WO1993000344A1

WO1993000344A1 - Carbapenem derivative

Info

Publication number: WO1993000344A1
Application number: PCT/JP1992/000790
Authority: WO
Inventors: Toshiyuki Nishi; Hiroko Koda; Kazuyuki Sugita; Yohhei Ishida; Makoto Takemura; Takeshi Hayano
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1991-06-20
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1993-01-07
Also published as: FI101537B; ATE224897T1; NO934670L; DE69232791D1; EP0641795A4; AU2000292A; US5559224A; DE69232791T2; RU2091381C1; JP3048196B2; ES2184731T3; CA2111974C; FI101537B1; EP0641795B1; KR100189667B1; EP0641795A1; EP0641795B9; AU659172B2; KR940701395A; FI935698A0

Description

明細書

カルバぺネム誘 ·

技術分野

本発明は、力ルノく 'ベネム骨格を有する新規な物質に関する。

背景技術

1976年に発見された力ルバぺネム骨格を有するチェナマイシンはそれまでの抗生物質に ¾fTる耐性菌にも ¾であり、力、つ、優れた抗菌活性を示すことから、新しい胜物質として視された。

チェナマイシンおよびその後数多く報告された力ルバベネム誘稱は、物理化学的に不安定であることと、腎臓のデヒドロべプチダーゼ（DHP)等の酵素によって簡単に分解される欠点があり、腎毒性等の副作用をもたらすために D H P 阻害剤との合剤として翻せざるを得ない。

また、特開昭 60- 233076号公報には ^—ラクタマーゼ菌に安定であり、物理化学的にも安定で強、抗菌活性を示すト β -メチルカルノ <ベネム化が開示されている。しかしながら、これらの化^も DHPに文付る安定性や抗菌活性につレ、てはなお満足すべきものではな

本発明者は、さらに優れたカルバぺネム誘雜を見いだすべく鋭意研究を重ねた結果、綠膿菌を含む各種菌株に ¾でかっ^ [生に優; T DHP等の加水分解酵素にも安定な化合物を見出し本発明を誠した。

発明の開示

本発明は次式" "^式 ( I )

(R¹は低級アルキル基をまたは保護基を有することもあるヒドロキシ低級アルキル基を意味する。 R²は水素原子または纖ァルキル基を意味する。

R³はエステル化されていることもあるカルボキシル基を意味する。

R⁴はァミノ基の保護基、水素原子または纖ァルキル基を意味する。

R^sおよひは各々同一または異なって水素原子、水酸基、鎌アルキル基、ヒド口キシ謹アルキル基またはハロゲン原子を意味し、さらに R⁵およびが ~¾になって藤数 2から 6のアルキレン基を形成してもよい。

R^T¾K素原子、纖ァルキル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、保護基を有することもあるカノレポキシル基または部分構造

-C0NR^{7 ,}R⁷²

を意味する。ここで R^{7 1} およひ ² は、各々同一または異なって水素原子または纖ァルキル基を意味する。

R⁸は水素原子、纖アルキル基またはヒドロキシ纖アルキル基を意味する。ここで、 R⁷およひはになつて藤数 2力、ら 6のアルキレン基を形成してもよい。

R³および R¹ °は各々同一または異なってァミノ基の保護基、水素原子または « アルキル基を意味する。

Zは離合、酸素原子、藏原子、あるいは部分構造

-C "R^{1 2} ―、一 NR^{1 3}C0—、一 C0 Rい一、または一 R^{1 5}—

を意味する。ここで、 R^{1 1} および R^{1 2}は各々同一または異なって水素原子、水酸基、纖アルキル基、ヒドロキシ腿アルキル基またはハロゲン原子を意味し、さらにおよび R^{1 2}が"^になって謎数 2から 6のアルキレン基を形成してもよい。さらに R^{1 3}および R "は各々同一または異なって水素原子または鐘ァルキル基を意味し、 R^{1 5} はァミノ基の保護基、水素原子または纖アルキル基を意味する。

mおよび nはそれぞれが 0から 6の鍾を意味する。）

で表わされるカルバぺネム誘およびその塩に関する。

本明細 # ?力ルバべネ厶とは、次の骨格を有する化^?を意味し、本発明はこの骨格に種々の置換基を有する力ルバぺネム誘難に関する。

"^式 I中の置換基について以下に説明する。なお、纖アルキル基とはメチル基、ェチル基、 n -プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル^の^ 数 1個から 6個（以下、鶴数 1個から 6個を C卜 C6と表わし、数の違うもこれに準じて表現する。）のアルキル基を意味する。

R¹としては低极アルキル基、また、これらのアルキル基にヒドロキシル基が置換したもの、すなわちヒドロキシアルキル基を挙げること力《でき、更にこのヒド口キシル基が保護基を有していてもよい。これらのうちでは 1ーヒドロキシェチル基が好ましく、特に 1ーヒドロキシェチル勘くカルバぺネム骨格の 6 子上に S配置となるように結合し、そのヒドロキシル基がこのェチル基の 1位（にカノレバぺネム 8位といわれる）に R配置に結合している if ^を好適例として挙げること力《できる。

R²としては水素原子または纖ァルキル基を意味する力メチル、ェチル、プ口ピル等の C1〜C4の麵状もしくは分岐鎖状赚アルキル基が好ましく、特にメチル基が好適である。この際、カルバぺネム骨格の 1位の炭素原子に関する立体配置は R配置のもの力《適当である。

R³はエステル化されていることもあるカルボキシル基を意味する。エステル残基としては、メチル、ェチル、イソプチル、第ブチル等の麵状若しくは分岐鎖状 C1〜C6アルキル基、メトキシメチル、メトキシェチル等の C1〜C6アルコキシ C1〜C6アルキル基、ビバロイルォキシメチル薛の C2〜C7脂脑ァシルォキシメチル基、フタリジル ¾ ^を挙げること力できる。更に、温和な条件でに除去しうるエステル ¾Sであって、カヽっカルボキシル基の保護基を兼ねるものとして、例えば p-ニトロべンジノレ、 0-ニトロべンジノレ、ベンズヒドリルおよび 2-ナフチルメチル等のァラルキル基や、 2， 2, 2-トリクロ口ェチル基、ァリル基 (CH₂=CH -CH₂-)、そしてトリメチルシリル等の C1〜C6ァノレキノ換シリノレ ¾ ^が挙げられる。合成に際し、カルボキシル基の保護基として好適なエステル鶴は { -ニトロベンジノレ基、ァリルである。また、代謝されうるエステルであってもよく、その好ましい例としては、ピバロイノレオキシメチル基、フタリジル基、ァセトキシカルボニルォキシメチル籍が挙げられる。カルボキシル基は他の置換基、塩等の関係でカルボキシレートァニオンになることがあってもよい。

R<としては水素原子またはメチル、ェチル、プロピル等の C1〜C6の itll状もしくは分! ¾1崖状嫌アルキル基あるいは^ーラクタム系 ^物質で通常用いられるァミノ基の保護基、例えば Ρ-二トロべンジルォキシカルボニル基、 t-ブ卜キシカルポ'二ル基そしてァリノレォキシカノレポ '二ル¾ ^を挙げること力《できる。

R^sおよび R^sは各々同一または異なって水素原子、水酸基、 «アルキル基、ヒドロキシ纖アルキル基またはノヽ口ゲン原子を意味する。さらに R⁵およひが一緒になって藤数 2から 6のポリアルキレン鎖を形成し、 R⁵および！?⁶が置換して、る藤原子ととも【 ¾状構造を形成してもよい。

R⁷は水素原子、謹アルキル基、カルボキシル基、力ルバモイル墓、保護基を有することもあるカルボキシル基または次の部分構造式で表される置換カルバモィル基類を意味する。

71

- CONく R

R 72 ここで、 R⁷ ' および R⁷²は、それぞれが水素原子または搬ァルキル基を意味する。さらに、これら力《"^になって^ ¾数 2から 6のポリアルキレン鎖を形成し、 R⁷ 'および R^{T 2}か合している窒素原子とともに環状構造を形成してもよい。

R⁸は水素原子、纖アルキル基またはヒドロキシ赚アルキル基を意味する。これらの R⁷およひ ⁸は"^になって^数 2から 6のポリアルキレン鎖を形成し、 R⁷およひ力く結合してレヽる謎原子ととも { ¾状構造を形成してもよい。

R⁹およひ。はそれぞれがァミノ基の保護基、 τ素原子または纖ァルキル基を意味する。ァミノ基の保護基としては ;5—ラクタム系物質で通常用いられるもの、例えば P-二トロベンジルォキシカルボニル基、 t-ブトキシカルボニル基さらにはァリノレォキシカルボニル^が適当である。

Zは単結合かあるいは酸素原子（一 0—）、硫黄原子（一 S—）、または下記の部分構造、

— CRHR^{1 2} —、一NR^{1 3}C0—、一 C0NR^{1 4}—、または一 NR^{1 5}— を意味する。ここで、 R" および R^{1 2}は各々同一または異なって水素原子、水酸基、アルキル基、そしてヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル^のヒド口キシ纖アルキル基またはハロゲン原子を意味し、さらにおよび R^{1 2}が一緒になって炭素数 2から 6のポリアルキレン鎖を形成し、 R" および R^{1 2}が結合して、る炭素原子と共に環状構造を形成してもよい。

R' ³ および R^{1 4}はそれぞれが水素原子または纖アルキル基を意味する。さらに R^{1 5}はァミノ基の保護基、水素原子または «アルキル基を意味する。ァミノ基の保護基としては、 /3—ラクタム系物質で通常用いられるもの、例えば Ρ-ニトロべンジルォキシカルボニル基、 t -ブトキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基等が適当である。

mおよび nはそれぞれが 0から 6の整数を意味する。

カルバぺネム骨格の 2位の置換基である置換ピロリジニルチオ基に関する立体配置については、 2位でのカルボニル基との部分が S配置であり、 4位でのチォ基との部分は S配置であるもの力く好ましい。

なお、本発明化およびその製造中間体のあるものは互変異性体の構造をとることも考えられる。本明細 » はこれらを一画の構造式で表すが、これは限定を意味するものではない。

本発明の化^は、薬的に許容される塩として用いてよいが、その例としては次のようなものがある。すなわち、カルボン酸の無毒、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金属塩、アンモニゥム塩およびトリェチルァミン、プロ力イン、ベンジルァミンとの塩を、ならびに、ぺニシリン類、セファロスポリン類の成に用いられる他のアミン類との塩である。特に好適な塩としてはナトリウム塩、カリウム塩を挙げること力《できる。本発明の力ルバべネム誘導体には^ g¾¾が被するので、隨として許容される酸 f物塩、例えば、塩酸、臭ィ b素酸、リン酸、 ¾等の鉱酸、あるいは職、クェン酸、コハク酸、ァスコルビン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩とすることもできる。特に腿な塩としては、塩酸塩おょひ舊塩を挙げること力《できる。また、本発明化^ ¾は種々の溶擬ロ物でもよ例えば、水和物として用いてもよい。

本明化^ ¾は、菌、プロテウス、クレブシヱラ、ェンテロバクタ一、サルモネラ、セラチア、ストレプトコッカス、スタフイロコッカス等を始め, 菌にも優れた抗菌力を示し、各例えば、呼吸器^^、外傷. 寡.手林 iiijによる二 ^^、ィ bfll舰患の治療に據である。

本発明の化^ 7は翻される翻用担安定化剤、溶膽助剤、應剤を用いて通常の方法で翻とすること力できる。投与は翻、細、カプセル剤、顆

¾^ι等の経口投与あるいは静^、 i などの非経口投与の如き種々の方法がある力通常は静脈^)適当である。

投与量は、通常、 1日 100 mgから 3 であり、これを 1回で、あるいは数回に分割投与する。しカヽし、年令、 # 、症状により Ml増減すること力くできる。

本発明の化^ ¾は、下記の ©δϊζ 例示する方法によつて製造すること力くできる。

II III の方法 (D. H. Shih et al.， Heterocycles, 21. 29(1984))およびそれに準ずる方法に従い、ィヒ合物 I I (式中、 R'、 R²および R³は前記に同じ）にジフエ二ルホスホリルクロリドを作用させることにより、活性な中間体 I I Iに導くこと力《でる。

この SJSは、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン等のアルキルァミン類、 1， 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン（D BU)、 N-メチルモルホリン等の脂環状ァミン類、キヌクリジン、 3-キヌクリジノール等の有機驢、水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリゥム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム等の無機、カリウム- 1-ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド等の金属アルコラート類、ナトリウムアミド等の下で行うの力く好ましく、ジィソプロピルェチルァミン、 D B U力く好適である。また、通常は原料およひ物に悪景^ を及ぼさない溶媒中で SiSを行うの力く適当であり、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、ァセトニトリノレ、ジメチルホルムァミド（DMF) 、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキサイド（DM S O) 、テトラヒドロフラン（THF) 、ジクロルメタン、クロ口ホルムを例示すること力《でき、さらにはこれらの溶媒を適当に組み合わせたおよびこれらの混合溶媒でもよい。

は -50°Cから室温、特に - 40°C〜0 °Cが好適である。時間は分力、ら 1日、特に 30分から 8時間が好適である。

活性な中間体 I I Iは、単離してまたは単離せずにチォ一ル化^ I I Vと置換 ®Sさせてィヒ^ Iに導くこと力《できる。

IV

チォ一ル化 I Vは、例に例示する方法により製造すること力できる。この化^! I Vは、鶴とさせると性に富み餅に iSが進行するが、塩基なしでも勿論跡は進行する。翻可能な驢としては、前段階の跡に例示したものでよく特にジイソプロピルェチルァミン、 D B U力《好適である。この ¾Sはチオール化^!と当量で翻するの力 <好ましいが、チオール化^ ¾か付加塩である^には、働口されて、る酸を中和するに要な量の^ δをさらに加えることによりな結果を得ること力《できる。

この ®δも、原料および^ ^物に悪を及ぼさな、溶媒中で亍うの力《"^的であり、前段階のに例示された溶媒ができる。中間体 I I Iを単離しない^は同じ溶媒でを続けるのが好ましレ、。

式 I Vの化^ ¾は式 I I Iの化^ ¾に対して 1〜3当量、好ましくは 1〜2当 *®Sさせるの力《よい。跡は -50°C乃至宰温、特に -40°C〜0 °Cが随である。時間は 30分から 1日、特に 1時間から 6時間が籠である。置 m¾ 体は通常の ¾ により単離すること力でき、要に応じてシリ力ゲルを用、たカラムクロマトグラフィに付し、クロ口ホルム、醉酸ェチルエステル、ジクロルメタスメタノ一ルぁる \はこれらの混合溶媒を用いて精製すること力 <できる。

の置換賊体に保護基があるには所望により保護基を [^すること力《できる。 ^法としては、水素 »による還元的分ィヒ学的還 5^ または酸、驢もしくは藤を用いた力 DTK分解による方 j¾ ^カ举げられる。

"^式 Iの化^/において、置換基 R³がエステル化されていて、例えば、 P-- トロべンジル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基もしくは 2-ナフチルメチル基を有するには、パラジウム担持藤、酸化白金、その他の公知の金属灘を用いて接顧元することにより脱保護し、 "^式 Iで R³がカルボキシル基または力ルボキシレ一トァニオンであるカノレバぺネム誘とすること力《できる。更に具体的には、溶媒としてジォキサン、 THF、 7k 緩衝液あるいはこれらの混合溶媒を用い、好適には含水ジォキサリン酸緩衝液と THFとの混合溶媒等を用い、 1〜5気圧の水素圧下で0で〜50° 好適には 10〜30°Cで、 30分〜 16時間、通常は 10分〜 1時間させればよい。

また、化 ^Ι Iの R³が Ρ—二ト口べンジルォキシカルボニル基である齢には、これに THF、ジォキサン等の水溶性有機溶媒中で、塩化アンモニゥム水纖と鉄粉とをさせることにより、さらに R³がァリノレォキシカルボニル基である if^には THF、ジクロルメタン等の非プロトン ¾¾媒中で、テトラキストリフェニルホスフインパラジウム（ 0 ) 、トリフェニルホスフィンおよび 2-ェチルへキサン酸で処理することにより R³力カノレポキシル基もしくはカルボキシレートァニォンである目的化^を得ることができる。

式 Iの化^/において、置換基 R⁴、 R⁹、 ΙΤ °または R^{1 5}に yS—ラクタム抗生物質の合成に通常用いられる保護基、例えば、 P-ニトロべンジルォキシカルボ二ル基等を用いた: には、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の公知の金属匪を用いて接醒元することによって、脱保護し、 "^式 Iで R⁴、 R⁹、 R' ° または R^{1 5}力泳素原子であるカルバぺネム誘とすること力《できる。接舰元の Sit、は、溶媒としてジォキサン、 THF、水、緩衝液あるいはこれらの混合溶媒、好適には含水ジォキサン、リン酸緩衝液と THFとの混合溶媒等を用いて 1〜5気圧の水素圧下で0 °〇〜50°〇、好適には 10〜30°Cで、 30分〜 16時間、通常は 10分〜 1時間処理することによってカノレバベネム誘 Iを得ることができるまた、置換基 R⁴、 R⁹、。または R^{1 5}に /5—ラクタム物質の合成に通常用いられる別の保護基、例えば、ァリルォキシカルボニル歸を用いた齢には、 THF、ジクロルメタン等の非プロトン ½¾媒中で、テトラキストリフエニルホスフインパラジウム（0 ) 、トリフエニルホスフィンおよび 2-ェチルへキサン酸で処理することにより脱保護し、 "^式 Iで R⁴、 R⁹、 R^{1 D}または R^{1 5}が水素原子であるカノレバぺネム誘^:とすること力《できる。

"^式 Iの化において、 R³、 R⁴、 R⁹、 R^{1 0} および R^{1 5}に上記のような保護基が同時に数個雜するには上言件に準じて処理することにより、一挙に脱保護した力ルバベネム誘雜とすることもできる。

目的化^ ίは通常の単離手段で、すなわち、抽出後濃縮し、さらに要により再結晶、職殿、カラムクロマトグラフィなどによって精製すること力《できる。また、ィヒ^ 3 1は結晶化することにより高艇のもの力得らこの目的のために塩とすることにより好ましい結果力^られることがある。その際、塩としては必ずしも性酸 Π塩である必要はな毒性のある塩として結晶化し、精製後、酸を除去するかもしくは上許容される塩に変換して目的化^ を離良く得ることができる。

体内で代謝されるエステル類を製造するには、ぺニシリン類ゃセファロスポリン類に用いられている方法（例えば、 J. Med. Chem. , 13， 607(1970)参照、）に準じて、 "^式 Iの化^の置換基 R³としてあらかじめ入れておく力、、またはカノレポ' キシル基あるいは力ノレポキシレートァニォンの化^をエステル化すればよレ、。

発明をするための最良の形態

以下に、錢例および例により本発明化^!の製造方法をより具体的に説明する。なお、次の略号を使うことがある。

PNZ： P-ニトロペンジノレオキシカルボニル基

PNB ： P-ニトロべンジノレ基

PMZ : p-メトキシベンジゾレオキシカルボニル基

PMB ： P-メトキシべンジノレ基

B o c ： t-ブトキシカルボニル基

T s ： p-トルエンスルホニル基

P h ：フエ二ル基

次式 I V aで示される置 ^£部分に関し、立体配位を特定してない if^は R体と S体の混^であることを意味する。

ノ R⁹

-CO(CR⁵R°)mZ(CH₂)n(CR⁷R⁸)N _D Rio

I V a 例 1 ]

(2S, 4S)-4-メルカプト-ト (P -二ト口べンジルォキシカノレポニル) - 2-(α- (2 - (P- 二ト口べンジルォキシカルボニル）ァミノァセチル）ピペラジン - 4-ィノレ）カルボニル）ピロリジン

1) グリシン 3.75 gを 2Ν水酸化ナトリゥム水 25ml に溶解し、氷冷下 p-二トロべンジルォキシカノレポ'ニルクロライド 10.77 gのエーテル鎌と 4N水酸化ナ卜リゥム水溶液 12.5 mlを同時に滴下した。同温度で 2時間撹拌反応後、 ¾S液をェ一テルで洗浄^ ϋを'濃塩^^ ¾とし、析出した固体を濾取、 7洗後鶴して白色固体の Ν'- (Ρ-ニトロべンジルォキシカルボニル）グリシン 11.98 gを得た。 NMR(DMS0-d₆) 5 : 3.69(2H，d)、 5.20(2H，s)、 7.60(2H， d)、 8.23(2H， d)

2) N-p-(ニトロべンジルォキシカルボニル）グリシン 2.67 gをジクロルメタン 30 ml に懸濁し、ォキザリノレクロライド 2.67 g、ジメチルホルムァミド 1滴を加え室温下 1時間させた。

溶媒を留去した後、再びジクロルメタン 25 mlに溶解し、 -30 °Cで 1- (P -メトキシベンジルォキシカルボニル）ピぺラジン 2.63 g及びトリェチルァミン 2.13 gを加え、室温で 2時間 ®βさせた。これにクロロホノレムを加え:^ 水で水洗したのち、硫酸ナトリウムで紐、溶媒を ii E留去し、 n-へキサンを加えて生じた固体を濾取 4.13 gの卜 (P- メトキシベンジルォキシカルボ二ル)- 4 -（ 2-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル）アミノアセチル）ピぺラジンを得た。

MR(CDC1₃)<5：

3.2〜3.7(8H,m)、 3.80(3H,s)、 4.00(2H，d)、 5.06 (2H, s)

5.18(2H, s), 6.90(2H，め、 7.30(2H, d)_N 7.48(2H，め、 8.20(2H，d)

3) l-(p- メトキシペンジノレオキシカルボニル) -4-(2-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル）ァミノァセチル）ピペラジン 3.74 gにァニソール 4.17 ml を加え、氷冷下トリフルォロ赚 20 ml を加えて室温下 1時間させた。トリフノレォロ醜を E留去後、水酸化ナトリウム水鎌で塩基性とし、クロ口ホルムで抽出し、有 ¾ を水洗したのち、硫酸ナトリウムで ¾5¾、溶媒を E留去、残渣に n-へキサンを加え固体とし、濾取、 2.45 gの 1- (2-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル）アミノアセチル）ピぺラジンを得た。

MR(CDC1₃ )δ:

2.7〜3.0(4H，m)、 3.3〜3.5(2H， m)、 3.5〜3.7(2H,m) 4.02(2H，d)、

5.20(2H，s)、 7.50(2H，め、 8.22(2H，d)

4) (2S, 4S)-4-ベンゾィルチオ- l-(p-ニトロペンジノレオキシカルボニル）プロリン 1.29 gをジクロルメタン 10 mlに懸濁し、 ^でォキザリルクロライド 0.76g およびジメチルホルムアミド 1滴を加えて 1時間辦した。溶媒を E留去し、残渣をジクロルメタン 10 mlに溶解し、氷冷下 1-(2- (P-二ト口ベンジルォキンカルボニル）ァミノァセチル）ピペラジン 1.02 g、トリェチルァミン 0.61 g を加え室温でニ晚 RJt、させた。 E 、物にクロ口ホルムを加え、クエン^^ ii¾、炭酸水素ナトリゥム水^ ¾ひ^*で洗浄後、硫酸ナトリゥム τ ^し、溶媒を E留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィにより精製し、白色シ口ップの (2S, 4S)- 4-ベンゾィルチオ- 1- (P-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2- ((1-(2- (P-二ト口べンジルォキシカルボニル）ァミノァセチル）ピペラジン -4- ィル）カルボニル）ピロリジンを的に得た。

NMRCCDC ) 5 :

1. 8〜2.2(lft m)、 2. 5〜3. 0(1H， m)、 3. 1〜4.4(13H， m)、 4. 6〜4. 9(1H， m)、 5. 20(4H，s)、 7. 3〜7. 7(7ft m)、 7. 90(2fi，d)、 8. 22(4H, d)

5) (2S, 4S)- 4-ベンゾィルチオ- 1- (p-二ト口べンジルォキシカノレポ'ニル) -2 -（(1-( 2-(p-二ト口べンジルォキシカゾレポ'ニル）ァミノァセチル）ピペラジン -4-ィル）カルボニル）ピロリジン 1. 7 gをメタノール 9 ml 、テトラヒドロフラン 6 ml に溶解し、氷冷下アルゴン気流下、ナトリウムメトキサイド 0.22 gを加え 1時間させた。氷冷下クェン ¾7k鎌で中和し、溶媒を漏後クロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を水洗したのち、麵ナトリウム" ¾^、溶媒を斑留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、白色泡状の菌化 1. 10 gを得た。

腿 (CDC1₃ δ :

1.8〜2. 1(lH，m)、 2. 5〜3.0(1H, m)、 3, 0〜4.3(13H, m)

4. 5〜4. 8(lH, m)、 5.20(4H，s)、 7. 50(4H，d)、 8.22(4H, d)

瞬例 2 ]

(2S, 4S)-4- メノレカブト - :i-(p-二ト口べンジルォキシカノレポヒル) -2-(α-(2-Ν, Ν ― ジメチノレアミノァセチノレ）ピぺラジン一 4 —ィル）カノレポ'ニル）ピロリジン 1) (2S, 4R)-l-(p-二ト口ベンジルォキシカノレボニル )-4-ヒドロキシプロリン 14. 9 g、ジシクロへキシルカルボジィミド 12.4 g、 N-ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル 6.75 gをテトラヒドロフラン 100 ml 中に加え下 1時間し、プ口リン活性エステル体を得た。本跡物に； l-(p-メトキシベンジルォキシカノレポ' ニル）ピぺラジン 16.5 gを加え、更にで 2時間徵丰跡させた。跡終了後析出したジシクロへキシル尿素を漶去し、濾液を E留去、残渣をクロ口ホル厶に溶解し、 10 クェン駄で分液、有^ 1を水洗したのち、雜ナトリウムで ¾ 、溶媒を E留去、油; ^渣を得た。これをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィに付し、クロ口ホルムおよびクロ口ホルム一メタノール混液で展開、目的とする（2S，4R)- 1 - (P-ニトロペンジノレオキシカルボ二ル)- 2- ((1- (P- メトキシベンジルォキシカルボニル）ピぺラジン- 4- ィノレ）カルボニル) -4-ヒドロキシピロリジン 16. 5 gを得た。

N R(CDC1₃ ) δ：

0. 90〜1. 40(2H, m)、 3. 00-3. 90(11H, m)、 3. 80 (3H, s)、

4. 40-4. 70 (1H, m), 4. 90〜5. 44(4H， m)、 6. 75〜7. 02(2H，m)、

7. 20-7. 60 (4H, m), 8. 08〜8. 30 (2H, m)

2) トリフエニルホスフィン 11. 8 gを 200 ml のテトラヒドロフランに溶解し、ジェチルァゾジカルボキシレート 7. 06 mlを- 20 °Cに^!]しつつ？した。 40分後 (2S， 4R)- 1 - (p-二ト口べンジルォキシカルボ二ル)- 2-((l-(p- メトキシベンジルォキシ力ルポ'ニル）ピペラジン -4- ィノレ）力ルポ'二ル) -4-ヒドロキシピロリジン 15. 9 g及びチォ安息香酸 5. 2 mlのテトラヒドロフランを徐々に滴下した o室温下、終夜丰 SS後テトラヒドロフランを E留去し、残渣を酢酸ェチルエステルに溶炭酸水素ナトリウム水離で洗浄後有翻を水洗したのち、硫酸ナトリウムで^、溶媒を E留去した。得られた (2S，4S)- 4-ベンゾィルチオ - 1 - (p-ニトロべンジルォキシカルボニル) - 2-((1 - (P- メトキシベンジルォキシカルボニル）ピぺラジン- 4- ィル）カルボニル）ピロリジンを精製することなく次に付した。

3) 上記物を氷冷下トリフノレオ口難 200 ml、ァニソール 50 ml に加え室温下 1時間 ®δさせた。トリフルォロ酢酸を E留去後、残渣を赚ェチルェステルに溶解し、炭素ナトリウム水赚で中和させ、洗浄 »洗し、硫酸ナトリゥム ¾し、溶媒を ffi留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィに付し、クロ口ホルム-メタノール混液の画分力、ら (2S， 4S)-4-ベンゾィルチォ- l-(_p-ニトロペンジノレオキシカルボニル) -2- ((ピペラジン - 1- ィノレ）カルボ二ル）ピロリジン 12 gを得た。

NMR(CDC1₃) 5 :

1. 8〜2. 3(lH, m)、 2. 6〜3. 3(5H， m)、 3. 3~4. 0(5H， m)、 4. 0〜4. 4(2H， m)、 4. 6〜5. 0(lH, m)、 5.23(2H, s)、 7. 3〜7. 7(5H， m)、 7. 8〜8. 0(2H, m)、

8.23(2H， d)

4) N，N-ジメチルグリシン 0.29 gをジクロルメタン 10 mlに懸濁し、ォキザリルクロライド 0.53 g、ジメチノレホノレムァミド 1滴を加え、で 1時間芯させた。 ^ίδ物に氷冷下、（2S, 4S) -4-ベンゾィルチオ- 1- (ρ -二トロベンジルォキシカノレポ' ニル) -2- ((ピペラジン-卜ィル）カルボニル）ピロリジン 1. 0 g、トリェチルァミン 0. 63 gを加え 2時間 SISさせた。 SiS物にクロ口ホルムを加え、水洗したのち、藤ナトリゥム ^、溶媒を E留去後、シリ力ゲルカラムクロマトダラフィにより精製し、泡状の (2S， 4S)-4-ベンゾィルチオ-ト (P-二ト口べンジルォキシカノレポニル) -2-((1-(2 - N， N- ジメチルァミノァセチノレ）ピペラジン- 4-ィル）カノレポ'ニル）ピロリジン 0.49 gを得た。

蘭 (CDC1₃) 5 :

1.9〜2.2QH, m)、 2. 22(6H, s)、 2. 5〜3.0(1H, m)、 3. 10(2H, s)、

3· 3〜3.9(8Η，πι)、 3. 9〜4.4(3H, m)、 4. 6〜5.0(1H, m)、 5.22(2H，m)、

7.3〜7.7(5H, ni)、 7. 90(2H，め、 8.20(2H, d)

5) (2S， 4S)-4-ベンゾィルチオ- 1- (P-二卜口べンジルォキシカルボニル) -2- ((1-( 2-Ν, Ν- ジメチルアミノアセチル）ピぺラジン- 4-ィル）カルボニル）ピロリジン 0.49 gをメタノール 10 mU テトラヒドロフラン 5 ml に溶解し氷冷下、了ルゴン気流下ナトリウムメトキサイド 0.069 gを加え、 60分させた。氷冷下、醒 0. 076 gで中和し、溶媒を猶後、クロ口ホルムを加え水洗したのち、碰ナトリウムでの、溶媒を E留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、白色泡状の標運化^ ¾ 0. 31 gを得た。

讀歸 ₃) 5：

1.8〜2. 1QH, m)、 2.20(6H, m)、 2.5-3. OQH, m)、 3. 12(2H, s)、

3. 2〜3.9(10H, m)、 3. 9〜4.2(1H， m)、 4. 5-4. 9(1H, ni)、 5.20(2H， s).

7.50(2H，d)、 8. 20(2H，d)

瞬例 3 ]

(2S， 4S)-4-メルカプト -;L-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2-(α-(4-(ρ -二トロベンジルォキシカルボニル）アミノブチリル）ピペラジン -4- ィノレ）力ルポ' ニル）ピロリジン

1) 4-ァミノ酪酸 3. 10 gを 2N水酸化ナトリウム 15 mlに溶解し、氷冷下 p-二ト口ペンジノレオキシカルボニルクロライド 6. 48gのェ一テル皿と 4N7k酸化ナトリゥム 7. 5 mlを同時に iT した。同で 2時間微機、ェ一テルで洗浄、水層をとり、濃塩酸で■とし、析出した固体を濾取、 7]洗、して 7. 64 gの 4- (p -ニトロペンジノレオキシカルボニル）ァミノ酪酸を得た。

腿 (画- d₆) δ：

1.5〜1. 9(2H，m)、 2. 28(2H，t)、 3. 04(2H，q)、 5. 18(2H, s), 7. 62(2H，め、 8. 25(2H, d)

2) 4- (p-ニトロべンジルォキシカルボニル）ァミノ酪酸 1. 13 gをテトラヒドロフランに溶解し、 N- ヒドロキシこはく酸ィミド 0. 48 gとジシクロへキシルカルボジィミド 0. 87 gを氷冷下に加え、一晚徵丰 RiSさせた。これに 1- (P- メトキシペンジノレオキシカルボニル）ピペラジン 1. 0 g、トリェチルァミン 0.41 gを加えて 2時間跡させた。 ^t /を濾去し、濾液を纖後、残渣に難ェチルェステルを加え、炭駄素ナトリウム水赚、クェン献、：^7]で順次洗浄し、溶媒を ¾1留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィに付し 1.49 gの l-(p- メトキシペンジノレオキシカルボ二ル)- 4- (4- (p-ニトロべンジルォキシカルボニル）アミノブチリル）ピペラジンを得た。

麵 (CDC1₃) 5 :

1. 5〜2. 1(2H, m)、 2.40(2H, t). 3. 1〜3. 7(10H, m)、 3. 80(3H, s)、 5. 08(2H， s) 5. 20(2H, s), 6. 90(2H，d)、 7.30(2H, d)、 7. 50(2H，め、 8, 20(2H，d)

3) (2S，4S)-4-ベンゾィルチオ-卜 (p-ニトロべンジルォキシカルボニル）プロリン 0. 86 gをジクロルメタン 10 mlに懸濁し、ォキザリノレクロライド 0. 51 ,ジメチルホルムアミド 1滴を加えて室温下 1時間させた。氷冷下、卜 (4- (P-二ト口べンジルォキシカルボニル）アミノブチリノレ）ピペラジン 0. 74 g, トリェチルァミン 0. 41 gを加え、 ¾iS下 3時間させた。物にクロ口ホルムを加え炭 ¾ΤΚ素ナトリゥム水皿、クェン、で洗净したのち、硫酸ナトリゥムで ¾ 、溶媒を^ E留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し泡状の (2S, 4S)-4-ベンゾィルチオ- 1-(P-二ト口ペンジノレオキシカルボニル) -2- (α - (4-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル）アミノブチリノレ）ピペラジン -4- ィル）カルボニル）ピロリジンを 1.64 g得た。

NMR(CDC1₃)(5:

1.5〜2.1(3H，m)、 2.2〜2· 5(2H， m)、 2.5〜4.4(14H, πι)、 4.5~4.9(lH，ni)、 5.20(2H, s). 5.25(2H, s). 7.3~7.7(7H, m)、 7.90(2H, d)、 8.20(4H, d)

4) (2S， 4S)- 4-ベンゾィルチオ - :L-(P-二トロべンジルォキシカルボニル) -2-((1-( 4-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル）アミノブチリル）ピぺラジン- 4-ィル）カルボニル）ピロリジン 1.53 gをメタノール 20 ml、テトラヒドロフラン 10 mlに溶解し氷冷下ナトリウムメトキサイド 0.16 gを加え 1時間^ Bさせた。反応物を氷冷下、クェン駄鎌で中和し、濃縮後クロ口ホルムに溶解し水洗したのち、菌ナトリウム ¾i^、溶媒を E留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し撐化^ ¾を¾»的に得た。

1.5〜2.1(3H,m)、 2.2~2.5(2H, m\ 2.5〜3.0(lH,m)、 3.0〜4.2(13Η, πι)、 4.5〜4.8(lH,m)、 5.20(2H，s)、 5.22(2H，s)、 7.50(4H，d)、 8.20(4H,d) 瞬例 4]

(2S, 4S)-4-メルカプト- l-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2- ((i-((2S)-4 - (P-ニトロべンジルォキシカルボニル）ァミノ- 2- ヒドロキシプチリル）ピペラジン- 4—ィル）カノレポ'ニル）ピロリジン

1) (2S)-4-アミノ- 2- ヒドロキシ酪酸 2.82 gを 2N水酸化ナトリウム 15 mlに溶解し、氷冷下 P-ニトロべンジルォキシカルボ二ノレクロライド 6.13 gのエーテル謙と 4N水酸化ナトリウム 7.5 mlを同時に? した。同^ で 2時間徵條、ェ -テルで洗浄、フ K1をとり、濃塩酸で艇とし、析出した固体を濾取、水洗、乾燥して (2S)-4-(p -二トロベンジルォキシカルボニル）ァミノ- 2- ヒドロキン酪酸 4.48 gを得た。

蘭 (薦 0d₅) δ：

1.5〜2.1(2Η,πι)、 2.9〜3·4(2Η,πι)、 3.99(lH，dd)、 5.16(2H,s)、

7.59(2H，d)、 8.23(2H，d)

2) (2S)-4-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル）ァミノ- 2- ヒドロキシ酪酸 0.9 gをテトラヒドロフランに溶解し、 N- ヒドロキシこはく酸イミド 0.36 gとジシクロへキシルカルポジイミド 0.65 gを氷冷下に加え、一晩させた。これに l-(p- メトキシベンジルォキシカルボニル）ピぺラジン 0.75 g、トリェチルァミン 0.31 gを加えて 2時間 Ri¾させた。不勵を濾去し、濾液を纖後、残渣に赚ェチルエステルを加え、炭酸水素ナトリウム水灘、クェン、 ¾7で順冼浄し、溶媒を E留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィに付し 1-(P- メトキシベンジルォキシカルボニル) -4-((2S)- 4-(p- 二ト口べンジルォキシカルボニル）ァミノ- 2- ヒドロキシブチリル）ピペラジン 1.33 gを得た。

R(CDC1₃)(5:

1.5〜2.1(2H，m)、 3.2〜3.8(4H， m)、 3.80 (3H, s), 4.3〜4.5(1H， m)、

5,06(2H，s)、 5.18(2H,s)、 6.90(2H， d)、 7.30(2H， d)、 7.48(2H,d)、

8.20 (2H, d)

3) l-(p- メトキシペンジノレオキンカルボニル) -4-((2S)- 4-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル）ァミノ- 2- ヒドロキシプチリル）ピペラジン 1.32 gをトリフノレォロ醒 15 ink ァニソール 1.35 mlに加え、室温で 1時間させた。トリフルォロ薩を E留去し、残渣を水酸ィヒナトリウムで ¾S性とし、クロロホルムで抽出し、有を水洗したのち、硫酸ナトリウムで観、溶媒を E留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し飴状の卜 ((2S)-4-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ァミノ- 2- ヒドロキシプチリル）ピぺラジン 0.91 gを得た。

NMR(CDC1₃)(5:

1.5〜2.3(2H， m)、 2· 4〜3.1(4H， m)、 3.2〜3· 8(6H， m)、 4.42(lH，dd)、

5.20(2H，s：)、 7.50(2H，め、 8.22(2H，d)

4) (2S，4S)- 4-ベンゾィルチオ- 1- (P-ニトロべンジルォキシカルボニル）プロリン 1.04 gをテトラヒドロフラン 20 mlに溶解し、 N- ヒドロキシベンゾトリァゾール 0.55 g,ジシクロへキシルカルボジィミド 1.49 gを氷冷下加え、 ¾ΐ¾で 1 間辦跡させた。ト ((2S)-4-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル）ァミノ- 2 - ヒドロキシプチリノレ）ピペラジン 0.88 g、トリェチルァミン 0.49 gを加え室温で 1時間反応させた。溶媒を濃縮後、酢酸ェチルエステルを加え、物を除き、炭^ κ素ナトリウム水鎌、クエン^ κ¾び: t^7kで水洗したのち、 ¾aナトリウム？^、溶媒を ME留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し（2S, 4S)-4-ベンゾィルチオ- l-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2- ((l-C(2S)-4-(p-ニトロべンジルォキシカノレポニル）アミノ- 2- ヒドロキシプチリル）ピぺラジン- 4-ィル）カルボニル）ピロリジン 1. 80 gを得た。

蘭 (CDC ) 5 :

1. 5〜2. 2(3H, m)、 2. 5〜4. 6(15H, m)、 4. 7-5. 0(1H, m), 5. 18(2H， s)、

5. 24(2H, s)、 7. 48(7H, d)_s 7. 92(2H，d)、 8. 20(4H, d)

5) (2S， 4S)- 4_ベンゾィルチオ-； I- (P-二卜口べンジルォキシカルボニル) -2- (ひ- ( (2S)-4-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル）ァミノ- 2- ヒドロキシプチリル）ピぺラジン- 4-ィル）カルボニル）ピロリジン 1. 56 gメタノール 10 テトラヒドロフラン 10 mlに溶解し、氷冷下アルゴン気流下ナトリウムメトキサイド 0. 32 gを加え 1時間跡させた。氷冷下物をクエン^ Kで中和し、溶媒を纖後、碰ェチルエステルに残渣を溶解し、水洗したのち、硫酸ナトリゥムで ¾ϋ、皿を ΕΕ留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、の標題化^/を 1. 25 g得た。

R(CDC1₃) 5 :

1. 5〜2. 1(2H, m)、 2, 2〜2. 9(2H, m)、 3. 0〜4. 3(13H，m)、 4. 3〜4. 6(1H, m)、 4. 6〜4. 9(lH，m)、 5. 20(4H, s)、 7. 52(4H,め、 8. 24(4H, d)

の例で得た化^/ 1 Vの I V aで示した構造部分の置換基、および同様にして得た化^！ I Vの I V aで示された構造部分の置換基と NMRデータを以下に示す。 R⁴は特に示した化^！は P-二トロベンジルォキシカルポニル基でめ^ )。

ィヒ^ IV-1、Z=単結合、 πι=π=0. R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ R' °=H、

化^/ IV-2、Z=単結合、 m=n=0. R⁷=R⁸=H、 R⁹=R^{1 (1}=CH₃、

化^ ¾IV-3、Z=単結合、 πι=0、 π=2、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ, R' °=H.

ィヒ^ IV-4、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=0H m=n=l、 R⁷=R⁸=H R⁹=PNZ, R^{, 0}=H, 2S、ィヒ^ IIV-5、Z=単結合、 m=n=0. R⁷=CH₃、 R⁸=H、 R^S=PNZ、 R'。=H、 2R、 1.36(3H，、 2.4〜2.9(1Η，πι)、 3.1〜4.2(11H， m)、 4.5-4.9(2H, m)_s

5.20(4H，s)、 7.50(4H，め、 8.22(4H, d)

ィ匕^ IV- 6、 Z=単結合、 m=n=0 R⁷=CH₃、 R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R¹⁰=H, 2S、

1.36(3H，d)、 2.4〜3.0(lH,m)、 3.0〜43(llH,m)、 4.5〜4.9(2H, m)、

5.20(4H，s)、 7.50(4H，d)、 8.22(4H, d)

ィ匕^ IIV-7、Z=単結合、 m=n=0. R⁷=R⁸=H、 R⁹=CH₃、 R^I0=PNZ、

1.8〜2.1(lH，in)、 2.5〜3.0(1H， m)、 3.05(3H，s)、 3.2〜3.9CllH，m)

4.06 (2H, s)、4.70 (1H, t)、 5.20(2H, s). 5.24(2H, s)、 7.50(4H, d)、

8.20(4H, d)

ィヒ^ %IV- 8、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=CH₃、 R⁹=PNZ、 R¹⁰=H,

1.59(6H, s) 1.80~2.00(lH，m)、 2.4〜2.9(1H， m)、 3.0~3.9(10H， m)、

4.0〜4.2(1H, m)、 4.5〜4.8(1H， m)、 5.18(2H, s), 5.22(2H， s)、

7.5K4H,め、 8.22 (4H, d)

ィ匕^/ IV-9、Z=単結合、 m=n=0, R⁷+R⁸=- (CH₂)₂-、 R⁹=PNZ、 R'°=H、

0.95〜1.40(4H，m)、 1.75〜2.13(1H， m)、 2.50〜3.00(1H， m)、

3.10-3.90 (9H, m)、 4.00〜4.20 (2H, m)、 4.50-4.90(1H, m)、

5.00—5.30(4H,m)s 7.50(4H，d)、 8.20 (4H, d)

ィ匕^/ IV- 10、 Z=単結合、 m=0、 n=l、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R'。=H、

1.7〜Z K1H, m)、 2.4~3.0(3H， m)、 3.0〜4.2(13H， m)、 4.65(1H,り、

5.20(2H, s). 5.25(2H, s), 7.50(4H， d)、 8.20(4H， d)

ィ匕^|1¥-11、2=単結合、 m=n=0、 R⁷=H、 R⁸=CH₂0H、 R⁹=PNZ, R¹⁰=H, 2R、

2.4〜2.9(1H， m)、 3.0-4.2(13H， m)、 4.5〜4.9(2H， m)、 5.21 (4H, s)

7.50(4H，d)、 8.22(4H，d)

ィ匕^ IIV-12、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=H、 R⁸=CH₂0H、 R⁹=PNZ、 R!°=H、 2S、

2.65〜2.80(lH，m)、 3.0〜4.2(13H， m)、 4.6〜4.75(2H，m)、

5.15〜5.25(4H，m)、 7.50(2H，d)、 7.5K2H, d) 8.22(2H，d)、 8.23 (2H, d) ィヒ^ IV- 13、 Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=0H、 m= n=0、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R'°=H、 2S、

1.6〜3.0(2H， m)、 3.0-4.3(13H,m), 4.3〜4.9(2H，m)、 5.20(4H, s)

7.50(4H，d)、 8.20(4H，d) 化合物 IV- 14、 Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=F、 m=l、 n=0、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R'°=H、 2R、 1.90〜2.30(1H， m)、 2.50〜3.05(lH，m)、 3.05〜4.00(1111, m)、

4.00〜4.45(2H,m)、 4.60〜5.70(6H， m)、 7.50(4H, d) 8.22(4H, d)

化 15、Z=単結合、 m=0, n=2、 R⁷=H、 R⁸=CH₂0H. R⁹=PNZ、 R¹⁰=H. 4S、

1.40〜2.20(3H， m)、 2.20〜2.60(2ftm)、 2.60〜3.10(lH，m)、

3.10〜3.90(13H，m)、 3.90〜5.30(7H， m)、 7.50(4H，d)、

8.10〜8.33(4H，m)

ィ匕^ ilV- 16、

、 R¹²=CH₃

1.21(3H,d)、 1.60〜2.53(5H，m)、 2.53〜3.96(11H， m)、 3.96〜5.00(3H,m)、 5.16(2H，m)、 5.23(2H,m)、 7.30-7.80 (4H,m). 8.05~8.24C4H, m)

ィ匕^ %IV-17、

、 R¹²=0H

2.3〜2.5(2H， m)、 2.5〜2.9(lH，in)、 3.0〜3.9(12H,m)、

3.9〜4.25(2H，m)、 4.5〜4.8(lH,m)、 5.21(4H，s)、 7.51(4H，d)、

8.22(4H, d)

化合物 IV- 18、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=0H、 HF1、 n=2、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R^1Q=H、 2S、 1.2-2.3(5H,m). 2.5〜 5(15H,m)、 4.5〜4.8(lfi,ni)、 5.20(2H,m)、

7.50(4H, d)、 8.20(4H, d)

ィ匕^ ¾IV-19、Z=単結合、 m=0 n=3、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R^1C=H

1.3〜2.0C5H, m)、 2.1〜2.5(2H, m 2.5〜3.0(1H， m)、

3.0〜4.3(13H, m)、 4.5〜4.8QH, m 5.20(4H, s)、 7.50(4H, d)、

8.20C4H, d)

ィ匕 ^ /IV- 20、Z=単結合、 m=0、 n=4、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=PNZ、 R¹⁰=H,

1.0〜2.1 (7H, m)、 2.1〜2.4(2H, m)、 2.5〜4.2Q4H, m)、

4.5〜4.9(1H， m)、 5.20(2H，s)、 5.23(2H,s). 7.50(4H，d)、 8.20(4H,d)

Ct記の化^ ¾ IV-4、 IV- 5、 IV-6、 IV-11、 IV- 12、 IV- 13、 IV- 14、 IV-15、 IV-1 8 において IV aの部分構造内の立体配置を鮮と共に示してある力、この醉は IVaの部分構造において、カルボニル基の原子（カルボニル歸）を 1 としたときの原子の位置番号を示す。 ) 醜例 1 ]

(1R, 5S, 6S, 8R, 2， S, 4' S) - 2 -（(2 -（（1- (2 -ァミノァセチル）ピペラジン -4- ィル) カルボニル）ピロリジン- 4- ィノレ）チォ) - 6- (1- ヒドロキシェチノレ)- 1-メチルカルバぺネム -3- カルボン酸

1) p-二ト口ベンジゾレ（1R， 5S, 6S， 8R)- 6- (卜ヒドロキシェチル )-卜メチル -2-ォキソカノレバべナム- 3- カルボキシレート 0. 2 gをァセトニトリルに溶解し、アルゴン気流下にジイソプロピルェチルァミン 83 mgを 0 °Cで加え、次いでジフエ二ルホスホリノレクロライド 173 mgを加え 1時間同で後、 -35 °Cに^ ¾1し、ジイソプロピルェチルァミン 80 mg、次いで (2S，4S)-4-メルカプト- 1- (p-ニト口ペンジノレオキシカルボニル )-2- ((1- (2-(p -二ト口ペンジノレオキシカルボニル）アミノアセチル）ピぺラジン- 4- ィノレ）カルボニル）ピロリジン 390 mgを加え、さらに 2時間同でさせた。跡液を濃縮後、クロ口ホルムを加え、炭酸水素ナトリゥム水鎌およびクエン^ K碰で洗浄後、更に水洗したのち、硫酸ナトリウムで魏、溶媒を EE留去した。残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィより精製し、黄色泡状の p-ニトロべンジル（1R，5S，6S，8R, 2，S，4，S)- 2- ((1 -(p-ニトロべンジルォキシカルボニル) - 2- ((2- (p -ニトロべンジルォキシカルボニル）アミノアセチル）ピぺラジン- 4- ィノレ）カルボニル）ピロリジン- 4- ィル ) チォ) - 6- (1- ヒドロキシェチル) -1-メチルカルバぺネム -3- カルボキシレート 416 mgを得た。

匿 (CDC1₃) 5 :

1. 0〜1. 4(6H， m)、 1. 6〜2. 1(1H， m)、 2. 5〜3· 0(lH, m)、 4. 5〜4. 8(1Η, m)、 5· 0〜5. 6(6Η， m)、 7. 3〜7. 8(6Η， m)、 8. 22(6Η, d)

2) 1)で得た化 416 mgをテトラヒドロフラン 8 ml、リン酸緩衝液 8 ml に懸濁し、酸化白金 150 mgを加えて、 5 MEの水素雰囲気下、 3時間水素添加した。を濾去し、テトラヒドロフランを留去し、残渣の水皿をダイヤィォン HP- 20 を用いたカラムクロマトグラフィにより精製後、さらに HPLCで精製して標題化合物 21. 1 mgを得た。醒 (D₂0) δ：

1.23(3H，d)、 1.32(3H，d)、 1. 6〜1.7(1H， m)、 2. 65〜2.85(1H， m)、

3.0—3. 1C1H, m)、 3. 1〜3.2(1H， m)、 3.3〜3.4(2H， m)、 3.5〜3.9(11H， m)、 4.05〜4.15(lH，m)、 4. 1δ~4.30 (2H, m)

例 2 ]

(1R, 5S, 6S， 8R, 2' S, 4* S)-2-((2- ((l-((2-N， N- ジメチルァミノァセチル）ピペラジン- 4-ィル）カルボニル）ピロリジン- 4-ィル）チォ) -6- (1 - ヒドロキシェチル) -1-メチルカルバ 'ベネム -3-カルボン酸

1) P-ニトロべンジル（lR，5S, 6S，8R)-6-(l-ヒドロキシェチル) -卜メチル -2-ォキソカルバペナム -3-カルボキシレート 199 mgをァセトニトリノレに溶解し、ァルゴン雰囲気下、ジイソプロピルェチルァミン 85 mgを氷冷下加え、次いでジフェニルホスホリルクロライド 177 mgを同で加えて 1時間させた。 -35 °Cにし、ジイソプロピルェチルァミン 82 mg、次いで (2S, 4S)- 4-メルカプト -1- (P-ニトロべンジルォキシカルボニル) -2-(α-(Ν，Ν- ジメチルダリシル）ピぺラジン- 4一ィノレ）カルボニル）ピロリジン 303 ragを加え、同で 2時間 SiS させた。灘を纖後、残渣をクロ口ホルムに溶解し、 7洗したのち、疆ナトリウム -ζ?^、溶媒を^ Ε留去した。残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィより精製し、泡状の Ρ-二ト口べンジル（1R， 5S， 6S， 8R， 2* S, 4' S)- 2- ((1-(Ρ_二ト口ベンジルォキシカノレボニル )-2-α-((2-Ν， - ジメチルァミノァセチル）ピペラジン -4-ィノレ）カノレポ'ニル）ピロリジン- 4-ィル）チォ) - 6-α- ヒドロキシェチル ) -1-メチルカルバぺネ厶 -3-カルボキシレート 429 mgを得た。

腿 (CDC1₃) <5 :

1.0〜1.4(6H，m)、 1. 7〜2.3(7H，m)、 2.5〜4. 4(14H， m)、 4. 5〜4. 8(lH, m)、

5.0〜5.6(4H, m)、 7. 4〜7· 7(4H, m)、 8.20(4H, d)

2) 1) で得た p-二ト口べンジノレ（1R， 5S, 6S, 8R， 2' S, 4' S)-2-((l- (P-二ト口べンジルォキシカルボニル) - 2_(1- ((2- Ν, Ν- ジメチルアミノアセチル）ピペラチン- 4- ィル）カノレポニル）ピロリジン- 4-ィノレ）チォ) -6-α- ヒドロキシェチル） -1- メチルカルバべネム -3-カルボキシレート 429 mgをテトラヒドロフラン 10 ml、リン酸緩衝液 10 mlに懸濁し、酸化白金 150 mgを加えて 5 JEの水素雰囲気下、 2時間水素添加した。匪を濾去し、テトラヒドロフランを E留去した残渣をダイャィォン HP- 20を用いたカラムクロマトグラフィに付し、目的物の画分を更に HPLCで着製し、標題化^ % 18. 3 mgを得た。

顏 (D₂0) δ：

1. 22(3H，d)、 1. 30(3H，d)、 1. 65〜1· 75(1H， m)、 2. 75〜2. 85(1H, m)、

2. 87(6H， s)、 3. 10〜3. 20(1H， m)、 3. 27(1H， dd)、 3. 35〜3. 55(2H, m)、 3. 50〜3. 60 (2H, m)、 3. 60-3. 75(6H, m)、 3. 80〜3. 90(1H， m)、

4. 15〜 30(5H, m)

例 3 ]

(1R, 5S, 6S， 8R， 2' S, 4' S)-2-((2-((l-(4-Tミノブチリル) ピペラジン -4-ィル) カルボニル）ピロリジン- 4- ィル）チォ) -6-(1- ヒドロキシェチル )-1-メチルカノレバぺネム -3- カルボン酸

1) P-ニトロべンジル C1R，5S，6S，8R)- 6- (1-ヒドロキシェチル) -1 -メチル -2-ォキソカノレバべナム- 3- カルボキシレート 199 mgをァセトニトリルに溶解し、了ルゴン気流下にジィソプロピルェチルァミン 85 mgを 0 °Cで加え、次レ、でジフエニルホスホリルクロライド 177 mgを滴下、同で 1時間 ®Sさせた。物を- 35 °Cにし、ジイソプロピルェチルァミン 82 mg、及び (2S, 4S)- 4-メルカプト-ト (P-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2- ((卜 (4-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル）アミノブチリル）ピぺラジン- 4- ィル）カルボニル）ピロリジン 416 mgを加え、同 ¾gで 2時間させた。溶媒を後、残渣にクロ口ホルムを加え、炭酸水素ナトリウム水、クェン„ 、で順次洗浄したのち、硫酸ナトリウムで!^、溶媒を蔽留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィに付し 489 mgの Ρ-二ト口べンジル（1R， 5S， 6S, 8R, 2' S， 4' S)-2-(Cl-(p

-二ト口べンジルォキシカルボ二ル)- 2- ((1-(4- (p-二ト口ペンジノレオキシカルボニル）アミノブチリノレ）ピペラジン -4- ィノレ）カルボニル）ピロリジン- 4-ィル

) チォ) -6- (1- ヒドロキシェチル） -1- メチルカノレバぺネム -3- カルボキシレートを得た。

N R(CDC1₃) 5 :

l, 0〜1. 4(6H，m)、 1. 5〜2. 1(3H， m)、 2. 1〜3. 0(3H, m)、 3. 0〜4. 4(17H, m)、 4.5〜4.9(1Η, πι)、 5· 0〜5.6(6Η，πΟ、 7· 3〜7.8(6H, m)、 8.20(6Η, d)

2)前段で得た化^ ¾ 477 mgをテトラヒドロフラン 10 ml、リン酸緩衝液 10 ml に懸濁し、酸化白金 150 mgを加えての水素雰囲気下、 2時間水素添加した。を據去し、トラヒドロフランを BE留去した残澄をダイヤイオン HP- 20 を用いたカラムクロマトグラフィに付し、目的物の画分を更に HPLCで精製し、標題化^ ¾ 50.7 mgを得た。

醒 (D₂0) <5 :

1.21C3H, d)、 1. 30C3H, d)、 1. 6〜1. 7(1H, m)、 1.8〜： 1.9(2H, m)、

2.5〜2. 6(2H, m)、 2. 6〜2. 8(1H， m)、 2. 9~3. 0(3H， m)、 3. 0〜3. l(lH, m)、 3.3〜3.4(2H, m)、 3.5〜3.7(6H，m)、 3.7〜3. 8(lH，ni)、 . l~4.3(3H, m) 賺例 4]

(lR, 5S, 6S，8ia' S，4' S)- 2-((2- ((l-((2S)-4-ァミノ- 2- ヒドロキシプチリル）ピペラジン- 4-ィル）カルボニル）ピロリジン- 4-ィル）チォ) - 6- (1- ヒドロキシェチル )- 1-メチルカルバぺネム -3-カルボン酸

1) p-二ト口べンジノレ（1R， 5S, 6S, 8R)-6-(l-ヒドロキシェチル )-1-メチル- 2-ォキソカルバべナム- 3-カルボキシレート 204 mgをァセトニトリルに溶解し、ァルゴン気流下にジイソプロピルェチルァミン 80 を、次いでジフエ二ルホスホリルクロライド 166 mgを 0 °Cで加えて同で 1時間跡させた。 ®S物を- 35 °Cに Pし、ジィソプロピルェチルァミン 80 mg及び (2S, 4S)-4-メノレカブト -1- (P-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2-((1- ((2S)_4-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル)ァミノ- 2- ヒドロキシプチリル）ピぺラジン- 4-ィノレ）カルボ二ル）ピロリジン 418 mgを加え、同で 5時間させた。を' 後、クロロホルム溜夜とし、水洗したのち、 «ナトリウム ^、を EE留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、 468 mgの P-ニトロベンジル（1R， 5S， 6S, 8R, 2， S, 4' S)-2-((l-(p-二ト口べンジルォキシカルボ二ル)- 2-( (l-((2S)-4-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル）ァミノ- 2- ヒドロキシブチリル）ピぺラジン- 4- ィル）カルボニル）ピロリジン- 4-ィル）チォ) -6- (1- ヒドロキシェチル) -卜メチルカルバべネム- 3-カルボキシレートを得た。

匿 (CDCI₃) <5 : 1.0〜1.4(6H,m)、 1.4〜2.2(3H， m)、 2.4〜2.9(1H, m)、 3.0〜4.5(18H，m)、 4.5〜4.9(1H， m)、 5.20(4H， s). 5.38 (2H, q)、 7.50(4H， d)、 7.63(2H， d)、 2)前段で得た化^ 468 mgをテトラヒドロフラン 7 ml、リン酸緩衝液 7 mlに懸濁し、 10パラジウムー麟 300 mgを加えて 4 Eの水素雰囲気下、 4時間水素 »1した。羅を濾去し、テトラヒドロフランを E留去した残渣をダイャィォン HP-20を用いたカラムクロマトグラフィに付し、目的物の画分を更にで精製し、標意^ ¾ 11 mgを得た。

NMR(D₂0) δ：

1.24(3Η，、 1.33(3H，d)、 1.6〜1.7(1H， m)、 1.90〜2.05(lH，m)、

2.05〜2· 15(1H, ni)、 2.70-2.85(1H， m)、 3.05-3.15(1H, m)

3.15〜3.25(3H， m)、 3.40〜3.50(2H, m)、 3.6〜3.9(9H，m)、

4.15〜4.30 (3H, m) 4.75-4.85(1H, m)

Lhの難例で得た化^! Iの I V aで示される置據および、同様にして得た化^/ 1 Vaの化 7で示される置據と NMRデータを以下に示す。 R¹は全て 1-ヒドロキシェチル (6S,8R)であり、 R²は全てメチル (1R)である。

ィ匕^ 5I-1、Z= ^合、 m=n=0 R⁷=R⁸=R⁹=R¹⁰=H.

ィ匕合物 I-2、Z= ^合、 m=n=0、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=R¹⁰=CH₃.

ィ匕^ Ι-3、Ζ= έ合、 m=0、 n=2、 R⁷=R⁸=R⁹=R¹⁰=H

ィ匕^ I- 4、Z= g合、 R^S=H、 R⁶=0H、 m=n=l、 R⁷=R⁸=R⁹=R¹⁰=H, 2S、

ィ匕^ I-5、Z=^¾合、 m=n=0、 R⁷=CH₃、 R⁸=R⁹=R^l0=H, 2R、

1.22(3H，d)、 1.30(3H，め、 1.44(3H，dd)、 1.63〜1.69(lH，m)、

2.75〜2.82(lH，m)、 3. ll(lH，m)、3.21(1H， dd)、 3.37〜3.45(2H， m)、 3.61〜3.75(8H，m)、 3.81〜3.88(lH，m)、 4. Γ7〜4· 29(3H， m)、

4.35〜4.44(lH,m) '

ィ匕 I-6、Z= 合、

2S、

1.22(3H，め、 1.30(3H，d)、 1.47 (3H, άά\ 1.68〜1.72(1H， m)、

2.76~2.85(lH，m)、 3.15(lH，m)、 3.28(lH，dd)、 3.35〜3.45(2H, m)、 3.60〜3.78(8H,m)、 3.83〜3.91(1H， m)、 4.21〜 31(3H，m)、 4.45(lH,m) ィ匕^ I-7、Z= ^合、 m=n=0. R⁷=R⁸=H、 R⁹=CH₃、 R'°=H. 1.21(3H，d)、 1.30(3H, d)、 1. 6〜； L. 7(1H， m)、 2. 7〜2. 8(4H， m)、 3. 10(lH，d)、 3.21(lH，dd)、 3.4〜3. 5(2H, m)、 3.5〜3. 6(2H, m)、 3. 6〜3.7(6H，m)、 3.8〜3.9(lH，m)、 4.10 (2H, d) 4. l〜4.3(3H，m) ィ t:^¾I-8、Z=単結合、 nFn=0、 R⁷=R⁸二 CH₃、 R⁹=R' °=H.

1.22(3H，d)、 1.30(3H, d)、 1. 63〜； 1.74C1H, m)、 1.70(6H, s)

2.73〜2.80(lH, m)、 3. 12(1H, dd), 3.22(lH, dd)、 3.36〜3.45(2H，m)、 3. 63—3. 88(9H， m)、 4. 18-4.28(3H, m)

ィ匕合物 I-9、Z=単^、 m=n=0. R⁷+R⁸=-(CH₂)₂-、 R⁹=R^{, 0}=H.

0. 87〜1. 07(4H， m)、 1.22(3H, d) 1. 30(3H, d)、 1.59〜； L. 66(ΠΙ， m)、 2.70〜2.79(lH，m)、 3. 04〜3, 08(lH，m)、 3. 12—3. 17 (1H, m).

3. 36—3.45 (2H, m)、 3.47—3. 87(9H, in)、 4. 10-4. 15(1H, m)、ィ匕卜 10、Z=単結合、 m=0、 n=l、 R⁷=R⁸=H、 R⁹=R' °=H.

1. 21(3H，、 i. 30(3H，d)、 1. 6〜1. 7(1H， m)、 2. 7〜2. 8(1H， m)、

2.8〜2.9(2H， m)、 3.09(lH，d)、 3. 19 QH, dd). 3· 2〜3.3(2H， m)、 3.3〜3.4(2H， m)、 3.5-3. 7(8H, m)、 3. 8〜3. 9(1H, m)、 4. 1〜4. 3(3H, m) 化^ I- 11、Z=単結合、 m=n=0、 R⁷=H、 R⁸=CH₂0H、 R⁹=R^{I 0}=H. 2R、

1.22(3H, d)、 1. 30(3H，d)、 1. 75〜： 1. 84(1H， m)、 2.83〜2. 94(1H， m)、 3.25(lH, dt)、 3.36〜3.44(2H， m)、 3.46(lH, dd)、 3. 63-3.80(8H, m\ 3. 80—3.95(3H, m)、 4.21-4.29(2H, m)、 4. 0—4.47(2H， m)

化合物 1-12、 Z=単結合、 m=ipO、 R⁷=H、 R⁸=CH₂0H、 R⁹=R^{, 0}=H 2S、

1.22(3H，d)、 1. 30 (3H, d)_N 1. 75〜1.84(1H, m)、 2.83〜2. 93(lH，m)、 3.25(lH, m). 3. 36〜3.44(2H, m)、 3.45(lH，dd)、 3.63-3.78(8H, m). 3.78〜3.95(3H， m)、 4.21~4. 29(2H, m)、 4.40-4.47(2H, m)

ィ匕合物 I.- 13、Z=単結合、 R⁵=H、 R⁶=0H、 πι=1、 n=0、 R⁷=R⁸=R⁹=R' °=H. 2S、

1.23(3H，d)、 1. 32(3H，d)、 1.6〜1. 7(1H， m)、 2.65~2. 85(IH， m)、 3.05—4.90(15H, m)、 4. 15~4.30 (3H, m)、 4.75—4. 85 (1H, m)

ィヒ ^%I-14、Z=単結合、 R^S=H、 R⁶=F、 m= n=0、 R⁷=R⁸=R⁹=R^{, 0}=H, 2R、

1.22(3H, d)、 1. 31(3H，d)、 1.72〜： L 90(lH，m)、 2. 81〜2. 89(lH，m)、 3. 19〜3. 22(1H, m)、 3. 32~3. 8(5H, m) 3. 60〜3. 82(8H， m)、 3.85~3.92(lH，m)、 4.21-4.29(2H,m) 4.32〜4.40(1H， m)、

5.63-5.68(0.5H， m)、 5.75-5.80(0.5H， m)

ィ匕^卜 15、 Z=単結合、 IIF0、 n=2、 R⁷=H、 R⁸=CH₂0H、 R⁹=R'。=Hヽ 4S、

1.22(3H，め、 1.30(3H，d)、 1.58〜1.64(1H, m)、 1.77〜1.92(2H， m)、 2.56〜2.77 (3H, m)、 3.02-3.07(1H, m)、 3.07—3.27(1H， m)、

3.37〜3.45C2H, ni)、 3.45〜3.82(12H, m)、 4.03〜4.14(1H, m)、

4.20-4.30(2H, m)

ィ匕^ I- 16、

1.20(3H，d)、 1.29(3H，d)、 1.3K3H，め、 1.59〜： 1.66ClH，m)、

1.78〜1.88(lH，m)、 1.93-2.02(lH,m), 2.53〜2.68(2H, m)、

2.69—2.79C1H, m)、 3.04〜3.09(1H, m)、 3.14—3.19 (1H, m)、

3.37〜3.47(3H， m)、 3.60~3.71(8H， m)、 3.78〜3.82(lH，m)、

4.12〜4.28(3H,m)

化^ il -17s Z=CR"R¹². R⁵=R⁶=H、 m=l、 n=0、 R⁷=R⁸=R⁹=R' °=R' '=H、 R^l2=0H 1.22(3H，d)、 1.3K3H，め、 1.64~1.74(1H， m)、 2.64〜2.71(1H， m)、

2.71〜2.85(2H， m)、 3.02(1H, dd)、 3.14(lH，m)、 3， 22(1H, dd)、

3.26(lH,dd)、 3.40(lH，m)、 3.45(lH,dd)、 3.57〜3.82(8H, m)、

3.86(lH,m)、 4.20〜4.36(4H，m)

ィヒ^ ·¾|Ι-18、Ζ=単結合、 R⁵=H、 R⁶=0H. m= n=2、 R⁷=R⁸=R⁹=R'。=H、 2S、

1·21(3Η，め、 1.30(3H,d)、 1.5〜1.8(5H，m)、 2.5〜2.6(2H， m)、

2.7〜2.8(1H， m)、 3.01 (2H, t)、 3.0-3.1(1H, m)、 3.16(1H， dd)、

3.5〜3.7(8H, m)、 3.8〜3.9(1H, m)、 4.1-4.3(3H， m)

ィヒ ^¾II-19、Z=単結合、 m=0、 n=3、 R⁷=R⁸=R⁹=R' °=H、

1.21(3H，d)、 1.30(3H,d)、 1.5〜1.8(5H， m)、 2.5〜2· 6(2H， m)、

2.7〜2.8(1H, m)、 3.01 (2H, t)、 3.0〜3.1(1H, m)、 3.16(1H， dd)、

3.5-3.7(8H， m 3.8〜3.9(1H， m)、 4.1〜4.3(3H， m)

ィ匕^ II- 20、 Z=単結合、 m=0、 n=4、 R⁷=R⁸=R⁹=R' °=H. , 1.20(3H, 、 1.29(3H,d)、 1.35〜； 1.45(2H, m)、 1.55〜1.75(5H，m)、

2.50(2H, t)、 2.65~2.80 (1H, m)、 2.99 (2H, t)、 3.00-3.10(1H, m)、 3. 16(lH, dd)、 3. 35〜3.45(2H，m)、 3. 55〜3.75(8H， m)、 3.75〜3.85(1H, m)、 4. 10—4.30(3H, m)

±!己の化^/ 1-4、 1-5、 I_6、 1-11、 1-12、 1-13、 1-14、 1-15、 1-18 において式 I V aの部分構造内の立体配置を鮮と共に示してある力この醉は誠 I V aの部分構造において、カルボ二ル藤を 1としたときの原子の位 M 号を示す。）

瞧例 5 ]

(1R, 5S, 6S， 8R， 2' S, 4' S)- 2- (2- (4- (2- (2-ァミノエトキシ）ァセチル）ピペラジン -1-ィル)カルボニルピロリジン- 4-ィル)チォ -6- (1-ヒドロキシェチル) - 1-メチルカルバぺネム- 3-カルボン酸

1) p-ニトロべンジル（1R，5S，6S，8R)- 6-α- ヒドロキシェチル) -トメチル -2- ォキソ力ルバペナム- 3-カルボキシレート 181 mgをァセトニトリルに溶解し、氷冷下ジイソプロピルェチルアミン 0. 131 mlおよびジフエ二ルホスホリルクロラィド 0. 155 idを、同で 3時間辦した。これに (2S， 4S)-卜 (p -二ト口べンジルォキシカルボニル) - 2- (4-(2-(2- (P-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）ェトキシ）ァセチル）ピペラジン- 1-ィノレ)カルボニル -4-メルカプトピロリジン 272 mgを一 35°Cに? ^¾3下加え、次いでジイソプロピルェチルァミン 0. 087 mlを加え同で 16時間させた。

灘を E留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで賴製し、 P-二ト口べンジル（1R, 5S, 6S, 8R, 2' S, 4' S)- 2-α-(Ρ-二ト口べンジルォキシカルボ二ル) -2- (2-(4- (2- (2- Ρ-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）ェトキシ）ァセチル）ピペラジン-卜ィル)カルボニルピロリジン- 4-ィノレ)チォ -6-ひ-ヒドロキシェチル) -1-メチルカルバぺネ厶 -3-カルボキシレート 546 mgを得た。匪 (CDC1₃) 5 ; 1. 10-1. 60(6H，m)、 1. 70 - 2. 20(1H， m)、 2. 50 - 2. 90(lH，m)、 2. 90-3. 95(15H， m)、 3. 95-4. 40 (6H, 4. 55-4. 90(1H, m)、 5. 19(4H，s)ヽ 5. 20(lH，d)、 5. 51(lH, d)、 5. 92-6. 23(lH, m)、 7. 50(4H，d)、 7. 60(4H，め、 8. 19 (6H, d)

2) p-ニトロべンジル（1R，5S，6S，8R，2' S，4，S)- 2- (1- (P-ニトロべンジルォキシカルボ二ル)- 2-(2- (4-(2-(2-p-二卜口べンジルォキシカルボニルァミノ）ェトキシ）ァセチル）ピぺラジン- 1-ィノレ)カルボニルピロリジン- 4-ィル)チォ- 6-α-ヒド口キシェチル) -卜メチルカノレバぺネム -3-カルボキシレートを 546 mgをテトラヒドロフラン 30 mlとリン酸緩衝液 40 mlの混合液に溶解し、酸化白金 180 mgを加え 4 Eの水素圧で 3時間接觀元に付した。

皿を濾去し、濾液を後ダイヤイオン HP- 20のカラムクロマトグラフィに付し溶出液を更に HPLCで精製して標題の目的物 21 mgを得た。

N R(D₂0) δ； 1. 21 (3Η, d) 1. 29(3H， d) 1. 62-1. 69(1H， m) 2. 71-2. 81 (1H, m)

3. 08-3. 12(3H， m) 3. 19-3. 26(3H， m) 3. 38-3· 44(2H， m) 3. 50-3. 55(2H, m) 3. 63-3. 73(6H, m) 3. 80-3. 83(3H, m) 4. 18- 4. 28(3H，m) 4. 29(2H, d)

難例 6 ]

(1R, 5S， 6S, 8R， 2' S， 4' S)- 2- (2- (4- (2- ((2S)-2-カルボキシ -2-ァミノェチルチオ）ァセチル）ピペラジン- 1-ィノレ）カルボニルピロリジン- 4-ィル)チォ- 6- α-ヒドロキシェチル) -卜メチルカノレバぺネム -3-カルボン酸

1) p-ニトロべンジル（lR，5S, 6S，8R)-6- (卜ヒドロキシェチル) - 1-メチル -2-ォキソカルバぺナム- 3-カルボキシレート 272 mgのァセトニトリノレに、 0 °Cでジフヱニルホスホリノレクロライド 0. 222 mlおよびジイソプロピルェチルアミン 0. 194 mlを加え同 i¾ ^で 2時間 SISさせた。

一 30°Cに ®Κ液を口し、（2S, 4S) -卜 (Ρ-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2- (4- (2- ((2S)-2-(p -二ト口べンジルォキシカルボニル) -2-(p-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）ェチルチオ)ァセチル）ピペラジン- 1-ィル)力ノレボニル -4-メルカプトピロリジン 680 mg及びジィソプロピルェチルァミン 0. 196 mlを加え同で 2. 5時間 ®Sさせた。シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィで精製し 630 mg の p-二ト口べンジル (1R， 5S， 6S， 8R, 2' S, 4， S)- 2- ( p-二ト口べンジルォキシカルボニル )-2- (4- (2- ((2S)- 2- (P-ニトロべンジルォキシカルボニル) -2- (P-ニトロべンジルォキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）ァセチル）ピペラジン- 1-ィルカルボニル）ピロリジン- 4-ィノレ)チォ -6- (1-ヒドロキシェチル) -1-メチノレカノレバ'ぺネム- 3-カルボキシレ一トを得た。

薩 (CDCI ) δ ;1 1-1. 4(6H, m) 1. 6-2. 1 (1H, m) 2. 4-2. 9(1H, m) 2. 9-4. 4Q9H, m)

4. 5-4. 9(2H, m) 5. 22(4H, s) 5. 29C2H, s) 5. 1-5. 3(lH, m)

5. 51(lH, d) 7. 4-7. 7(8H, m) 8. l-8. 3(8H, m)

2) p-ニトロべンジル（lR，5S，6S, 8R，2' S, 4' S)-2-(H)-ニトロべンジルォキシカルボ'ニル- 2-(4- (2- ((2S) - 2- (ρ-ニトロペンジノレオキシカルボニル) -2-(p-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）ァセチル）ピペラジン- 1-ィルカルポニル）ピロリジン- 4-ィル)チォ- 6 - (1-ヒドロキシェチル )-1-メチルカルバべネム -3-カルボキシレート 630 mgをテトラヒドロフランとリン酸緩衝液の混合液に溶解し、酸化白金 270 を加え 4. の水素気流下 2時間接薩元した。跡終了を瀘去し、濾液を後ダイヤイオン HP-20を用いたカラムクロマトグラフィに付し、目的物を含む画分を HPLCで纏し標題化^ ¾ 118. 5 mgを得た o

MR(D₂0) δ； 1. 20(3H, d) 1. 28(3H, d) 1. 75-1. 85(1H， m) 2. 80-2. 95(1H， m)

3. 05-3. 15(lH, m) 3. 15-3. 20(lH, m) 3. 20-3. 30(1H, m)

3. 35-3. 50 (3H， m) 3. 60-3. 75 (10H, m) 3. 90-3. 95 (2H, m)

4. 20-4. 30(2H, m) 4. 40-4. 50(lH, m)

同様にして下記化^!を得た。

難例 7 ] (1R， 5S， 6S， 8R， 2， S， 4， S)- 2- (2- (4- (2- ((2R)- 2-カルボキシ- 2 -ァミノェチルチオ）ァセチル）ピぺラジン- 1-ィル)カルボニルピロリジン- 4-ィル)チォ- 6-ひ-ヒドロキシェチル) -卜メチルカノレくぺネム- 3-力ルボン酸

N R(D₂0) δ； 1. 20 (3Η, d) 1.28 (3H, d) 1.75-1. 85 (1H, m) 2.85-2.95 (1H, m)

3.05-3. 15(1H， m) 3. 15-3.20(1H, m) 3.20-3.30(1H， m) 3.35-3.50(3H, m) 3. 60-3. 75(10H, m) 3. 90-3.95(2H, m)

4.20-4.30(2H, m) 4.47(lH，t)

醜例 8 ]

(1R， 5S, 6S， 8R, 2' S， 4' S) -2- (2- (4- (2- (2-ァミノェチルチオ)ァセチル）ピペラジン -卜ィノレ)カルボニルピロリジン- 4-ィル)チォ -6-0ヒドロキシェチル) -1-メチル力ルノくぺネム -3 -カルボン酸

讀 (D₂0) δ； 1.22(3H, d) 1.30(3H, d) 1. 64-1.70 (1H, m) 2.74-2.85(1H， m)

2. 92-2.95(2H, m) 3. 13(1H, d) 3. 17-3.26(3H, m)

3.39-3.45(2H, m) 3.58-3.72(10H, m) 3.84-3.86(lH, m)

4.21-4. 31 (3H， m) 4.76-4. 85(1H， m)

醜例 9 ]

(1R， 5S， 6S， 8R, 2' S， 4' S)- 2-(2- (4- (2-(2-ァミノァセチル)ァミノァセチル）ピペラジン -卜ィノレ)カルボニルピロリジン- 4-ィノレ)チォ -6- (卜ヒドロキシェチル) -；1 -メチルカルノ <ベネム- 3-力ルボン酸

R(D₂0) δ； 1. 23 (3Η, d) 1. 31(3H， d) 1.57-1.65(1H, m) 2, 69-2. 78 QH, m)

3.02-3. 08 (IH, m) 3. 11-3. 16(lH, m) 3. 38-3.45(1H, m)

3.43(2H, s) 3. 54-3. 91 (9H, m) 4. 08-4. 14QH, m) 4. 16-4.30 (4H, m)

[ 例 5 ]

(2S, 4S)-l-(p-二ト口べンジルォキシカノレポニル) - 2- (4- (2-(2-(p-二トロべンジノレォキシカルボニルァミノ）ェトキシ）ァセチル）ピペラジン- 1-ィル)カソレポ'二ル- 4-メノレカプトピロリジン

_OH〜NH₂

1) エタノールアミン 6. 11 gと無水フタール酸 14. 81 gをトルエン 100 ml中で 3時間加熱 »した。液を濃縮後、クロ口ホルムから結晶化し、濾取、観し白色の 2-フタ一ルイミドエタノールを 17. 2gを得た。

腿 (CDC1₃) δ； 3. 84(4H, s) 7. 6-8. 0(4H, m)

2) 2 -フタ一ルイミドエタノール 9. 65 gをテトラヒドロフラン 200 mlに溶解し、 zR素化ナトリウム 3. 00 gをすこしづつ加えた後、 2時間還流し、^ 5物にプロム酢酸メチル 7. 65 gを^ Tし、室温に戻して 1晚辦した。不繊を除き、濾液を^!後クロ口ホルムを加え抽出、有 ¾Sを水洗したのち、硫酸ナトリゥムで、溶媒を E留去、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ製し、黄色オイルのメチル 2 - (2-フタ一ルイミドエトキシ)アセテート 4. 81 g 得た。

MR(CDC1₃) 5； 3. 63(3H，s) 3. 7-4. 0(4H, m) 4. 10 (2H, s) 7. 6-8. 0(4H, m)

3) メチノレ 2-(2-フタ一ルイミドエトキシ)ァセテ一トを 6N塩酸 50 mlに懸濁し 17時間加熱還流した。析出した結晶を濾去し、 1N塩酸で洗浄後、母液を漏した。残渣を 1N塩酸に溶解しカチォン性ィォン交観脂 IR- 120にかけ、水で洗浄後 2Nァンモニァ水で溶出した画分を証纖し、 2 - (2 -ァミノエトキシ)酢酸 873 mgを得た。

N R(D₂0) 6 ； 3. 20(2H, t) 3. 76(2H, t) 3. 97(2H, s)

4) 2- (2-アミノエトキシ)赚 596 mgを水 10 miに溶解し、氷冷下 882 mgの炭 ^7]<：素ナトリゥム、 P-二ト口べンジルォキシカルボニルク口リド 1. 29 gのェ一テル灘を? TFした。液をに戻し 17時間徵微、をとり、^^で難とし職工チルエステノレと分液し、有翻を水洗したのち、菌ナトリゥムでし、灘を E留去して 2-(2 - (P-二ト口べンジルォキシカノレポ'ニルァミノ）ェトキシ)醒 1. 48 gを得た。

MRCCDC1₃) <5 ； 3. 26-3. 80 (4H, m) 4. 12 (2H, s) 5. 20 (2H, s) 5. 65-5. 93 (1H, m)

7. 50(2H，d) 8. 18 (2H, d)

5) (2S, 4R)-l-(p-二ト口ベンジルォキシカルボニル) -4-ヒドロキシプロリン 14. 9 g、ジシクロへキシルカルボジィミド 12. 4 g、 N-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 6. 75 gをテトラヒドロフラン 100 ml 中に加え下 1時間跡させて (2S, 4R)"L- (P-ニトロべンジルォキシカルボニル) -4-ヒドロキシプロリン N-ヒドロキシベンゾ卜リアゾールエステルを得た。これに l-(p-メトキシベンジルォキシカルボニル）ピペラジン 16. 5 gを加え、更に室温で 2時間辦跡させた。反応終了後、折出したジシクロへキシル尿素を濾去し、濾液を斑留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、 i( ^クエン^ 分液して有^!を水法後、ナトリゥム " ^し、溶媒を E留去して油澄を得た。これをシリカゲルカラムク口マトグラフィに付し、クロ口ホノレムおよびク口口ホルムーメタノ一ル混液で展開し、目的とする（2S，4R)-卜 (p-ニトロべンジルォキシカルボニル)-2- (4- (p-メトキシベンジルォキシカルボニル）ピペラジン- 1-ィノレ）力ルポ'ニル- 4-ヒドロキシピロリジン 16.5 gを得た。

N R(CDC1₃) <5 ; 0.90-1.40(2H, m) 3.00-3. 90(llH, m) 3.80(3H, s)

4.40-4.70(1H, m) 4.90-5.44(4H, m) 6.75-7.02(2H, m)

7.20-7. 60(4H, m) 8. 08-8.30(2H, m)

6) トリフェニルホスフイン 11.8 gをテトラヒドロフラン 200 mlに溶解し、ジェチルァゾジカルボキンレ- ト 7.06 mlを一 20°Cに [1しつつ i Tした。

40分後 (2S， 4R)-ト (p-二ト口べンジルォキシカルボ二ル)- 2- (4- (P-メトキシべンジルォキシカルボニル）ピペラジン- 1-ィル）カルボニル- 4-ヒドロキシピロリジン 15. 9 g及びチォ安息香酸 5.2 mlのテトラヒドロフラン皿 (200 ml)を徐々にした。室温下終夜徵丰¾£；後テトラヒドロフランを E留去し、残渣を酢酸ェチル 500 mlに溶解し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後有機層を水洗したのち、硫酸ナトリウムで鶴、溶媒を留去した。得られた (2S，4S)- l-(p- ニトロべンジルォキシカルボニル) - 2-(4-(p-メトキシベンジルォキシカルボニル )ピペラジン- 1-ィノレ)力ルポ'ニル- 4-ベンゾィルチオピ口リジンを精製することなく次に付した。

7) 上記物を氷冷下トリフルォロ酢酸 200 mlおよびァニソ一ル 50 mlに加え室温下 1時間させた。トリフルォロ賺を E留去後、残渣を酢酸ェチノレに溶解して炭 ¾ΤΚ素ナトリゥム水灘で中和し、酢酸ェチル層をとり、水洗後硫酸ナトリウムで難し、溶媒を斑留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム一メタノール混液の画分から (2S， 4S)4-(p-:ト口ベンジノレオキシカルボニル) - 2- (ピペラジン-卜ィノレ)力ルポ'ニル -4 -べンゾィルチォピロリジン 12 gを得た。

腿 (CDC1₃) δ ； 1. 8-2.3(1H, m) 2. 6-3. 3(5H， m) 3.3-4.0(5H， m)

4. 0-4.4(2H, m) 4.6- 5. 0(lH，m) 5.23(2H, s) 7. 3-7. 7(5H, m) 1 7.8- 8.0 (2H，m) 8. 23 (2H, d)

8) 2- (2- (p-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）ェトキシ)酢酸 209mgをテトラヒドロフラン 10 mlに溶解し、氷冷下丰した。卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 161 mg、ジシクロへキシルカルボジィミド 433 mgを加え同で 1時間徵機、（2S, 4S)-1 - (p -二ト口べンジルォキシカゾレポニル) -2- (ピペラジン- 1-ィル）カルボニル- 4-ベンゾィルチオピロリジン 523 m およびトリェチルァミン 0. 146 mlを加え 1時間雖した。不驗を濾去し、賺を E留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的の (2S, 4S)-1- (P-ニトロベンジルォキシカルボニル) - 2- (4-(2-(2-(p-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）ェトキシ）ァセチル）ピペラジン-; I-ィノレ)カルボニル- 4-ベンゾィルチオピロリジン 402 を得た。

NMRCCDC1₃) δ； 1. 80-2. 30 (1H, m) 2. 60-3. 00 (1H, m) 3. 20-4. 00(13H, m)

4. 00-4. 40(4H, m) 4. 60-5. OOQH. m) 5. 00-5. 35 (5H, m)

7. 35-7. 65 (7H, m) 7. 83-8. 00 (2H, m) 8. 00-8. 33 (4H, m) 9) (2S, 4S)-l-(p-—卜口ペンジノレオキンカルボ二ル)- 2-(4-(2-(2-(p-二ト口べンジルォキシカルボニノレアミノ）ェトキシ）ァセチル）ピペラジン- 1-ィル)カルボニル- 4-ベンゾィルチオピロリジン 402 mgを 5 mlのテトラヒドロフランに溶解後 5mlのメタノールを加え氷冷下 ίΙΤ丰した。 69 mgのナトリウムメトキサイドを加え 30分徵丰した。濃塩酸で SfS液を中和したのち溶媒を E留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィに付し、標化^ ¾を 272 mg得た。

MRCCDC1₃) δ； 1. 70-2. 16 (IE m) 2. 50-2. 95(1H, m) 2. 95-3. 93Q3H, m)

3. 93-4. 30 (4H, m) 4. 50-4. 85(1H， m) 5. 00-5. 32(5H, m) 7. 51 (4H, d) 8. 20(4H, d)

例 6 ]

(2S， 4S)- 1- (p-二ト口ベンジルォキシカノレポ'ニル) -2-(4-(2-((2S)-2-(p-二ト口べンジルォキシカノレポ'二ル)- 2- (p-ニトロべンジルォキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）ァセチル）ピペラジン- 1-ィノレ)カルボニル -4-メルカプトピロリジン

1) D-システィン塩酸塩 5.05 gを 4N水酸ィ匕ナトリウムに溶解し P-メトキシベンジルクロリド 9.39 mlを氷冷下し、室温で 2時間霧した。 SiS液をェ一テルで洗浄後で離とし析出した結晶を濾取して S-P-メトキシベンジルシスティンの f炎 ^^晶 7. 78 gを得た。

この S— p—メトキシベンジル体 7. 025 gを水一ァセトニトリノレ混合液に溶解し、炭敝素ナトリウム 12. 75 g、 p—二ト口べンジルォキシカルボニノレク口リド 7, 09 gを氷冷下加え、室温下 1. 5時間勝した。跡液をエーテルで洗淨後濃硫で ^ttとし、賺ェチルエステルで抽出し、有を水洗後、 «ナトリウムで體して溶媒を E留去し、 S - P-メトキシベンジル -N-P-ニトロベンジルォキシカルボニルシスティンの油状物 6. 47 gを得た。

この P-二ト口べンジルォキシカルボ二ノレ体 5. 81 gおよび P-二ト口ベンジルブロミド 3.28 gのジメチルホルムァミド纖にトリェチルァミン 2. 31 mlを氷冷下加え、同温で 1時間、室温で 3時間徵丰した。溶媒を E留去し、残渣を酢酸ェチルエステルに溶解して水洗後、硫酸ナトリウムし、溶媒を留去して得た残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィで籍製し、 S-P-メトキシベンジル -Ν-Ρ-二ト口ペンジノレオキシカルボ二ノレ- D-システィン -Ρ-二ト口ベンジルェステル 7. 31 gを得た。

NMR(CDC1₃) <5； 2. 89 (2H, d) 3. 66(2H, s) 3. 77(3H, s) 4. 5-4. 6QH, m)

5. 21(2H, s) 5. 26C2H, s) 5. 5-5. 7(1H, m) 6. 80(2H, d) 7. 16 (2H, d) 7. 4-7. 6(4H, m) 8. 18(4H, d)

2) S-p -メトキシベンジル- N-p -二ト口べンジルォキシカルボニル- D-システィン -P-二トロベンジルエステル 766 mgをトリフノレオロ猶一ァニソール混合液に溶解し、氷冷下トリフルォロメタンスルホン酸 0. 183 mlを加え下 5時間徵丰した。灘を羅留去後賺ェチルエステルを加え炭素ナトリゥム水赚、飽和 ¾^ で洗净したのち、硫酸ナトリウム ¾ 、灘を^ EE留去して Ν- Ρ-二トロべンジノレォキシカルボニル- D-システィン -p-二ト口べンジルエステル 920 mgを得た。

このものの 319 mg及び 1- P-メトキシベンジルォキシカルボヒル- 4-(2-クロルァセチノレ）ピペラジン 217 のジクロルメタンにトリェチルァミン 0. 186 mlを加え 2時間滅還流した。溶媒を証留去して得られた残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィで精製し、 P-メトキシベンジルォキシカノレポ'ニル -4-(2-((2S) - (p-二ト口ペンジノレオキシカルボニル) -2-(p-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）ァセチル）ピぺラジン 453 mgを淡黄色油状物として得た。醒 (CDC1 5； 3. 11 (2H，d) 3. 3-3. 7(10H, m) 3. 80 (3H, s) 4. 5-4. 9(1H, m)

5. 08(2H, s) 5. 22(2H，s) 5. 28(2H, s) 5. 5-5. 7(1H, m)

6. 89(2H, d) 7. 29(2H, d) 7. 52(4H， d) 8. 17(2H, d)

8. 19(2H, d)

3) (2S， 4R)- 1- (t-ブトキシカルボニル) -2-ェトキシカルボニル- 4-ヒドロキシピ口リジン 193 gをピリジン 500 mlに溶解し、氷冷下 p-トノレエンスノレホニノレク口リド 213 gを加え室温に戻して 20時間難した。混^！を纖し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、 10¾ クェン酸水赚、 5%炭 ¾τΚ素ナトリウム水離、水で順次洗浄後溶媒を ΕΕ留去して (2S, 4R)-l-(t-ブトキシカルボ二ル)- 2-ェトキシカルボニル- 4- (p-トルエンスルホニルォキシピロリジン 289 gを得た。

次いでチォ安息香酸 36. 4 gをジメチルホルムアミド 300 mlに溶解し、水素化ナトリウム 10. 5 gを氷冷下カロえた。ジメチノレホルムァミド 200 mlに溶解した (2 S， 4R)- 1- (t-ブトキシカルボニル) -2-ェトキシカルボニル -4-(p-トルエンスルホニルォキシ）ピロリジン 102 gとヨウ化ナトリウム 37. 5 gを加えて 80°Cで 3時間加熱跡させた。跡混^！を、纖し、残渣をベンゼンに溶解し、有観を 5¾炭酸水素ナトリウム水赚、 10%クェン酸水鎌、水で順次洗浄して!^溶媒を証留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィで精製し (2S, 4S)-l-(t -ブトキシカルボ二ル)- 2-ェトキシカルボニル- 4-ベンゾィルチオピロリジン 66 gを得た。

このもの 66 gを、エタノール 300 mlとナトリウム 4. 4 gから調製したナトリゥムェトキサイドに氷冷下加えて同で 30分させた。液に P-メトキシベンジルクロリド 27. 4 gを氷冷下加えて同で 2時間、室温で 15時間攪拌してさせた。物を濃縮後、酢酸ェチルを加えて有翻を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を厳留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、（2S， 4S)-ト -ブトキシカルボ二ル)- 2 -エトキンカルボニル- 4- (P-メトキシベンジル）チォピロリジン 56 gを得た。

このもの 3. 95 gをトリフノレオロ醉酸 20 mlに溶解し、で 1時間させた後灘を E留去し、残渣を炭 ¾ 素ナトリウム水^ ¾で中和後、混^!を酢酸ェチルで抽出し、有翻を水洗した後、硫酸ナトリウムで鶴し、溶媒を ' E 留去して (2S， 4S)-2-ェトキシカノレポニル -4-(p-メトキシベンジル）チォピロリジン 2.8 gを得た。

これをテトラヒドロフラン 20 mlに溶解し、氷冷下トリェチルァミン 1.4 ml と P-ニトロベンジルォキンカノレポニルクロリド 2.2 gを加えて 3時間 ®Sさせた。灘を E留去し、残渣に猶ェチルを加え、有漏を水洗後、碰ナトリウムし、溶媒を E留去して (2S, 4S)- 1- P-ニトロべンジルォキシカルボニル -2-エトキシカノレポ二ル- 4-(p -メトキシべンジル）チォピロリジン 4. 5 gを得た。これをエタノール 50 mlに溶解し、 1N7]<酸化ナトリウム 24 mlを加え 15時間攪拌跡後、溶媒を証留去し、 '纖液を水で希釈後、賺ェチルで洗淨した。水層をクエン^ K謙で離とし、賺ェチルで抽出し、有觀を水洗後、 «ナトリゥム "¾ ^し、灘を舰留去して (2S, 4S)- :Kp-二ト口ベンジルォキシカルポ'ニル) -4-(p-メトキシベンジル）チォプロリン 2. 9 gを得た。

腿 (CDG1₃) S ; 1.8-2.8(2H, m) 2.9-3.6(3H, m) 3. 73 (2H, s) 3. 80(3H，s)

4.34(1H, t) 5. 24(2H, s) 6. 21(1H, s) 6. 86(2H, d)

7.23 (2H, d) 7. 4-7. 6(2H, m) 8. 1-8. 3 (2H, in) 4) (2S, 4S)-l-(p--ト口べンジルォキシカルボニル) -4-(p-メトキシベンジルチォ)プロリン 278 mgをジクロルメタン 5 mlに溶解し、これにォキザリルク口リド 0. 109 ml及びジメチルホルムァミド 1滴を加え 1.5時間させ、次いで溶媒を歴留去し (2S, 4S)-卜 (P-ニトロべンジルォキシカルボニル) -4-(p-メトキシべンジル）チォプロリンク口リドを得た。

±1己 2)で得た l-(p-メトキシベンジルォキシカルボ二ル)- 4- (2- ((2S) -2-(p-二ト口ペンジノレオキシカルボニル) -2- (p-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）ェチルチオ)ァセチノレ）ピペラジン 453 mgをトリフゾレオ口, 3 mlと 30分 SiSさせ、次いで皿を ffi留去した。これをジクロルメタンに溶解後トリェチルアミン 2. 18 mlを加え更に先の酸クロリドと加熱し、物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して (2S， 4S)-卜 (P-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2 - (4-(2- ((2S)-2- (P-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2-(p-二ト口ベンジルォキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）ァセチル）ピペラジン-卜ィルカルボニル) -4 -

(P-メトキシベンジノレ)チォピロリジンを 494 mg得た。

NMRCCDC1 δ； 1. 6-2. 1(1H， m) 2. 3-2. 7(1H, m) 2. 8-3. 8(15H， m)

3. 73(2H, s) 3. 78(3H, s) 4. 4-4. 8(2H, m) 5. 18(2H, s) 5. 23(2Hs) 5. 29 (2H, s) 6. 85(2H, d) 7. 23(2H, d)

7. 4-7. 6(6¾ m) 8. 1-8. 3(6H，m)

5) 上記 4)で得た (2S, 4S)-卜 (p-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2-(4- (2-((2 S)-2-(p-二ト口ペンジノレオキシカルボ二ノレ)- 2 -（p-二ト口ペンジノレオキシカルボニルァミノ）ェチルチオ)ァセチル）ピペラジン- 1-ィルカルボニル) -4-(p-メトキシべンジル)チォピ口リジン 774 mgをトリフノレォロ酢酸一ァニソ一ノレ混液に溶解し、室温下トリフルォロメタンスルホン酸 0. 021 mlを加え 4時間跡した。溶媒を E留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィで精製し、標題の目的物を得た。

匿 (CDC1₃) 5； 1. 6-2. 1 (2H， m) 2. 5-2. 8(1H, m) 2. 8-4. 2(15H， m)

4. 4-4. 8(2H, m) 5. 23(4H, s) 5. 29(2H, s) 7· 4-7. 6(6H，m)

8. 1-8. 3(6H， m)

瞬例 7 ]

(2S， 4S)- 1- p-二ト口べンジルォキシカルボニル) -2-(4-(2- ((2R)- 2-(p-二卜口べンジルォキシカルボ二ル)- 2-(p-二ト口ペンジノレオキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）ァセチル）ピペラジン -1-ィル）カルボニル -4-メルカプトピロリジン讀 (CDC1₃) 5 ; 1. 6-2. 2(2H, m) 2. 5-2. 9(lH, m) 2. 9-4. 2(15H, m)

4. 5-4. 8(2H, m) 5. 23(4H, s) 5. 29(2H, s) 7. 4-7. 6(6H, m)

8. 1-8. 3(6H, m)

瞬例 8 ]

(2S, 4S)- (p -二ト口べンジルォキシカルボニル) -2- (4 - (2- (2 - (p-二ト口べンジルォキシカルボニル)ァミノェチルチオ)ァセチル）ピペラジン- 1-ィル）カルボ二ル -4-メルカプトピロリジン

N RCCDC1 ) δ； 1. 81-1. 92(1H， m) 2. 45-2. 82(4H, m) 3. 13-3. 64(14H, m)

4. 00-4. 20 (1H, m) 4. 59-4. 78(1H, m) 5. 19(4H， s) 5. 31 - 5. 59(1H, m) 7. 51 (4H, d) 8.21(4H，d)

例 9 ]

(2S, 4S)-l-(p -二ト口べンジルォキシカノレポニル) - 2- (4-(2-(2-p-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノァセチル)アミノァセチル）ピペラジン-； I-ィル)カノレポ二ノレ- 4-メノレ力プトピロリジン

NMRCCDC1 δ； 1. 70-2. 13QH, m) 2.50-2. 95(1H, m) 3. 10-4.30Q5H, m)

4.50-4. 90(1H, m) 5. 00-5.40(4H, m) 5. 64-5. 93(lH, m) 6. 92-7.25QH, s) 7. 50(4H, d) 8.20(4H，d)

本発明は、纖菌を含む各種菌株に捕でかつに優 D H P等の加水分^ «にも安定な物質を^^すること力できる。

Claims

請求の範囲

1 . "^式 ( I )

( I )

(R¹は低級アルキル基をまたは保護基を有することもあるヒドロキシ低級アルキル基を意味する。

R²は水素原子または »アルキル基を意味する。

R⁴はァミノ基の保護基、水素原子または纖アルキル基を意味する。

R⁵および ~R⁶は各々同一または異なって水素原子、水酸基、纖アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基またはハロゲン原子を意味し、さらに R⁵およひが"^になつて炭素数 2から 6のアルキレン基を形成してもよい。

R⁷は水素原子、纖ァルキル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、保護基を有することもある力ルボキシル基または部分構造

-C0NR^{7 1}R^{7 2}

を意味する。ここで R^{7 1}およびは、各々同一または異なって水素原子または級アルキル基を意味する。

R⁸は水素原子、 «アルキル基またはヒドロキシ ^アルキル基を意味する。ここで、 R⁷およびは H¾になって炭素数 2から 6のアルキレン基を形成してもよい。

R⁹および ITは各々同一または異なってァミノ基の保護基、水素原子または纖アルキル基を意味する。

Zは単結合、酸素原子、硫黄原子、あるいは部分構造

— CRHR^{1 2} ―、一 NR^{1 3}C0—、一 C0 R^{1 4}—、または一NR^{1 5}— 纖ァルキノヒドロキシ纖アルキノ!^またはハロゲン原子を！^し、さらに R¹ 'および R^{1 2}力^^になつて^^数 2から 6のアルキレン基 ^^成してもよい。 R^{1 3}および R"は各々同一または異なって水親子または纖ァルキル基を S¾する。 R^{1 5} はアミノ¾©^¾^水素原子または «アルキノ! ^を！^ する 0

mおよび nはそれぞ¾6《0から 6のを！ ¾する。）

で表される化^ %およびその ¾o

2. R¹力く 1-ヒドロキシェチノである請求の画第 1項 2ttの化^およびそ

3. 6S, 8R- 6-α-ヒドロキシェチル)カルバ^ ^ム誘¾^ある請求の ISffi^l 項また 2項の化^ ¾ぉよびその ¾o

. 1R, 5S, 6S, 8R-6-Q-ヒドロキシェチル) -1-メチルカルバぺネム誘^ ある請求の fSH^ 1項また (媒 2項の化^ ¾ぉよびその塩

5. (1R, 5S, 6S, 8R, 2' S, 4' S) - 2- ((2-((4-((2S)-5_ァミノ- 2_ ヒドロキシペンタノィル）ピぺラジン- 1一ィル）カルボニル）ピロリジン- 4-ィル）チ才） -6-Q- ヒドロキシェチル) -1-メチルカルバぺネム -3-カルボン^ Tある請求の fSH第 1 項または第 2項の化^/およびその

6. (1R, 5S, 6S, 8R, 2， S, 4' S)-2-(2-(4-(2-(2-ァミノエトキン)ァセチル)ピペラジン- 1_ィル)カルボニルピロリジン- 4-ィノレ)チォ -6-C1-ヒドロキシェチル )-1- メチルカルバぺネム -3-カルボン^ある請求の fgffl第 1項また〖 2項の化合物およびその; &