WO1991012266A1

WO1991012266A1 - Peptide compound

Info

Publication number: WO1991012266A1
Application number: PCT/JP1991/000167
Authority: WO
Inventors: Masaaki Matsuo; Daijiro Hagiwara; Hiroshi Miyake
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1990-02-15
Filing date: 1991-02-12
Publication date: 1991-08-22
Also published as: EP0515681A4; EP0515681A1; US5321032A

Description

明細書

発明の名称

ベプチド化合物

技術分野

この発明は新規ペプチド化合物およびその塩に関し、さらに詳細には、タキキニン拮抗作用、特にサブスタンス P拮抗作用、ニューロキニン A拮抗作用、ニューロキニン B拮抗作用などの薬理活性を有する新規ペプチド化合物およびその塩、その製造法、ならびにそれらを有効成分とするタキキニン拮抗剤に関するものである。

背景技術

この発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特にサブスタンス P拮抗作用、ニューロキニン A拮抗作用、ニューロキニン B拮抗作用などの薬理活性を有する新規かつ有用なベブチド化合物ならびにその塩を提供することである。

この発明の他の目的は、前記ペプチド化合物およびその塩の製造法を提供することである。

この発明のさらに他の目的は、前記ペプチド化合物ならびにその塩を有効成分として含有するタキキュン拮抗剤を提供することである。

この発明のさらにいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン介在性疾患、例えば、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、喀痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患：接触性皮虜炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮虜炎などの皮膚疾患；慢性関節リゥマチ、変形性関節炎などの炎症性疾患；疼痛（例えば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛等）などの治療または予防に有用な前記ペプチド化合物またほその塩のタキキニン拮抗剤、特にサブスタンス P拮抗剤、ニューロキニン A拮抗剤またはニューロキニン B拮抗剤としての使用を提供することである。

発明の開示

この発明の目的化合物は下記一般式（ I ) で示すことができる。

R ¹ - A ¹ - D - T rp ( R ² ) - A ² - R ³ … （ I ) [式中、

R ¹ は水素またはァミノ保護基、

R ² はァミノ保護基、

R ³ はアル（低級）アルコキシ基または

N - (低級）アルキル一 N—アル (低級）アルキルアミノ基、

A ¹ は单結合または 1 個のアミノ酸残基、

A ² は P h e 以外の 1 個のアミノ酸残基

を夫々意味する ]

発明を実施するための最良の形態

この究明の目的化合物（ I ) は、下記反応式で説明される方法によって製造することができる。製造法 1

H - A ² 一 R ³

( II a ) またはァミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩

R ¹³ - D - Trp (R ²) - 0 H

( II b ) または力ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩

R ^{l a}— D - Trp (R ²) - A ² - R ³

( l a ) またはその塩製造法 2

R ¹³ D - Trp (R ²) - A ² 一 R ³

( l a ) またはその塩

ァミノ保護基の脱離

H - D - Trp (R ²) - A ² 一 R ³

( l ) またはその塩製造法 3

H - D - Trp (R ²) - A ² 一 R ³

( l b ) またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩

R ^{1 b} - A ¹ - O H

( II c ) または力ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩

R 1 b _ A ¹ - D - Trp (R ²) A 一 R ³

( I c ) またはその塩製造法 4 R ^{l b} A ¹ - D - Trp (R ²) - A ² - R

( I d ) またはその塩

ァミノ保護基の脱離

H - A ¹ 一 D - Trp (R ²) - A ² 一 R ³

( I e ) またはその塩製造法 5

H - A ¹ - D - Trp (R ²) - A ² - R ³

( I e ) またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩

ァミノ保護基の導入

R ^{1 c} - A ¹ 一 D— Trp (R 一 A ² - R ³

( I f )

またほその塩

[上記反応式中、 R ^{l a}, R ^{1 b}, R ^{l c}はァミノ保護基、 R ¹ ， R ² , R ³ , A ¹ , A ² はそれぞれ前と同じ意味] 上記反応式に示した化合物（ l a ) , ( I b ) , ( I c ) , ( I d ) , ( I e ) , ( I f ) はいずれも本発明の目的化合物（ I ) に包含されるものである。従って以下の記述においてはこれらを総称して単に目的化合物（ I ) と言うこともある。また化合物（ II a ) , ( II b ) , ( II c ) はいずれも原料化合物として用いられるものであって、それらのうちある種のものは新規であり、後述の製造例に記載した操作法または常法に従って製造することができる。この明細書を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤等は、この技術分野において普通に使用される I U P A C - I U B (生化学命名法委員会）による略号によって示すことにする。

さらにまた特に指示がなければ、アミノ酸およびそれらの残基そのような略号によって示される場合には、 L型配置の化合物および残基を意味し、 D型配置の化合物および残基は D — なる記載によって示される。

目的化合物（ I ) の好適な塩類は常用の無毒性塩類であり、例えば酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩、または例えばアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩、または例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩のような金属塩、アンモニゥム塩、例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミノ塩、ビリジン塩、ビコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , N " ージベンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。

この明細書の以上および以下の記載において、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子 1 個ないし 6個、好ましくは炭素原子 1 個ないし 4個を意味するものとする。

記号 A ¹ において用いられる「アミノ酸残基」における「アミノ酸」とは、脂肪族鎖状炭化水素化合物、脂肪族環状炭化水素化合物、芳香族化合物、または複素環式化合物あるいはそれらの部分的水素付加化合物や脱水素化合物に少なくとも 1 個ずつのアミノ基とカルボキシ基が置換されている化合物であって、更に任意の置換基を有するものであっても良い。そして特に好適な「アミノ酸残基」とは、上記のような「アミノ酸」から誘導された二価の残基を意味し、そのようなアミノ酸としては、グリシン（ G 1 y) 、 D—または L ーァラニン（Ala) 、；3 — ァラニン（）3 — Ala)、 D—または L一バリン（Val)、 D—または L一口イシン（Leu) 、 D—または L ーィソロイシン（ 11 e) 、 D —または L ーセリン（S e r) 、 D—または L ースレオニン（Thr) 、 D — または L 一システィン (Cys) 、 D—または L一メチォニン（Met) 、 D—または L一フエ二ルァラニン（P he) 、 D —または L一トリブトファン (Trp)、 D — または L一チシン（Tyr) 、 D—または L ーブ口リン（Pro) 、 D — または L 一 4 ーヒドロキシブ口リン (Hyp) 、 D - または L ービ口グルタミン酸（pGlu)のような中性アミノ酸、 D - または L —グルタミン酸（G 1 u) 、 D—または L ーァスパラギン酸（Asp) 、 D—または L - /3 — ァスパラギン酸 β - Asp)、 D—または L -グルタミン（Gin) 、 D — またほ L - ァスパラギン（Asn) のような酸性アミノ酸、および D—またはし一リジン（Lys) 、 D—または L - アルギニン (Arg) 、 D — または L - ヒスチジン（His) 、 D - または L一オル二チン（ 0 _{r n} ) 、 D — または L 一ビリジルァラニン (Pyrala)のような塩基性アミノ酸が挙げられる。

また記号 A ² において用いられる「アミノ酸残基」における「アミノ酸 J については、記号 A ¹ に係る「アミノ酸」として説明したもののうち L一 Phe ( L—フエ二ルァラニン）を除くという点以外は全く同様の説明が適用される。従って D—フヱニルァラニンや置換基を有する L一フエ二ルァラ二ン'は A ² に含まれる。そして好適な「アミノ酸」としては、記号 A ¹ に係る好適「アミノ酸」として例示したものの他、 N -メチルフヱニルァラニン、更には P - ァミノ安息香酸、

0 — ァミノ安息香酸、 1 ーァミノナフタリン一 2 — 力ルボン酸、 2 ,3 — ジヒドロインデンー 2 — アミノー 2 — 力ルボン酸、ビロール一 2 —力ルボン酸、 3 —ビリジルァラニン、 3 H—インドールー 2—力ルボン酸、キノリン一 2—カルボン酸、 1 ,2 ,3.4 —テ卜ラヒドロイソキノリン一 3 — 力ルボン酸等を挙げることができる。

上記の様に例示されたアミノ酸に置換され得る基としてほ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ァリール基、アル（低級）アルキル基、複素環式基、複素環（低級）アルキル基などが例示される。また後述のようなアミノ酸およびペプチドの化学分野で使用され得る通常の保護基のような適当な置換基で置換されていても良い。そして低級アルキル基としてはメチル、ェチル、プロビル、プチル、第 3級プチル、へキシル等が例示され、低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ブポキシ、ブトキシ等が例示され、ハロゲンとしては弗素、塩素、臭素、沃素が挙げられ、ァリール基としてはフユニル、ナフチル等が例示され、アル（低級）アルキル基としてはべンジル、フヱネチル等が例示され、複素現式基としては、フリル、ォキサゾリル、ォキサゾリニル、ォキサゾリ.ジニル、チェニル、チアゾリル、チアゾリニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジル、ピリジル、ビラニル、キノリル、イソキノリル等が例示され、複素環（低級）アルキル基としては 2 - ( フラン一 2 —ィル）ェチル、 2 — （才キサゾリン一 3 — ィル）ェチル、 2— （チォフェン一 2—ィル）ェチル、 3 — ( チアゾリンー 3—ィル）プロビル、 3— （ピロ一ルー 2 — ィル）ブビル、 2 — （イミダゾリン一 2 — ィル）プロビル等が例示される。

そして特に好適な「アミノ酸」としては、側鎖に芳香族環または複素環を有する —アミノ酸が挙げられ、さらに好ましくは、 3 位に芳香族環または複素環を有するァラニン（例えば、 N —メチルフエ二ルァラニン、 D—フエ二ルァラ二ン、チロシン、 3 — チェ二ルァラニン、 3 — ビリジルァラ二ン等）、テトラヒドロイノキノリン一 3—力ルボン酸、 2， 3 ージヒドロインデンー 2—ァミノ一 2—力ルボン酸等が挙げられる。

式「 - T r p ( R ² ) - J に関しては、これほ R ² がトリブトファン残基のィンドール基の 1 位に置換されている基を意味する。

好適な「ァミノ保護基」としては、アミノ酸およびべプチドの化学の分野で使用される常用の保護基、すなわち、例えばトリチル、ベンズヒドリル、ベンジル等のアル（低級）ァルキル基、ジニトロフヱニル基、例えば 1 -メトキシカルボ二ルー 1 一プロペン一 2 —ィル等の低級アルコキシカルボ二ル（低級）アルケニル基、例えば 1 一べンゾィルー 1 一プロペン一 2 -ィル等のァロイル（低級）アルケニル基、例えば 2 — ヒドロキシベンジリデン等のヒドロキシアル（低級）ァルキリデン基、例えばトリメチルシリル等のトリ（低級）ァルキルシリルのようなシリル化合物、下記ァシル基等が挙げられる。

好適な「ァシル基」としては、脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基、複素璟ァシル基、および芳香族基または複素環基で置換された脂肪族ァシル基が挙げられる。

脂肪族ァシル基としては、力ルバモイル基、例えばホルミル、ァセチル、ブロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ノレリル、イソノレリル、ビバロイル、へキサメイル等の低級アルカノィル基、例えばメシル、ェタンスルホニル、ブロパンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基、例えばメトキシカレポニル、エトキシカルボニル、ブロボキシカルボ二ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばァクリロイル、メタクリロイル、クロトノィル等の低級アルケノィル基、例えばシク口へキサンカルボニル等の（ C ₃ - C 7 ) シクロアルカン力ルポニル基、アミジノ基、例えばメトキサリル、エトキサリル、第三級ブトキサリル等の低級アルコキサリル基のような保護されたカルボキシカルボニル基等のような、飽和または不飽和の非環式または環式ァシル基が挙げられる。

芳香族ァシル基としでは、例えばベンゾィル、トルオイル、キシロイル等のァロイル基、例えばベンゼンスルホ二ル、トシル等のアレーンスルホニル基等が挙げられる。

複素環ァシル基としてほ、例えばフロイル、テメイル、二コチノィル、イソニコチノィル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、モルホリノカルボニル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。芳香族基で置換された脂肪族ァシル基としては、例えばフエ二ルァセチル、フヱニルブロピオニル、フエニルへキサノィル等のフユニル（低級）アルカノィル基のようなアル (低級）アルカノィル基、例えばべンジルォキシカルボ二ル、フヱネチルォキシカルボニル等のフユニル（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばフエノキシァセチル、フエノキシプロピオ二ル等のフユノキシ（低級）アルカノィル基等が挙げられる。

複素璟基で置換された脂肪族ァシル基としては、チェニルァセチル、イミダゾリルァセチル、フリルァセチル、テトラゾリルァセチル、チアゾリルァセチル、チアジアゾリルァセチル、チェ二ルブロピオニル、チアジアゾリルブロビ才ニル等が挙げられる。

これらのァシル基はさらに、カルボキシ基、例えばメチル、ェチル、プロビル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ベンチル、へキシル等の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、沃素、弗素のようなハロゲン、力ルバモイル基、例えばホルミル、ァセチル、ブロビォニル等の低級アルカノィル基、例えばベンジル等のアル（低級）アルキル基、例えばメチル、ェチル、プロビル、イソプロビル、プチル、第三級ブチル等の低級アルキル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカル-ボニル基、 ί列えばカルボキシメチル、力ルボキシェチル等のカルボキシ（低級）アルキル基、例えば第三級ブトキシカルボニルメチル等の保護されたカルボキシ（低級）ァルキル基等が挙げられる。

記号 R ³ で示される好適な「アル（低級）アルコキシ基」としては、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、トリチルォキシ、 3 — フエニルブロボキシ、 4 一フエニルブトキシ、ベンズヒドリルォキシ等の基が挙げられる。

同じく記号 R ³ で示される好適な「 Ν - （低級）アルキルー Ν — アル（低級）アルキルアミノ基」としては、 Ν —メチルー Ν —ベンジルァミノ、 Ν —メチルー Ν — フエネチルァミノ、 Ν —メチルー Ν — トリチルァミノ、 Ν —メチルー Ν — ベンズヒドリルァミノ、 Ν —ェチルー Ν —ベンジルァミノ、

Ν —ェチルー Ν — フエネチルァミノ等の基が挙げられる。個々の基については夫々前に説明した通りであるが、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ および A ¹ 、 A ² の好ましい実施態様は次の通りである。

R ¹ は水素：またはァシル基、例えば、力ルバモイル基；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基；例えばホルミル、ァセチル、プロビォニル、ブチリル等の低級アル力ノィル基；例えばべンジルォキシカルボニル等のモノ、ジまたは 'トリフヱニル（低級）アルコキシカルボニル基等のようなアル（低級）アルコキシカルボニル基；例えば力ルバモィルァセチル、スクシンァモイル等の力ルバモイル（低級）ァルカノィル基；例えばメトキサリル、第三級一ブトキサリル等の低級アルコキサリル基；例えばジメチルァミノァセチル、ジェチルアミノアセチル、ジェチルアミノブ口ピオニル等のジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノィル基：例えば N —べンジルー N —第三級一ブトキシカルボニルァミノァセチル等の N —モノ、ジまたはトリフユニル（低級）アルキル一 N —低級アルコキシカルボニルァミノ（低級）アル力メイル基等のような N — アル（低級）アルキル一 N -低級ァルコキシカルボニルァミノ（低級）アルカノィル基；例えばテトラゾリルァセチル等のテトラゾリル（低級）アルカノィル基、例えばホルムアミドチアゾリルァセチル等の低級ァルカノィルァミノチアゾリル（低級）アルカノィル基のようなアルカノィル基上にァシルアミノ基を有していてもよいァシルァミノチアゾリル（低級）アル力メイル基、例えば 2 — ホルムアミドアセチル、一 2 —第三級一ブトキシカルボニルァミノチアゾリル、 2 —ホルムアミドチアゾリルー 2 — ァセトアミドアセチル等のアルカノィル基上に低級アルコキシカルボニルァミノ基または低級アルカノィルァミノ基を有している低級アルカノィルァミノチアゾリル（低級）アルカノィル基等のような任意にァシルァミノ基で置換された複素環（低級）アルカノィル基；例えばォキサ口、カルボキシァセチル、カルボキシブ口ピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシバレリル等のカルボキシ（低級）アルカノィル基；例えばヒドロキシァセチル等のヒドロキシ（低級）アルカノィル基；例えば 4一モルホリンカルボニル等のモルホリンカルボニル基等のような複素璟カルボニル基：例えぱメチルカルバモイル、第三級一プチルカルバモイル等の低級アルキル力ルバモイル基；例えばカルボキシメチルアミノアセチル等の力ルポキシ（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノィル基；例えばベンジルァミノァセチル等のモノ、ジまたはトリフエニル（低級）アルキルアミノ（低級）アルカンィル基等のァル（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノィル基：例えば N -第三級一ブトキシカルボ二ルー N—第三級一ブトキシカルボニルメチルァミノァセチル等の N—低級アルコキシカルボニルー N—低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルァミノ（低級）アルカノィル基等。

R ² は例えばホルミル、ァセチル等の低級アルカノィル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のァレーンスルホニル基等のようなァシル基；例えば力ルバモイルメチル等の力ルバモイル（低級）アルキル基；例えばェ卜キシカルボニルメチル等の低級アルコキシカルボニル（ィ g 級）アルキル基等のようなエステル化されたカルボキシ（低級）アルキル基；例えばカルボキシメチル等の力ルボキシ (低級）アルキル基等。

R ³ は例えばベンジルォキシ、フヱネチルォキシ等のモノ、ジまたはトリフユニル（低級）アルコキシ基等のアル (低級）アルコキシ基；または例えば N — メチルー N—ベンジルァミノ、 N — ェチルー N —ベンジルァミノ等のような

N - (低級）アルキル一 N—アル（低級）アルキルアミノ基

A ¹ はグルタミン、セリン、アスクラギン、グルタミン酸、トレ才ニン、リジン、ヒスチジン、 — ァスノラギン酸、オル二チン、グリシン、チロシン、トリブトファン、ヒドロキシブ口リン、ピログルタミン酸、 3 — ァラニン、 N ⁵ ,

N ⁵ - ジ（低級）アルキルグルタミン、 N ⁶ — トリノ、口（低級）アルコキシカルボ二ルリジン、 N & —アル（低級）アルコキシカルボ二ルリジン、 N て一アレーンスルホニルヒスチジン、 N ⁵ —アル（低級）アルコキシカルボニルオルニチン、 N ⁶ —八口アル（低級）アルコキシカルボ二ルリジン、 0 ³ 一アル（低級）アルキルトレ才ニン、 N—低級アルキルトレオニン、グルタミン酸 0 ⁵ — トリノ \ 口（低級）アルキル、 0 ³ — カルボキシ（低級）アルカノィルトレオニン

A ² はグリシン、フエニルグリシン、チロシン、リジン、 D—フヱニルァラニン、メチルフヱニルァラニン、 3 — ピリジルァラニン、 3 —チェ二ルァラニン、 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロイソキノリン一 3 — 力ルボン酸、 2 , 3 — ジヒドロインデンー 2 — ァミノ一 2 — 力ルボン酸等。

次に目的化合物（ I ) の製造法を以下詳細に説明する。製造法 1

目的化合物（ I a ) またはその塩は、化合物（ II a ) またはァミノ基におけるその反応性誘導体またほその塩を、化合物（ II b ) またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。

化合物（ II a ) のァミノ基における好適な反応性誘導体としては、ィ匕合物（ II a ) とアルデヒド、ケトン等のような力ルポニル化合物との反応によって生成するシッフの塩基型ィミノまたはそのェナミン型互変異性体；化合物（ II a ) とビス（トリメチルシリル）ァセトアミド、モノ（トリメチルシリル）ァセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（ II a ) と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられる。

化合物（ II a ) およびその反応性誘導体の好適な塩類についてほ、化合物（ I ) について例示したものを参照すればよレヽ ₀

化合物（ II b ) のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例としてほ酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアルキル燐酸、フユ二ル憐酸、ジフユニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チォ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、ブロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ビバリン酸、ペンタン酸、イソベンタン酸、 2 —ェチル酪酸、トリクロ口酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、 4 -置換イミダゾ一ル、ジメチルビラゾール、トリァゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシァノメチルエステル、ジメチルイミノメチル [ ( C H ₃ ) ₂ N - C H -]エステル、 2 , 4 — ジニトロフエニルエステル、トリクロ口フエニルエステル、ペンタクロロフエニレエステル、メシルフエニルエステル、フエ二ルァゾフエニルエステル、フエ二ルチオエステル、 p—二トロフエ二ルチオエステル、 p — クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ビラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、 8 — キノリルチオエステル等の活性エステル、または例えば N , N —ジメチルヒドロキシルァミン、 1 ーヒド U キシー 2 - ( 1 H ) 一ピリドン、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシフタルイミド、 1 ーヒドロキシー 1 H—ベンゾトリァゾール等の N—ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物 ( II b ) の種類によってそれらから選択することができる。

化合物（ II b ) およびその反応性誘導体の好適な塩類としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシゥム塩等のアル力リ土類金属塩、アンモニゥム塩、例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ビコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , N " ージベンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩、ならびに化合物（ I ) について例示したような酸付加塩が挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、アセトン、ジォキサン、ァセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、 N， N - ジメチルホルムアミド、ビリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。

この反応において化合物（ II b ) を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、 N , N ' ージシクロへキシルカルボジイミド； N — シクロへキシルー N z —モルホリノエチルカルボジイミド； N—シクロへキシルー N 一（ 4 ージェチルアミノシクロへキシル）カルボジイミド； N , N ージェチルカルボジイミド： N , N ージイソブロビルカルボジイミド； N — ェチルー N ' — （ 3 — ジメチルアミノブロビル）カルボジイミド： N , N ' 一カルボニルビス一（ 2 — メチルイミダゾ '一ル）；ベンタメチレンケテン一 N—シクロへキシルイミン：ジフエ二ルケテン一 N—シクロへキシルイミン：エトキシアセチレン： 1 一アルコキシ一 1 一クロロェチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸ェチル；ポリ燐酸イソプロピル；才キシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフエニルホスホリルアジド；塩化チォニル；塩化才キサリル；例えばクロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソプロビル等のハロギ酸低級アルキル；卜リフエニルホスフィン； 2 —ェチル一 7 — ヒドロキシベンズイソォキサゾリゥム塩； 2 —ェチル一 5 - ( m—スルホフヱニル）イソォキサゾリゥムヒドロキシド分子内塩； 1 - ( P — クロ口ベンゼンスルホ二ルォキシ）一 6 —クロロー 1 H —べンゾトリァゾール： N , N —ジメチルホルムアミドと塩化チォニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、才キシ塩化燐等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。

反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルァミン、ビリジン、 N — （低級）アルキルモルホリン、 N , N — ジ（低級）アルキルベンジルァミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行うこともできる。

反応温度は特に限定されないが、通常は^却下ないし加温下に反応が行われる。

製造法 2

目的化合物（ I b ) またはその塩は、化合物（ I a ) またはその塩をァミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。

化合物（ I a ) および（ l b ) の好適な塩類については、化合物（ I ) について例示したものを参照すればよい。

この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行われる。

加水分解は塩基、またはリューイス酸を含めた酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等のァルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチルァミン、卜リエチルァミン等のトリァルキルァミン、ビコリン、 1， 5 — ジァザビシクロ [4 . 3 . 0] ノンー 5 — ェン、 1 , 4 ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1 , 8 - ジァザビシクロ [ 5 · 4 . 0] ゥンデス一 7 —ェン等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、ブロビオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素等の無機酸および例えばピリジン塩酸塩等の酸付加塩が挙げられる。

例えばトリクロロ酢酸、トリフルォロ酢酸等のトリハロ酢酸等のようなリューイス酸を使用する脱離は、例えばァニソール、フヱノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、塩ィ匕メチレン、クロ口ホルム、テトラクロ口メタン、テ卜ラヒドロフラン、それらの混合物のような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用することができる。反応温度ほ特に限定されず、通常却下ないし加熱下に反応を行うことができる。

脱離反応に適用できる還元法としはては化学的還元と接触還元とが挙げられる。

化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属、または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と例えばギ酸、酢酸、ブロビオン酸、トリフルォ口酢酸、 ρ トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。

接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジゥム、ノぺラジウム炭素、コロイドノラジウム、パラジウム一硫酸バリゥム、パラジウム炭酸バリゥム等のパラジウム触媒、例えば違元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネ一鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の触媒である。

還元は通常、水、メタノ -"ル、エタノール、ブロパノ一ル、 Ν , Ν ジメチルホルムアミドのような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。

さらに、化学的還元に使用される上記酸が液体である場合にはそれらも溶媒として使用することができる。さらにまた、接触還元に使用ざれる好適な溶媒としては、上記溶媒およびその他ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のような常用の溶媒またはそれらの混合物が挙げられる。

反応温度は特に限定されず、通常拎却下ないし加熱下に反応を行うことができる。

製造法 3

目的化合物（ I c ) またはその塩は、化合物（ I b ) またはァミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ II c ) またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。

化合物（ I b ) およびその反応性誘導体の好適な塩類については、化合物（ II a ) について例示したものを参照すればよい。

化合物（ II c ) およびその反応性誘導体の好適な塩類については、化合物（ Π b ) について例示したものを参照すればよい。

化合物（ I c ) の好適な塩類については化合物（ I ) について例示したものを参照すればよい。

この反応は製造法 1 と実質的に同様にして行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件については製造法 1 の説明を参照すればよい。

製造法 4

目的化合物（ I e ) またはその塩は、化合物（ I d ) またはその塩をァミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。

この反応は製造法 2 と実質的に同様にして行なうことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば塩基、酸、遠元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件については製造法 2 の説明を参照すればよい。

この脱離反応においては、 R ^{l b}のアミノ保護基およびノまたは R ³ で示される基に含まれる低級アルキル基がこの製造法の反応中または後処理工程で脱離する場合もあるが、これらもその範囲内に包含される。

製造法 5

目的化合物（ I f ) またその塩は、化合物（ I e ) またはァミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩をァミノ保護基の導入反応に付すことにより製造することができる。

この反応は製造法 1 と実質的に同様にして行なうことができ、従ってこの反応の反応方式および例えば反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件については製造法 1 の説明を参照すればよい。上記製造法によって得られた化合物は粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿等のような常法により单離、精製することができる。化合物（ I ) およびその他の化合物ほ不斉炭素原子に基づく 1 個以上の立体異性体を含んでいてもよく、そのような異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包舍されるものとする。

目的化合物（ I ) およびその塩は、タキキニン拮抗作用、特にサブスタンス P拮抗作用、ニューロキニン A掊抗作用、ニューロキュン B拮抗作用などの薬理活性を有するので、タキキニン介在性疾患、例えば、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、喀痰などの呼吸器疾患：結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトビー性皮 Jf炎、じんま疹、その他の湿疹様皮虜炎などの皮膚疾患：慢性関節リゥマチ、変形性関節炎などの炎症性疾患；疼痛（例えば、片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛等）などの治療または予防に有用である。

さらに、この発明の目的化合物（ I ) は、緑内障、ぶどう膜炎などの眼疾患；潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性ァレルギ一などの消化器疾患；腎炎などの炎症性疾患； .高血圧、狭心症、心不全、血栓症などの循環器疾患；てんかん；痙性麻痺；頻尿；痴呆；ァルツハイマー疾患；精神分裂症；ハンチントン舞踏病；カルチノィド症候群などの治療または予防に有用であり、免疫抑制剤としても有用であることが期待される。

治療のためにこの発明の化合物（ I ) およびその塩類は、経口投与、非経口投与または外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して前記化合物の一つを有効成分として含有する医薬製剤の形で使用される。医薬製剤はカブセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、ェマルジヨン等とすればよい。所望に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液およびその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（ I ) の投与量は患者の年齢および条件によって変化するが、化合物（ I ) の平均 1 回投与量約 0.1mg、 lmg 、 50mg、 100m§ 、 250mg 、 500mg 、 100 Omgの投与で喘息等の治療に有効である。一般的には 0.1 mg/個体と約 100 Omg/ 個体との間の量を 1 日当り投与すればよい。

目的化合物（ I ) の有用性を説明するために、化合物 ( I ) の代表的化合物数種 ©薬理試験結果を以下に示す。試験法

1 .³ H - P物質受容体結合

(a) 粗肺膜調製

ハートレー茶雄性モルモットを断頭により屠殺した。気管および肺を切除し、緩衝液（ D .25 Mシュクロース、 5 OmMトリス HC1 、 ρΗ7.5 、 0.1m EDTA) 中ポリトロン（キネマチカネ土製）を使用して均質化した。ホモジネートを 1000 X g で 10分間遠心分離して組織片を除去し、上澄液を 1400 D X g で 20分間遠心分離してベレツトを得た。ペレツトを緩衝液（ 5 mMトリス H C 1 、 p H 7 · 5 )中に再懸濁し、テフロンホモジナイザーで均霣化し、 14000 X g で 20分間遠心分離して得たベレットを粗膜分画とした。得られたペレツトを使用時まで- 7 D でで貯蔵した。 (b) 調製膜に対する ³H — P物質の結合

凍結粗膜分画を解凍し、媒質 1 (50mM トリス - HC1 、 pH7.5 、 5 m MnCl₂、 0.02% BSA 、 2 g/mlキモスタチン、 4 ^ g/m 1リューべブチン、 40 g/m 1バシトラシン）に再懸濁し、 ³H - P物質（ InM ) を媒質 1 中の膜調製物 100 1 と共に最終容 500 1 で 4 で、 30分間インキュベートした。ィンキューべ一ト終了時期に、反応混合物を使用前に 0.1 %ポリエチレンィミンで 3 時間予備処理したヮットマン G F/Bグラスフィルターを用いて迅速に吸引濾過した。次いでフィルターを緩衝液（ 50mMトリス- HC1、 pH7.5 ) 5 mlで 4回洗浄した。放射能をパッカードシンチレーシヨン計数管 ( Packerd TRI-CARB4530 ) 中 5 m 1のアクアゾルー 2中で計数した。

試験化合物

a) Ac-Thr-D-Trp (CHO) -

(b) Ac-Thr-D-Trp (CHO) -

(c) Ac-Thr-D-Trp (CHO) - ePhe-NMeBzl 試験結果

この明細書においては、 IUPAC-IUB によって採用されている略号に加えてさらに下記略号を使用した。

Ac ：ァセチル

Ac₂0 ：無水酢酸

Boc ：第三級ブトキシカルボニル

Bzl べンジル

DCHA ジシクロへキシルァミン

DIPEA ジィソプロビルェチルアミン

D F N , N — ジメチルホルムアミド

D S0 ジメチルスルホキシド

Et ：ェチル

4N-HC1/D0X : 1 , 一ジォキサン中 4 N塩化水素

H0BT ： N — ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル

IPE ：イソプロビルエーテル

Me ：メチル

画： N —メチルモルホリン

TFA ：トリフルォロ酢酸 THF ：テ卜ラヒド ϋ フラン

Tos-Cl ：塩化トシル（塩ィ匕 P トルエンスルホニル）

TsOH ： p トルエンスルホン酸（トシル酸）

WSC ： 1 ーェチルー 3 — （ 3 ージメチルアミノブ口ビル）力ルボジィミド SC-HC1 ： 1 ーェチルー 3 — （ 3 ージメチルアミノブ口ビル）カルポジイミド ' 塩酸塩

さらにこれらの実施例において、アミノ酸残基の側鎖に置

CH0 換基群を有する場合、例えば -Trp-ほ、式- Trp (CH0) -で示す。

さらにまたこれらの実施例において、下記の基 Me

■N

\ Bzl は式- NMe (Bzl) によって示す。

さらにその上にまたこれらの実施例において、 M e P h e は N - メチルフェニルァラニンを意味する。以下実施例に従ってこの発明をさらに詳細に説明する。

[実施例]

製造例 1

(1) 出発化合物：

目的化合物

出発化合物（3.0s)を水（35 ml) に懸濁し、トリェチルアミン（2.22g) を加える。更にアセトン（lOml)を加え、氷冷下 (Boc) ₂0 (4.8lg)のアセトン（5ml) 溶液を滴下する。同温で 3 0 分間攪拌した後、氷浴をはずし、更に 4時間攪拌する。この間に—トリェチルァミン（0.44g) とアセトン（I5ml)を少しずつ加える。反応液からアセトンを留去し、エーテルで洗浄した後、水層に I N-H C Iを加え酸性とする。酢酸ェチルで 2回抽出した後、抽出液を合わせ、食塩水で 2回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮し、残渣に I P E を加え、結晶化させて目的化合物（3.40g) を得る。

NMR (CDCl₃. δ ) ： I .48 (9H,s) . 3.22 (2H,d,J = 6Hz) ,

4.62 (ABq, 4Η, J = l8Hz) , 5. I (lH ,m)， 7.20 (4H ,s) ,7.96 (lH, s)

(2)

出発化合物 OOH

目的化合物： DC II A

出発化合物（3.30 g) をエーテル（80mU と酢酸ェチル（20 ml) の混合溶媒に溶解させた後、 DCHA (2.05g) を氷^下に加える。結晶析出後約 20mlまで濃縮し、 I P E (15ml)を加え一夜冷所に静置する。結晶を濾取し、乾燥させて目的化合物 (2.1g)を得る。

融点： 171 - 172

IR (ヌジヨール）： 2700 - 2600, 2350 , 1695 , 1630 cm -¹ (3) 出発化合物 DCHA

目的化合物： (B zl)

①出発化合物（2.28g) を 1 0 %クェン酸ノ酢酸ェチル間に分配し、有機溶媒層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥する。減圧下に濃縮し出発化合物の遊離酸（1.46g) を得る。

②上記①で得たものを塩化メチレン（25mi)に溶解させた後、賤 M (δ02.6mg)を加え、更に DMF (4ml)を加えて均一溶液とする。 - 2 2 2 0 でに冷却し、クロロギ酸イソブチル

( 680 mg) の塩化メチレン（4ml) 溶液を滴下する。同温で 2 0 分間攪拌する。更に冷却し、 — 4 0 °C にて H NM e ( B z 1 ) (605nig) を加えた後、 3時間半攪拌し、この間に液温を室温にもどした。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を希塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。結晶析出後、 n -へキサンで洗浄し目的化合物

(463 ms)を得る。

融点： 99一 100 t

IR (ヌジヨール） 1630， 16B0 cm^-1

NMR (CDC1₃ , δ )： 1.45 (9H ,s) , 3.07 (5H. broad)

4.4-4.9 (4H , m) , 5.1 (l Η , m) , 7.31 (9 Η , s)

製造例 2

出発化合物 Η

目的化合物：

出発化合物（ 1.5 s) , ベンジルアルコール（4.55 g)及び TsOH-H ₂0 (1.76 g) を 1， 2 — ジクロロェタン（ 3 5 ml) に加え加熱し、 1 0 時間に亙って脱水還流を行なう。この間 TsOH-H ₂0 ( 300ing) を追加する。反応液を濃縮し、 I P Eを加え結晶化して目的化合物（3.76g) を得た。

IR ( ヌジヨール）： 2650 , 2540 , 1740 , 1225 , 1160 cm一¹ NMR (CDC , δ ) :2.30 (3H,s) , 3.37 ( 2 H , d , J = 7 H z) ,

4.3-4.7 (3H ,ιη) , 5.17 (2H , s) , 7.01 and

7.50 (ABq,4H,J = 8Hz) ,7.30 (5H,s) ,6.95- 7.4 (4H,m)、 9.8 (2H , broad)

[ cx ] ²⁵ -39.3° (01.046 ,Me0H)

D 製造例 3

(1)

出発化合物

目的化合物

製造例 1- (1) と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 131-140 X：

IR (ヌジヨール）： 2700- 2550 , 1710 , 1170 cm^{- 1}

N R (CDCls , δ ) :1.50 (9H,s) , 3.19 (2H,d, J = 7Hz) ,

4.58 (2H , dd, J=16Hz) , δ .1δ (lH.m) , 7.20 (4H ,s) ,

9.62 (IH.s)

[ ⁵ - 9.83° (C = l .MeOH)

(2)

出発化合物：

目的化合物： e (Bzl)

出発化合物（3.5g) , HNMe (Bzl) (1.53g)及び H0BT (1.71g) を DMF (35ml)に溶解する。氷冷下 W S C♦ H C 1 (2.42 g)を加えた後、室温にて 6時間攪拌し、この間 WSC'HCl (0.24g)を追加する。濃縮後、酢酸ェチルで抽出し、 2 %塩酸、水、 2 %炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル (200 g)充塡のカラムクロマ卜グラフィ一に付し、クロ口ホルム、次いでクロ口ホルムとメタノール（ 5 0 ： 1 ) の混合溶媒で順次溶出する。目的化合物を含む画分を合わせて減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（ 60 S) 充塡のカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルと n — へキサン [ (1/3) 〜 (1/1) ] の混合溶媒で溶出する。目的化合物を含む画分を合わせて溶媒で減圧留去し、油状の目的化合物（4.04g) を得る。

IR ( oil) :1690,1660,1165 cm"¹

NMR (CDC1₃ , δ ) : 1.50 (9Η, s) , 3.05 (3Η , s) , 2.85 - 3.2 ( 2 Η , m) ,

4.4-5.1 (4H,m) ,5.3 (ΙΗ,πι) ,7.2 - 7.5 (9Η ,ιη) MS： m/e=380

製造例 4

(1)

出発化合物：） 5"

H₂N C00H

目的化合物： ) 5'

Boc-NH C0OH 製造例 1- (1) と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

NMR (CDC1₃ , δ ) :1.25 (s) and 1.42 (s) (9H) ,

3.38 (2H,d, J = 4Hz) ,4.58 (m) and 5.20 (m) (1H) , ' 6.83 - 7.28 (3 H,m) , 9.13 (1H , s)

(2)

出発化合物：

目的化合物：

(D

Boc-NH CONMe (Bzl) 出発化合物（1.59g) , HNMe (Bzl) (679 mg) 及び HOBT (756 mg) の塩化メチレン（25ml)溶液に氷泠下 WSOHCl (1.17g)を加える。同温で 1時間攪拌し、室温でさらに一夜攪拌する。減圧濃縮後、酢酸ェチルで抽出し、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水、希塩酸及び食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル (30g) 充塡のカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルムで溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ溶媒を減圧留去して目的化合物（2.2g)を得る。

NMR (CDC1₃ , δ )： 1.4 (s) and 1.43 (s) (9H) ,2.83 (s) and

2.92 (s) (3H) ,3.23 (2H,d,J = 6Hz) , 4.4- 4.6 (2H ,m) , 4.7-5.1 (lH.m) ,δ .4 (lH.m) ,6.8-7.4 (8H ,m) 製造例 5

出発化合物：目的化合物：

出発化合物（3.02g) ,減圧下 P ₂0₅上 10D *Cで 5時間乾燥させた T s 0 H ( 2.17 g)及び T 0 s - C 1 ( 2 · 63 g) のべンジルアルコール (20ml)懸濁液を 9 0 t の油浴中で 3時間攪拌下還流し、さらに 1 時間減圧下加熱する。氷冷後エーテルを加え析出するガム状物を分取してエーテルで洗浄 · 粉末化して目的化合物 (7.0g)を得る。

N R (D₂0 , δ ) :2.35 (6H,s) , 3.47 - 3.77 (2 H , in) , 4.90 and

5.20 (2H,ABq, J=12Hz) , 7.0-7.5 (m) ,7.6-7.8 (m) and 8.0-8.3 (m) (17H) 製造例 6

出発化合物：

H 2 N - C H - C 00 H

(し）

目的化合物

TsOH HsN-CH' C0₂Bzl

(L) 製造例 2 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 188 - 190 X：

I R ( ヌジヨール）： 2600 - 2700 , 1750 , 1740 , 1220 ,

1175 cm"¹

NMR (D SO-de , δ ) : 2.31 (3H ,s) , 5.27 (2Η, s) , 5，42 (1H , s) ,

7.32 (5H ,s)、 7.5 (5H ,s) , 7.13 and 7.53

(4H ,ABq ,J = 8Hz) , 8.93 (3H , broad s)

製造例 7

(1) 出発化合物：

目的化合物

融点： 168 - 168.5 (分解）

IR ( ヌジョーレ）： 3400 , 1760 , 1660 cm^{- 1}

NMR (CDC1₃ , δ ) ： 1.41 (9H , s) , 3.21 and 3.68 (4H , A B q , J = 16 H z) ,

5 - 3 (1H , broad) , 7.21 (4H , s) , 9.43 (1H , broad) (2)

出発化合物 c

目的化合物：

出発化合物（3.32g) の DMF (30ml) 溶液に氷泠下 D I P E A (2.29 ml) を加え、更に臭化べンジル（2.25 g)を加える。同温で 1 時間半攪拌し、更に室温で ³'時間攪袢する。減圧濃縮後、酢酸ェチルで抽出し、水、希炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、目的化合物 .23g) を得る。

融点： 107 - 108 ;

IR (ヌジヨール）： 3400, 1735 , 1710 cm"¹

NMR (CDC1₃ δ ) ： 1.38 (9Η , s) , 3.20 and 3.70 (4 H , A B q , J = 18H z) ,

5.22 (2H s) ,7.20 (4H, s) ,7.32 (5H,s)

(3)

出発化合物：

目的化合物

出発化合物（4.2s)およびァニソール（4ml) の混合物に氷冷下 T F A (40m 1) の混合物を加え、同温で 1 5分間、室温で 2 5 分間攪拌する。減圧濃縮後、 4N-HC1/ D'OX (5.7ml)を加えて再び濃縮する。残渣に I P E を加え、析出した結晶を濾取し、目的化合物（3.30s) を得る。

融点： 20ϋ ° (分解）

I R ( ヌジヨール）： 2760 , 2710 , 2610 , 2590 , 2490 , 1735 ,

1605， 1510 , 1232 cnT¹

製造例 8

(1)

出発化合物： Boc-MePhe-OH

目的ィ匕合物： Boc-MePhe-NMe (Bzl)

製造例 3- (2) と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 74 - 75で

IR (ヌジヨール）： 1680 , 1645 cm一¹

N R (D SO-de , δ ) ： 0.94 (s) , 1.12 (s) and 1.27 (s) (9H) .

2.6-3.1 (2H,m) , 2.71 (3H , s) , 2.82 (3 H , s) ,

4.2-4.7 (2H,m) ,4.9-5.4 (ΙΗ,ιη) , 6.9-7.4 (lOH .ra)

(2)

出発ィ匕合物： Boc-MePhe-NMe (Bzl)

目的ィ匕合物： HC1 -H-MePhe-NMe (Bzl)

製造例 7 — （3) と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

I R ( ヌジヨール）： 2700 , 2450 , 1640 cm^{- 1}

NMR (DMSO-de , δ ) :2.47 (3H ,s) , 2.51 (3H, s) , 2.7 - 3.6 (2 Η , m) ,

4.40 (2H , s) , 4.64 (lH, dd,J = 6Hz and 9Hz) ,

6.9 -7.4 (ΙΟΗ ,ιη) , 9.5 (2Η .broad s) 製造例 9

(1)

出癸ィ匕合物： Boc-MePhe-OH

目的化合物： Boc-MePhe-OBzl

製造例 7 - （2) と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

IR ( フィルム）： 1740 , 1705 , 1690 cm^-1

N R (D SO-de . δ ) ： 1.28 (9H , s) , 2.60 (3H, s) , 2.9-3.3 (2H,m) ,

4.6-4.9 (lH,m) ,5.21 (2Η,ε) , 7.33 (5H,s) , 7.44 (5H , s)

(2)

出発ィ匕合物： Boc-MePhe-OBzl

目的化合物： HCl*H-MePhe-OBzl

製造例 7 - （3) と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

IR ( ヌジョール）： 2800-2300,1740 cm^-1

NMR (DMSO-de. δ ) :2.59 (3H, s) ,3.12 (lH.dd,J-9Hz and 14Hz) ,

3.44 (1H , dd , J = 5Hz and 14Hz) ,4.36 (1H, dd . J-5Hz and 9Hz) ,δ.13 (2H , s) ,7.1-7.4 (10H,m) , 10.0 (2H , broad s) 製造例 10

出発化合物： ₂H

(D,L)

目的化合物： C 0₉ B z 1

H -TsOll 製造例 2 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 98— 102 °C (分解）

I R ( ヌジヨール）： 1740 , 2750, 2650 , 2540 , 1225 ,

1160 cm^-1

N R (CDCls , δ ) :2.33 (3H,s) , 3.35 (2Η , d , J = 6Hz) ,

4.6 (2 Η， broad) , 5.18 (2Η, s) ,6.67 (1Η .broad) ,

7.03 and 7.57 (4Η, ABq , J-8Hz) , 7.2 (4Η, s) ,

7.35 (5Η , s) , 9.73 (2Η, broad) 実施例 1

(D)

出発化合物： 0NMe (Bzl)

目的化合物： Boc-D-Trp (CH0) -N

( D

zl)

①出発化合物（695 mg)に氷冷下 TFA (11ml) を加え、同温で

1 5分間、次いで氷浴を除いて更に 2 0分間攪拌する。減圧濃縮し残渣に塩化メチレン（ 3 0 ml) を加える。希炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え中性とした後、有機溶媒層を分取し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥する。

②上記①で得た乾燥有機溶媒溶液に Boc-D-Trp (CH0) -0H (614mg) 及び H0BT (257mg) を加え、更に S C · H C 1 (363 mg)を加え、 2 日間攪拌する。この間 WSC'HCl (170mg)を加え、 NMM を加えて中性とし、室温下に攪拌する。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸及び食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去して目的化合物（1.15 g) を得る。

実施例 2 出発化合物： Boc-D-Trp (CHO) -N

(^D) CONMe (Bzl)

[ 中間体： HC1 -Η-D-Trp (CHO) - N ]

(D) "CONMe (Bzl)

目的ィ匕合物： Boc-Thr-D-Trp (CHO)

①出発化合物（1.15g) にァニソール（l.Onil) を加え、更に氷冷下 TFA ( 2 0 ml) を加えて 3 0分間攪拌する。減圧濃縮後、 4N-HC1/D0X (0.9ml) を加えて再び濃縮する。 IPE を加えて粉末化し、中間体（1.29g) を得る。

②上記①で得られた中間体（ 1.25g)， Boc-Thr-OH (401mg) 及び HOBT (247mg) を塩化メチレン（ 20ral) に镕解し、氷？令下 'SC (284mg)を加え、 2時間攪拌する。この間にトリェチルァミンを加えて P H を 3 に上げる。反応液を濃縮後、酢酸ェチルで抽出し、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、 Q .5N-HC1 食塩水で順次洗铮する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（ 2 0 g ) 充塡の力ラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム、次いでクロ口ホルム一メタノール [ ( 1 0 0 ： 1 ) ― ( 1 0 0 : 1.5 ) ] で順次溶出する。目的化合物を含む画分をあわせて溶媒を減圧留去し、目的化合物（1.08g) を得る。

N R (CDCls . δ )： 1.12 (s) and 1.21 (s) (3H, J = 7Hz) , 1.37 (s) and 1.45 (s) (9H) , 2.8-3.4 (7H,m) , 3.6 (1H ,m) ,

3.9-4.9 (6H ,m) , 5. O-o .6 (2H ,m) , 6.6 (1H , broad) , 6.9-7.8 (13H,m) ,8.3 (lH,broad) ,8.8 (lH,broad) 実施例 3 出発化合物： Boc-Thr-D-Trp (CHO) -N

(D

l)

[中間体： HC1 'H-Thr-D-Trp (CHO) -N

(D) CONMe (Bzl) 目的ィ匕合物： Ac-Thr-D-Trp (CHO) -N

(D

l)

①出発化合物（1.05s)及びァニソール（1.0ml) を塩化メチレン（10ml)に溶解し、氷冷下 4N-HC1/D0X (10ml)を加えて授拌し、 2 0分後氷浴を除いて更に 3 0分間攪拌する。反応液を減圧濃縮後、 I P Eを加えて粉末化して、中間体（864mg) を得る。 ② CC1₄-C0₂で冷却下、上記①で得られた中間体（864ms) をジクロロメタン（10ml)に溶解し、トリエチルアミン（276 mg) 及び Ac ₂0 ( 140ms) を加え、 1 時間半反応させる。この間 Ac₂0 (109nig) を加える。反応液に水を加えて分液し、有機溶媒層を水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、. 減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（ 2 0 g)充填のカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム、次レヽでクロ口ホルム一メタノール [ ( 100:1)→ (100:3) ] で順次溶出する。目的化合物を含む画分を減圧濃縮し、 IPE を加えて粉末とし、目的化合物（575 mg) を得る。

IR (ヌジヨール）： 3300, 1710, 1660 (sh) , 1630 cm"¹ 瞧 (CDC 1₃ , δ ) :1.16 (3H,d,J = 7Hz) ,2.03 (3H,s) ,

2.75 - 3.34 (7 H,m) ,3.4- 3.7 (lH.m) , 4.2- 4.8 (6H,m) , 5.0 - 5.6 (2H,m) ,6.3-6.6 (lH.m) , 6.9 - 7.7 (13H,m) , 8.2 (lH，m) ,8.82 (1H .broad) 実施例 4 出発化合物

目的化合物 Boc-D-Trp (CH0) - N

(し)

C0₂Bzl

出発化合物（1.32g)、Boc-D-Trp (CHO) -OH (l .Og) 及び H0BT (406rag) を塩化メチレン（ 2 0 ml) と DMF (5 ml) の混合溶媒に加え、氷？令下 fSC (513mg)を加える。氷冷下 2時間攪拌した後、 5でにて 3 日間放置する。減圧濃縮後、酢酸ェチルで抽出し、希炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸及び食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的化合物（1.76g) を得る。

N R (CDC , δ ) ： 1.45 (s) and 1.50 (s) (9H) , 2.8-3.4 (4 H , m) ,

4.1-4.9 (2H,m) , 5.2-5.7 (2 Η , m) _λ 6.5 (ΙΗ,ιη) ,

7.0-7.7 (9H,m) ,8.2 (lH.m) ，8.9 (lH.m)

実施例 5 出発ィ匕合物： Boc-D-Trp (CHO) -

(し

目的ィ匕合物： Boc-Gln-D-Trp (CHO) -N

） C0₂Bzl

Boc-Thr-OHの代りに Boc-Gln-OHを用い、実施例 2 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点：〜82ΐ

I R (ヌジヨール）： 3300, 1710 , 1660, 1170 cm^-1

NMR (CDCls , δ ) :1.35 (s) and 1.43 (s) (9H) ,1.9-2.4 (4H ,m) ,

3.0 - 3.3 (4H,m) ,4.3 (3H,m) ,4.86 (s) and

5.02 (s) (2H) ,5.2 - 5.5 (2H,m) ,5.8 (IH.m) ,6.3 (lH.m) , 6.9 - 7.4 (14H,m) ,7.6 (2 H, in) ,8.1 (lH.m) ,8.92 (lH.s) 元素分析： C₃₉H₄₃N ₅0₈ '2H₂0 として

計算値 C 62.86 , H 6.35 , N 9.38 実測値 C 62.49 , H 5.73 , N 9.11

実施例 6

出発化合物： Boc-N

CONMe (Bzl)

目的ィ匕合物： Boc-D-Trp (CHO) -N

(し） CONMe (Bzl)

出発化合物（1.38g) 及びァニソール（2ml) の塩化メチレン (5ml) 溶液に氷？令下 TFA (12ml) を加える。同温にて 1 5分間、室温にて 1 時間 1 5 分攪拌する。減圧濃縮後、 4N-HC1 /D0X (1.8ml) を加え、再び濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。濃縮後、 DMF を加え、更に BO C-D- Trp (CHO) -OH (603mg) および HOBT (246mg) を加える。氷？令下 WSC-HC 1 (350mg)を加え数時間後室温にもどし室温で一夜攪拌する。この、 Boc-D-Trp (CHO) -OH (603mg) および WSC.HCl ( 350ml) を加える。減庄濃縮後、酢酸ェチルで抽出し、水、希炭酸水素ナトリゥム水溶液、希塩酸及び食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、残渣をシリカゲル ( 4 O g)充塡のカラムクロマトグラフィ一に付し、クロロホルムで溶出する。目的化合物を含む画分をあわせて減圧乾固し目的化合物 (l.74g) を得。

N R (CDC1₃ , 5 ) ： 1.40 (s) and 1.48 (s) (9H) ,2.8-3.2 (7H.m) ,

4.4-4.8 (4H,m) , δ .Q-t.6 (2H,m) ,6.4 (1H, broad) , 6.9-7.8 (14H ,m) , 8.3 (1H , broad) , 9.84 (1H , broad) 実施例 7 (1)

出発化合物： Boc-D-Trp (CHO) -N

(L ) CONMe (Bzl)

[ 中間体： HC1 *H-D-Trp (CHO) -N

(し） CONMe (Bzl)

目的化合物 Boc-Gln-D-Trp (CHO) -N

(し）

CONMe (Bzl)

①出癸化合物（856 mg)およびァニソール（ 1 ml) に氷冷下 TFA (20ml) を加え、同温で 1 5分間、次いで室温でさらに数分攪拌する。減圧濃縮後、 4N-HCl/D0X (0.7ml) を加えて再び濃縮する。 IPE を加えて粉末化し、中間体（718mg) を得た。

②上記①で得られた中間体（718mg) , Boc-Gln-OH (344mg) 及び HOBT (189mg) を DMF (15ml) に溶解し、氷泠下 WSC (224 mg) を加える。同温で 2時間、次いで室温で 1 時間攪拌する。減圧濃縮後、酢酸ェチルで抽出し、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、及び食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル ( 3 O g)充塡のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム、次レヽでクロ口ホルム一メタノール [ ( 100 : 1.5)— (100: 2.5) ] で順次溶出する。目的化合物を含む画分を減圧濃縮し、 IPE を加えて粉末とし、目的化合物（896 mg) を得る。

融点：〜 110 で

IR (ヌジヨール， δ ) ： 3300- 3200 , 1710, 1660 (sh) ,

1640 cm"¹

N R (CDCl₃ , 6 ) :1.40 (9H,s) .1.9-2.3 (4H,m) _I 2.8-3.2 (7H,m) ,

4.1-4.7 (4H,m) ,5.1 (lH.m) ,5.5-5.9 (2H,m) , 6.5

(lH ,broad) .6.9-7.5 (9H,m) , 7.23 (5H, s) ,8.2 (lH₎ broad) ,8.83 (1H, broad)

実施例 8 出発化合物： Boc-D-Trp (CHO) -N

)

目的ィ匕合物： Boc-Thr-D-Trp (CHO) -N

(し） CONMe (Bzl)

Boc-Gln- OHの代り Boc-Thr-0Hを用い、実施例 7 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

NMR (DMS0-d₆ , δ ) :1.03 (3H,d,J = 7Hz) , 1.38 (9H, s) ,

2.65-3.2 (7 H,m) ,3.7-4.1 (3 H, in) ,4.3-4.8 (4 H ,m) , 5.15-5.4 (2H,m) , 6.33 (lH, d,J = 7Hz) ,6.8-7.7 (14H,m) , 8.2 (lH.m) , 9.1 (1H , broad)

実施例 9

出発化合物： Boc-Thr-D-Trp (CHO

)

[中間体： HC1 -H-Thr-D-Trp (CH

)

目的ィ匕合物： Ac-Thr-D-Trp (CHO) -N

(し） CONMe (Bzl)

①出発化合物（0.88g) とァニソール（1. Oml) の混合物に氷拎下 TFA (20ml)を加え、同温で 1 7分間、更に室温で 1 時間 1 5分攪拌する。減圧濃縮後、 4N-HC1/D0X (0.65ml)を加えて再び濃縮する。 I P Eを加えて粉末化し、濾取後 I P Eで洗浄し、乾燥して中間体（682mg) を得る。

②上記①で得られた中間体（ 682 mg) に氷冷下 DIPEA (279 mg) を加え、更に AcCl (85mg)の塩化メチレン（0.85ml)溶液を加える。減圧濃縮後、酢酸ェチルで抽出し、水、希炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸及び食塩水で順次洗淨する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（ 25g)充埙のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム、次いでクロ口ホルム一メタノール（ 100 ·· 2.5 )で溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ濃縮し、 IPE で粉末化して目的化合物（ 522 mg) を得る。

IR ( ヌジヨール）： 3300. 1710 , 1640 (sh) , 1B30 cm^{- 1} N R (D SO-de. δ ) :0.90 (d) and 1.00 (d) (3H, J= 7Hz) , 1.87 (3 H,s) , 2.6-3.2 (7H,m) , 3.7-4.1 (2H ,m)，

4.1-5.9 (6H,m) ,5.2 (lH.m) ,6.8-7.5 (14H ,m) , 7.7 (lH.m) ,8.1 (lH, d,J-8Hz) ,9.05 (1H .broad) 実施例 10 出発化合物：

目的ィ匕合物： Boc-D-Trp (C

実施例 4 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

NMR (CDC1₃ 6 ) ： 1.19 (s) and 1.36 (s) (9H) ,3.1 (4H,m) ,

4.15-4.75 (2H,m) ,4.94 (s) and 4.96 (s) (2H) ,5.1-5.6 (2H ,m) , 6.4-6.8 (1H ,πι) , 6.9 - 7.5 ( 13 H , m) ,8.7 (lH.m) , 8 .3 (1H , broad) ,8.85 (1H , broad) 実施例 11 出発化合物： Boc-D-Trp (CHO) -N

(D,L:

C0₂Bzl 目的ィ匕合物： Boc-Gln-D-Trp (CHO) -N

^(D'^{L )} C0₂Bzl

Boc- Thr-OHの代りに Boc-G ln-OHを用い、実施例 2 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。融点： 90— 107

IR (ヌジヨール）： 3300, 1740 (sh) , 1710, 1660 cm"¹ N R (CDCI3 , δ ) ： 1.34 (s) and 1.40 (s) (9H) ,1.78- 2.4 (4H,m) , 3.0-3.4 (4H,m) ,4.0-4.6 (2H,m) ,4.7-5.58 (3H,m) , 5.7-6.35 (3 H,m) ,6.9-7.45 (13 H,m) ,7.5-7.8 (3 H, in) , 8.2 (lH,m) ,9.0 (1H, broad) 元素分析： C₃₉ H₄₃ N₅ 0_β として計算値 C 65.99 , Η 6.11 , Ν 9.87 実測値 C 64.94 , Η 6.27 , Ν 9.39 実施例 12

(し）

出発化合物： Boc-NH CONMe (Bzl)

目白勺ィ匕合物： Boc-Trp (CHO) -

(Bzl) 実施例 1 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。融点： 86 - 88で I R ( ヌジョーレ；）： 3300， 1710， 1665, 1620, 1530 cm一¹ N R (D SO-de , δ ) : 1.29 (9H,s) .2.74 (s) and 2.92 (s) (3H) 2.8-3.2 (4H,ni) ,4.1-4.7 (3H,m) ,4.8-5.2 (lH.m) , 6.7-7.4 (HH.in) ,7.45-8.8 (2H,m) ,8.1 (1H, broad) , 8.5-8.8 (IH.m) ,9.35 (1H , broad) 元素分析： C₃₂ H₃₆ N ₄ 0₅ S として計算値 C 65.29 , H 6.16 , N 9.52, S 5.45 実測値 C 65.11, H 6.09 , N 9.10, S 5.44 実施例 13 ノ

(D

出発化合物： Boc-D-Trp (CHO) - H CONMe (Bzl) ノ

(し )

八

目的ィ匕合物： Boc-Thr + Trp (CHO) -NH CONMe (Bzl)

Boc-Gin-OHの代りに Boc-Thr-0Hを用レヽ、実施例 7 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

NMR (DMS0-d₆, δ ) :0.89 (3H,d,J-6Hz) ,1.34 (9H,s) ,2.77 and 2.89 (3H , s) ,2.7-3.4 (4H ,m) ,3.6-4.0 (2H ,m) ,4.2-5.1

(5H，m) , 6.26 (lH.m) ,6.7-7.8 (13H,m) ,8.1 (1H ,m) ,8,65

(1H ,m) ,9.3 (1H ,m) 実施例 14

(し

出発ィ匕合物： Boc-Thr-D-Trp (CHO) -N; (Bzl) ノ

(し）

目的ィ匕合物： Ac-Thr-D-Trp (CHO) - H CONMe (Bzl) 実施例 9 と同様にして、出発化合物より、目的化合物を得る。

融点： 191 - 192 で

IR (ヌジヨール）： 3300 , 1710 , 1660 (sh) , 1645 (sh) ,

1630, 1530 cm^-1

NMR (D SO-de , δ ) : 0.79 (3H , d , J»6Hz) , 1.86 (3H, s) , 2.77 (s) and 2.89 (s) (3H) ,2.75-3.3 (4H ,m) ,3.6-3.9 (1H ,m) , 3.96-4.3 (lH.m) ,4.38-5.1 (5 H.m) ,6.7-7.8 (13H₍m) , 7.95 -8.25 (2 H,m) ,8.55-8.8 (lH.m) ,9.2 (1H, broad) 元素分析： C₃₃ H₃₇ N₅ 0₆ S-½H₂0 として計算値 C 61.84, H 6.13 , N 10.92 実測値 C 62.12 , H 5.96 , N 10.76

実施例 15 出発化合物： TsOH'H-Tyr-OBzl 目的ィ匕合物： Boc-D-Trp (CHO) -Tyr-OBzl 実施例 4 と同様にして、出癸化合物より目的化合物を得る。融点：〜 167 で

IR ( ヌジヨール）： 3480, 3320, 1720 , 1690, 1655 , 1545 ,

1530 cm^-1

NMR (DMSO-de , δ ) :1.29 (9H,s) ,2.6-3.2 (4Η ,πι) ,4.2-4.7

(2H,m) ,5.12 (2Η, s) ,6.64 (2H,d, J"8Hz) ,6.7-7.0 (1H ,ιπ) , 7.03 (2H, d,J-8Hz) ,7.3-7.9 (9H,m) ,8.0-8.3 (1H ,m) , 8.4-8.6 (1H , 9.22 (1H, s) , 9.4 (1H , broad) 元素分析： C₃₃ H₃₅ N ₃ 0₇ ·2Η₂0として

計算値 C 63.76 , Η 6.32 , Ν 6.76

実測値 C 63.97 , Η 6.04 , Ν 6.80

実施例 16

出発化合物 Boc-D-Trp (CHO) -Tyr-OBzl

目的化合物 HC1 -H-D-Trp (CHO) -Tyr-OBzl

実施例 2①と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

N R (DMSO-de , δ ) ： 2.6-3.2 (4Η ,m) , 4.0-4.3 (1H ,m) , 4.4-4.7

(ΙΗ,πι) ,5.13 (2H, s) ,6.67 (2H ,d, J -8Hz) , 7.03 (2H, d, J*8Hz) , 7.2-7.5 (7H ,m) , 7.6-7.8 (2H ,m) , 8.1-8.5 (4H .broad) , 9.2-9.5 (2H ,m) , 9.40 (1H, s)

実施例 17

出発ィ匕合物： HC1 -H-D-Trp (CHO) -Tyr-OBzl

目的ィ匕合物： Boc-Gln-D-Trp (CHO) - Tyr-OBzl

Boc -Thr— OHのィ弋りに Boc— Gin— 0Hを用レヽ、実施 ί列 2②と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点：〜 203 で（分解）

IR ( ヌジヨール）： 3310, 1695 , 1680 , 1645 , 1515 cm—¹ NMR (DMS0-d₆ , 5 ) ： 1.32 (9H , s) , 1. δ-2.1 (4Η ,πι) , 2.7-3.1

(4Η ,ιη) , 3.7-4.1 (1Η ,πι) ,4.3-4.9 (2Η ,πι) ,5.09 (2Η , s) , 6.63 (2H,d, J = 8Hz) ,せ :7-6.9 (ΙΗ,πι) , 7.01 (2H, d,J = 8Hz) , 7.1-7.7 (11Η ,ιη) , 7.8-8.3 (2Η ,πί) ,8.5-8.7 (1Η ,m) , 9.20 (1H , s) ,9.3 (1H , broad)

元素分析： C_3e H₄₃ N ₅ 0₉ ·¾Η₂0 として

実測値 C 62.76 , Η 6.17, Ν 9.63

計算値 C 62.76 , Η 6.03, Ν· 9.72

実施例 18

出発化合物 TsOH-H-D-Phe-OBzl

目的化合物 Boc-D-Trp (CHO) -D-Phe-OBzl

融点：〜 146 で（分解）

IR (ヌジヨール）： 3350, 1725 , 1680, 1660, 1525 cm^-1 N R (D MS 0- d₆, δ ) :1.26 (9 H,s) ,2.7-3.2 (4 H,m) ,4.1-4.8

(2 H,m) ,5.10 (2 H,s) ,6.8-7.1 (lH.m) ,7.2-7.5 (2 H,m) , 7.25 (5H,s) ,7.35 (5H, s) ,7.5-7.8 (2H,m) ,8.2 (1H, broad) ,8.50 (1H, broad d, J = 9Hz) ,9.4 (1H , broad) 元素分析： C₃₃ H₃₅ N ₃ 0₆ として

実測値 C 69.58, H 6.19 , N 7.38

計算値 C 69.99 , H 6.53 , N 7.45

実施例 19

出発ィ匕合物： Boc-D-Trp (CHO) -D-Phe-OBzl

目的ィ匕合物： HCl-H-D-Trp (CH0)-D-Phe-0Bzl

IR (ヌジ 3 —ル）： 1710, 1675 , 1550 cm一¹

NMR (DMS0-d_R , δ ) :2.9-3.5 (2H,m) , 3.09 (2H , d , J = 7Hz) ,4.0-4.4 (lH,m) _>4.66 (lH,q.J=7Hz) ,5.09 (2H,s) ,7.1-7.5

(2H ,m) , 7.28 (5H , s) ,7.32 (5H,s) ,7.72 (IH , s) ,7.8-8.1 (lH,m) ,8.1-8.4 (lH.m) ,8.42 (3 H, broad s) ,9.4 (IH, broad) ,9.41 (IH, broad d, J = 7Hz)

実施例 20

出発ィ匕合物： HCl-H-D-Trp (CHO)-D-Phe-OBzl

目的化合物： Boc-Gln-D-Trp (CHO) -D-Phe-OBzl

Boc-Thr-OHの代りに Boc-Gln-OHを用い、実施例 2②と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 208 - 209 :

IR ( ヌジヨール）： 3310, 1720 , 1690 , 1650 (broad) ,

1525 cm"¹

NMR (DMSO-de , δ ) ： 1.34 (9H , s) , 1.4-2.1 (4H ,m) , 2.8-3.2

(4Η,πι) ,3.7-4.1 (lH.m) ,4.4-4.8 (2 H,m) ,5.07 (2 H,s) , 6.6-7.0 (2H,m) ,7.1-7.5 (3H,m) ,7.27 (5H,s) ,7.34 (5 H,s) ,7.5-7.8 (2 H,m) ,7.9-8.3 (2 H,m) ,8.4-8.7 (IH ,m) ,9.3 (IH , broad)

元素分析： C₃₈ H₄₃ N ₅ 0₈ として

計算値 C 65.41 , H 6.21, N 10.04

実測値 C 66.00 , H 6.24, N 10.25

実施例 21

出発化合物： 2TsOH.

l 目的化合物： Boc-D-Trp (CHO)

NMR (D SO-de , δ )： 1.28 (9H,s) , 2.80 (2H,m) ,3.20 (2H ,m) ,

4.30 (lH.m) ,4.88 (lH,q,J=6Hz) ,6.90 (lH,d,J-6 Hz) , 7.37 (5H,s) ,7.2-7.85 (12H,m) ,8.18 (lH,broad) , 8.4-8.7 (2H,m) ,9.40 (1H , broad) 元素分析： C₃₂ H₃₄ N₄ 0₆ として計算値 C 67.35 , H 6.00, N 9.82 実測値 C 66.31 , H 5.60 , N 9.59 実施例 22

(L )

出発化合物： BOC-D-Trp (CHO) - H COzBzl

N

(し）

目的ィ匕合物： ZHCl-H-D-Trp (CHO) -NH C0₂Bzl 実施例 2①と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 217 t: (分解）

IR (ヌジヨール）： 3130, 2700- 2500 , 1740 , 1715 (sh) ,

1700 (sh) , 1690 cm"¹

NMR(DMS0-d₆, δ ) :3.15 (2Η,πι) ,3.65 (2H,m) ,4.13 (lH,m) , 4.95 (lH,m) , 5.21 (2H, s) ,7.45 (5H ,s) , 7.72 (1H, s) ,7.8- 8.9 (8H , ra) ,9.48 (1H, broad s) , 9.90 (1H , d , J = 8Hz) , 10.9 (3H .broad s) 実施例 23

Nク

(し）

出発化合物： 2HC1'H-D-Trp (CHO) -NH C0₂Bzl

N

(L )

目的化合物： Boc-Gln-D- Trp (CHO) -NlT 、 C0₂Bzl

融点： 161 - 162 X：

IR (ヌジョ一ル）： 3330 , 1720, 1690 , 1640 cm-¹ NMR (D SO-de , δ ) ： 1.31 (9 Η , s) , 1.6 (2H,m) , 1.85 (2Η,ιη) .2.83 (2Η ,πι) ,3.15 (2H,m) ,3.95 (1Η ,ιπ) ,4.7 (2Η ,m) ,5.11 (2H,s) ,6.75 (2 Η, in) ,7.1-7.7 (δΗ,ιη) ,7.35 (5 H,s) ,8.1 (2H,m) ,8.48 (ΙΗ,ιη) ,8.7 (lH.m) ,9.28 (ΙΗ,πι) 元素分析： C₃₇ H₄₂ N₆ 0_e として計算値 C 63.60 ,Η 6.06 , Ν 12.03

実測値 C 62.83 ,Η 5.78.Ν 11.78 実施例 24

ヽ Nン

(L )

出発ィ匕合物： BOC-Gln-D-Trp (CHO) -NH C0₂Bzl 、N

(L )

目的ィ匕合物： 2HCi 'H-Gln + Trp (CH0) - NH C0₂Bzl 実施例 2①と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

IR ( ヌジヨール）： 3450- 3200, 2750 -2600, 1740 , 1710 (sh) , 1695 , 1670 cm^-1

NMR (DMSO-de , δ ) :1.7-2.1 (4H,m) ,2.8-3.2 (2H,m) ,3.6-4.1 (3H,m) ,4.4-4.7 (lH.m) ,4.9-5.2 (lH.m) ,5.18 (2 H,s) , 6.8-7.0 (2H,m) , 7.32 (5H , s) ,7.3-8.7 (12H,m) ,8.83 (lH_f d,J-6Hz) ,9.11 (2H,m) ,9.40 (lH,broad)

実施例 25

出発化合物： TsOH- H₂N-CH-C0₂Bz 1

目的ィ匕合物： Boc-D-Tr

C0₂Bzl

(L) 実施例 4 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 144 - 145 で

IR (ヌジヨール）： 3450 , 1740 , 1715 , 1690, 1650 cm一¹ NMR (DMSO-de , δ )： 1.41 (9Η， s) ,3.18 (2H, d, J-BHz) ,4.45-4.8 (lH,m) _>5.12 (2H,s) ,5.58 (lH,d,J = 6Hz) ,5.25 (lH,d,J = 6Hz) , 6.9-7.8 (15H,ra) ,8.1-8.5 (lH.m) , 8.85 (1H .broad)

元素分析： C₃₂ H₃₃ N₃ 0₆ として

計算値 C 69.17 ,Η 5.99.Ν 7.56

実測値 C 69.15 ,Η 6.04,Ν 7.53

実施^ 26

出発化合物： BOC-D-Trp (CHO) - H N - C H- GO ₂ B z 1

目的ィ匕合物： BOC - Gin - D - Trp (CHO) - HN - CH - C0₂Bzl

(L) 実施例 7 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 194 - 195 で（分解）

IR (ヌジヨール）： 3430 (Sh) , 3310 , 3200 (Sh) , 1710,

1690 , 1660 (Sh) , 1640 , 1530, 1170 cm^-1

N R (D S0-d_{6 (} δ ) :1.32 (9 H,s) , 1.47-2.17 (4H,m) ,2.9-3.1

(2H,m) ,3.7-4.2 (lH₍m) ,4.73-5.1 (lH.m) ,5.18 (2H,s) , 5.56 (1H , d , J = 7Hz) ,6.7-7.0 (2H ,m) ,7.1-7.8 (15H.m) , 8.0-8.3 (1H ,m) ,9.1 (lH,d,J = 7Hz) ,9.3 (1H , broad) 元素分析： C₃₇ H₄₁ N₅ G_e 'として

計算値 C 65.00 , H 6.04 ,Ν 10.24

実測値 C 63.92.Η 5.89 , 10.28

実施例 27 出発化合物

目的ィ匕合物：

a Bzl

融点： 164— 165 で

IR (ヌジヨール）： 3400, 3320， 1730 , 1700,1655 cm^{- 1} NMR (CDC1₃ , δ ) ： 1.35 (9H , s) , 2.95-3.91 (6H ,m) , 4.0-4.6

(lH,m) ,5.18 (2 H.s) ,6.65 (lH,m) ,7.2-7.7 (5 H,m) ,7.15 (4H,s) ,7.32 (5H,s) ,8.3 (IH, broad) ,8.9 (IH, broad) 元素分析： C₃₄ H₃₅ N ₃ 0₆ として

計算値 C 70.21 ,Η 6.06 ,Ν 7.22

実測値 C 70.23 , H 6.17 , Ν 7.17

実施例 28

出発ィ匕合物： Boc - D - Trp (GH0) - zl

目的化合物： Boc-Gln-D-Trp (C

HO) - 0₂Bzl

実施例 2 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 162 — 16 で IR ( ヌジヨール）： 3300, 1740 (sh) , 1710, 1680 (sh) , 1660 cm^{- 1}

N R (D S0-d₆ , 5 ) : 1.31 (9H,s) , 1.5-2.1 ( H,m) , 2.8-4.1

(6H ,m) ,4.5-4.9 (2H,m) , 5.12 (2H, s) , 6.6 -7.0 (2 H , in) 7.1-7.8 (5H,m) , 7.22 (4H , s) , 7.36 (5H, s) ,8.0-8.4 (2H,m) ,8.8 (1H, broad) , 9.3 (1H, broad)

元素分析： C₃₉ H₄₃ N_s 0_e として

計算値 C 6δ .99 ,Η 6.1 ,Ν 9.87

実測値 C 65.00 ,Η 6.2 , N 9.44

実施例 29

出発ィ匕合物： HC1 *H - MePhe - NMe (Bzl)

目的ィ匕合物： Boc-D-Trp (CHO) -MePhe-NMe (Bzl)

Boc - Thr-OHの代りに Boc - D-Trp (CHO) -OH を用レ、、実施例 2 ②と同様にして、出発化合物より、目的化合物を得る。

融点： 76 - 78で

IR ( ヌジヨーレ）： 3530, 3220 , 1710 , 1640 cm"¹

N R (D SO-de , δ ) :1.24 (9Η , s) ,2.5-3.2 (4Η ,m) , 2.81 (3H, s) ,

2.93 (3 Η,ε) ,4.2-4.8 (3H,m) , 5.5-5.8 (lH,m) , 6.8-7.7 (15H,m) ,8.1 (1H, broad) , 9.3 (1 H , b roa d)

実施例 30

出発ィ匕合物： Boc-D-Trp (CHO) -MePhe-NMe (Bzl)

目的化合物：

Boc-Thr-D-Trp (CHO) -MePhe-NMe (Bzl)

実施例 2 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。融点： 70 _ 85 t

IR (ヌジヨール）： 3400 (broad) , 1710 , 1640 cm-¹

NMR (DMSO-de , δ ) : 0.87 (3H .broad d, J = 6Hz) , 1.29 (s) and

1.34 (s) (9H) ,2.5-3.2 (4H,m) ,2.70 (s) and 2.74 (s) • (3H) , 2.92 (3H, s) ,3.5-4.1 (2H,m) ,4.2-5.0 (4H,m) , δ .4-5.7 (lH.m) ,5.9-6.3 (1H ,m) , 6.8-7.6 (14H,m) ， 7.8-8.3 (2H,m) ,9.2 (1H, broad)

実施例 31

出発化合物：

Boc-Thr-D-Trp (CHO) -Me Phe-NMeBzl

目的化合物：

Ac-Thr-D-Trp (CHO) -MePhe-NMeBzl

実施例 3 と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 85 - 901

IR (ヌジヨール） : 3320 (broad) , 1710 , 1640 (broad) cm^{- 1} NMR (DMSO-de , δ ) :0.85 (3H,d,J-6Hz) , 1.80 (s) and 1.87 (s)

(3H) , 2.5-3.2 (4H,m) , 2.75 (3H, s) ,2.95 (3H,s) , 3.6-4.0 (1H ,in) ,4.0-4.35 (2H,m) , 4.35 - 5.1 (3 H , m) ,5.5-5.8 (lH,m) , 6.8-7.8 (15H,m) ,7.9-8.3 (2H,m) ,9.3 ( road s) 元素分析： C₃₆ H₄₁ K ₅ 0₆ ·¾ H₂0 として

計算値 C 66.19 ,Η 6.56 , K 10.72

実測値 C 66.05 ,Η 6.28.N 10.49

実施例 32

出発ィ匕合物： HCl -H-MePhe-OBzl 目的ィ匕合物： Boc-D-Trp (CHO) -MePhe-OBzl

融点： 105 - 107 t

I R ( ヌジヨール）： 3400 , 1725 , 1715 , 1690, 1640 ,

1520 cm^-1

NMR (DMS0-d₆ , δ ) ： 1.30 (9 Η , s) , 2.5 - 3.4 (4 Η , m) , 2.85 (3 Η , s) ,

4.4-4.8 (lH.m) ,4.9-5.4 (ΙΗ,ιη) ,5.17 (2 H,s) ,7.0-7.7 (5H,m) ,7.25 (5H,s) ,7.38 (5H,s) ,7.9-8.4 (ΙΗ,πι) , 9.4 (1Η, broad) ，

元素分析： C₃₄ H₃₇ N ₃ 0₆ として

計算値 C 69.97 ,Η 6.39 , Ν 7.20

実測値 C 70.11 ,Η 6.46. Ν 7.18

実施例 33

出発ィ匕合物： Boc-D-Trp (CHO) -MePhe-OBzl

目的ィ匕合物： HC1 -H-D-Trp (CHO) -MePhe-OBzl

IR ( ヌジヨーレ）： 3400 (broad) ,1740, 1710, 1660 cm一¹ NMR (DMSO-de , δ ) ： 2.5 -3.5 (4 Η , m) , 2.90 (3Η , s) , 4.5-4.8

(ΙΗ,πι) ,5.0-5.4 (lH.m) ,5.19 (2H,s) ,7.0-7.8 (4H,m) , 7.27 (5Η , ε) , 7.38 (5 Η , s) ,8.1-8.4 (lH.m) .8.5 (3Η , broad s) ,9.4 (1Η .broad)

実施例 34

出発ィ匕合物： HCl-H-D-Trp (CHO) -MePhe-OBzl 目的化合物： Boc-Gln-D-Trp (CHO)- ePhe-OBzl

Boc-Thr-OHの代りに Boc-Gin-OHを用い、実施例 2②と同様にして、出発化合物より目的化合物を得る。

融点： 87— 90 t:

IR (ヌジヨール）： 3250, 1740 , 1710, 1660 , 1640, cm^-1 N R (DMS0-d₆ , δ ) :1.34 (9H,s) ,1.5-2.1 (4Η ,m).₍ 2.5-3.4

(4H,m) ,2.81 (3H,s) ,3.8-4.2 (lH.m) ,4.8-5.4 (2H,m) , 5.16 (2H,s) ,6.75 (2 H, broad s) ,7.0-7.7 (5H,m) ,7.24 (5H，s) ,7.38 (5H, s) ,8.0-8.4 (2H,m) ,9.3 (1H , broad) 産業上の利用可能性

この癸明は以上の様に構成されており、ここに提供される新規ペプチド化合物は、タキキニン拮抗作用、特にサブスタンス P拮抗作用、ニューロキニン A拮抗作用、ニューロキニン B拮抗作用などの薬理活性を有しているため、ヒトまたは動物におけるタキキニン介在性疾患、例えば、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、喀痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮虜炎、アトピー性皮虜炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患：慢性関節リウマチ、変形性関節炎などの炎症性疾患：疼痛（例えば、片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛等）などの治療または予防に有用な手段が提供される。

Claims

請求の範囲

( 1 ) 式：

R ¹ - A ¹ - D - Tfp ( R ² ) - A ² - R ³ [式中、

R ¹ は水素またはァミノ保護基、

R ² はァミノ保護基、

R ³ はアル低級アルコキシ基または N （低級）アルキル基または N （低級）アルキルアミノ基、

A ¹ は单結合または 1 個のアミノ酸残基、 A ² は

Phe 以外の 1 個のアミノ酸残基をそれぞれ意味する ]

で示される化合物またはその塩。

( 2 ) 式：

H - A ² - R ³

[式中、 A ² , R ³ は前と同じ.意味]

で示される化合物またはアミソ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩に、式：

R ^{1 a} - D - Trp ( R ² ) - O H

[式中、 R ^{l a}はアミノ保護基、 R ² は前と同じ意味] で示される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を反させて、式：

R ^{l a}— D - Trp ( R ² ) - A ² - R ³

[式中、 R ^{l a}, R ² , R ³ , A ² は前と同じ意味] で示される化合物またはその塩を製造する方法。

( 3 ) 式：

R ^{l a}- D - Trp ( R ² ) - A ² - R ³

[式中、 R ^{l a}， R ² , R ³ , A ² は前と同じ意味] で示される化合物またはその塩をァミノ保護基の脱離反応に付すことにより、式：

H - D - Trp ( R ² ) - A ² - R ³

[式中、 R ² , R ³ , A ² は前と同じ意味]

で示される化合物またはその塩を製造する方法。

( 4 ) 式：

H - D - Trp ( R ² ) ~ A ² - R ³

[式中、 R ² , R ³ , A ² は前と同じ意味]

で示される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩に、式：

R ^{l b}- A ¹ - O H

[式中、 R ^{l b}はアミノ保護基、 A ¹ ほ前と同じ意味] で示される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を反応させることにより、式：

R ^{1 b}- D - Trp ( R ² ) - A ² - R ³

[式中、 R ^{l b}, R ² , R ³ , A ² は前と同じ意味] で示される化合物またはその塩を製造する方法。

( 5 ) 式：

R ^{1 b} - A ¹ - D - Trp ( R ² ) - A ² - R ³

[式中、 R ^{l b}, R ² , R ³ ， A ¹ ， A ² は前と同じ意味]

で示される化合物またほその塩をァミノ保護基の脱離反応に付すことにより、式：

H - A ¹ - D - Trp ( R ² ) - A ² - R ³ [式中ゝ！^ ，！^ ，！， ² は前と同じ意味] で示される化合物またはその塩を製造する方法。

( 6 ) 式：

H - A ¹ - D - Trp ( R ² ) - A ² - R ³ [式中、 R ² , R ³ , A ¹ , A ² は前と同じ意味] で示される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩をァミノ保護基の導入反応に付すことにより、式：

R ^{l c}- A ¹ - D - Trp ( R ² ) 一 A ² - R ³

[式中、 R ^{l c}, R ² , R ³ , A ¹ . A ² は前と同じ意味]

で示される化合物またはその塩を製造する方法。

( 7 ) 式：

R ¹ - A ¹ - D - Trp ( R ² ) - A ² - R ³

[式中、 R ¹ , R ² , R ³ , A ¹ , A ² は前と同じ意味]

で示される化合物またはその塩を有効成分とし、医薬として許容される担体と共に舍有することを特徴とするタキキュン拮抗剤。