WO1991009851A1 - 1,3,2-dioxathiolane oxide derivative - Google Patents

Description

明 細 書

1 , 3 , 2 —ジ ォキサチオ ラ ン ォキ ド誘導体

[技術分野〕

本発明 は、 新規な 1 , 3 ， 2 —ジ ォキサ チオ ラ ン ォキ シ ド誘 導体及びそ の 中間体化合物に闋す る。 更 に詳 し く は、 カル シ ゥ ム依存性中性プロ テア ー ゼ （ C A N P ) 、 カ テ ブシ ン B， H， L等の チ オ ー ルプロ テ ア ー ゼ に対 し て優れた阻害活性 を 有す る新規 1 , 3 ， 2 —ジ ォキサチ オ ラ ン ォ キシ ド誘導体 と、 こ れ ら誘導体 を 製造する ため に有用な 1 , 3 — ジ ォキ ソ ラ ン誘 導体及び 1 ， 2 — ジオ ー ル誘導体に関す る。

[背景技術〕

C A N P を は じめ と す る カ テ プシ ン B、 ノ ノ イ ン、 フ イ シ ン、 ブ口 メ リ ン、 ブ口 メ ラ ン 等の蛋白 分解酵素は、 活性中心 に チ ォ ー ル基 を 有す る た め、 チオ ール プロ テア ー ゼ と 総称 さ れて い る。 一方、 C A N P阻害活性を 有する物質は、 C A N P の チ 才 ー ル基に特異的 に作用 し てその活性 を 阻害す る だ け でな く、 他の チオ ー ルプロ テ ア ー ゼに対 し て も阻害作用 を 有 す る こ と が知 ら れて い る。

従っ て、 C A N P や カ テ ブシ ン B等の チオ ー ル プロ テア 一 ゼ を 阻害す る物質は、 こ れ ら の プ ロ テ ァ ー ゼが関与す る と さ れる疾患、 例え ば筋 ジス ト ロ フ ィ ー症、 炎症、 腎性高血圧症、 白 内障、 心筋梗塞、 ゥ ィ ル ス感染症、 悪性腫瘍、 骨粗鬆症、 ア レ ルギ ー疾患等の予防ま た は治療に有用であ る こ と が期待 さ れて い る。

従来、 こ れ ら チオ ー ル プロ テア ーゼ阻害活性を有す る化合 物 と し て、 力 ビ代謝産物であ る E — 6 4 及びその誘導体で あ る E — 6 4 — c な どの一連のエポキシ コ ハ ク酸誘導体、 並び に放線菌のニ次代謝産物 に属する ロ イ ぺプチ ン及びア ン チパ ィ ン の ア ルデヒ ド誘導体が知 ら れてい る。

E — 6 4 は. ァ スペルギルス ジ ャ ポニカ ス （ Aspergil lus japonicus T P R - 6 4 株のふす ま 固体培養物中か ら得 ら れる エポキ シ コ ハ ク 酸誘導体であ り、 次式で示さ れる （例え ば、 特開昭 5 2 - 2 3 0 2 1 号公報、 特公昭 6 4 — 5 0 3 1 号公報） 。

H_S

E — 6 4 - c 及びそのェチルエステル体であ る ロ キ シス タ チン は、 と も に上記 E — 6 4 の誘導体で あ り、 下記構造式で 示 さ れる （例え ば、 特開昭 5 5 — 1 1 5 8 7 8 号公報） 。 CH₃)₂ 0-NH(CHJ₂CH(CH₃):

R= H ； Ε-64-c

R = C₂H_S ； ロキシスタチン

上記両化合物、 と り わ け ロ キ シ ス タ チ ン は、 蛋 白分解酵素 阻害剤 と し て の作用 に着 目 し て、 筋ジ ス ト ロ フ ィ 一症等の治 療剤 と し ての実用化 を 目 指 し て現在開発中で あ る。

〔発明の開示〕

本発明 の 目 的は、 前記の ご と き 諸疾患の予防ま た は治療 に 有効な新規な化合物 を提供す る こ と で あ る。 発明者等 は、 こ の 目 的を 達成すべ く 鋭意研究 を 重ねた結果、 新規な 1 ， 3 ， 2 ー ジ ォ キサチオ ラ ン ォ キ シ ド誘導体がチオ ー ル プロ テ ア一ゼ に特異的な高い阻害活性を有す る こ と を 見出 し、 本発明 を 完 成 し た。

本発明 に よ る新規 1 , 3 ， 2 — ジ ォキサチオ ラ ン ォキ シ ド誘 導体は、 下記一般式 [ I 〕 で表 さ れる。 C0-N

1^ n R⁴ C I 〕

R

上記式 に お いて、 • X は、 一 S ( O ) —、 ま た は一 S ( 〇 ） ₂—を意味す る。 ―

• R ¹は、 水素原子、 アルカ リ 金属原子、 ベン ジル基ま た は低級 アルキル基を意味す る。

- R ²は、 メ チルチ オ基で置換さ れて も よ い低級ア ルキル 基、 ま た はベン ジル基を意味す る。

• R ³及び R ⁴は同一であ っ て も異な っ て いて も よ く、 夫 々 が水素原子、 炭素数 1 乃至 1 0 のアルキル基、 グァ ニ ジ ル基で置換さ れた低級アルキル基、 炭素数 3 乃至 6 の シ ク ロ アルキル基、 フ エニル基、 ベン ジル基も し く はフ エ ネ チル基を意味す るか、 ま た は R ³と R ⁴がー 緒 に な っ て アルキ レ ン基を 意味す る。

こ こ で、 R ¹及び R ²にお ける低級アルキル基と は、 炭素数 1 乃至 5、 好 ま し く は 1 乃至 4 の直鎖ま た は分枝状の アルキ ル基を意味す る。 その具体例と し ては、 例え ばメ チル基、 ェ チル基、 プ口 ピル基、 ィ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 s e c-ブチ ル基、 t e r t-ブチル基等が挙げら れる。

R ³及び R ⁴に お け る アルキル基と は、 炭素数 1 乃至 1 0 の 直鎖ま た は分枝状の アルキル基を 意味す る。 その具体例と し て は、 例 え ばメ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソ プロ ピ ル基、 ブチル墓 s e c-ブチル基、 te r t—ブチル基、 ペン チル基、 イ ソ ペン チル基、 へキシル基、 イ ソ へキ シル基、 へプチル基、 イ ソ へプチル基、 ォ ク チル基、 イ ソ ォ ク チル基、 ノ ニ ル基、 イ ソ ノ ニル基、 デシ ル基、 ィ ソ デシル基等が挙げ ら れる。 ま た、 アルキ レ ン基と は炭素数 2 乃至 5 の 2 価の直鎖脂肪族飽 和炭化水素か ら誘導さ れる 2 価の基を 意味す る。

ま た、 本発明の他の 目 的は、 上記の 1 , 3 ， 2 —ジォ キサ チ オ ラ ン ォ キ シ ド誘導体 〔 I 〕 を製造す る た め に有用 な 中間体 化合物 を提烘す る こ とであ る。 こ の 目 的は、 次式で表 さ れる 1 , 2 — ジ オ ー ル誘導体 [ Π 〕 及び 1 , 3 —ジ ォキ ゾ ラ ン誘導 体 〖 m〕 に よ っ て達成さ れる。

〔 Π〕

但 し、 上記式 にお いて、 R R ², R ³ お よ び R ⁴は 前記式 〖 I 〗 で定義 し たの と 同 じ 意味 を 有する。

〔 II〕

但 し、 上記式 に お いて、

• R ¹, R ², R ³お よ び R ⁴ はそれぞれ前記式 〖 I 〕 で定義 し たの と 同 じ意味を 有す る。

- R ⁵お よ び R ⁶は同一で あ っ て も異な っ て い ても よ く、 夫々 が水素原子、 低級アルキル墓 置換も し く は非置換フ エ ニル基、 低級アル コ キ シ基 ま た は 低級アルキル ア ミ ノ 基 を意味す る。 既述 し た従来のエポキ シ コ ハ ク 酸誘導体 と の比較に お い て、 本発明 に よ る 新規 1 , 3 , 2 — ジォ キサ チオ ラ ン ォキ シ ド誘導 体 〔 I ] の最も 重要な特徴は、 そのへテ ΠΓ環部分が置換ェポ キ シ環で はな く、 置換 1 ， 3 ， 2 — ジォキサチオ ラ ン ォキ シ ド 環であ る 点に あ る。 こ の特徴に起因 し て、 本発明 に よ る新規 化合物 【 I 〕 は、 同様の阻害活性 を有する従来公知の物質 よ リ も優れたチオ ールプロ テア ーゼ阻害作用 を 発揮する もので あ る。 次に、 本発明の 1 , 3 ， 2 — ジ ォ キサ チオ ラ ン ォキシ ド誘導 体 〔 I 〕 を製造す る方法につ いて説明す る。 しか し、 以下で 説明 す る 方法は単な る例示に過ぎない。 従っ て、 こ れ ら例示 の方法以外の方法に よ っ て化合物 〖 I 〕 を製造する こ と も 勿 論可能で あ る。 ま た、 下記に例示の方法に は、 本発明 に よ る 中間体化合物 〖 Π 〕 ， 〖 ΠΙ〕 の製造方法も含ま れてい る。 こ れ ら 中間体に つ いて も、 上記 と 同様、 例示の方法以外の方法 で製造す る こ と が可能で あ る。

製造法 1

1 ， 3 — ジォキ ゾ ラ ン誘導体 〖 ΙΠ〕 の製造

( A法）

ま ず、 下記一般式 [ IV ] で表 さ れる ア ミ ノ 酸誘導体 ま た は その反応性誘導体と、

R⁷NH-CH-C00H 〔 τ\τ ]

( R ⁷は、 t er t-ブ ト キ シ カルボニル基等の ア ミ ノ 基 の保護基 を表す。 R ²は先に定義 し た通 り ） 下記一般式 [ V〕 で表さ れる ァ ミ ン誘導体ま た はその塩と を 縮合 さ せ、

H : 〔 V 〕

( R ³， R ⁴は先 に定義 し た通 り。 ）

こ れに よ つ て下記一般式 〖 VI〕 で表さ れる化合物 を 得る。 〔VI〕

( R 2， R ³, R ⁴ お よ び R ⁷は先に定義 し た通 り ） 次 に、 通常の方法 に従っ て化合物 〖 ΛΊ〕 の保護基 R ⁷を 除去 す る こ と に よ り、 下記一般式 （ W〕 で表 さ れる ア ミ ド誘導体 を得る。

〔 W〕

( R ²， R ³ お よ び R ⁴は先に定義 し た通 り ）

次に、 こ の ア ミ ド誘導体 〖 VII〕 ま た はその反応性誘導体 と、 A-Tanaka等の方法 [ Ag r i c . B i o 1. Chem . , 48 , 2135 ( 198 ) ] に準 じて合成 し た下記一般式 〖VI〕 で表さ れる酒石酸モ ノ エス テ ル誘導体ま た はその反応性誘導体 と を 縮合さ せ、

Η LCOOH 〔VI〕

( R R ⁵および R ⁶は先に定義 し た通 り ） こ れに よ つ て下記一般式 [ ΙΠ〕 で表さ れる 1 ， 3 — ジォキ ソ ラ ン誘導体を 得 る。

R *

0 0 ノ R*

R00C H R⁴ c m 〕

( R S R ², R ³， R ⁴， R ⁵お よ び R ⁶は先に定義 し た通 り。 ） ( B法）

ま ず、 既述の一般式 〔 VI〕 で表 さ れる酒石酸モ ノ エ ス テル 誘導体 ま た はその反応性誘導体と、 下記一般式 [ K〕 で表 さ れる ァ ミ ン誘導体ま た はその塩と を縮合 さ せ、

H₂N-CH-C00H 〔 κ〕

R²

( R ²は先に定義 し た通 り ）

こ れ に よ り 下記一般式 [ X〕 で表 さ れる ア ミ ド カ ルボ ン酸誘 導体 ま た はそ の反応性誘導体 を得る。

〔 X〕

R¹

( R ^l, R ²， R ⁵お よ び R ⁶は先 に定義 し た通 り ） 次に、 こ のア ミ ドカ ルボン酸誘導体 〔 X〕 ま た はその反応性 誘導体と、 既述の一般式 〖 V〕 で表わ さ れる ァ ミ ン誘導体 ま た はその塩と を縮合 さ せ、 こ れに よ リ ー般式 [ ΙΠ〕 で表わ さ れる 1 ， 3 — ジ ォキ ゾ ラ ン誘導体を 得る。

製造法 2

1 , 2 — ジオ ール誘導体 [ Π 〕 の製造 - ( C法）

下記一般式 [ Π〕 で表 さ れる 1 , 2 — ジオ ール誘導体は、

〔 Π〕

( R R ²， R ³, お よ び R ⁴は先に定義 し た通 り。 ） 下記一般式 〔 ΠΙ〕 で表さ れる 1 ， 3 — ジ ォキ ゾ ラ ン誘導体を、 接触還元等の還元的条件に付すか ま た は酸処理す る こ と に よ り 得 ら れる。

〔 m〕

( R R ²， R ³, R ⁴， R ^sお よ び R ⁶は先に定義 し た通 リ。 ）

製造法 3

1 ， 3 ， 2 — ジォキサチオ ラ ン ォキ シ ド誘導体 〔 I 〕 の製造 ( D法）

一般式 〔 I 〕 で表さ れる .1 ， 3 ， 2 — ジ ォキサチオ ラ ン ォキ シ ド誘導体の う ち、 'χ、

0 0

HA _ (LCO-NHCHCO-Nゾ:

R¹00C' 、H b ^R 〔 I 〕

(式中、 R R ²， R ³, R ⁴お よ び X は先に定義 し た通 リ。 ）

Xがー S ( 0 ) — で あ る 1 ， 3 ， 2 — ジ ォ キサ チオ ラ ン 2 — ォ キ シ ド誘導体は、 次の よ う に し て製造す る こ と がで き る。

即 ち、 下記一般式 [ Π 〕 で表さ れる 1 , 2 — ジ オ ー ル誘導体 に対 し、 K. B. Sharpless等の方法 【 J. Am. Chem. Soc. , 110, 7538 ( 1988)〕 を適用 す る こ と に よ り、

〔 E〕

(式中、 R R ², R ³ お よ び R ⁴は先 に定義 し た通 リ。 ）

下記一般式 【 X I 〕 で表 さ れる 1 ， 3 , 2 — ジ ォキサチ オ ラ ン 2 — ォキ シ ド誘導体を 得る こ と がで き る。

C XI〕

( R R ²， R ³ お よ び R ⁴は先に定義 し た通 り。 ） ま た、 こ の 1 ， 3 ， 2 — ジォ キサ チォ ラ ン 2 — ォ キ シ ド誘導 体 Γ X I ] を 酸化す る こ と に よ り、 Xがー S ( O ) ₂ —であ る 化合物 [ I 〕 、 即ち、 下記一般式 〖 X Π Γで表さ れる 1 ， 3 , 2 — ジォキサ チオ ラ ン 2 ， 2 — ジ ォキ シ ド誘導体を得る こ と がで き る。

〔 xm

(式中、 R R ², R 3 お よ び R ⁴は先 に定義 し た通 り。 ）

な お、 化合物 〖 π〕 の製造は下記の方法に従っ ても よ い。 ま ず、 M. J. Mi 1 ler等の方法 [ J. Org. Cheni.， 47， 4928 ( 1982)〕 に従っ て、 酒石酸か ら酒石酸無水物を 生成さ せ、 こ れ を単離 する こ と な く、 R i O H ( R ¹は先 に定義 し た通 り ） を 反応 さ せる こ と に よ り、 下記一般式 [ Χ ΙΠ〕 で表さ れる酒石酸モ ノ エス テル を得る。

〔XI〕

(式中、 R ¹は前記と 同 じ ）

次 に、 該モ ノ エ ス テ ル 〖 x m〕 ま た はそ の反応性誘導体 と 既述の化合物 〖νκ〕 ま た はその塩 と を 縮合反応 さ せ、 こ れ に よ り 一般式 〖 Π 〕 で示さ れる 1, 2 — ジオール誘導体 を得る。 上記の製造方法で用 い る原料化合物 〖 V〕 .、 ( ) お よ び ( IX ] は、 遊離の状態ま た はその塩の いずれであ っ て も よ い。 塩 と し て は酸付加塩が望 ま し い。 こ の酸付加塩 と し て は、 例 え ば塩酸、 硫酸、 燐酸、 臭化水素酸等の無機酸と の酸付加塩、 或は ト リ フ ル ォ ロ酢酸、 p — ト ル エ ン ス ルホ ン酸、 酒石酸、 マ レ イ ン酸、 フ マ ル酸、 コ ハ ク酸等の有機酸 と の酸付加塩等 を用 い る こ と ができ る。

ま た、 化合物 〔 IV〕 、 〔 VI〕 お よ び 〖 X】 の反応性誘導体 と し て は、 そ れぞれの化合物 に対応す る活性エス テル （例え ば、 N — ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ ドエ ス テノレ、 ペ ン タ ク ロ ロ フ エ ニルエ ス テ ル、 N — ヒ ド ロ キ シ ベ ン ゾ 卜 リ ア ゾー ルエ ス テル） 、 酸ハ ロ ゲ ン化物 （例え ば酸塩化物） 、 酸ア ジ ド、 混 合酸無水物、 ィ ミ ダゾー ルア ミ ド等を 用 い る こ と がで き る。 活性エス テル は一旦単離 し てから縮合反応に付 し ても よ く、 ま た単離す る こ と な く i n s i t u で縮合反応 に付 し ても よ い。

一方、 化合物 [ IV〕 お よ び [ VI〕 に お け る保護基 （ R ⁷ ) と し て は、 ペプチ ド合成で通常使用 さ れる保護基は何れも用 い る こ と がで き る。 適切な保護基と して は、 例え ば、 t e r t-ブ ト キ シ カ ル ポニ ル基、 ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニル基、 ベ ン ジ ル 基、 ト シ ル基、 2 , 4 — ジ ニ ト ロ フ エ ニル基等が挙げら れる。 次に、 上記製造方法に用 い ら れてい る個々 の反応について、 そ の反応条件等を よ リ 詳細に説明する。

(製造法 1 _: A法、 B 法）

化合物 〔 IV〕 ま た はその反応性誘導体 と、 化合物 [ V ] ま た はその塩と の縮合反応； 化合物 〖 VE〕 ま た はその塩 と、 化 合物 〔VI〕 ま た はその反応性誘導体と の縮合反応； 化合物

[ K ] ま たはその塩と、 化合物 [ M〕 ま た はその反応性誘導 体と の縮合反応； お よ び化合物 〖 X ] ま た はその反応性誘導 体と、 化合物 〔 V〗 ま た はその塩 と の縮合反応； は、 縮合剤 の存在下 に公知のペ プチ ド反応の手法 に よ り 実施す る こ と が で き る。

縮合剤の適当 な例と し て は、 ジ シ ク 口 へキ シルカルボジ ィ ミ ド、 1 ー ェ チルー 3 — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力 ルポジイ ミ ド塩酸塩、 ォキ シ塩化 リ ン、 三-塩化 リ ン、 塩化チ ォニル、 塩化ォ キサ リ ル、 ト リ フ エニルホス フ ィ ン、 ヴィ ル ス マ イ ヤ ー試薬等が挙げ ら れる。

こ れ ら の縮合反応は、 反応溶媒 と し て ジ メ チルホルムア ミ ド、 塩ィ匕メ チ レ ン、 ジォ キサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 酢酸ェチル、 ピ リ ジ ン、 アセ ト ン、 水等 を好適 に選択 し て用 い、 一 5 0 °C〜 5 0 °Cの温度で実施する のが適 当 で あ る。

ま た、 ィヒ合物 [ V 〕、 〔 W〕 お よ び [ K〕 の塩 を用 いて縮 合反応 を 行 う 場合に は、 脱酸剤の存在下で実施す る。 こ の脱 酸剤 と し て は、 例え ば、 ト リ アルキルア ミ ン （ ト リ ェ チル ァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン等） 、 Ν， Ν — ジ ア ルキルァニ リ ン （

Ν， Ν — ジ メ チルァ ニ リ ン、 Ν，Ν — ジェチルァニ リ ン等） 、 ピ リ ジ ン、 Ν — アルキルモルホ リ ン （ Ν — メ チルモルホ リ ン 等） 、 水酸化アルカ リ 金属 （水酸化カ リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ゥ ム等） 、 炭酸アルカ リ 金属 （炭酸カ リ ウ ム等） 、 炭酸水素 ア ルカ リ 金属 （炭酸水素ナ ト リ ウ ム等） 等が挙げ ら れ る。

一方、 化合物 〔 VI〕 の保護基 （ R 7 ) の除去は、 保護基の種 類に応 じ、 常法 に従っ て容易 に実施す る こ と がで き る。 例え ば、 接触還元、 電解還元、 酸処理、 酸化反応等の手段 を用 い て行 う こ と カ で き る。

(製造法 2 ： C 法）

ィ匕合物 〖 ΙΠ 〕 の環状ァ セ タ ー ル を 除去 し、 ィヒ合物 〖 Π 〕 を 生成する ため の反応は、 通常のァ セ タ ールの除去 に用 い ら れ る条件を 用 いて行う こ と がで き る。 例え ば、 _ 接触還元 を用 い る こ と がで き、 或は硫酸、 塩酸等の無機酸、 酢酸、 ト シル酸 等の有機酸、 三塩化ホ ウ 素等のル イ ス酸等を用 いて行 う こ と がで き る。

(製造法 3 ： D法）

ィヒ合物 [ X I ] か ら化合物 [ X Π 〕 への酸化反応 は、 ス ルホ キシ ドか ら ス ル ホ ン への酸化 に通常用 い ら れる方法を 用 いて行 う こ と がで き る。 例え ば、 過マ ン ガン酸塩、 ク ロ ム酸 塩、 過酸化物、 三塩化ルテニ ウ ム 一過 ヨ ウ 素酸塩等を用 い る こ と せで き る。

R ¹が水素原子であ る 一般式 [ I 〕 の化合物、 即ち、 下記一 般式 【 X IV〕 で表さ れる化合物は、 対応す る エス テル化合物 [ I 〕 カゝ ら容易 に得る こ と がで き る。

その た め の方法 と し ては、 エス テルか ら対応する カルボン酸 へ変換す る た め に通常行われてい る方法、 例え ば、 酸加水分 解、 アルカ リ 加水分解、 接触還元等を 用 い る こ と がで き る。 ま た、 こ の よ う に して得 ら れた一般式 〔 X IV〕 で表さ れる 化 合物は、 通常の方法に よ り、 N a、 K等のアルカ リ 金属塩に する こ と がで き る。 な お、 上記の反応 に お いて、 原料化合物 〖 W ] 〜 [ X〕 、 中間生成物 [ π ] ， ( ) お よ び 目 的化合-物 （ I 〕 は いずれ も 1 乃至 4 個の不斉炭素 を含む。 ま た、 上記の反応は何れも ラ セ ミ 化 を伴 う こ と な く 実施で き るので、 光学活性の原料化 合物 〔 IV〕 〜 〖 X〕 を用 いれば、 その 中間生成物お よ び目 的 物も ま た光学活性体 と し て得る こ と がで き る。 し か し、 上記 の製造方法は原料化合物 〖 IV〕 ~ [ X ] と し て光学活性体を 用 レヽ な ければ実施で き な いも ので はな く、 ラ セ ミ 体を 用 いて 実施する こ と も 可能であ る。 上記方法に よ り 製造さ れた一般式 〖 1 ] で示さ れる 本発明 の 目 的化合物 は、 薬理学的に許容 さ れ る塩類を生成す る こ と がで き る。 こ れ ら塩類と して は、 例え ば、 塩酸、 硫酸、 燐酸、 臭化水素酸な どの無機酸 と の酸付加塩、 或は酒石酸、 マ レ イ ン酸、 フ マル酸、 コ ハ ク 酸、 スルホ ン酸等の有機酸と の酸付 加塩が挙げら れる。

更に、 本発明 に係る 1 , 3， 2 —ジ ォキサチオ ラ ン ォ キ シ ド誘導体 〖 I 〕 ま た はその塩類 を 医薬製剤と し て用 いる場 合に は、 こ れ を有効成分 と す る適切な投与形態で、 経口 あ る い は非経口 の適当 な投与方法に よ り 患者 に投与す る こ と が可 能で あ る。 経口投与形態 と し て は、 例え ば錠剤、 カ プセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等が挙げ ら れる。 非経口 投与形態 と し て は、 例え ば注射剤、 座剤、 軟膏剤、 液剤等が挙げ ら れる。 こ れ ら種々 の製剤を調製す る に ため には、 賦形剤、 安定剤、 保 存剤、 緩衝剤あ る い はその他の添加剤 を、 当該分野に お け る 常法に従い適宜選択 して使用する こ と ができ る。 その投与量 は患者の年齢、 性別、 体亂 及び症状の程度、 更 に は投与方 法に応 じて適宜増減さ れ得る。 通常、 成人 1 日 当 り 本発明化 合物 と し て 1 0 m g 〜 l 日 の投与量が設定さ れる 力 こ れに制限さ れる も のではな い。 次に、 本発明 の新規化合物につ いて、 そのチオール プロ テ ァ ー ゼ に対す る 阻害作用 を調べる ため に行っ た試験例 を説明 す る。

(試験例 I )

(l) in vitro の に おけ る C A N P阻害活性

次の成分か ら なる混合液を調製 し た。

• 1 6 7 m M ト リ ス塩酸緩衝液（pH 7.4) ( 1 5 m Mメ ル カ プ ト エ タ ノ ールを含む） ； 4 0 Λ 1、

• 上記と 同 じ ト リ ス塩酸緩衝液に溶解 し た本発明化合物

[ I 〕 の溶液； 4 0 /^ 1、

• 5 0 m M酢酸ナ ト リ ウ ム緩衝液 （ρΗ 6.0 ; 1 m Μ E D T A. お よ び 5 m Mメ ルカ プ ト エ タ ノ ールを 含む ） に溶解 し た、 ラ ッ ト脳よ り 採取精製 し たカ ルパイ ン [ J.Biol . Chem..239 , 149 ( 1964 )の方法で得たも の〕 1 1 単位ノ m l ; 2 0 0 ^ 1、

• N ， N — ジメ チルカ ゼイ ン溶液（PH 7.0) ( 2 5 m g / m l ) ; 8 0 yti 1。

こ の混合液 に 5 0 m M C a C 1 ₂を 含む 1 6 7 m M ト リ ス 塩酸緩衝溶液 （ P H 7 . 4 ) 4 0 μ 1 を 加え た後、 3 0 °Cで 2 0 分間イ ン キ ュベー ト し た。 該イ ンキ ュ ベー ト の終了後、 1 0 % ( W / V ) ト リ ク ロ ル酢酸 3 2 0 1 を加え る こ と に よ り 反応を停止 し、 1 時間氷槽中 で放置 し た。 放置後、 遠心 分離 （ 1 6， 1 0 0 8、 5 分間） し、 その上清 6 0 0 /^ 1 を取 り、 2 8 0 n mでの吸光度 （ a j を測定 し た。

こ れ と は別 に、 本発明化合物 を 含む 1 6 7 m M ト リ ス塩酸 緩衝液の代 り に 1 6 7 m M ト リ ス塩酸緩衝液 （ P H 7 . 4 ; 1 5 m M メ ル カ プ ト エ タ ノ ー ル を 含む ） を 用 い、 それ以外は 上記 と 同様の実験お よ び測定を行 う こ と に よ り 吸光度 （ a ₂) を得た。 ま た、 5 0 m M C a C l ₂を 含む 1 6 7 m M ト リ ス 緩衝液 （ P H 7 . 4 ) の代わ り に、 1 6 7 m M ト リ ス塩酸緩衝 溶液 （ P H 7 . 4 ; 1 m M E D T A を 含む） を 用 い、 それ以 外は上記 と 同様の実験お よ び測定 を行 う こ と に よ り、 吸光度 ( a ₃ ) を得た。

上記の吸光度測定値 （ a i ) , ( a ₂) お よ び （ a ₃ ) か ら、 次式 に従っ て 阻害率を計算 し た。 阻害率 （ % ) x 0 0

更 に、 片対数グラ フ を 用 い る こ と に よ り、 5 0 %阻害に必 要な濃度 （ I C ₅₀ ) を求め た。 その結果を下記の表 1 に示す。 表 1

(2) in vitro の系に おけ る カ テプシ ン B 阻害活性

本実験に お いて、 溶液調製のた めの緩衝液と し ては、 全て

1 O O m M リ ン酸ナ ト リ ウ ム緩衝液 （ p H 6 . 0 ; 1 . 3 3 m M E D T A ' N a ₂を 含む） を使用 し た。

下記の成分か ら な る混合液を調製し た。

' 上記緩衝液； 8 5 0 μ 1、

' 上記緩衝液中 に溶解 し た本発明化合物の 2 0 溶液 ； 5 0 1、

• 上記緩衝液に溶解 して調製 し た 0 . 5 m g Z m 1 の力 テ プシ ン B ( S i gma社製） の溶液； 5 0 μ 1

こ の混合液 に、 上記緩衝液に溶解し たベ ン ゾィ ル ー （ フ エ 二ルァ ラ 二ル ー ァ ラ ギニル） 一 4 一メ チル ク マ リ ン ア ミ ド の 2 0 0 M溶液 5 0 μ 1 を加え、 3 0 °Cで 2 0 分間イ ンキ ュ ペー ト し た。

イ ン キ ュベ ー ト し た後、 氷槽中 に反応混合液を 入れて反応 停止 し た。 2 0 分間経過後、 励起波長 3 7 0 n m、 蛍光波長 4 4 0 n m に お け る蛍光強度 （ b ) を測定 した。 同時に、 上 記の系 に お い て、 カ テ ブシ ン B の溶液 を 上記緩衝液に代え た 実験を行い、 同様に して蛍光強度 （ b ₂ ) を 測定 し た。 ま た、 本発明化合物の緩衝液溶液を 上記緩衝液に代 え た実験を行レ、、 同様に蛍光強度 （ b ₃ ) を 測定 し た。

阻害率を次式

阻害率 （％〉 X 0 0

に よ り 計算 し、 5 0 %阻害に必要な濃度 （ I C ₅。） を 片対数 グラ フ を 用 いて求め た。 その結果 を表 2 に示 し た。

2 化合物の実施例番号 5 0 %阻害濃度 I C ₅₀

{ β Μ ) 実施例 4 0. 0 2 5

1 1 0. 0 0 9

1 2 0， 0 0 0 7

1 4 0. 0 1 5

1 6 0. 0 0 3

E - 6 4 0. 0 3 5

(試験例 π )

本発明 のィヒ合物が ト リ プシ ン、 キ モ ト リ プシ ン、 ェ ラ ス タ ー ゼ、 ロ イ シ ン ア ミ ノ ぺプチ ダ ゼ等の蛋白分解酵素の活性 に射 し て何 ら悪影響 を与えな い と を 確認す るため に、 以下 の試験を行つ た。 (1) ト リ プシ ン に対する影響

本実験に お いて、 溶液調製のた めの緩衝液と し て は、 すべ て 5 0 m M ト リ ス塩酸緩衝液 （ P H 8 . 0 ) を使用 し た。

下記の成分か ら な る混合液を調製 し た。

• 上記緩衝液溶液； 8 5 0 ； ^ し

• 上記緩衝液中 に溶解 し た本発明化合物の 2 0 溶液 ； 5 0 i 1、

' 上記緩衝液に溶解 し て調製 し た 0 . 5 m g / m l の ト リ プシ ン （ S i gma社製） の溶液； 5 0 1

こ の混合液 に、 上記緩衝液中 に溶解 し た 7 — （ プロ リ ル一 フ エ 二 ル ァ ラ 二 ル ー ア ル ギ ニル） 一 4 ー メ チ ル ー ク マ リ ン ァ ミ ド の 2 0 0 M 溶液 5 0 1 を加え た後、 3 0 °Cで 2 0 分 間イ ン キ ュ ベ ー ト し た。

イ ン キ ュ ベ ー ト し た後、 氷槽中 に反応混合液を 入れて反応 を 停止 し た。 2 0 分間経過後、 励起波長 3 7 0 n m、 蛍光波 長 4 4 0 n m に お け る蛍光強度 （ c i ) を測定 し た。 同時に、 上記の系で ト リ プシ ン の溶液を 上記緩衝液に代え た実験と、 本発明化合物の緩衝液溶液を 上記緩衝液溶液に代え た実験 と を行い、 同様 に し て蛍光強度 （ c ₂) お よ び （ c ₃) を 測定 し た。

次式に従っ て阻害率を 求め た と こ ろ、 阻害率 0 %の結果 を 得た。 . 阻害率 （％〉 X 0 0

こ の結果は、 上記条件に おいて、 表 2 に記載 し た本発明化合 物が ト リ プシ ン を 阻害 し ない こ と を示 し てい る。

同様に し て、 キモ ト リ プシ ン、 エラ ス タ ーゼ、 ロ イ シ ン ァ ミ ノ ぺプチダー ゼに対す る本発明化合物の阻害活性に ついて 試験を行っ た と こ ろ、 いずれも 阻害率 0 %であ っ た。

[実施の最良の形態〕

以下、 参考例及び実施例を挙げて本発明を さ ら に説明す る 力、 本発明 は こ れ ら実施例に限 ら れる も のでない こ と は勿論 であ り、 例え ば次の よ う な化合物も本発明 に属す る。

〇 ェチル （ 4 S , 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 1 一デシルカル ノくモ イ ル ー 3 — メ チルブチルカルノ モ イ ル〕 一 1 ， 3， 2—ジ ォキサチオ ラ ン一 4 一カ ルボキ シ ラ ー ト ー 2 —ォキシ ド

〇 ェチル （ 4 S， 5 S ) — 5 — 〔 （ S ) — 1 ー シ ク ロ プロ ピル カルノ モ イ ルー 3 — メ チルブチルカ ルノ モ イ ル〕 一 1 , 3 ， 2 — ジォ キサ チオ ラ ン一 4一カルボキ シ ラ ー ト 一 2 , 2 —ジ ォキ シ ド

〇 ェチル （ 4 S . 5 S ) [ ( S ) ー シ ク 口 ペ ン チルカ ルノ モ イ ルー 3 — メ チルブチル カ ルノ《モ イ ル ] 一 1 ， 3 , 2 —ジ ォ キサチオ ラ ン一 4 一カルボキ シ ラ ー 卜 一 2 —ォキ シ ド、

〇 ェチル （ 4 S , 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 1 ー シ ク ロ ペン チル カ ルノ モ イ ノレ一 3 — メ チル ブチル カ ル ノ モ イ ル〕 一 1 ， 3 , 2 —ジォ キサチオ ラ ン一 4一カルボキ シ ラ ー ト ー 2 ， 2 —ジ ォキ シ ド

〇 ェチル （ 4 S ， 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 1 一 （ 4 —グァ 二 ド ブチルカ ル ノ モ イ ル） 一 3 — メ チル ブチルカ ル ノ モ イ ル〕 一 1 ， 3 , 2 —ジ ォキサチオ ラ ン一 4 一 力 ルポキ シ ラ ー ト ー 2 , 2 — ジ ォキ シ ド

〇 ェチル （ 4 S ， 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 3 — メ チル ー 1 一 （ N， N—ジ メ チルカ ル ノ モ イ ル） ブチル カ ルノ モ イ ル〕 一 1 ， 3 ， 2 — ジ ォ キサ チオ ラ ン一 4 一カ ルボキシ ラ ー ト ー 2 ， 2 ー ジ ォキ シ ド

〇 ェチル （ 4 S ， 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 1 一 （ N，N — ジ ィ ソ プ ロ ピルカルノ モ イ ル） 一 3 — メ チル ブチルカ ルノ モ ィ ル〕 一 1 , 3 ， 2 —ジォキサ チオ ラ ン一 4 一 力ソレボキ シ ラ ー ト ー 2 — 才キ シ ド

〇 ェチリレ （ 4 S ， 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 1 一 （ N，N — ジイ ソ プ ロ ピルカ ルノ モ イ ル） 一 3 — メ チル ブチルカ ルノ モ ィ ル〕 一 1 , 3 , 2 —ジォキサチオ ラ ン一 4 一 力ルポキ シ ラ ー ト ー 2 ， 2 — ジ ォキ シ ド

〇 ェチル （ 4 S ， 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 3 — メ チルー 1 一 （ ピ ロ リ ジ ン一 1 ー ィ ルカルボニル） ブチルカ ルバモイ ル Ϊ 一 1 , 3 ， 2 — ジ ォキサチオ ラ ン一 4 一カ ルボキシ ラ ー ト ー 2 ， 2 — ジォキ シ ド

〇 ェチル （ 4 S ， 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 2 — メ チルー 1 一 （ 3 — メ チル ブチルカ ル ノく モ イ ル） ブチルカルバモ イ ル〕 一 1 ， 3 ， 2 — ジ ォキサチオ ラ ン一 4 一 力 ルポキ シ ラ ー ト ー 2 一ォキ シ ド

〇 ェチル （ 4 S ， 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 2 — メ チルー 1 一 （ 3 — メ チル ブチルカ ル ノ モイ ル） プチルカル ノ モ イ ル ] 一 1 ， 3 ， 2 — ジ ォキサチオ ラ ン一 4一カ ルボキシ ラ ー ト ー 2 ， 2 — ジ ォキシ ド

〇 ェチル （ 4 S , 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 1 一 （ 3 — メ チ ルブチルカ ル ノ モ イ ル） メ チルチオプロ ピルカルノ モ イ ル〕 一 1 , 3 ， 2 — ジ ォキサチオ ラ ン一 4 一カ ルボキ シ ラ ー ト ー 2 ， 2 — ジォキ シ ド

〇 ( 4 S , 5 S ) 一 5 — ( ( S ) 一 3 —メ チル ー 1 一 （ 3 — メ チルブチル カ ルバモ イ ル） ブチルカ ルノ モ イ ル〕 一 1 ， 3 ， 2 —ジォキサ チオ ラ ン一 4 一 力ルポキ シ ー · 2 —ォキ シ ド

〇 カ リ ウ ム （ 4 S ， 5 S ) - 5 - 〔 ( S ) 一 3 — メ チル ー 1 - ( 3 —メ チソレフ'チルカルノ モ イ ル） ブチルカ ルノ モイ ル〕 一 1 ， 3 , 2 —ジ ォキサチ オ ラ ン一 4一カ ルボキ シ ラ ー ト ー 2 ， 2 — ジ ォ キ シ ド

〇 ブチル （ 4 3 ， 5 3 ) — 5 — [ ( 5 ) — 3 — メ チルー 1 一 .( 3 — メ チルブチルカ ルノ モ イ ル） ブチル カ ル ノ モ イ ル〕 一 1 ， 3 ， 2 — ジ ォキサチオ ラ ン一 4一カ ルボキ シ ラ ー ト ー 2 ， 2 — ジォキ シ ド ま た、 以下の各実施例の記載で使用 し た略号は以下の意味 を表す。

N M R 核磁気共鳴吸収スペ ク ト ル

( ¹ H - N M R )

I R 赤外線吸収ス ペ ク ト ル

S I M S セ カ ン ダ リ ー イ オン質量分析ス ぺ ク

ト ル

B 0 c tert -ブ ト キ シ カルボニル基

B u * tert—ブチノレ基 E t ェ チル基 m P 融点 参考例 1

B o c — L — 口 イ シ ル ^_ソ ァ ミ ルア ミ ド

B o c 一 L 一 口 イ シ ン ー ス ク シ ン ィ ミ ド エ ス テ ル （ 7.00g) と イ ソ ア ミ ル ァ ミ ン （ 1.86g) と を、 1 ， 2 —ジ メ ト キ シエ タ ン （ 70ml) 中 に氷冷下で混合 し、 その後室温で 3 時間攪拌 し た。 反応液に 2 . 5 %炭酸ナ ト リ ウ ム の水溶液を適量加え、 酢 酸ェチルで 3 回抽出 し、 有機層 を 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧下溶媒留去 し た。 こ れ に よ り、 表 題化合物 6 . 4 0 g が得 ら れた。 生成物の N M R デー タ は次の 通 り であ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

S ppm: 0.89- 0.95 ( 12H, m, -CH₃ X 4) ,

1.35- 1.55 (9Η, m)，

1.55- 1.80 (6Η, m),

3.27(2Η， q， J=6.9Hz, -C0NHCH₂-) , 4.03(1H, m， >CHCONH-) ,

4.89( 1H, br s, -ΝΉ-Boc)

6.12( 1H, br s, -C0NHCH₂-) 参考例 2

L 一 口 イ シ ルイ ゾ ア ミソレア ミ ド · 臭化水素酸塩

CH,

H Br♦ NH,CHCONHCH,CH,CH

CH，

参考例 1 で得 ら れた B o c — L 一 口 イ シルイ ソ ァ ミ ルア ミ ド （ 6.20g) を 酢酸 （ 20ml) に溶か し、 氷冷下 2 5 %臭化水素 酸 Z酢酸溶液 （ 50ml) を 加えて、 その後室温で 3 0 分間攪捽 し た。 反応液 を減圧留去 し、 得 ら れた黄色の粘稠な油状物質 を石油エ ー テル、 エ ー テルで洗浄 し た。 こ れに よ り、 黄白色 粉末 と し て、 表題化合物 を 5 . 8 6 g 得た。 その N M R デー タ は下記に示す通 り で あ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 3 )

8 ppm: 0· 89〜 1, 10(12H， m， -CH₃ X 4) ,

1. 6(2H, q, J=6.9Hz, -NHCH₂CH₂-) ,

1.60~ 2.00 (4H, m) ,

3.17(1H， br s， -NHCH₂-) ,

3.40(1H, br s, -NHCH₂-) , 4.22(1H， br s， >CHC0NH-)，

4.39(1H, br s, - C0NHCH₂- -），

8.0K2H, br s，一 NH₂) 参考例 3

L 一 口 イ シ ルジブチルア ミ ド v C H₂C H₂C H₂C H

H,N C H C 0 N

C H₂C H₂C H₂C H

C Η₂

^{C H}、C H

参考例 1， 2 に従っ て、 B o c — L 一 口 イ シ ン ー ス ク シ ン イ ミ ドエス テル （ 1.50g) と ジ ブチルァ ミ ン （ 553mg) よ り 得 ら れた L 一 口 イ シル ジ ブチルア ミ ド · 臭化水素酸塩を 飽和重 曹水で処理す る こ と に よ り、 表題化合物を 8 7 l m g 得た。 その N M R デー タ は下記の通 り で あっ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.88- 1.06 (12H, m, -CH₃ X 4) ,

1.28〜 1.93(11H， m) ,

3.12(2H, m, >N - CH₂ -），

3.29(1H, m， >N-CH₂-) ,

3.57(2H, m, >N - CH₂ -， >CHC0N<) 参考例 4 L 一 口 イ シ ルベン ジルァ

H₂NCHC0NHCH₂-^^)

CH₂

参考例 1, 2 及び 3 に従っ て、 B o c — L — 口 イ シ ン ー ス ク シ ン イ ミ ドエス テル （ 1.52g) と ベン ジル ァ ミ ン （497mg) よ り 表題化合物 を 917mg得た。 その N M R デー タ は下記の通 り であ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0· 8：〜 1.08(6H, m, - CH₃ X 2)，

1.30〜 1.83(3H, m)，

3. 3( 1H, dd， J = 2.9, 9.7Hz,

>CHC0NH-)，

4. 4(2H, d， J=5.9Hz, Ph-CH₂-) ,

7.30(5H, m， arom)

参考例 5

L 一 口 イ シ ル ビ ペ リ ジ ル ア ミ ド -

H.NCH CON

C CH，

参考例 1， 2 及び 3 に従っ て、 B o c — L 一 口 イ シ ン ス ク シ ン イ ミ ド エ ス テ ル （ 1.61g) と ピ ペ リ ジ ン （ r20nig) よ り 表 題化合物 を 3 8 6 m g得た。 その N M Rデー タ は下記の通 り であ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 3 )

δ pm: 0.86- 1.02(6H, m, -CH₃ X 2) ,

1.22- 1.92(9H, m) ,

3. 0(2H, m) ,

3.57(2H, m)，

3.79(1H, m, >CHC0N<) 参考例 6

L 一 口 イ シ ル デシ ル ア ミ _ド

N C H C 0 N H ( C H ) ,C H

I

C H₂

C H₃ 参考例 1, 2 及び 3 に従っ て、 B o c — L—ロ イ シ ンス ク シ ン イ ミ ドエ ス テル （ 1.53g) と デシルァ ミ ン （ 731mg) よ り 表題化合物 を 1 . 1 7 g 得た。 その N M R デー タ は下記の通 り であ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0· 81~ 1· 05(9H， m, -CH₃ X 3) ,

1· 18- 1.82(19H, m) ,

3.22(2H, q, J=7.0Hz, - C0NHCH₂ -），

3.37( 1H， dd, J=3.6, 9.8Hz，

>CHC0NH-) 参考例 7

L一 口 ィ—シルシ ク 口 へキ シルァ ミ ド

HjN

参考例 1， 2 及び 3 に従っ て、 B o c — L 一 口 イ シ ンス ク シ ン イ ミ ドエ ス テル （ 1.06g) と シ ク ロ へキ シル ァ ミ ン （ 320 mg) よ り 表題ィヒ合物 を 4 3 0 m g 得た。 その N M R デー タ は 下記の通 り で あ つ た。

^ - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0, 89〜 1.03(6H， m, -CH₃ X 2), 1.08〜 1.95(13H, m) ,

3.34(1H, m, -CONHCHO , - 3.74(1H, m， >CHC0NH<) ,

7.11(1H, br, s) 参考例 8

L — フ エ 二ルァ ラ 二ルイ ソ ァ ミ ルア ミ ド

.CH₃

HjNCHCONHCHiCHiCH

I ヽ CH₃

参考例 1， 2 及び 3 に従っ て、 B o c — l — フ エ 二ルァ ラ ニン ー ス ク シ ンイ ミ ドエステル （ 2.52g) と イ ソ ア ミ ルァ ミ ン ( 666mg) よ り 表題化合物 を 7 0 9 m g 得た。 その N M R デー タ は下記の通 り であ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.82〜 1.01 (6H， m, - CH₃ X 2)，

1.31- 1.45 (2H, m)，

1.51〜 1.67(2H, m) ,

2.69(1H, dd， J=9.3, 13.7Hz) ,

3.21- 3.36(3H, m),

3.59 ( 1 H , dd, J = 4.1, 9.3Hz) ,

7.16~ 7.39 (6H, m, arom, -C0NH-) 参考例 9

L一ノ ル 口 イ シ ル イ ソ ァ ミ ル ア ミ ド

CH₄

H CHCONHCHiCH.CH

CH₄

CH!CH!CH!CH,

参考例 1， 2 及び 3 に従い、 B 0 c — L一ノ ル ロ イ シ ン一 ス ク シ ン イ ミ ド エ ス テ ル （ 2.62g) と イ ソ ア ミ ル ァ ミ ン （ 763 mg) よ り 表題化合物 を 8 7 4 m _g 得た。 その N M R デー タ は 下記の通 り で あ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

8 ppm: 0· 76〜 1· 03(9H， m， -CHj X 3),

1.20〜 1.92(9H, m) ,

3.18- 3.39 (3H, m)，

7.22( 1H, br s) 参考例 1 0

D一酒石酸モ ノ ベ ン ジ ルエ ス テ ル

M. J. Mi 1 ler等の方法 [ J. Org. Chem.，47,4928( 1982)〕 に従い 以下の よ う に合成 し た。 D —酒石酸 （ 3.00g) を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （40ml) に 溶解 し て調製 し た溶液に、 ジ シ ク ロ へキシルカ ルポジ イ ミ ド

(4.94g) を氷冷下で加え、 攪拌 し た。 その後、 徐々 に室温に 戻 し て 5 時間攪拌 し、 生 じ た ジシ ク ロ へキシル尿素を 除去 し た。 その反応ろ液にベン ジルアル コール （4.12ml) を加え、 一夜室温で攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮 し、 酢酸ェチル (50ml) を加えて反応物 を溶かし た後、 1 0 %炭酸ナ ト リ ウ ム溶液で抽出 し た。 抽出 し た水溶液を p H 2 程度 ま で に調節 し、 更に酢酸ェチルで抽出 し た。 抽出 し た有機層 を飽和食塩 水で洗浄 し、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し た後、 減圧下 に溶媒 を留去す る こ と に よ リ 粗生成物を得た。 こ の粗成生物 を更 に ク ロ 口 ホルムか ら再結晶 して、 表題化合物を 4 0 2 m g得た。 その N M Rデー タ は下記の通 り であっ た。

^ - N M R ( C D C I 3)

δ ppm： 4.64(2H, d)，

5.26(2H， br s， -CH₂Ph) ,

7.34(5H, br s， arom) ,

参考例 1 1

( I S, 2 S ) 一 2 — べン ジル ォキ シ ガルボ二ルー ：！， 2 ー ジ ヒ ド ロ キ シェ タ ン 力 _ルボニル ー L 一 _口 イ シ ン

参考例 1 0 で得 ら れた D—酒石酸モ ノ べン ジルエス テル と ロ イ シ ン t e r t 一ブチルエス テル · 塩酸塩か ら、 ジ シ ク ロ へキ シルカ ルボジ ィ ミ ド と N—ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン ィ ミ ド を 用 い る こ と に よ り、 ベン ジル （ 2 S, 3 S ) — 2, 3 —ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) 一 3 —メ チル ー 1 一 t e r t — ブ ト キ シ カ ルボ二ルブチルカルバモ イ ル〕 プロ ピオナー ト を 得 た。 こ の生成物 （ 2.21g) を 4 N塩酸ノジォ キサ ン 2 0 m l 中 に溶解 し、 氷冷下攪拌 し なが ら徐々 に室温に戻す こ と に よ り、 表題化合物 を 1 . 3 1 g 得た。 その N M R データ は下記の通 り で あ つ た。

! H - N M R ( C D C 1 ₃)

S ppm: 0.89- 1.09 (6H, m， - CH₃ X 2),

1· 62〜 1.90(3H, m， -CH₂CH (CH₃ ) ₂ ) ,

4.48(1H, d, J = 2.0Hz) ,

4.54( 1H, m, >CHC0NH-) ,

4.59( 1H, d， J = 2.0Hz) , 5.19(1H, d, J=13.6Hz, -CH₂Ph) ,

5.29(1H， d， J=13.6Hz, -CH₂Ph) ,

7.30〜 7.50 (5H， m， arom)

実施例 1

ェチル —（ 4 S 5 S ) — 5 ( S ) 3 — メ チル 1 一

( 3 — メ チル ブチルカルノ モ イ ル） ブチルカルノ モ イ ル〕 一 2 —フ エ 二ル ー 1 ._3 —ジォキ ゾ ラ ン一 4 一 力ルポキシ ラ ー ト

参考例 2 で得ら れた L 一 口 イ シルイ ゾ ァ ミ ルア ミ ド · 臭ィヒ 水素酸塩 （ 1.90g) を ジ メ チルホルムア ミ ド （40ml) に溶か し、 そ こ に ト リ ェチルァ ミ ン （ 1.35ml) 及びシァ ノ リ ン酸ジェチ ル （ 1.63g) を 氷冷下で順番に加えて攪拌 し た。 その溶液に、 2， 3 — 0—べン ジ リ デン ー D—酒石酸モ ノ ェチルエス テル 〔 A. Tanaka 等 . Agric. Biol. Chem. , 48 , 2135 ( 198 ) ] ( 2.20g) のジ メ チルホルムア ミ ド （20ml) 溶液 を 氷冷下で加えて攪拌 し、 更に一夜 4 °Cで攪拌 し た。 こ の反応液を減圧下で約 3 0 m l ま で濃縮 し た後、 こ れ に酢酸ェチルノベンゼ ン混合液を 1 5 0 m 1 加え た。 有機層 を 1 0 % ク ェ ン酸、 水、 飽和重曹 水、 水、 飽和食塩水で順次に洗浄 し、 続い-て硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥 し た。 こ の乾燥後の有機層 を 減圧下溶媒留去 して、 粗生成物 を得た。 該粗成生物 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒； へキサ ン： 酢酸ェ チル = 2 : 1 ) に よ リ 精製 し、 白色結晶の表題化合物 2 . 2 2 _g を得た。 その N M R デー タ 及び S I M S デー タ は下記の通 り で あ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

8 ppm: 0· 84〜 1.00 ( 12H, m, -CH₃ X 4) ,

1.30〜 1. 8(5Η, m) ,

1.48- 1.75 (4Η， m),

3.24(2Η, m, -NHCH₂-) ,

4.20~ 4.50(3Η, m)，

4.78(1/2Η, d， J=3.1Hz) ,

4.91 ( 1/2H, d, J=3.5Hz),

4.93(1/2H, d, J=3.5Hz) ,

5.02( 1/2H, d, J=3.1Hz) ,

6.00( 1/2H, s， Ph-CH<) ,

6.02( 1H, br s， -C0NHCH₂-) ,

6.21 ( 1/2H, s， Ph-CH<) ,

6.78(1/2H, d， J=8.9Hz, -NHCHC0-) ,

7.04( 1/2H, d, J=8.9Hz, -NHCHC0-) ,

7.40~ 7.56 (5H, m, arom. )

S I M S m / z ; 449 ( M + 1 ) 実施例 2

ェチル （ 2 S , 3 S ) — 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ キシ ー 3 —

〔 ( S ) 一 3 — メ チルー 1 一 （ 3 —メ チルブチルカルノ

モイ ル） ブチルカルノ モ イソレ〕 プロ ピ オナー ト

実施例 1 で得 ら れたェチル （ 4 S , 5 S ) — 5 — [ ( S ) 一 3 — メ チル ー 1 一 （ 3 — メ チル ブチルカルノ モ イ ル） ブチ ルカ ルノ モ イ ル〕 一 2 —フ エ 二ルー 1 , 3 —ジォ キ ゾ ラ ン一 4 一カ ルボキ シ ラ ー ト （2.07g) を、 酢酸 （40ml) 中 に溶解し た。 得 ら れた溶液にパ ラ ジ ウ ム黒 （ 0.40g) を 加え、 4 . 1 気圧の 水素気流下 に室温で 6 0 時間激し く 攙拌 し た。 触媒を攄別 し た後、 攄液を減圧濃縮し て粗生成物を 得た。 こ の粗生成物 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 → 1 ： 3 ) に よ り 精製 し、 表題化合物 を 1 . 3 8 g得た。 その N M Rデー タ は下記の通 り であ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.89- 0.95 ( 12H, m, -CH₃ X 4) ,

1.30(3H， t, J = 7.1Hz, -0CH₂CH₃) ,

1.33- 1.45 (2H, m) ,

1.50- 1.72(4H, m)， 3.24(2H, m, - NHCH₂ -），

3.52( 1H， br s) ,

4.28(2H， q, J=7.1Hz， -C0CH₂CH₃),

4.45(1H， m, >CHC0NH-) ,

4. 9( 1H, br s)，

4.66( 1H， br s) ,

4.91 ( 1H， br s) ,

6.57(1H, t, J=4. Hz, -CONHCH₂-),

7.33(1H, d， J=8.6Hz, -NHCHCO-) 実施例 3

ェチル （ 4 S . 5 S ) — 5 — [ ( S ) 一 3 — メ チル ー 1 一 ( 3 — メ チル ブチルカ ル ノ モ イ ル） ブチルカ ルバモイ ル〕 一 1 , 3 ， 2 — ジ ォキサ チオ ラ ン一 4 一カ ルボキ シ ラ ー ト ー 2 — 才キ シ ド

0

I I

入

0 0

} ~ (

Et0₂C CONH

実施例 2 で得 ら れたェチル （ 2 S ， 3 S ) — 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) 一 3 — メ チル ー 1 一 （ 3 — メ チルブ チルカ ルノ モ イ ル） ブチルカルノ 乇ィ ル〕 プロ ピ オナ ー 卜

( 305mg) を、 四塩化炭素 （ 6ml) に溶解 し-た。 得 ら れた溶液 に塩化チォニル （ 69 1 ) を 室温で加え、 4 0 分間加熱還流 し た。 反応液 を減圧濃縮 し、 粗生成物 を 得た。 こ の粗精製物 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒； へキサ ン： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) に よ り 精製 し、 白色結晶 と して、 表題化合物を 1 7 4 m _g 得た。 こ の生成物は、 2 位の不斉 に よ る ジァ ステ レ オマ 一混合物であ る。 そ こ で、 こ れを 更に シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に付す こ と に よ り、 髙極 性体 （化合物 A ) お よ び低極性体 （化合物 B ) を得た。 化合 物 A， B の N M Rデー タ 及び S I M S データ は、 夫々 下記の 通 り で あ つ た。

化合物 A

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.89- 0.95 ( 12H, m， -CH₃ X 4) ,

1·34(3Η， t, J = 7.1Hz, -0CH₂CH₃) ,

1.36- 1.50 (2H， m),

1.50- 1.70 (4H, m),

3.26(2H, m， - NHCg₂ -），

4.33(2H， q, J = 7.1Hz, -0CH₂CH₃) ,

4.35- 4.40 (1H, m, >CHC0NH) ,

5.22(1H, d， J=3.7Hz) ,

5.66(1H， d， J=3.7Hz) ,

5.93(1H, br s， -C0NHCH₂-) ,

6.94(1H, d， J=8.0Hz, -NHCHC0-) GO

1 ~ » to 1™~ »

C-f GO C_( t¾ I X t

11 II II II II o

OO

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M 0 0 01

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0 0 0

0 ¾ IK

1 w

実施例 4

ェチル ( 4 S .— 5 S ) 5 [ _( S ) 二 3 _— メ チル

( 3 — メ チル ブチルカル ノ モ イ ル） ブチルカ ルノ モイ ル〕 一 1 ^ 3 ， 2 —ジ ォ キサチオ ラ ン一 4 一 力 ルポキ シ ラ ー ト ー 2 ,_2

-ージ ォキ シ ド

EtO,

ONHCHCONHCHiCHiCH

CH:

CH₂

■CH₃

実施例 3 と 同様に、 ェチル （ 2 8 ， 3 8 ) — 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ キシ ー 3 一 〔 ( S ) 一 3 — メ チル ー 1 一 （ 3 — メ チル ブ チル力ルノ モ ィ ル） ブチルカルバモ イ ル ] プロ ピ オナー ト

( 200mg) を、 ェチルー （ 4 S， 5 S ) — 5 — [ ( S ) 一 3 — メ チルー 1 一 ( 3 — メ チルブチル カル ノ モ イ ル） ブチルカ ル パ モ イ ル〕 一 1 ， 3 ， 2 — ジォキサチオ ラ ン一 4一カルボキ シ ラ ー 卜 一 2 — ォ キシ ド に耘化 し た。 該生成物 を単離精製す る こ と な く、 反応液 （四塩化炭素 3m 1 ) に ァセ ト ニ ト リ ル （ 3ml) を添加 し、 室温で攪拌 し た。 次いで、 水 （4.5ml) 中 に過ヨ ウ 素酸ナ ト リ ウ ム （ 252mg) お よ び三塩化ルテニウ ム水和物 （触 媒量） を 溶解 し た溶液を 加え、 室温で 2 0 時間攪拌 し た。 反 応液に ジェチルエー テル を加えた後、 そのエー テル層 を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗净し た。 更に、 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥し た後、 減圧下溶媒留去 し て粗生成物 を 得た。 こ の粗生成物 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ドグラ フ ィ ー （展開 溶媒： へキサ ン： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) に よ り 精製 し、 白色 粉末 と し て表題化合物 を 1 1 7 m g得た。 その N M R デー タ， I R デー タ 及び S I M S デー タ は下記の通 り で あ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm： 0.89 - 0.96 ( 12H, m, - CH₃ X 4)，

1.36(3H， t， J=7.2Hz, -0CH₂CH₃ ) ,

1.35- 1.50 (2H， m)，

1.50- 1.73 (4H， m)，

3.30(2H, m， -NHCH₂-) ,

4.37(2H, q, J=7.2Hz, -0CH₂CH₃),

4.50 ( 1H, m, >CHC0NH-) ,

5.51 ( 1H, d, J=4.0Hz) ,

5.53 ( 1H, d, J=4.0Hz) ,

6.28 ( 1H, t， J-4.9Hz, -C0NHCH₂-) ,

7.47(1H, d， J=8.0Hz, -NHCHC0-)

I R v m x ^c u cm"¹： 1750, ' 1677, 1413, 1229

S I M S mノ z ; 423 ( M + 1 )

実施例 5

ェチル （ 4 R , 5 R ) - 5 - [ ( S ) 二 3 — メ チルー 1 一 ( 3 — メ チル ブチルカ ルノ モ イ ル） ブチルカ ルバモイ ル〗 一 2 — フ エ 二ル ー 1 ·_3 — ジ ォキ ソ ラ ン一 4 — カルボキシ ラ ー ト

参考例 2 で得 ら れた L 一 口 イ シルイ ソ ァ ミ ルア ミ ド ' 臭ィ匕 水素酸塩 （2.50g) と 、 2 , 3 — 0 —べン ジ リ デン ー L 一酒石 酸モ ノ ェチルエス テル （ 3.00g) と から、 実施例 1 と 同様の方 法で表題化合物 を 3 . 3 8 g 得た。 その N M Rデー タ は下記の 通 り であ っ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

8 ppm: 0.88〜 0.97(12H, m, -CH₃ X 4) ,

1.30- 1.50(5Η, m)，

1.50- 1.70 (4H, m)，

3.27(2H, m， - NHCg₂ -），

4.30~ 4.50 (3H, m， -0CH₂CH₃ ,

>CHC0NH-)，

4.79 (1/2H, d， J=3.5Hz) ,

4.88(1/2H, d, J=4.4Hz) , 4.92(1/2H, d， J=4. Hz)，

4.94( 1/2H, d， J = 3.5Hz>,

5.97 ( 1H, br s， -C0NHCH₂-) ,

6.00 (1/2H, s， Ph - CHく），

6. 17 ( 1/2H, s， Ph-CH<) ,

6.85 ( 1/2H, d， J=8.6Hz, -NHCHCO-) ,

7. 12(1/2H, d， J = 8.6Hz, -NHCHCO-) ,

7.40~ 7.60 (5H, m, arom. )

実施例 6

ェ チノレ （ 2 R', 3 R ) — 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 3 —

[ ( S ) — 3 — メ チル ー 1 一 （ 3 — メ チル プチルカ ルバ モ イ ル） _プチルカ ル Λモ イ _ル〕 プ ロ ピ オナ 一丄

HO OH

) _ /

ノ

Et0₂C C0NHCHC0NHCH₂CH₂CH

\

CH₂

実施例 5 で得 ら れた ェ チル （ 4 R , 5 R ) — 5 — ( ( S ) 一 3 — メ チル 一 1 一 （ 3 — メ チル ブチル カ ル ノ モ イ ル） ブチ ル カ ノレ ノ モ イ ル 〕 一 2 — フ エ 二 ル ー 1 ， 3 — ジ ォ キ ゾ ラ ン 一 4 一 カ ルボキ シ ラ ー ト （ 1.00g) か ら、 実施例 2 と 同様の方法で 表題化合物 を 6 5 4 m g 得た。 そ の N M R デー タ は下記の通 リ で あ つ た。

! H - M R ( C D C I 3) "

δ ppm： 0.86~ 0.96( 12H, m, - CH₃ X 4) ,

1.31~ 1.45(5H, m) ,

1.50 - 1.75 (4H, m) ,

3.20 (2H, m, -NHCH₂-) ,

4.27 (2H, m， -0CH₂CH₃ ) ,

4. 7 ( IH, m, >CHC0NH-) ,

4.55 ( 1H， br s)，

4.68(1H, br s)，

5.35(1H, br s)，

6.99 (IH, t, J=4.9Hz, -C0NHCH₂-) , 7.61 (IH, d, J = 8.5Hz, -NHCHC0-) ,

実施例 7

ェ チフレ （ 4 R . 5 R ) — 5 — [ ( S ) 3 — メ チル ー 1 — ( 3 — メ チル ブチル カルパモ イ ル） ブチルカ ルバモ イ ル〕 一

1 , 3 ， 2 — o Πジ ォキサ チオ ラ ン一 4 一カ ルボキ シ ラ ー ト ー 2 — ォキ シ ド

、

0

EtOjC GONHCHCONHCH₂CH₂CH:

" H,

実施例 6 で得 ら れたェ チル （ 2 R， 3 R ) — 2 ， 3 —ジ ヒ ド 口 キ シ ー 3 — C ( S ) 一 3 —メ チル一 1 一 （ 3 — メ チルプチ ル カ ル ノ、 モ イ ル） ブチル カ ル ノ モ イ ル〕 プロ ピオナ ー 卜 （ 150mg) か ら、 実施例 3 と 同様の方法に よ り、 表題化合物 を 2 8 m g 得た。 こ のも の は、 2 位の不斉 に よ る ジァ ス テ レ オ マ —混合物で あ る。 そ こ で、 こ れを 更に シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に付す こ と に よ リ、 髙極性体 （化合物 C ) 及 び低極性体 （化合物 D ) を得た。 化合物 C, D の N M R デ一 タ は夫々 下記の通 り であ っ た。

高極性体 （ C )

¹ H - N M R ( C D C 1 3 )

δ ppm : 0.86- 0.97 ( 12H, m， -CH₃ X 4) ,

(ZH9 *8 = f 'P Ήΐ )8ΐ ' L

' (-²HOHNOO- 's jq 'HI )0ΐ "9

1 (zHt ' -f 'Ρ Ήΐ )Zi "3

' (zH ' =r 'p Ήΐ)εε *S

⁴ (-HN00H3< 'm 'ΗΤ) 9f "f ~8£ *f

' ( ^eH3^zH00- 'zHI ' L = '^b 'H2)ZS *t

' (-^zHOHN- ^l Z)ZZ "S

' 'Ht) 86 ·ΐ -OS ' ΐ

'(n *H9) 09 "T -OS 'ΐ

' (t X ^eH0- 'in Ή^ΐ) 96 *0 ~68 Ό ： radd g

(^£ ΐ 0 a 0 ) H M N - H I

( a )

' (-^zH0HN00- 's Jq 'Hl)9f '9

4 (^ZHA 'Ζ = Γ 'P Ήΐ )t8 *S

' (^ΖΉΙ 'Ζ = Γ 'Ρ Ήΐ )9S *S

' (-画：) く '^π Ήΐ)39 " -Off

' ( ^eH0^zH30- 'ζΗΐ Ί = Γ '^b 'HZ)££ 'f

' (-^zH0HM- 'HZ)0Z'S

- ' (in 'Ht) S6 ·ΐ 〜0S "I

'(^m 'HS) 09 ·ι ~οε·ι

-09-

W>ilO/06dr/IDd IS860/16 O 実施例 8

ェ チル （ 4 R , 5 R ) - 5 - [ ( S ) 二 3 — メ チル ー 1 一 ( 3 — メ チル プチルカ ル ノ モ イ ル） ブチルカ ル ノ'モ イ ル ] 一 1 , 3 , 2 — ジ ォキサ チオ ラ ン一 4 一カ ルボキ シ ラ ー ト ー 2 ， 2 ー ジ ォキ シ ド

0 0

へ

0

CH

Eto₂c CONHCHCONHCH₂CH₂CH;

' CH_A

CH 1;2 \ \

P_HzC

実施例 3 と 同様に して、 ェチル （ 2 R ， 3 R ) - 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ( ( S ) 一 3 —メ チルー 1 一 （ 3 —メ チ ルブチル カ ル Aモ イ ル） ブチルカ ル ノ モ イ ル〕. プロ ピ オナ ー ト （ 40mg) か ら、 ェチル （ 4 R ， 5 R ) — 5 — [ ( S ) - 3 - メ チル一 1 一 （ 3 — メ チルブチル カル ノ モ イ ル） ブチルカ ル バモ イ ル〕 一 1 ， 3 , 2 — ジォ キサ チオ ラ ン一 4 —カルボキ シ ラ ー ト — 2 —ォキ シ ド を 得た。 更 に、 実施例 4 と 同様の方法 に よ り、 表題化合物 を 3 0 m g 得た。 その N M R デー タ は下 記の通 り で あ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

8 ppm： 0.89~ 0.97( 12H, m, -CH₃ X 4) ,

1.30〜 1.50(5H, m)， 1.50- 1.90 (4H, ni)，

3.25 (2H, m， -NHCH₂-)， -

4.38 (2H, q, J=7.2Hz, -0CH₂CH₃ ) ,

4.50 (1H, m， >CHC0NH-) ,

5.51 ( 1H, d， J = 4.1Hz) ,

5.53 (1H, d， J=4.1Hz) ,

6.10 (1H， br s, -C0NHCH₂-) ,

7.18 ( 1H, d， J=8.5Hz, -NHCHC0-) 実施例 9

( 2 S, 3 S ) — 2， 3 — ジ ヒ ド ロ キシ 一 3 — [ ( S ) — 3 — メ チルー 1 一 （ 3 — メ チルブチル カ ル ノ モ イ ル） ブチル カ ルノ モ イ ル） プロ ピオ ン酸

HO 0H

) ~ V ノ CH,

H0,C CONHCHCONHCH.CH.CH

ヽ CH_A

実施例 2 で得 ら れたェチル （ 2 S, 3 S ) — 2， 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) — 3 — メ チル ー 1 一 （ 3 — メ チル ブ チル カ ルバモ イ ル） ブチルカ ル ノ《モ イ ル ] プ ロ ピ オナー ト

( 309mg) を、 メ タ ノ ー ル に溶解 し た。 得ら れた溶液に 2 N K 〇 H ( 472 z 1 ) を加え、 0 °Cで 2 時間攪拌し た。 その後、 溶媒 を 減圧下で留去 し、 重曹水 を 加え て P H を 8 程度 と し た 後、 水槽 を 酢酸エデルで洗浄 し た。 続いて； 希塩酸で P H 2 程度 に し、 さ ら に食塩を 飽和する ま で加え た後、 水層 を酢酸 ェ チルで抽出 し た。 抽出 し た有機層 を 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し た後、 減圧下で溶媒留去 し て、 表 題化合物 を 2 6 4 m g 得た。 その N M R デー タ は下記の通 り であ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm： 0.80- 1.06 ( 12H, m, -CH₃ X 4) ,

1.30- 1. 7 (2H, m) ,

1.53~ 1. 75 (4H, m )，

3.11 ( 1H, m, -NHCH₂-) ,

3.31 (1H, m, -NHCH₂-) ,

4.50(1H, m， >CHC0NH-) ,

4.56 ( 1H, br s)，

4.62( 1H, br s)，

7.25(1H, br s)，

7.88 ( 1H, br s)

実施例 1 0

ベン ジル （ 2 S, 3 S ) - 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キシ ー 3 — 〔 ( S ) 一 3 — メ チル一 1 — ( 3 — メ チルブチルカ ルパモ イ ル） ブチルカ ルノ モ イ ル〕 _プロ ピ オナ ー ト

実施例 9 で得 ら れた （ 2 S, 3 S ) - 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 3 — ( ( S ) — 3 — メ チルー 1 一 （ 3 — メ チルプチルカ ル ノ モ イ ル） ブチルカル ノ モ イ ル〕 プロ ピオ ン酸 （ 1.40g) と 炭酸水素ナ ト リ ウ ム （ 712mg) と を、 ジ メ チルホルムア ミ ド

( 20ml) に懸濁 し た。 そ こ に臭化べン ジル （ 3.56g) の ジ メ チ ルホルムア ミ ド （ 20ml) 溶液を加え、 室温で 2 4 時間攪拌 し た。 反応後に水 を 加え、 酢酸ェチルで抽出 し た。 有機層 を 水、 飽和食塩水で順次で洗狰 し た。 硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥 し た 後、 減圧下で溶媒留去 し て粗生成物を 得た。 こ の粗生成物 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 : 1 → 1 ： 3 ) に よ り 精製 し、 表題化合物 を 1 . 1 3 g 得た。 その N M R デー タ は下記の通 り であ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.78- 1.03 (12H, m， -CH₃ X 4) ,

1.28~ 1. 0 (2H, m)， 1.48〜 1.72(4H, m)，

3.18(2H, m, -NHCH₂-);

3.61 ( 1H, d， J=7.7Hz， -OH) ,

4.47(1H, m， >CHC0NH-) ,

4.52(1H, dd, J=7.2, 1.8Hz) ,

4.71 (1H， dd, J=7.7， 1.9Hz)，

5· 12~ 5.31 (3H, m， Ph-CH₂-, -OH) ,

6.70 ( 1H, t， J=5.9Hz， -CONHCH₂-) ,

7.34 ( 1H, m， arom) ,

7.40 ( 1H, d, J=8.7Hz, -NHCHC0-)

実施例 1 1

ベンジル ( 4 S,_ 5 S ) 5 [ _( S ) 一 3 — メ チル ー

1 - ( 3 - メ チルブチルカルバモ イ ル） ブチルカ ルパモ イ ル〕 一 1， 3， 2 — _ジォ キサチオ ラ _ン _ー 4 一カ ルボキ シーラ一 ト 一

2, 2 ジォ キ シ ド

α

実施例 1 0 で得 ら れたベン ジル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ( ( S ) 一 3 —メ チルー 1 一 （ 3 —メ チ ルブチルカ ルノくモ イ ル） ブチルカ ルノ モ イ ル〕 プロ ピ オナ ー 卜 （ 1.70g) か ら、 実施例 4 と 同様に し て表題化合物 を 9 8 1 m g得た。 そ の N M Rデー タ 及び S I M S デー タ は、 下記 に 示す と お り で あ っ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.80- 1.05 (12H, m， -CH₃ X 4) ,

1.35- 1.50 (2H, m)，

1.55- 1.71 (4H, m)，

3.28 (2H, m， -NHCH₂-) ,

4.47(1H, m, >CHC0NH -）， 5·31 (2Η， s， Ph - CH₂ -），

5.47(1H, d， J = 3.7Hz)-,

5.54 ( IH, d， J = 3.7Hz) ,

5.91 (IH, br s, -CONHCH₂-) ,

7.11 (IH, d， J = 8.2Hz, -NHCHCO-)

7.37 ( IH, s， arom)

S I M S m / z : 485 ( M + 1 ) 実施例 1 2

( 4 S, 5 S ) - 5 - [ ( S ) — 3 — メ チ ル ー 1 — ( 3 — メ チ ソレ ブ チル カ ルノ モ イ ノレ） プ チ ル カ ルノく モ イ ル 〕 一 1， 3， 2 — ジ ォ キ サ チ オ ラ ン 一 4 一 カ ル ボキ シ ー 2， 2 — ジ ォ キ シ ド、

0、 0

0 0

H M H₃

0,C CONHCHCONHCH^CH^H

ヽ CH,

実施例 1 1 で得 ら れ た ベ ン ジ ル （ 4 S， 5 S ) — 5 — ( ( S ) 一 3 — メ チ ル 一 1 一 （ 3 — メ チ ル ブチ ル カ ル ノ モ イ ル ） ブチ ル カ ル ノ モ イ ル 〕 一 1， 3， 2 — ジ ォ キ サ チ オ ラ ン — 4 一 カ ル ボ キ シ ラ ー ト ー 2， 2 — ジ ォ キ シ ド （ 1.07g) を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 65ml) に溶解 し、 1 0 % パ ラ ジ ウ ム炭素 ( llOing) を加え、 水素気流下室温で 4 時間攪拌 し た。 触媒を 濾別 し た後、 濾液を減圧濃縮する こ と に よ り、 表題化合物 を 1 . 0 5 g 得た。 そのそ の N M R デー タ、 I R デー タ 及び S I M S デー タ は下記に示す と お り で あ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

S ppm : 0.82- 1.03 (12H, m， -CH₃ X 4) ,

1.35~ 1.46 (2Η, m) ,

1.50- 1.79 (4Η, m) ,

3.11 - 3.41 (2Η, m， -NHCH₂-) ,

4.49 (1Η, m， >CHC0NH-) ,

5.51 (2H, m),

6.63 (1H, br s, -C0NHCH₂-) ,

7.72(1H, d, J=8.3Hz， -NHCHC0-)

I R v cHc i_{3 cm}-i： 1749, 1689, 1637, 1528, 1413,

1213

S I M S m / z ; 395 ( M + l )

実施例 1 3

ェ チル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 3 一 [ ( S ) - 1 - ( N, N — ジ ブチル カ ルノ モ イ ル） 一

3 ― メ チルプチルカ ルノく モ イ ル〕 プロ ピ オナ 一 ト

Et

参考例 3 で得 ら れた L — ロ イ シ ルジ ブチル ア ミ ド を 実施例 1 と 同様に反応 さ せ た。 更 に、 得 ら れた化合物か ら実施例 2 と 同様に し て、 表題化合物 を 1 . 0 5 g 得た。 そ の N M Rデー タ は下記の通 り で あ っ た。

! H - N M R ( C D C 1 ₃)

S ppm: 0.83 - 1.09 ( 12H, m， -CH₃ X 4) ,

1.22~ 1.81 (14H, m)，

3.10 ( IH, m, >N - CH₂ -），

3.30 (2H, t, J= 8.0Hz, >N-CH₂-) ,

3.42- 3.61 (2H, m, 〉N- CH₂ -， - OH) , 4.31 (2H, m， -0CH₂CH₃) ,

4.51 (IH, dd, J=l.8, 7.2Hz) ,

4.68 ( IH, dd, J =l .8, 7. Hz) ,

4.89 (IH, d， J=7.2Hz, -OH) , 4.99 (1H, m, 〉CHC0Nく），

7.44(1H, d， J=9.0Hz, --NHCHCO-) o o 0ノ

実施例 S

1 4

ェチル _ ( 4 S _5_S ) 一 5 — f ( S ) 一 1 一 ( N, _ - ジ ブチル カ ル ノ モ イ ル） 一 3 — メ チル ブチルカ ル Aモ イ ル〕 一 1， 3. 2 —ジォキサチオ ラ ン 一 4 一カ ルボキ シ ラ ー ト 一

2 2 — ジォ キ シ ド

CH₂CH₂CH₂CH₈

CONHCHCO z

E tO_?C N

I CH₂CH₂CH_ZCH,

I H

C

実施例 1 3 で得 ら れたェチル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) 一 1 一 ( N, N—ジ ブチル カルノ モ イ ル） 一 3 — メ チルブチルカ ルノ モ イ ル〕 プロ ピオナー 卜

( 188mg) か ら、 実施例 4 と 同様に し て、 表題化合物 を無色透 明油状物 と し て 5 3 m g 得た。 そ の N M R デー タ 及び S I M S デー タ は下記の通 り で あ っ た。

! H - N M R ( C D C 1 ₃)

8 ppm : 0.86〜 1.07(12H， m, -CH₃ X 4) , 1.36(3H, t, J=7.1Hz, -OCH₂CH₃) ,

1.25 - 1, 72 ( 11H, m) ， - 3.07 ( IH, m， >N - CH₂ -），

3.26 (2H, m， >N - CH₂ -），

3.56 ( IH, m， >N-CH₂-) ,

4.36 (2H, q, J=7.1Hz, - 0CH₂CH₃ ) ，

4.96 ( IH, m， >CHC0N<) ,

5.47 ( IH, d, J=4.0Hz) ,

5.52(1H, d， J=4. OHz) ,

7.32(1H, d, J= 8.8Hz, -NHCHCO-)

S I M S m / z ; 465 ( M + 1 ) 実施例 1 5

ェ チル一 ( 2 S, 3 S ) 一 2, ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 —

[ ( S ) 一 1 一 べ ン ジルカ ルバモ イ ル ー 3 — メ チルブチル カ リレ ノ モ イ ノレ 〕 —プロ ピオナー ト

H 0 0 H

C H

パ H₃

C H C H， 参考例 4 で得 ら れた L 一 口 イ シ ルベ ン ジル ア ミ ド を 実施例 1 と 同様に反応 さ せ、 更 に得 ら れた化合物 を 実施例 2 と 同様 に反応 さ せる こ と に よ り、 表題化合物 を 9 8 6 m g得た。 そ の N M R デー タ は下記の通 り であっ た。 - 1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.78~ 1.00 (6H, m, -CH₃ X 2) ,

1.23 (3Η, t, J=7.1Hz, -0CH₂CH₃) ,

1.51- 1.70 (3H, m) ,

3.67(1H, d， J = 7.2Hz, -OH) ,

4.08- 4.21 (3H, m)，

4.33- 4.46 (2H, m)，

4.51- 4.67(2H, m ) ,

5.47(1H, d, J=6. Hz, -OH) ,

7.11 ~ 7.34 (5H, m， arom) ,

7.53(1H， d, J=8.6Hz， -NHCHC0-) ,

7.64(1H, t, J=5.6Hz, - C0NHCH₂ -）

実施例 1 6

ェ チル （ 4 S， 5 S ) — 5 — 〔 （ S ) -— 1 一 べン ジル カ ルノ モ イ ル ー 3 — メ チル ブチ リレ カ ルノ モ イ ル 〕 一 1， 3， 2 ー ジ ォキサチ オ ラ ン一 4 一カ ルボキシ ラ ー ト ー 2， 2 — ジ ォ キ シ ド

0 0

、ヽ

/ N

C H C H

実施例 1 5 で得 ら れたェチル （ 2 S, 3 S ) — 2， 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) 一 1 一 べ ン ジ ル カ ルノ モ イ ル ー 3 ー メ チル ブチ ル カ ル ノ モ イ ル 〕 プ ロ ピ オ ナ ー ト （ 473mg) 力、 ら、 実施例 4 と 同様 に し て、 表題化合物 を 白色結晶 と し て 3 6 3 m g 得た。 そ の N M Rデー タ、 I Rデー タ、 S I M S デー タ 及び融点 は下記の通 り であ つ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.93(6H， t， J = 5.9Hz, -CH₃ X 2) ,

1.36 (3H, t， J=7.2Hz, -0CH₂CH₃) ,

1.58- 1.72 (3H, m)， 4.32- 4.55 (5H, m， -0CH₂CH₃ ,

Ph- CH₂ -， >CHC0NH-) ,

5. 5 (2H, dd， J=3, 8, 8.7Hz) ,

6.29 ( 1H, t， J=4.8Hz, -C0NHCH₂-) , 7.04(1H， d， J=8.2Hz, -NHCHC0-) ,

7.21 ~ 7. 0 (5H, m, arom)

I R v CH C _I¾ cm"¹ : 1750, 1678, 1522, 1413, 1216,

S I M S m / z ; 443 ( M + 1 )

m p ； 141.0~ 142.0 °C 実施例 1 7 '

ェチル （ 2 S， 3 S ) — 2， 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 3 —

[ ( S ) 一 3 — メ チルー 1 — (ピペ リ ジ ン一 1 ー ィ ルカ ル ボニル） ブチルカ ルバモ イ ル〕 プ ロ ピ オナー ト

HO 0H

Et0₂C CONHCHCON 〉

CH₂

^CH-CH,

参考例 5 で得 ら れた L 一 口 イ シ ルビペ リ ジルア ミ ド を実施 例 1 と 同様に反応さ せ、 更に得 ら れた化合物 を実施例 2 と 同 様に反応さ せ る こ と に よ り、 表題化合物 を 5 1 2 m g 得た。 その N M R デー タ は下記の通 り であ っ た。 ¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.85- 1.07 (6H, m, -CH₃ X 2) ,

1.30 ( 3 H , t, J = 7.2Hz, -0CH₂CH₃)

1.34- 1.78(9H， m)，

3.40- 3.61 (5H, m) ，

4.28(2H, m， -0CH₂CH₃) ,

4.48 ( 1H, dd， J = 2.0, 7.5Hz) ,

4.67 ( 1H, dd, J=2.0, 7.6Hz) ,

4.89 ( 1H, d, J = 7.5Hz, -OH) ,

5.04(1H, m， >CHC0Nく），

7.49(1H, d, J=8.9Hz, -NHCHC0-) 実施例 1 8

ェ チノレ （ 4 S, 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 3 —メ チル ー 1 一 ( ピペ リ ジ ン一 1 ー ィ ルカ ルポニル） プチルカ ルバ モ イ ル〕 — 1, 3， 2 —ジォキサチ才 ラ ン一 4 一 力 ルポキ シ ラ ー ト ー 2^ 2 — ジ才 キ シ ド

0、 0

s

0 0

Et0₂C H CONHCHCON

CH₂

^CH-CH₃

si/ l6 OAV1 ^卜 r r

CO

。 -。 ^q口： ,

^^≠≠ 6 ^ 0

^ S in

O

)3ΐο0OHΗΐ9 N<〉· * -

' (03ΗΐN_M-- - *

実施例 1 9

ェ チル （ 2 S， 3 S ) — 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) 一 1 一 デシルカ ルノ モ イ ルー 3 — メ チル ブチルカ ルバモ ィ ル〕—プロ ピ オナ一 _

Et0

NHCHCONH (CH_Z),CH

CH₂

y C H a

^CH CH₃ 参考例 6 で得 ら れた L 一 口 イ シ ルデシルア ミ ド を 実施例 1 と 同様に反応 さ せ、 更 に得 ら れた化合物 を 実施例 2 と 同様 に 反応 さ せ る こ と に よ り、 表題ィヒ合物を 1 . 0 5 g 得た。 そ の N M R デー タ は下記の通 り であ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm： 0.79〜 1.01 (9H， m， -CH₃ X 3) ,

1.14- 1.73 (22Η, m ) ,

3.20 (2Η, m， -NHCH₂-) ,

3.52(1H, d, J=7.1Hz, -OH) ,

4.28 (2H, m， -0CH₂CH₃) ,

4.46 (2H, m)，

4.65 ( 1H, d， J = 6.9Hz)，

4.84(1H, d， J=7.2Hz) ,

6.54(1H, br s， -C0NHCH₂-) ,

7.31 (1H, d， J = 8.5Hz, -NHCHC0-) 実施例 2 0

ェ チノレ （ 4 S, 5 S ) — 5 — 〔 （ S ) - — 1 一デシ ル カ ル ノ モ イ ル ー 3 —メ チ ノレ ブ チル カ ルノ モ イ ル〕 一 1， 3 , 2 — ジ ォ キ サ チ o oオ ラ ン一 4 一 力 ル ポキ シ ラ ー ト ー 2， 2 —ジ ォ キ ぐ /

S

シ ド 、 。 o

E t0₂C CONHCHCONH (CH₂)_tCH₃

CH₂

^CH、CH3

実施例 1 9 で得ら れたェチル （ 2 S， 3 S ) — 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) 一 1 一デシ ルカルノ モ イ ル ー 3 — メ チ ル ブ チル カ ルバ モ イ ル〕 プ ロ ピ オ ナ ー ト （ 444mg) ら、 実施例 4 と 同様に し て、 表題化合物を 白色結晶 と して 2 8 6 m g 得た。 そ の N M R デー タ、 S I M S デー タ 及び融点は下 記に示す と お り であ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

0.81- 1.00 (9H， m, -CH₃ X 3)，

1.18〜 1.70 ( 18H, m)，

1.37(3H， t, J=7.1Hz, -0CH₂CH₃) ,

3.27(2H, m, -NHCH,-) , 4.30- 4.46 (3H, m, -0CH₂CH₃,

>CHC0NH-) , - 5. 8(2H, dd， J=3.8, 5.8Hz)，

5.80( 1H, br s， 一 C0NHCH₂—），

6.96( 1H, d， J = 8.1Hz, -NHCHC0-)

S I M S m / z ; 493 ( M + 1 )

m p ； 114.0~ 114.6 °C 実施例 2 1

ェ チル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) 一 1 ー シ ク ロ へキ シ ルカ ルノく モ イ ル ー 3 — メ チル ブチルカ ル ノ モ イ ル〕 プロ ピ オナ ー 卜

H0 OH

EtO，C CONHCHCONH

Cⁿ、CH_a

参考例 7 で得 ら れた L — ロ イ シ ルシ ク ロ へキ シリレア ミ ド を 実施例 1 と 同様に反応 さ せ、 更 に得ら れた化合物 を 実施例 2 と 同様に反応 さ せ る こ と に よ り、 表題化合物 を 4 1 5 m g 得 た。 その N M R デー タ は下記の通 り で あ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃) δ ppm: 0.80- 1.02 (6Η, m， -CH₃ X 2) , 1.09 - 1.38 (5H, m) , - 1.31 (3Η, t, J=7.2Hz, -0CH₂CH₃) , 1.50- 1.91 (8H, m)，

3.51 ( 1 H , d， J = 7.3Hz, -OH) , 3.68(1H, m),

4.26(2H, m, -0CH₂CH₃) ,

4.40(1H, m, >CHC0NH-) ,

4.49(1H, d， J=7.1Hz) ,

4.66 (IH, dd， J=l.7, 7.2Hz) , 4.99 (IH, d， J=7.3Hz, -OH) , 6.41 (IH, d, J = 8.1Hz)，

7.34(1H, d, J=8.6Hz)

実施例 2 2

ェ チル （ 4 S_t 5 S ) - 5 [ ( S ) シ ク—口 へキ シル カ ル モ イ ^一 3 —メ チルブチル カ ル ノ モ イ ル〕 一 1，

3, 2 —ジ ォ キサチオ ラ ン 一 4 一カルボキ シ ラ ー ト ー 2， 2 ー ジ ォキ シ ド

o

S、

0

実施例 2 1 で得たェチル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 —ジ ヒ ド 口 キ シ ー 3 — 〔 ( S ) 一 1 ー シ ク ロ へキ シルカ ル ノ モ イ ル ー 3 — メ チルブチルカ ル ノ モ イ ル〕 プロ ピ オナ ー ト （ 415mg) か ら、 実施例 4 と 同様に し て、 表題化合物 を 白色結晶 と して 1 5 1 m g 得た。 その N M R デー タ 及び融点は下記に示す通 り で あ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ pm : 0.81- 1.01 (6H, m, -CH₃ X 2) ,

1.08~ 1. 7 (5H, m)，

1.36 (3H, t, J = 7.2Hz, - 0CH₂CH₃)， 1.56- 1.78 (6H， m)，

1.82- 1.96 (2H, m) , "

3.74(1H, m) ,

4.26- 4.46 (3H, m, -OCH₂CH₃ ,

>CHCONH-) ,

5.50 (2H, dd, J=3.9, 7.2Hz) ,

5.74(1H, d， J=8.6Hz) ,

7.10 (1H, d, J=8.0Hz)

m p : 1 7 6 . 7 - 1 7 7 . 1 °C 実施例 2 3

ベ ン ジル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キシ ー 3 — 〔 ( S ) 一 1 一 （ 3 — メ チル プチルカ ルバモ イ ル） 一 2 — フ ェ ニルェチル カ ルバモ イ ル〕 プロ ピオナ一 ト

参考例 1 0 で得 ら れた D —酒石酸モ ノ ベン ジルエス テル ( 150mg) を ジ メ チルホルムア ミ ド （6mU に溶解 し た。 こ の 溶液 に、 N — ジ ヒ ド ロ キ シス ク シ ンイ ミ ド （ 66mg) と ジシ ク 口 へキ シ ルカ ルポジ イ ミ ド （ 142mg) と を氷冷下で順次加えて 攪拌 し、 徐々 に室温に戻 し た。 2 時間後、 そ こ に参考例 8 で 得 ら れた L 一 フ エ 二ルァ ラ 二ルイ ソ ァ ミ ルア ミ ド （ 146 mg) の ジ メ チルホルム ア ミ ド （ 2ml) 溶液を 氷冷下で加 え て攪拌 し、 徐々 に室温に戻 し 一夜攪拌 し た。 反応液 を'減圧下で留去 し た 後、 酢酸ェチル を加えた。 有機層 を飽和重曹水、 飽和食塩水 で順次洗浄 し、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し た後、 減圧下で溶 媒留去 し て粗生成物 を得た。 こ れ を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒： ク ロ 口 ホルム： メ タ ノ ール = 3 0 ： 1 ) 〖こ よ り 精製 し、 表題化合物 を 2 2 0 m _g 得た。 そ の N M Rデー タ は下記の通 り であ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm： 0.69 - 0.90 (6H, m， -CH₃ X 2) ,

1.06- 1. 19(2Η, m) ,

1.22~ 1.39 (1Η, m) ,

2.88~ 3. 18(4Η， m)，

3.52(1Η, d， J=7.0Hz) ,

4.43- 4.67(3Η, m) ,

4.71 (1Η, d, J = 6.6Hz) ,

5.20 (1Η， d， J = 12. 1Hz, -CH₂Ph) ,

5.26 (1H, d， J = 12. 1Hz, -CH₂Ph) ,

5.85 (1H, br s， -C0NHCH₂-) ,

7.08- 7.38 ( 10H, m， arom) ,

7.48 (1H, d， J=8.0Hz, -NHCHC0-) 実施例 2 4

ベ ン ジル （ 4 S， 5 S ) — 5 — [ ( S > — 1 — （ 3 — メ チ ルブチルカ ル ノ モ イ ル） 一 2 — フ エ二ルェチルカ ルノ モイ ル] 一 1， 3, 2 — ジォ キサチオ ラ ン 一 4 一 カ ルボキ シ ラ ー ト 一 2 ,— 2 — ジォ キ シ ド

実施例 2 3 で得 ら れたベ ン ジル （ 2 S， 3 S ) — 2, 3 - ジ ヒ ド ロ キシ _ 3 — 〔 ( S ) 一 1 一 （ 3 — メ チル ブチルカ ル バモ イ ル） 一 2 — フ エ 二ルェチルカル ノ モ イ ル〕 プロ ピオナ ― ト （ 180mg) か ら、 実施例 4 と 同様に して、 表題化合物 を 白 色結晶 と し て 1 0 6 m g 得た。 その N M R デー タ、 S I M S デー タ 及び融点は下記の通 り であ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ pm: 0.80- 0.91 (6H, m， - CH₃ X 2) ,

1.16- 1.27 (2Η, m)，

1.35- 1.48(1H， m) ,

2.97- 3.28 (4H, m)，

4.56 (1H, m， >CHC0NH-) ,

5.31 (2H, br s， -CH_?Ph) , 5.32(1H, d, J=4.1Hz) ,

5.43(1H, d， J=4.1Hz)

7.17~ 7.43 (10H, m， arom)

S I M S m / z ; 5 1 9 ( M + 1 )

m p ； 1 4 7 . 5 - 1 4 8 . 5 °C 実施例 2 5

ベ ン ジル （ 2 S, 3 S ) - 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — 〔 ( S ) 一 1 一 （ 3 — メ チル ブチルカ ルノ モ イ ル） ペ ンチル カ ルノ'モ イ ル ] プロ ピオナ一 ト

参考例 1 0 で得 ら れた D —酒石酸モ ノ べン ジルエス テル ( 166mg) と、 参考例 9 で得 ら れた L 一 ノ ル ロ イ シ ルイ ソ ア ミ ルア ミ ド （ 152mg) と 力ゝ ら、 実施例 2 3 と 同様に し て表題化合 物 を 2 3 5 m g 得た。 その N M R デー タ は下記の通 り であ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm： 0.79~ 0.94(9H, m， -CH₃ X 3) ,

1.18- 1. 0 (6Η, m)，

1. 6- 1.82 (3H, m) ,

3.20(2Η, m, -NHCH₂-) ,

3.52( 1Η, d, J = 7.2Hz) , 4.35(1H, q, J=7.2Hz, >CHCONH-),

4.50(1H, dd， J=l.8, 7.2Hz);

4.65(1H， d， J=7.2Hz)，

4.71 ( 1H, dd， J = l.8, 7.2Hz) ,

5.20(1H， d, J=12,2Hz， -CH₂Ph) ,

5.26( o o1H, d, J=12, 2Hz, -CH₂Ph) ,

6. 0(1H,/ o t， J=5.6Hz, -CONHCH₂-) , 7.27- 7.41 (6H, m) 実施例 2 6

ベ ン ジル （ 4 S， 5 S ) — 5 — [ ( S ) — 1 一 （ 3 —メ チ ルブチルカ ル ノ モイ ル） ペン チルカル ノ モ イ ル） 一 1， 3 , 2 — ジ ォキサ チオ ラ ン一 4 一 力 ルポキ シ ラー ト ー 2， 2 — ジ ォキ シ

実施例 2 5 で得ら れたベ ン ジル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 - ジ ヒ ド ロ キシ ー 3 — 〔 ( S ) 一 1 一 （ 3 —メ チル ブチルカ ル パモ イ ル） ペ ン チルカ ルノくモ イ ル〕 プ ロ ピオナ一 ト （ 205mg) よ り 実施例 4 と 同様に し て表題化合物 を 白色結晶 と し て 1 6 9 m g 得た。 その N M Rデー タ は下記の通 り であ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃) 卜 s/一oedf/Jod ISS616 OM

参考例 1 1 で得ら れた （ 1 S， 2 S ) 一- 2 — ベ ン ジ ルォ キ シ カ ル ポ 二ル ー 1， 2 — ジ ヒ ド ロ キ シ ェ タ ン カ ル ボ二 ルー L 一 口 イ シ ン （ 161mg) と、 フ エ ネ チルァ ミ ン （ 57mg) と を、 実 施例 2 3 と 同様に縮合反応さ せる こ と に よ り、 表題化合物 を 1 4 3 m g 得た。 その N M R デー タ は下記の通 り であ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

8 ppm: 0.80~ 0.94(6H, m， -CH₃ X 2) ,

1.44- 1.70 (3Η， m) ,

2.79 (2Η, t， J=7.4Hz， -CH₂CH₂Ph) , 3.33 (IH, d, J=7.8Hz) ,

3.52(2H, m， -NHCH_Z-) ,

3.98 (IH, d， J = 7.8Hz)，

4.32- 4.41 (IH, m, >CHC0NH-) ,

4.45(1H, dd, J=l .8, 7.8Hz) ,

4.68(1H, dd, J=l.8, 7.8Hz) ,

5.25 (2H, br s， -CH₂Ph) ,

6.23 ( IH, t， J=6.9Hz, -C0NHCH₂-) , 7.01 (IH, d， J=8.9Hz, -NHCHC0-) ,

7.12- 7.40 (10H, m， arom)

実施例 2 8

ベ ン ジル （ 4 Sュ 5 S ) - 5 - ( ( S ) - 3 メ チル ー ] 一フ エ ネ チル カ ル ノ モ イ ル ブチル カ ル ノ モ イ ル 〕 — 1 , 3， 2 — ジォ キサ チ オ ラ ン一 4 一カ ルボキ シ ラ 一 ト ー 2， 2 — ジ ォキ シ ド o o、/ / /

S

ヾ o

実施例 2 7 で得たベン ジル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 —ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) 一 3 —メ チル ー 1 一フ エ ネ チルカ ル バモ イ ル ブチルカ ル ノ モ イ ル〕 プ ロ ピ オナ一 ト （ 109mg) か ら、 実施例 4 と 同様の方法に よ り、 表題化合物 を 白色結晶 と し て 8 2 m g 得た。 その N M R デー タ、 S I M S デー タ お よ び融 点は下記の通 り であ つ た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.81- 0.98(6H, m， - CH₃ X 2)，

1.47- 1.70 (3H, m)，

2.82(2H, d, J=6.8Hz, -CH₂CH₂Ph) ,

3.56 (2H, m, -NHCH₂-) ,

4.32 ( 1H, m, >CHC0NH-) ,

5.33 (2H, br s， - CH₂Ph)， 5.40 (1H, d， J=3.7Hz),

5.49(1H, d， J = 3.7Hz) ,·

5.77(1H, br s, -C0NHCH₂-) ,

6.82(1H, d, J=8.8Hz, -NHCHC0-) ,

7.10~ 7.50 (10H, m， arom)

S I M S m / z ; 5 1 9 ( M + l )

m. p； 9 9 . 2 〜 ： I 0 1 . 0 °C

実施例 2 9

ベ ン ジ ル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — ！: ( S ) 一 3 — メ チルー 1 一 フ エ 二ルカ ルノ モ イ ル ブチルカ ル バ モ イソレ ] _プロ ピオナ一 卜

参考例 1 1 で得 ら れた （ 1 S， 2 S ) 一 2 — べ ン ジルォ キ シ カルボニル 一 1， 2 — ジ ヒ ド ロ キシェタ ン 力ルポ二ルー L 一 口 イ シ ン （ 200mg) と、 ァニ リ ン （ 59mg) と を、 実施例 2 3 と 同様に縮合反応さ せる こ と に よ リ 表題化合物を 9 3 m g 得 た。 その N M R デー タ は下記の通 り で あ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃) δ ppm： 0.80- 1.01 (6H, m, -CH₃ X 2) ,

1.57- 1.82 (3H, m)， - 3.66 (IH, d， J = 7.3Hz) ,

4.52(1H, d， J=5.7Hz) ,

4.61-4.82 (3H, m)，

5.12(1H, d, J = 12.2Hz， -CH₂Ph) ,

5.20 ( IH, d， J=12.2Hz, -CH₂Ph) ,

6.97~ 7.56 (1 IH, m, - CON CHく and

a r om )

8.99 ( 1 H , br s， -CONHPh) ,

c

H 実施例 3 0

ベ ン ジル （ 4 S._ 5 S ) 5 - ( ( S ) - 3 メ チル 一フ エ _二ルカ ルノ モ イソレ ブチルカ ル Aモ イ _ル〕 3._ 2 ー ジ ォキサチ オ ラ ン一 4 一カ ルボキシ ラ ー ト 2 2 — ジ ォ キ シ ド

CH，0，C CHCONH

CH₂ノ H₃

実施例 2 9 で得 ら れたベン ジル （ 2 S， 3 S ) - 2, 3 ジ ヒ ド ロ キ シ ー 3 — [ ( S ) 一 3 —メ チル一 1 一 フ エ 二ル カ ル ノ ' モ イ ルブチルカ ル ノ ' モ イ ル 〕 プロ ピ オナ一 ト （ 25mg) ら、 実施例 4 と 同様に し て、 表題化合物 を 1 7 m _g 得た。 そ の N M R デー タ は下記の通 り であ っ た。

1 H - N M R ( C D C 1 ₃)

δ ppm: 0.83 - 1.08 (6H, m， -CH₃ X 2) ,

1.52--1.81 (3H, m)，

4.59~ 4.72(1H, m, )，

5.33 (2H, br s， -CH₂Ph) ,

5.50 (1H, d， J=3.6Hz) ,

5.54(1H, d， J=3.6Hz) ,

7.20~ 7.59 (10H, m， arom) 以上詳細 に説明 し た よ う に、 本発明 に係る 1 , 3， 2 — ジ ォキサチオ ラ ン ォキ シ ド誘導体は新規化合物であ り、 ト リ プシ ン、 キモ ト リ プシ ン、 エ ラ ス タ ー ゼ、 ロ イ シ ンア ミ ノ ぺ プチ ダー ゼ等の蛋白分解酵素の活性に何 ら悪影響を与える こ と な く、 チオ ー ルプロ テ ア ー ゼ を 特異的かつ強力 に阻害す る。 従っ て、 例え ば筋ジ ス ト ロ フ ィ ー症、 炎症、 腎性髙血圧、 白 内 ^ 心筋梗塞、 ウ ィ ルス感染症、 悪性腫瘍、 骨粗鬆症、 ァ レルギ 一疾患等の予防薬ま た は治療薬 と し て使用す る こ と が 可能であ る。

Claims

請求の範囲

( 1 )下記一般式で示 さ れる 1 ， 3 ， 2 —ジ ォ サチ オ ラ ン ォ キ シ ド誘導体。

(上記式に お いて、

• X は、 一 S ( 〇 ） 一、 ま た は一 S ( 0 ) ₂— を 意味す る。

• R ¹は、 水素原子、 ア ル カ リ 金属原子、 ベ ン ジル基ま た は低級ア ルキル基を 意味す る。

- R ²は、 メ チルチ オ基で置換 さ れて も よ い低級ア ルキル ま た はベン ジル基 を意味す る。

- R ³及び R ⁴は同一であ っ て も異な っ ていて も よ く、 夫 々 が水素原子、 炭素数 1 乃至 1 0 のア ルキル基、 グァ ニ ジル基で置換さ れた低級アルキル基、 炭素数 3 乃至 6 の シ ク ロ ア ルキル基、 フ エニル基、 ベン ジル基も し く は フ エ ネ チル基を意味す る力 \ ま た は R ³と R ⁴がー 緒 に な っ て ア ルキ レ ン基を 意味す る。 ） (2)下記一般式で示さ れる 1 ， 2 — ジオ ー ル誘導体。

(上記式に お いて、 R R ² ， R ³お よ び R ⁴ はそれぞれ 請求の範囲第 1 項で定義 し た の と 同 じ意味を有す る。 ）

(3)下記一般式で示 さ れる 1 ， 3 — ジォキ ソ ラ ン誘導体。

'

(上記式に お いて、

' R S R ², R ³お よ び R ⁴ はそれぞれ請求の範囲第 1 項 で定義 し たの と 同 じ意味を 有す る。

• R ⁵お よ び R ⁶は同一で あ っ ても 異な っ て いても よ く、 それぞれ水素原子、 低級ア ルキル基、 置換も し く は非 置換フ エ ニル基、 低級アル コ キ シ基ま た は低級アルキ ル ァ ミ ノ 基を意味す る ）