JPS5942672B2 - ロイシルアグマチン化合物の製造法 - Google Patents
ロイシルアグマチン化合物の製造法Info
- Publication number
- JPS5942672B2 JPS5942672B2 JP9734175A JP9734175A JPS5942672B2 JP S5942672 B2 JPS5942672 B2 JP S5942672B2 JP 9734175 A JP9734175 A JP 9734175A JP 9734175 A JP9734175 A JP 9734175A JP S5942672 B2 JPS5942672 B2 JP S5942672B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
’１
式
７０二□ＯＮＨ
で示されるＮ−〔Ｎ−（３−トランスーカルボキシオキ
シランー ２−カルボニル）一ロイシル〕＝、００二□
゛゜゛”（式中Ｒ、は水素、低級アルキル基を示し、Ｒ
４まＲが水素のときはニトロ基を示し、Ｒが低級アルキ
ル基のときは水素を示す。
シランー ２−カルボニル）一ロイシル〕＝、００二□
゛゜゛”（式中Ｒ、は水素、低級アルキル基を示し、Ｒ
４まＲが水素のときはニトロ基を示し、Ｒが低級アルキ
ル基のときは水素を示す。
）で表わされる化合物を加水分解または接触還元させて
得られる。、ＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨＣＮＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２ＮＨ２ 本発明はロイシルアグマチン化合物の製造法に関する。
得られる。、ＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨＣＮＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２ＮＨ２ 本発明はロイシルアグマチン化合物の製造法に関する。
さらに詳しくはＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨＣＮＨ２
、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２
唖ァグマチンの製造方法に関する。
本発明の目的化合物山は一般式
ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨＣＮＨ２
１１（■）
、ＣＨ（ＣＨ３）２Ｎ−Ｒ’
本発明の原料（■）のＲで示す低級アルキル基は、たと
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどである。
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどである。
この原料（■）は次の方法によりつくられる。すなわち
、原料（■）のＲが水素のものは、たとえば、Ｎ−〔Ｎ
−（３−トランス−アルコキシカルボニルオキシラン−
２−カルボニル）ロイシル］一ＮＧ−ニトロアグマチン
のエステル結合を含水メタノール中カセイカリで加水分
解して得られる。または前記原料（Ｈ）のＲがエチル基
のものはＮ−〔Ｎ−（３−トランスーエトキシカルボニ
ルオキシフン一２−カルボニノ（ハ）一ロイシル〕−Ｎ
Ｇ一[ャgロアグマチンのニトロ基をパラジウム一炭素の
存在下に接触還元して得られる。上Δ已Ｎ−〔Ｎ−（３
−トランスーアノレコキシカルボニルオキシラン一２−
カルボニル）一ロイシル〕−ＮＯ−ニトロアグマチンは
たとえば次の方法により得られる。
、原料（■）のＲが水素のものは、たとえば、Ｎ−〔Ｎ
−（３−トランス−アルコキシカルボニルオキシラン−
２−カルボニル）ロイシル］一ＮＧ−ニトロアグマチン
のエステル結合を含水メタノール中カセイカリで加水分
解して得られる。または前記原料（Ｈ）のＲがエチル基
のものはＮ−〔Ｎ−（３−トランスーエトキシカルボニ
ルオキシフン一２−カルボニノ（ハ）一ロイシル〕−Ｎ
Ｇ一[ャgロアグマチンのニトロ基をパラジウム一炭素の
存在下に接触還元して得られる。上Δ已Ｎ−〔Ｎ−（３
−トランスーアノレコキシカルボニルオキシラン一２−
カルボニル）一ロイシル〕−ＮＯ−ニトロアグマチンは
たとえば次の方法により得られる。
Ｎ−カルボベンゾキシ一１，４−ジアミノブタンにＴｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルロイシンＮ−ヒドロキシサク
シンイミドエステルを反応させてＮ−（Ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルロイジル）−Ｎ−カルボベンゾキシ一１
，４〜ジアミノブタンを得る。これに蟻酸を作用させる
とＮ−カルボベンゾキシ一Ｎ′−ロイシル一１，４ジア
ミノブタンを得、これにアルキルハイドロジエントラン
スーエポキシサクシネートをトリエチルアミンとジエチ
ルホスホロシヤニデートの存在下反応させてＮ−カルボ
ベンゾキシ一Ｎ／−〔Ｎ−（３−トランス−アルコキシ
カルボニルオキシラン−２−カルボニル）一ロイシル〕
−１，４−ジアミノブタンを得る。この化合物を常温常
圧で接触還元してＮ−〔Ｎ−（３−トランスーアルコキ
シカルボニルオキシランーJメ[カルボニル）−ロイシル
〕−１，４−ジアミノブタンを得る。次いでこの化合物
をエタノール中３，５−ジメチル−１−ニトログアニル
ピラゾールと加熱することによりＮ−〔Ｎ−（３−トラ
ンスーアルコキシカノレボニノレーオキシラン一２−カ
ノレボニノレ）一ロイシル〕−ＮＯ−ニトロアグマチン
を得る。前記アルキルハイドロジエントランスーエポキ
シサクシネートはたとえばジアルキルトランス−エポキ
シサクシネートに冷時当モルのアルカリを作用させて得
られる。上記ＮＧ−ニトロ はグアニジノ基の２位のＮ
にニトロ基のついたことを意味する。
ｒｔ−ブトキシカルボニルロイシンＮ−ヒドロキシサク
シンイミドエステルを反応させてＮ−（Ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルロイジル）−Ｎ−カルボベンゾキシ一１
，４〜ジアミノブタンを得る。これに蟻酸を作用させる
とＮ−カルボベンゾキシ一Ｎ′−ロイシル一１，４ジア
ミノブタンを得、これにアルキルハイドロジエントラン
スーエポキシサクシネートをトリエチルアミンとジエチ
ルホスホロシヤニデートの存在下反応させてＮ−カルボ
ベンゾキシ一Ｎ／−〔Ｎ−（３−トランス−アルコキシ
カルボニルオキシラン−２−カルボニル）一ロイシル〕
−１，４−ジアミノブタンを得る。この化合物を常温常
圧で接触還元してＮ−〔Ｎ−（３−トランスーアルコキ
シカルボニルオキシランーJメ[カルボニル）−ロイシル
〕−１，４−ジアミノブタンを得る。次いでこの化合物
をエタノール中３，５−ジメチル−１−ニトログアニル
ピラゾールと加熱することによりＮ−〔Ｎ−（３−トラ
ンスーアルコキシカノレボニノレーオキシラン一２−カ
ノレボニノレ）一ロイシル〕−ＮＯ−ニトロアグマチン
を得る。前記アルキルハイドロジエントランスーエポキ
シサクシネートはたとえばジアルキルトランス−エポキ
シサクシネートに冷時当モルのアルカリを作用させて得
られる。上記ＮＧ−ニトロ はグアニジノ基の２位のＮ
にニトロ基のついたことを意味する。
本発明の化合物（１）は化合物（Ｈ）を加水分解または
接触還元させて得られる。
接触還元させて得られる。
加水分解は通常溶媒申で行い、その試薬は一般に加水分
解用の酸、アルカリを用いることができる。酸としては
たとえば塩酸、硫酸などの無機酸、蟻酸、酢酸などの有
機酸であり、アルカリとしてはたとえばカセイソーダ、
カセイカリなどである。溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノールなどの低級ア
ルコールまたは水と低級アルコールの混合溶媒が使われ
る。特に含水メタノール十カセイカリで加水分解を行な
うのがよい。
解用の酸、アルカリを用いることができる。酸としては
たとえば塩酸、硫酸などの無機酸、蟻酸、酢酸などの有
機酸であり、アルカリとしてはたとえばカセイソーダ、
カセイカリなどである。溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノールなどの低級ア
ルコールまたは水と低級アルコールの混合溶媒が使われ
る。特に含水メタノール十カセイカリで加水分解を行な
うのがよい。
反応淵度は室淵がよく、加水分解の際、反応淵度を不化
要にあげると酸アミド結合の開裂を招きひいては収率の
低下をきたす。また反応温度が室幅より低いときは反応
速度がおそくなり不利である。接触還元は触媒を用いて
行なわれるが、触媒としてはたとえばラネーニツケル、
ラネーコバルト、ロジウム、ホウ化ニツケル、白金、パ
ラジウム触媒が挙げられる。
要にあげると酸アミド結合の開裂を招きひいては収率の
低下をきたす。また反応温度が室幅より低いときは反応
速度がおそくなり不利である。接触還元は触媒を用いて
行なわれるが、触媒としてはたとえばラネーニツケル、
ラネーコバルト、ロジウム、ホウ化ニツケル、白金、パ
ラジウム触媒が挙げられる。
特にパラジウム一炭素の存在下に接触還元を行うのがよ
い。この反応は常泥常圧で行うのが副反応を防止する上
から望ましい。本発明の目的化合物（１）には不斉炭素
原子が存在し、このためいくつかの異性体が存在し得る
が、本発明の製造方法はこれら異性体すべてに適用でき
ることはいうまでもない。本発明の目的化合物（１）は
チオールプロテアーゼを強力に阻害する作用を有する新
規質である。
い。この反応は常泥常圧で行うのが副反応を防止する上
から望ましい。本発明の目的化合物（１）には不斉炭素
原子が存在し、このためいくつかの異性体が存在し得る
が、本発明の製造方法はこれら異性体すべてに適用でき
ることはいうまでもない。本発明の目的化合物（１）は
チオールプロテアーゼを強力に阻害する作用を有する新
規質である。
次に本発明の代表的な具体例を挙げるが、本発明はこれ
のみに限定されるものでないことはいうまでもない。実
施例 １ Ｎ−〔Ｎ−（３−トランス−カルボキシオキシラン−２
−カルボニル）一ロイシル〕−ＮＯ−ニトロアグマチン
（）０４４５３９をメタノール２０ｍ１１酢酸２ｍ１お
よび水１ｍ１の混液中１０％パラジウムー炭素 ０．０
７９の存在下弱い水素気流中室温で５時間撹拌する。
のみに限定されるものでないことはいうまでもない。実
施例 １ Ｎ−〔Ｎ−（３−トランス−カルボキシオキシラン−２
−カルボニル）一ロイシル〕−ＮＯ−ニトロアグマチン
（）０４４５３９をメタノール２０ｍ１１酢酸２ｍ１お
よび水１ｍ１の混液中１０％パラジウムー炭素 ０．０
７９の存在下弱い水素気流中室温で５時間撹拌する。
触媒を戸別後Ｐ液を減圧濃縮乾固し残渣を水溶液にして
活性炭カラムにのせる。水洗後５０％含水アセトンで溶
出、溶出液を減圧濃縮乾固して得た固体０．３５６９を
水から再結晶してＮ−〔Ｎ−（３−トランス−カルボキ
シオキシラン−２−カルボニル）一ロイシル］−アグマ
チン（１）の２水和物を無色針状晶として得る（０．１
５６９、３９％）。Ｍ．ｐ．ｌ７３〜１７５）Ｃ（発泡
分解、１６８℃から軟化）〔α〕ル８−８０．６５（Ｃ
−０．４５４、０．１ＮＨＣ７）実施例 ２Ｎ−〔Ｎ−
（３−トランス−エトキシカルボニルオキシラン−２−
カニボニル）一ロイシル〕−アグマチン（）塩酸塩０．
４３８９のメタノール３．５ｍ１溶液に冷却撹拌下２Ｎ
カセイカリ水溶液０．７３ｍ１を加え室淵に４時間放置
する。
活性炭カラムにのせる。水洗後５０％含水アセトンで溶
出、溶出液を減圧濃縮乾固して得た固体０．３５６９を
水から再結晶してＮ−〔Ｎ−（３−トランス−カルボキ
シオキシラン−２−カルボニル）一ロイシル］−アグマ
チン（１）の２水和物を無色針状晶として得る（０．１
５６９、３９％）。Ｍ．ｐ．ｌ７３〜１７５）Ｃ（発泡
分解、１６８℃から軟化）〔α〕ル８−８０．６５（Ｃ
−０．４５４、０．１ＮＨＣ７）実施例 ２Ｎ−〔Ｎ−
（３−トランス−エトキシカルボニルオキシラン−２−
カニボニル）一ロイシル〕−アグマチン（）塩酸塩０．
４３８９のメタノール３．５ｍ１溶液に冷却撹拌下２Ｎ
カセイカリ水溶液０．７３ｍ１を加え室淵に４時間放置
する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、低級アルキル基を示し、Ｒ′はＲが水
素のときはニトロ基を示し、Ｒが低級アルキル基のとき
は水素を示す。 ）で表わされる化合物を加水分解または接触還元させる
ことを特徴とする。式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるロイシルアグマチン化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9734175A JPS5942672B2 (ja) | 1975-08-11 | 1975-08-11 | ロイシルアグマチン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9734175A JPS5942672B2 (ja) | 1975-08-11 | 1975-08-11 | ロイシルアグマチン化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5223021A JPS5223021A (en) | 1977-02-21 |
| JPS5942672B2 true JPS5942672B2 (ja) | 1984-10-16 |
Family
ID=14189766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9734175A Expired JPS5942672B2 (ja) | 1975-08-11 | 1975-08-11 | ロイシルアグマチン化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5942672B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04284600A (ja) * | 1991-03-14 | 1992-10-09 | Yokogawa Electric Corp | 信号伝送装置 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1585105A (en) * | 1976-04-29 | 1981-02-25 | Unilever Ltd | Emulsions |
| WO1991009851A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-11 | Japan Tobacco Inc. | 1,3,2-dioxathiolane oxide derivative |
| WO2013116663A1 (en) * | 2012-02-01 | 2013-08-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel cysteine protease inhibitors and uses thereof |
-
1975
- 1975-08-11 JP JP9734175A patent/JPS5942672B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04284600A (ja) * | 1991-03-14 | 1992-10-09 | Yokogawa Electric Corp | 信号伝送装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5223021A (en) | 1977-02-21 |
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