明 細 書 ピロ ロアゼピン誘導体
技術分野
本発明は新規なピロ ロアゼピン誘導体に関 し、 更に詳細には、 強 力な抗《1作用、 抗セロ トニン作用を有 し、 しかも毒性が低く 、 高 血圧症や心不全などの循環器系疾患の治療薬と して有用な新規ピロ ロアゼピン誘導体およびその塩、 それらの製造法並びにそれらを有 効成分とする循環器系疾患治療剤に関する。 背景技術
従来、 循環器系に作用する薬剤と して、 多く のものが知られてお り 、 このうち降圧剤と しても多種多様なものが開発されている。 しか し、 循環器系薬剤と して用い られている薬剤のうち、 遮 断剤は一般に起立性低血圧、 反射性頻脈等の副作用があ り 、 特に、 老人に対する投与は起立性低血圧を起こ しやすく 、 注意が必要であ る という欠点があった。
また、 遮断剤の有する副作用を起こ しに く いものと して、 抗 セロ トニン作用および抗 0:1作用をとも に有する薬剤が老人性高血 圧症等に有効な薬剤と して開発されているが、 これらも、 降圧作用 が十分でない場合があった り 、 眠気、 鎮静作用などの中枢性副作用 が問題となっていた。 発明の開示
上記のような実情に鑑み、 本発明者らは、 抗セロ トニン作用およ び抗 t t作用の両作用を併有し、 しかもその降圧作用が強力で、 か つ副作用や毒性の低い薬剤を得べ く 、 数多 く の化合物を合成 し、 そ の薬理作用を検討した。
そ してその結果、 ピロ ロアゼビン構造を有する下記式 (I ) で表
される化合物が上記要求を満たすことを見出し、 本発明を完成した。 したがって本発明は、 一般式 (I )
( I )
[式中、 点線は結合の存在または不存在を示し、 点線結合が存在す る場合、 は水素原子を、 点線結合が存在しない場合、 が水素 原子で Zsが水酸基であるか、 Ztと Zsが一緒になって、 酸素原子 または基 N O Ri (ここで、 は水素原子、 アルキル基、 置換され ていても良いァリール基または置換されていても良いァラルキル基 を示す) を示し、 Rは水素原子、 アルキル基、 置換されていても良 ぃシクロアルキル基、 置換されていても良いシクロアルキル一アル キル基、 置換されていても良いァリ一ル基または S換されていても 良いァラルキル基を示し、 Aは水素原子の一つが水酸基で置換され ていても良いアルキレン基、 アルケニレン基またはアルキニレン基 を示し、 Yは基
(ここで、 Reおよび R3は同一または異なって、 水素原子、 低級ァ ルコキシ基も しくは置換されていても良いァリールォキシ基で置換
されていても良いアルキル基、 置換されていても良いァ リール基、 置換されていても良いァラルキル基または一部が飽和されたナフチ ル基を示す) または基
( ここで、 および Rsは同一または異なって、 水素原子またはァ ルキル基を示 し、 Bはカルボニル基、 スルホニル基、 アルキ レン基 アルケニレン基または置換されていても良いフエニルメ チレン基を 示し、 mは 1 または 2の数を、 nは 0または 1の数を示し、 Dはァ ルコキシ基、 置換されていても良い芳香族複素環基、 置換されてい ても良いァ リ ール基または 1 , 4一ベンゾジォキサニル基を示す) を示す ]
で表される ピロ ロアゼピン誘導体およびその塩、 それらの製造法並 びにそれらを有効成分とする循環器系疾患治療剤を提供するもので ある。 発明を実施するための最良の形態
本発明の ピロ ロアゼピン誘導体 (I ) において、 基 Rの好ま しい 例と しては、 水素原子やメ チル基、 ェチル基、 ブロ ピル基、 イ ソブ 口 ピル基、 ペンチル基などの分岐 していても良い Ci〜 Ceアルキル 基、 シク ロプロ ピル基、 シク ロペンチル基、 シク ロへキシル基など の置換されていても良い C3〜 Ceシクロアルキル基、 シクロブロ ビ ルメ チル基、 シクロへキシルメチル基、 シク ロへキシルェチル基な どの置換されていても良い C3〜 Ceシク ロアルキル一アルキル基、
フエニル基、 1またはそれ以上のフ ッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン 原子、 メチル基、 ェチル基等の C "!〜 アルキル基、 メ 卜キシ基、 ェ トキシ基等の C アルコキシ基で置換されたフエニル基、 ナ フチル基等のァリール基、 ジフエニルメチル基、 ベンジル基、 フエ ネチル基等のァラルキル基が挙げられ、 この際芳香環部が 1以上の 上記ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基で置換されていても 良い。 これらの中で、 メチル基、 ベンジル基が特に好ま しい。
また、 基 Aの好ま しい例と しては、 エチレン基、 ト リ メチレン基、 テ 卜ラメチレン基、 ペン夕メチレン基、 ォクタメ チレン基、 3 , 3 —ジメチルペンタメチレン基、 2— ヒ ドロキシプロ ピレン基などの 水素原子の一つが水酸基で置換されていてもよ く 、 また、 分岐して いても良い CS〜 C1Bアルキレン基、 2 —ブテニレン基、 3 —ペン テニレン基などの分岐していても良い Ca~ CiBアルケニレン基、
2—ブチニレン基、 2—ペンチ二レン基、 3—ペンチ二レン基など の分岐していても良い CA〜CiBアルキニレン基が挙げられ、 この う ち、 エチレン基、 卜 リメチレン基、 テ 卜ラメ チレン基、 ペン夕メ チレン基、 ォク夕メチレン基、 2— ヒ ドロキシプロ ピレン基が特に 好ま しい。
更に、 基 および Zsについての好ま しい例と しては、 点籙結合 が存在せず、 Z,が水素原子で Z2が水酸基であるものや、 Ziと Z2 が一緒になって酸素原子または - N O Riを示すものが挙げられ、 このうち、 Ztと Zeが一緒になって酸素原子または -N O R,を示 すものが特に好ま しい。 また、 基 - N O Ri中の の好ま しい例 と しては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基等の分 岐していても良い〇,〜〇 アルキル基、 フエニル基または 1以上の 上記ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基で置換されたフエ二 ル基、 ナフチル基等のァリ ール基、 ベンジル基、 ジフエニルメチル 基等のァラルキル基が挙げられ、 この際、 芳香環部が 1以上の上記 これら上記ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基で置換されて
いても良い。 これらの中で、 水素原子が特に好ま しい。
更にまた、 基 - Yの好ま しい例と しては、 ピぺラジン基、 ホモ ピ ペラ ジン基等で代表される複素環基が挙げられ、 これ ら は置換され ていても良く 、 例えば、 よ り好ま しいものと して次の複素環基が挙 げられる。 D
[式中、 および R &は、 水素原子または分岐していても良いアル キル基 (好ま し く は水素原子、 メ チル基、 ェチル基等の低級アルキ ル基) を示し、 Bはカルボニル基、 スルホニル基、 分岐 していても 良いアルキレン基 (好ま し く はメチレン基) 、 アルケニ レン基 (好 ま し く は 2 —プロぺニレン基) 、 置換されていても良いフエニルメ チレン基を示し、 Dはアルコキシ基 (好ま し く はメ トキシ基、 i ト キシ基などの低級アルコキシ基) 、 置換されて いても良い芳香族複 素璟基 (好ま し く はピ リ ジル基、 ピ リ ミ ジル基、 フラニル基) 、 置 換されていても良いァ リ ール基 (好ま し く はフエニル基または 1以 上の水酸基、 ベンジルォキシ基、 上記ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基で置換されたフエニル基) 、 1, 4一べンゾジォキサ 二ル基を示し、 mは 1 または 2の数、 nは 0 または 1 の数を示す] また、 Yが基 R2
である場合には、 Rsおよび R3の好ま しい例として Rsが水素原子、 R3がフエノ キシェチル基であるものが挙げられる。
本発明化合物 (I) 中には、 異性体が存在するものも多く含まれ るが、 本発明においてはこれらの異性体すベてを含む。 例えば、 ピロロアゼビン環の 4位にヒ ドロキシィ ミノ基または 0—置換ヒ ド 口キシィ ミノ基を有する場合、 ( E ) —異性体および ( Z ) —異性 体が存在するが、 本発明化合物にはこれら個々の異性体およびこれ らの混合物を含む。
本発明のピロロアゼビン誘導体 (I) は、 種々の方法により製造 することができるが、 例えば以下に示す方法の何れかにより製造す ることが好ま しい。
方 法 1 :
ピロロアゼビン誘導体 (I) のうち、 と Zeが一緒になって酸 素原子を示す化合物 (la) は、 次の反応式に従い、 一般式 (Π) で 表される化合物を式 (IV) で表される化合物に変換し、 次いでこの 化合物 (IV) に式 (V) で表わされる含窒素化合物またはその塩を 反応させることにより得られる。
(II) (IV)
〇.
H - Y (V)
AY 〇 (la)
(式中、 A、 : Rおよび Yは前記した意味を有し、 Xおよび X' は同 —または異なってァミ ノ基と容易に交換 しう る基を示す)
化合物 (II) から化合物 (IV) への変換は、 有機も し く は無機塩 基の存在下、 化合物 (II ) に式 (ΙΠ) で表される化合物を作用さ せるこ と によ り行なわれる。
化合物 (III) の基 Xおよび X' における、 ァミ ノ基と容易に交換 しう る基と しては、 塩素、 臭素等のハロゲン原子、 メ タ ンスルホ二 ルォキシ基のようなアルキルスルホニルォキシ基または P— トルェ ンスルホニルォキシ基のようなァ リ ールスルホニルォキシ基等が挙 げられる。 また、 この反応に使用される溶媒と しては、 反応に関 与しないものであれば何であっても良く 、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 ジメ チルスルホキシ ド、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジ ォキサン、 アセ ト ン、 2—ブ夕 ノ ン等が例示される。 更に、 有機 も し く は無機塩基と しては、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン、 コ リ ジ ン、 1 , 8 —ジァザビシク ロ [ 5.4.0 ] ゥ ンデク ー 7—ェン ( D B U ) 、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭 酸カ リ ウム、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 カ リ ウム t —ブ ト キシ ド等 が挙げられ、 反応は - 2 0 °C〜還流温度で行なわれる。
化合物 (IV) と含窒素化合物 (V) を反応させ、 化合物 (la) を 製造する には、 化合物 (III) に含窒素化合物 (V) またはその有機 酸も し く は無機酸塩を、 必要に応じて ト リ ェチルァミ ン、 ピ リ ジン . コ リ ジン、 D B U、 カ リ ウム t 一ブ トキシ ドなどの有機塩基また は炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ
ゥムなどの無機塩基と共に、 また必要に応じてョゥ化ナ トリ ゥム、 ヨウ化カリウムなどのヨウ化物を添加し、 無溶媒で、 またはジメチ ルホルムアミ ド、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルスルホキシ ド、 メタノ —ル、 エタノ ール、 1ーブ夕ノールなどの溶媒中で、 室温〜 1 5 0 °Cで反応させれば良い。
含窒素化合物 (V) の例としては、 ジメチルァミ ン、 イ ソプロ ピ フレアミ ン、 tーブチルァミ ン、 3—フエニルプロ ピルアミ ン、 2— フエノキシェチルァミ ン、 N—プロ ピル一 2— ( 8—ヒ ドロキシー 1 , 2, 3, 4ーテ トラ ヒ ドロナフチル) ァミ ン、 1一フエ二ルビべ ラジン、 1 一 ( 2—メ トキシフエ二ル) ピぺラジン、 1 - ( 3—メ トキシフエ二ル) ビぺラジン、 1 一 ( 4ーメ 卜キシフエニル) ピぺ ラジン、 1— ( 2—クロ口フエニル) ピぺラジン、 1 一 ( 3—クロ 口フエニル) ピぺラジン、 1 一 ( 4一クロ 口フエニル) ビぺラジン、 1— ( 4一フルオロフェニル) ビぺラジン、 1一 ( 2—ピ リ ジル) ピぺラジン、 1 一 ( 2 -ピリ ミ ジル) ビぺラジン、 1一ベンジルピ ペラジン、 1 —ジフエ二ルメチルビペラジン、 1 —シンナミルビべ ラジン、 1 一 ( 1 , 4一べンゾジォキサン一 2—ィ ルメチル) ビぺ ラジン、 1—ベンゾィルビペラジン、 1 一 ( 4一ベンジルォキシべ ンゾィル) ピぺラジン、 1一 ( 4ー ヒ ドロキシベンゾィル) ビペラ ジン、 2—フロイルビペラジン、 1一エ トキシカルポ二ルビペラジ ン等が挙げられ、 これらは何れも公知であるか、 公知方法またはこ れに準じた方法で容易に製造される化合物である。
なお、 上記反応において出発原料として用いられる化合物 (II) のうち、 R = Hのものは公知であるが、 それ以外のものは新規化合 物である。 しかし、 これらの新規化合物は、 次式にしたがって式 (XI) で表されるビロール一 2—力ルポン酸またはその誘導体を一 般式 (XII) で表される ーアミノ酸若しく はその誘導体またはそ れらの有機もしくは無機塩と反応させ、 必要に応じて脱保護して一 般式 (XIII) で表される化合物を得、 この化合物を閉璟せしめるこ
と によ り製造するこ とができる
、N人 COW + RNHCH2CH2C00RG
H
(XI ) (XII )
(XIII)
(式中、 Rは前記 した意味を有し、 Reは水素原子若 しく はカルボ キシル基の保護基を示 し、 Wは水酸基、 またはァ ミ ノ基と容易に交 換しう る基を示す)
化合物 (XI) の基 Wにおけるァミ ノ基と容易に交換しう る基と し ては、 ハロゲン原子、 カルボン酸残基等が挙げられる。 また、 化 合物 (XII) の基 Reにおいて、 カルボキシル基の保護基と しては、 メ チル基、 ェチル基、 n—プロ ビル基、 イ ソブロ ビル基、 n —ブチ ル基、 イ ソブチル基、 t 一ブチル基等の低級アルキル基 ; ベンジル 基、 9 一アンス リルメ チル基等の CT~ Cse7ラルキル基のほか、
「ブロテクティブ グループス イ ン オーガニック シンセシス (Pr otect-ive Groups in Organic Synthesis ) j ( T . W . Greene 著) J ohn Wiley & Sons社) 等に記載の一般に使用されて いる保護基を 利用する こ とができる。
また、 化合物 (XIII) の合成には、 「コ ンペンディ ウム ォブ ォ —ガニヅクシンセチヅク メ ソ ヅズ ( Compendium of Organic Synthetic Methods ) j ( WILEY-INTERSCIENCE ; A Division of John Wiley & Sons社) 等に記載の多様な方法を利用するこ とがで きる。 これらの方法の一例と しては、 ビロール一 2—力ルボン酸 ( 化合物 (XI) 中、 W= O H ) を必要に応じて有機または無機塩 基の存在下、 ジェチル リ ン酸シアニ ド ( D E P C ) 、 ジフエ二ルリ ン酸アジ ド ( D P P A ) 、 ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド ( D C C ) 、 1 ーェチルー 3 — ( 3 —ジメチルァミ ノプロ ビル) カルポジ イ ミ ド塩酸塩、 2—ョー ドー 1ーメチルビ リ ジニゥムアイオダイ ド 等の有機化合物または四塩化ゲイ素、 四塩化スズなどの無機化合物 で処理する方法、 ピロ一ルー 2—力ルボン酸を常法によ り酸ハロゲ ン化物、 対称酸無水物、 混合酸無水物、 p—二 ト ロフエニルエステ ル等の活性エステル等と した後反応させる方法等を挙げるこ とがで ぎる。
得られた化合物 (XIII) は、 必要に応じて酸若しく は塩基の作用 によ り または接触還元等の適当な手段によつて保護基を除去した後、 環化反応に付される。
この環化反応は、 化合物 (ΧΠΙ) をメタ ンスルホン酸などの有機 酸又は硫酸、 ポ リ リ ン酸などの無機酸と共に又はこれらに五酸化リ ンを加えた混合物と共に室温〜 1 7 0 °C、 好ま し く は 8 0〜 1 20 °Cで処理することによ り行なわれる。
この場合、 必要に応じて反応に関与しない溶媒を加えても良い。 また、 環化反応は、 必要に応じて触媒を添加した後、 化合物 (ΠΙ I) を、 塩化ォキサリル、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 臭化ォキ サリル、 ホスゲン、 三塩化リ ン、 三臭化リ ン、 塩化ホスホ リル、 臭 化ホスホ リル等で処理し、 対応する酸ハロゲン化物と し、 更にジク ロロメ タン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ニ ト ロメタンなどの溶媒中、 塩化アルミニウム、 臭化アルミニウム、 三フヅ化ホウ素 ' エーテル
錯体、 四塩化スズ等のルイ ス酸の存在下、 - 2 0 °C〜還流温度で処 理する こ と によって、 または酢酸中で加熱する こ とによつても実施 できる。
上記の方法によ り得られた化合物 ( II ) は、 そのま ま本発明化合 物 (I ) を製造するための原料とする こ ともできるが、 必要に応じ て一般に用い られる精製方法、 例えば再結晶やカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一によ り精製してから利用 しても良い。
方 法 2 :
ピロ ロアゼピン誘導体 (I) 中、 Z,および Zsが一緒になって N O Rtを示す化合物 (lb) は、 次に示す反応式に従い、 ① 前記の反 応で得られる化合物 ( la ) に式 ( VI ) で表される ヒ ド ロキシルアミ ン若 し く はその誘導体またはそれらの塩を作用させるか、 ② 同 じ く 前記の化合物 (IV) に ヒ ドロキシルァ ミ ン若 し く はその誘導体 (VI ) またはそれらの塩を作用させた後、 含窒素化合物 (V) また はそれらの塩を作用させる こ とにより製造される。
2
(式中、 A、 R、 R, Xおよび Yは前記した意味を有する) 上記の化合物 (la) または (IV) と、 ヒ ドロキシルァミンまたは その誘導体 (VI ) との反応は、 必要に応じて、 ビリジン、 ト リエ
チルァ ミ ン、 コ リ ジン、 D B U、 酢酸ナ ト リ ウム、 酢酸カ リ ウムな どの有機塩基または炭酸力 リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ゥムなどの無機塩 基の存在下実施され、 ヒ ド ロキシルァミ ンまたはその誘導体 (VI) は、 その有機酸塩若 し く は無機酸塩も利用する こ とができる。
反応は、 必要に応 じて適当な溶媒、 例えば、 メ タ ノ ール、 ェ夕 ノ ール、 プロパノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の溶媒中、 0 °C〜還流温度、 好ま し く は 0 °C〜 1 0 0 °Cで行なわれる。
化合物 (IV) と化合物 (VI ) を反応させた時に得られる化合物 (VII ) は、 更に前記 した方法によ り含窒素化合物 (V) と反応させ、 化合物 ( lb ) に導く こ とができる。
化合物 ( lb ) の製造に当 り 、 化合物 ( IV ) に ヒ ド ロキシルァ ミ ン またはその誘導体 (VI ) を反応させるか、 化合物 (la) に反応させ るかは、 含窒素化合物 (V) の構造、 性質によって定められる。 すなわち、 含窒素化合物 (V) の中に、 例えばカルボニル基のよ うなヒ ドロキシルァ ミ ンまたはその誘導体 (VI ) と反応する基があ る場合には、 化合物 (IV) にヒ ド ロキシルァミ ンまたはその誘導体 ( V ) を反応させる方法を選択する こ とが好ま しい。
方 法 3 :
ピロ ロアゼビン誘導体 (I) 中、 Z と Z sが一緒になって酸素原 子を示 し、 基 Aがー A' - C H(O H) C Hs— ( ここで、 A' はアルキ レ ン基を示す) で表される化合物 (Ic) は、 次の反応式に従い、 一 般式 (II ) で表される化合物を一般式 (IX) で示される化合物に 変換し、 次いで、 この化合物 (IX) に式 (V) で表される含窒素化 合物またはその塩を反応させるこ と によ り得られる。
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(II) (IX)
ALCHCH2Y
OH
(Ic)
(式中、 A' 、 R、 Xおよび Yは前記した意味を有する)
化合物 (II ) から化合物 (Π ) への変換は、 有機も しくは無機塩 基の存在下、 化合物 (Π ) に化合物 (VIII ) で表わされる化合物を 作用させることにより行なわれる。 この変換は、 前述の化合物 (I I ) から化合物 (IV ) への変換の際に用いる方法と全く同様な方法 で実施できる。
また、 化合物 (IX) と含窒素化合物 (V) を反応させ、 化合物 (I c) を製造するには、 化合物 (IX ) と含窒素化合物 (V) またはその
有機酸も し く は無機酸塩を、 必要に応じて、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン、 コ リ ジン、 D B U、 カ リ ウム t 一ブ ト キシ ドなどの有機塩 基または炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化 ナ ト リ ウムなどの無機塩基と とも に、 無溶媒で、 またはジメ チルホ ルムア ミ ド、 ァセ トニ 卜 リル、 ジメ チルスルホキシ ド、 トルエン、 メ タ ノ ール、 エタ ノール、 1 ーブ夕 ノ ールなどの溶媒を加えて室温 〜還流温度で反応させれば良い。
方 法 4 :
ピロ ロアゼピン誘導体 (I) 中、 と Zsが一緒になって酸素原 子を示す化合物 (la) は、 次の反応式に従い、 一般式 (II ) で表さ れる化合物と一般式 (X) で表される含窒素化合物またはその塩を 反応させるこ と によ り得られる。
(式中、 A、 R、 Xおよび Yは前記 した意味を有する )
化合物 (Π) から化合物 (la) への変換は、 前述の方法 1で示し た化合物 (IV) から化合物 (la) への変換の際に用いる方法と全 く 同様な方法で実施できる。
方 法 5 :
ピロ ロアゼピン誘導体 (I) のう ち、 Ztが水素原子で、 Zsが水 酸基で表される化合物 (Id) は、 次式に従い、 前述の反応式で得ら れる化合物 (la) を還元するこ と によ り得られる。
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(la) (Id)
(式中、 A、 Rおよび Yは前記した意味を有する)
上記の反応は、 一般式 (la) で表される化合物を、 水素化ホウ素 ナト リウム、 水素化ホウ素カリウム、 水素化シァノホウ素ナ ト リウ ム、 水素化ト リ n—ブチルスズ等の還元剤を用い、 通常使用される 溶媒中、 一 78 °C〜還流温度、 好ま しく は、 一 2 0 °C〜室温で処理 することにより得られる。
また、 ラネーニッケル等を使用する接触還元によっても化合物 (la) から化合物 (Id) へ変換することができる。
方 法 6 :
ピロロアゼビン誘導体 (I) のうち、 点線結合が存在して二重結 合を示し、 Ziが水素原子である化合物 (Ie) は、 次式に従い、 前 述の反応で得られる化合物 (Id) を脱水処理することにより製造さ れる。
(Id) (Ie)
(式中、 A、 Rおよび Yは前記した意味を有する ) 上記反応は、 一般式 (I d ) で表される化合物を、 必要に応 じて水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ク ロ 口ホルム、 トルエン、 酢酸ェチル等 の溶媒中、 塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 メ タンスルホ ン酸、 P — ト ルエンスルホン酸等の酸によ り 、 - 2 0 ° (:〜 1 0 0 °C、 好ま し く は、 一 2 0 °C〜室温の条件で処理するこ と によ り得られる。
また、 一般式 (I d ) で表される化合物に、 必要に応 じてジク ロロ メ タン、 クロ 口ホルム、 トルエン等の溶媒中、 メ タ ンスルホニルク 口ライ ド、 p— トルエンスルホニルクロライ ド、 三塩化 リ ン、 ォキ シ塩化 リ ン、 塩化チォニル等と ト リェチルァミ ン、 コ リ ジン、 ピリ ジン等の塩基を作用させても化合物 (I e ) へ変換する こ とができる。 以上のよう に して得られた本発明化合物 ( I ) は、 必要に応じて 種々の酸を作用させてその塩と した後、 再結晶、 カラムクロマ トグ ラフ ィ 一等の手段で精製するこ ともできる。
ピロ ロアゼピン誘導体 (I ) をその塩とするために利用される酸 と しては、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸およ びマレイ ン酸、 フマル酸、 酒石酸、 シユ ウ酸、 乳酸、 クェン酸、 酢 酸、 メ タ ンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、 アジ ピン酸、 ノヽ。 ル ミ チン酸、 タ ンニン酸等の有機酸を挙げるこ とができる。
叙上の如く して得られる本発明の ピロ ロアゼピン誘導体 (I ) お よびそれらの塩は、 後記試験例で示す如 く 抗セロ 卜ニン作用および 抗ひ^作用を有し、 また、 毒性試験の結果、 安全性の高いものであ つた。 したがって本発明化合物は、 高血圧症、 心不全などの循環 器系疾患治療剤と して利用するこ とができる。
本発明のピロ ロアゼピン誘導体 (I ) を医薬と して用いる場合、 それ自体で有効量を投与しても良いが、 公知の製剤の手法を利用 し、 各種の剤形と し、 投与する こ ともできる。
医薬と しての投与剤形の例と しては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カブ セル剤、 シロ ップ剤等の経口投与薬剤、 注射剤、 坐剤等の非経口投
与薬剤を挙げることができ、 何れの場合にも製剤上使用される公知 の液体も しく は面体の希釈剤または担体を使用することができる。 このような希釈剤や担体の例と しては、 ポ リ ビニルビロ リ ドン、 アラ ビアゴム、 ゼラチン、 ソルビヅ 卜、 シクロデキス ト リ ン、 トラ ガカン ト、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 ポ リエチレングリ コール、 ポ リ ビニルアルコール、 シ リ カ、 乳糖、 結晶セルロース、 砂糖、 澱粉、 リ ン酸カルシウム、 植物油、 カルボキシメチルセル口 ース、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 水、 エタ ノール、 グリセ リ ン、 マ ンニ トール、 シロップ等が挙げられる。
本発明化合物を医薬と して使用する場合の投与量は、 投与の目的、 投与対象者の年齢、 体重、 状態等によ り異なるが、 絰ロ投与の場合、 —般に 0.1〜 1 0 0 O m g: /日程度とすれば良い。 次に参考例、 実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳し く説 明する。
参 考 例 1
ェチル 3 — (N—メチルー 2—ビロールカルボキサミ ド) プロ ピオネー ト (化合物 1 ) の合成 :
ピロ一ルー 2—力ルボン酸 5 0. O g ( 45 0 ramol ) 、 ェチル 3— (メチルァミ ノ ) プロビオネ一 卜 64.9 g" ( 4 9 5mmol) の D M F ( 20 0 m l ) 溶液を 0 °Cに冷却し、 撹拌しながらジェチル シァノ ホスホネー ト 8 0.8 g ( 49 5 ramol ) のジメチルホルムァ ミ ド ( D M F ) ( 1 0 0 m l ) 溶液を加え、 次いで、 同温度で ト リ ェチルァミ ン 5 0 - l g" ( 49 5 mmol ) の D M F ( 1 0 0 m l ) 溶 液を 1時間かけて滴下した後、 室温で 1 8時間撹拌する。
反応混合物を減圧下濃縮して得られる油状物に、 酢酸ェチルーべ ンゼン ( 3 : 1 / V ) の混合溶媒 ( 1 2 0 0 m l ) を加え、 有機 層を飽和炭酸カ リ ゥム水溶液、 水、 5 %塩酸、 水 ( 2回) 、 飽和食 塩水の顺に洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥する。 減圧
下、 溶媒を留去 して得られる油状物に、 イ ソプロ ピルエーテル ( 2 O O m l ) とへキサン ( 1 0 0 0 m l ) を加え振とう した後、 1 日 Θ# & る
析出 した結晶を濾取 し、 減圧下、 乾燥する と、 標題化合物 8 7. 5 g- (収率 8 7 % ) が、 無色の粉末状結晶と して得られる。
本化合物は十分純粋であるが、 必要に応じて、 イ ソプロ ピルエー テルよ り 再結晶できる。
形 状 : 無色プリ ズム晶
融 点 : 5 7.0〜 5 8. O °C
参 考 例 2
参考例 1 に記載の方法において、 ェチル 3 — ( メ チルァ ミ ノ ) プロ ピオネー トのかわ り に、 ェチル 3 — (ベンジルァミ ノ ) プロ ビオネ一 ト を用いる と、 化合物 2が得られる。
( 化 合 物 2 )
ェチル 3 — ( N—ベンジル— 2— ピロ一ルカルポキサミ ド ) プ 口 ビオネ一 卜
参 考 例 3
3 - ( N—メ チルー 2 — ビロールカルポキサミ ド ) プロ ピオ ン酸 (化合物 3 ) の合成 :
参考例 1で得られる化合物 1、 3 7.0 0 g ( 1 6 5 mmol ) 、 2 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 4 1 3 m l ( 8 2 6 mmol ) 、 ェタ ノ ール ( 2 0 m l ) の混合物を室温で 4時間撹拌する。 反応混合物 を冷却 し、 撹拌しながら濃塩酸 8 0 m l を加える。 更に撹拌を続 け、 析出する結晶を濾取する。
濾液は食塩で飽和後、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮する と、 結晶が得られる。
結晶を合せて酢酸ェチルで再結晶する と、 標題化合物 2 7.6 9 g (収率 8 6 % ) が得られる。
形 状 : 無色ブリ ズム晶 '
融 点: 1 2 5.0〜 1 2 7.0 °C
参 考 例 4
参考例 3に記載の方法において、 化合物 1のかわり に化合物 2を 用いると、 化合物 4が得られる。
( 化 合 物 4 )
3 — ( N—べンジルー 2 — ピロ一ルカルボキサミ ド ) ブロ ピオン 酸
参 考 例 5
7—メチルー 6 , 7—ジ ヒ ドロ ビロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼピン — 4 , 8 ( 1 H, 5 H ) —ジオン (化合物 5 ) の合成 : 参考例 3で得られる化合物 3、 7.0 0 g ( 3 5. 6 8 mmol ) とポ リ リン酸 (約 8 0 % ) 2 5 0 gの混合物を、 1 0 0 °Cに保った油浴 中で、 3 0分間メカニカルスターラーにより激しく撹拌する。
反応温合物を ( 7 0 0 m l ) の氷水中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽 出する。 有機展を飽和食塩水 ( 2回) で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥する。
減圧下、 溶媒を留去すると、 淡掲色結晶として、 標題化合物 5. 5 8 g (収率 8 8 % ) が得られる。
本化合物は十分純粋であるが、 必要により、 クロ口ホルム一イソ プロビルエーテルで再結晶できる。
参 考 例 6
参考例 5 に記載の方法において、 化合物 3の代わり に化合物 4を 用いると化合物 6が得られる。
( 化 合 物 6 )
7—ベンジルー 6, 7—ジヒ ドロ ビロロ [ 2 , 3 - c ] ァゼビン一
4 , 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン
参 考 例 7
7—ベンジル一 1 一 ( 4ーブロモブチル) 一 6 , 7—ジヒ ド ロ ビロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) —ジ
オン (化合物 7 ) の合成 :
参考例 6で得られる化合物 6、 0.7 6 g ( 3 m m o 1 ) 、 1 , 一ジブロモブタ ン 3.24 g ( 1 5 m m o 1 ) および炭酸カ リ ウム 2.0 7 g ( 1 5 m ra o 1 ) の D M F ( 5 0 m l ) 懸濁液を 8 0 °C で 3時間攪拌する。 反応混合物に酢酸ェチルーベンゼン ( 2 : l v /V ) 2 0 0 m l を加え、 1 0 %—クェン酸水溶液、 水 ( 3回) 、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 溶媒を減 圧留去し、 残渣をシ リ カゲルと してメルク社の A r t .9 3 8 5 (以下の実施例においても同一の物を使用) を用 いるシ リ カゲル力 ラムク ロマ ト グラフ ィ ー (酢酸ェチルーベンゼン = 1 : 3 ) にて精 製する と、 0.8 3 g (収率 7 1 % ) の標題化合物が得られる。 参 考 例 8
参考例 7 に記載の方法において、 1 , 4—ジブロ乇ブタ ンの代わ り に 1, 2 — ジブロモェタ ン、 1 , 3 —ジブロモプロノ、'ン、 1, 5 — ジブロモペン夕 ン、 1 , 8 —ジブロモオクタ ンを用いる と、 それぞ れ化合物 8、 9、 1 0、 1 1が得られる。 更に、 化合物 5 と 1, 4ー ジク ロ ロブタ ン、 1 , 4一ジブロモブタ ン、 1, 5 ジブロモペン 夕 ンとから、 それぞれ化合物 1 2、 1 3、 1 4が得られる。
( 化 合 物 8 )
7 —ベンジル — 1 — ( 2 -ブロモェチル) 一 6 , 7 —ジヒ ド ロ ピ ロ ロ [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン
( 化 合 物 9 )
7 —べンジル 一 1 一 ( 3 —ブロモプロ ピル) 一 6, 7 — ジ ヒ ド ロ ピロ 口 [ 2, 3 — c ] ァゼピン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) — ジオン ( ィ匕 合 物 1 0 )
7—べンジル — 1 — ( 5 —ブロモペンチル) — 6, 7 —ジ ヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ー ジオン
( 化 合 物 1 1 )
7 —べンジル — 1 — ( 8—ブロモォクチル) 一 6 , 7 —ジ ヒ ドロ
ピロ口 [ 2, 3 — c ] ァゼピン一 4, 8 ( 1 H, 5 H ) -ジオン
( 化 合 物 1 2 )
1 — ( 4一クロロブチル) 一 7—メチル一 6, 7—ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン
( 化 合 物 1 3 )
1一 ( 4一ブロ乇プチル) 一 7—メチル— 6, 7 —ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン
( 化 合 物 1 4 )
1 - ( 5 —ブロモペンチル) - 7—メ チルー 6, 7—ジヒ ドロ ピ ロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン 参 考 例 9
1 - ( 4一クロ ロブチル) 一 4— ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 7—メ チルー =, 5 , 6 , 7—テ トラ ヒ ドロ ピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼ ピン一 8 ( 1 H ) 一オン (化合物 1 5 ) の合成 :
参考例 8で得られる化合物 1 2、 4.0 3 1 g ( 1 5mmol) と ヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩 5.2 1 2 g ( 7 5 mmol ) を含むピリ ジ ン ( 9 0 m l ) 溶液を室温で 1 8時間撹拌する。
反応混合物を減圧下濃縮した後、 トルエンを加え、 再び減圧下濃 縮する。 残渣に 1 0 %クェン酸水溶液 ( 2 0 0 m l ) を加え、 ク ロロホルムで抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥する。 減圧下、 溶媒留去して得られる油状物を シ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー ( 7.5 %メタ ノール一ク ロ 口ホルム) で精製する と、 無色油状物 3.84 g (収率 9 0 % ) が 得られ、 イ ソプロ ビルエーテルで処理する ことによ り結晶化する。 本品は十分に純粋であるが、 必要に応じて酢酸ェチルにて再結晶 する。
参 考 例 1 0
7—べンジル 一 1 — ( 2, 3—エポキシプロ ビル) 一 6 , 7 ージヒ ドロ ビロ ロ [ 2, 3— c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5
H ) ー ジオン (化合物 1 6 ) の合成 :
参考例 6で得られる化合物 6、 5 0 9 m g ( 2 m m o 1 ) 、 ェピ ブロ乇 ヒ ド リ ン 8 2 2 m g ( 6 m m o l ) 、 炭酸カ リ ウム 8 2 9 m s ( 6 m m o 1 ) のァセ トニ ト リ ル ( 5 0 m l ) 懸濁液を 1 4時 間還流する。 反応混合物を濾過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢 酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ トグラ フィ 一 (酢酸ェチルー へキサン = 1 : 1 ) で精製する と、 5 2 0 m g (収率 84 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 1
7 —べンジルー 1 一 [ 4一 ( 4一フエ二ル ビペラジン一 1 一 ィ ル) ブチル ] 一 6 , 7 —ジヒ ド ロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼ ビン— 4, 8 ( 1 H , 5 H ) ー ジオン (化合物 1 7 ) の合成 : 化合物 7、 3 8 9 m g- ( l m m o l ) 、 1 一フエ二ルビペラジン 8 1 1 m g ( 5 m m o l ) および炭酸カ リ ウム 6 9 1 m g ( 5 m m 0 1 ) の D M F ( 3 0 m l ) 懸濁液を 8 0 °Cで 4時間攪拌する。 冷後、 反応混合物に酢酸ェチルーベンゼン ( 3 : 1 V/V ) を加え、 水 ( 3回) 、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去 し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラ フ ィ ー (酢酸ェチル) で精製する と、 4 0 0 m g (収率 8 5 % ) の標題化 合物が得られる。
実 施 例 2
実施例 1で化合物 7のかわ り に化合物 8 、 9 、 1 0、 1 1 、 1 3 および 1 4を用いる と、 それぞれ化合物 1 8、 1 9、 2 0、 2 1 、 2 2および 2 3が得られる。
( 化 合 物 1 8 )
7—ベンジル一 1 — [ 2 — ( 4 一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル) ェチル ] — 6 , 7 —ジ ヒ ドロ ビロ ロ [ 2 , 3 - c ] ァゼビン一 4 ,
8 ( 1 H , 5 H ) ージオン
( 化 合 物 1 9 )
7—べンジルー 1 一 [ 3 — ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) プロ ビル] 一 6 , 7—ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — C ] ァゼピン一 4,
8 ( 1 H, 5 H ) ージオン
( 化 合 物 20 )
7—べンジルー 1 一 [ 5 — ( 4一フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) ペンチル] — 6, 7—ジヒ ドロ ピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 4,
8 ( 1 H, 5 H ) —ジオン
( 化 合 物 2 1 )
7—ペンジルー 1 — [ 8 — ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) ォクチル] 一 6 , 7—ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — C ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン
( 化 合 物 22 )
7—メチルー 1 一 [ 4— ( 4一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル) プチル] — 6 , 7—ジヒ ドロ ピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 4,
8 ( 1 H , 5 H ) ージオン
( 化 合 物 23 )
7—メチルー 1 — [ 5 — ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) ペンチル] 一 6, 7—ジヒ ド ロ ピロ 口 [ 2 , 3 — C ] ァゼビン一 4, 8 ( 1 H, 5 H ) —ジオン
実 施 例 3
4ー ヒ ドロキシ一 7—メチル一 1 一 [ 4一 ( 4—フエ二ルビ ペラジン一 1 一ィル) ブチル ] 一 4, 5 , 6, 7—テ トラヒ ド 口 ピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) 一オン (化合 物 24 ) の合成 :
実施例 2で得られた化合物 2 2、 5 9 2 m g ( 1.5 m m o 1 ) をメタノール ( 3 0 m l ) に溶!?し、 冷却攛拌下に水素化ホウ素ナ ト リウム 1.5 0 g: ( 3 9.7 m m 0 1 ) を少量ずつ加えた後、 室温 で 2時間攪拌する。 反応混合物を減圧濃縮し、 齚酸ェチルを加え
て、 飽和塩化カ リ ウム水溶液で 3回洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラム ク ロマ ト グラフ ィ ー (酢酸ェチル→ 8 %メ 夕 ノ 一ルー ク ロ ロホルム) で精製 する と、 5 3 0 m g (収率 8 9 % ) の標題化合物が得られる。 実 施 例 =
7 -メ チル一 1 _ [ 4 — ( 4 -フエ二ルビペラジン一 1 ーィ ル) ブチル ] — 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピ ンー 8 ( 1 H ) —オン (化合物 2 5 ) の合成 :
実施例 3で得られた化合物 24、 1 1 9 m g- ( 0.3 m m o 1 ) と ト リ エチルァ ミ ン 2.0 2 g ( 2 0 m m o 1 ) をジク ロ ロメ 夕 ン ( 2 0 m l ) に溶解 し、 冷却攪拌下にメ タ ンスルホエルクロ リ ド 3 44 m g- ( 3 m m o 1 ) のジク ロ ロメ タ ン ( 5 m l ) 溶液をゆつ く り加えた後、 室温で 3時間攪拌する。 反応混合物に酢酸ェチル ( 3 0 0 m l ) を加え、 飽和炭酸カ リ ウム水溶液 ( 2回) 、 水 ( 2 回) 、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去 し、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー ( 5 %メ 夕 ノ ール— ク ロ 口ホルム) で精製する と 8 9 m g (収率 7 8 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 5
4 - ヒ ド ロキシィ ミ ノ 一 7 —メ チル一 1 一 [ 5 — ( 4— フエ 二ルビペラ ジン一 1 一ィル) ペンチル ] — 4 , 5 , 6 , 7—テ ト ラ ヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) —ォ ン (化合物 2 6 ) の合成 :
実施例 2で得られた化合物 2 3、 1 6 3 m g ( 0.4 m m o 1 ) および塩酸ヒ ド ロキシルァ ミ ン 1 3 9 m g ( 2 m m o l ) のピ リ ジン ( 2 0 m l ) 溶液を、 7 0 °Cで 2時間攪拌する。 反応混合物 を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸カ リ ウム水溶液を入れ、 クロ 口ホル ムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去する。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ
マ トグラフィ一 ( 5 %メタ ノ一ルークロ ロホルム) で精製する と 1 6 0 m g" (収率 9 5 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 6
実施例 5で、 化合物 23のかわりに化合物 2 2を用いると、 化合 物 2 7が得られる。
( 化 合 物 2 7 )
4ー ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 7—メチル一 1 — [ 4一 ( 4一フエニル ビぺラジン一 1一ィル) ブチル] 一 4 , 5, 6 , 7—テ トラ ヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) 一オン
実 施 例 7
7—メチルー 1一 [ 4一 [ 4 - ( 4—フルオロフェニル) ピ ペラジン一 1 —ィル] ブチル ] 一 6, 7 —ジヒ ドロ ビロロ [ 2 , 3— c ] ァゼビン— 4, 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン (化 合物 28 ) の合成 :
化合物 1 3、 8 0 6 m g- ( 3 m m o 1 ) と、 1 — ( 4一フルォロ フエニル) ビぺラジン 2.1 6 g ( 1 2 m m o 1 ) を D M F ( 70 m l ) に溶解し、 ヨウ化ナ ト リ ウム 4.5 0 g ( 3 0 m m o 1 ) を 加えて、 8 0 °Cで 6時間攪拌する。
実施例 1 と同様の後処理、 精製を行う と、 1. 1 9 g (収率 9 6 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 8
実施例 5で化合物 2 3のかわり に化合物 28を用いると、 化合物 2 9が得られる。
( 化 合 物 29 )
4ー ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 7—メチルー 1一 [ 4一 [ 4 - ( 4ーフ ルオロフェニル) ピぺラジン— 1一ィ ル] ブチル] 一 4, 5, 6 , 7—テ トラ ヒ ドロ ピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) - ォン
実 施 例 9
1 -. [ - [ 4 - ( 3 —ク ロ 口フエニル) ピぺラ ジン一 1 — ィ ル ] ブチル ] 一 7 —メ チル一 6 , 7 —ジ ヒ ド ロ ピロ 口 [ 2, 3 - c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ー ジオン (化合物 3 0 ) の合成 :
化合物 1 2、 1 0 9 m g ( 0.3 9 m m o 1 ) 、 1 — ( 3 —ク ロ 口 フエニル) ピぺラジン塩酸塩 1 0 8 m g ( 0.4 6 m m o 1 ) 、 炭酸カ リ ウム 1 1 7 m g ( 0.8 5 m m o 1 ) およびヨ ウ化ナ ト リ ゥム 5 4 m g ( 0.3 9 m m 0 1 ) の D M F ( 5 m l ) 懸濁液を、 8 0 °Cで 1 2時間攪拌する。 実施例 1 と同様の後処理、 精製を行 う と、 1 44 m g (収率 8 6 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 1 0
実施例 9で化合物 1 2のかわ り に化合物 1 5 を使用 ί"る と化合物 3 1が得られる。 また、 化合物 1 2または 1 5 と、 1 一 ( 4ー ク ロ ロ フエニル) ピぺラジン塩酸塩を使用するこ と によ り 、 それぞれ 化合物 3 2、 3 3が得られる。
( 化 合 物 3 1 )
1 一 [ 4一 [ 4 - ( 3—ク ロ 口フエニル) ビぺラ ジン一 1 一ィ ル ] ブチル ] 一 4ー ヒ ド ロキシイ ミ ノ ー 7 — メ チルー 4 , 5, 6, 7 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) —オン ( ィ匕 合 物 3 2 )
1 — [ 4一 [ 4一 ( 4一 ク ロ 口 フエニル) ピぺラ ジン一 1 —ィ ル ] ブチル ] — 7 —メ チル一 6, 7 —ジ ヒ ドロ ビロ ロ [ 2 , 3 — C ] ァ ゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ー ジオン
( ィ匕 合 物 3 3 )
1 一 [ - [ 4 - ( 4一ク ロ 口 フエニル) ピぺラ ジン一 1 —ィル ] ブチル ] 一 4— ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 7 —メチルー 4 , 5 , 6, 7 — テ ト ラ ヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一オン 実 施 例 1 1
1 一 [ 4 - [ 4 - ( 2 —メ ト キシフエ二ル) ピぺラジン一 1
—ィル] ブチル ] — 7—メチル一 6 , 7—ジヒ ドロ ピロ口 [ 2, 3— c ] ァゼピン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン (化 合物 34 ) の合成 :
化合物 1 3、 3 1 3 m g- ( 1 m m o 1 ) 、 1 — ( 2—メ トキシフ ェニル) ビぺラジン 3 8 5 m g ( 2 m m o 1 ) および炭酸力 リ ウ ム 2 76 m g ( 2 mm o l ) の D M F ( 1 0 m l ) 懸濁液を、 8 0 °Cで 1 6時間攪拌する。 反応混合物に酢酸ェチル—ベンゼン ( 3 : 1V/V) を加え、 有機層を飽和炭酸力 リ ウム水溶液、 水 ( 2 回) 、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィー ( 3 %メタノ一ルーク ロロホルム) で精製する と、 3 9 0 m g (収 率 9 2 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 1 2
実施例 1 1 において、 化合物 1 3のかわ り に化合物 1 4および 1 0を用いると、 化合物 3 5および 3 6が得られる。
( 化 合 物 3 5 )
1一 [ 5 — [ 4 - ( 2—メ 卜キシフエニル) ピぺラジン一 1 —ィ ル ] ペンチル] 一 7 —メチルー 6 , 7—ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 —
C ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H, 5 H ) —ジオン
( 化 合 物 3 6 )
7—べンジルー 1 — [ 5 — [ 4 - ( 2—メ トキシフエニル) ビぺ ラジン一 1一ィル ] ペンチル] — 6 , 7—ジヒ ド ロ ピロ 口 [ 2 , 3 一 C ] ァゼビン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン
実 施 例 1 3
7—メチル一 1一 [ 4一 [ 4一 ( 2—ピ リ ミ ジニル) ビペラ ジン一 1一ィル] プチル] 一 6 , 7—ジヒ ド ロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン— 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン (化合物 3 7 ) の合成 :
化合物 1 2、 9 3 9 m g- ( 3.49 m m o 1 ) 、 1 - ( 2— ピ リ
ミ ジニル) ピぺラ ジン 2塩酸塩 2.8 5 g ( 1 2.0 m m 0 1 ) 、 炭酸カ リ ウム 4.9 8 g ( 3 6.0 m m o 1 ) およびヨ ウ化ナ 卜 リ ゥム 1.0 5 g ( 7.0 m m o 1 ) の D M F ( 5 0 m l ) 懸濁液を、 8 0 °Cで 1 6時間攪拌する。 実施例 1 と同様の後処理、 精製を行 なう と 、 1. 1 5 g (収率 8 3 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 1 4
4 — ヒ ド ロキシイ ミ ノ ー 7 — メ チル一 1 — [ 4 — [ 4 - ( 2 一 ピ リ ミ ジニル) ピぺラジン - 1 —ィル ] ブチル ] 一 4, 5, 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) —オン (化合物 3 8 ) の合成 :
化合物 3 7、 3 9 7 m g ( l . O m m o l ) 、 塩酸ヒ ド ロキシル ァ ミ ン 1 3 9 m g ( 2.0 m m o l ) および酢酸ナ ト リ ウム 1 6 4 m g ( 2.0 m m o 1 ) のメ タ ノール ( 3 0 m l ) 懸濁液を 1 6 時間還流する。 反応混合物を減圧濃縮 し、 残渣に半飽和炭酸カ リ ゥム水溶液を加え、 ク ロ 口ホルム ( 3回) で抽出する。 有機盾を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去する。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー ( 5 %メ タ ノ ール— ク ロ 口ホルム ) で精製する と、 3 7 2 m g (収率 9 1 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 1 5
実施例 1 1 において、 1 一 ( 2 —メ ト キシフ エ二ル) ピぺラ ジン のかわ り に 1 一 ( 2 — ピ リ ジル) ピぺラ ジン、 1 —エ ト キシカルボ 二ルビペラジン、 1 —ベンジルビペラジン、 1 一べンゾィルビペラ ジン、 1 一 ( 4一べンジルォキシベンゾィ ル) ピぺラ ジン、 1 — ( 2 — フ ロイ ル) ビぺラ ジン、 1 一 ( ジフエニルメ チル) ビペラ ジ ン、 1 -シンナミルビペラ ジン、 1 一 ( 1 , 4 —ベンゾジォキサン 一 2 —ィ ルメ チル) ピぺラ ジンを用いる と、 それぞれ化合物 3 9、 4 0、 4 1、 4 2、 4 3、 44、 4 5、 4 6、 4 7が得られる。
( ィ匕 合 物 3 9 )
7—メチルー 1一 〔 4一 C 4 - ( 2— ピ リ ジル) ピぺラジン一 1 一ィル ] ブチル] 一 6 , 7—ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3— C ] ァゼピ ンー 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン
( 化 合 物 40 )
1 — [ - ( 4一エ トキシカルボ二ルビペラジン一 1一ィル) ブ チル] 一 7—メチルー 6 , 7—ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3— C ] ァゼ ビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン
( 化 合 物 4 1 )
1一 [ - ( 4—ベンジルピペラジン一 1 —ィル) ブチル ] 一 7 ーメチルー 6 , 7—ジヒ ドロ ビロロ [ 2 , 3— C ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H, 5 H ) —ジオン
( 化 合 物 42 )
1 - [ 4 - ( 4一べンゾィルビペラジン— 1 —ィル) ブチル] 一
7—メチルー 6 , 7—ジヒ ドロ ピロ口 [ 2, 3 — c ] ァゼビン一 4 ,
8 ( 1 H , 5 H ) ージオン
( 化 合 物 4 3 )
1一 [ - [ 4 - ( 4一べンジルォキシフエニルカルボニル) ビ ペラジン一 1 —ィル ] ブチル] — 7—メチル一 6, 7—ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン
( 化 合 物 44 )
1一 [ - [ 4 - ( 2—フ ロイル) ビぺラジン一 1 —ィル ] ブチ ル] 一 7—メチルー 6, 7—ジ ヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3— C ] ァゼピ ン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン
( 化 合 物 45 )
1一 [ 4 - ( 4ージフエ二ルメ チルビペラジン一 1一ィル) ブチ ル] — 7—メチルー 6 , 7—ジヒ ドロ ビロ ロ [ 2 , 3— C ] ァゼピ ンー 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン
( 化 合 物 4 6 )
1一 [ - ( 4一シンナミルビペラジン一 1 —ィル) ブチル] 一
7 — メ チル— 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ピロ 口 [ 2, 3 — c ] ァゼピン一 4,
8 ( 1 H , 5 H ) ー ジオン
( 化 合 物 4 7 )
1 - [ - [ 4 - ( 1, 4一べンゾジォキサン一 2 —イ ノレメ チル) ピぺラ ジン一 1 —ィ ル ] ブチル ] — 7 —メチルー 6, 7 — ジ ヒ ド 口 ピロ 口 [ 2, 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) — ジオン 実 施 例 1 6
1 一 [ - [ 4 一 ( 4— ヒ ド ロキシフエニル) ピぺラ ジン一 1 一ィ ル ] ブチル ] 一 7— メ チル— 6 , 7— ジ ヒ ドロ ピロ 口 [ 2, 3 — c ] ァゼピン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) ー ジオン (ィ匕 合物 4 8 ) の合成 :
実施例 1 5で得られた化合物 4 3 、 2 3 m g ( 0.04 6 m m o 1 ) をメ タ ノ ール ( 2 m l ) に溶解し、 5 %—パラジウム炭素 1 6 m gを添加 した後、 過剰量の水素を系内に導入 し、 室温で 1 5時 間激し く 攪拌する。 不溶物を濾過によって除去し、 溶媒を減圧留 去する と 1 3 m g (収率 6 5 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 1 7
1 一 [ - ( 1 一イ ミ ダゾリ ル) ブチル ] — 7 — メチル— 6, 7 — ジ ヒ ド ロ ピロ 口 [ 2, 3 - c ] ァゼビン一 4, 8 ( 1 H, 5 H ) — ジオン (化合物 4 9 ) の合成 :
水素化ナ ト リ ウム ( 6 0 % ) 4 0 m g ( l m m o l ) の D M F ( 1 0 m l ) 懸濁液中へ、 冷却攪拌下にイ ミダゾ一ル 6 8 m g ( l m m o l ) の D M F ( 5 m l ) 溶液を滴下する。 室温で 1時 間攪拌 した後、 この中へ、 化合物 1 3、 3 1 3 m g ( l m m o l ) の D M F ( 5 m l ) 溶液を加え、 8 0 °Cで 3時間攪拌する。 実施例 1 と同様の後処理、 精製を行う と、 1 7 4 m g (収率 5 8 % ) の標 題化合物が得られる。
実 施 例 1 8
7 —ベンジル一 1 — [ 2— ( ジメ チルァ ミ ノ ) ェチル ] 一 6,
7—ジヒ ドロ ピロ口 [ 2, 3— c ] ァゼピン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン (化合物 5 0 ) の合成 :
化合物 6、 25 4 m g- ( 1 m m o 1 ) 、 2— (ジメチルァミ ノ ) ェチルクロ リ ド塩酸塩 7 20 m g ( 5 m m o 1 ) および炭酸カ リ ゥム 1.3 8 g ( l O mm o l ) の D M E1 ( 3 0 m l ) 懸濁液を、 & 0 °Cで 3時間加熱する。 実施例 1 と同様の後処理、 精製を行う と、 2 5 0 m g (収率 7 7 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 1 9
7—ベンジルー 1 一 [ [ 2 —ヒ ド ロキシ一 3— ( 1 , 1 —ジ メチルェチルァミ ノ ) ] プロ ピル] 一 6 , 7 —ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H.5 H ) —ジオン (化合物 5 1 ) の合成 :
化合物 1 6、 1 5 5 m g ( 0.5 m m 0 1 ) および t e r t —ブ チルァミ ン l . O O g ( 1 3.7 m m o 1 ) のエタ ノ ール ( 20 m 1 ) 溶液を 48時間還流する。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣を シ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー ( 5 %メタノールークロ ロホ ルム) で精製すると、 l l O m g (収率 5 7 % ) の標題化合物が得 られる。
実 施 例 20
7—ベンジルー 1一 [ [ 2—ヒ ド ロキシ一 3— ( 4:—フエ二 ルビペラジン一 1 一ィル) ュ プロ ビル] — 6 , 7—ジヒ ドロ ピロ口 [ 2, 3— c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージォ ン (化合物 5 2 ) の合成 :
化合物 1 6、 1 5 5 m g- ( 0.5 m m o 1 ) および 1一フエニル ピぺラジン 243 m g ( 1.5 m m o 1 ) の トルエン ( 3 0 m l ) 溶液を 48時間還流する。 実施例 1 7 と同様に後処理、 精製を行う と、 1 8 0 m g (収率 7 6 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 2 1
実施例 1で化合物 7または 1 3 と、 2—フエノキシェチルァ ミ ン
とを用いる と、 化合物 5 3、 5 4が得られる。
( 化 合 物 5 3 )
7 —べンジル _ 1 一 [ 4 一 [ N - ( 2 — フエ ノ キシェチル) アミ ノ ] ブチル ] — 6 , 7 — ジヒ ド ロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4, 8 ( 1 H, 5 H ) — ジオン
( ィ匕 合 物 5 4 )
7 — メ チルー 1 一 [ 4— [ N - ( 2 —フエノ キシェチル) ァ ミ ノ ] ブチル ] — 6, 7 — ジ ヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4,
8 ( 1 H , 5 H ) ー ジオン
実 施 例 2 2
4ー ヒ ド ロキシイ ミ ノ ー 7 —メ チルー 1 一 [ 4一 ( 2 —フエ ノ キシェチルァ ミ ノ ) ブチル ] — 4, 5, 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ド 口 ピロ 口 [ 2, 3 — C ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) —オン (化合 物 5 5 ) の合成 :
化合物 1 5 、 1. 1 g ( 4 m m o 1 ) 、 2 —フエノ キシェチル ァ ミ ン 5 4 9 m g ( 4 m m o 1 ) 、 炭酸水素ナ ト リ ウム 6 7 2 m g ( 8 m m o l ) およびヨ ウ化ナ ト リ ウム 1.2 0 g ( 8 m m o 1 ) のァセ トニ ト リル ( 5 0 m l ) 懸濁液を 2 0時間還流する。 実施 例 1 4 と同様の後処理、 精製を行なう と 6 3 6 m g (収率 4 1 % ) の標題化合物が得られる。
実 施 例 2 3
実施例 1で化合物 1 3 と、 3—フ エニルプロ ビルア ミ ンまたは N ーブロ ピル一 2 — ( 8 — ヒ ド ロキシ一 1 , 2, 3, 4 ーテ ト ラ ヒ ド ロ ナフチル) ァ ミ ン と を用いる と、 化合物 5 6、 5 7が得られる。
( 化 合 物 5 6 )
7— メ チルー 1 一 [ 4一 [ N— ( 3 —フエニルプロ ピル) ァミ ノ ] ブチル ] 一 6, 7 — ジ ヒ ドロ ピロ 口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4 ,
8 ( 1 H, 5 H ) —ジオン
( 化 合 物 5 7 )
7—メチル一 1— [ 4— [ N—プロ ピル一 2— ( 8— ヒ ドロキシ 一 1, 2, 3 , 4—テ トラ ヒ ドロナフチル) ァミ ノ ] プチル] 一 6, 7—ジヒ ドロ ピロ 口 [ 2, 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H, 5 H ) ージオン
次に、 上記実施例で得られた化合物の物性データを表 1 に示す。
P 31
3 5
tw ¾ l ffl&8¾一lu s 1::*CD c lΜ t *; Ίf.-
8 ε
ιεοεο/εβ ΟI0/Z6df/JOd
(つづき)
化 合 物 性 状 N M R I R 収 率 構 造 式 番 号 融点 (再結晶溶媒) ( <5ppn 270MHz) (cm—' ) ( % )
淡黄色油状物
無色プリズム晶
96.0-98.0 °C
22 (ク Π。*ルム- イソフ' Dt l -テル)
無色油状物
7.26(2H,m)
* 1 : 特に指定のない場合は C D C 13中、 TM Sを内部標準として測定
* 2 : 特に指定のない場合は CH C 13溶液で測定
0 - χεοεο/ε6 OAVlO/Z6df/JOd
ιεοεο/£6 θΛ
表 (つづき)
化 合 物 性 状 N M R I R 収 率 桷 逍 式 Φ号 ¾点 (再結晶溶媒) ( dppn 270MHz) (cm" ) ( )
無色針状晶
112.0-113.0 。C
(酢酸 Iチ) V)
30 無色プリズム晶
179.0-181.0 "C
(メタ ル)
無色針伏晶
123.0-124.5 "C
* 1 : 特に指定のない場合は CDC 13中、 TMSを内部檫準として測定
* 2 : 特に指定のない場合は CHC 13溶液で測定
表 1 (つづき)
化 合 物 性 状 N M R I R 収 率 構 造 式 番 号 融点 (再結晶溶媒) ( <5ppra 270MHz) (era一,) (% )
無色油状物 1.57(2H,m), 1.85(2H,n), 2.45(2H,m) , (film)
34
無色油状物
* 1 : 特に指定のない場合は CDC la中、 TM Sを内部標準として測定
* 2 : 特に指定のない場合は C H C 13溶液で測定
Ψ
χεοεο/εόθΛνlO/∑6df/IOd
表 1 (つづき)
化 合 物 性 状 N M R I R 収 率 構 造 式 番 号 融点 (再結晶溶媒) ( <5ppm 270MHz) (cm"' ) (% )
淡黄色油状物
39
7.46(lH,dt,J=2.0Hz,4.3Hz), 8.18(lH,ra)
淡黄色油状物
40
* 1 : 特に指定のない場合は C D C 13中、 TM Sを内部標準として測定
* 2 : 特に指定のない場合は CH C 13溶液で測定
9
ιεοεο/£6 OAVIO/Z6df/I3d
(つづき)
化 合 物 性 状 N M R I R 収 率 構 造 式 番 号 融点 (再結晶溶媒) δ ριη 270MHz) (cm" 1 ) (%)
淡黄色油状物 1.53(2H,ra), 1.82(2H,m), 2900, 2800, 1650 ,
2.30-2.69(10H,m), 2.78(2H.n), 1630, 1470, 1100
4 6 3.18(2H,m), 3.20(3H,s), 3.69(2H,m), 6 0
4.33(2H,m), 6.20-6.35(1Η,πι) . O
6.52(lH.d,J=16.8Hz). 6.63(lH,d,J=3.3Hz), (CH — N N-CH2CH=CHPh 6.78(lH,d,J=3.3Hz), 7.17-7.42(5H,ra)
* 1 : 特に指定のない場合は CD C 13中、 TM Sを内部標準として測定
* 2 : 特に指定のない場合は CH C la溶液で測定
8
Ι£θεθ/£6 OlO/Z6df/JOd
表 1 (つづき)
化 合 物 性 状 N M R I R 収 率 構 造 式 番 号 融点 (再結晶溶媒) (5ppm 270MHz) (cm一') (% )
褐色油状物
52
6.67(111, d,J=2.6Hz), 6.80-6.96(3H,m) ,
6.99(lH,d,J=2.6Hz), 7.18-7.41(7H,in)
淡黄色油状物
7.17-7.41(7H,ra)
* 1 : 特に指定のない場合は CDC 13中、 TM Sを内部標準として測定
* 2 : 特に指定のない場合は CHC 13溶液で測定
表 (つづき)
化 合 物 性 状 N M R I R 収 率 構 造 式 番 号 融点 (再結晶谘媒) ( ΰ ριιι 270ΗΗζ) (οη-' ) ( % )
淡筠色汕状物 1,55(211, m), 1.87(2Η,πΐ). 2940, 1660, 1635,
(塩酸塩) 2.46(lH,br.s), 2.62-2, 86(411, m), 1600, 1490, 1395,
淡黄色針状晶 3.00(ZH,t,J=5.3Hz), 3.18(311, s), 1105, 915
54 150.0-155.0 "C 3.70(2H,m), 4.07(2H , t , J=5,3Hz) ,
(Iタノ-ル- 4.33(2H,t,J=7.3Hz), 6 ,62( 111 ,d , J=3 ,0Hz) , 64
イリ rtJfル I-テル) 6.79(111, d,J-3.0llz),
o
6,91(2H,dd,J=1.3IIZ,8.2Hz),
(CH2)4NHCH2CH2OPh 6.95(lll,dd,J=1.3Hz,8,2llz),
7,28(2H,t,J=8.2llz)
無色針状晶 1.53(2H,m), 1,82(211, in), 2.10(lH,br,s), (KBr)
OH
101, 5-103.5°C 2.70(2H,t,J-7.3Hz), 2.91(lH,m) ,2.99 3292, 1623, 1597,
(エタノ-ル- (ZH,t,J=5.3Hz), 3.09(3H,s),3.52(2H,ni)> 1485, 1404, 1298,
55 4.08(2H,t,J=5.3Hz), 4.28(2H, t , J=7 ,3Hz) , 1242, 1055, 974,
I o
6.31(lH,d,J=2.9Hz), 6.73(lH,d.J=2.9Hz) , 908, 778, 756
(CH2)4 HCH2CHaOPh 6.85-7.00(3H,n), 7.27(2H,t,J=7.9Hz),
無色汕伏物
56
7.09- 7.22(3H,s), 7.22-7.35(2H,m)
* 1 : 特に指定のない場合は CD C 13中、 TMSを内部檫準として測定
* 2 : 特に指定のない場合は CHC 13溶液で測定
表 (つづき)
化 合 物 性 状 N M R 収 率 構 造 式 悉 号 融点 (再結晶溶媒) ( ΰρρπι 270MHz) (< ( %)
淡黄色油状物 0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.28(2H,m), 3250, 2920, 1655,
6.98(lH,t,J=H.0Hz)
* 1 特に指定のない場合は CDC :1中、 TM Sを内部標準と して測定
* 2 : 特に指定のない場合は C H C j溶液で測定
R Γ
試 験 例
本発明化合物について、 その抗 α,作用および抗セロ トニン ( 5 - Η Τ ) 作用を以下に示す試験方法により調べた。 代表的化合物 についての結果を下表に示す。
( 1 ) 抗 α 作 用 :
ハー 卜 レー系雄性モルモッ ト (体重 3 0 0 ~ 5 00 g ) の胸部大 動脈を摘出し、 螺旋状に切断した標本を 9 5 % 02+ 5 % C 0sの混 合ガスで飽和した 3 7 °Cタイロー ド液の入ったマグヌス管内に l g の負荷をかけて懸垂し、 等尺性トランスデューサ一 (曰本光電製、 T B - 6 1 2 J ) および圧力用プリアンプ (日本光電製、 A P— 6 20 G ) を用いて張力変化を測定し、 熱書きレコーダ一 (日本光電 製、 WT— 64 7 G ) 上に記録した。
1 0—SMのノルェビネフ リ ン ( N E ) による持続的な収縮を 1 0 0 %と して、 被験案添加時 ( 10—β、 1 0 -7M ) の収縮率を求め、 これを抗 作用と した。
( 2 ) 抗セロ トニン作用 (抗 5 — H T作用) :
ハー ト レ一系雄性モルモッ ト (体重 3 0 0〜 5 0 0 g ) の上部腸 間膜動脈を摘出し、 螺旋状に切断した標本を 9 5 % 02+ 5 % C 0 2の混合ガスで飽和した 3 7°C夕イロ一 ド液の入ったマグヌス管内 に 0.3 grの負荷をかけて懸垂し、 等尺性トランスデューサ一 (シ ンコ一製、 U L— 1 0 ) および圧力用ブリアンブ (シンコー製、 D S A - 6 0 5 A ) を用いて張力変化を測定し、 ペン書きレコーダ一 (ナショナル製、 V P— 6 5 3 7 A ) 上に記録した。 1 0-5Mの セロ トニン ( 5 — H T ) による収縮を 1 0 0 %と して、 被験薬存在 時 ( 1 0— 、 1 0— eM ) の 1 0—SMの 5— H Tによる収縮率を求 め、 これを抗 5 — H T作用とした。
( 結 果 ) 抗 ^ 作用 抗 5 — H T作用 化 合 物 ( 対照に対する% ) ( 対照に対する% 番 号
〇 -β Μ 0一7 Μ 0 -7 Μ 0一 β Μ
2 0 1 4 9 . 2 1 9 . 9 5 4 . 5 4 5 . 7
2 4 9 0 . 3 4 1 . 0 7 8 . 3 3 6 . 0
2 7 7 4 . 2 1 8 . 4 6 9 . 8 2 5 . 7
2 9 9 4 . 2 3 9 . 5 6 6 . 2 1 2 . 0
3 1 9 3 . 9 1 9 . 8 6 . 2 6 9 . 0
3 6 χ 4 3 . 6 2 1 . 4 8 4 . 0 6 1 . 8 * 有機溶媒中、 過剰量の塩化水素で塩酸塩と した後、 必要に応じ て再結晶を行い、 試験化合物と した。 産業上の利用可能性
本発明のピロ ロアゼピン誘導体は、 優れた抗ひ,作用および抗セ ロ トニン作用を有する薬剤であ り 、 また、 安全性も高いため、 新た な循環器疾患治療剤等と して利用するこ とができる。