furyloxy, chenyloxy, etc. It may have 1 to 3 substituents selected from alkyl and alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • acetyl examples include alkenyl or benzoyl having 2 to 510 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, and vivaloyl.Halogen, nitro, amino, hydroxyl, trifluoro, etc. are provided on the phenyl ring of benzoyl. It may have 1 to 3 substituents selected from methyl, alkyl having 1 to 6 carbons, and alkoxy having 1 to 6 carbons.
  • the acryloyl is an alkanol or benzoyl having the above-mentioned carbon number of 2 to 5 carbon atoms. It may have one to three substituents selected from halogen, nitro, amino, hydroxyl, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 6 carbons, and alkoxy having 1 to 6 carbons.
  • the alkenyl having 2 to 6 carbon atoms includes, for example, vinyl, aryl, 1-probenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl and the like.
  • the cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms includes, for example, cyclobutyryl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl, and may be substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • A is preferably one N (CH 3 ) — or a direct bond.
  • X and Y are each preferably an oxygen atom or a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are preferably both hydrogen or both methyl.
  • R 4 is preferably hydrogen.
  • R 5 and R 6 are each preferably phenyl. However, this excludes the case where A is a direct bond, X and Y are both hydrogen atoms, R 'is hydrogen, and R 2 and R 3 are both hydrogen.
  • the compound of the present invention has an asymmetric atom in the molecule, it encompasses any form of an optical isomer, a diastereoisomer or a mixture thereof.
  • the present invention also encompasses any form of an optical isomer, a diastereoisomer or a mixture thereof.
  • trans isomers are included, cis isomers are preferred in the present invention.
  • the compound of the present invention since it has a basic group in the molecule, it can form an acid addition salt with ordinary organic acids and inorganic acids.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzene It is a salt with organic acids such as sulfonic acid, etc., and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid.
  • a salt with a metal eg, sodium, potassium, calcium, aluminum
  • an amino acid eg, lysine, orditin
  • a more preferred compound is cis-N- [3- (2-benzhydrylquinuclidinyl)]-6-chloro-3,4-dihydro-14-methyl-2H-1 4—Benzoxazine-1 8—Carboxamide, cis—N— (3—
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the quinuclidine compound represented by the one-branch formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive. I do.
  • an analgesic and anti-inflammatory drug comprising a quinuclidine compound represented by the above-mentioned one-branch formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient;
  • respiratory diseases such as chronic bronchitis, asthma and rhinitis
  • central nervous system diseases such as anxiety and mental illness
  • cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure
  • irritability It provides remedies for gastrointestinal diseases such as colitis, ulcerative colitis, and Crohn's disease.
  • the quinuclidine compounds represented by the general formula (I) include the compounds shown in the following table.
  • H E ⁇ ⁇ ⁇ 1 0 H 0 CeHs H 02 5-S0 2 CHCCH 3) 2 ⁇ ⁇ ⁇ les g CeHs H 2 03 6-CH (CH 3) 2 ⁇ ⁇ ⁇ Qg Jg and HH 2 0 6-CH 2 C e H 5 ⁇ ⁇ ⁇ I, e ⁇ c CgHs H 2 0

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
キヌクリジン化合物およびその医薬用途
「技術分野」
本発明は、 ペプチド性神経伝達物質である P物質 （Substance P ; Arg-Pro-Lys -Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2) の拮抗作用を有することを特徴とする、 痛み、 炎症、 呼吸器系疾患、 中枢神経系疾患、 消化器系疾患、 循環器系疾患の治 療薬として有用なキヌクリジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩お よびその医薬用途に関するものである。
「背景技術」
P物質、 ニューロキニン A、 ニューロキニン Bなどのニューロキニンと称され る物質は哺乳動物において見出されるタヒキニン系べプチドであり、 とりわけ P 物質が痛みの伝達や、 不安を惹起すること、 さらには精神分裂症、 呼吸器系疾患、 炎症および消化器系疾患などの種々の病理学的分野に閭与することはよく知られ ている （たとえば、 ジャーナル ·ォブ · メディシナル ·ケミストリー （Journal of Medicinal Chemi stry) Vol. 25, P.画）。 したがって、 P物質に特異的な拮 抗作用を有する物質は前述の疾患を治療するのに有用と考えられる。
これまでに、 ペプチド性 P物質拮抗剤としては、 米国特許第 4 , 5 5 9 , 3 2 4号 （特開昭 5 9 - 2 1 6 5 6号） 、 ヨーロッパ公開特許第 3 6 0 3 9 0号 （特 開平 2— 1 2 4 8 8 7号） 、 ヨーロッパ公開特許第 3 3 6 2 3 0号 （特開平 2 - 2 0 4 4 9 9号） 、 ヨーロッパ公開特許第 3 9 4 9 8 9号 （特開平 3 - 2 7 3 9 9号） などに開示されているが、 経口投与での有効性は必ずしも明確ではなく、 また生体内でも速やかに分解されるなどの問題点が残る。 一方、 非ペプチド性拮 抗薬としては W0 9 0 0 5 7 2 9号、 米国特許第 5 , 1 0 2 , 6 6 7号 （特開 平 3— 1 7 6 4 6 9号） 、 ヨーロッパ公開特許第 4 2 8 4 3 4号 （特開平 3— 2 0 6 0 8 6号） などに開示されているが、 作用の持続や安全性などの点で必ずし も満足できるものとはいい難い。
ところで、 特開昭 5 9— 1 8 6 9 6 9号、 特開平 1— 1 6 8 6 8 6号の各公報 により、 鎮吐作用などを有するべンゾフランおよびべンゾピラン化合物が知られ ている。 また、 ヨーロッパ公開特許第 407137号（特開平 3— 279372 号） 、 米国特許第 4, 892, 872号 （特開平 2 - 28182号） などの公報 により 5— HT3 拮抗作用を有し、 制吐剤などとして有用なベンズォキサジン化 合物が知られている。
「発明の開示 j
本発明者らは、 かかる問題点を解決すべく鋭意研究を行った結果、 新規キヌク リジン化合物が夕ヒキニン類、 とりわけ P物質の拮抗作用を有し、 さらにバイオ アベィラビリティーの面で改良されていることを見出し、 本発明を完成させるに 至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 （I)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Aはメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N (R7)—で表される基 （式 中、 R7 は水素、 炭素数 1〜 6個のアルキルまたはァラルキルを示す。 ) または 直接結合を示す。 Xおよび Yは同一または異なって酸素原子、 硫黄原子または水 素 2原子を示す。 R1 は水素、 ハロゲン、 炭素数 1〜6個のアルキル、 ハロアル キル、 ァラルキル、 炭素数 1〜6個のアルコキシ、 ァラルキルォキシ、 ァリール ォキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノまたは式 -NHCOR8 , -S(0)„R8 , -NHS02R8 , -COOR8 ,
一 N(R8)(R9), - CON(R8)(R9), - 0 - C 0 -膽 8)(R9),
一 0 - CS— N(R8)(R9), - S02N(R8)(R9)
(式中、 R8 , R9 は同一または異なってそれぞれ水素、 炭素数 1〜6個のアル キル、 フエニルまたはァラルキルを示し、 nは 0, 1または 2を示す。 ） から透ばれる基を示す。 R 2 , R 3 は同一または異なって水素または炭素数 1〜 6個のアルキルを示す。 R 4 は水素または炭素数 1〜6個のアルキルを示す。 R 5 はチェニルまたはフヱニルを示す。 R 6 は炭素数 1〜6個のアルキル、 炭素数 2 〜 6個のアルケニル、 炭素数 3〜 7個のシクロアルキル、 フリル、 チ ニル、 ピ リジル、 インドリル、 ビフヱニルまたはフエニルを示す。 ただし、 Aが酸素原子、 Xおよび Yが共に水素 2原子、 R 1 が水素かつ R 2 ， R 3 が共に水素である場合、 および Aが直接結合、 Xおよび Yが共に水素 2原子、 R 1 が水素かつ R 2 , R 3 が共に水素である場合を除く。 〕
により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩に関 する。
上記定義中および本明細書において、 ハロゲンとは塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ 素を示す。
炭素数 1〜6個のアルキルとは、 直鎖状または分技鎖状のアルキルを示し、 た とえばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3級 ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシルなどが挙げられる。
ハロアルキルとは、 アルキル部が炭素数 1〜6個であって、 たとえばクロロメ チル、 フルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 トリクロロメチルなどが挙げられる。
炭素数 1〜 6個のアルコキシとは、 直鎖状または分技鎖伏のアルコキシを示し、 たとえばメトキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イッブ トキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 へキシルォキ シなどが挙げられる。
ァラルキルとは、 アルキル部が炭素数 1〜4個であるフヱニルアルキルであつ て、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 1一フエニルェチル、 3—フエニルプロピ ル、 4一フエニルブチルなどが挙げられ、 フエニル環上にハロゲン、 ニトロ、 ァ ミノ、 水酸基、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜6個のアルキル、 炭素数 1〜6 個のアルコキシから選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい。
ァラルキルォキシとは、 アルキル部が炭素数 1〜4個であるフヱニルアルキル ォ千シであって、 たとえばベンジルォキシ、 2—フエニルエトキシ、 3—フエ二 ルプロボキシ、 4一フ ニルブトキシなどが挙げられ、 フヱニル環上にハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 水酸基、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜6個のアルキル、 炭 素数 1〜 6個のアルコキシから選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。 ァリールォキンとは、 ァリール部が複素芳香環でもよく、 たとえばフエノキシ、 ピリジルォキシ、 フリルォキシ、 チェニルォキシなどが挙げられ、 ァリール部に ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 水酸基、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜6個のァ ルキル、 炭素数 1〜6個のアルコキシから選ばれる 1〜3個の置換基を有してい てもよい。
ァシルとは、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソプチリル、 ビバロイル などの炭素数 2〜 5 10のアルカノィルまたはベンゾィルなどが挙げられ、 ベンゾ ィルのフエニル環上にハロゲン、、ニトロ、 ァミノ、 水酸基、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜 6個のアルキル、 炭素数 1〜 6個のアルコキシから選ばれる 1〜 3個 の置換基を有していてもよい。
ァシルォキシとは、 ァシル部が前記した炭素数 2〜5個のアルカノィルまたは ベンゾィルであって、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 ベンゾィルォキシなどか'挙げられ、 ベ ンゾィルのフエニル環上にハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 水酸基、 トリフルォロメ チル、 炭素数 1〜6個のアルキル、 炭素数 1〜6個のアルコキシから選ばれる 1 〜 3個の置換基を有していてもよい。
炭素数 2〜 6個のアルケニルとは、 たとえばビニル、 ァリル、 1一プロべニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 1一ペンテニル、 2—ペンテニル、 1一へキセニ ルなどが挙げられる。
炭素数 3〜7個のシクロアルキルとは、 たとえばシクロブ口ピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルが挙げられ、 炭素数 1〜 4個のアルキルにより置換されていてもよい。
前記フエニル、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 インドリル、 ビフエニルにあつ ては、 その環上にハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 水酸基、 トリフルォロメチル、 炭 素数 1〜 6個のアルキル、 炭素数 1〜6個のアルコキシから選ばれる 1〜3個の 置換基を有していてもよい。
一般式 （I) で表される化合物 （以下、 化合物 （ I) という） のうち、 Aとし ては、 一 N(CH3)—または直接結合が好ましい。 X, Yはそれぞれ酸素原子ま たは水素 2原子が好ましい。 R2 , R3 は共に水素または共にメチルが好ましレ、。 R4 は水素が好ましい。 R5 , R6 は共にフエニルが好ましい。 ただし、 Aが直 接結合、 かつ Xおよび Yが共に水素 2原子、 かつ R' が水素、 かつ R2 ， R3 が 共に水素である場合を除く。
本発明化合物は分子内に不斉原子を有しているので、 光学異性体、 ジァステレ ォ異性体またはこれらの混合物のいずれの形態も包含する。 また、 本発明はシス
• トランス異性体も包含するが、 本発明においてはシス異性体が好ましい。
また、 本発明化合物は分子内に塩基性基を有することから、 通常の有機酸、 無 機酸と酸付加塩を形成することができる。 医薬上許容されうる酸付加塩としては、 たとえば酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石 酸、 クェン酸、 ァスコルビン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 ベ ンゼンスルホン酸などの有機酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸、 硝酸などの無 機酸との塩である。 また、 カルボキシル基を有する場合には、 金属 （ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 アルミニウムなど） 、 アミノ酸 （リジン、 オル二チンな ど） との塩とすることもできる。
化合物 （I) のうち、 より好ましい化合物としては、 シス一 N— 〔3— (2 - ベンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 6—クロロー 3, 4—ジヒドロ一 4—メチ ルー 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 シス— N— 〔3—
(2—べンズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 一 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリル キヌクリジニル） 〕 ー2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— (2—ベンズヒ ドリルキヌ クリジ二ル） 〕 一 2， 2—ジメチルー 5—二トロー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド、 シス一 3— 〔 （2, 2—ジメチルー 5—二トロ— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキ ヌクリジン、 シス一 3— 〔 （2， 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—ィル) メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジ ン、 シス一 3— 〔 （2 , 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— Γ ル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドひルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （6—ク ロロ一 3 , 4—ジヒドロー 4ーメチルー 2 H— 1 , 4一べンズォキサジン一 8— ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 N— 〔3— （ 2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 6—クロロー 2 , 2—ジメチルー 3 , 4ージヒドロー 4ーメチルー 2 H— 1 , 4一べンズォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 5—メチル チォー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— ( 3 - ( 2—べンズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 一 5—べンジルチオ一 2 , 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリル キヌクリジ二ル） 〕 一5—イソブロピルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 一 2 , 2—ジメチル一 5—メタンスルホ二ルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 5—メタンスルホ二ルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 2 , 2—ジメチル 一 5—ジメチルアミノー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 3— 〔 （6—クロ口一 3 , 4 -ジヒドロー 2 , 2—ジメチルー 4一メチル 一 2 H— 1 , 4一べンズォキサジン一 8—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒ ドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （5—メチルチオ一 2 , 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （5—べンジルチオ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 ァミノ一 2—べンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （5—イソプロピルチ ォー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—ベンズヒ ドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （ 2 , 2—ジメチルー 5—メタンスルホニル - , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミ ノー 2—ベンズヒ ド リルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （ 5 —メタンスルホ二ルー 2 , 3—ジヒ ドロべ ンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 ァミ ノ一 2—べンズヒ ドリルキヌク リジン、 シ スー 3— 〔 （2， 2—ジメチル一 5—ジメチルアミ ノー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ フラン一 7—ィル） メチル〕 アミ ノー 2—べンズヒ ドリルキヌク リジン、 シス一 3— 〔 （5—ァセトアミ ドー 2 , 2—ジメチル一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—ィル） メチル〕 ァミノ一 2—ベンズヒドリルキヌクリジン、 および （一） —シス一 3— 〔 （5—メチルチオ一 2， 3—ジヒ ドロベンゾフランー 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジンから選ばれる化合物またはそ の医薬上許容されうる酸付加塩が挙げられる。
また、 本発明は、 前記一股式 （ I ) で表されるキヌクリジン化合物またはその 医薬上許容されうる酸付加塩の治療上有効量と、 医薬上許容されうる添加剤から なる医薬組成物を提供する。
さらに、 本発明は、 前記一股式 （ I ) で表されるキヌクリジン化合物またはそ の医薬上許容されうる酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛 抗炎症薬；咳、 喀痰を伴う慢性気管支炎、 喘息、 鼻炎などの呼吸器系疾患の治療 薬；不安症、 精神病などの中枢神経系疾患の治療薬；高血圧症、 心不全などの循 環器系疾患の治療薬；および過敏性大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病などの消 化器系疾患の治療薬を提供する。
前記一般式 （ I ) で表されるキヌクリジン化合物としては次の表に示す化合物 が含まれる。
0 ZH SH93 SH90 H H H sH9000HN-S QZ
0 ZH SH90 SHS0 H H H εΗ003ΗΝ-9 6t
0 ZH SH'0 SH93 H H H NO-9 81
0 SH90 SH90 H H H zON-S LI
0 SH83 SH90 H H H 2HN-9 91
0 JH SH93 SH90 H H H HO-S ST
0 2H SH9D SH90 H H H ^Hoooo-g n
0 ZH SH90 SH93 H H H 8HOOO-S 81
0 ZH SH90 SH90 H H H SH930-S Z\
0 ZH SH93 SH90 H H H sH9O?H00-9 IT
0 ZH SH93 SH90 H H H sHz00-9 01
0 ZH sH9a SHS0 H H H εΗ00-9 6
0 ZH SH'0 SH90 H H H sH90zH0-9 8
0 ZH SH90 SH80 H H H J(sH0)H0-9 L
0 ZH SH90 SHS0 H H H fiH0zH0JH0-9 9
0 ZH SH80 SH90 H H H sH^O-S 9
0 ZH SH90 SH90 H H H sH0-9
0 ZH SH90 SH90 H H H
Figure imgf000010_0001
0 ¾ SH90 SH90 H H H 10-9 ΐ 人 X 8H
Figure imgf000010_0002
9ひ lO/Z6df/JDd 9II60/£6 O
Figure imgf000011_0001
5-SCH3 H H H CeHs Η2 0
5 - SC2H5 H H H CeHs ΟβΗδ Η2 0
5-SCH(CH3)2 H H H CeHe CeHs Η2 0
5-SO2CH3 H H H CeHs CeHs Η2 0
Figure imgf000011_0002
5-S02CH(CH3)2 H H H CeHs CeHs Η2 0
5 - SCeHs H H H CeHs CeHs Η2 0
Figure imgf000011_0003
5-NHS02CH3 H H H CeHs Η2 0
5-NHSO2C2H5 H Ή H CeHs CeHs Η2 0
5-NHS02C6H5 H H H CeHs CeHs Η2 0
5-C00H H H H CeHs CeHs Η2 0
5-COOCH3 H H H 。 CeHs CeHs Η2 0
5-C00C2H5 H H H CeHs CeHs Η2 0
5-C00CH2C6Hs H H H CeHs ΟβΗδ Η2 0
5-N(CH3)2 H H H C$Hs CeHs Η2 0
5-匿 H3 H H H CeHs CeHs Η2 0
5-NH(C2H5)2 H H H CeHs Η2 0
5-画 2 H H H CeHs Η2 0
5-C0NHCH3 H H H CeHs CeHs Η2 0
5-C0NCCH3)2 H H H ϋβΗδ CeHs Η2 0
5-OCONHCHs H H H CeHs CeHs Η2 0
5-0C0N(CH3)2 H H H CeHs CeHs Η2 0
5-0C0NHCH2C6H5 H H H CeHs CeHs Η2 0
5-OCSNHCH3 H H H ΟβΗβ Η2 0
5-0CSN(CH3)2 H H H Η2 0 No. R1 R2 R3 R4 Rs R6 X Y n H n H. 11 6x15 u βΙ15 n
Figure imgf000012_0001
*±σ OU2 * 113ノ 2 11 H 11 CeHs n
50 5-S02NHC2H5 H H H CGHS H2 0
51 5-S02N(C2H5)2 H H H CeHs CeHs H2 0
Figure imgf000012_0002
ϋ U レ 1 3 H 11 H 11 6 \ $ 5 H 0
54 4-ΠΙ 11 H H v lid 1 c Π c H, 0 ϋϋ rr DI H 11 11 v 611 112 0 t/U ¾ Γ 11 H 11 H 11 v$I15 H ",2 0
Ό i *t 3 11 11 H n $Π5 v ens xi 2 n uo *t レ 2ΓΙ5 n n Π If νβΠ Ηκ5 し βΠ5 Π2 n U t し IlVし 3ノ 2 u n u n w n L/6 5 レ βΠ5 U2 n u
11 H 11 v6H5 CeHs "2 0 ui *t uレ" 3 11 11 H C 6I5 C 6 H 5 H 11,2 0
Figure imgf000012_0003
fiS 4 - ΟΓ'Η。 H 11 H 11 \/ βΗ 5 "2 n u
H H CeHs c H 112, n 4-C0CH" 3¾ H 11 H H 11 v 6115 112 n
66 4-0C0CH¾ H H H Ceれ 5 \ 6 s 112 0
67 4-OH 11 H H CeHs C βΗδ " H2, 0 8 4-NH2 H H H し βΠ5 し βΠ5 H2 0 9 4-N02 H H H CeHs H2 0 0 4-CN H H H CeHs CeHs H2 0 1 4- HCOCH3 H H H CeHs CeHs H2 0 No. D K】
Figure imgf000013_0001
72 4-腿 0C6H5 H H H CeHs Η2 0
73 4-SCH3 H H H Η2 0
74 4-SC2Hs H H H CeHe CeHs Η2 0
75 H H H CeHe Η2 0
76 4-SCH(CH3)2 H H H ΟβΗδ Η2 0
77 4-S02CH3 H H H CeHs CeHs Η2 0
78 4-S02C2H5 H H H CeHs CeHs Η2 0
79 4-S02CH(CH3) 2 H H H ΟβΗδ CeHs Η2 0
80 4-SCeHs H H H CeHs CeHs Η2 0
81 4-SCH2CeH5 H H H CeHs CeHs Η2 0
82 4-NHSO 2CH3 H H H CeHs Η2 0
83 4-NHS02C2H5 H H H CeHs CeHs Η2 0
84 4-NHS02CeH5 H H H CeHs CeHs Η2 0
85 4-COOH H H H CeHs CeHs Η2 0
86 4-COOCHs H H H CeHs CeHs Η2 0
87 4-C00C2H5 H H H CeHe CeHs Η2 0
88 4-C00CH2C6H5 H H H ΟβΗδ CeHs Η2 0
89 4-N(CH3)2 H H H CeHs CeHs Η2 0
90 4-NHCHs H H H CeHs ΟβΗβ Η2 0
91 4-NH(C2H5) 2 H H H ΟβΗδ CeHs Η2 0
92 4-謹 2 H H H CeHs CeHs Η2 0
93 4-C0NHCH3 H H H CBHS CeHs Η2 0
94 4-C0N(CH3) 2 H H H CeHs CeHs Η2 0
95 4-OCONHCH3 H H H CeHs ΟβΗδ Η2 0
96 4-0C0N(CH3) 2 H H H CeHs Η2 0
97 4-0C0NHCH2C6H5 H H H CeHs CeHs Η2 0 No. R1 R2 3 R4 R5 6 X Y
QQ 4-ηΡ<ίΝΗΓΗ, If
11 Η レ βΠ5 112 n
ΌΌ ¾ U 113ノ 2 11 11 Η 11 レ 6"5 v 6115 "2 n u00 4-0CS HCH2CeHs Η Η Η 1 · c Η c v 0 i* 5 Ho 0 1 4-SO HCH3 Η Η 11. Η 1. Η e 1 0 H Ho 0
Η Η 11 Η 11 νβ H 5 112 n 3 4-S02NHC2Hs Η Η Η ΟβΗδ CeHs H2 0 4 4-S02N(C2H5)2 Η Η Η CeH& レ eh5 H2 0
Η κ Η CeHs H, 0 6 4一 CF Η Η 11 Η 1 0 H 1 1 Π1 c 0 H 0リ
Figure imgf000014_0001
9リ 6-F 11 Η 11 CeHs "2 n
Figure imgf000014_0002
1 6-C,HE Η Η Η 1 0 H 0 CeHs H 02 5-S02CHCCH3)2 Η Η Η レ g CeHs H2 03 6-CH(CH3)2 Η Η Η Qg Jg し H H2 0 6-CH2CeH5 Η Η Η I , e Π c CgHs H2 0
Figure imgf000014_0003
fi-OCHs Η i 11 Η / 611 a "2 0 6-0CH2CeH5 Η Η Η 11 I * ø 1 H1 c 0 v 5110 "2 0 6-OCeHs Η Η Η 112 n υ υ υ p U p U U
Π Π Π し SU5 し 6tt5 Π2 u 6-0C0CH3 Η Η Η CeHs CeHs H2 0 6-ΟΗ Η Η Η CeHs H2 0 6-ΝΗ2 Η Η Η CeHs CeHs H2 0 No. R1 R2 R3 R4 R5 Re X Y
123 6-N02 H H H CeH5 CeHs H2 0
124 6-CN H H H CeHe CeHs H2 0
125 6-NHCOCH3 H H H CeHs CeHs H2 0
126 6-NHC0C6H5 H H H CeHe CeHs H2 0
127 6-SCH3 H H H CeHe CeHs H2 0
128 6 - SC2H5 H H H C 6Π5 CeHs H2 0
129 6-SCH(CH3)2 H H H CeHs CeHs H2 0
130 6-SO2CH3 H H H CsHs CeHs H2 0
131 6 - SO2C2H5 H H H CeHs CeHs H2 0
132 6-S02CH(CH3)2 H H H CeHs ΟβΗδ H2 0
133 6"SCeH5 H H H CeHs CeHs H2 0
Figure imgf000015_0001
135 6-NHSO2CH3 H H H CeHs CeHs H2 0
136 6-NHS02C2Hs H H H CeHs CeHs H2 0
137 6-NHSO2C6H5 H H H CeHs CsHs H2 0
138 6-C00H H H H CeHs CeHs H2 0
139 6-COOCH3 H H H CeHs CeHs H2 0
140 6-COOC2H5 H H H CeHs CeHs H2 0
141 6-C00CH2CeH5 H H H CeHs CeHs H2 0
142 6-N(CH3)2 H H H CeHs CeHs H2 0
143 6-NHCH3 H H H CeHs ΟβΗδ H2 0
144 6-NH(C2H5)2 H H H CeHs CeHs H2 0
145 6-固 2 H H H CeHs CeHs H2 0
146 6-CONHCH3 H H H CeHs CeHs H2 0
147 6-C0N(CH3)2 H H H CeHs CeHs H2 0
148 6-OCONHCH3 H H H CeHs H2 0 0 SH SH90 SH»0 H SH0 εΗ0 εΗ003-3 821
0 3H SH90 SH90 H εΗ3 εΗ0 3Η900-9 Zll
0 ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 sH90zH00-9 \L\
0 ZR SH9 SH90 H εΗ0 εΗ0 Oil
0 ZH SH80 SH90 H εΗ0 εΗ3 εΗ00-9 691
ZH 9H80 SH93 H εΗ0 εΗ0 sH9OzHO-S 891
ZH SH90 SH90 H 8HD εΗ0 ζ(εΗ3)Η0-3 Z9I
ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 8HOsHQzHO-g 991
ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 sHsO-S S9I
ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 εΗ0-3 91
SH80 H εΗ0 εΗ3 a-S 891
ZH SH80 SH90 H εΗ0 ' εΗ0 •ra-9 391
ZH SH'0 SH90 H εΗ0 εΗ0 10-9 T9I
3H»0 SH90 H εΗ3 εΗ0 H 091
-
SH SH93 3H90 H Η Η sd0-9 631
JH fiH9Q SH80 H Η. Η sH90HNz0S-9 8SI
ZH SH90 SHS3 H Η Η z(sHz0)Nz0S-9 Si
ZH SHS0 SH90 H Η Η 9Ηζ0Η 208-9 9ST
JH SH90 SH93 H Η Η z (sH3)N20S-9 9SI
ZH SH93 SH90 H Η Η sH0HNz0S-9
ZH SH90 8H'0 H Η Η 5 H90zH0H S00-9 SSI
ZH SH'D 9H80 H Η Η ' (sH0)NS30-9
Figure imgf000016_0001
SH90 SH90 H Η Η sH902H0HN000-9 OS!
ZH SH90 SH80 H Η Η ζ(εΗ0)Ν000-9
X 9H ε3 Λ 'ON
ひ lO/Z6df/JOd 9I160/C6 OAV p i D 2 D 3 D 4 n 5 n 6 γ l O. K K A V
I
174 5-0C0CH3 CH3 CH3 H CeHs Η2 0
175 5-OH CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs Η2 0
176 5-NH2 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
177 5-N02 CH3 CH3 H CeHs Η2 0
178 5-CN CH3 CH3 H CeHs Η2 0
179 5-NHCOCHs CH3 CH3 H CeHs CeH5 Η2 0
180 5-NHC0C6H5 CH3 CH3 H CeHs レ sr Η2 0
181 5-SCH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
182 5 - SC 2H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
183 5 - SCH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs Η2 0
184 5-S02CH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 . 0
185 5 - SO 2 C 2H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
186 5-S02CH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CsHs Η2 0
187 5~SCeH5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
188 5 - SCH2 C 6 H 5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
189 5-NHS02CH3 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ Η2 0
190 5-NHSO2C2H5 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs Η2 0
191 5-NHS02CeH5 CH3 CHs H ΟδΗδ CeHs Η2 0
192 5-COOH CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
193 5-COOCH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
194 5-C00C2H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
195 5-C00CH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
196 5-N(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
197 5-NHCHs CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
198 5-NH(C2H5) 2 CHs CH3 H CeHs Η2 0
199 5-CONH2 CH3 CHs H CeHs CeHs Η2 0 No. R1 R2 R3 R4 5 R6 X Y
Δνν 0 し u aし Π3 ΓレΗ Π。3 し Π3 n H= 6Π5 Π Ho2 n U ί) し UI し Π3ノ 2 on 3 1U3 II v 6115 レ 6Π!) Π2 n U on ς_ηρπ ΗΡΗ- レ Π3 レ 113 11 β"5 レ 6115 1L2 n u 3 Uし UW u!l3ノ 2 H 11 C 6 Hs ΟβΗδ 112 n
204 5-0C0NHCH2C6H: 5 CH3 11
Figure imgf000018_0001
C 6 Η5 112 n
205 5-0CS HCH3 CH3 vJI3 1 H1 6115 n U
206 5-0CSN(CH3)2 CH3 PH, 11 C βΗδ レ 61*5 H ",2 n
207 5-0CSNHCH2C6H5 CH3 H 11 νβΠ5 レ βΠ5 Π2 n u
208 5-S02NHCH3 CH3 H
vl 13 11 CeHs レ β " 5 "2 0
209 5-S02N(CH3)2 CH3 11 p ve 6H ΠK5 U 6115 112 n
210 5-S02NHC2H5 CH3 CH3 H CeHs H2 0
211 5-S02N(C2H5)2 CH3 CH3 H H2 0
212 5-S02NHCeH5 CH3 ii3 H 11 Hc 6I15 U2 n u
213 5-CF3 CH3 H 11 δϋο "2 0
214 4 - CI CH3 v 6115 レ 6呈15 112 n U
215 4-Br CH3 fl O 6Π5 レ 6Π5 U2 n u
216 4-F CH3 レ fl3 n u し 6Π H5«r し βΠ5 Π2 n
217 4 CH3 n
-CH3 し ri3 u n p V/e6uc5 レ βΠ5 U2 n u
218 4-C2H5 CH3 XI δΠ5 112 n
219 4-CH(CH3)2 CH3 vl 13 11 τβΐΐο ν6Π5 Π2 n u
220 4-CH2C6H5 CH3 H", 3 11 レ 6Π5 Π2 n u
IT
221 4-OCH3 CH3 CH3 H し 6Π5 し 6Π5 H2 0
222 4-0C2H5 CH3 CH3 H CeH& H2 0
223 4-0CH2CeH6 CH3 CH3 H Ceng H2 0
224 4-0CeH5 CH3 CH3 H CeHe H2 0 D 1 n 2 D 4 n 5
NO. K K K R A ν Υ
225 4-C0CH3 CH3 CH3 H CeHs βηδ Η2 0
226 4-OCOCHs CHs CH3 H CeHs Ceils Η2 0
227 4-OH CH3 CHs H CeHs Η2 0
228 4-NH2 CH3 CH3 H CeHs Η2 0
229 4-NO 2 CH3 CH3 H CeHs Η2 0
230 4-CN CH3 CHs H CsHs CeHs Η2 0
231 4-NHCOCH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
232 4-NHCOCeHs CH3 CH3 H CeHs Η2 0
233 4-SCH3 CH3 CH3 H Η2 0
234 4-SC2H5 CH3 CH3 H Η2 0
235 4-CH2CH2CH3 CHs CH3 H CeHs ΟβΗδ Η2 0
236 4-SCH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ Η2 0
237 4-SO 2 CH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
238 4-S02C2H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
239 4 - S02CH(CH3) 2 CH3 CH3 H ΟβΗδ ΟβΗδ Η2 0
240 4 - SC6H5 CH3 CH3 H ΟβΗδ Η2 0
241 4 - SCH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
242 4-NHSO2CH3 CH3 CH3 H CeHe Η2 0
243 4-NHS02C2H5 CHs CH3 H Η2 0
244 4-NHS02C6H5 CH3 CH3 H CeHs Η2 0
245 4-C00H CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
246 4-COOCH3 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ Η2 0
247 4 - C00C2H5 CH3 CH3 H レ eiis ΟβΗδ Η2 0
248 4-C00CH2CeH5 CH3 CHs H Η2 0
249 4 - N(CH3) 2 CH3 CH3 H Η2 0
Figure imgf000019_0001
No. R1 R2 R3 R4 R5 X Υ
1 Wfl レ 2ί!δノ 2 CH3 CH3 H I π ^ e Π Η2 0
Figure imgf000020_0001
4 し 、し Π3ノ 2 H H η
¾ Uし U し Π3 H H olio η
ΔΌΌ 4-0C0N(CH3) 2 CHs CHa H Η, η
4-0C0NHCH2CeH! CH3 CHa H η
Δ Ο 4-0CSNHCH3 CH3 H Η, 0
4-0CSNCCH3) 2 CH3 CHs H Qgf CeHs Η, 0
4-0CSNHCH2C6H5 CH3 H C.Hs I H Η, 0 丄 4-S02NHCH3 CH3 CHs n
262 4-S02NCCH3) 2 CH3 CHa H C.Hs H c Η, 0
263 4-S02 HC2H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 0
4-S02NCC2H5) 2 CH3 CH3 H C«Hs CeHs Η2 0 fi5 4-S02NHCeH5 CH3 CH3 H ( / e H c . « H c Η2 0 RR 4-CFs CH3 CHs H 1. H し ti Η2 0 R7 6-C1 CH3 CHs H H C eHg Η2 0
6-Br CH3 CH3 H C. oHs a C.Hs Η "2, n 69 6-F CH3 CHs H Η, 0 7Q 6-CH3 CH3 CHs H C.Hs I . Η, 0
Figure imgf000020_0002
72 6-S02CHCCH3) 2 CH3 し H3 Π し 6U5 し 6Π 5 ίΐ2 u 73 6-CHCCH3) 2 CH3 CH3 H C«Hs CeHs Η2 0 74 6 - (HCeHs CH3 CH3 H CeHs Η2 0
Figure imgf000020_0003
6 I
0 ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ3 sH93zH3000-9 Ϊ08
0 ZH 9H93 SH93 H εΗ0 εΗ0 sHz0000-9 008
0 ZH SH90 gH90 H εΗ0 εΗ3 εΗ0000-9 662
0 3H SH90 SH90 H εΗ3 εΗ0 Η003-9 862
0 ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ3 sH93z0SHN-9 63
0 ZH SH90 gH90 H εΗ0 εΗ0 sHz0z0SHN-9 963
0 3H gH93 SH93 H εΗ0 εΗ3 sH0z0SHN-9 962
0 ZH gH93 SH90 H εΗ0 εΗ3 sH93zH0S-9
0 ZH gH90 gH90 H εΗ3 εΗ3 gH93S-9 S62
0 ZH SH90 gH90 H εΗ0 εΗ3 ζ (εΗ0)Η3ζ08-9 ZQZ
0 ZH SH90 SH9D H εΗ3 εΗ0 9Hz3z0S-9 Ϊ63
0 ZH SH93 9H90 H εΗ3 εΗ0 sH3z0S-9 062
0 ZH SH80 gH90 H εΗ3 εΗ3 z (£H0)H0S-9 683
0 ZH gH90 SH90 ° H SH3 εΗ0 sHz0S-9 883
0 ZH SH90 9H90 H εΗ0 εΗ3 £H0S-9 m
0 ZH SH90 9H90 H εΗ0 εΗ3 SH9303HN - 9 983
0 ZH 9H93 SH93 H εΗ3 εΗ3 sH003HN-9 983
0 ZH SH93 gH9D H εΗ0 εΗ0 NO-9
0 ZH 9H93 SH93 H εΗ3 εΗ3 z0N-9 883
0 ZH SH93 SH80 H εΗ0 εΏ zHN-9 Z Z
0 2H SH93 9H9D H εΗ0 εΗ0 HO-9 \2Z
0 3H SH93 9H90 H εΗ3 εΗ3 εΗ0000-9
r
0 H ¾H 3 H J H HJ HJ "11300-9 62.6
9 it 9
u H H J H J H HJ HJ H JU
0 ZH SH90 SH83 H εΗ3 εΗ3 8H93zH00-9 LIZ
0 ZH SH93 SH83 H εΗ3 εΗ3 gHz30-9 入 X 9a •。N
9ひ lO/Z6<irAL3cI 9Il60/£6 O 0 z
ZH SH83 SHS0 H H εΗ0 sH9OS-S
ZH SH90 SH9D H H εΗ0 z(8H3)H0J:0S-9 S
ZH SH93 SH90 H H εΗ0 sHz0z0S-9
ZH SH90 SH90 H H εΗ3 8H3Z0S-S 2Ζ
ZH SH93 SH93 H H εΗ0 Z(SH細 S-S ΖΖ2
3H SH90 SH90 H H εΗ。 sHz0S-9 138
SH SH90 SH80 H H εΗ3 8H3S-S
ZH gH80 SH90 H εΗ0 εΗ0 sd0-9 6IS
ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 sH80HN20S-9 8IS
ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 L1
SH90 SH83 H εΗ0 εΗ3 sHz0HNz0S-9 9 IS
¾ SH93 SH80 H εΗ0 SH3 z(sH0)Nz0S-9 SIS
SH90 SH83 H εΗ0 SH3 εΗ0ΗΝζ08-9
ZH SH90 SHS0 H εΗ0 εΗ0 sH90zH0HNS30-9
ZH SH'0 SH93 H εΗ0 εΗ3 z(sH3)NS00-9
ZH SH90 3H90 H εΗ3 εΗ3 8H0HNS00-9 TT8
JH SH90 SH80 H εΗ0 εΗ0 sH90zH0HN000-9 OTS
3H SH90 SH90 H εΗ3 εΗ0 2(sH0)N030-9 608
ZH SH93 SH90 H εΗ0 εΗ0 画- 9 80S
ZH SH90 9H90 H εΗ3 εΗ0 ζ(εΗ3)Ν00-9 108
ZH SH93 SH90 H εΗ0 εΗ3 εΗ0ΗΝ00-9 908
ZH SH90 SH93 H εΗ0 εΗ3 ζΗΝ03-9 SOS
7H SH9D SH 0 H εΗ0 εΗ3 z(sHz0)HN-9 ^OS
ZH SH80 SH80 H εΗ0 εΗ0 εΗ0ΗΝ-9 808
ZH SH83 SH90 H εΗ0 εΗ0 2(εΗ0)Ν-9
X 9a ひ lO/Z6diVJO I 9ΙΙ60/£ ΟΛ No. R1 R2 R3 R4 R5 X Υ
327 5-CF3 CH3 H H CeHs Η2 0
328 5-C1 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
329 5 - Br H H H CeHs CeHs Η2 Η2
330 5-F H H H CeHs Η2 Η2
331 5-CH3 H H H CeHs Η2 Η2
332 5 - C2H5 H H H CeHs ΟβΗδ Η2 Η2
333 5 - CH2CH2CH3 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
334 5-CH(CH3)2 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
335 5 - CH2C6H5 H H H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2
336 5 - 0CH3 H H H CeHs Η2 Η2
337 5-OC2H5 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
338 5-0CH2C6H5 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
339 5-0C6H5 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
340 5-COCH3 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
341 5-OCOCH3 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
342 5-OH H H H CeHs CeHs Η2 Η2
343 5-NH2 H H H CeHs ΟδΗδ Η2 Η2
344 5-N02 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
345 5-CN H H H CeHs CeHs Η2 Η2
346 5-NHCOCH3 H H H CeHs C Hs Η2 Η2
347 5-NHCOCeHs H H H CeHs Η2 Η2
348 5-SCH3 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
349 5 - Sし 2H5 H H H CeHs Η2 Η2
350 5-SCH(CH3)2 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
351 5-S02CH3 H H H CeHs Η2 Η2 NO. R1 R2 R3 R4 R5 X Y
352 5 - SO2C2H5 H H H CeHs CeHs H2 H2
353 5-S02CHCCH3) 2 H H H CeHs H2 H2
Figure imgf000024_0001
355 5 - SCH2G6H5 H H H 6 Π 5 H2 H2
356 5-NHS02CH3 H H H CeHs CeHs H2 H2
357 5-固 2C2HS H H H CeHs CeHs H2 H2
358 5-誦 2CeH5 H H H CeHs CeHs H2 H2
359 5-COOH H H H CeHs CeHs H2 H2
360 5-COOCHs H H H CeHs CeHs H2 H2
361 5-C00C2H5 H H H CeHs CeHs H2 H2
362 5-C00CH2C6H5 H H H CeHs CeHs H2 H2
363 5-豪 3) 2 H H H CeHs CeHs H2 H2
364 5-NHCHs H H H . CeHs CeHs H2 H2
365 5-NHCC2H5)2 H H H CeHs CeHs H2 H2
366 5-CONH2 H H H CeHs CeHs H2 H2
367 5-CONHCHs H H H CeHs CeHs H2 H2
368 5-C0N(CH3)2 H H H CeHs ΟβΗδ H2 H2
369 5-0C0麵 3 H H H CeHs CeHs H2 H2
370 5-0C0NCCH3)2 H H H ΟβΗε CeHs H2 H2
371 5-0C0NHCH2C6H5 H H H CeHs CeHs H2 H2
372 5-OCS隱 3 H H H CeHs C$Hs H2 H2
373 5-0CSNCCH3)2 H H H CeHs CeHs H2 H2
374 5-0CSNHCH2CeHs H 11 H 11 H H l > Π H, H "2,
375 5-S02NHCH3 H H H H2 H2
376 5-S02N(CH3)2 H H H CeHs CeHs H2 H2
377 5-S02NHC2H5 H H H CeHs H2 H2 n n |-i
NO. R1 R2 R 3 R4 R 5 R6 X Υ
378 5 - S02N(C2H5 ) 2 H H H し 6 Π 5 し 6 Π 5 Η2 Η2
379 5-S02NHCeH5 H H H CeH5 CsHs Η2 Η2
380 5-CF3 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
381 4-C1 H H H CeHs Η2 Η2
Figure imgf000025_0001
383 4-F H H H Ceils Η2 Η2
384 4-CH3 H H H CeHs ΟβΗδ Η2 Η2
385 4-C2H5 H H H CeHs Η2 Η2
386 4 - CH(CH3) 2 H Ή H Η2 Η2
387 4-CH2C6H5 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
388 4-0CH3 H H H ΟβΗε CeHs Η2 Η2
389 4-0C2H5 H H H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2
390 4 - 0CH2C6H5 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
391 4-0C6H5 H H H CeHs Η2 Η2
Figure imgf000025_0002
393 4-OCOCHs H H H CeHs CeHs Η2 Η2
39 4-OH H H H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2
395 4-NH2 H H H CeHs Η2 Η2
396 4-N02 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
397 4-CN H H H ΟθΗδ ΟβΗδ Η2 Η2
398 4-NHCOCH3 H H H Η2 Η2
399 4-NHC0C6H5 H H H し 6f Η2 Η2
400 4-SCH3 H H H CeHg CeHs Η2 Η2
401 4-SC2H5 H H H ΟβΗδ ΟβΗδ Η2 Η2
402 4-CH2CH2CH3 H H H CeHs Η2 Η2 R1 R2 R3 R4 R5 Rfi X Υ
403 4-SCH(CH3) 2 H H H C sHs Η2 Η2
404 4-SO2CH3 H H H C $Ηδ C βΗδ Η2 Η2
405 4-SO2C2H5 H H H L > Η ς Η2 Η2
406 4-S0 CH CH3) 2 H H H (, e H c Η **2* Η2
407 4-SCeH5 H H H し H Η2 Η2
408 4 SCi^ Hs H H H » c Η, Η2
409 4-NHSOcCHa H H H r r Η, Η2
410 4-NHSO2C2H5 H H H CeHs H Η2 Η2
411 4-NHS02CeH5 H H H CeHs Η, Η2
412 4-COOH H H H ε Η2 Η2
413 4-COOCH3 H H H Q g n e l Η2 Η2
414 4 C00C Ης H H H C.Hs CeHs Η Η2
415 H H H oil Η,
416 4-NCCH3) 2 H H H H c Η2 Η2
417 4-NHCHs H H H レ β Η2 Η2
418 4-ΝΗ(02Η5) 2 H H' H レ eHs Η2 Η2 19 4-C0NH2 H H H C βΗδ C 5H5 Η2 Η2 20 4-C0NHCHs H H H ( e H ς H ς Η2 Η2 21 4-C0NCCH3) 2 H H H C β H $ Η, Η2 22 4-OCONHCH3 H H H CeHs レ Η2 Η2 23 4-0C0NCCH3) 2 H H H v s Ceil Η2 Η2 24 4-0C0NHCH2C6H5 H H H C β H$ r Η, 0 4 Uし i> し Π It rt υ し 6H5 し βΠ5 Π2 Π226 4-0CSNCCH3) 2 H H H CeHs Η2 Η227 4-0CSNHCH2C6H5 H H H CeHs - CeHs Η2 Η228 4-S02NHCH3 H H H CeHs CeHs Η2 Η2 9 Z
SH80 gH90 H H H 9H9000HN-9 S ^
ZH ZH SH90 gH93 H H H εΗ000ΗΝ-9
3H ZH SH90 SH90 H H H NO - 9
ZH ZH SH9D SH93 H H H z0N-9
ZH ZH gH93 9H93 H H H zHN-9 6^
ZH ZH SH93 8H90 H H H HO-9 8
3H ZH SH93 9H93 H H H εΗ0030-9 in
ZH ZH SH90 SH90 H H H 8HD00-9 m
ZH 3H SH90 9H90 H H H sH900-9
ZH ZH 9H90 SH90 H H H 9H90zH00-9 m
ZH ZH SH93 SH90 H H H gHz00-9
ZH ZH SH90 9H90 H H H εΗ30-9 zn
ZH ZH SH90 9H90 H H H 3Η90ζΗ0-9 i
ZH ZH 9H90 SH93 H H H z (sH0)H0-9 on
ZH ZH SH90 9H90 H H H z (£H0)H3z0S-9 6
ZH ZH SH93 9H93 H H H SHZ0-9
Figure imgf000027_0001
ZH ZH SH93 SH90 H H H
ZH ZH SH93 gH90 H H H ss
ZH ZH SH93 SH90 H H H Ϊ0-9
ZH SH SH93 SH93 H H H sd -f
ZH SH90 SH93 H H H gH9謂 ^OS-f7
ΔΗ 6H ¾H J H J H H H ( H J N OS-
ZH ZH gH93 gH90 H H H SHZ3HNS0S4 OS
ZH SH93 9H80 H H H S (SH3)NZ0S-^ 人 X 9a
9ひ lO/Z6dr/JOd 9U60/€6 O/W 9 Z
ZH SH93 SH90 H H H 3(sH0)NS30-9
ZH 2H SH90 SH9D H H H 8H0HNS00-9
ZH ZH SH90 SH90 H H H sH90zH0HN000-9 LL
ZH ZH SH93 SH90 H H H 2(εΗ0)Ν000-9
ZH 2H SH90 SH90 H H H εΗ0ΗΝ030-9 s
ZH ZH SH93 SH90 H H H ζ(εΗ3)Ν00-9 Uf
ZH ZH 3H80 SH90 H H H εΗ3ΗΝ00-9
ZH ZH SH90 SH90 H H H ζΗΝ00-9 ZL
ZH ZH SH80 SH9D H H H z(sHz0)H -9
ZH ZH SH80 SH90 H H H εΗ0ΗΝ-9
SH ZH 9H90 SH90 H H H ζ(εΗ3)Ν-9
ZH ZH SH90 SH80 H H H sH90zH0000-9 89
ZH ZH SH80 9H80 H H H 9ΗΌ003-9
ZH ZH SH90 SH80 H H H εΗ0003-9 m
ZH ZH SH90 SH90 H H H 画- 9
ZH ZH SH90 SH90 H H H sH80z0SHN-9 m
ZH ZH SH80 SH90 H ft. H sHz0z0SH -9
ZH ZH 3H'0 SH90 H H H eH0'0SHN-9
3H ZH SH93 gH90 H H H sH90zH3S-9 m
ZH ZH SH80 SH90 H H H sH9DS-9
ZH ZH SH90 SH90 H H H z(8H0)H0z0S-9 6
SH ZH SH93 SH90 H H H sHz0z0S-9
r px.
ZH ZH SH93 SH90 H H H
Figure imgf000028_0001
H H Π u
3H ZH SH80 SH90 H H H sHz0S-9
ZH SH'0 SH90 H H H sHDS-9 人 9a 8a 2a
9ひ lO/Z6dI7JDd 9II60/€6 O
Figure imgf000029_0001
480 6-0CSNHCH2C6Hs H H H CeHe Η2 Η2
481 6-S02NHCH3 H H H CeHs Η2 Η2
482 6-S02N(CH3)2 H H H CeHs Η2 Η2
483 6-S02NHC2H5 H H H CeHs Η2 Η2 υ
4 An4 λ u u
o b— l N し 2H5 2 Π Π r ul υ
し βΠ5 し 6Π5 Π2
485 6-S02NHC6H5 H H H CeHe ΟβΗδ Η2 Η2
486 6-CF3 H H H CeHs CeHs Η2 Η2
487 H CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2
488 5-C1 CH3 CHs H CeHs CeHs Η2 Η2
489 5-Br CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 90 5-F CH3 CH3 H ϋβΗδ CeHs Η2 Η2 91 5-CHs CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2 92 5 - C2H5 CHs CH3 H CsHs Η2 Η2 93 5 - CH2CH2CH3 CH3 CHs H CeHs Η2 Η2 94 5-CH(CH3)2 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ Η2 Η2 95 5 - CH2C6H5 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2 96 5-OCHs CH3 CH3 H ΟβΗδ Η2 Η2 97 5-0C2H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 98 5-0CH2CeH5 CH3 CH3 H Η2 Η2 99 5-0C6H5 CH3 CH3 H ΟβΗδ Η2 Η2 00 5-COCH3 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2 01 5-OCOCH3 CH3 CH3 H ϋβΗδ CeHs Η2 Η2 02 5-OH CH3 CH3 H CeHe CeHs Η2 Η2 03 5-NH2 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 04 5-NO2 CH3 CH3 H し 6Π5 Η2 Η2 R1 R2 R3 4 R5 R6 X Y
IS
D UN pu し Π3 Π し ells し 6Π5 Π2 Π2
Figure imgf000030_0001
ς—ς ffE ff
JUO U 6115 6X H15e "2 "2
H C 6 Hs C 6 i 5
ϋ OU 2 ull3 PR, H C 6 H5 C 6 H5 H, j %) U2 V 2U5 vll3 113 1 H1 v oil 5 "2 " H2
R1
uli3 H it C eHs C eH 5 "2 LO 5— He P vlHL,3 1 w1 U 6 15 6X15 1 H12, H ",2
U 1 Π2 v6ll5 Γ viΗl3 il v61i5 6" 5 "2 "2
113 tf 11 V/6IL5 C eHs 112 H 11,2
5 - NHSO d 113 3 C H,
%j iiii U2 PH. 1 H1 v Hi: 112 "2 vll3 IL 3 1L v 6115 112 "2 ϋ uUUvil3 113 11 U 6115 p v .H 115 112
O uUU 2 15 XL V 6115 r v $.1H15. 1 H12 1 H12,
■J 1 5— 。 He "3 IL v 6115 β" 5 "2
5 - NfCH CH 1,3 H w 6 'れ 5 CeHs " H,2 "2
Figure imgf000030_0002
94 5 -直 CD 9 CH, H V/6115 v 6"5 H, H, /Ul 113 H 11 6115 v6H5 112 112
5-OflNHCH, CH, 3 3 H β"5 veil? "2 H 112, 27
Figure imgf000030_0003
し ei H2 Π228 5-OCONHCH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs H2 H229 5-0C0NCCH3)2 CH3 CH3 H CeHs H2 H230 5-0C0NHCH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs H2 H2 n 1 n 9 n
R1 R3 R4 R5 R 6 X Υ
531 5-OCSNHCH3 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2
532 5 - 0CSN(CH3) 2 CH3 CH3 H ΟβΗδ Η2 Η2
533 5-0CSNHCH2C6H5 CH3 CH3 H CeHe CeHs Η2 Η2
534 5-SO 2NHCH 3 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2
535 5-S02N(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
536 5-SO 2NHC 2H 5 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2
537 5-S02 (C2H 5 ) 2 CH3 CHs H し β ίΐ 5 し β Η δ Η2 Η2
538 5-S02NHC6H5 CH3 CH3 H Η2 Η2
539 5-CF3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
540 4-C1 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
541 4-Br CH3 CHs H CeHs CeHs Η2 Η2
542 4-F CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
543 4-CH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
544 4-C2Hs CH3 CH3 H CeHe CeHs Η2 Η2
545 4-CH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2
546 4-CH2CeH5 CH3 CH3 H ΟβΗβ ΟβΗδ Η2 Η2
547 4-OCHs CH3 CH3 H CeHe CeHs Η2 Η2
548 4 - 0C2H5 CH3 CH3 H ΟδΗδ CeHs Η2 Η2
549 4-0CH2C6H5 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2
550 4-0CeH5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
551 4-COCH3 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2
552 4-OCOCH3 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2
553 4-OH CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
554 4-NH2 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
555 4-N02 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2 ο ε
ΖΗ 8Η90 SH90 H εΗ0 εΗ0 189
ΖΗ ΖΗ 5ΗΌ 8H93 H εΗ0 SH0 ζ(εΗ3)Ν00-^ 089
ΖΗ ΖΗ SH90 SH90 H εΗ0 εΗ3 εΗΟΗ ΟΟ-^ 6 S
ΖΗ 2Η SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 2画-
ΖΗ ΖΗ SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 z(sHzO)HN-t iiS
ΖΗ ΖΗ SH80 SH90 H εΗ0 εΗ0 SH。H - 92,9
ΖΗ 3Η SH80 SH90 H εΗ3 8HD 2(εΗΟ) -^ 9Z9
ΖΗ ΖΗ SH80 9H90 H εΗ0 εΗ0 SH93ZHQ000-^ g
ΖΗ ΖΗ SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 ^30000-^
ΖΗ ΖΗ SH90 SH90 H εΗ0 εΗ3 8讓。-
ΖΗ ΖΗ SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 讓。 us
ΖΗ ΖΗ SH93 3HS0 H εΗ0 εΗ0 SH90ZOSH -^ ozs
ΖΗ ΖΗ SH80 9H80 H εΗ3 SH0 sHzOzOSHN- 699
ΖΗ ΖΗ 9H80 8H»0 H εΗ0 εΗ0 8HOzOSHN-^ 89S
ΖΗ 3Η SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 sH9OzHOS-^ Z9S
ΖΗ ΖΗ SH80 SH90 H εΗ0 εΗ0 sH9OS-^' 999
ΖΗ ΖΗ SH90 9HS0 H εΗ0 εΗ0 S9S
SH ΖΗ SH'0 SH90 H εΗ0 εΗ0 fO S - 9S
ΖΗ ΖΗ SH80 SH90 H εΗ0 εΗ0 s OS - 89S
ΖΗ SH83 SH90 H SH3 8Η3 z(sHO)HOS-^ 299
ΖΗ ¾ SH80 SH90 H εΗ0 εΗ3 εΗ3ζΗ0ζΗ0-^ T92
ΖΗ ΖΗ SH90 SHS0 H εΗ0 εΗ3 SH53S - 099
ΖΗ ΖΗ SH90 SH93 H εΗ。 εΗ3 SH。S - 6SS
Ζ11 u
Η H J H J H HJ HJ H JUJnN F QGG
ΖΗ ΖΗ SH90 SH90 H εΗ0 εΗ000ΗΝ-^ ss
2Η ΖΗ fiH80 SH80 H R -f 9SS λ X 3a
9ZfI0/Z6df/JDd 9Il60/£6 OAV κ1 n R 2 n R 3 Π R 4 n R 5 R V
A Υ
582 4-0C0N(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ Η2 Η2
583 4-0C0NHCH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
584 4-OCSNHCH3 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2
585 4-0CSN(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
586 4-0CSNHCH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
587 4-S02醒 3 CH3 CH3 H CeHe CeHs Η2 Η2
588 4-S02N(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ Η2 Η2
589 4-S02NHC2H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
Figure imgf000033_0001
2 Π 2
591 4-S02NHC6H5 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2
592 4-CF3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
593 6-Cl CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
594 6-Br CH3 CH3 H レ 6 CeHs Η2 Η2
595 6-F CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 96 6-CH3 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2 97 6 - C2tl5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 98 5-S02CH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 99 6-CH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 00 6 - CF CeHs CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 01 6-0CH3 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2 02 6-0C2H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Ηζ 03 6 - 0CH2CeH5 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 04 6-OCeHs CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2 05 6-COCH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 06 6-OCOCH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2 ζ ε
ZH SH80 SH80 H εΗ0 εΗ0 εΗ0ΗΝ00-9 3S9
3H ZH SH'3 SH90 H εΗ0 εΗ3 ζΗΝ00-9 189
ZH ZH SH»0 SH90 H εΗ3 εΗ3 z(s O)HN-9 0S9
ZH ZH SH80 SH90 H εΗ0 εΗ0 εΗ0ΗΝ-9 629
ZH ZH SH90 SH90 H SHQ εΗ0 讓 -9 829
ZH ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 sH80zH3003-9
ZH ZH SH'3 SH90 H εΗ0 εΗ0 SHZ細- 9 939
SH ZH 9H90 SH90 H εΗ0 εΗ0 εΗ0003-9 9
3H ZH SH'3 SH90 H εΗ3 εΗ0 Η000-9 m
2H ZH SH93 SH90 H εΗ0 εΗ3 fiHs0z0SHN-9
ZH ZH SHS3 SH90 H εΗ0 εΗ0 sHz0z0SHN-9 ZZ9
3H SH SH»0 SH90 H εΗ0 εΗ0 8H3z0SHN-9 129
ZH ZH SH90 sHe0 H εΗ0 8Η3 sH90zH0S-9 029
ZH 5H SH90 9H'0 - H εΗ0 εΗ0 sH80S-9 619
ZH ZH SH80 SH93 H εΗ3 εΗ0 ζ (εΗ3)Η0ζ08-9 819
ZH ZH SH90 SH93 H εΗ0 εΗ3 9HzOzOS-9 2.19
ZH ZH SH80 SH93 H εΗ0 εΗ3 8H0z0S-9 919 eH ZH SH90 SH93 H εΗ3 εΗ3 z (eH0)H0S-9 ST9
ZH ZH SH83 SH8D H εΗ3 εΗ0 sHz0S-9
2H ZH SH93 SH90 H εΗ3 εΗ0 sH0S-9 SI9
ZH 3H SH93 SH90 H εΗ0 εΗ0 sH9000H -9 219
5H 5H SH90 SH90 H εΗ3 εΗ3 εΗ000ΗΝ-9 119
ZH ZH SH90 SH90 H εΗ0 εΗ3 NO-9 019
JH ZH SH80 H εΗ0 εΗ0 S0N - 9 609
ZH ZH gH93 SH90 H εΗ3 SH0 zHN-9 809
3H ZH SH90 SH90 H εΗ0 SH0 HO-9 Z09
A X 9a 2a
9ZPlO/Z6d£/lDd 9II60/£6 O
Figure imgf000035_0001
633 6-C0N(CH3)2 CH3 CH3 H ΟβΗδ Η2 Η2
634 6-OCONHCH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
635 6-0C0N(CH3)2 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2
636 6-0C0NHCH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs βΠ5 Η2 Η2
637 6-OCSNHCH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
638 6-0CSN(CH3)2 CH3 CH3 H CeHe CeHs Η2 Η2
639 6-0CSNHCH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2
640 6-S02NHCH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
641 6 - S02N(CH3)2 CH3 CH3 H CeHs CeHs Η2 Η2
642 6-S02NHC2H6 CH3 CH3 H Η2 Η2 c on T u ヽ fill u し H3 In 3 H 6fl5 し 6Π5 Π2 Π2
644 6-S02NHCeH5 CH3 CHs H CeHs Η2 Η2
645 6-CF3 CH3 CH3 H CeHs Η2 Η2
646 5-SCH3 CH3 H H CeHs CeHs Η2 Η2
647 5 - SC2H5 CH3 H H ΟβΗδ Η2 Η2
648 5-SCH(CH3)2 CH3 H H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2
649 5-S02CH3 CH3 H H CeHs Η2 Η2
650 5~S02C2Hs CH3 H H CeHs CeHs Η2 Η2
651 5-S02CH(CH3)2 CH3 H H ΟβΗδ CeHs Η2 Η2
652 5~SCeH5 CH3 H H CeHs CeHs Η2 Η2
653 5-CFs CH3 H H CeHs Η2 Η2
Figure imgf000036_0001
No. R1 R2 R3 R4 R5 R7 X Y
654 5-C1 H H H CsHs CeHs CH3 H2 0
655 5-Br H H H ΟβΗδ CsHs CH3 H2 0
656 5-F H H H CsHs CeHs CH3 H2 0
657 5-CH3 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
658 5 - C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
659 5~CH2CH2CH3 H H H CeHs CsHs CH3 H2 0
660 5-CHCCHs) 2 H H H CsHs CH3 H2 0
661 5 - CH2C6H5 H H H CeH CeHs CH3 H2 0
662 5-0CH3 H H H CeHs CH3 H2 0
663 5-0C2H5 H H H CeHe CeHs CH3 H2 0
664 5-0CH2C6H5 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
665 5-0CeH5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
666 5-COCH3 H H H CeHs C$Hs CH3 H2 0
667 5-OCOCH3 H H H C$H5 C Hs CH3 H2 0
668 5-OH H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
669 5-NH2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
670 5-N02 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
671 5-CN H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
672 5-NHCOCHg H H H CeHs CeHs CH3 H2 0 ni D2 D3 D4 D5 D6 D7
NO. K 1 K Λ Y V I
673 5-NHCOCeHs H H H CeHe CeHs CH3 H2 0
674 5-SCH3 H H H CeHe CeHs CH3 H2 0
675 5 - SC2H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
676 5-SCH(CH3)2 H H H CeHe 6Π5 CH3 H2 0
677 5-SO2CH3 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
678 5 - SO2C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
679 5-S02CH(CH3)2 H H H ΟδΗδ CeHs CH3 H2 0
680 5~SCeH5 H H H CeH& CeHs CH3 H2 0
681 5 - SCH2C6H5 H H H CeHs CeHg CH3 H2 0
682 5-NHS02CH3 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
683 5-NHS02C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
684 5-NHS02CeH5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
685 5 -画 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
686 5-C00CH3 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
687 5-C00C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
688 5-C00CH2C6H5 H H H CeHs ΟβΗδ CH3 H2 0
689 5 -剛 3) 2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
690 5-NHCH3 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
691 5 - NH(C2H5)2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
692 5-CONH2 H H H し βΠ5 ΟβΗδ CH3 H2 0
693 5-CONHCH3 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
694 5-C0N(CH3)2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
695 5-OCONHCHs H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
696 5-0C0N(CH3)2 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
697 5-0C0NHCH2C6H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
698 5-OCSNHCH3 H H H ΟβΗδ CH3 H2 0
Figure imgf000038_0001
No. R1 R K K D 5 D 6
A v v I
724 7-NHCOCH3 H H H CeHs CH3 H2 0
725 7-NO CHC0C«H5 H H H ΟβΗδ CH3 H2 0
726 7-SCH3 H H H CeHe CeHs CH3 H2 0
727 H H H CeHs CH3 H2 0
728 ί一し H2し H2し H3 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
729 7-SCH(CH3)2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
730 7-SO2CH3 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
731 7-SO2C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
732 7-S02CH(CH3)2 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
733 i)し βίΐ5 H H H CeHe ΟβΗδ CH3 H2 0
734 一 し H2し eHs H H H CeHs CH3 H2 0
735 7-NHS02CH3 H H H CeHe CeHs CH3 H2 0
736 7-NHS02C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
737 7-NHS02C6H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
738 7-C00H H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
739 7-COOCHs H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
740 7-C00C2H5 H H H C eHs CeHs CH3 H2 0
741 7-C00CH2CeH5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
742 7-N(CH3)2 H H H CeHs CH3 H2 0
Figure imgf000039_0001
744 7-NH(C2H5)2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
745 7-CONH2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
746 7-CONHCH3 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
747 7-C0N(CH3)2 H H H ΟβΠδ CeHs CH3 H2 0
748 7-OCONHCH3 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
749 7-0C0N(CH3)2 H H H 0βΗ5 CeHs CH3 H2 0 No.• R1 R2 Rs 4 R5 R6 X Y
H H CeH5 1 CH3 H2 0
7C Ul1 H Celts CH3 H2 0
Figure imgf000040_0001
7 - S匿 H。 H H H C.Hs CH3 0 uU nii H H H C.Hs CH3 H2 0
7-S0,NCCH i. H H H C.Hs CH3 H2 0
756 7-S02NHC2H5 H H H CeHe CH3 H2 0
757 7-S02N(C2H5)2 H H H CeHs CH3 H2 0
Figure imgf000040_0002
7fi unu CH "2 n 01 D Di if H n HK βΠδ n u
H
D Γ n H n If
ens reHK Ho n f u レ it H v ol H, 0
764 一 1 -H H H i■ H · £ H CH3 H2 0
765 6-S02CHCCH3)2 H H H CeHs 0 H CHs H2 0
766 6-CHCCH3)2 H H H CH3 H2 0
Figure imgf000040_0003
769 H H H C.Hs H, 0 70リ R-OCHsCeHs H H H CgHs ， , β H CH3 H2 0 u
71 b - UUells n Π H し し βΠ5 し H3 Π2 u 72 6-C0CH3 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0 73 6-OCOCH3 H H H CeHs CH3 H2 0 74 6 - OH H H H CeHs CeHs CH3 H2 0 nl n3 D4 Π5 η6 η7 V
NO. 入 I
775 6-NH2 H H H CH3 H2 0
776 6-N02 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
777 6-CN H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
778 6-NHCOCH3 H H H CH3 H2 0
779 6-NHC0C6H5 H H H CeHs CH3 H2 0
780 6-SCH3 H H H CeHs CeHe CH3 H2 0
781 6 - SC2H5 H H H ΟβΗδ CsHs CH3 H2 0
782 6-SCH(CH3)2 H H H CeHe CeHs CH3 H2 0
783 6-S02CH3 H H H CeHe CH3 H2 0
784 6 - SO2C2H5 H H H CH3 H2 0
785 6-S02CH(CH3)2 H H H ΟδΗδ CeHs CH3 H2 0
786 6 - SCeHs H H H Ceils CH3 H2 0
787 6 - SCH2C6H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
788 6-露 02CH3 H H H CH3 H2 0
789 6-NHS02C2H5 H H H CH3 H2 0
790 6-NHS02CeH5 H H H CeHs CH3 H2 0
791 6-COOH H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
792 6-COOCH3 H H H ΟβΗδ CH3 H2 0
793 6-C00C2H5 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
794 6-C00CH2CeH5 H H H CeHs CeHe CH3 H2 0
795 6- N(CH3)2 H H H CsHs ΟβΗδ CH3 H2 0
796 6-NHCH3 H H H CeHs ΟβΗδ CH3 H2 0
797 6-NH(C2H5)2 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
798 6-CONH2 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
799 6-CONHCH3 H H H CeHs CeHe CH3 H2 0
800 6-C0NCCH3)2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0 No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y
ΟΛ 1 6-0C0NHCH3 H H H CeHs 1 ft Π c CH3 H2 0
6-0C0瞧 3) 2 H H H C eHs CH3 H2 0 ou 6-0C0NHCH2C6H5 H H H C β Ηδ CeHs CHs H2 0 ou*± 6-OCSNHCH3 H H H し ti s CH3 H2 0
6-0CSN(CH3) 2 H H H CeHs CsHs CH3 H2 0
6-0CSNHCH2C6H5 H H H CsHs CH3 H2 0
OU i 6-S02NHCH3 H H H CeHs CH3 H2 0
808 6-S02隨 3)2 H H H CeHs CH3 H2 0
809 6-S02NHC2H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 0
O at n 6-S02NCC2Hs) 2 H H H δΠ 5 CeHs CH3 H2 0 δ Oΐ 6-S02NHC6H5 H H H gHs CH3 H2 0
O 6-CF3 H H H CeHs eHs CH3 H2 0
o o 6-Cl CH3 CH3 H C βΗδ β CH3 H2 0 o 6 - Br CH3 CH3 H C sHs C$H 5 CH3 H2 0
815 6-F CH3 CH3 H CH3 H2 0
SI R 6-CH3 CH3 CH3 H C βΗδ ΟβΗδ CH3 H2 0
8 U1 X71 6 - C2H5 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0
« U1 RJ 6-S02CH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0
«19 6-CHCCH3)2 CH3 CH3 H βΗ$ CH3 H2 0
6 - Cf CeHs CH3 CH3 H し β H ς Lr* Η c CH3 H2 0
821 6-0CH3 CH3 CH3 H H ς し β ϋ CH3 H2 0
Figure imgf000042_0001
2 n u 23 6-0CH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0 24 6-0CeH5 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0 25 6-C0CH3 CH3 GH3 H CH3 H2 0 R n 2 n 3 n 4
R R n R 5 v v
No. R 1 Κ Λ I
Figure imgf000043_0001
827 6 - OH CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0
828 6-NH2 CH3 CH3 H ΟβΗδ CHs H2 0
829 6-NO2 CH3 CH3 H 0$Ηδ レ 6 Π 5 CH3 H2 0
830 6-CN CH3 CH3 H CeHs CeHe CH3 H2 0
831 6-NHCOCH 3 CH3 CH3 H ΟβΗδ CH3 H2 0
832 6-NHC0C6H5 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0
833 6-SCH 3 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0
834 6 - SC 2H 5 CH3 CH3 H ΟβΗδ CH3 H2 0
835 6-SCH(CH3) 2 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 0
836 6-SO 2 CH3 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0
837 t)一 i)L) 2し 2 H 5 CH3 CH3 H CeHe CHs H2 0
838 6-S02CH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0
839 6 - SCeHs CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 0
840 t)一 i)し H2し β Η δ CH3 CH3 H ΟβΗδ CH3 H2 0
841 6-NHSO2CH3 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHe CH3 H2 0
842 6-NHS02c2H5 CH3 CH3 H CH3 H2 0
843 6-NHS02CeH5 CH3 CH3 H CeHs CHs H2 0
844 6-C00H CH3 CH3 H CeHe CH3 H2 0
845 6-C00CH3 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ CH3 H2 0
846 6-C00C2H5 CH3 CH3 H CeHe ΟβΗδ CHs H2 0
847 6-C00CH2CeH5 CH3 CH3 H CeHs CeHs CH3 H2 0
848 6 - N(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ CH3 H2 0
849 6-NHCH3 CH3 CH3 H ΟβΗδ ΟβΗδ CH3 H2 0
850 6-NH(C2H5) 2 CH3 CH3 H ΟβΗδ CH3 H2 0
851 6-C0NH2 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs CHs H2 0 Z f'
ZH εΗ0 3ΗΌ 9H80 H H Η SH93ZH00-S
2H SH SH。 SH90 SH90 H H Η sHz00-9 918
ZH ZH 8H0 SH90 SH90 H H Η εΗ00-3 US
ZH ZH SHD SH90 SH90 H H Η sH90zH0-S 212
ZH ZH εΗ0 SH90 SH90 H H Η 2(8H0)H3-S z
ZH ZH εΗ3 SH90 fiH90 H H Η εΗ0ζΗ0ζΗ0-2 m
2H ZH εΗ3 SHS0 SH93 H H Η sHz0-S Oi.8
ZH ZH εΗ0 gH*3 SH93 H H Η εΗ0-3 698
2H ZH εΗ0 SH90 SH93 H H Η H-S 898
ZH ZH εΗ3 SH90 SH80 H H Η
ZH ZH εΗ0 SH90 SH93 H . H Η ΐΟ-S 998
3H εΗ0 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 8d0-9 S98
ZH εΗ0 9H80 SH90 H εΗ0 SH0 sH90HNz0S-9 m
ZH εΗ0 SH93 SH90 H SHD εΗ0 z(sHz0)Nz0S-9 m
ZH εΗ0 SH90 SH80 H EHD εΗ0 sHz0HNz0S-9 Z92
ZH εΗ3 SH80 SH90 H εΗ0 εΗ3 z(8H0)Nz0S-9 Ϊ98
ZH εΗ0 SH80 SHS0 H εΗ0 εΗ0 8H0H '0S-9 098
ZH εΗ0 sm SH93 H εΗ0 εΗ0 sH90zH0H S00-9 638
ZH εΗ3 SH80 SH90 H εΗ0 εΗ0 細 S。0-9 8S8
ZH εΗ0 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 8H0HNS00-9 S8
ZH εΗ0 SH80 SH9D H εΗ。 εΗ3 sH90sH0HN000-9 9S8
SH εΗ0 gH90 SH93 H εΗ3 εΗ3 z(sH0)N030-9 398
SH β Ι Ι C H9 Λ
J H ΗΟ Η3 BH0HN000-9 ^ 8
ZH εΗ0 SH83 SH90 H εΗ3 εΗ3 ζ(εΗ0)Ν00-9 8S8
ZH εΗ0 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 εΗ0ΗΝ00-9
X 9a ζ8 I a '。N ZflO/r6df/JDd 9II60/£6 O pi D2 D3 D4 D6 Π7 Y V
10, K κ Λ I
877 5-0C6H5 H H H ΟβΗδ CH3 H2 H2
878 5-COCH3 H H H ΟβΗδ ϋβΗδ CH3 H2 H2
879 5-OCOCH3 H H H ΟβΗδ CH3 H2 H2
880 5-OH H H H CeHe し 6Π5 CH3 H2 H2
881 5-NH2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2
882 5-NO2 H H H ϋδΗδ CeHe CH3 H2 H2
883 5-CN H H H CeHs CH3 H2 H2
884 5-NHCOCH3 H H H C βΗδ CH3 H2 H2
885 5-NHC0C6H5 H H H CeHs ΟβΗδ CH3 H2 H2
886 5-SCH3 H H H ΟβΗδ CH3 H2 H2
887 5 - SC2H5 H H H 06^5 CeHs CH3 H2 H2
888 5-SCH(CH3)2 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 H2
889 5-SO2CH3 H H H CeHe CeHs CH3 H2 H2
890 5 - SO2C2H5 H H H CeHe ΟβΗδ CH3 H2 H2
891 5-S02CHCCH3)2 H H H CeHs CH3 H2 H2
892 5- SCeHs H H H CH3 H2 H2
893 5 - SCH2C6H5 H H H CeHe CeHe CH3 H2 H2
894 5-NHSO2CH3 H H H CeHs CeHe CH3 H2 H2
895 5-NHS02C2H5 H H H ΟβΗδ CH3 H2 H2
896 5-NHS02C6H5 H H H CeHs ΟβΗδ CH3 H2 H2
897 5-COOH H H H CeHs CH3 H2 H2
898 5-COOCH3 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 H2
899 5-C00C2H5 H H H CeHs ΟδΗδ CH3 H2 H2
900 5-C00CH2C6H5 H H H CeHs CH3 H2 H2
901 5-N(CH3)2 H H H CH3 H2 H2 No. 1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y
Figure imgf000046_0001
903 5-NH(C2H5) 2 H H H C βΗδ C βΚδ CH3 H2 H2
904 5-C0NH2 H H H C gH5 CH3 H2 H2
905 5-CONHCHs H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2
906 5-C0NCCH3)2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2
907 5-0C0NHCH3 H H H C β H5 CeHs CH3 H2 H2
908 5-OCON CH3) 2 H H H C βΗδ CH3 H2 H2
909 5-0C0NHCH2C6H5 H H H CsHs CeHs CH3 H2 H2
910 5-OCSNHCHs H H H C βΗδ CH3 H2 H2
911 5-0CSNCCH3)2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2
912 5-0CSNHCH2CeH5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2
913 5-SO2NHCH3 H H H CH3 H2 H2
914 5-SO2 CH3)2 H H H し H < oί CeH5 CH3 H2 H2
915 5-S02NHC2H5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2
916 5-S02NCC2H5)2 H H H Ceils CeHs CH3 H2 H2
917 5-S02NHCeHs H H H βΗίϊ CeHs CH3 H2 H2
918 5-CFs H H H C $Η 5 CH3 H2 H2
919 7-C1 H H H CeHs C βΗδ CH3 H2 H2
920 7 - Br H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2
921 7-F H H H CeHs CH3 H2 H2
922 7-CHa H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2 u u n u n r し 8 5 レ Π3 « u2„ Π2
924 7-CHCCH3) 2 H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2
925 7-CH2CeH5 H H H CeHs CeHs CH3 H2 H2
926 7-OCH3 H H H CeHs CH3 H2 H2
Figure imgf000047_0001
9Z2 zeafAGd ¾0/ι6ε6 OAV
Figure imgf000048_0001
ZH εΗ0 SH90 SH90 H H H H000-9 8001
ZH ZH εΗ0 SH93 SH93 H H H sH93z0SHN-9 画
3H ZH εΗ0 SH93 SH90 H H H sHz3z0SHN-9 loot
ZH ZH εΗ3 gH93 SH93 H H H sH0z0SHN-9 0001
ZH ZH εΗ3 9H93 SH93 H H H sH93zH0S-9 666
ZH ZH εΗ3 gH90 9H90 H H H 9H90S-9 866
ZH ZH εΗ0 SH90 gH93 H H H z (8H3)H3z0S-9 Z66
ZH ZH εΗ3 SH 0 SH90 H H H sHz0z0S-9 966
ZH ZH εΗ3 SH93 gH93 H H H sH3z0S-9 966
ZH ZH εΗ3 9H80 SH90 H H H z (8H0)H3S-9 66
ZH ZH εΗ3 SH93 SH93 H H H sHz0S-9 866
ZH 3H εΗ3 SH9D SH90 H H H 8H0S-9 266
ZH ZH εΗ3 9H93 SH93 H H H SH8簾 N- 9 166
ZH ZH εΗ3 SH90 sm H H H sH000HN-9 066
ZH 2H εΗ3 SH90 9H90 H H H NO-9 686
ZH ZH εΗ3 SH90 9H93 H H H z0N-9 886
ZH ZH εΗ3 SH90 9H90 H H H zHN-9 Z86
3H ZH εΗ3 SH90 SH93 H H H HO-9 986
ZH ZH εΗ3 9H93 SH93 H H H εΗ3000-9 986
ZH JH εΗ0 SH93 9H93 H H H εΗ303-9 ^86
ZH ZH εΗ0 SH90 9H90 H H H sH900-9 S86
ZH ZH εΗ0 SH90 SH93 H H H sH90zHD0-9 286
ZH H HJ H H O H H H H JO-9 180
H H HJ H J H J H H H HJu Uob
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A I
1029 6 - C 2H5 CH3 CH3 H ΟβΗδ CH3 H2 H2
1030 6-S02CH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 H2
1031 6-CH(CH3) 2 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs CHs H2 H2
1032 6 - CH2C6H5 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 H2
1033 6-OCHa CH3 CH3 H ΟβΗδ C$Hs CH3 H2 H2
1034 6-0C2H5 CH3 CH3 H ΟβΗδ ΟβΗδ CH3 H2 H2
1035 6-0CH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 H2
1036 6-0C6H5 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ CH3 H2 H2
1037 6-COCH3 CH3 CH3 H ΟβΗδ CH3 H2 H2
1038 6-OCOCH3 CH3 CH3 H CeHe CeHs CH3 H2 H2
1039 6-OH CH3 CH3 H CeHe Cer CH3 H2 H2
1040 6-NH2 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 H2
1041 6-NO2 CH3 CH3 H CeHs CeHe CH3 H2 H2
1042 6-CN CH3 CH3 H CeHs CeHs CHs H2 H2
1043 6-NHC0CH3 CH3 CH3 H CeHs CeHs CH3 H2 H2
1044 6-NHC0C6H5 CH3 CH3 H C BHS CH3 H2 H2
1045 6-SCH3 CH3 CH3 H CeHe CeHs CH3 H2 H2
1046 6 - SC 2H 5 CH3 CH3 H CeHs CeHs CH3 H2 H2
1047 6-SCH(CH3) 2 CH3 CH3 H δίίδ CeHe CH3 H2 H2
1048 6-S02CH3 CH3 CH3 H ΟβΗδ ΟβΗδ CH3 H2 H2
1049 6 - SO 2 C 2H 5 CH3 CH3 H CeHe CeHs CH3 H2 H2
1050 6-S02CH(CH3) 2 CH3 CH3 H ΟβΗδ CH3 H2 H2
1051 6 - SCeHs CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ CH3 H2 H2
1052 6 - SCH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs ΟβΗδ CH3 H2 H2
1053 6-NHS02CH3 CH3 CH3 H ΟβΗδ CeHs CH3 H2 H2
1054 6-NHS02C2H5 CH3 CH3 H CeHs CH3 H2 H2 No. R1 R2 3 R4 R5 R6 R7 X Y - HS02CeH5 ν Π3 レ H3 H βι15 vJi3 XX 2 "2
Figure imgf000052_0001
1064
Figure imgf000052_0002
CH3 CH3- H 1 H 1/ c Π CHs H2 H2
1065 6-C0N(CH3)2 CH3 H CeHs H2 H2
1066 6-0C0 HCH3 CHs CH3 H I , » Π CH3 H2 H2
1067 6-0C0N(CH3)2 CHs CH3 H l ft Π C.HE CHs H2 H2
1068 6-0C0 HCH2CeH5 CHs H I . c 1 Π* $ CH3 H2 H 12
1069 6-OCSNHCHs CHa H 1 e- H c l r e H CH2 H H2
1070 6-0CSN(CH3)2 CHa H w 6115 t■ Π c CHa H
1071 6-0CSNHCH2CeH5 CH3 H 5 rt CHs H, H2
1072 6-S02 HCH3 CHs CH3 H し ft H e lr ft Π CHs H2 H,
1073 6-S02NCCH3) 2 CHs CH3 H C β CeHs CH3 H2 H2
1074 6-S02NHC2H5 CH3 CH3 H Ceils CeHs CH3 H2 H2
1075 6-S02NCC2H5)2 CH3 CH3 H Cells CeHs CH3 H2 H2
1076 6-S02NHCeH5 CHa CHs H (. β H < C 6 Ηδ CH3 H2 H2 u n u II
1077 6-CP3 Π3 し H3 n し βΠ5 し ells υπ3 Π2 nz
1078 5-C1 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1079 5-Br H H H CeHs CH3 0 0 D2 D3 D4 D5
κ Π6 η7
i O. pi K K K Y V
κ Λ I
1080 5-F H H H CeHs CH3 0 0
1081 5-CH3 H H H CeHs CH3 0 0
1082 5 - C2H5 H H H CeHs CH3 0 0
1083 5 - CH2CH2CH3 H H H ΟβΗδ CH3 0 0
1084 5-CH(CH3)2 H H H CeHs CH3 0 0
1085 5 - CH2C6H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1086 5-0CH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1087 5-0C2H5 H H H ΟβΗδ CeHe CH3 0 0
1088 5 - 0CH2C6H5 H H H CeHs CH3 0 0
1089 5-0C6H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1090 5-COCH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1091 5-OCOCH3 H H H CeHs ΟβΗδ CHs 0 0
1092 5-OH H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1093 5-NH2 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 0 0
1094 5- NO 2 H H H ΟβΗδ CeHs CHs 0 0
1095 5-CN H H H CeHe CH3 0 0
1096 5-NHCOCH3 H H H CeHs CH3 0 0
1097 5-NHC0C6H5 H H H 06Π5 CeHs CH3 0 0
1098 5-SCH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1099 5 - SC2H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1100 5-SCH(CH3)2 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 0 0
1101 5-S02CH3 H H H CeHe CeHs CH3 0 0
1102 5 - SO2C2H5 H H H CeHs CH3 0 0
1103 5 - S02CH(CH3)2 H H H CeHe ΟβΗδ CH3 0 0
1104 5 - Sし H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1105 5 - Sし nsCeHs H H H ΟβΗδ CH3 0 0 No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y
1 ΙΠβu 5- HSO9CH H H H C &H5 CeHs CH3 0 0
1107 5-NHSO2C2H5 H H H CeHs CH3 0 0 tin I/sO U ililuu 2 v ells H H H C $Ηε CH3 0 0
1 TOP 5-pQOH H K H 1 v , e 0 " Π Q 1. β H CH3 0 0 inn 5-C00CH¾ H H H CeHs CeHs CH3 0 0 nil 5 - COOd H H H C eHs CH3 0 0
1119 /UU 112 15 H H H e CH3 0 0
Figure imgf000054_0001
1114 5-NHCHa H H H e h 5 C eHg CH3 0 0
1115 5-NHCC2H5>2 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1116 5-CONH2 H H H 6 H5 CeHs CH3 0 0
1117 5-CONHCH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1118 5-C0NCCHa)2 H H H eHs CeHs CHs 0 0
1119 5-OCONHCHs H H H し e H5 CeHs CH3 0 0
1120 5-0C0N(CH3)2 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1121 5-0C0NHCH2CeH5 H H Ή CeHe CeHs CH3 0 0
1122 5-0CSNHCH3 H H H CeHs CHs 0 0
1123 5-0CSN(CH3)2 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1124 5-0CSNHCH2C6H5 H H H C eHs CeHs CH3 0 0
1125 5-S02NHCH3 H H H CeHs CH3 0 0
11 ft
D i)U2W し U3ヅ 2 H H H ΟβΗδ CH3 0 0
1127 5-S02 HC2H5 u Π u n Π u pし Πu3 n u n u
1128 5 - S02N(C2H5)2 H H H CeHs CHs 0 0
1129 5-S02NHC6H5 H H H Ceils CeHs CH3 0 0
1130 5-CFa H H H CH3 0 0 No. n l D 2 D 3 D 4 Π 5 η 6 Π 7 v
K K Κ Κ X Y
1131 7- CI H H H C eils CH3 0 0
1132 7-Br H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1133 7-F H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1134 7-CH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1135 7-C2H5 H H H CeHs CH3 0 0
1136 7 - CH(CH3) 2 H H H C eHs CeHs CH3 0 0
1137 7 - CH2C6H5 H H H CeHe CH3 0 0
1138 7-OCHs H H H ΟβΗδ CH3 0 0
1139 7-0C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1140 7-0CH2C6H5 H H H CeHe CeHs CH3 0 0
1141 7-0C6H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1142 7-COCH3 H H H CeHs CH3 0 0
1143 7-0C0CH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1144 7- OH H H H CeHe CeHs CH3 0 0
1145 7-NH2 H H H CeHe CeHe CH3 0 0
1146 7-NO2 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1147 7-CN H H H ΟβΗδ 0$Ηδ CH3 0 0
1148 7-NHCOCHs H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1149 7-NHC0C6H5 H H H CeHe CH3 0 0
1150 7-SCH3 H H H β Π 5 CeHs CH3 0 0
1151 7-SC2H5 H H H ϋβΗδ CH3 0 0
1152 7 - CH2CH2 CH3 H H H C eHs CH3 0 0
1153 7 - SCH(CH3) 2 H H H CeHe CH3 0 0
1154 7-SO 2 CH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 0
1155 7-S02C2H6 H H H CeHe CH3 0 0
1156 7-S02CH(CH3 ) 2 H H H CeHe CH3 0 0
Figure imgf000056_0001
9 S
0 εΗ3 SH93 9H93 H H H sH3z0S-9
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0 εΗ0 SH90 SH93 H H H εΗ00-9 z
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0 εΗ3 9H90 SH93 H H H z (sH3)H0z0S-9 68Π
0 εΗ3 gH83 9H93 H H H 9Hz0-9 88Π
0 c s iHt Q8 11
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H H H εΗ0-9 1 Π T T
0 SH83 gH93 H H H d-9 98ϊΐ
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0 HJ H J H J H H H 10-9 ΐ-Π Τ Τ
0 εΗ3 gH90 SH93 H H H 2211
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0 0 εΗ3 SH80 SH90 H H H fiH902H0H S00-9 0821
0 0 εΗ0 SH90 SH90 H H H z(sHO)NS0O-9 6^1
0 0 εΗ3 SH90 SH93 H H H sH0H S00-9 8221
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0 0 εΗ0 SH80 SH93 H 8H3 εΗ0 sH0HNz0S-9 mi
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0 εΗ0 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 sH9020SHN-9 L9ZI
0 εΗ0 SH83 SH80 H εΗ3 εΗ0 sHz020SHN-9 mi
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0 Η0 sm 8H 0 H εΗ0 εΗ。 9H90S-9 8921
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0 εΗ。 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 z (8H0)H0S-9 6SSI
Figure imgf000060_0001
ZPlO/Z6dr/IDd 9II60/€6 OAi n l D2 Π3 n 4 5 Π6 η7
No. K K D
K Κ A v v I
1285 6-S02N(CH3)2 CH3 CH3 H CeHs CH3 0 0
1286 6-S02NHC2H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs CH3 0 0
1 07 pu u
ΙΔθΙ n t) i)U2N U2H5 2 し H3 し H3 Π し 6Π5 し st し H3 u u
1288 6-S02NHC6H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs CH3 0 0
1289 6-CF3 CH3 CH3 H CeHs CH3 0 0
1290 5-C1 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1291 5-Br H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1292 5-F H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1293 5-CHs H H H CeHs CH3 0 H2
1294 5 - C2H5 H H H CeHs CH3 0 H2
1295 5-CH2CH2CH3 H H H CeHs CH3 0 H2
1296 5-CH(CH3)2 H H H CeHs CH3 0 H2
1297 5 - (HCeHs H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1298 5-OCH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1299 5-0C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1300 5-0CH2C6H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1301 5-0C6H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1302 5-COCHa H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1303 5-OCOCHs H H H Cels CeHs CH3 0 H2
1304 5-OH H H H CeHs CH3 0 H2
Figure imgf000061_0001
1306 5-N02 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1307 5-CN H H H CeHs CH3 0 H2
1308 5-NHCOCH3 H H H CH3 0 H2
1309 5-NHCOCeHs H H H CsHs CH3 0 H2 No. R1 R2 R3 4 R5 R7 X Y 上 o丄 u ϋ H H H eHs CeHs CH3 0 H2 土 o丄丄 H H H CeHs CH3 0 H2 丄 丄 H H H CsHs CH3 0 H2
1丄^!1上 H H H C sHs CBHS CH3 0 H2 丄 ox*± nn H H H CeHs CH3 0 H2 丄 d x 2レ 11 113ノ 2 H H H CH3 0 H2 上 01 u 5— S H H H C βΗδ CH3 0 H2
1丄Q17 ϋレ" 2 6115 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2 丄 010 H H H eHs CeHs CH3 0 H2
1丄Q丄TQ H H H C $ Ηδ Cg Hs CH3 0 H2
15 Π H H H C βΗδ レ βΗδ CH3 0 H2
1 91 H H H CeHs CH3 0 H2
1
ΙΟΔoΔ Ό し UUWI3 H H H C β H s G β is CH3 0 H2
1丄 o o oo ϋ し UUし 2Π5 H H風 H l f Π し n Η κ CH3 0 H2
Figure imgf000062_0001
1325 xj ノ H H H Celts CeHs CH3 0 H2
1326 5- HCHa H H H CeHs C βΗδ CH3 0 H2
1327 5- HCCi>H )9 H H H CH3 0 H2
1丄3 u28 u 5-CONH? H H H C βΗδ CH3 0 H2 丄 13 tJ99 5-C0NHCH, H H H CeHs CH3 0 H2
H H H レ eHs C5H5 CH3 0 H2
1001
1331 5 UUUNli l3 H H H gH 5 CH3 0 H2
1332 pu U
5-0C0NCCH3)2 V u
Π Π Π u ρ υ
し 6Π5 し 6U5 し Π3 n u Π2
1333 5-0C0蘭 2 5 H H H CeHs CGH5 CH3 0 H2
1334 5 - OCS瞧 3 H H H CeHs CH3 0 H2
1335 5-OCS隨 3)2 H H H CeHs ϋβΗδ CH3 0 H2
Figure imgf000063_0001
1336 5-0CSNHCH2CeH5 H H H CeHs CH3 0 H2
1
1337 5- CDS CD02NHCH3 H H H CeHs CH3 0 H2
1338 5-S02N(CH3) 2 H H H CeHs CH3 0 H2
1339 5-S02NHC2H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1340 5-S02N C2rls) 2 H H H ells CH3 0 H2
1341 5-S02NHCeH5 H H H CeHe CeHs CH3 0 H2
1342 5-CF3 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1343 7-C1 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1344 7-Br H H H CH3 0 H2
1345 7-F H H H CH3 0 H2
1346 7-CHs H H H CeHe Ο β Π 5 CH3 0 H2
1347 7-C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1348 7-CH(CH3) 2 H H H CeHs C BHS CH3 0 H2
1349 7 - CHsCeHs H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1350 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1351 7-0C2H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1352 7-0CH2CeH5 H H H ΟβΗδ CH3 0 H2
1353 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1354 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1355 7-0C0CH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1356 7-OH H H H ΟβΗδ CeHs CH3 0 H2
1357 7-NH2 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1358 7-N02 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1359 7-CN H H H CeHs CH3 0 H2
1360 7-NHC0CH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2 ¾ 9lo/ze/dfJol 9U6/A06V£O
x CD Z5 CD O CD CD CD CD O O CD CD CD CD CD CD O CD CD CD s s s s s * * g
CJ)
Figure imgf000064_0001
讓 ¾。ト§ 8 -"
圈トト 6- "
〔) mSS一 O
0
i30ト- " 。"
3 HNS08Si卜 9- w No. Π 1 n R 2 n R 3 n R 44 n 5 Π 7 v
Λ Y
1387 7-OCSNHCH3 H H H CeHs CeHe CH3 0 H2
1388 7-0CSN(CH3) 2 H H H CeHs CeHe CH3 0 H2
1389 7-0CSNHCH2C6H5 H H H ΟβΗδ CeHe CH3 0 H2
1390 7-S02NHCH3 H H H ϋβΗδ ΟβΗδ CH3 0 H2
1391 7-S02N(CH3) 2 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 0 H2
1392 7-S02NHC2H5 H H H CeHe CsHs CH3 0 H2
1393 u n
Π Π し β Π δ し β Η δ CH3 u Π 2
1394 7-S02NHCeH5 H H H CeHe CeHs CH3 0 H2
1395 7-CF3 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1396 6 - CI H H H ΟβΗδ CeHe CH3 0 H2
1397 6-Br H H H βΗδ CeHs CH3 0 H2
1398 6-F H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1399 6-CH3 H H H ΟβΗδ CeHe CH3 0 H2
1400 6 - C 2H 5 H H H CsHs CH3 0 H2
1401 6-S02CH(CH3) 2 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1402 6-CH(CH3) 2 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 0 H2
1403 6- CH2 C 6H 5 H H H CeHs ΟβΗδ CH3 0 H2
1404 6-0CH3 H H H CeHe CH3 0 H2
1405 6-0C2H5 H H H CeHs CH3 0 H2
1406 6-0CH2C6H5 H H H CeHs CeHe CH3 0 H2
1407 6-0C6H5 H H H CeHs CH3 0 H2
1408 6-COCH3 H H H ΟβΗδ CH3 0 H2
1409 6-OCOCH3 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
1410 6-OH H H H CeHs CH3 0 H2
1411 6-NH2 H H H ΟβΗδ CH3 0 H2 9
0 εΗ0 9Η90 SH90 H H H SH雄 00-9 isn
ZH 0 εΗ0 SH93 SH90 H H H 2(εΗ0)Ν00-9 i
Z 0 εΗ0 SH90 SH9D H H H εΗ0ΗΝ00-9
ZH 0 εΗ3 SH9D gH90 H H H 2誦 3 - 9
ZH 0 εΗ0 SH93 SH93 H H H s(sH20)HN-9
SH 0 εΗ0 SH90 SHS0 H H H εΗ0ΗΝ-9 Z2 \
ZH 0 εΗ0 SH90 SH90 H H H 3 (εΗ0)Ν-9 mi
ZH 0 εΗ0 SH90 SH90 H H H sHsOzH000O-9 om
JH 0 8Η3 SH90 SH90 H H H gH20000-9
ZH 0 εΗ0 SH90 9H90 H H H εΗ0003-9
JH 0 εΗ3 SH93 SH90 H H H 圃 -9 Lzn
2H 0 εΗ0 SH83 SH90 H H H sH90z0SH -9 i
ZH 0 εΗ0 SH93 SH83 H H H sHz0z0SHN-9
SH 0 εΗ0 SH80 SH90 H H H sH0z0SHN-9 nn
JH 0 εΗ0 SH93 SH93 H H H sH90zH0S-9
ZH 0 εΗ0 SH90 9H90 H H H sH90S-9 zzn
ZH 0 εΗ0 SH'。 SH80 H H H zC )H0z0S-9 IZ l
ZH 0 εΗ。 SH90 SH90 H ΰ H sEz z0S-9 0ΖΠ
2H 0 εΗ0 SH90 9H93 H H H £H0z0S-9 6I
JH 0 εΗ3 SH90 3H90 H H H 膽 3S-9 sin
ZH 0 SHD SH90 SH90 H H H sHz0S-9 iin
ZH 0 εΗ3 SH90 SH90 H H H sH0S-9 9ΪΗ
ZH 0 εΗ3 SH90 SH90 H H H sH9000H -9 SI
ZH 0 8Η0 SH90 9H'0 H H H sH000HN-9
ZH 0 εΗ0 SH80 SH90 H H H NO-9 lfl
ZH 0 εΗ0 SH9D SH90 H H H z0N-9 zin
A X i3 '。N
9ひ lO/Z6df/JOd 9II60/£6 OAV n 2 n 3
No. n 1
K K n 4 n 5 6
K η η 7
Κ A v Y
1438 6-0C0N(CH3) 2 H H H ΟβΗδ ΟβΗδ CH3 0 H2
1439 6-0C0NHCH2C6H 5 H H H CeHs Ceils CH3 0 H2
1440 6-OCSNHCH3 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 0 H2
1441 6 - 0CSN(CH3) 2 H H H ΟδΗδ ΟβΗδ CHs 0 H2
1442 6-0CSNHCH2C6H 5 H H H ΟβΗδ CeHs CH3 0 H2
1443 6-S02NHCH3 H H H CeHe CeHs CH3 0 H2
1444 6-S02N(CH3) 2 H H H CeHs CH3 0 H2
1445 6-S02NHC2H5 H H H CeHs CeHs CH3 0 H2
ρ u
144b b— l Ntし 2115 2 H H Π し β Π 5 し β Η 5 CH3 u n2
1447 6-S02NHC6H5 H H H CeHs CH3 0 H2
1448 6-CF3 H H H CeHs ΟβΗδ CH3 0 H2
1449 6-Cl CH3 CH3 H CeHs CeHe CH3 0 H2
1450 6-Br CH3 CH3 H ΟβΗδ ΟβΗδ CH3 0 H2
1451 6-F CH3 CH3 H CeHs CeHs CH3 0 H2
1452 6-CH3 CH3 CH3 H CeHs CeHe CH3 0 H2
1453 6 - C 2H 5 CH3 CH3 H CeHs CH3 0 H2
1454 6 - S02CH(CH3) 2 CH3 CHs H CeHs ΟβΗδ CH3 0 H2
1455 6-CH(CH3) 2 CH3 CH3 H CeHs CH3 0 H2
1456 6 - CH2C6H5 CH3 CH3 H CeHe CH3 0 H2
1457 6-0CH3 CH3 CH3 H CeHe CeHs CH3 0 H2
1458 6-0C2H5 CH3 CHs H CH3 0 H2
1459 6-0CH2C6H5 CH3 CH3 H CeHs CH3 0 H2
1460 6-0C6H5 CH3 CH3 H CeHs CeHs CH3 0 H2
1461 6-COCH3 CH3 CH3 H CeHe CH3 0 H2
1462 6-0C0CH3 CH3 CH3 H CeHe CH3 0 H2 g g
2H 0 εΗ0 8Η90 SH90 H εΗ0 εΗ3 εΗ0ΗΝ03-9 88
JH 0 εΗ3 8Η93 SH80 H εΗ3 εΗ3 ¾ΗΝ00-9 i
2H 0 εΗ0 SHS0 SH90 H εΗ3 εΗ3 55(sHzO)HN-9 mi
ZH 0 εΗ3 SH90 SH9D H εΗ0 εΗ0 εΗ。Η - 9 i
ZH 0 εΗ3 SH90 SH'0 H εΗ0 εΗ。 麵 -9 mi
ZH 0 εΗ0 aH90 sm H SH3 εΗ0 sH90zH0000-9
ZH 0 εΗ。 9H90 SHS0 H εΗ3 εΗ0 sHz0000-9 駆
ZH 0 εΗ0 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 εΗ0000-9 而
ZH 0 εΗ3 SH93 SH90 H SH3 εΗ0 H000-9 08
ZH 0 εΗ0 SH90 gH90 H εΗ0 εΗ0 sH90z0SH -9 6
ZH 0 εΗ0 SH90 SH90 H εΗ3 εΗ0 sH20z0SH -9
2H 0 εΗ0 SH90 SH93 H εΗ3 εΗ3 0SHN-9 ιιπ
ZH 0 εΗ0 9Η»3 SH90 H εΗ3 εΗ0
ZH 0 εΗ0 SHS0 SH90 H εΗ3 εΗ0 sH9。S-9
ZH 0 εΗ3 SH80 SH90 H εΗ0 εΗ0 55 (εΗ0)Η0ζ08-9 un
ZH 0 εΗ0 SH90 SH9Q H εΗ0 εΗ0 sHz0^0S-9 ζιη
ZH 0 εΗ0 9H93 SH90 H - εΗ0 εΗ0 zm
ZH 0 εΗ0 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 J(sH0)H0S-9 un
ZH 0 εΗ3 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 SHZ。S - 9 οιη
ZH 0 εΗ3 SHS3 SH80 H εΗ。 εΗ0 sH0S-9 mi
ZH 0 εΗ3 SH93 SH90 H εΗ0 εΗ0 3H9000H -9 dm
ZH 0 εΗ0 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 sHOOOHN-S i
2H 0 εΗ0 SH80 SH9Q H εΗ0 εΗ0 N3-9
ZH 0 εΗ0 SH90 SH90 H εΗ0 z0N-9 mi
ZH 0 εΗ0 SH90 SH90 H εΗ0 εΗ0 2丽 -9 mi
ZH 0 εΗ0 SH90 SH90 H £HD HO-9
Figure imgf000068_0001
9ひ 10/Z6df/I3d 9lI60/£6 O I 9
ZH 0 εΗ0 SH90 SH93 H 8H0 εΗ3 . 3 - 9 1091
ZH 0 εΗ3 9Η93 9Η90 H εΗ3 εΗΟ sH90HNs0S-9 009Ϊ
ZH 0 εΗ0 9Η93 9Η90 H εΗ3 εΗΟ z(9Hz3)Nz0S-9 66
ZW 0 εΗ3 SH90 SH93 H εΗ3 εΗ3 sHz0HNz0S-9 86H
ZH 0 εΗ3 9Η93 9Η90 H εΗ3 εΗ3 z(EH3)Nz0S-9 tm
ZH 0 εΗ0 SH93 SH93 H εΗ3 εΗΟ £H0HNz0S-9 96H
ZH 0 εΗ0 9Η90 8Η93 H 8 HO εΗ3 sH90zH0HNS30-9 96^1
3H 0 εΗ3 9Η90 SH90 H εΗΟ εΗ3 z(£H0)NS30-9 I
ZH 0 εΗ0 9Η93 SH93 H εΗΟ εΗΟ 8H3HNS00-9 i
SH 0 εΗ3 3Η80 SH93 H εΗ3 εΗ3 sH93zH3HN030-9 zm
ZH 0 εΗ3 SH90 9H93 H εΗ3 εΗ3 J(sH3)N000-9 \m
ZH 0 εΗ0 SH90 SH93 H εΗΟ εΗ3 εΗ0ΗΝ030-9 om
0 εΗ3 9Η90 SH90 H εΗΟ 3 (εΗ0)Ν00-9 \ 人 X 9a •ON
9ZPlO/Z6dF/A d 91160/£6 ΟΛ\
Figure imgf000070_0001
No. 1 R2 R; R( X Y
Figure imgf000071_0001
また、 本発明は、 一般式 （Γ)
Figure imgf000072_0001
〔式中、 Aはメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N (RO—で表される基 （式 中、 R7 は水素、 炭素数 1〜6個のアルキルまたはァラルキルを示す。 ） または 直接結合を示す。 Xは酸素原子、 硫黄原子または水素 2原子を示す。 R1 は水素、 ハロゲン、 炭素数 1〜 6個のアルキル、 ハロアルキル、 ァラルキル、 炭素数 1〜 6個のアルコキシ、 ァラルキルォキシ、 ァリールォキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノまたは式
一 NHCOR8， 一 S(0)nR8 , -NHS02R8 , 一 COOR8 ,
-N(R8)CR9), 一 C0N(R8)(Rs)， 一 0 - CO - N(R8)(R9),
一 0 - CS - N(R8)(R8), - S02N(R8)(R8)
(式中、 R8 , R9 は同一または異なってそれぞれ水素、 炭素数 1〜6個のアル キル、 フエニルまたはァラルキルを示し、 nは 0， 1または 2を示す。 ） から選ばれる基を示す。 R2 , R3 は同一または異なって水素または炭素数 1〜 6個のアルキルを示す。 R4 は水素または炭素数 1〜 6個のアルキルを示す。 R5 はチェニルまたはフエニルを示す。 R6 は炭素数 1〜6個のアルキル、 炭素数 2 〜 6個のアルケニル、 炭素数 3〜7個のシクロアルキル、 フリル、 チェニル、 ピ リジル、 インドリル、 ビフエニルまたはフエニルを示す。 〕
により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩も提 供する。
一般式 （Γ)で表される化合物 （以下、 化合物 （Γ)という） は、 一般式 （I) において Yが水素 2原子で飽和された化合物の合成中間体としても有用である。 本発明化合物は、 以下に示す方法によって製造することができる。
方法 1
一般式 （I) において Yが酸素原子である化合物は、 米国特許第 3, 560, 5 1 0号明細書またはジャーナル ·ォブ · メディシナル 'ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry) 第 1 0巻、 Να6、 587頁に記載の方法に準じて合成 される一般式 （II)
Figure imgf000073_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （以下、 化合物 （II) という） と、 米国特許第 4， 892, 872号明細書またはヨーロッパ公開特許第 407 1 37号公報に記載の方法に 準じて合成される一般式（ΠΙ)
Figure imgf000073_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを縮合させることにより得 られる。
化合物 （II) と一般式（III) で表される化合物 （以下、 化合物（ΠΙ) という） との縮合反応は、 それ自体公知のアミ ド化法あるいはペプチド合成法などが準用 できる。 たとえば化合物 （ΠΙ)が遊離のカルボン酸の場合、 そのアミ ド化反応は、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 ハロゲン化リン （三塩化リン、 ォキシ塩化リ ンなど） 、 ジフエニルホスホリルアジド、 2—クロロー N—メチルピリジニゥム ョーダイドートリプチルァミン系 （向山法） などの縮合剤の存在下に、 不活性溶 媒中あるいは無溶媒で、 冷却下または室温ないし加温下に行われる。 一般式 （in) で表されるカルボン酸の反応性誘導体が酸ハライド （酸クロリ ド、 酸ブロミ ドな ど） あるいは混合酸無水物 （低級アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリン酸混 合酸無水物など） の場合、 その反応は、 不活性溶媒中あるいは無溶媒で、 好まし くはトリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリンな どの有機塩基、 あるいは炭酸水素アルカリ、 炭酸アルカリ、 水酸化アルカリなど の無機塩基の脱酸剤の存在下に冷却下から加温下に行われる。 さらに、 反応性誘 導体として低級アルキルエステル （メチルエステル、 ェチルエステルなど） 、 あ るいはいわゆる活性エステル （p—二トロフエニルエステル、 p —クロ口べンジ ルエステル、 p —クロ口フエニルエステル、 コハク酸イミ ドエステル、 ベンゾト リアゾールエステルなど） を用いる場合、 反応は不活性溶媒中あるいは無溶媒で 室温から加温下によつて行われる。 以上に述べたアミ ド化反応に用いられる不活 性溶媒としてはへキサン、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 アセトンな どのケトン類、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコ ール類、 ジメチルホルムァミ ドなどのァミ ド類、 ァセトニトリル、 ジメチルスル ホキシド、 水など、 またはその混合溶媒があげられ、 反応に応じて適宜選択する ことができる。
方法 2
一般式 （I ) において Yが水素で飽和された化合物は、 化合物 （Ιί) と米国特 許第 4 , 8 9 2 , 8 7 2号明細書またはヨーロッパ公開特許第 4 0 7 1 3 7号公 報に記載の方法に準じて合成される一般式 （IV)
Figure imgf000074_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物 （以下、 化合物 （IV) という） とを還元的縮合反応に付す か；米国特許第 3， 5 0 6 , 6 7 3号明細書に記載の方法に準じて合成される一 般式 （V)
Figure imgf000075_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （以下、 化合物 （V) という） と一般式 (VI)
Figure imgf000075_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （以下、 化合物 （VI) という） とを還元的縮合反応に付す か；化合物 （VI) と一般式 (VI I)
Figure imgf000075_0003
〔式中、 Lは反応活性な脱離基 （有機合成化学上よく知られる脱離基を示し、 た とえば塩素、 臭素、 沃素、 フッ素などのハロゲン、 メタンスルホニルォキシ、 ト リフルォロメタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 ニトロべ ンゼンスルホニルォキシなどのスルホン酸エステル基など） を示し、 他の各記号 は前記と同義である。 〕
により表される化合物 （以下、 化合物 （VI I)という） を縮合反応に付すか； また は化合物 (I I) と一般式 (VI I I)
Figure imgf000076_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （以下、 化合物 (ν[π)という） とを縮合させることによつ て製造することができる。
化合物 （ ） と化合物 （iV) との還元的縮合反応、 および化合物 （V) と化合 物 （VI) との還元的縮合反応は、 本反応を阻害しない適当な溶媒中、 還元剤の存 在下に行われるか、 または、 触媒量の脱水剤の存在下あらかじめ相当するィミン
(シッフの塩基） に誘導した後、 続いて還元剤を添加することにより行われる。 溶媒としては前述した溶媒を用いることができる。 還元条件としては、 白金、 パ ラジウム、 ラネーニッケル、 ロジウムなどの金属やそれらの担体との混合物を触 媒とする接触的水素還元；または水素化リチウムアルミニウム、 水素化シァノホ ゥ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素カリウムなどの水素化 金属類による還元；金覉ナトリウム、 金属マグネシウムなどとメタノール、 エタ ノールなどのアルコールによる還元；鉄、 亜鉛などの金属と塩酸、 酢酸などの酸 による還元などの反応条件を挙げることができる。 特に、 水素化シァノホウ素ナ トリゥムなどの水素化金属類による還元の場合、 好ましくは塩酸または醉酸など の酸の存在下に実施するのが望ましい。 必要に応じて用いられる脱水縮合剤とし ては特に限定はなく、 無機酸（塩酸、 硫酸、 硝酸など） 、 有機酸 （メタンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸 （塩化アルミニウム、 四塩化錫、 塩化鉄、 トリフルォロボランェテラート、 ジブチル錫ジクロリ ドなど） 、 モレキ ユラ一シーブなどが挙げられる。 還元的縮合反応の温度は用いられる溶媒により 異なるが、 一般には一 2 (TC〜1 0 0でが好ましい。 また、 本反応は常圧で十分 目的を達成できるが、 場合によっては加圧あるいは減圧下に行つてもよい。
化合物 （VI) と化合物 （νπ)との綰合反応、 および化合物 （ID と化合物 （νπι) との縮合反応は、 塩基の存在下または非存在下に、 本反応を阻害しない溶媒 （へ キサン、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン などのハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 ジメチルホルムァ ミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホ キシドなど） 中、 または無溶媒で行われる。 必要に応じて用いられる塩基として は特に限定はなく、 好ましくは炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ炭 酸金属塩、 炭酸水素ナトリゥムなどのアル力リ炭酸水素金属塩、 水素化ナトリウ ム、 水素化リチウムなどの水素化アルカリ金属、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 カリウム第三ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、 ト リエチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基が挙げられる。 また、 テトラー n—ブ チルアンモニゥムブロマイ ド、 ベンジルトリエチルアンモニゥ厶ョ一ダイドなど の相間移動触媒を用い、 水とその他の有機溶媒との混合溶媒中で反応を行う場合 には、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属を用いるこ ともできる。 反応は通常 O eC〜 l 5 0 °Cで行われる。
なお、 化合物 （VI) は一般式 （I I I)で表されるカルボン酸誘導体をアミ ド体へ と導き、 有機化学上公知の方法に準じて還元することによって容易に合成するこ とができる。
また、 化合物 （VI I I) は、 たとえば一般式 （Π Ι)で表されるカルボン酸または そのエステル体を有機化学上公知の方法により還元してアルコール体へと導き、 さらにその水酸基をハロゲン化することなどにより、 容易に合成される。
方法 3
一般式 （ I ) において Υが水素で飽和された化合物は、 化合物 （ ）を還元反 応に付すことによつても製造することができる。
還元反応は反応を阻害しない溶媒中、 冷却下ないし加温下において行われる。 還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、 水素化アルミニウム、 トリメ トキ シ水素化リチウムアルミ二ゥ厶、 メ トキシェトキシアルミニゥ厶ハイ ドライ ド、 ナトリウムビス一 （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムハイドライド、 ボラン などの無機水素化物などが挙げられる。 万法 4
—般式 ( I ) において Yが硫黄原子である化合物は、 化合物 （ Γ )をチオン化 試薬を用いて直接チオン化することによって製造される。
チオン化試薬としては五硫化リン、 Lawesson試薬 〔2 , 4—ビス （4ーメトキ シフエニル） 一 l r S , 2 , 4ージチアジホスフエタン一 2 , 4 -ジスルフイツ ド〕 、 硫化水素などが挙げられ、 反応は、 通常反応に不活性な溶媒 （ピリジン、 ジメチルァニリン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 クロ 口ホルム、 ジォキサンなど、 またはその混合溶媒） 中、 3 0 °C〜1 0 0でで 3 0 分から 5時間で進行する。
以上のようにして得られる反応生成物は再結晶法、 カラムクロマトグラフィー などの有機合成化学上よく知られた方法により、 容易に精製することができる。 なお、 所望の絶対配置を有する立体異性体は光学活性な原料を用いて合成するか、 あるいはラセミ体の反応生成物を適当な光学分割試薬を用いることにより、 製造 することができる。
また、 このようにして得られた本発明の化合物 （ I ) のいくつかは、 常法によ り無機酸または有機酸と処理することによつて前記に示した酸付加塩とすること ができる。
本発明の化合物 （I ) 、- その異性体および医薬上許容されうる塩は、 P物質の 拮抗作用を有することから、 無痛覚症、 炎症、 喘息、 アレルギー、 中枢神経系疾 患、 循環器系疾患、 消化器系疾患などの諸症状において治療学的応用を見出すこ とができ、 痛み （片頭痛など） 、 炎症、 呼吸器系疾患 （咳、 喀痰などを伴う慢性 気管支炎、 喘息、 募炎など） 、 中枢神経系疾患 （不安症、 精神病など） 、 循環器 系疾患 （高血圧症、 心不全など） 、 消化器系疾患 （過敏性大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病など） の洽療薬として有用である。 具体的には、 鎮痛抗炎症薬、 鎮咳 去痰剤、 抗喘息薬、 抗不安薬、 降圧剤、 抗潸瘍剤などとして用いられる。
以下に薬理実験例を示す。
実験例 1 ： P物質受容体結合試験
モレキュラーファーマコロジー （Molecular Pharmacology) 2 3巻、 5 6 3〜 5 6 9良 （ 1 9 8 3年） に報告されたリー （Lee)CMらの方法に従って本発明化 合物の P物質拮抗作用を検討した。 すなわち、 雄ウィスターラッ トから下顎腺を 取り出し、 体積 1 0倍の氷冷 5 OmMトリス塩酸緩衝液 （pH7. 4) において ホモジナイズした。 このホモジネートを 3 0 OmMの塩化カリウムと 1 OmMの EDTA存在下、 氷冷にてインキュベートし、 5 0, 0 0 0 XGで遠心分離にか けた。 こうして得られたペレツ トを体積 2 0倍の氷冷 5 OmMトリス塩酸緩衝液
(pH7. 4) に懸濁し、 再度遠心分雜し、 得られたペレッ トを体積 6 0倍のト リス塩酸緩衝液に懸濁して組織標本を作成した。
受容体結合試験は、 上述の組織標本 4 0 0 1に 5 0 mMトリス塩酸緩衝液 （ pH7. 4) 、 0. 0 2 %ゥシ血清アルブミ ン、 l 〃 gのキモス夕チン、 2 β g のロイぺプチン、 20〃 gのバシトラシンならびに被験化合物を含む 1. 2 nM の放射性リガンド （[3H] —サブスタンス P) を添加し最終体積を 5 0 0〃 1 と した。 次に 20°Cで 1 0分間反応させた後、 反応液に 5m lのトリス塩酸緩衝液 を加えすばやく吸引濾過し、 フィルターを氷冷したトリス塩酸緩衝液 2m 1で 2 回洗浄した。 フィルター上の放射能活性は液体シンチレーシヨンカウンタ一で測 定し、 一般的な統計的手法により 5 0 %阻害濃度 I C5。値を求めた。 特異的結合 は、 1 の P物質の存在下で試験して得られる非特異的結合を全体の結合から 引くことにより求めた。 その結果を次の表に示す。
化合物 I C50 (nM) 実施例 6の化合物 5. 4 実施例 7の化合物 1 3 実施例 17の化合物 1. 1 対照化合物 23 対照化合物は WO 9 0/05 729号にて公開された （土） -シス一 3— { ( 2—メトキシフエ二ル） メチルアミノ} 一 2—べンズヒドリルキヌクリジンであ 。
実験例 2 ： P物質誘発気道収縮に対する化合物の拮抗作用
ハートレイ （Hartley)系雌性モルモットをペントパルビタール （3 0 mg/kg) の腹腔内投与により麻酔し、 気管と頸動脈の力二ユレーシヨンを行った。 人工呼 吸下（50 strokesZ分） で P物質 I (T8mo 1 Zk gの静脈投与による気道抵 抗をコンッエツト （Konze ）とロスラー（Bossier) の方法 〔アルシーフ ·フユア •ェクスペリメンテレ ·ノ、'トロギ一 'ゥント 'フアルマコロギ一 （Arch. Exp. P athol. Pharmakol.) 1 9 5卷、 71— 74頁 （1 940年） 〕 を修正して測定し た。 1 0分間隔で P物質を投与した。 収縮が安定したところで、 次の P物質投与 3分前に被験化合物を静脈投与し、 その抑制率から 50%有効量 （ED5。、 g/ kg) を計算した。 その結果を次の表に示す。 化ル合.4物ι b
Figure imgf000081_0001
so 〜 / 、
(mgZk gノ
^夹施tfc 1ai 71 W/lレLム α ί 1¾½ Π n Q Q
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夫腿 iy¾i ( iu口 ΐ¾ U . U ύ 1 対照化合物 0. 1 1
(対照化合物は実験例 1のものと同一である。 ）
実験例 3 ：急性毒性
雄性 d dYマウスを一群 1 0匹として用い、 実施例 1 7の化合物 3mgZkg を静脈内投与したところ、 投与後 5日間まで死亡例は認められなかった。
本発明の化合物 （ I) を前述の医薬として用いる場合、 それ自体あるいは適宜、 薬理学的に許容される担体、 陚形剤、 希釈剤などと混合し、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる C 投与量は対象疾患、 症状、 あるいは用いる化合物により異なるが、 経口投与の場 合、 通常、 成人 1 日当たり 1〜1 0 Omg程度である。
以卜に、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
実施例 1
公知の方法にて得られる 6—クロロー 3, 4—ジヒドロー 4ーメチルー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 8—力ルボン酸 4. 83 gとトリエチルァミン 7. Omlのテトラヒドロフラン溶液 7 Om Iを一 5°Cに冷却する。 この溶液に温度 を一 5でに保ちながら塩化ビバロイル 3. 1mlを滴下する。 同温で 1 5分間撹 拌後、 公知の方法により製造されたシス一 3—アミノー 2—べンズヒドリルキヌ クリジン 5. 84 gの塩化メチレン溶液を滴下する。 反応混合物を 1時間撹拌後、 減圧濃縮し塩化メチレンと 1規定水酸化ナトリウム溶液に分配させる。 有機層を 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 濃縮し、 イソプロピルアルコー ルより結晶化し、 この锆晶をメタノールにより再結晶することにより、 シス一 N - 3- (2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 6—クロロー 3, 4—ジヒ ドロー 4ーメチルー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 8—カルボキサミ ド 2. 2 gを得る。 融点 240〜24 PC
NMR (CDC 13, 1 00MHz) ：
1.20 - 2.10 C5H), 2.70-2.90 (4H), 2.94 (3H, s), 3.44 (2H, m),
4.04 (2H. m), 4.51 (2H, m),' 6.62 CIH, d, J=3Hz), 6.90-7.24 C11H).
8.01 CIH. d, J=10Hz)
元素分析： C3。H34C 1N30として
計算値： C 71.77, H 6.42, N 8.37
実灘値： C 71.57, H 6.49, N 8.33
実施例 2
2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 2. 3 g と塩化ビバロイル 1. 46ml、 トリェチルァミン 3. 36ml、 シス一 3—ァ ミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 2. 92gを用いて実施例 1と同じ製造 法に付することにより、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 2, 2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 2 gを得る。 融点 254〜 25 5 °C
NMR (CDC 1 a. 1 0 O Hz) ：
1.60 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.60-3.05 (4H). 3.13 (2H， s),
3.94 (1H, dd， J=8Hz, 10Hz), 4.18 (1H, d, J=10Hz)， 4.44 (1H， m)，
6.70-7.25 (12H). 7.54 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=8Hz)
元素分析： C31H34N202 として
計算値： C 79.79, H 7.34. N 6.00
実測値： C 79.67. H 7.49, N 6.03
実施例 3
2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルボン酸 2. 9 gと塩化ビバロイルに 4 6m l、 トリェチルァミ ン 3. 3 6m 1、 シス一 3—アミノー 2—ベンズヒドリルキヌクリジン 2. 9 2 gを用いて実 施例 1と同じ製造法に付することにより、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリ ルキヌクリジ二ル） 〕 一 2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 2 gを得る。 融点 2 1 8〜220 °C NMR (CDC 13. 1 0 OMHz) ：
1.60 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.10-2.10 (11H), 2.44 (3H, s),
2.64-3.04 (4H), 3.12 (2H), 3.80-4.26 (2H), 4.44 (1H, m),
6.90-7.24 (12H), 7. 8-7.56 (1H), 8.08 (1H, d, J=8Hz)
元素分析： C32H36N202 Sとして
計算値： C 74.96. H 7.08, N 5.46
実測値： C 74.90. H 7.08， N 5.43
実施例 4
2, 2—ジメチルー 5—二トロ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ ン酸 2. 9 gと塩化ビバロイル 1. 4 6m l、 トリェチルァミ ン 3. 3 6m l、 シス一 3—アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 2. 9 2 gを用いて実施例 1 と同じ製造法に付することにより、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒ ドリルキ ヌクリジニル） 〕 一 2, 2—ジメチルー 5—二トロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフ ラン一 7—カルボキサミ ド 1. 2 gを得る。 融点 258〜260 匿 R (CDC ", 1 00MHz) ：
1.60 C3H, S), 1.85 C3H, s), 1.10-2.10 (11H), 2.68-3.16 (4H),
3.24 C2H, s)' 4.03 ClH, dd, J=7Hz.12Hz), 4.14 (IH, d, J=12Hz), 4.50 (IH, m), 6.84-7.28 (10H), 8.08 (IH, m), 8.49 (IH, J=2Hz)
元素分析： C31H33N304 として
計算値： C 72.78, H 6.50, N 8.21
実測値： C 72.65, H 6.47, N 8.17
実施例 5
シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 2, 2—ジメチ ルー 5—二トロー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド I. 8 g を窒素気流下、 1モル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液 20mlに溶解し、 5時閭還流する。 反応液を濃縮後、 5 %塩酸 30 m 1にて 2時間還流を行い、 冷 却して水酸化ナトリウムよりアル力リ性とする。 析出する物質をジクロロメタン で抽出後、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥濃縮する。 得られる残渣をエタノー ルから結晶化することにより、 シス一 3— 〔 （2, 2—ジメチルー 5—二トロ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリ ルキヌクリジン 0. 52 gを得る。 融点 1 94〜1 95°C
NMR (CDC 1 a, 1 00MHz) ：
1.44 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.04-2.12 (11H), 2.45-2.90 (4H),
3.00 (2H, s), 3.05-3.40 (3H), 3.67 (IH, dd, J=8Hz, 12Hz),
4.42 (IH, d. J=12Hz), 6.90-7.36 (11H). 7.82 (IH, m)
元素分析： C31H35N304 として
計算値： C 74.82, H 7.09, N 8.45
実測値： C 74.88, H 7.17, N 8.46
実施例 6
シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 2， 2—ジメチ ルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 9 gと 1モル濃度のボランのテトラヒ ドロフラン溶液 2 Om 1を実施例 5と同様 の製造法に付すことにより、 シス— 3— 〔 （2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—ベンズヒド リルキヌクリジン 0. 8 5 gを得る。 融点 1 3 6〜 1 3 8 °C
NMR (CDC 13, 1 0 OMHz) ：
1.37 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.10-2.10 (11H), 2.38 (3H, s)，
2.45-2.90 (4H), 2.84 (2H, s). 3.00-3.40 (3H),
3.66 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz), 4.46 (1H, d, J=12Hz).
6.24 (1H, d， J=2Hz)， 6.92 (1H. d, J=lHz), 7.00-7.38 (11H)
元素分析： C32H38N202 Sとして
計算値： C 77.07, H 7.68, N 5.62
実測値： C 76.82, H 7.64, N 5.61
実施例 7
シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 2， 2—ジメチ ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 2. 5 gと 1モル濃度 のボランのテトラヒドロフラン溶液 27m lを実施例 5と同様の製造法に付すこ とにより、 シス一 3— 〔 （ 2, 2—ジメチル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 ァミノ一 2—ベンズヒ ドリルキヌクリジン 1. 5 0 gを得る。 融点 1 64〜 1 6 5 °C
NMR (CDC 13. 1 0 OMHz) ：
1.37 (3H, s), 1.44 (3H. s), 1.10-2.20 (11H). 2.44-2.90 (4H),
2.93 (2H, s), 3.00-3.42 (3H). 3.66 (1H， dd. J=8Hz.12Hz),
4.46 (1H, d， J=12Hz), 5.98 (1H， d, J=8Hz). 6.52 (1H, dd, J=8Hz.8Hz), 6.80-7.40 (11H)
実施例 8
シス一 N— 〔3— （2—べンズヒ ドリルキヌクリジニル） 〕 一 6—クロ口一 3, 4—ジヒドロー 4ーメチルー 2 H— 1， 4一べンズォキサジン— 8—カルボキサ ミ ド 1. 0 gと 1モル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液 1 0m lを実施例 5と同様の製造法に付すことにより、 シス一 3— 〔 （6—クロロー 3, 4 -ジヒ ドロー 4ーメチルー 2 H— 1 , 4一べンズォキサジン一 8—ィル） メチル〕 アミ ノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 0. 3 6 gを得る。 融点 1 8 1〜1 8 3°C NMR (CDC 13. 1 0 0MHz) ：
1.04 - 2.12 (7H), 2.44-2.90 C5H), 2.80 (3H, S), 3.00-3.20 C2H),
3.20-3.41 (2H), 3.66 (IH, dd, J=8Hz, 12Hz), 3.99 C2H, dd, J=5Hz, 6Hz), 4.47 (IH, d, J=12Hz), 5.89 (IH, d, J=3Hz). 6.41 (IH, d, J=3Hz), 7.00-7.40 CI OH)
実施例 9
6—クロロー 2, 2—ジメチルー 3, 4—ジヒドロー 4ーメチルー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 8—力ルボン酸 2. 8 1 gと塩化ビバロイル 1. 34m 1、 トリェチルァミン 1. 54ml、 シス一 3—アミノー 2—べンズヒドリルキ ヌクリジン 2. 92 gを用いて実施例 1と同じ製造法に付することにより、 シス 一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 ー 6—クロロー 2, 2— ジメチルー 3, 4—ジヒドロー 4ーメチルー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 8—カルボキサミ ド 2. 2 gを得る。 融点 254〜25 6°C
NMR (CDC 1 a, 1 0 0MHz) ：
1.20-2.10 C5H), 1.48 (3H, s), 1.73 C3H, s), 2.64-3.00 (4H),
2.98 (3H, s)， 3.16 (2H, m)， 4.06 (2H, m), 4.50 C2H, in),
6.66 (IH, d, J=2Hz), 6.90-7.30 (11H), 8.21 (IH, d, J=10Hz)
元素分析： C32H37C 1 N302 として
計算値： C 72.37, H 7.02, N 7.91
実測値: C 72.06, H 7.11, N 7.83
実施例 1 0
5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 0. 84 g と塩化ビバロイル 0. 48ml、 トリェチルァミン 0. 5 6mし シス一 3 -ァ ミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 1. 1 8 gを用いて実施例 1と同じ製造 法に付することにより、 シス一 N- 〔3— （2-ベンズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 一 b—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 1
4 gを得る。 融点 20 0〜2 0 C
NMR (CDC 13, 1 0 0MHz) ：
1.25-2.10 (5H), 2. 5 (3H, s), 2.70-3.12 (4H). 3.32 (2H. t, J=8Hz),
3.80-4.28 (2H)， 4.50 (1H, m), 4.88 (2H, m), 6.80-7.30 (11H),
7.52 (1H， d, J=2Hz), 7.90 (1H, d, J=10Hz)
元素分析： C30H32N2O2Sとして
計算値： C 74.35, H 6.66. N 5.78
実測値： C 73.78, H 6.83, N 5.68
実施例 1 1
5—べンジルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 0. 9 4 gと塩化ビバロイル 0. 4 0m l、 トリェチルァミ ン 0. 4 6m l、 シス一 3— ァミノ一 2—べンズヒドリルキヌクリジン 0. 8 8 gを用いて実施例 1 と同じ製 造法に付することにより、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジ二 ル） 〕 一 5—べンジルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 1 4 gを得る。 融点 1 8 4〜1 8 5°C
NMR (CDC 1 a, 1 0 0MHz) ：
1.25-2.10 (5H), 2.70-3.12 (4H). 3.90-4.24 (2H). 4.48 (1H, m),
4.88 (2H, m), 6.80-7.30 (16H), 7.66 (1H, d. J=2Hz),
7.86 (1H, d, J=10Hz)
実施例 1 2
5一イソプロピルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 0.
5 7 gと塩化ビバロイル 0. 3 0m l、 トリェチルァミン 0. 7 0m l、 シス— 3—アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 0. 6 9 gを用いて実施例 1 と同 じ製造法に付することにより、 シス一 N— 〔3— (2—ベンズヒドリルキヌクリ ジニル） 〕 一 5—イソプロピルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カル ボキサミ ド 0. 9 0 gを得る。 融点 1 7 6〜1 77°C
NMR (CDC 13. 1 0 0MHz) ： 1.24 (6H, d. J=8Hz), 1.40-2.10 (5H), 2.70-3.44 (6H), 4.08 (2H, m).
4.50 (IH, m), 4.89 C2H, m). 6.80-7.38 (11H)， 7.66 (IH, d, J=2Hz),
7.87 (IH, d, J=10Hz)
元素分析： C 32H3eN202Sとして
計算値： C 74.96, H 7.08, N 5. 6
実測値： C 75.07, H 7.16, N 5. 5
実施例 1 3
2, 2—ジメチルー 5—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 1. 35 gとクロ口炭酸ェチル 0. 61ml、 トリェチルァミン 1. 4ml、 シス一 3—アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 1. 39 gを 用いて実施例 1と同じ製造法に付することにより、 シス一 N— 〔3— （2—ベン ズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 2， 2—ジメチルー 5—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 67 gを得る。 融点 249 〜250。C
NMR (CDC 13. 1 00MHz) ：
1.66 (3H, s)， 1.90 (3H, s), 1.40-2.10 (5H), 2.70-3.10 (4H),
3.00 (3H, s), 3.23 C2H, in). 3.86-4.24 (2H)， 4.50 (IH, m)，
6.80-7.38 C11H). 7.66 (IH, d, J=2Hz), 7.87 (IH, d, J=10Hz)
元素分析： C32H36N202Sとして
計算値： C 74.96, H 7.08, N 5.46
実澌値： C 75.07, H 7.16, N 5.45
実施例 14
5—メタンスルホニル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 1. 0 gとクロ口炭酸ェチル 0. 54ml、 トリェチルァミン 1. 2m 1、 シス一 3 一アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 1. 1 7 gを用いて実施例 1と同じ 製造法に付することにより、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジ 二ル） 〕 一 5—メタンスルホ二ルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポ キサミ ド 1. 65 gを得る。 融点 266〜267°C NWIK CDC 13. 1 0 OMHz) ：
1.30-2.10 (5H), 2.60-3.10 (4H), 3.00 (3H, s), 3.40 (2H. m)，
3.86-4.14 (2H), 4.52 (1H, m), 5.00 (2H, m), 6.80-7.30 (10H).
7.60-7.84 (2H), 8.14 (1H, d, J=2Hz)
元素分析： C30H32N2O4Sとして
計算値： C 69.74, H 6.24, N 5.42
実測値： C 69.58, H 6.50. N 5.38
実施例 1 5
2, 2—ジメチル一 5—ジメチルアミノー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7 一力ルボン酸 1. 4 0 gとクロ口炭酸ェチル 0. 78m l、 トリェチルァミン 1 7m 1、 シス一 3—アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 1. 6 1 gを用い て実施例 1 と同じ製造法に付することにより、 シス— N— 〔3— （2—べンズヒ ドリルキヌクリジニル） 〕 ー 2, 2—ジメチルー 5—ジメチルァミノ一 2, 3 - ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 1 5 gを得る。 融点 2 34〜2 3 5°C
NMR (CDC 13, 1 0 0MHz) ：
1.66 C3H, s), 1.84 (3H, s), 1.40-2.10 (5H), 2.70-3.20 (4H),
2.84 (6H, s), 3.76-4.56 (3H). 6.75 (2H, d, J=2Hz),
6.90-7.32 (11H), 8.24 (1H, d， J=10Hz
元素分析： C33H39N3〇2 として
計算値： C 77.77. H 7.71, 8.24
実測値： C 77.96, H 7.87, N 8.15
実施例 1 6
シス一 N— 〔3— （ 2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 6—クロ口一 2, 2—ジメチルー 3, 4—ジヒドロー 4ーメチルー 2 H— 1 , 4一べンズォキサジ ンー 8—カルボキサミ ド 3. 0 gと 1モル濃度のボランのテトラヒ ドロフラン溶 液 3 0m 1を実施例 5と同様の製造法に付すことにより、 シス— 3— 〔 （ 6—ク ロロ一 3, 4—ジヒ ドロー 2, 2—ジメチル一 4一メチル一 2H— 1， 4—ベン ズォキサジン一 8—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 1 6 gを得る。 融点 1 66〜1 67。C
NMR (CDC 13, 100MHz) ：
1.21 (3Η' s), 1.24 C3H, s), 1.04-2.12 (8H), 2.44-2.90 C5H),
2.87 (3H, s), 3.00-3.40 C2H), 3.68 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=12Hz).
5.74 (1H, d, J=3Hz), 6.43 ClH, d, J=3Hz), 7.00-7. 0 ClOH)
元素分析： C32H38C 1 N30として
計算値： C 74.47, H 7.42. N 8.14
実測値： C 74.86, H 7.47, N 8.16
実施例 1 7
シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 一 5—メチルチオ 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド 1. 0 gと 1モル濃度の ボランのテトラヒドロフラン溶液 20mlを実施例 5と同様の製造法に付すこと により、 シス一 3— 〔 （5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 0. 55 gを得る。 融 点 150〜 15 I °C
NMR (CDC 13.1 00MHz) ：
1.10-2.10 (5H), 2,40 C3H, s)， 2.45-3.30 (8H), 3.30-3.80 (2H),
4.20-4.55 (3H), 6.44 ClH, d, J=2Hz), 6.90-7.38 CllH)
元素分析： C30H34N2OSとして
計算値： C 76.56, H 7.28, N 5.95
実測値： C 76.27, H 7.29, N 5.91
実施例 18
シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 一 5—ベンジルチ ォー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0, 78 gと 1モル濃 度のボランのテトラヒドロフラン溶液 15mlを実施例 5と同様の製造法に付す ことにより、 シス一 3— 〔 （5—べンジルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—ベンズヒドリルキヌクリジン 0. 5 1 gを得 る。
NMR (CDC 13, 1 0 0MHz) ：
1.04-2.10 (5H), 2.40-3.08 (6H), 3.16 (1H, s), 3.28-3.80 (2H), 3.94 (1H. s). 4.28 (2H, t， J=8Hz). 4.46 (1H, d， J=12Hz),
6.49 (1H, d. J=2Hz), 6.96 (1H, d, J=2Hz), 7.00-7.12 (15H)
実施例 1 9
シス一 N— 〔3— (2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 5—イソプロピ ルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 8 2 と 1モ ル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液 1 6m lを実施例 5と同様の製造法に 付すことにより、 シス一 3— 〔 （5—イソプロピルチオ一 2， 3—ジヒ ドロベン ゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 0. 3 6 gを得る。 融点 1 75〜1 7 6°C
NMR (CDC 13, 1 0 0MHz) ：
1.21 (6H, d, J=7Hz), 1.30-2.10 (6H), 2.40-3.30 (9H)，
3.30-3.80 (2H), 4.20-4.56 (3H), 6.62 (1H, d, J=2Hz),
6.90-8.38 (11H) ' 元素分析： C32H38N2〇Sとして
計算値： C 77.07, H 7.68, N 5.62
実測値： C 77.08, H 7.73, N 5.56
実施例 20
シス一 N— 〔3— （ 2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 2， 2—ジメチ ル一 5—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 4 8 gと 1モル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液 3 0m 1を実施例 5と同様の製造法に付すことにより、 シス一 3— 〔 (2, 2—ジメチル— 5—メ タンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 ァミノ一 2一べンズヒドリルキヌクリジン 0. 5 4 gを得る。 融点 1 6 2〜 1 6 4 °C NMR (CDC 13, 1 0 0MHz) ：
1.44 (6H, d, J=4Hz), 1.00-2.08 (6H). 2.40-3.40 (9H)， 3.00 (3H, m), 3.70 m), 4.48 (1H, d, J=12Hz), 7.00-7.60 (12H) 元素分析： C32H38N203Sとして
計算値： C 72.42, H 7.22. N 5.28
実漸値： C 72.45, H 7.31, N 5.19
実施例 21
シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 5—メタンスル ホニルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 54^と1モ ル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液 30mlを実施例 5と同様の製造法に 付すことにより、 シス一 3— 〔 （5—メタンスルホ二ルー 2， 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 0. I 2gを得る。 融点 1 94〜1 96で
NMR (CDC ", 1 00匪 z) ：
1.00-2.08 C6R), 2. 0-3.28 C8H). 3.00 C3H. m), 3.49 (1H, m),
3.68 (1H, m), 4.30-4.60 (3H), 7.00-7.60 (12H)
元素分析： C32H34N203Sとして
計算値： C 71.69, H 6.82, N 5.57
実測値： C 71.70, H 6.84, N 5.53
実施例 22
シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 2, 2—ジメチ ルー 5—ジメチルアミノー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 02gと 1モル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液 30mlを実施例 5 と同様の製造法に付すことにより、 シス一 3- C (2, 2—ジメチルー 5—ジメ チルアミノー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2— ベンズヒドリルキヌクリジン 50 gを得る。 融点 1 47〜148で
NMR (CDC 13, 1 00MHz) ：
1.30 (6H, d, J=4Hz), 1.00-2.08 (6H), 2.40-3.40 C9H), 2.68 (6H. s), 3.00 (3H, m), 3.70 ClH. m), 4.48 (1H. d, J=12Hz), 5.85 (1H, m), 6.46 ClH, m), 6.90-7.50 (10H) 元素分析： C33H41N3OSとして
計算値： C 79.96, H 8.34, N 8.48
実測値： C 79.65, H 8.34, N 8.43
実施例 23
5—ァセトアミ ドー 2, 2—ジメチル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボン酸メチルエステル 2. 4 gをエタノール 3 0m l とテトラヒ ドロフラン 20m 1の混合溶媒に溶解させる。 続いて臭化リチウム 1水和物 2. 0 9 gと水 素化ホウ素ナトリウム 0. 7 6 gを加え、 6時間還流させる。 次に溶媒を濃縮除 去し残渣を酢酸ェチルと水に分配させ、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させる。 硫酸マグネシゥ ムと溶媒を除去し残渣をシリカゲルクロマトにより精製して、 5—ァセトアミ ド 一 2, 2—ジメチルー 7—ヒドロキシメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 1. 5 gを得る。 かく して得られる 5—ァセトアミ ドー 2, 2—ジメチル— 7—ヒド ロキシメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 1. 5 gをジクロロェタン 2 5 m 1に溶解させ氷冷下、 塩化チォニル 0. 6m 1を加え 2時間撹拌する。 次に反応 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥させる。 硫酸マグネシウムと溶媒を除去し残渣にノルマルへキサンを加えて 結晶化させることにより、 5—ァセトアミ ド一 7—クロロメチル一 2, 2—ジメ チルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 1. 4 5 gを得る。 融点 1 6 4〜1 6 5°C 5—ァセトアミ ドー 7—クロロメチル一 2, 2—ジメチル一 2， 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン 0. 5 1 g、 シス一 3—アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 0. 5 9 gをジメチルホルムアミ ド 1 Om 1に溶解させ、 炭酸カリウム 0. 5 5 gを加えて一昼夜室温にて撹拌する。 反応液を水とクロ口ホルムに分配させ、 ク ロロホルム層を濃縮後シリカゲルカラムクロマトにて精製することにより、 シス 一 3— 〔 （5—ァセトアミ ドー 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 0. 2 3 gを 得る。
実施例 24 バイオオーガニック 'アンド 'メディシナル'ケミストリー ' レターズ (Bio- organic & Medicinal Chemistry Letters) Vol.1, No.2, PP 129-132に記載の方 法にて合成される （一） 一 3—アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン 3 Om gと 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 32mg、 トリェチルァミン 0. 042m 1、 クロ口炭酸ェチル 0. 01 6mlを用いて実 施例 ίと同様の製造法に付することにより、 （一） 一シス一 Ν— 〔3— （2—べ ンズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン一 7—カルボキサミ ド 4 Omgを得る。 かくして得られるアミ ド体を 1モル 濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液 3m 1を用いて実施例 5と同じ製造法に 付し、 シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 （一） 一シス一 3— （ （5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 ァミノ一 2—ベンズヒドリルキヌクリジン 4 m gを得る。
製剤例
次に、 本発明の医薬の製剤例をあげる。
( 1 ) 錠剤
上記化合物 （I) を 0. 5部、 乳糖 25部、 結晶セルロース 35部およびコー ンスターチ 3部とをよく混和したのち、 コーンスターチ 2部で製した結合剤とよ く練合する。 この練合物を 1 6メッシュで篩過し、 オーブン中 50でで乾燥後、 24メッシュで簖過する。 ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、 結晶セル ロース 1 1部およびタルク 9部とをよく混合した後、 圧搾打錠し、 1錠当たり有 効成分 0. 5 含有の錠剤を得る。
(2) 1赚剤
上記の化合物 （I) を 1部と乳糖 90部をよく混和し、 適当量のメチルセル口 ースより製した結合剤とよく練合する。 これを 1 6メッシュで篩過し、 オーブン 中 50でで乾燥する。 乾燥顆粒末を 32メッシュで圧篩過し、 適量のシリコンジ ォキシドとよく混和して、 1 %散剤を得る。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000095_0001
〔式中、 Aはメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 — N (R7)—で表される基 （式 中、 R7 は水素、 炭素数 1〜 6個のアルキルまたはァラルキルを示す。 ） または 直接結合を示す。 Xおよび Yは同一または異なって酸素原子、 硫黄原子または水 素 2原子を示す。 R1 は水素、 ハロゲン、 炭素数 1〜6個のアルキル、 ハロアル キル、 ァラルキル、 炭素数 1〜6個のアルコキシ、 ァラルキルォキシ、 ァリール ォキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノまたは式 -NHCOR8 , 一 S(0)nR8 , -NHSO2R8 , -COOR8 ,
一 N(R8)(R9)， -CON(R8)(R9), -〇 - C 0 - N(R 8)(R 9)，
一 0 - CS - N(R8)(R9), -S02N(R8)(R9)
(式中、 R8 ， R9 は同一または異なってそれぞれ水素、 炭素数 1〜6個のアル キル、 フエニルまたはァラルキルを示し、 nは 0, 1または 2を示す。 ） から選ばれる基を示す。 R2 , R3 は同一または異なって水素または炭素数 1〜 6個のアルキルを示す。 R4 は水素または炭素数 1〜6個のアルキルを示す。 R5 はチェニルまたはフヱニルを示す。 R6 は炭素数 1〜6個のアルキル、 炭素数 2 〜 6個のアルケニル、 炭素数 3〜 7個のシクロアルキル、 フリル、 チェニル、 ピ リジル、 インドリル、 ビフエニルまたはフエニルを示す。 ただし、 Aが酸素原子、 かつ Xおよび Yが共に水素 2原子、 かつ R1 が水素、 かつ R2 , R3 が共に水素 である場合、 および Aが直接結合、 かつ Xおよび Yが共に水素 2原子、 かつ R1 が水素、 かつ R2 , R3 が共に水素である場合を除く。 〕
により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩。
2. Aがー N(CH3)—または直接結合を示し、 Xおよび Yが同一または異なつ て酸素原子または水素 2原子を示し、 R2 , R3 が共に水素または共にメチルを 示し、 R4 が水素を示し、 R5 , R6 が共にフエニルであることを特徴とする請 求の範囲第 1項記載のキヌクひジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加 塩。 ただし、 Aが直接結合、 かつ Xおよび Yが共に水素 2原子、 かつ R1 が水素、 かつ R2 , R3 が共に水素である場合を除く。
3. シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 6—クロロー 3, 4ージヒドロー 4ーメチルー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 8—力ルポ キサミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 ー 2, 2 一ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N—
〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 2, 2—ジメチルー 5—メチ ルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3 一 （2—ベンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一2, 2—ジメチルー 5—二トロー • 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 3— 〔 （2， 2 - ジメチルー 5—ニトロ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 ァ ミノ一 2—べンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （2, 2—ジメチルー 5 ーメチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2 一べンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （2, 2—ジメチルー 2， 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリ ジン、 シス一 3— 〔 （6—クロロー 3， 4ージヒドロー 4ーメチルー 2 H— 1， 4一べンズォキサジンー &—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌク リジン、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 6—クロ ロー 2， 2—ジメチルー 3， 4ージヒドロー 4ーメチルー 2H— 1, 4一べンズ ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌ クリジ二ル） 〕 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 ー 5—べ ンジルチオ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 5—イソプロピルチオ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— ( 2—ベン ズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 一 2， 2—ジメチルー 5—メタンスルホニル一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔 3— ( 2—ベン ズヒドリルキヌクリジ二ル） 〕 一 5—メタンスルホ二ルー 2， 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— ( 2—べンズヒ ドリルキヌク リジニル） 〕 一 2， 2—ジメチルー 5—ジメチルアミノー 2 , 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 3— 〔 （ 6—クロロー 3 , 4—ジヒ ドロ 一 2， 2—ジメチルー 4一メチル一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 8—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （ 5—メチル チォー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズ ヒドリルキヌクリジン、 シス一 3 _ 〔 （ 5—べンジルチオ一 2 , 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン、 シ スー 3— ！： （5—イソプロピルチオ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （ 2 , 2—ジ メチル一 5—メタンスルホ二ルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—ィル） メ チル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （ 5—メタンス ルホニルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—ベ ンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— C ( 2 , 2—ジメチルー 5—ジメチルァ ミノー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 ァミノ一 2—ベンズ ヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （ 5—ァセトアミ ドー 2， 2 -ジメチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—ベンズヒドリ ルキヌクリジン、 および （一） 一シス一 3— 〔 （5—メチルチオ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—べンズヒドリルキヌクリジ ンから選ばれる請求の範囲第 1項または第 2項記載のキヌクリジン化合物または その医薬上許容されうる酸付加塩。
4 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物の治療上有効量と、 医薬上許容されうる添加剤からなる医薬組成物。
5. 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とする鎮痛抗炎症薬。
6 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とする咳、 喀痰を伴う慢性気管支炎、 喘息、 募炎などの呼吸 器系疾患の洽療薬。
7. 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とする不安症、 精神病などの中枢神経系疾患の治療薬。
8. 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とする高血圧症、 心不全などの循環器系疾患の治療薬。
9 . 請求の範囲第 I項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徵とする過敏性大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病などの消化 器系疾搴の治療薬。
1 0 . —般式 ( Γ )：
Figure imgf000098_0001
〔式中、 Aはメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N (R7)—で表される基 （式 中、 R7 は水素、 炭素数 1〜6値のアルキルまたはァラルキルを示す。 ） または 直接結合を示す。 Xは酸素原子、 硫黄原子または水素 2原子を示す。 R 1 は水素、 ハロゲン、 炭素数 1〜 6個のアルキル、 ハロアルキル、 ァラルキル、 炭素数 1〜 6個の了ルコキシ、 ァラルキルォキシ、 ァリールォキシ、 ァシル、 アジルォキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノまたは式 一 NHCOR8 ， -S(0)„R8 , -NHS02R8 , 一 COOR8 ,
一 N(R8)(R9), -CON(R8)(R9), 一〇一 C 0— N(R 8)(R 9),
一 0 - CS -歸 8)(R9), - S02N(R8)(R9)
(式中、 R8 , R9 は同一または異なってそれぞれ水素、 炭素数 1〜6個のアル キル、 フエニルまたはァラルキルを示し、 nは 0， 1または 2を示す。 ） から選ばれる基を示す。 R2 , R3 は同一または異なって水素または炭素数 1〜 6個のアルキルを示す。 R4 は水素または炭素数 1〜6個のアルキルを示す。 R5 はチェニルまたはフヱニルを示す。 R6 は炭素数 1〜6個のアルキル、 炭素数 2 〜 6個のアルケニル、 炭素数 3〜 7個のシクロアルキル、 フリル、 チェニル、 ピ リジル、 インドリル、 ビフエニルまたはフエニルを示す。 〕
により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩。
捕正された請求の範囲
[1993年 4月 5日（05.04.93)国際事務局受理；出願当初の請求の範囲 1,2及び 10は捕正され た;他の請求の範囲は変更なし。 頁) 1
1. (捕正後） 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000100_0001
〔式中、 Aはメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N (R7)—で表される基 （式 中、 R7 は水素、 炭素数 1〜 6 のアルキルまたはァラルキルを示す。 ） または 直接結合を示す。 Xおよび Yは同一または異なって酸素原子、 硫黄原子または水 素 2原子を示す。 R1 は水素、 ハロゲン、 炭素数 1〜6個のアルキル、 ハロアル キル、 ァラルキル、 炭素数 1〜6個のアルコキシ、 ァラルキルォキシ、 ァリール ォキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノまたは式 一皿 COR8 , -S(0)„ 8 , -NHS02R8 , 一 COOR8 ,
一 N(R8)(R9), -CONCR8)(R9), — 0 - C〇一 N(R8)(RS),
一 0 - CS - N(R8)(RS)， -S02NCR8)CR9)
(式中、 R8， R9 は同一または異なってそれぞれ水素、 炭素数 1〜6個のアル キル、 フエニルまたはァラルキルを示し、 nは 0, 1または 2を示す。 ） から選ばれる基を示す。 R2 , R3 は同一または異なって水素または炭素数 1〜 6個のアルキルを示す。 R4 は水素または炭素数 1〜 6個のアルキルを示す。 R5 はチェニルまたはフヱニルを示す。 R6 は炭素数 1〜 6個のアルキル、 炭素数 2 〜 6個のアルケニル、 炭素数 3〜 7個のシクロアルキル、 フリル、 チェニル、 ピ リジル、 インドリル、 ビフエニルまたはフエニルを示す。 ただし、 Aが酸素原子、 かつ Xが水素 2原子、 Yが酸素原子または水素 2原子、 かつ R1 が水素、 かつ R2 Rs が共に水素である場合、 および Aが直接結合、 かつ Xが水素 2原子、 Yが酸 茶原ナまたは水素 2原子、 かつ R1 が水素、 かつ R2 , R3 が共に水素である場 合を除く。 〕
により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩。
2. (補正後） Aがー N(CH3)—または直接結合を示し、 Xおよび Yが同一ま たは異なって酸素原子または水素 2原子を示し、 R2 , R3 が共に水素または共 にメチルを示し、 R4 が水素を示し、 R5 , R6 が共にフエニルであることを特 徵とする請求の範囲第 1項記載のキヌクリジン化合物またはその医薬上許容され うる酸付加塩。 ただし、 Aが直接結合、 かつ Xが水素 2原子、 Yが酸素原子また は水素 2原子、 かつ R1 が水素、 かつ R2 ， R3 が共に水素である場合を除く。
3. シス一 N— 〔 3— （ 2—ベンズヒ ドリルキヌクリジニル） 〕 一 6—クロロー 3, 4—ジヒドロ一 4ーメチルー 2H— 1 , 4一べンズォキサジン一 8—カルボ キサミ ド、 シス一 N— (3 - (2-—べンズヒ ドリルキヌクリジニル） 〕 一 2, 2 一ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N—
〔 3— ( 2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 ー 2， 2—ジメチル一 5—メチ ルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3 一 （2—べンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 2, 2—ジメチルー 5—ニトロ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 シス一 3— 〔 （ 2， 2— ジメチル一 5—二トロー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 ァ ミノ一 2—ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （2, 2—ジメチル一 5 ーメチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 ァミノ一 2 一べンズヒドリルキヌクリジン、 シス一 3— 〔 （ 2， 2—ジメチル一 2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 7—ィル） メチル〕 アミノー 2—ベンズヒドリルキヌクリ ジン、 シス一 3— 〔 （ 6—クロロー 3， 4—ジヒ ドロ一 4ーメチル一 2 H— 1 , 4一べンズォキサジン一 8—ィル） メチル〕 アミノー 2—ベンズヒドリルキヌク リジン、 シス一 N— 〔 3— ( 2—べンズヒ ドリルキヌクリジニル） 〕 一 6—クロ ロー 2, 2—ジメチルー 3， 4—ジヒドロ一 4—メチル一 2H— 1， 4—ベンズ ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 シス一 N— 〔3— （2—べンズヒ ドリルキヌ クリジ二ル） 〕 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボ 93/09116 キサミ ド、 シス一 N— C3 - (2—ベンズヒドリルキヌクリジニル） 〕 一 5—べ
医薬上許容されうる添加剤からなる医薬組成物。
5 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とする鎮痛抗炎症薬。
6 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とする咳、 喀痰を伴う慢性気管支炎、 喘息、 鼻炎などの呼吸 器系疾患の治療薬。
7 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とする不安症、 精神病などの中枢神経系疾患の治療薬。
8 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とする高血圧症、 心不全などの循環器系疾患の治療薬。
9 . 請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の化合物を有効成分として 含有することを特徴とする過敏性大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病などの消化 器系疾寧の治療薬。
1 0 . (補正後） 一般式 （ Γ )：
Figure imgf000103_0001
〔式中、 Αはメチレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 一 N ( R 7)—で表される基 （式 中、 R 7 は水素、 炭素数 1〜6個のアルキルまたはァラルキルを示す。 ) または 直接結合を示す。 Xは酸素原子、 硫黄原子または水素 2原子を示す。 R 1 は水素、 ハロゲン、 炭素数 1〜 6個のアルキル、 ハロアルキル、 ァラルキル、 炭素数 1〜 6個のアルコキシ、 ァラルキルォキシ、 ァリールォキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノまたは式 一 NHCOR8 , - S(0)nR8 , -匪 S02R8 , — COOR8 ,
-N(R8)(R9), -CONCR8)(R9), — 0 - C 0 - N(R8)(R3),
-0-CS-N(R8)(R9), 一 S02N(R8)(R9)
(式中、 R8， R9 は同一または異なってそれぞれ水素、 炭素数 1〜 6個のアル キル、 フエニルまたはァラルキルを示し、 nは 0, 1または 2を示す。 ） から選ばれる基を示す。 R2 , R3 は同一または異なって水素または炭素数 1〜 6個のアルキルを示す。 R4 は水素または炭素数 1〜 6個のアルキルを示す。 R5 はチェニルまたはフエニルを示す。 R6 は炭素数 1〜 6個のアルキル、 炭素数 2 〜 6個のアルケニル、 炭素数 3〜 7個のシクロアルキル、 フリル、 チェニル、 ピ リジル、 インドリル、 ビフエニルまたはフエニルを示す。 ただし、 Aが酸素原子、 かつ Xが水素 2原子、 かつ R1 が水素、 かつ R2 , R3 が共に水素 2原子である 場合、 および Aが直接結合、 かつ Xが水素 2原子、 かつ R1 が水素、 かつ R2 , R 3 が共に水素 2原子である場合を除く。 〕
により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩。
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