WO1993003031A1

WO1993003031A1 - Pyrroloazepine derivative

Info

Publication number: WO1993003031A1
Application number: PCT/JP1992/001008
Authority: WO
Inventors: Akira Mizuno; Hidetsura Cho; Mikiko Miya; Toshio Tatsuoka; Takafumi Ishihara
Original assignee: Suntory Limited
Priority date: 1991-08-07
Filing date: 1992-08-06
Publication date: 1993-02-18
Also published as: ES2196001T3; EP0551527A1; JP3242652B2; ATE236162T1; DE69232980T2; CA2093631C; EP0551527B1; CA2093631A1; KR100243514B1; DE69232980D1; EP0551527B8; US5397780A; KR930702354A; EP0551527A4; AU655841B2; AU2403192A

Description

明細書ピロロアゼピン誘導体

技術分野

本発明は新規なピロロアゼピン誘導体に関し、更に詳細には、強力な抗《₁作用、抗セロトニン作用を有し、しかも毒性が低く、高血圧症や心不全などの循環器系疾患の治療薬として有用な新規ピロロアゼピン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを有効成分とする循環器系疾患治療剤に関する。背景技術

従来、循環器系に作用する薬剤として、多くのものが知られており、このうち降圧剤としても多種多様なものが開発されている。しかし、循環器系薬剤として用いられている薬剤のうち、遮断剤は一般に起立性低血圧、反射性頻脈等の副作用があり、特に、老人に対する投与は起立性低血圧を起こしやすく、注意が必要であるという欠点があった。

また、遮断剤の有する副作用を起こしにくいものとして、抗セロトニン作用および抗 ₀：₁作用をともに有する薬剤が老人性高血圧症等に有効な薬剤として開発されているが、これらも、降圧作用が十分でない場合があったり、眠気、鎮静作用などの中枢性副作用が問題となっていた。発明の開示

上記のような実情に鑑み、本発明者らは、抗セロトニン作用および抗 t t作用の両作用を併有し、しかもその降圧作用が強力で、かつ副作用や毒性の低い薬剤を得べく、数多くの化合物を合成し、その薬理作用を検討した。

そしてその結果、ピロロアゼビン構造を有する下記式（I ) で表される化合物が上記要求を満たすことを見出し、本発明を完成した。したがって本発明は、一般式（I )

( I )

[式中、点線は結合の存在または不存在を示し、点線結合が存在する場合、は水素原子を、点線結合が存在しない場合、が水素原子で Z_sが水酸基であるか、 Z_tと Z_sが一緒になって、酸素原子または基 N O Ri (ここで、は水素原子、アルキル基、置換されていても良いァリール基または置換されていても良いァラルキル基を示す）を示し、 Rは水素原子、アルキル基、置換されていても良ぃシクロアルキル基、置換されていても良いシクロアルキル一アルキル基、置換されていても良いァリ一ル基または S換されていても良いァラルキル基を示し、 Aは水素原子の一つが水酸基で置換されていても良いアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を示し、 Yは基

(ここで、 R_eおよび R₃は同一または異なって、水素原子、低級ァルコキシ基もしくは置換されていても良いァリールォキシ基で置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いァリール基、置換されていても良いァラルキル基または一部が飽和されたナフチル基を示す）または基

( ここで、および R_sは同一または異なって、水素原子またはァルキル基を示し、 Bはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基アルケニレン基または置換されていても良いフエニルメチレン基を示し、 mは 1 または 2の数を、 nは 0または 1の数を示し、 Dはァルコキシ基、置換されていても良い芳香族複素環基、置換されていても良いァリール基または 1 , 4一ベンゾジォキサニル基を示す）を示す ]

で表されるピロロアゼピン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを有効成分とする循環器系疾患治療剤を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

本発明のピロロアゼピン誘導体（I ) において、基 Rの好ましい例としては、水素原子やメチル基、ェチル基、ブロピル基、イソブ口ピル基、ペンチル基などの分岐していても良い Ci〜 C_eアルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの置換されていても良い C₃〜 C_eシクロアルキル基、シクロブロビルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへキシルェチル基などの置換されていても良い C₃〜 C_eシクロアルキル一アルキル基、フエニル基、 1またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル基、ェチル基等の C "！〜アルキル基、メ卜キシ基、ェトキシ基等の C アルコキシ基で置換されたフエニル基、ナフチル基等のァリール基、ジフエニルメチル基、ベンジル基、フエネチル基等のァラルキル基が挙げられ、この際芳香環部が 1以上の上記ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基で置換されていても良い。これらの中で、メチル基、ベンジル基が特に好ましい。

また、基 Aの好ましい例としては、エチレン基、トリメチレン基、テ卜ラメチレン基、ペン夕メチレン基、ォクタメチレン基、 3 , 3 —ジメチルペンタメチレン基、 2— ヒドロキシプロピレン基などの水素原子の一つが水酸基で置換されていてもよく、また、分岐していても良い C_S〜 C_1Bアルキレン基、 2 —ブテニレン基、 3 —ペンテニレン基などの分岐していても良い Ca~ CiBアルケニレン基、

2—ブチニレン基、 2—ペンチ二レン基、 3—ペンチ二レン基などの分岐していても良い C_A〜Ci_Bアルキニレン基が挙げられ、このうち、エチレン基、卜リメチレン基、テ卜ラメチレン基、ペン夕メチレン基、ォク夕メチレン基、 2— ヒドロキシプロピレン基が特に好ましい。

更に、基および Z_sについての好ましい例としては、点籙結合が存在せず、 Z，が水素原子で Z₂が水酸基であるものや、 Ziと Z₂ が一緒になって酸素原子または - N O Riを示すものが挙げられ、このうち、 Z_tと Z_eが一緒になって酸素原子または -N O R，を示すものが特に好ましい。また、基 - N O Ri中のの好ましい例としては、水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基等の分岐していても良い〇，〜〇アルキル基、フエニル基または 1以上の上記ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基で置換されたフエ二ル基、ナフチル基等のァリール基、ベンジル基、ジフエニルメチル基等のァラルキル基が挙げられ、この際、芳香環部が 1以上の上記これら上記ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基で置換されていても良い。これらの中で、水素原子が特に好ましい。

更にまた、基 - Yの好ましい例としては、ピぺラジン基、ホモピペラジン基等で代表される複素環基が挙げられ、これらは置換されていても良く、例えば、より好ましいものとして次の複素環基が挙げられる。 D

[式中、および R _&は、水素原子または分岐していても良いアルキル基（好ましくは水素原子、メチル基、ェチル基等の低級アルキル基）を示し、 Bはカルボニル基、スルホニル基、分岐していても良いアルキレン基（好ましくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは 2 —プロぺニレン基）、置換されていても良いフエニルメチレン基を示し、 Dはアルコキシ基（好ましくはメトキシ基、 i トキシ基などの低級アルコキシ基）、置換されていても良い芳香族複素璟基（好ましくはピリジル基、ピリミジル基、フラニル基）、置換されていても良いァリール基（好ましくはフエニル基または 1以上の水酸基、ベンジルォキシ基、上記ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基で置換されたフエニル基）、 1， 4一べンゾジォキサ二ル基を示し、 mは 1 または 2の数、 nは 0 または 1 の数を示す] また、 Yが基 R₂ である場合には、 R_sおよび R₃の好ましい例として R_sが水素原子、 R₃がフエノキシェチル基であるものが挙げられる。

本発明化合物（I) 中には、異性体が存在するものも多く含まれるが、本発明においてはこれらの異性体すベてを含む。例えば、ピロロアゼビン環の 4位にヒドロキシィミノ基または 0—置換ヒド口キシィミノ基を有する場合、（ E ) —異性体および（ Z ) —異性体が存在するが、本発明化合物にはこれら個々の異性体およびこれらの混合物を含む。

本発明のピロロアゼビン誘導体（I) は、種々の方法により製造することができるが、例えば以下に示す方法の何れかにより製造することが好ましい。

方法 1 ：

ピロロアゼビン誘導体（I) のうち、と Z_eが一緒になって酸素原子を示す化合物（la) は、次の反応式に従い、一般式（Π) で表される化合物を式（IV) で表される化合物に変換し、次いでこの化合物（IV) に式（V) で表わされる含窒素化合物またはその塩を反応させることにより得られる。

(II) (IV) 〇.

H - Y (V)

AY 〇 (la)

(式中、 A、： Rおよび Yは前記した意味を有し、 Xおよび X' は同 —または異なってァミノ基と容易に交換しうる基を示す）

化合物（II) から化合物（IV) への変換は、有機もしくは無機塩基の存在下、化合物（II ) に式（ΙΠ) で表される化合物を作用させることにより行なわれる。

化合物（III) の基 Xおよび X' における、ァミノ基と容易に交換しうる基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メタンスルホ二ルォキシ基のようなアルキルスルホニルォキシ基または P— トルェンスルホニルォキシ基のようなァリールスルホニルォキシ基等が挙げられる。また、この反応に使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば何であっても良く、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、アセトン、 2—ブ夕ノン等が例示される。更に、有機もしくは無機塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、コリジン、 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5.4.0 ] ゥンデクー 7—ェン（ D B U ) 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム t —ブトキシド等が挙げられ、反応は - 2 0 °C〜還流温度で行なわれる。

化合物（IV) と含窒素化合物（V) を反応させ、化合物（la) を製造するには、化合物（III) に含窒素化合物（V) またはその有機酸もしくは無機酸塩を、必要に応じてトリェチルァミン、ピリジン . コリジン、 D B U、カリウム t 一ブトキシドなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリゥムなどの無機塩基と共に、また必要に応じてョゥ化ナトリゥム、ヨウ化カリウムなどのヨウ化物を添加し、無溶媒で、またはジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノ —ル、エタノール、 1ーブ夕ノールなどの溶媒中で、室温〜 1 5 0 °Cで反応させれば良い。

含窒素化合物（V) の例としては、ジメチルァミン、イソプロピフレアミン、 tーブチルァミン、 3—フエニルプロピルアミン、 2— フエノキシェチルァミン、 N—プロピル一 2— （ 8—ヒドロキシー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフチル）ァミン、 1一フエ二ルビべラジン、 1 一（ 2—メトキシフエ二ル）ピぺラジン、 1 - ( 3—メトキシフエ二ル）ビぺラジン、 1 一（ 4ーメ卜キシフエニル）ピぺラジン、 1— ( 2—クロ口フエニル）ピぺラジン、 1 一（ 3—クロ口フエニル）ピぺラジン、 1 一（ 4一クロ口フエニル）ビぺラジン、 1— ( 4一フルオロフェニル）ビぺラジン、 1一（ 2—ピリジル）ピぺラジン、 1 一（ 2 -ピリミジル）ビぺラジン、 1一ベンジルピペラジン、 1 —ジフエ二ルメチルビペラジン、 1 —シンナミルビべラジン、 1 一（ 1 , 4一べンゾジォキサン一 2—ィルメチル）ビぺラジン、 1—ベンゾィルビペラジン、 1 一（ 4一ベンジルォキシべンゾィル）ピぺラジン、 1一（ 4ーヒドロキシベンゾィル）ビペラジン、 2—フロイルビペラジン、 1一エトキシカルポ二ルビペラジン等が挙げられ、これらは何れも公知であるか、公知方法またはこれに準じた方法で容易に製造される化合物である。

なお、上記反応において出発原料として用いられる化合物（II) のうち、 R = Hのものは公知であるが、それ以外のものは新規化合物である。しかし、これらの新規化合物は、次式にしたがって式 (XI) で表されるビロール一 2—力ルポン酸またはその誘導体を一般式（XII) で表されるーアミノ酸若しくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させ、必要に応じて脱保護して一般式（XIII) で表される化合物を得、この化合物を閉璟せしめることにより製造することができる

、N人 COW + RNHCH₂CH₂C00RG

H

(XI ) (XII )

(XIII)

(式中、 Rは前記した意味を有し、 R_eは水素原子若しくはカルボキシル基の保護基を示し、 Wは水酸基、またはァミノ基と容易に交換しうる基を示す）

化合物（XI) の基 Wにおけるァミノ基と容易に交換しうる基としては、ハロゲン原子、カルボン酸残基等が挙げられる。また、化合物（XII) の基 R_eにおいて、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロビル基、イソブロビル基、 n —ブチル基、イソブチル基、 t 一ブチル基等の低級アルキル基；ベンジル基、 9 一アンスリルメチル基等の CT~ C_se7ラルキル基のほか、

「ブロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Pr otect-ive Groups in Organic Synthesis ) j ( T . W . Greene 著） J ohn Wiley & Sons社）等に記載の一般に使用されている保護基を利用することができる。また、化合物（XIII) の合成には、「コンペンディウムォブォ —ガニヅクシンセチヅクメソヅズ ( Compendium of Organic Synthetic Methods ) j ( WILEY-INTERSCIENCE ； A Division of John Wiley & Sons社）等に記載の多様な方法を利用することができる。これらの方法の一例としては、ビロール一 2—力ルボン酸 ( 化合物（XI) 中、 W= O H ) を必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジェチルリン酸シアニド（ D E P C ) 、ジフエ二ルリン酸アジド ( D P P A ) 、ジシクロへキシルカルポジイミド（ D C C ) 、 1 ーェチルー 3 — （ 3 —ジメチルァミノプロビル）カルポジイミド塩酸塩、 2—ョードー 1ーメチルビリジニゥムアイオダイド等の有機化合物または四塩化ゲイ素、四塩化スズなどの無機化合物で処理する方法、ピロ一ルー 2—力ルボン酸を常法により酸ハロゲン化物、対称酸無水物、混合酸無水物、 p—二トロフエニルエステル等の活性エステル等とした後反応させる方法等を挙げることがでぎる。

得られた化合物（XIII) は、必要に応じて酸若しくは塩基の作用によりまたは接触還元等の適当な手段によつて保護基を除去した後、環化反応に付される。

この環化反応は、化合物（ΧΠΙ) をメタンスルホン酸などの有機酸又は硫酸、ポリリン酸などの無機酸と共に又はこれらに五酸化リンを加えた混合物と共に室温〜 1 7 0 °C、好ましくは 8 0〜 1 20 °Cで処理することにより行なわれる。

この場合、必要に応じて反応に関与しない溶媒を加えても良い。また、環化反応は、必要に応じて触媒を添加した後、化合物（ΠΙ I) を、塩化ォキサリル、塩化チォニル、臭化チォニル、臭化ォキサリル、ホスゲン、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等で処理し、対応する酸ハロゲン化物とし、更にジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、ニトロメタンなどの溶媒中、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三フヅ化ホウ素 ' エーテル錯体、四塩化スズ等のルイス酸の存在下、 - 2 0 °C〜還流温度で処理することによって、または酢酸中で加熱することによつても実施できる。

上記の方法により得られた化合物（ II ) は、そのまま本発明化合物（I ) を製造するための原料とすることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィ一により精製してから利用しても良い。

方法 2 ：

ピロロアゼピン誘導体（I) 中、 Z，および Z_sが一緒になって N O R_tを示す化合物（lb) は、次に示す反応式に従い、 ① 前記の反応で得られる化合物（ la ) に式（ VI ) で表されるヒドロキシルアミン若しくはその誘導体またはそれらの塩を作用させるか、 ② 同じく前記の化合物（IV) にヒドロキシルァミン若しくはその誘導体 (VI ) またはそれらの塩を作用させた後、含窒素化合物（V) またはそれらの塩を作用させることにより製造される。

2

(IV) (la)

(式中、 A、 R、 R, Xおよび Yは前記した意味を有する）上記の化合物（la) または（IV) と、ヒドロキシルァミンまたはその誘導体（VI ) との反応は、必要に応じて、ビリジン、トリエチルァミン、コリジン、 D B U、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機塩基または炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥムなどの無機塩基の存在下実施され、ヒドロキシルァミンまたはその誘導体（VI) は、その有機酸塩若しくは無機酸塩も利用することができる。

反応は、必要に応じて適当な溶媒、例えば、メタノール、ェ夕ノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 0 °C〜還流温度、好ましくは 0 °C〜 1 0 0 °Cで行なわれる。

化合物（IV) と化合物（VI ) を反応させた時に得られる化合物 (VII ) は、更に前記した方法により含窒素化合物（V) と反応させ、化合物（ lb ) に導くことができる。

化合物（ lb ) の製造に当り、化合物（ IV ) にヒドロキシルァミンまたはその誘導体（VI ) を反応させるか、化合物（la) に反応させるかは、含窒素化合物（V) の構造、性質によって定められる。すなわち、含窒素化合物（V) の中に、例えばカルボニル基のようなヒドロキシルァミンまたはその誘導体（VI ) と反応する基がある場合には、化合物（IV) にヒドロキシルァミンまたはその誘導体 ( V ) を反応させる方法を選択することが好ましい。

方法 3 ：

ピロロアゼビン誘導体（I) 中、 Z と Z _sが一緒になって酸素原子を示し、基 Aがー A' - C H(O H) C H_s— ( ここで、 A' はアルキレン基を示す）で表される化合物（Ic) は、次の反応式に従い、一般式（II ) で表される化合物を一般式（IX) で示される化合物に変換し、次いで、この化合物（IX) に式（V) で表される含窒素化合物またはその塩を反応させることにより得られる。 4

(II) (IX)

A^LCHCH₂Y

OH

(Ic)

(式中、 A' 、 R、 Xおよび Yは前記した意味を有する）

化合物（II ) から化合物（Π ) への変換は、有機もしくは無機塩基の存在下、化合物（Π ) に化合物（VIII ) で表わされる化合物を作用させることにより行なわれる。この変換は、前述の化合物（I I ) から化合物（IV ) への変換の際に用いる方法と全く同様な方法で実施できる。

また、化合物（IX) と含窒素化合物（V) を反応させ、化合物（I c) を製造するには、化合物（IX ) と含窒素化合物（V) またはその有機酸もしくは無機酸塩を、必要に応じて、トリェチルァミン、ピリジン、コリジン、 D B U、カリウム t 一ブトキシドなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基とともに、無溶媒で、またはジメチルホルムアミド、ァセトニ卜リル、ジメチルスルホキシド、トルエン、メタノール、エタノール、 1 ーブ夕ノールなどの溶媒を加えて室温〜還流温度で反応させれば良い。

方法 4 ：

ピロロアゼピン誘導体（I) 中、と Z_sが一緒になって酸素原子を示す化合物（la) は、次の反応式に従い、一般式（II ) で表される化合物と一般式（X) で表される含窒素化合物またはその塩を反応させることにより得られる。

(式中、 A、 R、 Xおよび Yは前記した意味を有する）

化合物（Π) から化合物（la) への変換は、前述の方法 1で示した化合物（IV) から化合物（la) への変換の際に用いる方法と全く同様な方法で実施できる。

方法 5 ：

ピロロアゼピン誘導体（I) のうち、 Z_tが水素原子で、 Z_sが水酸基で表される化合物（Id) は、次式に従い、前述の反応式で得られる化合物（la) を還元することにより得られる。 6

(la) (Id)

(式中、 A、 Rおよび Yは前記した意味を有する）

上記の反応は、一般式（la) で表される化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化トリ n—ブチルスズ等の還元剤を用い、通常使用される溶媒中、一 78 °C〜還流温度、好ましくは、一 2 0 °C〜室温で処理することにより得られる。

また、ラネーニッケル等を使用する接触還元によっても化合物 (la) から化合物（Id) へ変換することができる。

方法 6 ：

ピロロアゼビン誘導体（I) のうち、点線結合が存在して二重結合を示し、 Ziが水素原子である化合物（Ie) は、次式に従い、前述の反応で得られる化合物（Id) を脱水処理することにより製造される。

(Id) (Ie) (式中、 A、 Rおよび Yは前記した意味を有する）上記反応は、一般式（I d ) で表される化合物を、必要に応じて水、メタノール、エタノール、クロ口ホルム、トルエン、酢酸ェチル等の溶媒中、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、 P — トルエンスルホン酸等の酸により、 - 2 0 ° (：〜 1 0 0 °C、好ましくは、一 2 0 °C〜室温の条件で処理することにより得られる。

また、一般式（I d ) で表される化合物に、必要に応じてジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン等の溶媒中、メタンスルホニルク口ライド、 p— トルエンスルホニルクロライド、三塩化リン、ォキシ塩化リン、塩化チォニル等とトリェチルァミン、コリジン、ピリジン等の塩基を作用させても化合物（I e ) へ変換することができる。以上のようにして得られた本発明化合物（ I ) は、必要に応じて種々の酸を作用させてその塩とした後、再結晶、カラムクロマトグラフィ一等の手段で精製することもできる。

ピロロアゼピン誘導体（I ) をその塩とするために利用される酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸およびマレイン酸、フマル酸、酒石酸、シユウ酸、乳酸、クェン酸、酢酸、メタンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、アジピン酸、ノヽ。ルミチン酸、タンニン酸等の有機酸を挙げることができる。

叙上の如くして得られる本発明のピロロアゼピン誘導体（I ) およびそれらの塩は、後記試験例で示す如く抗セロ卜ニン作用および抗ひ^作用を有し、また、毒性試験の結果、安全性の高いものであつた。したがって本発明化合物は、高血圧症、心不全などの循環器系疾患治療剤として利用することができる。

本発明のピロロアゼピン誘導体（I ) を医薬として用いる場合、それ自体で有効量を投与しても良いが、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤形とし、投与することもできる。

医薬としての投与剤形の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カブセル剤、シロップ剤等の経口投与薬剤、注射剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げることができ、何れの場合にも製剤上使用される公知の液体もしくは面体の希釈剤または担体を使用することができる。このような希釈剤や担体の例としては、ポリビニルビロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビヅ卜、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメチルセル口ース、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げられる。

本発明化合物を医薬として使用する場合の投与量は、投与の目的、投与対象者の年齢、体重、状態等により異なるが、絰ロ投与の場合、 —般に 0.1〜 1 0 0 O m g: /日程度とすれば良い。次に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。

参考例 1

ェチル 3 — (N—メチルー 2—ビロールカルボキサミド）プロピオネート（化合物 1 ) の合成：

ピロ一ルー 2—力ルボン酸 5 0. O g ( 45 0 ramol ) 、ェチル 3— (メチルァミノ）プロビオネ一卜 64.9 g" ( 4 9 5mmol) の D M F ( 20 0 m l ) 溶液を 0 °Cに冷却し、撹拌しながらジェチルシァノホスホネート 8 0.8 g ( 49 5 ramol ) のジメチルホルムァミド（ D M F ) ( 1 0 0 m l ) 溶液を加え、次いで、同温度でトリェチルァミン 5 0 - l g" ( 49 5 mmol ) の D M F ( 1 0 0 m l ) 溶液を 1時間かけて滴下した後、室温で 1 8時間撹拌する。

反応混合物を減圧下濃縮して得られる油状物に、酢酸ェチルーべンゼン（ 3 ： 1 / V ) の混合溶媒（ 1 2 0 0 m l ) を加え、有機層を飽和炭酸カリゥム水溶液、水、 5 %塩酸、水（ 2回）、飽和食塩水の顺に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。減圧下、溶媒を留去して得られる油状物に、イソプロピルエーテル（ 2 O O m l ) とへキサン（ 1 0 0 0 m l ) を加え振とうした後、 1 日 Θ# & る

析出した結晶を濾取し、減圧下、乾燥すると、標題化合物 8 7. 5 g- (収率 8 7 % ) が、無色の粉末状結晶として得られる。

本化合物は十分純粋であるが、必要に応じて、イソプロピルエーテルより再結晶できる。

形状：無色プリズム晶

融点： 5 7.0〜 5 8. O °C

参考例 2

参考例 1 に記載の方法において、ェチル 3 — （メチルァミノ）プロピオネートのかわりに、ェチル 3 — （ベンジルァミノ）プロビオネ一トを用いると、化合物 2が得られる。

( 化合物 2 )

ェチル 3 — ( N—ベンジル— 2— ピロ一ルカルポキサミド）プ口ビオネ一卜

参考例 3

3 - ( N—メチルー 2 — ビロールカルポキサミド）プロピオン酸（化合物 3 ) の合成：

参考例 1で得られる化合物 1、 3 7.0 0 g ( 1 6 5 mmol ) 、 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 4 1 3 m l ( 8 2 6 mmol ) 、ェタノール（ 2 0 m l ) の混合物を室温で 4時間撹拌する。反応混合物を冷却し、撹拌しながら濃塩酸 8 0 m l を加える。更に撹拌を続け、析出する結晶を濾取する。

濾液は食塩で飽和後、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮すると、結晶が得られる。

結晶を合せて酢酸ェチルで再結晶すると、標題化合物 2 7.6 9 g (収率 8 6 % ) が得られる。

形状：無色ブリズム晶 ' 融点： 1 2 5.0〜 1 2 7.0 °C

参考例 4

参考例 3に記載の方法において、化合物 1のかわりに化合物 2を用いると、化合物 4が得られる。

( 化合物 4 )

3 — （ N—べンジルー 2 — ピロ一ルカルボキサミド）ブロピオン酸

参考例 5

7—メチルー 6 , 7—ジヒドロビロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼピン — 4 , 8 ( 1 H, 5 H ) —ジオン（化合物 5 ) の合成：参考例 3で得られる化合物 3、 7.0 0 g ( 3 5. 6 8 mmol ) とポリリン酸（約 8 0 % ) 2 5 0 gの混合物を、 1 0 0 °Cに保った油浴中で、 3 0分間メカニカルスターラーにより激しく撹拌する。

反応温合物を（ 7 0 0 m l ) の氷水中に注ぎ、クロ口ホルムで抽出する。有機展を飽和食塩水（ 2回）で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥する。

減圧下、溶媒を留去すると、淡掲色結晶として、標題化合物 5. 5 8 g (収率 8 8 % ) が得られる。

本化合物は十分純粋であるが、必要により、クロ口ホルム一イソプロビルエーテルで再結晶できる。

参考例 6

参考例 5 に記載の方法において、化合物 3の代わりに化合物 4を用いると化合物 6が得られる。

( 化合物 6 )

7—ベンジルー 6， 7—ジヒドロビロロ [ 2 , 3 - c ] ァゼビン一

4 , 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン

参考例 7

7—ベンジル一 1 一（ 4ーブロモブチル）一 6 , 7—ジヒドロビロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン（化合物 7 ) の合成：

参考例 6で得られる化合物 6、 0.7 6 g ( 3 m m o 1 ) 、 1 , 一ジブロモブタン 3.24 g ( 1 5 m m o 1 ) および炭酸カリウム 2.0 7 g ( 1 5 m ra o 1 ) の D M F ( 5 0 m l ) 懸濁液を 8 0 °C で 3時間攪拌する。反応混合物に酢酸ェチルーベンゼン（ 2 : l v /V ) 2 0 0 m l を加え、 1 0 %—クェン酸水溶液、水（ 3回）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルとしてメルク社の A r t .9 3 8 5 (以下の実施例においても同一の物を使用）を用いるシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーベンゼン = 1 ： 3 ) にて精製すると、 0.8 3 g (収率 7 1 % ) の標題化合物が得られる。参考例 8

参考例 7 に記載の方法において、 1 , 4—ジブロ乇ブタンの代わりに 1， 2 — ジブロモェタン、 1 , 3 —ジブロモプロノ、'ン、 1， 5 — ジブロモペン夕ン、 1 , 8 —ジブロモオクタンを用いると、それぞれ化合物 8、 9、 1 0、 1 1が得られる。更に、化合物 5 と 1， 4ージクロロブタン、 1 , 4一ジブロモブタン、 1， 5 ジブロモペン夕ンとから、それぞれ化合物 1 2、 1 3、 1 4が得られる。

( 化合物 8 )

7 —ベンジル — 1 — ( 2 -ブロモェチル）一 6 , 7 —ジヒドロピロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 9 )

7 —べンジル一 1 一（ 3 —ブロモプロピル）一 6， 7 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) — ジオン ( ィ匕合物 1 0 )

7—べンジル — 1 — ( 5 —ブロモペンチル） — 6， 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 1 1 )

7 —べンジル — 1 — ( 8—ブロモォクチル）一 6 , 7 —ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H， 5 H ) -ジオン

( 化合物 1 2 )

1 — ( 4一クロロブチル）一 7—メチル一 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン

( 化合物 1 3 )

1一（ 4一ブロ乇プチル）一 7—メチル— 6， 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 1 4 )

1 - ( 5 —ブロモペンチル） - 7—メチルー 6， 7—ジヒドロピロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン参考例 9

1 - ( 4一クロロブチル）一 4— ヒドロキシィミノ一 7—メチルー =， 5 , 6 , 7—テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一オン（化合物 1 5 ) の合成：

参考例 8で得られる化合物 1 2、 4.0 3 1 g ( 1 5mmol) とヒドロキシルァミン塩酸塩 5.2 1 2 g ( 7 5 mmol ) を含むピリジン（ 9 0 m l ) 溶液を室温で 1 8時間撹拌する。

反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え、再び減圧下濃縮する。残渣に 1 0 %クェン酸水溶液（ 2 0 0 m l ) を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下、溶媒留去して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 7.5 %メタノール一クロ口ホルム）で精製すると、無色油状物 3.84 g (収率 9 0 % ) が得られ、イソプロビルエーテルで処理することにより結晶化する。本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸ェチルにて再結晶する。

参考例 1 0

7—べンジル一 1 — ( 2， 3—エポキシプロビル）一 6 , 7 ージヒドロビロロ [ 2， 3— c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（化合物 1 6 ) の合成：

参考例 6で得られる化合物 6、 5 0 9 m g ( 2 m m o 1 ) 、ェピブロ乇ヒドリン 8 2 2 m g ( 6 m m o l ) 、炭酸カリウム 8 2 9 m s ( 6 m m o 1 ) のァセトニトリル（ 5 0 m l ) 懸濁液を 1 4時間還流する。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 1 ) で精製すると、 5 2 0 m g (収率 84 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1

7 —べンジルー 1 一 [ 4一（ 4一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）ブチル ] 一 6 , 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン— 4， 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（化合物 1 7 ) の合成：化合物 7、 3 8 9 m g- ( l m m o l ) 、 1 一フエ二ルビペラジン 8 1 1 m g ( 5 m m o l ) および炭酸カリウム 6 9 1 m g ( 5 m m 0 1 ) の D M F ( 3 0 m l ) 懸濁液を 8 0 °Cで 4時間攪拌する。冷後、反応混合物に酢酸ェチルーベンゼン（ 3 ： 1 V/V ) を加え、水（ 3回）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）で精製すると、 4 0 0 m g (収率 8 5 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 2

実施例 1で化合物 7のかわりに化合物 8 、 9 、 1 0、 1 1 、 1 3 および 1 4を用いると、それぞれ化合物 1 8、 1 9、 2 0、 2 1 、 2 2および 2 3が得られる。

( 化合物 1 8 )

7—ベンジル一 1 — [ 2 — （ 4 一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）ェチル ] — 6 , 7 —ジヒドロビロロ [ 2 , 3 - c ] ァゼビン一 4 ,

8 ( 1 H , 5 H ) ージオン ( 化合物 1 9 )

7—べンジルー 1 一 [ 3 — （ 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル）プロビル] 一 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — C ] ァゼピン一 4,

8 ( 1 H, 5 H ) ージオン

( 化合物 20 )

7—べンジルー 1 一 [ 5 — （ 4一フエ二ルビペラジン一 1 —ィル）ペンチル] — 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 4,

8 ( 1 H， 5 H ) —ジオン

( 化合物 2 1 )

7—ペンジルー 1 — [ 8 — ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル）ォクチル] 一 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — C ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 22 )

7—メチルー 1 一 [ 4— ( 4一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）プチル] — 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 4,

8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 23 )

7—メチルー 1 — [ 5 — （ 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル）ペンチル] 一 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — C ] ァゼビン一 4， 8 ( 1 H, 5 H ) —ジオン

実施例 3

4ーヒドロキシ一 7—メチル一 1 一 [ 4一（ 4—フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）ブチル ] 一 4， 5 , 6， 7—テトラヒド口ピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) 一オン（化合物 24 ) の合成：

実施例 2で得られた化合物 2 2、 5 9 2 m g ( 1.5 m m o 1 ) をメタノール（ 3 0 m l ) に溶！？し、冷却攛拌下に水素化ホウ素ナトリウム 1.5 0 g: ( 3 9.7 m m 0 1 ) を少量ずつ加えた後、室温で 2時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、齚酸ェチルを加えて、飽和塩化カリウム水溶液で 3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→ 8 %メ夕ノ一ルークロロホルム）で精製すると、 5 3 0 m g (収率 8 9 % ) の標題化合物が得られる。実施例 =

7 -メチル一 1 _ [ 4 — ( 4 -フエ二ルビペラジン一 1 ーィル）ブチル ] — 6 , 7 — ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピンー 8 ( 1 H ) —オン（化合物 2 5 ) の合成：

実施例 3で得られた化合物 24、 1 1 9 m g- ( 0.3 m m o 1 ) とトリエチルァミン 2.0 2 g ( 2 0 m m o 1 ) をジクロロメ夕ン ( 2 0 m l ) に溶解し、冷却攪拌下にメタンスルホエルクロリド 3 44 m g- ( 3 m m o 1 ) のジクロロメタン（ 5 m l ) 溶液をゆつくり加えた後、室温で 3時間攪拌する。反応混合物に酢酸ェチル ( 3 0 0 m l ) を加え、飽和炭酸カリウム水溶液（ 2回）、水（ 2 回）、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 5 %メ夕ノール— クロ口ホルム）で精製すると 8 9 m g (収率 7 8 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 5

4 - ヒドロキシィミノ一 7 —メチル一 1 一 [ 5 — （ 4— フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）ペンチル ] — 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) —ォン（化合物 2 6 ) の合成：

実施例 2で得られた化合物 2 3、 1 6 3 m g ( 0.4 m m o 1 ) および塩酸ヒドロキシルァミン 1 3 9 m g ( 2 m m o l ) のピリジン（ 2 0 m l ) 溶液を、 7 0 °Cで 2時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液を入れ、クロ口ホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ 5 %メタノ一ルークロロホルム）で精製すると 1 6 0 m g" (収率 9 5 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 6

実施例 5で、化合物 23のかわりに化合物 2 2を用いると、化合物 2 7が得られる。

( 化合物 2 7 )

4ーヒドロキシィミノ一 7—メチル一 1 — [ 4一（ 4一フエニルビぺラジン一 1一ィル）ブチル] 一 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) 一オン

実施例 7

7—メチルー 1一 [ 4一 [ 4 - ( 4—フルオロフェニル）ピペラジン一 1 —ィル] ブチル ] 一 6， 7 —ジヒドロビロロ [ 2 , 3— c ] ァゼビン— 4， 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン（化合物 28 ) の合成：

化合物 1 3、 8 0 6 m g- ( 3 m m o 1 ) と、 1 — ( 4一フルォロフエニル）ビぺラジン 2.1 6 g ( 1 2 m m o 1 ) を D M F ( 70 m l ) に溶解し、ヨウ化ナトリウム 4.5 0 g ( 3 0 m m o 1 ) を加えて、 8 0 °Cで 6時間攪拌する。

実施例 1 と同様の後処理、精製を行うと、 1. 1 9 g (収率 9 6 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 8

実施例 5で化合物 2 3のかわりに化合物 28を用いると、化合物 2 9が得られる。

( 化合物 29 )

4ーヒドロキシィミノ一 7—メチルー 1一 [ 4一 [ 4 - ( 4ーフルオロフェニル）ピぺラジン— 1一ィル] ブチル] 一 4, 5， 6 , 7—テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) - ォン

実施例 9 1 -. [ - [ 4 - ( 3 —クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 — ィル ] ブチル ] 一 7 —メチル一 6 , 7 —ジヒドロピロ口 [ 2， 3 - c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（化合物 3 0 ) の合成：

化合物 1 2、 1 0 9 m g ( 0.3 9 m m o 1 ) 、 1 — ( 3 —クロ口フエニル）ピぺラジン塩酸塩 1 0 8 m g ( 0.4 6 m m o 1 ) 、炭酸カリウム 1 1 7 m g ( 0.8 5 m m o 1 ) およびヨウ化ナトリゥム 5 4 m g ( 0.3 9 m m 0 1 ) の D M F ( 5 m l ) 懸濁液を、 8 0 °Cで 1 2時間攪拌する。実施例 1 と同様の後処理、精製を行うと、 1 44 m g (収率 8 6 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1 0

実施例 9で化合物 1 2のかわりに化合物 1 5 を使用 ί"ると化合物 3 1が得られる。また、化合物 1 2または 1 5 と、 1 一（ 4ークロロフエニル）ピぺラジン塩酸塩を使用することにより、それぞれ化合物 3 2、 3 3が得られる。

( 化合物 3 1 )

1 一 [ 4一 [ 4 - ( 3—クロ口フエニル）ビぺラジン一 1 一ィル ] ブチル ] 一 4ーヒドロキシイミノー 7 — メチルー 4 , 5， 6， 7 — テ卜ラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) —オン ( ィ匕合物 3 2 )

1 — [ 4一 [ 4一（ 4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 —ィル ] ブチル ] — 7 —メチル一 6， 7 —ジヒドロビロロ [ 2 , 3 — C ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( ィ匕合物 3 3 )

1 一 [ - [ 4 - ( 4一クロ口フエニル）ピぺラジン一 1 —ィル ] ブチル ] 一 4— ヒドロキシイミノー 7 —メチルー 4 , 5 , 6， 7 — テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一オン実施例 1 1

1 一 [ 4 - [ 4 - ( 2 —メトキシフエ二ル）ピぺラジン一 1 —ィル] ブチル ] — 7—メチル一 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2, 3— c ] ァゼピン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン（化合物 34 ) の合成：

化合物 1 3、 3 1 3 m g- ( 1 m m o 1 ) 、 1 — ( 2—メトキシフェニル）ビぺラジン 3 8 5 m g ( 2 m m o 1 ) および炭酸力リウム 2 76 m g ( 2 mm o l ) の D M F ( 1 0 m l ) 懸濁液を、 8 0 °Cで 1 6時間攪拌する。反応混合物に酢酸ェチル—ベンゼン ( 3 ： 1V/V) を加え、有機層を飽和炭酸力リウム水溶液、水（ 2 回）、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 3 %メタノ一ルークロロホルム）で精製すると、 3 9 0 m g (収率 9 2 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1 2

実施例 1 1 において、化合物 1 3のかわりに化合物 1 4および 1 0を用いると、化合物 3 5および 3 6が得られる。

( 化合物 3 5 )

1一 [ 5 — [ 4 - ( 2—メ卜キシフエニル）ピぺラジン一 1 —ィル ] ペンチル] 一 7 —メチルー 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 —

C ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H， 5 H ) —ジオン

( 化合物 3 6 )

7—べンジルー 1 — [ 5 — [ 4 - ( 2—メトキシフエニル）ビぺラジン一 1一ィル ] ペンチル] — 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 一 C ] ァゼビン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン

実施例 1 3

7—メチル一 1一 [ 4一 [ 4一（ 2—ピリミジニル）ビペラジン一 1一ィル] プチル] 一 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン— 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（化合物 3 7 ) の合成：

化合物 1 2、 9 3 9 m g- ( 3.49 m m o 1 ) 、 1 - ( 2— ピリミジニル）ピぺラジン 2塩酸塩 2.8 5 g ( 1 2.0 m m 0 1 ) 、炭酸カリウム 4.9 8 g ( 3 6.0 m m o 1 ) およびヨウ化ナ卜リゥム 1.0 5 g ( 7.0 m m o 1 ) の D M F ( 5 0 m l ) 懸濁液を、 8 0 °Cで 1 6時間攪拌する。実施例 1 と同様の後処理、精製を行なうと、 1. 1 5 g (収率 8 3 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1 4

4 — ヒドロキシイミノー 7 — メチル一 1 — [ 4 — [ 4 - ( 2 一ピリミジニル）ピぺラジン - 1 —ィル ] ブチル ] 一 4， 5， 6 , 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) —オン（化合物 3 8 ) の合成：

化合物 3 7、 3 9 7 m g ( l . O m m o l ) 、塩酸ヒドロキシルァミン 1 3 9 m g ( 2.0 m m o l ) および酢酸ナトリウム 1 6 4 m g ( 2.0 m m o 1 ) のメタノール（ 3 0 m l ) 懸濁液を 1 6 時間還流する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリゥム水溶液を加え、クロ口ホルム（ 3回）で抽出する。有機盾を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 5 %メタノール— クロ口ホルム）で精製すると、 3 7 2 m g (収率 9 1 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1 5

実施例 1 1 において、 1 一（ 2 —メトキシフエ二ル）ピぺラジンのかわりに 1 一（ 2 — ピリジル）ピぺラジン、 1 —エトキシカルボ二ルビペラジン、 1 —ベンジルビペラジン、 1 一べンゾィルビペラジン、 1 一（ 4一べンジルォキシベンゾィル）ピぺラジン、 1 — ( 2 — フロイル）ビぺラジン、 1 一（ジフエニルメチル）ビペラジン、 1 -シンナミルビペラジン、 1 一（ 1 , 4 —ベンゾジォキサン一 2 —ィルメチル）ピぺラジンを用いると、それぞれ化合物 3 9、 4 0、 4 1、 4 2、 4 3、 44、 4 5、 4 6、 4 7が得られる。

( ィ匕合物 3 9 ) 7—メチルー 1一〔 4一 C 4 - ( 2— ピリジル）ピぺラジン一 1 一ィル ] ブチル] 一 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3— C ] ァゼピンー 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 40 )

1 — [ - ( 4一エトキシカルボ二ルビペラジン一 1一ィル）ブチル] 一 7—メチルー 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3— C ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 4 1 )

1一 [ - ( 4—ベンジルピペラジン一 1 —ィル）ブチル ] 一 7 ーメチルー 6 , 7—ジヒドロビロロ [ 2 , 3— C ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H, 5 H ) —ジオン

( 化合物 42 )

1 - [ 4 - ( 4一べンゾィルビペラジン— 1 —ィル）ブチル] 一

7—メチルー 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼビン一 4 ,

8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 4 3 )

1一 [ - [ 4 - ( 4一べンジルォキシフエニルカルボニル）ビペラジン一 1 —ィル ] ブチル] — 7—メチル一 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン

( 化合物 44 )

1一 [ - [ 4 - ( 2—フロイル）ビぺラジン一 1 —ィル ] ブチル] 一 7—メチルー 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3— C ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 45 )

1一 [ 4 - ( 4ージフエ二ルメチルビペラジン一 1一ィル）ブチル] — 7—メチルー 6 , 7—ジヒドロビロロ [ 2 , 3— C ] ァゼピンー 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン

( 化合物 4 6 )

1一 [ - ( 4一シンナミルビペラジン一 1 —ィル）ブチル] 一 7 — メチル— 6 , 7 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4，

8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 4 7 )

1 - [ - [ 4 - ( 1， 4一べンゾジォキサン一 2 —イノレメチル）ピぺラジン一 1 —ィル ] ブチル ] — 7 —メチルー 6， 7 — ジヒド口ピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) — ジオン実施例 1 6

1 一 [ - [ 4 一（ 4— ヒドロキシフエニル）ピぺラジン一 1 一ィル ] ブチル ] 一 7— メチル— 6 , 7— ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（ィ匕合物 4 8 ) の合成：

実施例 1 5で得られた化合物 4 3 、 2 3 m g ( 0.04 6 m m o 1 ) をメタノール（ 2 m l ) に溶解し、 5 %—パラジウム炭素 1 6 m gを添加した後、過剰量の水素を系内に導入し、室温で 1 5時間激しく攪拌する。不溶物を濾過によって除去し、溶媒を減圧留去すると 1 3 m g (収率 6 5 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1 7

1 一 [ - ( 1 一イミダゾリル）ブチル ] — 7 — メチル— 6， 7 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 - c ] ァゼビン一 4， 8 ( 1 H, 5 H ) — ジオン（化合物 4 9 ) の合成：

水素化ナトリウム（ 6 0 % ) 4 0 m g ( l m m o l ) の D M F ( 1 0 m l ) 懸濁液中へ、冷却攪拌下にイミダゾ一ル 6 8 m g ( l m m o l ) の D M F ( 5 m l ) 溶液を滴下する。室温で 1時間攪拌した後、この中へ、化合物 1 3、 3 1 3 m g ( l m m o l ) の D M F ( 5 m l ) 溶液を加え、 8 0 °Cで 3時間攪拌する。実施例 1 と同様の後処理、精製を行うと、 1 7 4 m g (収率 5 8 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1 8

7 —ベンジル一 1 — [ 2— （ジメチルァミノ）ェチル ] 一 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2， 3— c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（化合物 5 0 ) の合成：

化合物 6、 25 4 m g- ( 1 m m o 1 ) 、 2— （ジメチルァミノ）ェチルクロリド塩酸塩 7 20 m g ( 5 m m o 1 ) および炭酸カリゥム 1.3 8 g ( l O mm o l ) の D M E¹ ( 3 0 m l ) 懸濁液を、 & 0 °Cで 3時間加熱する。実施例 1 と同様の後処理、精製を行うと、 2 5 0 m g (収率 7 7 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1 9

7—ベンジルー 1 一 [ [ 2 —ヒドロキシ一 3— ( 1 , 1 —ジメチルェチルァミノ） ] プロピル] 一 6 , 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H.5 H ) —ジオン (化合物 5 1 ) の合成：

化合物 1 6、 1 5 5 m g ( 0.5 m m 0 1 ) および t e r t —ブチルァミン l . O O g ( 1 3.7 m m o 1 ) のエタノール（ 20 m 1 ) 溶液を 48時間還流する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 5 %メタノールークロロホルム）で精製すると、 l l O m g (収率 5 7 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 20

7—ベンジルー 1一 [ [ 2—ヒドロキシ一 3— （ 4：—フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）ュプロビル] — 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2， 3— c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージォン（化合物 5 2 ) の合成：

化合物 1 6、 1 5 5 m g- ( 0.5 m m o 1 ) および 1一フエニルピぺラジン 243 m g ( 1.5 m m o 1 ) のトルエン（ 3 0 m l ) 溶液を 48時間還流する。実施例 1 7 と同様に後処理、精製を行うと、 1 8 0 m g (収率 7 6 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 2 1

実施例 1で化合物 7または 1 3 と、 2—フエノキシェチルァミンとを用いると、化合物 5 3、 5 4が得られる。

( 化合物 5 3 )

7 —べンジル _ 1 一 [ 4 一 [ N - ( 2 — フエノキシェチル）アミノ ] ブチル ] — 6 , 7 — ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H， 5 H ) — ジオン

( ィ匕合物 5 4 )

7 — メチルー 1 一 [ 4— [ N - ( 2 —フエノキシェチル）ァミノ ] ブチル ] — 6， 7 — ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4，

8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

実施例 2 2

4ーヒドロキシイミノー 7 —メチルー 1 一 [ 4一（ 2 —フエノキシェチルァミノ）ブチル ] — 4， 5， 6 , 7 —テトラヒド口ピロ口 [ 2， 3 — C ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) —オン（化合物 5 5 ) の合成：

化合物 1 5 、 1. 1 g ( 4 m m o 1 ) 、 2 —フエノキシェチルァミン 5 4 9 m g ( 4 m m o 1 ) 、炭酸水素ナトリウム 6 7 2 m g ( 8 m m o l ) およびヨウ化ナトリウム 1.2 0 g ( 8 m m o 1 ) のァセトニトリル（ 5 0 m l ) 懸濁液を 2 0時間還流する。実施例 1 4 と同様の後処理、精製を行なうと 6 3 6 m g (収率 4 1 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 2 3

実施例 1で化合物 1 3 と、 3—フエニルプロビルアミンまたは N ーブロピル一 2 — ( 8 — ヒドロキシ一 1 , 2， 3， 4 ーテトラヒドロナフチル）ァミンとを用いると、化合物 5 6、 5 7が得られる。

( 化合物 5 6 )

7— メチルー 1 一 [ 4一 [ N— （ 3 —フエニルプロピル）ァミノ ] ブチル ] 一 6， 7 — ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4 ,

8 ( 1 H， 5 H ) —ジオン

( 化合物 5 7 ) 7—メチル一 1— [ 4— [ N—プロピル一 2— ( 8— ヒドロキシ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロナフチル）ァミノ ] プチル] 一 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H, 5 H ) ージオン

次に、上記実施例で得られた化合物の物性データを表 1 に示す。

P 31

3 5

fl^ i¾i m一¾ *t Q aーQ;

ミ -6dr

tw ¾ l ffl&8¾一lu s 1：：*CD c lΜ t *； Ίf.-

8 ε

ιεοεο/εβ ΟI0/Z6df/JOd (つづき）

化合物性状 N M R I R 収率構造式番号融点（再結晶溶媒） ( <5ppn 270MHz) (cm—' ) ( % )

淡黄色油状物

無色プリズム晶

96.0-98.0 °C

22 (ク Π。*ルム- イソフ' Dt l -テル）

無色油状物

23

7.26(2H,m)

* 1 ：特に指定のない場合は C D C 1₃中、 TM Sを内部標準として測定

* 2 ：特に指定のない場合は CH C 1₃溶液で測定

0 - χεοεο/ε6 OAVlO/Z6df/JOd

ιεοεο/£6 θΛ 表 (つづき）

化合物性状 N M R I R 収率桷逍式 Φ号 ¾点（再結晶溶媒） ( dppn 270MHz) (cm" ) ( )

無色針状晶

112.0-113.0 。C

(酢酸 Iチ) V)

30 無色プリズム晶

179.0-181.0 "C

(メタル）

無色針伏晶

123.0-124.5 "C

32 (B乍酸 Iチル)

* 1 ：特に指定のない場合は CDC 1₃中、 TMSを内部檫準として測定

* 2 ：特に指定のない場合は CHC 1₃溶液で測定

表 1 (つづき）

化合物性状 N M R I R 収率構造式番号融点（再結晶溶媒） ( <5ppra 270MHz) (era一,） (% )

無色油状物 1.57(2H,m), 1.85(2H,n), 2.45(2H,m) , (film)

34

無色油状物

35

* 1 ：特に指定のない場合は CDC la中、 TM Sを内部標準として測定

* 2 ：特に指定のない場合は C H C 1₃溶液で測定

Ψ

χεοεο/εόθΛνlO/∑6df/IOd 表 1 (つづき）

化合物性状 N M R I R 収率構造式番号融点（再結晶溶媒） ( <5ppm 270MHz) (cm"' ) (% )

淡黄色油状物

39

7.46(lH,dt,J=2.0Hz,4.3Hz), 8.18(lH,ra)

淡黄色油状物

40

無色油状物

* 2 ：特に指定のない場合は CH C 1₃溶液で測定

9

ιεοεο/£6 OAVIO/Z6df/I3d (つづき）

化合物性状 N M R I R 収率構造式番号融点（再結晶溶媒） δ ριη 270MHz) (cm" ¹ ) (%)

淡黄色油状物 1.53(2H,ra), 1.82(2H,m), 2900, 2800, 1650 ,

2.30-2.69(10H,m), 2.78(2H.n), 1630, 1470, 1100

4 6 3.18(2H,m), 3.20(3H,s), 3.69(2H,m), 6 0

4.33(2H,m), 6.20-6.35(1Η,πι) . O

6.52(lH.d,J=16.8Hz). 6.63(lH,d,J=3.3Hz), (CH — N N-CH₂CH=CHPh 6.78(lH,d,J=3.3Hz), 7.17-7.42(5H,ra)

* 1 ：特に指定のない場合は CD C 1₃中、 TM Sを内部標準として測定

* 2 ：特に指定のない場合は CH C la溶液で測定

8

Ι£θεθ/£6 OlO/Z6df/JOd 表 1 (つづき）

化合物性状 N M R I R 収率構造式番号融点（再結晶溶媒） (5ppm 270MHz) (cm一'） (% )

褐色油状物

52

6.67(111, d,J=2.6Hz), 6.80-6.96(3H,m) ,

6.99(lH,d,J=2.6Hz), 7.18-7.41(7H,in)

淡黄色油状物

53

7.17-7.41(7H,ra)

* 1 ：特に指定のない場合は CDC 1₃中、 TM Sを内部標準として測定

* 2 ：特に指定のない場合は CHC 1₃溶液で測定

表 (つづき）

化合物性状 N M R I R 収率構造式番号融点（再結晶谘媒） ( ΰ ριιι 270ΗΗζ) (οη-' ) ( % )

淡筠色汕状物 1,55(211, m)， 1.87(2Η,πΐ). 2940, 1660, 1635,

(塩酸塩) 2.46(lH,br.s), 2.62-2, 86(411, m)， 1600, 1490, 1395,

淡黄色針状晶 3.00(ZH,t,J=5.3Hz), 3.18(311, s), 1105, 915

54 150.0-155.0 "C 3.70(2H,m), 4.07(2H , t , J=5,3Hz) ,

(Iタノ-ル- 4.33(2H,t,J=7.3Hz), 6 ,62( 111 ,d , J=3 ,0Hz) , 64

イリ rtJfル I-テル） 6.79(111, d,J-3.0llz),

o

6,91(2H,dd,J=1.3IIZ,8.2Hz),

(CH₂)₄NHCH₂CH₂OPh 6.95(lll,dd,J=1.3Hz,8,2llz),

7,28(2H,t,J=8.2llz)

無色針状晶 1.53(2H,m), 1,82(211, in), 2.10(lH,br,s), (KBr)

OH

101, 5-103.5°C 2.70(2H,t,J-7.3Hz), 2.91(lH,m) ,2.99 3292, 1623, 1597,

(エタノ-ル- (ZH,t,J=5.3Hz), 3.09(3H,s),3.52(2H,ni)_> 1485, 1404, 1298,

55 4.08(2H,t,J=5.3Hz), 4.28(2H, t , J=7 ,3Hz) , 1242, 1055, 974,

I o

6.31(lH,d,J=2.9Hz), 6.73(lH,d.J=2.9Hz) , 908, 778, 756

(CH2)4 HCH₂CH_aOPh 6.85-7.00(3H,n), 7.27(2H,t,J=7.9Hz),

無色汕伏物

56

7.09- 7.22(3H,s), 7.22-7.35(2H,m)

* 1 ：特に指定のない場合は CD C 1₃中、 TMSを内部檫準として測定

* 2 ：特に指定のない場合は CHC 1₃溶液で測定

表 (つづき）

化合物性状 N M R 収率構造式悉号融点（再結晶溶媒） ( ΰρρπι 270MHz) (< ( %)

淡黄色油状物 0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.28(2H,m), 3250, 2920, 1655,

6.98(lH,t,J=H.0Hz)

* 1 特に指定のない場合は CDC _:1中、 TM Sを内部標準として測定

* 2 ：特に指定のない場合は C H C j溶液で測定

R Γ

試験例

本発明化合物について、その抗 α，作用および抗セロトニン（ 5 - Η Τ ) 作用を以下に示す試験方法により調べた。代表的化合物についての結果を下表に示す。

( 1 ) 抗 α 作用：

ハー卜レー系雄性モルモット（体重 3 0 0 ~ 5 00 g ) の胸部大動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を 9 5 % 0₂+ 5 % C 0_sの混合ガスで飽和した 3 7 °Cタイロード液の入ったマグヌス管内に l g の負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデューサ一（曰本光電製、 T B - 6 1 2 J ) および圧力用プリアンプ（日本光電製、 A P— 6 20 G ) を用いて張力変化を測定し、熱書きレコーダ一（日本光電製、 WT— 64 7 G ) 上に記録した。

1 0—^SMのノルェビネフリン（ N E ) による持続的な収縮を 1 0 0 %として、被験案添加時（ 10—^β、 1 0 -⁷M ) の収縮率を求め、これを抗作用とした。

( 2 ) 抗セロトニン作用（抗 5 — H T作用）：

ハートレ一系雄性モルモット（体重 3 0 0〜 5 0 0 g ) の上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を 9 5 % 0₂+ 5 % C 0 ₂の混合ガスで飽和した 3 7°C夕イロ一ド液の入ったマグヌス管内に 0.3 grの負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデューサ一（シンコ一製、 U L— 1 0 ) および圧力用ブリアンブ（シンコー製、 D S A - 6 0 5 A ) を用いて張力変化を測定し、ペン書きレコーダ一 (ナショナル製、 V P— 6 5 3 7 A ) 上に記録した。 1 0-⁵Mのセロトニン（ 5 — H T ) による収縮を 1 0 0 %として、被験薬存在時（ 1 0— 、 1 0— ^eM ) の 1 0—^SMの 5— H Tによる収縮率を求め、これを抗 5 — H T作用とした。 ( 結果）抗 ^ 作用抗 5 — H T作用化合物 ( 対照に対する％ ) ( 対照に対する％番号

〇 -^β Μ 0一⁷ Μ 0 -⁷ Μ 0一 ^β Μ

2 0 ¹ 4 9 . 2 1 9 . 9 5 4 . 5 4 5 . 7

2 4 9 0 . 3 4 1 . 0 7 8 . 3 3 6 . 0

2 7 7 4 . 2 1 8 . 4 6 9 . 8 2 5 . 7

2 9 9 4 . 2 3 9 . 5 6 6 . 2 1 2 . 0

3 1 9 3 . 9 1 9 . 8 6 . 2 6 9 . 0

3 6 ^χ 4 3 . 6 2 1 . 4 8 4 . 0 6 1 . 8 * 有機溶媒中、過剰量の塩化水素で塩酸塩とした後、必要に応じて再結晶を行い、試験化合物とした。産業上の利用可能性

本発明のピロロアゼピン誘導体は、優れた抗ひ，作用および抗セロトニン作用を有する薬剤であり、また、安全性も高いため、新たな循環器疾患治療剤等として利用することができる。

Claims

請求の範囲

次の一般式（I )

[式中、点線は結合の存在または不存在を示し、点線結合が存在する場合、 Z iは水素原子を、点線結合が存在しない場合、 z _tが水素原子でが水酸基であるか、 Z，と Z _sが一緒になつて、酸素原子または基 N O R , ( ここで、は水素原子、アルキル基、置換されていても良いァリール基または置換されていても良いァラルキル基を示す）を示し、： Rは水素原子、アルキル基、置換されていても良ぃシクロアルキル基、置換されていても良いシクロアルキル一アルキル基、置換されていても良いァリール基または置換されていても良いァラルキル基を示し、 Aは水素原子の一つが水酸基で置換されていても良いアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を示し、 Yは基

-R 2

- N ( ここで、 R_sおよび R₃は同一または異なって、水素原子、低級ァルコキシ基もしくは置換されていても良いァリールォキシ基で置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いァリール基、置換されていても良いァラルキル基または一部が飽和されたナフチル基を示す）または基

D

\ I \ /

R₄ (¾

( ここで、 R_aおよび R₅は同一または異なって、水素原子またはァルキル基を示し、 Bはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基アルケニレン基または置換されていても良いフエニルメチレン基を示し、 mは 1 または 2の数を、 nは 0または 1の数を示し、 Dはァルコキシ基、置換されていても良い芳香族複素環基、置換されていても良いァリール基または 1 , 4一ベンゾジォキサニル基を示す）を示す ]

で表されるピロロアゼピン誘導体またはその塩。

2. —般式（I ) 中、 Z iと Z_sが一緒になって、酸素原子または基 N O R, ( R，は前記した意味を有する）を示す請求項第 1項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩。

3 . —般式（I ) 中、 Yが基一 N N-(B)_n-D

(式中、 B、 Dおよび riは前記した意味を有する）

である請求項第 1項記載のピロロアゼピン誘導体またはその塩

4. 一般式（II )